レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬としては、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）および直接的レニン阻害薬（アリスキレン）があるが、これまでONTARGET試験などで、ACE阻害薬とARBの併用は、ACE阻害薬単独に比べて心血管合併症予防効果が認められず、むしろ有害事象が増加するのみという結果が示されている。今回の結果も、RA系抑制薬同士の併用はメリットがなく、有害であることを明瞭に示した点で意義のある試験である。　このトライアルを企画した意図としては、本試験のプロトコールどおり、すでにACE阻害薬あるいはARBを服用している高血圧または高リスク症例に対して、アリスキレンを上乗せすることで、さらなるメリットが得られる可能性を期待していたと思われる。しかし、本試験の結果は直接的レニン阻害薬の存在意義そのものが危うくなる結果であり、期待は大きく崩れた。　対象例のうち、より高リスクの症例では、より多くの降圧薬に加えて抗血小板薬やスタチン薬が処方されている。しかも、対象症例の試験開始時点の収縮期血圧140mmHg以上は40.8％、拡張期血圧85mmHg以上は12.2％にすぎないということは、血圧管理もかなりなされていることになる。さらに、アリスキレン追加群の血圧下降度について、プラセボ群と比べて群間差が収縮期血圧1.3mmHg/拡張期血圧0.6mmHgということから、追加によってもさらなる降圧が見込めるわけではないことも示した。　むしろRA系同士の併用は、高カリウム血症という危険な有害事象を招く可能性があることを教えてくれた貴重なトライアルである。　やはり降圧薬併用の基本は、降圧機序の異なる薬剤同士を少量ずつ組み合わせことである。　今後、この試験の結果はガイドラインでもきちんと活かされ、かつ保険上でも併用禁忌として記載され広く臨床医に周知されるべきである。

　慢性腎臓病もしくは心血管疾患、または両方を有し標準的治療（ACE阻害薬またはARB）を受ける2型糖尿病の患者に対する、直接的レニン阻害薬アリスキレン（商品名：ラジレス）追加投与に関する試験の結果が報告された。デンマーク・コペンハーゲン大学のHans-Henrik Parving氏らが、8,500人超について行ったプラセボ対照二重盲無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2012年12月6日号（オンライン版2012年11月3日号）で発表された。ACE阻害薬またはARBにアリスキレン1日300mg投与またはプラセボを追加投与　研究グループは2007～2010年にかけて、36ヵ国の医療機関を通じ、2型糖尿病の患者8,561人を無作為に2群に分け、ACE阻害薬またはARBに加えて、一方にはアリスキレン（1日300mg）を、もう一方にはプラセボを併用投与し比較検討した。　主要エンドポイントは以下の複合イベントで、心血管死または初回心停止（その後蘇生）までの期間、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による予定外入院、末期腎不全、腎不全起因の死亡、腎代替療法必要性の発生（透析および移植が不可能または非導入）、血清クレアチニン値のベースラインからの倍増だった。　被験者の平均年齢は64～65歳、女性は31～33％だった。心血管・腎イベント発生率を比較　試験は、第2回中間効果解析後に早期に中止された。追跡期間の中央値は32.9ヵ月で、その間、主要エンドポイントが発生したのは、アリスキレン群783例（18.3％）、プラセボ群732例（17.1％）だった（ハザード比：1.08、95％信頼区間：0.98～1.20、p=0.12）。腎機能に関する副次エンドポイントは、6.0％vs. 5.9％（同：1.03、0.87～1.23、p=0.74）だった。　収縮期・拡張期血圧は追跡期間中に上昇したが、アリスキレン群がプラセボ群より低く、群間格差はそれぞれ1.3mmHgと0.6mmHgだった。平均アルブミン-クレアチニン比の減少幅も、アリスキレン群がプラセボ群より大きく、群間格差は14ポイント（同：11～17）だった。　血清カリウム値が6mmol/L以上となる高カリウム血症は、11.2％vs. 7.2％、低血圧症は12.1％vs. 8.3％だった（p＜0.001）。　研究グループは試験結果を受けて、2型糖尿病患者へのアリスキレンの標準的治療への追加投与の有効性は支持されず、むしろ有害の可能性があると結論している。

　左室駆出率保持（≧40％）の心不全（HFPEF）患者に対するレニン-アンジオテンシン系（RAS）拮抗薬投与は、全死因死亡率を低下することが明らかにされた。スウェーデン・カロリンスカ研究所のLars H. Lund氏らが、同国の心不全患者レジストリからHFPEF患者を前向きに追跡し報告した。HFPEFは、左室駆出率低下の心不全（HFREF）と同程度の高い頻度と致死性の可能性を有している。ACE阻害薬またはARB（すなわちRAS阻害薬）の3つの無作為化試験では、主要エンドポイントを達成しなかったが、選択バイアスがかかりパワー不足となった可能性があったことから、研究グループはあらためて、HFPEFの任意抽出集団における前向き研究で、RAS拮抗薬投与により全死因死亡は低下するとの仮説について調べた。JAMA誌2012年11月28日号掲載より。RAS治療群と非治療群のHFPEF（EF≧40）患者1万6,216例を前向きに検討　前向き研究は、2000～2011年にスウェーデン国内64病院と84の外来クリニックから4万1,791例が参加したSwedish Heart Failure Registryの参加者を対象に行われた。　参加者のうち、HFPEF（EF≧40）の患者（EF保持HFコホート）1万6,216例［平均年齢（SD）75±11歳、女性46％］が、RAS阻害薬投与（1万2,543例）または非投与（3,673例）のいずれかの治療を受けた。　43の変数でRAS阻害薬投与に関する傾向スコアを調べ、主要評価項目の全死因死亡との関連を、年齢、傾向スコア1対1適合コホートで評価した。また、連続共変量の傾向スコアで補正した全コホートにおける評価も行った。　整合性、年齢別、傾向スコア適合評価の解析は、RAS阻害薬投与量に即したものと、同レジストリのHFREF（EF＜40％）患者（EF低下HFコホート）2万111例において行った。1年生存率が治療群で有意に低下　EF保持HF適合コホートでは、1年生存率は、治療群77％［95％信頼区間（CI）：75～78］、非治療群72％（同：70～73）で、治療群で有意な低下がみられた［ハザード比（HR）：0.91、95％CI：0.85～0.98、p＝0.008］。　EF保持HF全体コホートでは、1年生存率は、治療群86％（同：86～87）、非治療群69％（同：68～71）で、治療群で有意な低下がみられた（傾向スコア補正HR：0.90、95％CI：0.85～0.96、p＝0.001］。　EF保持HFコホートのRAS投与量別解析では、目標投与量50％超群は非投与群と比べて有意な低下がみられた（HR：0.85、95％CI：0.78～0.83、p＜0.001）。一方、目標投与量50％未満群は非投与群と比べて有意差はみられなかった（同：0.94、0.87～1.02、p＝0.14）。　年齢、傾向スコアを適合させたEF低下HFコホートの解析では、治療群が非治療群と比べて全死因死亡の有意な低下が確認された（同：0.80、0.74～0.86、p＜0.001）。

経皮的冠動脈インターベンション治療(PCI)が、急性冠症候群の予後改善に有効な治療法であることについては異論のないところである。しかしながら、安定狭心症に対するPCIの適用に関しては未解決な問題が多い。歴史的には選択的冠動脈造影手技が確立されたことにより、冠動脈疾患の診断・治療が長足の進歩を遂げたことは周知の事実である。しかし、冠動脈造影では、Ｘ線シネ血管撮影装置と造影剤を使用してイメージインテンシファイアー上に冠動脈イメージを映し出し、狭窄の程度を判読している。それゆえ、狭窄の程度を正確に評価するうえで、冠動脈造影だけでは必ずしも十分でない症例も存在する。　FFR測定は、冠動脈狭窄病変が心筋虚血を引き起こすか否かを機能的に評価することを可能にした有用な検査である。心筋虚血を生じない程度の狭窄病変に対して、むやみやたらにPCIを実施することの有害性を十分に認識することは、治療方針を正しく決定するために必要である。本研究では、安定狭心症で冠動脈造影所見からPCI治療が適用であると判断された患者について、FFR値が少なくとも1つの狭窄病変において0.80以下であれば無作為に対象症例を2群［薬物治療群（最適薬物療法のみ）、PCI群（PCI＋最適薬物療法）］に振り分けた。すべての狭窄を有する冠動脈病変のFFR値が0.80を超えている症例については、PCIを実施せず最適薬物療法のみを行い、試験に登録のうえ、その50%が無作為に抽出された2群と同様にフォローアップされた。　倫理的理由により追跡期間が短いのが気になるが、この期間での一次複合エンドポイント発生率（死亡率、非致死性心筋梗塞発症、2年以内に起こる予期せぬ緊急血行再建のための入院）は薬物治療群で12.7%、PCI群で4.3%であり、PCI群で有意に低かった。とりわけ、緊急血行再建術実施率がPCI群で有意に低率であった（薬物治療群 11.1% vs PCI群 1.6%）。FFR値が0.80を超えていた群での複合イベント発生率は3.0%と最も低値であったが、PCI群との間には有意差はなかった。　短期のフォローアップのみの成績であるために、長期的PCI治療の成績を保証するデータでないことを考慮することも重要である。また、FFR値が0.80超の狭窄病変に対して、最適薬物療法のみで治療した群で複合イベント発生率が低かった事実は大きな意味を持つ。つまり、心筋虚血を引き起こさない程度の狭窄病変に対して、むやみやたらにPCIを実施すべきではないことを肝に銘じるべきである。本研究は、少なくとも１ヵ所以上の主冠動脈狭窄病変でFFR値が0.80以下である場合について、PCI施行後とりわけ8日以降から追跡終了までの期間で一次複合エンドポイント（とくに緊急血行再建）に関して、PCI＋最適薬物療法の併用が最適薬物療法単独よりも優れているとの結果であった。安定狭心症では無用なPCIを行わないよう心がけることを頭に叩き込んでおいてほしい。メモ1.PCIには第2世代の薬物溶出ステントが使用された。2.最適薬物療法は、アスピリン、β遮断薬（メトプロロールほか）、Ca拮抗薬／長時間作用型亜硝酸製剤、RA系阻害薬(リシノプリルほかACE阻害薬、副作用があればARB)、スタチン（アトルバスタチン）、エゼチミブの多剤併用投与を意味していると理解できる。3.クロピドグレルはステントを植え込み群でのみ使用された。4.本研究では最適薬物療法の中に看護ケア、生活習慣の改善は含まれていなかった。5.すべての群で喫煙者は至適禁煙指導を受け、糖尿病を有する患者は専門的至適治療が行われた。

CareNet.comでは9月の高血圧特集企画を行う中で、会員の先生より「高血圧」に関する質問を募集しました。その中から、特に多くいただいた質問に対し、下澤達雄先生にご回答いただきます。家庭血圧を用いる際の留意点について教えてください。昨年8月に発表された英国の高血圧ガイドラインでは、24時間血圧あるいは家庭血圧を高血圧の確定診断ならびに降圧治療の効果判定に用いることが強く推奨されました。わが国でも家庭血圧測定の指針が高血圧学会より出されており、実臨床でも多くの先生がお使いになっていることが、今回たくさんのご質問をいただいたことからも推察されます。そこで、家庭血圧を用いる際の留意点をいくつか挙げたいと思います。1.信頼性機械そのものの信頼性は診察室で同時に用手法と比較することで確認することができますが、血圧手帳を用いた自己申告による血圧値は必ずしも信頼できません。高知県で行われた調査では実測値と自己申告値には開きがあり、患者は低めに申告することが報告されています。よって、家庭血圧が低い場合でも臓器障害がある場合にはとくに診察室血圧を参考にした降圧治療が必要となります。あるいはメモリー機能をもった家庭血圧計を用い、実測値を医療側が把握できるようにする工夫が必要です。2.家庭血圧の測定方法血圧は複数回測れば必ず異なった値を示します。一般的には数回測ると徐々に低い値となります。高血圧学会の家庭血圧の指針では1日１回でよいと書かれていますが、これはまず患者に家庭血圧を測定させるために簡便な最低限の方法が記載されていると理解しています。すでに家庭血圧を日常的に測定できる患者においては複数回測定し、一番高い値と一番低い値、あるいは平均値を記載してもらうのがいいかと思います。測定時間は服薬直前が望ましいですが、日常生活にあわせてほぼ同じタイミングで測定できる時間を指導しています。3.夜間血圧を反映するか？何がわかるのか？残念ながら夜間血圧は夜間に測定する必要があり、家庭血圧では知ることができません。正しく測定でき、正直に申告された家庭血圧で白衣性高血圧、仮面高血圧がわかることはもちろんですが、曜日による血圧変動（週末ストレスがない場合に血圧が下がる）や睡眠状態との関連を知ることもできます。4.診察室血圧との乖離前述のように白衣性高血圧、仮面高血圧と診断されますが、臓器障害がある場合は高いほうの血圧を目安に治療を行うべきです。血圧変動について教えてください。外来診察毎の血圧変動が大きいと脳血管イベントが多くなることが報告されました。以来、糖尿病の際の血糖の変動が臓器障害と関連づけられています。動物実験でも交感神経を切除して血圧変動を大きくすると、レニン・アンジオテンシン系が亢進して臓器障害が進行することが報告されています。ヒトにおいては長期にわたる一拍ごとの血圧変動をみることは困難であり確立したエビデンスはありませんが、血圧変動は少なくする方が望ましいでしょう。血圧変動が大きい原因として自律神経障害、褐色細胞腫のような器質的な異常のほかに服薬アドヒアランス不良、精神的ストレス、不眠（睡眠時無呼吸）といった要因もあり、医師のみならず看護師、薬剤師などからの患者の病歴、生活歴聴取が必要となります。服薬は管理されているにもかかわらず認知症患者ではとくに血圧変動が大きいことが問題になりますが、多くの場合は多発性脳梗塞を合併している例です。転倒のリスクがなければ認知症の進行、脳梗塞の再発予防を考えて血圧は低い値にコントロールしたいところです。実際には服薬数を増やせないなどの制限があり、合剤を積極的に使ってのコントロールとなります。食塩感受性について教えてください。塩分摂取により血圧が上昇する食塩感受性患者は、上昇しない非感受性患者にくらべ血圧値が同等でも心血管イベントが多いことから、食塩感受性の診断についての質問を多くいただきました。しかし、食塩感受性を診断するには現在のところ入院にて食塩負荷、減塩食を食べさせ、その間の血圧を測定することのほかには確実な方法はないのが現状です。実臨床においては早朝第二尿のナトリウムとクレアチニンを測定することで食塩摂取量を知ることができる（「日本高血圧学会減塩ワーキンググループ報告」日本高血圧学会より入手可能）ので塩分摂取量が多い患者について経時的に観察したり減塩指導の動機付けとして用いることもできます。あるいはサイアザイド系利尿薬に対する血圧反応性も食塩感受性を知る一つの方法です。効果的な減塩指導について教えてください。日本の食文化はみそ、塩、しょうゆの上に成り立っているので、減塩指導はともすれば日本の食文化を否定することにもなりかねません。しかし、現在の一般的食生活を見てみると加工食品がふんだんに使われており、この点を改善指導することで減塩は可能となります。たとえばソーセージ100gに塩は約２ｇ、プロセスチーズでは約3g含まれており、こういった加工食品を減らすことを指導できるでしょう。また、加齢に伴い味覚は低下するため減塩が難しくなります。そこはワサビ、生姜、茗荷、唐辛子、胡椒といったスパイスをうまく使うように指導します。そして、食卓に出された食材に塩、しょうゆを追加でかけないよう、食卓には塩、しょうゆを置かないなどの細かな指導が必要となります。男性患者の場合、食事を実際に作る配偶者への指導も重要で、医師だけでなく看護師、栄養士、薬剤師、検査技師、保健婦など患者に関わるすべての医療従事者の協力体制が有効です。塩分過剰摂取は血圧上昇のみならず血圧が上昇しない場合でも酸化ストレスを増加させ耐糖能異常につながることが動物実験では示されており、摂取量を6g/日程度まで下げることは高血圧の有無にかかわらず有用であると思われます。降圧薬の減量、中止方法について教えてください。血圧のコントロールが良好で、臓器障害がないような場合、また尿中ナトリウムも低めの場合は降圧薬を中止できることもあります。その場合、4～5月位に中止し、夏の暑い間を経過観察し、10～11月から冬の寒い間に血圧が再上昇しないことを確認します。その後も家庭血圧で血圧を経過観察し、年に一回の臓器障害の進展のチェックを行います。多剤併用しており血圧が良好なコントロールの場合、薬剤の減量が可能です。長期にβ遮断薬を使っている場合は心筋虚血のリスクがあるのでβ遮断薬は漸減します。便秘、浮腫、歯肉腫脹、起立性低血圧がある場合はカルシウム拮抗薬の副作用の可能性もあるためカルシウム拮抗薬から減量します。昨今の酷暑ではとくに高齢者や腎機能低下例においては、レニン・アンジオテンシン系抑制剤や利尿薬の減量が必要となる例があります。早朝高血圧の対処方法について教えてください。家庭血圧を測定あるいは24時間血圧にて早朝高血圧が明らかになった場合、最近の研究では夜間高血圧ほどのリスクはないとの報告もありますが、降圧薬の服用時間を調整することでコントロール可能となることがあります。レニン・アンジオテンシン系阻害薬は夕方服用に適した薬剤といえます。ただし、夜間の過度の降圧に注意して少量より開始するのが好ましいでしょう。α遮断薬も有効とする報告もありますが、α遮断薬自体の臓器保護効果が疑問視されており、α遮断薬を追加投与するよりは現在服用しているレニン・アンジオテンシン系阻害薬の服用時間をずらすことが適切と考えます。難治性高血圧の対処方法について教えてください。異なる三系統の降圧薬を十分量を内服しても血圧のコントロールがつかない場合、難治性高血圧と呼ばれます。このような例では服薬アドヒアランス、二次性高血圧の再評価、睡眠時無呼吸の評価をまず行います。服薬アドヒアランスが不良の場合は合剤を用いること、服薬の必要性を再教育すること、服薬想起の道具（ピルボックスなど）が有効といわれており、医師だけでなく薬剤師、看護師、保健婦の協力が必要となります。すでに薬剤を服用している場合、ホルモン検査は薬剤の影響を受けるので評価が難しくなります。実臨床では副腎のＣＴを先行させてもいいと思います。あるいは十分量の抗アルドステロン薬（スピロノラクトンで75～100mg）を投与し治療的診断を行うことも有用です。腎血管性高血圧についてはMR angiographyが有用でしょう。以上のような精査で問題がない場合、中枢性の降圧薬（レセルピン）を少量朝1回追加することが有用である例を経験しています。あるいはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬をかんきつ類と一緒に服用させる、あるいはヘルベッサーと併用しジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の血中濃度を高めることも有用でしょう。白衣性高血圧の対処方法について教えてください。イギリスのガイドラインでは診察室血圧と24時間血圧、あるいは家庭血圧を用いて高血圧の診断を行い、臓器障害がない場合は白衣性高血圧は薬物介入をせずに年に1回の経過観察をするとしています。24時間血圧を用いて病院来院時のみ高血圧でその他の日常生活の中では全くの正常血圧であり、アルブミン尿も含め臓器障害が認められず、糖尿病などのリスク因子がない場合は薬物介入は必要ないと考えます。しかし、経過観察は必要で、患者には日常生活の中で突然の来客などストレスがかかると血圧が上がっている可能性を話し、徐々に臓器障害が出てくる可能性を説明する必要があるでしょう。白衣性高血圧で患者が薬物介入を希望する場合、抗不安薬も有効です。また、臓器障害がある場合はJSH2009に則って合併する臓器障害に応じて薬物を選択します。その際、心拍数が上昇するといった副作用のない薬物をまず選択します。拡張期血圧の対処方法について教えてください。収縮期血圧が大動脈のコンプライアンスと心拍出量で規定されるのに対し、拡張期血圧は全身の末梢血管抵抗と心拍出量で規定されます。よって高齢者で大血管の硬化が明らかになると収縮期血圧が上昇し脈圧が増大します。心臓の仕事量は収縮期血圧と心拍数の積に比例するため、収縮期血圧が高くなると心筋酸素消費量が増え、心虚血と心不全のリスクが増えます。一方冠動脈は拡張期に灌流されるので、拡張期血圧を下げすぎると、冠血流が低下する危険があります。実際、大規模臨床試験をみても拡張期血圧と心血管イベントにはＪカーブに近い現象が認められます。拡張期のみ高い例は若年者に多く認められますが、治療の第一歩は減塩にあります。また個人的経験ですが、10年ほど前にARBが発売された当初、カルシウム拮抗薬やACE阻害薬にくらべ拡張期血圧がよく下がる印象がありましたが、統計的処理はされていません。また当時は利尿薬の使用頻度が低かったというバイアスもあります。現状では拡張期血圧のみを下げるための有効な治療法は生活習慣の改善のほかには確立されていないといえます。合剤の有用性について教えてください。いかなる服薬介入治療もその効果は服薬アドヒアランスに依存することは明白です。それゆえ、われわれは服薬アドヒアランスをよくする努力は惜しむべきではありません。アドヒアランスに関わる因子は複数ありますが、処方する立場として最も簡便にできることは服薬数を減らすことであり、その点において合剤はきわめて有効といえます。現在降圧薬に限らずぜんそく薬、糖尿病薬、高脂血症薬の合剤が日本でも使用可能ですが、海外の現状をみるとまだまだ立ち遅れています。私は実臨床の中で合剤の併用も行いARBの最大容量を合剤として処方し、3種の薬剤を2錠ですませ、患者の経済的負担も軽減するよう努力しています。

1．調査目的と方法本調査の目的は、高血圧症診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている降圧薬を評価することである。高血圧症患者を1ヵ月に10人以上診察している全国の医師500人を対象に、CareNet.comにて、アンケート調査への協力を依頼し、2012年6月15日～18日に回答を募った。2．結果1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科(第一標榜科)は、一般内科が51.4％で最も多く、次いで循環器科で14.6％、消化器科で8.0％である。それら医師の所属施設は、病院（20床以上）が63.3％、診療所（19床以下）が36.7％となっている（表1）。表1画像を拡大する医師の年齢層は40-49歳が最も多く37.2％、次いで50-59歳以下が36.2％、39歳以下が21.9%と続く。40代から50代の医師が全体の7割以上を占めている。また62.6%もの医師が高血圧症患者を月100例以上診ている（表2）。表2画像を拡大する2）薬物治療開始血圧/降圧目標の推移年齢別薬物治療開始血圧/降圧目標の推移薬物治療開始血圧と降圧目標を年齢別でみると、一部例外はあるもののともに年々低下傾向がみられ、収縮期血圧については、65歳未満では薬物治療開始が平均146.9mmHg、降圧目標が130.5mmHg。65-74歳が同149.1mmHg、同133.5mmHg。75歳以上が同152.2mmHg、同136.8mmHgとなっている。2010年6月の調査で一時的に高くなっている理由として、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)試験、Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension(VALISH)試験において、積極的降圧群の結果が通常降圧群とエンドポイントの発生率で差が認められなかった無作為化比較試験の結果が、調査直前に発表されたことが影響していると考えられる。このように、高血圧症患者の年齢層が高くなるにしたがって、薬物療法開始血圧、降圧目標も高くなる傾向がみられている。(図1)図1画像を拡大する糖尿病有無別治療開始血圧/降圧目標の推移薬物治療開始血圧と降圧目標を糖尿病合併の有無別でもみると、同様に年々低下傾向がみられ、収縮期血圧については、合併症なしの場合は薬物治療開始が平均148.2mmHg、降圧目標が132.9mmHg。糖尿病を合併している場合には同132.9mmHg、同128.6mmHg。このように、糖尿病を合併している患者では降圧目標値をより低く設定し、早い段階から薬物治療を開始する傾向がみられる。(図2)図2画像を拡大する3）降圧薬の選択合併症がない高血圧症への第一選択薬合併症がない高血圧症に対する第一選択薬として最も多いのが「Ca拮抗薬」で47.3％、次いで多いのが「ARB」で43.3％と続く。以前と比べると低下しつつあるものの、今なお第一選択薬はCa拮抗薬が最も多いという結果となった(図3)。図3画像を拡大する糖尿病を合併した高血圧症への第一選択薬糖尿病を合併した高血圧症に対する第一選択薬として最も多いのが「ARB」で60.8%、次いで多いのが「Ca拮抗薬」で28.4%と続く。2009年に改訂された「高血圧治療ガイドライン」において、糖尿病合併例における第一選択薬はACE阻害薬、ARBが推奨されているが、Ca拮抗薬を第一選択薬として処方されている患者さんが3割弱いる。(図4)。図4画像を拡大するCa拮抗薬で降圧不十分な場合の選択肢Ca拮抗薬で降圧不十分な場合の選択肢として最も多いのが「ARBの追加投与」で50.1％、次いで多いのが「合剤（ARB+CCB）への切り替え」で16.8%と続く。2010年に発売されたARBとCa拮抗薬配合剤の割合が増加傾向にある(図5)。図5画像を拡大するARBで降圧不十分な場合の選択肢ARBで降圧不十分な場合の選択肢として最も多いのが「Ca拮抗薬の追加投与」で43.4%、次いで多いのが「合剤（ARB+CCB）への切り替え」で16.2%と続く。また、2006年12月にARBと利尿薬の配合剤が発売されて以来、配合剤への切り換えも含めたARBに利尿薬を追加する処方が増加し、ARBとCa拮抗薬の配合剤が発売された2010年4月以降、配合剤への切り換えも含めたARBにCa拮抗薬を追加する処方が増加してきているのがわかる(図6)。図6画像を拡大するCa拮抗薬+ARBで降圧不十分な場合の選択肢Ca拮抗薬+ARBで降圧不十分な場合の選択肢として最も多いのが「降圧利尿薬の追加投与」で32.6%、「ARBを合剤(ARB＋利尿薬)に切り換え」が8.9%であるから、利尿薬成分を追加する処方が41.5%と3剤併用が普及してきている。(図7)。図7画像を拡大する降圧薬選択における重要視項目の推移降圧薬を選択するために重要視している項目を尋ねた(複数選択可)。図8には2005年時点で30%以上の医師より支持されていた項目の推移を示している。2005年に最も多かった「降圧効果に優れる」が7年間でさらに重要視される傾向にあり、90.2%の医師が重要視していた。次いで多いのが「24時間降圧効果が持続する」61.8%、「腎保護作用が期待できる」58.0%と続く。「腎保護作用が期待できる」については慢性腎臓病(CKD)の概念がわが国でも提唱された2007年以降に重要度が増している。一方、「大規模試験で評価できるエビデンスがある」は、2009年をピークに減少傾向にある。これは降圧薬を用いた大規模試験においてポジティブな結果が少なくなっていることと関係していると考えられる。これら8年にわたる重要視項目の変化は、この期間に発表されたエビデンスの多くが、「降圧薬の種類より、治療期間中の降圧度が重要である」ということを反映しているものではないかと推察している。図8画像を拡大するインデックスページへ戻る

ACE阻害薬は、すでにわが国の『高血圧治療ガイドライン2009』でも、不顕性を含め誤嚥性肺炎を繰り返す高齢者高血圧患者に対して推奨薬となっているが、その科学的根拠は必ずしも信頼性の高いものではなかった。　しかし、本メタ解析では18のランダム化試験を含む37の臨床研究でのデータを集めており、ACE阻害薬の肺炎予防効果についての根拠としては現段階では最も信頼性の高いデータといえる。ACE阻害薬が肺炎予防効果に対する治療必要数(NNT)は65、つまり2年間で65人がACE阻害薬を飲み続けることで1人の肺炎発症を予防できることを意味しており、その有効性は非常に高い。とくに肺炎予防効果が脳卒中既往例とアジア人で高いことから日本人での脳卒中患者での予防効果は非常に大きいといえる。　理論的にはブラジキニンを介したサブスタンスPが咳反射を亢進させ、それが痰の喀出を促すことで肺炎を予防するとされ、アジア人の方が予防効果は大きいことも知られている。　肺炎予防効果はARBではみられないことも本メタ解析で示したが、実臨床では、脳卒中後に肺炎を繰り返す高血圧症例では、まずARBではなくACE阻害薬を選択し、咳も苦痛にならない程度に我慢できるのであればそれを継続することが望ましい。もちろん高血圧があり、それがACE阻害薬でコントロールできるということが最低条件である。

　利尿薬を含めた3剤併用によっても降圧目標に至らないケースは、わが国の実地医科における報告でも13％、ハイリスク例を数多く含み、プロトコルが順守される大規模臨床試験においてはその割合は30〜50％にまで上る。わが国で最も多く処方されている3剤併用療法は、ARB、Ca拮抗薬、利尿薬であるが、これら3剤を併用しても目標血圧に到達しない場合の次の処方を選択するエビデンスはほとんど見当たらない。　フランスで行われたオープン無作為化比較試験の結果によると、これら3剤に、4剤目としてアルドステロン拮抗薬、5剤目としてループ利尿薬を追加していく治療計画は、4剤目としてACE阻害薬、5剤目としてβ遮断薬を追加していく治療計画より有意に収縮期血圧を低下させた。この結果はJorunal of Hypertension誌8月号に発表された。　ARB、Ca拮抗薬、利尿薬の3剤併用によってもABPMで評価した昼間血圧が135/85mmHg未満に到達しない治療抵抗性高血圧患者167名が、下記の2つのグループに無作為化割り付けられた。2種の治療は、12週後のABPMで測定した昼間収縮期血圧が主要評価項目として検証された。順次的ネフロン遮断群 (n=85)　4剤目：アルドステロン拮抗薬(スピロノラクトン)25mg/日を追加　4週目未達の場合、5剤目：ループ利尿薬(フロセミド)20mg/日を追加　8週目未達の場合、フロセミドを40mg/日に増量　10週目未達の場合、6剤目：カリウム保持性利尿薬(アミロライド)5mg/日を追加順次的レニン・アンジオテンシン(RA)系遮断群 (n=82)　4剤目：ACE阻害薬(ラミプリル)5mg/日を追加　4週目未達の場合、ラミプリルを10mg/日に増量　8週目未達の場合、5剤目：β遮断薬ビソプロロールを5mg/日を追加　10週目未達の場合、ビソプロロール10mg/日に増量主な結果は下記のとおり。(1)　順次ネフロン遮断群で、順次RA系遮断群より昼間収縮期血圧を10mmHg低く降圧した　　(P

　東北大学を中心に全国より457名の医師が参加して家庭血圧の適正な降圧目標値を検証した大規模無作為化比較試験HOMD-BP研究の最終結果が浅山 敬 氏によってまとめられ、Hypertension Research誌に発表された。この結果は8月16日に同誌のwebサイトにて「ADVANCE ONLINE PUBLICATION」として出版前に公開された。本研究では家庭血圧に基づき、125-134/80-84mmHgを降圧目標に薬物治療を強化していく通常コントロール群と、125/80mmHg未満を降圧目標とする厳格コントロール群のいずれかに無作為に分けられ、心血管イベントの発生を一次評価項目として実施されたが、厳格コントロール群で降圧目標に達した割合が有意に低く、両群間に一次評価項目で有意な差が認められなかった。　家庭血圧測定はある特定の1日だけでなく、長期間にわたり測定することが比較的簡単に行えるため、正確性、再現性、薬効評価などに期待が持てる。わが国では2005年においても臨床医の90％は患者に家庭血圧測定を勧め、高血圧患者の70％以上は家庭血圧計を所有している。しかし、現在のガイドラインの根拠となっている大規模臨床試験の結果は、すべて診察室血圧に基づいたものであり、家庭血圧の最適な降圧目標値の検証が求められていた。　そこで本研究は世界で初めて、家庭血圧計の測定値に基づき、降圧目標を定め、薬物治療を強化していく方法を採用し、最適な家庭血圧の降圧目標値と最適な初期薬物治療を検証するために、わが国で2001年より開始された。　本研究には457名の医師が参加し、3,518例の高血圧症例(家庭血圧の測定値が135-179/85-119mmHg)がエントリーされた。患者はまず、家庭血圧値125-134/80-84mmHgを降圧目標に薬物治療を強化していく通常コントロール群と、125/80mmHg未満を降圧目標とする厳格コントロール群のいずれか2群に無作為に割り付けられ、その後、初回治療としてACE阻害薬、ARB、Ca拮抗薬のいずれか3群に割り付けられ、2×3のマトリクスデザインによって研究が行われた。　主要評価項目としたエンドポイントは、心血管系疾患死、心筋梗塞、脳卒中のいずれかの発生とした。主な結果は下記のとおり。(1)　フォローアップの中央値は5.3年。(2)　厳格コントロール群は通常コントロール群に比べ、多くの降圧薬を処方していた。　　 厳格群＝1.82剤　vs　通常群＝1.74剤（P=0.045）(3)　厳格コントロール群は通常コントロール群に比べ、家庭血圧の降圧度が大きかった。　　〔収縮期血圧〕厳格群＝22.7mmHg　vs　通常群＝21.3mmHg（P=0.018）　　〔拡張期血圧〕厳格群＝13.9mmHg　vs　通常群＝13.1mmHg（P=0.020）(4)　しかし、降圧目標達成率は厳格コントロール群で有意に低かった。　　 厳格群＝37.4%　vs　通常群＝63.5%（P

　ACE阻害薬とARBの肺炎リスクについて、ポルトガル・リスボン大学のDaniel Caldeira氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、これまで考えられていたようにACE阻害薬には肺炎に対する保護作用があることがエビデンスとして示された。また、「脳卒中既往」「アジア人」が最も大きな恩恵を享受できる可能性があることも示唆された。強力な支持データは不足していたが、肺炎関連死を抑制することも認められたという。BMJ誌2012年8月4日号（オンライン版2012年7月11日号）掲載報告より。システマティックレビューとメタ解析、適格試験は37件　Caldeira氏らによる検討は、PubMedを介したMedline、Web of Science、米国FDAのウェブサイトを2011年6月時点で検索して行われ、システマティックレビューと引用参考文献についても評価をした。解析対象試験は、2人の独立レビュワーにより、ACE阻害薬とARBの肺炎リスクとの関連を検討した無作為化対照試験、コホート試験、ケースコントロール試験を選出し、試験特性、推定データを取り出し分析した。適格試験は37件だった。　主要アウトカムは、肺炎罹患率とし、副次アウトカムは肺炎関連死とした。また、ベースラインで有していた疾患（脳卒中、心不全、慢性腎臓病）、患者特性（アジア人、非アジアン人）によるサブグループ解析も行われた。　主要アウトカムに関するデータが得られたのは、ACE阻害薬と対照治療とを比較検討した19試験、ARBと対照治療とを比較検討した11試験、ACE阻害薬とARBを直接比較検討した2試験だった。ACE阻害薬群は、対照治療群、ARB治療群よりも肺炎リスクが有意に減少　結果、ACE阻害薬群は対照治療群よりも［オッズ比：0.66、95%信頼区間：0.55～0.80、i2=79%］、またARB群よりも（直接的・間接的比較を合わせた推定オッズ比：0.69、0.56～0.85）、肺炎リスクの有意な減少が認められた。　サブグループ解析では、脳卒中患者において、ACE阻害薬群が対照治療群よりも（オッズ比：0.46、95%信頼区間：0.34～0.62）、またARBs群よりも（同：0.42、0.22～0.80）、肺炎リスクが低かった。　ACE阻害薬による肺炎リスクの低下は、非アジア人患者よりも（オッズ比：0.43、95%信頼区間：0.34～0.54）アジア人患者で有意に減少した（同0.82：0.67～1.00、サブグループ間p

臓器や組織の時刻依存的な機能性に着目し、治療効果を高め副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。今回は大学病院勤務の先生方に対し、がん治療のほか糖尿病・高血圧など生活習慣病においても効果・活用方法が研究されつつあるこの考え方について、認知度や活用実態を尋ねてみました。結果概要はこちらコメントはこちら設問詳細「時間治療」（クロノテラピー）についてお尋ねします。あらゆる臓器や組織の機能性が、「サーカディアンリズム」と呼ばれる周期で時刻依存的に毎日の調節を受けているとされ、こうしたメカニズムから「どの時間帯にどのような疾患リスクが高まるか」といったことが徐々にわかってきています。こうした考えから、病気の治療に"時間のものさし"の視点を導入し、「治療効果を高め、副作用を小さく留めるように一日の中の"時刻"を意識して行なう治療法」が、「時間治療」（クロノテラピー）として注目されています。副作用の起きない範囲で大量に抗がん剤を投与するのが基本とされるがん治療に加え、腎臓疾患、その他糖尿病、高血圧、脂質異常症などの生活習慣病においても、時間治療の効果および活用方法が研究されています。そこで先生にお尋ねします。Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？知っている知らなかったQ2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。取り入れている今後取り入れたいと考えている取り入れていない自分の専門分野では対象外だと思うその他（　　　　　　　）Q3. コメントをお願いします（どのように取り入れているか、今後知りたいこと、患者からの要望などどういったことでも結構です）アンケート結果Q1. 「時間治療」（クロノテラピー）をご存知でしたか？Q2. （「知っている」とお答えになった先生のみ）「時間治療」（クロノテラピー）の考え方を治療に取り入れていますか。2012年7月20日（金）～26日（木）実施有効回答数：674件調査対象：CareNet.com医師会員のうち大学病院および関連施設の勤務医結果概要大学病院勤務医の3人に1人が"時間治療"を知っている全体の34.0％が時間治療（クロノテラピー）について「知っている」と回答。「知らなかった」と回答した医師からも、「エビデンスや具体例などを詳しく知りたい」といった声が多数寄せられた。20人に１人が「既に取り入れている」、10人に１人が「今後取り入れたい」と回答知っている医師のうち、時間治療の考え方を治療に取り入れているとした回答者は16.6％（全体の5.6％）。抗がん剤治療のほか、降圧剤の服用時間を夜間にするといったコメントが寄せられた。取り入れていない医師からも「今後の研究結果次第では積極的に取り入れたい」とした声が多く見られた。「自分の専門分野では対象外だと思う」と回答した医師は9.6％。また「抗がん剤使用は夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから夜勤看護師の協力は得難いと思われる」といった、実施する上での環境面の制約を挙げた声も見られた。CareNet.comの会員医師に尋ねてみたいテーマを募集中です。採用させて頂いた方へは300ポイント進呈！応募はこちらコメント抜粋　（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）「抗癌剤治療のときに取り入れています。」（40代,内科）「プラセボ効果が大きいと思う。 」（50代,眼科）「どの時間帯に薬を投与した方が良いという考え方は新しいと思う」（30代,外科）「うつに対する光療法として取り入れている」（30代,精神・神経科）「ABPMや家庭血圧による血圧日内変動の評価を行った上で適応のある患者には降圧薬の一部の就眠前投与を行っている．」（40代,内科）「全く初めて聞きました。ベーシックなことから教えていただきたいです。」（50代,血液内科）「コンプライアンスの高い患者なら、時間治療の考え方は効果があるかも知れませんね。 ちなみに、ショートパルスみたいな使い方でステロイドを使うことが多いのですが、夜に飲むと不眠などの症状が問題になりやすいので、朝に飲んでもらっています。これ、時間治療ですね。」（40代,耳鼻咽喉科）「抗ガン剤治療などに取り入れてみたい」（60代,泌尿器科）「時間治療の効果が発揮できるように降圧剤を就寝前に投与する」（50代,循環器科）「発熱の副作用の多いサイトカイン療法は夜間に行う。」（40代,泌尿器科）「夜間の抗がん剤投与は病棟スタッフのサポート体制を考えると現実的ではない。従来通りの昼間の抗がん剤投与を行っている。」（30代,血液内科）「もっと一般的になれば実施したい。」（40代,小児科）「抗がん剤治療で有効性を高めるのと副作用を抑える効果が期待できる。具体例を教えてほしい」（40代,外科）「概日リズムも大切だが、それ以上に臨床上重要な部分が他にあると思う。」（40代,循環器科）「ACE阻害薬による乾咳を防ぐために、ACE阻害薬を夕方に投与している。」（60代,循環器科）「現時点で使わなくても良い状況にある。 対象となる患者の選択方法などがあると良い。」（50代,精神・神経科）「脳出血の発症がどうしても朝方に多いことと、降圧薬の内服が朝だとたとえ持続性であるとはいえ効果が切れてくるのが朝方になるのが重なってしまうため、持続型の降圧薬を基本的に夜に内服するように処方している。」（30代,脳神経外科）「医者のように不規則な生活リズムで生活していたら恩恵に預かれないのでしょうか」（30代,外科）「精神科では、よく話をきく。」（30代,アレルギー科）「現在の所は未解明な部分が多いが、解明が進むにつれて少しずつ取り入れたい。 ただ、時間治療について知るにつれ、自分の不摂生を大きく恥じるかもしれないのが辛い。」（20代,総合診療科）「降圧薬、スタチン、甲状腺ホルモン剤等の夕食後投与。ステロイド薬の午前中投与などで取り入れている。」（50代,代謝・内分泌科）「内分泌疾患では関連あると思っていましたが、がん治療で関係があるとは思いませんでした。」（40代,小児科）「興味はあり、今後の研究結果次第では積極的に活用してゆきたいと考えている。」（30代,小児科）「　高血圧などでは時間帯による変動の激しい人がいるので勉強したい。 」（50代,血液内科）「そもそも糖尿病や高血圧などの昔からの処方タイミング自体が時間治療にあたると思う」（30代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムはともかく、これが治療に応用できるということは全く知らなかった」（40代,救急医療科）「もっと直感的に分かる名称がいいと思います。」（40代,脳神経外科）「心筋梗塞や脳梗塞の発症は、朝方に多いので、モーニングサージや朝方の交感神経の高まりを抑制するように、夕方に処方を変更したりなど行っています。」（40代,循環器科）「抗がん剤使用では夜間の方が有効だが、点滴の煩雑さから、夜勤の看護師の協力は得難いと思いわれる。」（40代,呼吸器科）「がん治療に実際どのように取り入れられているか知りたい」（30代,外科）「サーカディアンリズムに個人差がないのか、それによる治療効果の差がないのかが気になる」（30代,内科）「ある程度考慮しています。ただしケースバイケースです。」（40代,膠原病科）「クロノテラピーについて、根拠のある否定的な意見と肯定的・推進的意見を両方とも知りたい。」（30代,神経内科）「クリニカルパスと連動してできたら良いと思う。」（30代,血液内科）「現時点では効果は部分的なものだと思う．マスコミなどで画期的な方法のように取り上げられているのは違和感を感じる．」（50代,膠原病科）「時間により治療を行う方針は間違ってないと思うが、現在のようなエビデンスベースの医療ではそのエビデンスを示すことは難しいと考えます。」（40代,リウマチ科）「夜間に抗癌剤投与を行うほうがいいとする意見があったが、夜間投与中に副反応などが生じた時のリスク対処を考えるとベネフィットは少ないと思う」（30代,呼吸器科）「夕方・夜間の抗がん剤投与は、マンパワー不足で、現実的に無理」（30代,血液内科）「生体における個体差をどのように克服できるのかが不安でもあります。」（50代,外科）「もっと学術的な後押し、証明がなされたら取り入れる。テレビの影響で患者からの要望は多いが、より科学的なデータを望む。」（30代,消化器科）「患者からの要望はあるが、今後も取り入れる予定はない。」（40代,泌尿器科）「時間栄養学が提唱されており、夜間に食事をすると肥満しやすいことの理論的根拠が確立されてきた。 時計遺伝子が食事をはじめ体のリズムを調整している。スタチン製剤を夕方に処方するのも脂肪合成の日内リズムに基づいている」（60代,代謝・内分泌科）「サーカディアンリズムに従えば，有り得る治療と思う．」（40代,皮膚科）「睡眠覚醒リズムの補正が感情・情緒の改善に不可欠であると教育している。」（40代,精神・神経科）「H2 blockerは1回のときは夜に使用している。」（40代,外科）「神経疾患にも取り入れられているのか知りたい。特にステロイド大量療法（パルス療法）でも導入されているのか？」（40代,神経内科）「人間の体は不思議なもので、いつの間にか勝手に治るというのが、これで実証されていくのかと勝手に想像します。すべて知りたいです。」（30代,循環器科）

抗血栓薬を服薬している一過性脳虚血発作または脳卒中既往例において、降圧治療によって頭蓋内出血が有意に減少し、頭蓋内出血の発症は治療中の収縮期血圧レベルが低いほど少ないことが、4月24日にStroke誌オンライン速報版に発表された。この研究結果は国立循環器病研究センター 有馬久富氏らによってまとめられた。抗血栓薬服薬脳卒中既往例⇒血圧が最も低い群で頭蓋内出血発症リスクが最少ACE阻害薬による降圧療法が脳卒中の二次予防に有用かを検証したプラセボ対照二重盲検無作為化比較試験Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study(PROGRESS)に登録された一過性脳虚血発作または脳卒中既往例6,105例のうち、抗血栓薬を服薬していた患者における頭蓋内出血および頭蓋外出血の発症リスクが分析された。主な結果は下記のとおり。1. ベースライン時、4,876例(80%)の患者が抗血栓薬を服薬していた　 (アスピリン3,632例、他の抗血小板薬1,021例、抗凝固薬566例)。2. 平均3.9年間の観察期間中、119例の頭蓋内出血、123例の頭蓋外出血が　 認められた。3. 抗血栓薬服薬例において降圧療法によって頭蓋内出血は有意に低下。　　○降圧治療群では8.9/4.0mmHg降圧し、頭蓋内出血のリスクを　　　　46%(95%信頼区間：7%-69%)抑制した。　　○プラセボ群では9.3/3.8mmHg降圧し、頭蓋内出血のリスクを　　　　70%(95%信頼区間：39%-85%)抑制した。4. 抗血栓薬服薬例における頭蓋外出血(主に消化管出血)は、　 血圧レベルとは関係がなかった。5. 抗血栓薬服薬例において、治療中の収縮期血圧レベルが最も低かった群　 (中央値113mmHg)で、頭蓋内出血の発症が少なかった。

高血圧と糖尿病を併発する患者においても、ARBオルメサルタンによる治療によって微量アルブミン尿の発症率を低下させることが示された。このRandomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP)試験のサブグループ解析の結果は、Journal of Hypertension誌4月号に掲載された。4,000例以上の高血圧合併例におけるサブグループ解析2011年3月、2型糖尿病患者において、オルメサルタンが微量アルブミン尿の発症を遅らせることがNEJM誌に発表された。今回の報告は高血圧合併例におけるサブグループ解析。高血圧と糖尿病を併発した症例は4,020例。本解析では高血圧は「130/80mmHg以上 and/or 降圧薬服用者」と定義された。被験者はオルメサルタン40mgまたはプラセボが1日1回投与される群に無作為に割り付けられた。観察期間の中央値は3.2年。130/80mmHg未満に到達しない場合、必要に応じてARBまたはACE阻害薬を除く降圧薬が追加投与された。主な結果は下記のとおり。1)　平均到達血圧 　オルメサルタン群：126.3/74.7 mmHg 　プラセボ群：129.5/76.6 mmHg　(P < 0.001)2)　オルメサルタン投与によって、微量アルブミン尿の発症が25%減少 　(ハザード比=0.75; 95%信頼区間=0.61-0.92, P = 0.007)3)　ベースライン時の収縮期血圧値が136.7 mmHg以上の群において　　17.45 mmHg以上の降圧が認められた群は、認められなかった群に比べて　　微量アルブミン尿の発症率が有意に少なかった。 　（8.1 vs 11.2％、P

薬剤師の主導による情報技術ベースの介入により、プライマリ・ケアにおける投薬過誤が有意に低減することが、英国・ノッティンガム大学プライマリ・ケア科のAnthony J Avery氏らが実施したPINCER試験で示された。専門医の領域では、投薬の意志決定のサポートや医師の処方オーダーが電子化されるなど、投薬過誤防止における大きな進展がみられるが、プライマリ・ケアの現場では投薬の過誤が生じており、患者に重大な被害をもたらす場合がある。投薬過誤を抑制する有望な方法として、薬剤師主導の介入の有用性が示唆されているという。Lancet誌2012年4月7日号（オンライン版2012年2月21日号）掲載の報告。薬剤師主導の介入の有用性をクラスター無作為化試験で評価PINCER試験は、プライマリ・ケアにおける有害な薬剤処方のリスクの低減を目的に、薬剤師の主導による情報技術ベースの介入（PINCER）の有用性を評価する実践的なクラスター無作為化試験。登録されたプライマリ・ケア施設は、ベースラインのデータ収集後に電子化された投薬過誤のリスクのフィードバックのみを行う群（対照群）あるいはフィードバックに加えPINCERを行う群（PINCER群）に割り付けられた。PINCERでは、薬剤師の主催で、治療チームのメンバー（医師、看護師、管理者、受付）が電子化された投薬過誤情報のフィードバックについて検討する会議が開かれた。プライマリ・ケア医、患者、薬剤師、研究者、統計学者には割り付け情報がマスクされた。主要評価項目は、介入後6ヵ月の時点で、次の3つの臨床的に重大な過誤のいずれかが起きた患者の割合とした。1）消化性潰瘍の既往歴のある患者に、プロトンポンプ阻害薬（PPI）を併用せずに非選択的非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を処方、2）喘息の既往歴のある患者にβ遮断薬を処方、3）75歳以上の患者に、投薬前15ヵ月間の腎機能や電解質の評価をせずに、長期的にACE阻害薬やループ利尿薬を処方。いずれの投薬過誤も有意に改善2006年7月11日～2007年8月8日までに英国の72のプライマリ・ケア施設が登録され、48万942人の患者が解析の対象となった。フォローアップ期間6ヵ月の時点で、消化性潰瘍の既往歴のある患者に対する胃保護なしの非選択的NSAIDの処方は、PINCER群で有意に少なかった（オッズ比［OR］：0.58、95％信頼区間［CI］：0.38～0.89）。喘息患者へのβ遮断薬の処方（OR：0.73、95％CI：0.58～0.91）、75歳以上の患者への適切なモニタリングなしのACE阻害薬、ループ利尿薬の長期投与（OR：0.51、95％CI：0.34～0.78）も、PINCER群で有意に低下していた。6ヵ月の時点で1つの投薬過誤の回避に対する最高支払意思額が75ポンドの場合、PINCERは費用効果があることが示された。著者は、「PINCERは、診療記録が電子化されたプライマリ・ケア施設において、投薬過誤を低減する方法として有効である」と結論している。（菅野守：医学ライター）

直接的レニン阻害薬アリスキレン（商品名：ラジレス）は、ACE阻害薬やARBと併用すると、高カリウム血症のリスクを増大させることが、カナダ・トロント大学のZiv Harel氏らの検討で示された。アリスキレンなどのレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は、うっ血性心不全や高血圧、蛋白尿などのさまざまな病態の管理に用いられているが、他のRAS阻害薬との併用における重篤な合併症として高カリウム血症や急性腎障害が知られている。アリスキレンと他のRAS阻害薬の併用に関する試験の多くは代用アウトカム（surrogate outcome）を用いているため、真の有害事象の検出能は低いという。BMJ誌2012年2月4日号（オンライン版2012年1月9日号）掲載の報告。アリスキレンの安全性をメタ解析で評価研究グループは、他のRAS阻害薬との併用におけるアリスキレンの安全性を検証するために、無作為化対照比較試験の系統的なレビューとメタ解析を行った。Medline、Embase、Cochrane Libraryおよび2つの臨床試験のレジストリーを用いて、2011年5月7日までに出版された文献を検索した。アリスキレンとアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の併用療法と、これらの薬剤の単剤療法を比較した無作為化対照比較試験（治療期間4週以上）のうち、有害事象として高カリウム血症と急性腎障害に関する数値データを提示した試験を抽出した。変量効果モデルを用いて総合リスク比と95％信頼区間（CI）を算出した。併用時は血清カリウム濃度のモニタリングを10試験、4,814例が解析の対象となった。アリスキレンとACE阻害薬またはARBの併用療法では、ACE阻害薬単剤やARB単剤（相対リスク：1.58、95％CI：1.24～2.02）あるいはアリスキレン単剤（同：1.67、1.01～2.79）に比べ、高カリウム血症が有意に増加した。急性腎障害のリスクについては、併用療法と単剤療法で有意な差は認めなかった（相対リスク：1.14、95％CI：0.68～1.89）。著者は、「アリスキレンは、ACE阻害薬やARBと併用すると、高カリウム血症のリスクを増大させる」と結論し、「これらの薬剤を併用する場合は、血清カリウム濃度の注意深いモニタリングを要する」と注意を喚起している。（菅野守：医学ライター）

ACE阻害薬最大量で治療中の非糖尿病性腎症患者には、ガイドライン推奨レベルの減塩食を持続して摂らせることが、蛋白尿減少と降圧に、より効果的であることが52例を対象とする無作為化試験の結果、示された。試験は、オランダ・フローニンゲン大学医療センター腎臓病学部門のMaartje C J Slagman氏らが、同患者への追加療法として、減塩食の効果とARB追加の効果とを比較したもので、両者の直接的な比較は初めて。Slagman氏は、「この結果は、より有効な腎保護治療を行うために、医療者と患者が一致協力して、ガイドラインレベルの減塩維持に取り組むべきことを裏付けるものである」と結論している。BMJ誌2011年8月6日号（オンライン版2011年7月26日号）掲載報告より。ACE最大量投与中にARB and/or減塩食を追加した場合の蛋白尿と血圧への影響を比較Slagman氏らは、ACE阻害薬最大量服用中の非糖尿病性腎症患者の蛋白尿や血圧への影響について、減塩食を追加した場合と最大量のARBを追加した場合、あるいは両方を追加した場合とを比較する多施設共同クロスオーバー無作為化試験を行った。被験者は、オランダの外来診療所を受診する52例で、ARBのバルサルタン（商品名：ディオバン）320mg/日＋減塩食（目標Na+ 50mmol/日）、プラセボ＋減塩食、ARB＋通常食（同200mmol/日）、プラセボ＋通常食の4治療を6週間で受けるように割り付けられた。ARBとプラセボの投与は順不同で二重盲検にて行われ、食事の介入はオープンラベルで行われた。試験期間中、被験者は全員、ACE阻害薬のリシノプリル（商品名：ロンゲス、ゼストリルほか）40mg/日を服用していた。主要評価項目は蛋白尿、副次評価項目が血圧であった。直接対決では減塩食の効果が有意平均尿中ナトリウム排泄量は、減塩食摂取中は106（SE 5）mmol/日、通常食摂取中は184（6）mmol/日だった（P

糖尿病性腎症の治療薬として新規開発中のbardoxolone methylについて、長期効果と用量反応が検証された第2相二重盲検無作為プラセボ対照試験の結果、検討されたいずれの用量群でも、主要アウトカムである24週時点の腎機能の有意な改善が認められ、副次アウトカムである52週時点でも有意な改善が持続していたことが報告された。米国・Renal Associates（テキサス州、サンアントニオ）のPablo E. Pergola氏ら治験研究グループが、NEJM誌2011年7月28日号（オンライン版2011年6月24日号）で発表した。bardoxolone methylは、糖尿病性腎症の慢性炎症および酸化ストレスに着目し開発された経口抗酸化炎症調節薬。試験の結果を踏まえ研究グループは「bardoxolone methylは治療薬として有望である可能性が示された」と結論している。227例をプラセボ群と25mg、75mg、150mg各群に無作為化し52週治療bardoxolone methylの長期有効性を検討する第2相二重盲検無作為プラセボ対照試験は、中等度～重症のCKD（eGFRが20～45mL/分/1.73m2体表面積）を伴う2型糖尿病患者を適格患者として行われた。米国内43施設から集められた573例がスクリーニングを受け、227例が無作為に（1）プラセボ投与群（57例）、（2）bardoxolone methyl 1日1回25mg投与群（57例）、（3）同75mg投与群（57例）、（4）同150mg投与群（56例）に割り付けられ、52週にわたり治療が行われた。4群の基線プロフィールは同等で、平均年齢は67歳、98％がACE阻害薬かARBまたは両方を服薬していた。主要アウトカムは、各治療群の24週時点のeGFRの基線からの変化値で、プラセボ群と比較された。副次アウトカムは、同52週時点の変化値とされた。24週時点で有意な改善、52週時点でも有意な改善持続試験の結果、eGFRの基線からの変化は12週でピーク値を示し、その後、試験期間終了の52週まで比較的安定的に推移していた。24週時点のeGFRの基線からの変化は、bardoxolone methyl各投与群ともプラセボ群との比較で有意な上昇が認められた。eGFR変化の平均値（±SD）は、25mg投与群8.2±1.5mL、75mg投与群11.4±1.5mL、150mg投与群10.4±1.5mLであった（すべての比較のP＜0.001）。また、25mg投与群と75mg投与群との変化値の差は有意だったが（P=0.04）、75mg投与群と150mg投与群との差は有意ではなかった（P=0.54）。各投与群のプラセボ群と比較した有意なeGFR上昇は、52週時点でも持続していた［変化値はそれぞれ5.8±1.8mL（P=0.002）、10.5±1.8mL（P＜0.001）、9.3±1.9mL（P＜0.001）］。bardoxolone methyl各投与群で最も頻度が多かった有害事象は筋痙縮だったが、総じて軽度であり、また用量依存に認められた。その他、よくみられたのが、低マグネシウム血症、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値の軽度上昇、胃腸への影響であった。（武藤まき：医療ライター）

1996～2007年にかけて、ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）患者に対するエビデンスに基づく治療の導入率が上がるに従い、院内死亡率や30日・1年死亡率が低下していたことが明らかにされた。スウェーデン・カロリンスカ大学病院循環器部門のTomas Jernberg氏らが、同期間にSTEMIの診断を受け治療・転帰などを追跡された「RIKS-HIA」研究登録患者6万人超について調査し明らかにしたもので、JAMA誌2011年4月27日号で発表した。エビデンスベースやガイドライン推奨の新しい治療の実施状況や実生活レベルへの回復生存との関連についての情報は限られている。再灌流、PCI、血行再建術の実施率、いずれも増大研究グループは、1つの国で12年間以上追跡された連続患者の新しい治療導入率と短期・長期生存との関連を明らかにすることを目的に、1996～2007年にかけて、スウェーデンの病院で初めてSTEMIの診断を受け、基線特徴、治療、アウトカムについて記録された「RIKS-HIA（Register of Information and Knowledge about Swedish Heart Intensive Care Admission）」の参加者6万1,238人について、薬物療法、侵襲性処置、死亡の割合を推定し評価した。被験者の年齢中央値は、1996～1997年の71歳から、2006～2007年の69歳へと徐々に若年化していた。男女比は試験期間中を通じて有意な変化はなく、女性が34～35％であった。エビデンスベースの治療導入率は、再灌流が66％から79％へ、プライマリ経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が12％から61％へ、血行再建術は10％から84％へと、いずれも有意に増加した（いずれもp＜0.001）。スタチンやACEなどの薬剤投与率も増大、死亡率は院内・30日・1年ともに低下薬剤投与についても、アスピリン、クロピドグレル、β遮断薬、スタチン、ACE阻害薬の投与率がいずれも増加していた。具体的には、クロピドグレルは0％から82％へ、スタチンは23％から83％へ、ACE阻害薬もしくはARBは39％から69％へと、それぞれ投与率が増加した（いずれもp＜0.001）。同期間の推定死亡率についてみてみると、院内死亡率は12.5％から7.2％へ、30日死亡率は15.0％から8.6％へ、1年死亡率は21.0％から13.3％へと、それぞれ有意な低下が認められた（いずれもp＜0.001）。補正後、長期にわたる標準死亡率の一貫した低下傾向も認められ、12年生存解析の結果、死亡率は経年的に低下していることが確認された。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

高血圧治療ガイドラインでは、糖尿病患者の降圧目標は収縮期血圧130mmHg未満とする治療を行うことを提唱しているが、推奨値に関するデータは限られており、特に増大する冠動脈疾患（CAD）を有する糖尿病患者に関するデータは十分ではない。米国フロリダ大学のRhonda M. Cooper-DeHoff氏らは、糖尿病とCADを有する患者コホートにおいて、収縮期血圧コントロール達成と有害心血管アウトカムとの関連を評価することを目的に、「INVEST」試験参加者の観察サブグループ解析を行った。JAMA誌2010年7月7日号掲載より。厳格、通常、非コントロール群の有害心血管アウトカムを評価観察サブグループ解析が行われたのは、「INVEST」試験（International Verapamil SR-Trandolapril Study）参加者2万2,576人のうちの6,400人で、糖尿病とCADを有する50歳以上の人だった。参加者は、14ヵ国862施設から1997年9月～2000年12月の間に集められ、2003年3月まで追跡された。米国からの参加者の追跡評価は、全米死亡統計によって2008年8月まで行われた。INVEST参加者は、収縮期血圧130mmHg未満、拡張期血圧85mmHg未満を目標に、降圧薬治療の第一選択薬はCa拮抗薬あるいはβ遮断薬を用い、併用薬として、ACE阻害薬か利尿薬または両剤を服用した。Cooper-DeHoff氏らは、被験者を、血圧コントロールが130mmHg未満を保持している場合は厳格コントロール群に、130～140mmHg未満の場合は通常コントロール群に、140mmHg以上だった場合は非コントロール群に分類し、全死因死亡、非致死的心筋梗塞または非致死的脳卒中の初発を含む、有害心血管アウトカムを主要評価項目に検討した。主要アウトカム、通常群12.6％、厳格群12.7％、補正後ハザード比1.111万6,893患者・年の追跡調査の間、主要アウトカムイベントを呈した患者は、厳格コントロール群286人（12.7％）、通常コントロール群249人（12.6％）、非コントロール群431例（19.8％）だった。通常コントロール群 vs. 非コントロール群の心血管イベント発生率は、12.6％対19.8％だった（補正後ハザード比：1.46、95％信頼区間：1.25～1.71、P＜0.001）。一方、通常コントロール群 vs. 厳格コントロール群は、12.6％対12.7％（同：1.11、0.93～1.32、P=0.24）で、ほとんど違いは存在しなかった。全死因死亡率については、厳格コントロール群は11.0％、通常コントロール群は10.2％（同：1.20、0.99～1.45、P=0.06）。延長追跡評価を含むと、同22.8％、21.8％（同：1.15、1.01～1.32、P=0.04）だった。上記結果から、「糖尿病とCADを有する患者における収縮期血圧の厳格なコントロールは、通常のコントロールと比べて心血管アウトカムの改善には関連が認められなかった」と結論した。（當麻あづさ：医療ジャーナリスト）

　ACE阻害薬ベナゼプリル（商品名：チバセンなど）とCa拮抗薬アムロジピン（同：ノルバスク、アムロジンなど）の併用は、心血管疾患のリスクが高い高血圧患者において慢性腎臓病（CKD）の進行の抑制効果が高いことが、アメリカChicago 大学Pritzker医学校のGeorge L Bakris氏らが実施したACCOMPLISH試験の2次解析で明らかとなった。本試験は、主解析でベナゼプリルとアムロジピンの併用が、ベナゼプリルと利尿薬ヒドロクロロチアジド（同：ニュートライドなど）の併用よりも心血管疾患罹患率および死亡率の改善効果が優れることが示されたため、平均フォローアップ期間2.9年の時点で早期中止となっている。進行期腎症ではRA系抑制薬と利尿薬の併用で降圧効果が得られることが多くの試験で示されているが、CKDの進行に対する固定用量による降圧薬併用の効果を検討した試験はないという。Lancet誌2010年4月3日号（オンライン版2010年2月18日号）掲載の報告。CKDの進行を評価する事前に規定された2次解析　ACCOMPLISH試験は高リスク高血圧患者を対象としたプロスペクティブな二重盲検無作為化試験。今回、研究グループは、本試験の事前に規定された2次解析として固定用量のベナゼプリル＋アムロジピンとベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジドのCKD抑制効果について評価した。　2003年10月～2005年5月までに、5ヵ国（アメリカ、スウェーデン、ノルウェー、デンマーク、フィンランド）から心血管イベントのリスクが高い55歳以上の高血圧患者11,506例が登録された。これらの患者が、ベナゼプリル（20mg/日）＋アムロジピン群（5mg/日）群（5,744例）あるいはベナゼプリル（20mg/日）＋ヒドロクロロチアジド（12.5mg/日）群（5,762例）に無作為に割り付けられた。　用量は、推奨目標血圧を達成するように、無作為割り付け後1ヵ月が経過して以降は個々の患者の病態に応じて漸増した。事前に規定されたエンドポイントであるCKDの進行は、血清クレアチニン値の2倍化あるいは末期腎不全の発症（推定糸球体濾過率＜15mL/分/1.73m2あるいは要透析の診断）と定義した。ACE阻害薬＋Ca拮抗薬でCKDの進行が48%抑制　試験終了時点で、143例（1%）のフォローアップが完遂できなかった（ベナゼプリル＋アムロジピン群70例、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群73例）。無作為割り付けされたすべての症例がintention-to-treat解析の対象となった。　CKDの進行がみられたのは、ベナゼプリル＋アムロジピン群が113例（2.0%）と、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群の215例（3.7%）に比べ有意に低下した（ハザード比：0.52、p＜0.0001）。　CKD患者で最も高頻度にみられた有害事象は、末梢浮腫［ベナゼプリル＋アムロジピン群33.7%（189/561例）、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群16.0%（85/532例）、p＜0.0001］であった。CKD患者における血管浮腫の頻度は、ベナゼプリル＋アムロジピン群の方が高かった（1.6% vs. 0.4%、p＝0.04）。　非CKD患者では、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド群でめまい（20.3% vs. 25.5%、p＜0.0001）、低カリウム血症（0.1% vs. 0.3%、p＝0.003）、低血圧（2.3% vs. 3.4%、p＝0.0005）の頻度が高かった。　著者は、「ベナゼプリル＋アムロジピン併用療法は、腎症の進行をより遅らせるため、ベナゼプリル＋ヒドロクロロチアジド併用療法よりも優先的に考慮すべきである」と結論し、「これらの併用降圧治療のCKD抑制効果の優劣を確立するには、さらに進行した腎症を対象としたプロスペクティブ試験を行う必要がある」としている。