高血圧・CKD患者へのNSAIDs問題63歳男性。50代から高血圧と慢性腎臓病（CKD）の治療のためACE阻害薬を内服中である。現在の血圧は120/70mmHgで安定している。4日前、畑の除草作業を行った。3日前から両肩と両上肢が痛くなり、市販の湿布薬を貼っているが効果はあまりない。健診で腎機能低下を指摘されたことはない。NSAIDsを7日間処方した。

　ESC2024はHFpEFの新たなエビデンスの幕開けとなった。HFpEFに対する臨床試験はCHARM-preserved、PEP-CHF、TOPCAT、PARAGONと有意差を検出できず、エビデンスのある薬剤はないという時代が続いた。　CHARM-preservedはプラセボ群の一部にACE阻害薬が入っていてなお、プライマリーエンドポイントの有意差0.051と大健闘したものの2003年時点ではmortality benefitがない薬剤なんて顧みられず、PEP-CHFはペリンドプリルは1年後まで順調に予後改善していたのにプラセボ群にACE阻害薬を投与される例が相次ぎ、2年後には予後改善効果消失、TOPCATはロシア、ジョージアの患者のほとんどがおそらくCOPDでイベントが異常に少なく、かつ実薬群に割り付けられてもカンレノ酸を血中で検出できない例がロシア人で多発したなど試験のqualityが低かった、PARAGONではなぜか対照にプラセボでなくARBの高用量を選んでしまうなど、数々の不運または不思議が重なってきた。　その後ここ数年でSGLT2阻害薬がHFmrEF/HFpEFにもmortality benefitこそ示せなかったが心不全入院の抑制は明らかにあることがわかり、初のHFpEFに対するエビデンスとなったことは記憶に新しい。今回のFinearts-HF試験は、スピロノラクトンやエプレレノンと異なる非ステロイド骨格を有するMRA、フィネレノンがHFmrEF/HFpEFを対象に検討された。ここで、ステロイド骨格のMRAとフィネレノンとの相違の可能性について、まず説明する。　アルドステロンが結合したミネラルコルチコイド受容体は、cofactorをリクルートしながら核内に入って転写因子として炎症や線維化を誘導する遺伝子の5’-regionに結合して、心臓や腎臓の臓器障害を招くとされてきた。ステロイド骨格のMRAではアルドステロンを拮抗的に阻害するものの、ミネラルコルチコイド受容体がcofactorをリクルートすることは抑制できず、わずかながらではあっても炎症や線維化を促進してしまうことが知られている。このことがステロイド系MRAに腎保護作用が明確には認めづらい原因かといわれてきた。　一方、フィネレノンはもともとCa拮抗薬の骨格から開発された非ステロイド系MRAであり、cofactorのリクルートはなく、アルドステロン依存性の遺伝子発現はほぼ完全にブロックされるといわれている。FIDELIO-DKD試験ですでに示されているように糖尿病の合併があるCKDに限定されているとはいえ、フィネレノンには腎保護作用が明確にある。さらに、フィネレノンの体内分布はステロイド系MRAに比較して腎臓より心臓に多く分布しているようであり、腎臓の副作用である高カリウム血症が少なくなるのではないかという期待があった。このような背景においてHFmrEF/HFpEF患者を対象に、心不全入院の総数と心血管死亡の複合エンドポイントの抑制をプライマリーとして達成したことはSGLT2阻害薬に続く快挙である。カプランマイヤー曲線はSGLT2阻害薬並みに早期分離があり、フィネレノン20mgをDKDに使用している現状では血圧や尿量にさほどの変化を感じないが、早期に効果があるということは、やはり血行動態的に作用しているとしか考えられず、40mgでの降圧や利尿に対する効果を今一度検証する必要があると感じた。またかというか、HFpEFでは心血管死亡の発症率が低いため、mortalityに差がついていないが、これはもともと6,000人2年の規模の試験では当初から狙えないことが明らかなので、もうあまりこの点をいうのはやめたほうがいいかと思われる。　ちなみに死亡のエンドポイントで事前に有意差を出すための症例数を計算すると、1万5,000人必要だそうである。しかし、高カリウム血症の頻度は依然として多く、非ステロイド系MRAとしての期待は裏切られた格好になっている。もっとも、プロトコル上、eGFR＞60の症例にはターゲット40mg、eGFR＜60ではターゲット20mgとなっており、腎機能の低い症例に高カリウムが多いのか、むしろ高用量にした場合に一定程度高カリウムになっているのか、など細かい解析は今後出てくる予定である。腎保護の観点でもAKIはむしろフィネレノンで多いという結果であり、DKDで認められたeGFR slopeの差などがHFpEFでどうなのかも今後明らかになるであろう。このように、現状では非ステロイド系という差別化にはいまだ明確なデータはないようであり、それもあってTOPCAT Americasとのメタ解析が出てしまうことで、MRA一般にHFpEFに対するクラスエフェクトでI/Aというような主張も米国のcardiologistから出ている。　しかし、前述のようにいかにロシア、ジョージアの症例エントリーやその後のマネジメントに問題があったとはいえ、いいとこ取りで試験結果を解釈するようになればもう前向きプラセボ対照RCTの強みは消失しているとしかいえず、あくまでもTOPCAT全体の結果で解釈すべきで、ここまで長年そういう立場で各国ガイドラインにも記述されてきたものを、FINEARTS-HF試験の助けでスピロノラクトンの評価が一変するというのは、さすがに多大なコストと時間と手間をかけた製薬企業に残酷過ぎると思う。　少なくともFINEARTS-HF試験の結果をIIa/B-Rと評価したうえで、今後フィネレノン自体がHFrEFにも有効であるのか、または第III相試験中の他の非ステロイド系MRAの結果がどうであるかなどを合わせて、本当に非ステロイド系MRAが既存のステロイド系MRAに取って代わるかの結論には、まだ数年の猶予は必要であろうか。

　左室駆出率が軽度低下の心不全（HFmrEF）または保たれた心不全（HFpEF）患者の治療において、プラセボと比較して非ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノンは、総心不全増悪イベントと心血管系の原因による死亡の複合アウトカムの発生を有意に抑制し、高カリウム血症のリスクが高いものの低カリウム血症のリスクは低いことが、米国・ブリガム&ウィメンズ病院のScott D. Solomon氏らFINEARTS-HF Committees and Investigatorsが実施した「FINEARTS-HF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2024年9月1日号に掲載された。国際的な無作為化イベント主導型試験　FINEARTS-HF試験は、日本を含む37ヵ国654施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験であり、2020年9月～2023年1月に参加者のスクリーニングを行った（Bayerの助成を受けた）。　年齢40歳以上、症状を伴う心不全で、左室駆出率が40％以上の患者6,001例を登録した。通常治療に加え、フィネレノン（ベースラインの推算糸球体濾過量に応じて最大用量20mgまたは40mg、1日1回）を投与する群に3,003例（平均［±SD］年齢71.9［±9.6］歳、女性45.1％）、プラセボ群に2,998例（72.0［±9.7］歳、45.9％）を無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、総心不全増悪イベント（心不全による予期せぬ初回または再入院、あるいは緊急受診と定義）と心血管系の原因による死亡の複合とした。総心不全増悪イベント数も有意に少ない　ベースラインにおける全体の平均（±SD）左室駆出率は53（±8）％で、69.1％がNYHA心機能分類クラスIIであった。84.9％がβ遮断薬、35.9％がACE阻害薬、35.0％がARB、8.5％がARNI、13.6％がSGLT2阻害薬の投与を受けていた。　追跡期間中央値32ヵ月の時点で、主要アウトカムのイベントは、フィネレノン群で3,003例中624例に1,083件、プラセボ群で2,998例中719例に1,283件発生し、率比は0.84（95％信頼区間[CI]：0.74～0.95）とフィネレノン群で有意に良好であった（p＝0.007）。　心不全増悪イベントの総数は、フィネレノン群が842件、プラセボ群は1,024件であり、率比は0.82（95％CI：0.71～0.94）とフィネレノン群で有意に少なかった（p＝0.006）。また、心血管系の原因で死亡した患者の割合は、フィネレノン群8.1％、プラセボ群8.7％であった（ハザード比[HR]：0.93、95％CI：0.78～1.11）。0.5％で入院に至った高カリウム血症が発現　重篤な有害事象はフィネレノン群で1,157例（38.7％）、プラセボ群で1,213例（40.5％）に発現した。また、死亡に至った高カリウム血症のエピソードはなく、入院に至った高カリウム血症はフィネレノン群で16例（0.5％）、プラセボ群で6例（0.2％）であった。低カリウム血症は、プラセボ群に比べフィネレノン群で少なかった。　6ヵ月時の平均収縮期血圧は、プラセボ群に比べフィネレノン群で低かったが（群間差：－3.4mmHg、95％CI：－4.2～－2.6）、1ヵ月時の血圧の変化で補正しても、主要アウトカムに関して観察された治療効果は減弱しなかった。　著者は、「フィネレノンは、患者報告による健康状態（カンザスシティ心筋症質問票［KCCQ］総症状スコア）の改善に関して中等度の有益性をもたらしたが、NYHA心機能分類クラスや腎複合アウトカムのリスクを改善しなかった」とし、「ベースラインでSGLT2阻害薬（この患者集団においてガイドラインで強く推奨されている唯一の治療薬）を使用していた患者の主要アウトカムの結果が、使用していなかった患者と同程度であったことは重要である」としている。

　周術期管理における薬剤の継続・中止戦略は不明なことが多く、レニン-アンジオテンシン系阻害薬（RASI：ACE阻害薬またはARB）もその1つである。RASI継続が術中の血圧低下、術後の心血管イベントや急性腎障害につながる可能性もあるが、Stop-or-Not Trialのメンバーの1人である米国・カルフォルニア大学サンフランシスコ校のMatthieu Legrand氏は、心臓以外の大手術を受けた患者において、術前のRASI継続が中止と比較して術後合併症の発生率の高さに関連しないことを示唆した。この報告は8月30日～9月2日に英国・ロンドンで開催されたEuropean Society of Cardiology 2024（ESC2024、欧州心臓病学会）のホットラインセッションで報告され、同時にJAMA誌オンライン版2024年8月30日号に掲載された。　研究者らは、心臓以外の大手術前でのRASIの継続あるいは中止が、術後28日時点での合併症の減少につながるかどうかを評価するため、フランスの病院40施設において、2018年1月～2023年4月にRASIによる治療を3ヵ月以上受け、心臓以外の大手術を受ける予定の患者を対象にランダム化比較試験を実施した。　対象患者は、手術当日までRASIの使用を継続する群（n＝1,107）と手術48時間前にRASIの使用を中止する群（最終服用は手術3日前、n＝1,115）に無作為に割り付けられた。主要評価項目は術後28日以内の全死亡と主な術後合併症の複合。副次評価項目は術中の血圧低下、急性腎障害、術後臓器不全、術後28日間の入院期間とICU滞在期間。　主な結果は以下のとおり。・対象患者2,222例は平均年齢±SDが67±10歳、男性が65％だった。また、患者全体の 98％が高血圧症、9％が慢性腎臓病、8％が糖尿病、4％が心不全の治療を受けており、ベースライン時点での降圧薬治療の内訳はACE阻害薬が46％、ARBが54％であった。・全死亡および主な術後合併症の発生率は、RASI中止群で22％（1,115例中245例）、RASI継続群で22％（1,107例中247例）であった（リスク比[RR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.87～1.19、p＝0.85）。・術中の血圧低下は、RASI中止群の41％に発生し、RASI継続群の54％に発生した（RR：1.31、95％CI：1.19～1.44）。・平均動脈圧が60mmHg未満の持続時間中央値（四分位範囲）は、中止群で6分（4～12）、継続群で9分（5～16）だった（平均差：3.7分、95％CI：1.4～6.0）。・試験結果において、そのほかの差はみられなかった。

科学誌「Nature誌」の“予言”は正しかったのか？ 2015年12月、同誌のエディトリアルに「Stem the tide（流れを止めよ）」というやや過激なタイトルの論評が掲載されたことを覚えている人もいるのではないだろうか？ちなみにこの論評には「Japan has introduced an unproven system to make patients pay for clinical trials（日本は臨床試験費用を患者に支払わせる実績のない制度を導入）」とのサブタイトルが付け加えられていた。Nature誌が批判した日本の制度とは、2014年11月にスタートした再生医療等製品に関する早期承認（条件および期限付承認）制度のことである。同制度はアンメットメディカルニーズで患者数が少なく、二重盲検比較試験実施も困難な再生医療等製品について、有効性が推定され、安全性が認められたものを、条件や期限を設けたうえで早期承認する仕組み。承認後は製造販売後使用成績調査や製造販売後臨床試験を計画・実施し、7年を超えない範囲で有効性・安全性を検証したうえで、期限内に再度承認申請して本承認（正式承認）を取得する。Nature誌の論評の直前、厚生労働省（以下、厚労省）の中央社会保険医療協議会は、同制度での承認第1号となった虚血性心疾患に伴う重症心不全治療のヒト（自己）骨格筋由来細胞シート「ハートシート」（テルモ）の保険償還価格を決定していた。ハートシートは患者の大腿部から採取した筋肉組織内の骨格筋芽細胞を培養してシート状にし、患者の心臓表面に移植する製品。念のために言うと、Nature誌による批判の本丸は、同制度の承認の仕方そのものというよりは保険償還に関する点である。通常、製薬企業などが新たな治療薬や治療製品を開発する際は、開発費用は当然ながら企業側が全額負担する。しかし、条件付き承認制度では、企業は暫定承認状態で販売が可能になり、最低でも本承認の可否が決定するまでの期間、保険診療を通じた公費負担と患者の一部自己負担が製品の販売収益となる。そしてこの間にも企業側は本承認に向けた臨床試験を実施する。つまるところ、暫定承認期間中に、本来、企業負担で行うべき臨床試験費用の一部を事実上患者が負担し、効果が証明できずに本承認を得られなかったとしても過去の患者負担が返還されるわけでもない。企業が負うべきリスクを患者に付け回している、というのがNature誌の主張だ。そしてNature誌の論評では「条件付きかどうかに関わらず、すでに承認された医薬品を制御するのは容易ではないだろう。評価が甘く、医薬品の効果が明らかにされない、あるいは流通から排除されないなど生ぬるい評価が行われれば、日本は効果のない治療薬であふれてしまう国になる可能性がある」とまで言い切った。2014年から10年、制度利用の状況このハートシート以降、条件付き早期承認制度を利用して承認を取得したのは、脊髄損傷に伴う神経症候及び機能障害の改善を適応としたヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞「ステミラック」（ニプロ）、慢性動脈閉塞症での潰瘍の改善を適応とする「コラテジェン（一般名：ベペルミノゲンペルプラスミド）」（アンジェス）、悪性神経膠腫を適応とする「デリタクト（一般名：テセルパツレブ）」がある。そして今年7月19日に開催された厚労省の薬事審議会の下部会議体である再生医療等製品・生物由来技術部会は、ハートシートについてメーカーが提出した使用成績調査49例とハートシートを移植しない心不全患者による対照群の臨床研究102例の比較検討から、主要評価項目である心臓疾患関連死までの期間、副次評価項目である左室駆出率（LVEF）のいずれでもハートシートの優越性は確認できなかったと評価し、「本承認は適切ではない」との判断を下した。また、これに先立つ6月24日、同じく条件付き早期承認を取得していた前述のコラテジェンでも動きがあった。製造・販売元のアンジェスが「HGF 遺伝子治療用製品『コラテジェン』の開発販売戦略の変更に関するお知らせ」なるプレスリリースを公表。同社はすでに2023年5月に本承認に向けた申請を行っていたが、プレスリリースでは「非盲検下で実施した市販後調査では、二重盲検の国内第III相臨床試験成績を再現できなかったことから上記申請を一旦取り下げ」と述べ、6月27日付で本承認申請を取り下げた。率直に言って、データを提出して本承認への申請を行っていながら、1年後には第III相試験成績を再現できなかったと申請を取り下げるのはかなり意味不明である。厚労省側は前述の7月19日の部会にコラテジェンに対するアンジェスの対応を報告。結果としてハートシートとコラテジェン共に暫定承認が失効した。制度発足から10年で、条件付き早期承認制度を利用して承認を受けた4製品のうち2製品が市場から姿を消したことになる。つまり同制度の暫定“打率”は5割という、医療製品としてはあまり望ましくない数字だ。薬事審議会後の厚労省医薬局の医療機器審査管理課の担当者による記者ブリーフィングでは、審議会委員から「今後こういったことが続かないように制度運用での有効な措置を考えるべきだ」との意見も出たことが明らかにされた。ある意味、当然の反応だろう。もっとも今回、医療機器審査管理課が公表したハートシート、コラテジェンの審議結果では、いずれも「有効性が推定されるとした条件及び期限付承認時の判断は否定されないものの」とのただし書きが付いた。さて、そのハートシートが条件付き期限付き承認を受けた当時の審査報告書に今回改めて目を通してみた。当時の審査報告何とも評価が難しいのは、承認の前提になった国内臨床試験が症例数7例の単群試験である点だ。この7例は▽慢性虚血性心疾患患者▽NYHA心機能分類III～IV度▽ジギタリス、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、経口強心薬といった最大限の薬物療法を行っているにもかかわらず心不全状態にある▽20歳以上▽標準的な治療法に冠動脈バイパス術（CABG）、僧帽弁形成術、左室形成術、心臓再同期療法（CRT）、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を施して3ヵ月以上経過しているにもかかわらず心不全の悪化が危慎される▽エントリー時の安静時LVEF（心エコー図検査） が35％以下、を満たす重症心不全患者である。実際の7例の詳細を見ると、年齢は35～71歳、NYHA心機能分類は全員がIII度、LVEFが22～33％。治療では全例がPCIかCABGを施行し、5例はその両方を施行していた。薬物治療では利尿薬、ACE阻害薬、β遮断薬のうちどれか2種類は必ず服用しており、心不全治療目的の治療薬は3～7種類を服用していた状態である。ハートシートによる治療は、開胸手術が必要になるが、この7例の状態はそれを行うだけでもかなりリスクの高い症例であることがわかる。同時にこれらの症例では、意図して対照群を設定して比較試験を行うことは、現実的にも倫理的にもかなり困難だろう。国内臨床試験の主要評価項目はLVEFの変化量である。ハードエンドポイントを意識するならば、心疾患関連死を見るべきかもしれないが、やはりこの試験セッティングでは難しいと言わざるを得ない。こうしたさまざまな制約の中で行われた臨床試験結果はどのようなものだったのか？まず、LVEFだが、ご存じのようにこの数値の算出には、心プールシンチグラフィ、心エコー、心臓CTなどの検査を行う必要があり、この中で最もバイアスが入りにくいのは心プールシンチグラフィである。臨床試験では、心プールシンチグラフィのデータでメインの評価を行っており、事前に設定したLVEFの変化量に基づく改善度の判定基準は、「悪化」が－3％未満、「維持」が－3％以上＋5％未満、「改善」が＋5％以上。ハートシート移植後26週時点での結果は「悪化」が2例、「維持」が5例、「改善」が0例だった。ちなみの副次評価項目では心エコー、心臓CTによるLVEF変化量も評価されており、前述の改善度判定基準に基づくならば、心エコーでは全例が「改善」、心臓CTでは「維持」が5例、「改善」が1例、残る1例はデータなし。LVEF算出において、心エコーはもっともバイアスが入りやすいと言われているが、さもありなんと思わせる結果でもある。ちなみに試験の有効性評価の設定では、試験対象患者が時問経過とともに悪化が危慎される重症心不全患者であったことから、「維持」以上を有効としたため、心プールシンチグラフィの結果では7例中5例が有効とされた。もっともここに示したデータからもわかるように、評価結果に一貫性があるとは言い難い。この点はメーカー側も十分承知していたようで、心臓外科医1名、循環器内科医2名の計3名からなる第三者委員会を組織し、各症例のデータなどを提供して症例ごとの評価を仰いでいる。審査報告書にあるその評価は「有効」が5例、「判定不能」が2例。とはいえ、有効と評価されていた症例でも、その評価にはある種の留保条件的なものが提示されたものもあった。そして最終的な医薬品医療機器総合機構（PMDA）の評価は「国内治験における本品の有効性の評価は限定的であるものの、個別症例に対する総合的な評価に基づき、標準的な薬物療法が奏効しない重症心不全患者に対して本品は一定の有効性が期待できると考える」とした。申請者、評価者、それぞれの努力がにじむ結果であり、今から振り返ってこの評価が妥当ではなかったとは言い切れないだろう。しかしながら、審査報告書を事細かに読むと、たとえば国内臨床試験の主要評価項目であるLVEF変化量についてPMDAは「申請者が設定した『悪化』、『維持』及び『改善』の各判定基準の臨床的意義は必ずしも明確ではないが」などと表現しており、あえて私見を言うならば、「第1号」ゆえの期待、もっと言えば“ご祝儀“意識も何となく感じてしまうのである。もっともNature誌のような酷評まではさすがに同意はしない。今回、薬事審議会が不承認の判断を下したことで「効果のない治療薬であふれてしまう国」という“最悪“の状況は回避されている。とはいえ、今後の同制度の運用にはかなり課題があることを示したのは確かだろうというのは、ほぼ万人に共通する認識ではないだろうか？

　中国のプライマリケアでは、通常治療と比較して臨床意思決定支援システム（clinical decision support system：CDSS）の導入により、ガイドラインに沿った適切な降圧治療の実践が改善され、結果として血圧の緩やかな低下をもたらしたことから、CDSSは安全かつ効率的に高血圧に対するよりよい治療を提供するための有望なアプローチであることが、中国・National Clinical Research Centre for Cardiovascular DiseasesのJiali Song氏らLIGHT Collaborative Groupが実施した「LIGHT試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2024年7月23日号で報告された。中国の94プライマリケア施設でのクラスター無作為化試験　LIGHT試験は、中国の4つの都市部地域の94施設で実施した実践的な非盲検クラスター無作為化試験であり、2019年8月～2021年に患者を登録した（Chinese Academy of Medical Sciences innovation fund for medical scienceなどの助成を受けた）。　94のプライマリケア施設のうち、46施設をCDSSを受ける群に、48施設を通常治療を受ける群（対照）に無作為に割り付けた。CDSS群では、電子健康記録（EHR）に基づき、降圧薬の開始、漸増、切り換えについて特定のガイドラインに準拠したレジメンを患者に推奨し、通常治療群では同じEHRを用いるが、CDSSを使用せずに通常治療を行った。　対象は、ACE阻害薬またはARB、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬のうち0～2種類のクラスの降圧薬を使用し、収縮期血圧＜180mmHg、拡張期血圧＜110mmHgの高血圧患者であった。　主要アウトカムは、高血圧関連の受診のうちガイドラインに準拠した適切な治療が行われた割合とした。適切な治療が行われた受診の割合が15.2％高い　1万2,137例を登録した。CDSS群が5,755例（総受診回数2万3,113回）、通常治療群は6,382例（2万7,868回）であった。全体の平均年齢は61（SD 13）歳、42.5％が女性だった。平均収縮期血圧は134.1（SD 14.8）mmHgで、92.3％が少なくとも1種類のクラスの降圧薬を使用していた。　追跡期間中央値11.6ヵ月の時点で、適切な治療が行われた受診の割合は、通常治療群が62.2％（1万7,328/2万7,868回）であったのに対し、CDSS群は77.8％（1万7,975/2万3,113回）と有意に優れた（絶対群間差：15.2％ポイント［95％信頼区間[CI]：10.7～19.8、p＜0.001］、オッズ比：2.17［95％CI：1.75～2.69、p＜0.001］）。＜140/90mmHg達成割合も良好な傾向　最終受診時の収縮期血圧は、通常治療群がベースラインから0.3mmHg上昇したのに比べ、CDSS群は1.5mmHg低下し、その差は－1.6mmHg（95％CI：－2.7～－0.5）とCDSS群で有意に良好であった（p＝0.006）。また、血圧コントロール率（最終受診時の＜140/90mmHgの達成割合）は、CDSS群が69.0％（3,415/4,952回）、通常治療群は64.6％（3,778/5,845回）であり、群間差は4.4%ポイント（95％CI：－0.7～9.5、p＝0.07）だった。　患者報告による降圧薬治療関連の有害事象はまれであり、発現頻度は両群間で同程度であった。　著者は、「CDSSは、高血圧に対する質の高い治療へのアクセスと公平性を改善するための、低コストで効率的、かつ拡張性に優れ、持続可能な手段として機能する可能性がある」と述べ、「高血圧の管理にCDSSを用いる戦略は、とくに中国のような心血管疾患の負担が大きく、医療資源に制約のある地域にとって、質の高い高血圧治療を効率的かつ安全に提供する有望なアプローチになると考えられる」としている。

　高血圧治療中の2型糖尿病患者が高カリウム血症になった場合、レニン-アンジオテンシン系阻害薬（RA系阻害薬）を降圧薬として服用していたら、その使用を控えざるを得ない。最近の報告によれば、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA）は尿中カリウム（K）排泄を増加させ、高K血症のリスクを軽減させる可能性があることが示唆されている。今回、中国・北京大学のTao Huang氏らは2型糖尿病患者の治療において、GLP-1RAは高K血症の発生率が低く、DPP-4阻害薬と比較してRA系阻害薬が継続できることを示唆した。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2024年8月12日号掲載の報告。　本研究はGLP-1RAとDPP-4阻害薬の新規処方患者における高K血症の発生率ならびにRA系阻害薬の継続率を比較するため、2008年1月1日～2021年12月31日の期間にGLP-1RAまたはDPP-4阻害薬による治療を開始したスウェーデン・ストックホルム地域の2型糖尿病の成人を対象に行ったコホート研究。解析期間は2023年10月1日～2024年4月29日。主要評価項目は、高K血症全体（K濃度＞5.0mEq/L）および中等度～重度の高K血症（K濃度＞5.5mEq/L）を発症する時間と、ベースラインでRA系阻害薬を使用している患者でのRA系阻害薬の中止までの時間であった。特定された交絡因子が70を超えたため、治療の逆確率重み付け法を用いた限界構造モデルによりプロトコルごとのハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・ 対象者は3万3,280例で、その内訳はGLP-1RAが1万3,633例、DPP-4阻害薬が 1万9,647例、平均年齢±SDは63.7±12.6歳、男性は1万9,853例（59.7％）だった。・治療期間の中央値と四分位範囲（IQR）は3.9ヵ月（IQR：1.0～10.9）だった。・GLP-1RAはDPP-4阻害薬と比較して高K血症全体（HR：0.61、95％信頼区間[CI]：0.50～0.76）、中等度～重度の高K血症（HR：0.52、95％CI：0.28～0.84）の発生率の低さと関連していた。・RA系阻害薬を使用していた2万1,751例のうち、1,381例がRA系阻害薬を中止した。・GLP-1RAはDPP-4阻害薬と比較して、RA系阻害薬の中止率の低さと関連していた（HR：0.89、95％CI：0.82～0.97）。・本結果は、ITT解析および年齢、性別、心血管合併症、ベースライン時点の腎機能の層に渡って一貫していた。　研究者らは「糖尿病治療としてGLP-1RAを使用すれば、高血圧のガイドラインで推奨されている降圧薬をより広く使用できるかもしれない」としている。

本論文は何が新しいか?　GLP-1受容体作動薬は、LEADER/SUSTAIN-6/REWINDなど2型糖尿病の大規模研究において心血管主要アウトカムのリスク軽減が報告されている。一方、これらの研究で腎イベントは副次項目として設定されており、肯定論はあるものの正確な評価はされていない。今回のFLOW研究は、セマグルチドの効果を、腎疾患イベントを主要評価項目として評価した初の腎アウトカム研究である。FLOW試験のデザインと経緯　慢性腎疾患（CKD）を有する2型糖尿病の成人を対象として、腎臓を主要評価項目とした。標準治療の補助療法として追加したセマグルチド1.0mg週1回皮下注とプラセボを比較した、無作為割り付け、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験のデザイン。両群のベースラインeGFRは、47mL/min/1.73m2である。複合主要評価項目は、eGFRのベースラインから持続的50％以上の低下、持続的なeGFR 15mL/min/1.73m2未満の発現、腎代替療法（透析または腎移植）の開始、腎死、心血管死、の5項目。本計画書では、事前に規定した数の主要評価項目イベントが発生した時点で中間解析を行うこととした。試験は2019年に開始、28ヵ国、387の治験実施施設で3,533人が組み入れられた。そして、経過中セマグルチドの腎アウトカムの改善効果が明確になったため、2023年10月独立データモニタリング委員会の勧告に基づき試験の早期終了が決定された。FLOW試験の主たる結果　早期終了勧告の際の中間観察期間は3.4年。主要評価項目において、セマグルチド群でのリスク低下は24％（ハザード比[HR]：0.76、95%信頼区間[CI]：0.66～0.88、p＝0.0003）であった。この結果は、主要評価項目の中で腎に特異的な複合項目（HR：0.79、95％CI：0.66～0.94）と心血管死（HR：0.71、95％CI：0.56～0.89）においても同様であった。サブグループ解析において、セマグルチド群のHRが低い要因として、欧州地域、UACRが多い、BMIが大、糖尿病歴が長い、などが挙げられた。以上、本試験から「CKDを有する2型糖尿病患者においてセマグルチドは腎アウトカムを改善し、心血管死を抑制する」、と結論された。GLP-1受容体作動薬による腎保護の想定機序　FLOW試験は、GLP-1受容体作動薬の腎保護の作用機序を議論する研究ではない。しかし、この点は万人にとって興味の的である。GLP-1受容体作動薬には食欲抑制作用がある。その機序には、胃排出遅延作用と中枢における食欲抑制が知られている。食欲抑制は、糖負荷とNa負荷を軽減し、糖代謝や高血圧などを改善し、腎保護に寄与する。さらに腎保護作用のメカニズムには、Na利尿作用、抗酸化作用、抗炎症作用、血管拡張作用など複合的に想定される。腎臓におけるGLP-1受容体は、糸球体、近位尿細管、輸入細動脈、緻密斑（MD）などに分布する。GLP-1受容体作動薬は、近位尿細管でNHE3やNHE3-DPP4複合体の活性化を抑制しNa利尿を亢進させる。GLP-1受容体作動薬が、MDへのNa流入増加から、尿細管・糸球体フィードバック（TGF）を介して糸球体内圧低下を惹起するか否かに関しては、一定の見解は得られていない。本論文の日本での意義付けと注意点　FLOW研究の成果は、糖尿病や腎臓病専門医の日常診療にとってもインパクトは高い。日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム（第2版）」において、ステップ1でGLP-1受容体作動薬が、ステップ3でCKD合併2型糖尿病ではSGLT2阻害薬と共に選択薬剤として推奨されている。また、ADA/KDIGOにおける糖尿病性腎臓病（DKD）に対する腎保護管理2022の推奨においても、GLP-1受容体作動薬はリスクに応じた追加治療としてARB/ACE阻害薬、SGLT2阻害薬、MRAと共に推奨されている（Kidney Int. 2022;102:S1-S54.）。一方、本論文を直接日本人に外挿できるか、には注意が必要である。FLOW研究は、アジア人が20％と少なく、さらにHRが低下した患者層は、BMI＞30でUACR≧300であった。このことは、同剤は肥満度が高い顕性蛋白尿を有するDKDで効果が高い可能性を示唆する。さらに、本試験で使用されたセマグルチドは、注射製剤（オゼンピック）であることも注意すべきである。現在、本邦では経口セマグルチド（リベルサス）も使用可能であるが、両者は薬物動態学/薬力学の面で同一ではない。したがって、注射製剤セマグルチドで得られたFLOW試験の腎保護効果を、経口セマグルチドには直接外挿はできない。心血管イベント抑制や腎アウトカム改善を目標とするなら、経口薬ではなく注射薬を選択すべきであろう。慢性腎臓病を伴う2型糖尿病における腎保護療法の未来展望　近年、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRA）なる4剤の組み合わせが注目され、臨床現場で実践されている。これに追随しDiabetic Kidney Disease（DKD）治療において推奨される4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド型・MRA［フィネレノン］、GLP-1受容体作動薬）の組み合わせを、新たに腎臓病ファンタスティックフォー（The DKD fantastic four）とする治療アルゴリズムが一部に提唱されている（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、腎臓の酸素化や炎症を評価する試験（TREASURE-CKD［NCT05536804］、REMODEL［NCT04865770］）が進行中であり、GLP-1受容体作動薬の作用機序の一部が解明される期待がある。今後、「GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬など早期から使用することにより、さらなる腎予後改善が望めるかもしれない」、との治療上の作業仮説も注目されつつある。この観点に立ち、将来的にはGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬は、糖尿病性腎臓病の早期から開始する「Foundational drug：基礎薬」となり得るのではとの意見もある（Mark PB, et al. Lancet. 2022.400;1745-1747.）。

　レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は、左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者の管理において重要であるが、黒人患者に対する効果が低いとの懸念がある。中国・杭州師範大学のLi Shen氏らは、RAS阻害薬の死亡抑制効果は黒人と非黒人で同程度であり、心不全による入院の、RAS阻害薬による相対リスクの減少効果は黒人患者で小さいものの、黒人患者は心不全による入院の発生率が高いため、絶対的な有益性は非黒人患者と変わらないことを示した。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年5月29日号で報告された。RAS阻害薬の効果を黒人と非黒人で比較した無作為化試験のメタ解析　研究グループは、HFrEF患者におけるRAS阻害薬の心血管アウトカムに及ぼす効果を黒人患者と非黒人患者で比較する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（英国心臓財団［BHF］などの助成を受けた）。　2023年12月31日の時点で、MEDLINEおよびEmbaseのデータベースに登録された文献を検索した。対象は、HFrEFの成人患者における心血管アウトカムに及ぼすRAS阻害薬の効果を、黒人と非黒人の患者で比較した無作為化試験であった。　「系統的レビューおよびメタアナリシスのための優先的報告項目の独立の個人データ（PRISMA-IPD）」のガイドラインに準拠して個々の参加者のデータを抽出した。有効性の推定には1段階アプローチによる混合効果モデルを用いた。　主要アウトカムは、心不全による初回入院または心血管死の複合とした。心血管死、全死因死亡のHRに有意差はない　主解析は、プラセボを対照としたRAS阻害薬単剤の3件の無作為化試験について行った。参加者は8,825例で、このうち黒人は873例（9.9％）（平均年齢57.0［SD 11.0］歳、男性72.3％）、非黒人は7,952例（90.1％）（61.4［10.7］歳、82.6％）であった。非黒人の85.2％が白人、1.7％がアジア系であった。追跡期間中央値は34ヵ月だった。死亡および心不全による入院の割合は、いずれも非黒人患者に比べ黒人患者で大幅に高かった。　主要複合アウトカムの発生のプラセボ群に対するRAS阻害薬単剤群のハザード比（HR）は、黒人患者で0.84（95％信頼区間[CI]：0.69～1.03）、非黒人患者で0.73（0.67～0.79）であり、有意差を認めなかった（交互作用のp＝0.14）。　心不全による初回入院の、プラセボ群に対するRAS阻害薬単剤群のHRは、非黒人患者が0.62（95％CI：0.56～0.69）であったのに対し、黒人患者では0.89（0.70～1.13）と相対リスクの減少効果が低かった（交互作用のp＝0.006）。　一方、心血管死のHRは、黒人患者で0.83（95％CI：0.65～1.07）、非黒人患者で0.84（0.77～0.93）と、有意差はなかった（交互作用のp＝0.99）。また、全死因死亡のHRは、それぞれ0.85（0.67～1.07）および0.87（0.80～0.96）だった（交互作用のp＝0.89）。　心不全による入院と心血管死の全体の率比は、黒人患者で0.82（95％CI：0.66～1.02）、非黒人患者で0.72（0.66～0.80）であった（交互作用のp＝0.27）。2剤のRAS阻害薬の試験を加えても同様の結果　基礎治療薬としてACE阻害薬を用い、これにARBを併用した2剤のRAS阻害薬の無作為化試験2件を加えた5つの試験（1万6,383例、黒人患者1,344例［8.2％］、非黒人患者1万5,039例［91.8％］）の解析でも、同様の結果が得られた。　著者は、「これらの知見は、黒人患者に対する心不全治療の最適化に寄与する可能性がある」「本研究の限界として、黒人患者の症例数が少ない点が挙げられる」としている。

　湿疹性皮膚炎（アトピー性皮膚炎）と診断される高齢者が増加しているが、多くの湿疹研究は小児および若年成人を対象としており、高齢者の湿疹の病態および治療法はよく知られていない。高齢者の湿疹の背景に薬物、とくに降圧薬が関与している可能性を示唆する研究結果が発表された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMorgan Ye氏らによる本研究は、JAMA Dermatology誌オンライン版2024年5月22日号に掲載された。　本研究は縦断コホート研究であり、英国The Health Improvement Networkに参加するプライマリケア診療所における60歳以上の患者を対象とした。1994年1月1日～2015年1月1日のデータを対象とし、解析は2020年1月6日～2024年2月6日に行われた。主要アウトカムは湿疹性皮膚炎の新規診断で、最も一般的な5つの湿疹コードのうち1つの初診日によって判断した。　主な結果は以下のとおり。・156万1,358例の高齢者（平均年齢67[SD 9]歳、女性54％）が対象となった。45％が高血圧の診断を受けたことがあり、追跡期間中央値6年（IQR：3～11年）における湿疹性皮膚炎の全有病率は6.7％だった。・湿疹性皮膚炎の罹患率は、降圧薬投与群のほうが非投与群よりも高かった（12例vs.9例/1,000人年）。・Cox比例ハザードモデル調整後、いずれかの降圧薬を投与された参加者は、いずれかの湿疹性皮膚炎のリスクが29％増加した（ハザード比[HR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.26～1.31）。・降圧薬を個別に評価したところ、皮膚炎リスクへの影響が大きいのは利尿薬（HR：1.21、95％CI：1.19～1.24）とカルシウム拮抗薬（HR：1.16、95％CI：1.14～1.18）で、小さいのはアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬（HR：1.02、95％CI：1.00～1.04）とβ遮断薬（HR：1.04、95％CI：1.02～1.06）であった。　研究者らは「このコホート研究により、降圧薬は湿疹性皮膚炎の増加と関連しており、その関連は利尿薬とカルシウム拮抗薬で大きく、ACE阻害薬とβ遮断薬で小さいことが明らかになった。この関連性の根底にある機序を理解するためにはさらなる研究が必要だが、これらのデータは、高齢患者の湿疹性皮膚炎の管理指針として臨床に役立つ可能性がある」としている。

　米国・テキサス大学ヒューストン健康科学センターのJose-Miguel Yamal氏らは降圧薬による長期試験後のリスクを判定するため、ALLHAT試験の2次解析を実施。その結果、心血管疾患（CVD）の死亡率は全3グループ（サイアザイド系利尿薬［以下、利尿薬］、カルシウムチャネル拮抗薬［CCB］、アンジオテンシン変換酵素［ACE］阻害薬）で同様であることが明らかになった。なお、ACE阻害薬は利尿薬と比較して脳卒中リスクを11％増加させた。JAMA Network Open誌12月1日号掲載の報告。ALLHAT試験2次解析でACE阻害薬群は脳卒中死亡リスクが19％増加　本研究は冠動脈疾患（CHD）の危険因子を持つ高血圧症の成人集団を利尿薬、CCB、ACE阻害薬のいずれか3グループに無作為に割り付けたランダム化比較試験のALLHAT試験を2次解析したもの。試験実施期間のうち1994年2月23日～2017年12月31日の最長23年間を追跡し、統計分析は2022年1月～2023年10月に行われた。1次エンドポイントはCVDによる死亡率。2次エンドポイントは全死因死亡、致死性/非致死性（罹患）CVDの複合、CHD、脳卒中、心不全、末期腎不全、がんによる死亡率や罹患率の複合。　ALLHAT試験2次解析の主な結果は以下のとおり。 ・ALLHAT試験2次解析は55歳以上の3万3,357例が対象となった。・全死因死亡は3万2,804例（平均年齢±SD：66.9±7.7歳、男性：1万7,411例［53.1％］）を利尿薬（1万5,002例）、CCB（8,898例）、ACE阻害薬（8,904例）のいずれかにランダムに割り付けて調査した。・また、致死性/非致死性CVDは2万2,754例（平均年齢±SD：68.7±7.2歳、男性：9,982 例［43.9％］）を利尿薬（1万414例）、CCB（6,191例）、ACE阻害薬（6,149例）に割り付けて調査した。・平均追跡期間±SDは13.7±6.7年で、最長は23.9年だった。・ランダム化23年後の100人当たりのCVD死亡率は、利尿薬群：23.7、CCB群：21.6、ACE阻害薬群：23.8であった（CCB vs.利尿薬の調整ハザード比[AHR]：0.97［95％信頼区間[CI]：0.89～1.05］、ACE阻害薬vs.利尿薬のAHR：1.06［95％CI：0.97～1.15］）。・2次エンドポイントの長期リスクは3グループ間でほぼ同様で、利尿薬群と比較してACE阻害薬群では脳卒中死亡リスクが19％増加（AHR：1.19［95％CI：1.03～1.37］、致死的/非致死的脳卒中入院の複合リスクが11％増加した（AHR：1.11［95％CI：1.03～1.20］）。

　現行の推奨治療を受けている慢性腎臓病（CKD）患者において、エンドセリンA受容体拮抗薬（ERA）zibotentanとSGLT2阻害薬ダパグリフロジンの併用治療は、許容可能な忍容性と安全性プロファイルを示し、アルブミン尿を減少させ、CKDの進行を抑制する選択肢となることが示された。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らが「ZENITH-CKD試験」の結果を報告した。先行研究で、SGLT2阻害薬およびERAは、CKD患者においてアルブミン尿を減少させ、糸球体濾過量（GFR）低下を抑制することが報告されていた。今回、研究グループはzibotentan＋ダパグリフロジンの有効性と安全性を評価した。Lancet誌オンライン版2023年11月3日号掲載の報告。zibotentan＋ダパグリフロジン併用vs.ダパグリフロジン単独を評価、第IIb相試験　ZENITH-CKD試験は、18ヵ国の診療施設170ヵ所で行われた第IIb相の国際多施設共同無作為化二重盲検実薬対照試験。被験者は、推定GFR（eGFR）が20mL/分/1.73m2以上、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が150～5,000mg/gの成人（18歳以上90歳以下）を適格とした。　研究グループは被験者を無作為に2対1対2の割合で、（1）zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg、（2）zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg、（3）ダパグリフロジン10mg＋プラセボの3群に割り付けた。全被験者にスクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量のACE阻害薬またはARBを投与し、忍容性が認められた場合に（1）～（3）の割り付け治療薬が1日1回12週間投与された。　主要エンドポイントは、12週時点のUACR（zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン10mg群vs.ダパグリフロジン10mg＋プラセボ群）の、ベースラインからの変化量であった。着目したイベントは体液貯留で、ベースラインからの体重増が3％以上（体内総水分量が2.5％以上であること）、または無作為化後のBNP値上昇が＞100％、かつBNP値が＞200pg/mL（心房細動が非併存）または＞400pg/mL（同併存）と定義した。12週時点のUACR、併用群で有意に低下　2021年4月28日～2023年1月17日に1,492例が適格とされた。主要解析では449例（30％）が無作為化され、そのうち447例（99％）が解析に含まれた。平均年齢62.8歳（SD 12.1）、138例（31％）が女性、305例（68％）が白人、平均eGFRは46.7mL/分/1.73m2（SD 22.4）、UACR中央値は565.5mg/g（四分位範囲[IQR]：243.0～1,212.6）であった。447例の割り付けは、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群179例（40％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン10mg群91例（20％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群177例（40％）。　試験期間を通して、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群とzibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は、ダパグリフロジン＋プラセボ群と比較して、UACRの低下が認められた。　12週時点でダパグリフロジン＋プラセボ群と比較したUACRの差は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群は－33.7％（90％信頼区間[CI]：－42.5～－23.5、p＜0.0001）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群は－27.0％（－38.4～－13.6、p＝0.0022）であった。　体液貯留は、zibotentan 1.5mg＋ダパグリフロジン群で33/179例（18％）、zibotentan 0.25mg＋ダパグリフロジン群で8/91例（9％）、ダパグリフロジン＋プラセボ群14/177例（8％）で観察された。

　統合失調症は、心血管疾患（CVD）リスクと関連しており、統合失調症患者では、CVDに対する次善治療が必要となるケースも少なくない。しかし、心不全（HF）により入院した統合失調症患者の院内予後およびケアの質に関する情報は限られている。京都府立医科大学の西 真宏氏らは、統合失調症患者の院内死亡率および心不全で入院した患者の心血管治療との関連を調査した。その結果から、統合失調症は心不全により入院した非高齢患者において院内死亡のリスク因子であり、統合失調症患者に対する心血管治療薬の処方率が低いことが明らかとなった。Epidemiology and Psychiatric Sciences誌2023年10月18日号の報告。　日本全国の心血管登録データを用いて、2012～19年に心不全により入院した患者70万4,193例を対象に、年齢別に層別化を行った。18～45歳の若年群2万289例、45～65歳の中年群11万4,947例、65～85歳の高齢群56万8,957例に分類した。すべての原因による死亡率、30日間の院内死亡率、心血管治療薬の処方について評価を行った。欠損データを複数回代入した後、混合効果多変量ロジスティック回帰分析を用いて分析した。ランダム効果の変数として、病院識別コードを有する患者と病院の特性を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は、入院期間が長期化し、入院費用が高額になる可能性が高かった。・非高齢者群における統合失調症患者の院内死亡率は、非統合失調症患者と比較し、有意に不良であった。　【対若年群死亡率】7.6％ vs. 3.5％、調整オッズ比（aOR）：1.96、95％信頼区間（CI）：1.24～3.10、p＝0.0037　【対中年群死亡率】6.2％ vs. 4.0％、aOR：1.49、95％CI：1.17～1.88、p＜0.001・30日以内の院内死亡率は、中年群で有意に不良であった（4.7％ vs. 3.0％、aOR：1.40、95％CI：1.07～1.83、p＝0.012）。・高齢群の院内死亡率は、統合失調症の有無にかかわらず同程度であった。・β遮断薬およびACE阻害薬、ARB処方は、すべての年齢層の統合失調症患者で有意に低かった。　結果を踏まえ、著者らは「重度の精神疾患を有する患者では、心不全に対する十分なケアやマネジメントが必要である」としている。

　近年、Onco-cardiologyが注目されており、がん化学療法に伴う心毒性を抑制できる薬剤の探索が行われている。動物実験や小規模なランダム化比較試験では、アントラサイクリン系薬剤による左室駆出率（LVEF）低下に対する、アトルバスタチンの抑制作用が報告されていたが、乳がんを中心としたPREVENT試験では効果を示せなかった（ドキソルビシン換算の中央値、240mg/m2）。　リンパ腫患者においてアトルバスタチン（40mg/日）の投与はプラセボと比較して、アントラサイクリン系薬剤に関連する心機能障害を有意に抑制し、心不全の発生には有意な差がないことが、二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験であるSTOP-CA試験で示された（同、300mg/m2）。主要評価項目はLVEFが化学療法前後で絶対値において10％以上低下し、12ヵ月後に55％未満となった患者の割合で、プラセボ群22％対アトルバスタチン群9％であった（p＝0.002）。しかし、群全体としてのEF低下幅はスタチン群4.1％で、プラセボ群5.4％との差は1.3％のみであった（p＝0.029）。　がん化学療法の心毒性に対する抑制効果のメタ解析では、スピロノラクトン、エナラプリルが最も有効で、スタチン、β遮断薬がこれに続いた。また、アントラサイクリン系薬剤もしくはトラスツズマブ治療を受けた患者のコホート研究では、ACE阻害薬、β遮断薬の治療にて全死亡が少なかった。さらに、アントラサイクリン系薬剤治療に関するメタ解析では、β遮断薬によって心不全の発症が有意に低下した。　スタチンによる心保護作用についてはさまざまな機序が推定されており、その意味で本試験の結果は納得のいくものである。そもそも、最近のメタ解析によるとスタチンにはHFrEF患者の入院の抑制作用も示されている。しかし、EF低下幅の差1.3％で有意差を出すことができたのは、ひとえに試験デザインの秀逸さによるものと考えられる。

　高血圧患者における死亡率、心血管イベントの発生率、有害事象による中止率などについて、第1選択薬としてのサイアザイド系利尿薬と他のクラスの降圧薬を比較したシステマティックレビューの結果を、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のMarcia Reinhart氏らがThe Cochrane Database of Systematic Reviews誌2023年7月13日号に報告した。　2021年3月までのCochrane Hypertension Specialized Register、CENTRAL、MEDLINE、Embase、および臨床試験登録が検索された。対象は1年以上の無作為化比較試験で、第1選択薬としての利尿薬と他の降圧薬の比較、および死亡率とその他のアウトカム（重篤な有害事象、総心血管系イベント、脳卒中、冠動脈性心疾患［CHD］、うっ血性心不全、有害作用による中止）が明確に定義されているものとした。　主な結果は以下のとおり。・9万例超が対象の、26の比較群を含む20件の無作為化試験が解析された。・今回の結果は、2型糖尿病を含む複数の合併症を有する50〜75歳の男女高血圧患者における第1選択薬に関するものである。・第1選択薬としてのサイアザイド系およびサイアザイド系類似利尿薬が、β遮断薬（6試験）、Ca拮抗薬（8試験）、ACE阻害薬（5試験）、およびα遮断薬（3試験）と比較された。・他の比較対照には、アンジオテンシンII受容体遮断薬（ARB）、アリスキレン（直接的レニン阻害薬）、およびクロニジン（中枢作用薬）が含まれていたが、データが不十分だった。・重篤な有害事象の総数に関するデータを報告した研究は3件のみで、利尿薬とCa拮抗薬を比較した研究が2件、直接的レニン阻害薬と比較した研究が1件だった。β遮断薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（リスク比[RR]：0.96［95％信頼区間：0.84～1.10］、5試験/1万8,241例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（5.4％ vs.4.8％、RR：0.88［0.78～1.00］、絶対リスク減少[ARR]：0.6％、4試験/1万8,135例/確実性：中程度）。・脳卒中（RR：0.85［0.66～1.09］、4試験/1万8,135例/確実性：低）、CHD（RR：0.91［0.78～1.07］、4試験/1万8,135例/確実性：低）、心不全（RR：0.69［0.40～1.19］、1試験/6,569 例/確実性：低）。・有害作用による中止（10.1％ vs.7.9％、RR：0.78［0.71～0.85］、ARR：2.2％、5試験/1万8,501例/確実性：中程度）。Ca拮抗薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：1.02［0.96～1.08］、7試験/3万5,417例/確実性：中程度）。・重篤な有害事象（RR：1.09［0.97～1.24］、2試験/7,204例/確実性：低）。・総心血管イベント（14.3％ vs.13.3％、RR：0.93［0.89～0.98］、ARR：1.0％、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）。・脳卒中（RR：1.06［0.95～1.18］、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）、CHD（RR：1.00［0.93～1.08］、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）、心不全（4.4％ vs.3.2％、RR：0.74［0.66～0.82］、ARR：1.2％、6試験/3万5,217例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（7.6％ vs.6.2％、RR：0.81［0.75～0.88］、ARR：1.4％、7試験/3万3,908例/確実性：低）。ACE阻害薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：1.00［0.95～1.07］、3試験/3万961例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（RR：0.97［0.92～1.02］、3試験/3万900例/確実性：低）。・脳卒中（4.7％ vs.4.1％、RR：0.89［0.80～0.99］、ARR：0.6％、3試験/3万900例/確実性：中程度）、CHD（RR：1.03［0.96～1.12］、3試験/3万900例/確実性：中程度）、心不全（RR：0.94［0.84～1.04］、2試験/3万392例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（3.9％ vs.2.9％、RR：0.73［0.64～0.84］、ARR：1.0％、3試験/2万5,254例/確実性：中程度）。α遮断薬と比較したサイアザイド系利尿薬：・全死亡率（RR：0.98［0.88～1.09］、1試験/2万4,316例/確実性：中程度）。・総心血管イベント（12.1％ vs.9.0％、RR：0.74［0.69～0.80］、ARR：3.1％、2試験/2万4,396例/確実性：中程度）。・脳卒中（2.7％ vs.2.3％、RR：0.86［0.73～1.01］、ARR：0.4％、2試験/2万4,396例/確実性：中程度）、CHD（RR：0.98［0.86～1.11］、2試験/2万4,396例/確実性：低）、心不全（5.4％ vs.2.8％、RR：0.51［0.45～0.58］、ARR：2.6％、1試験/2万4,316例/確実性：中程度）。・有害作用による中止（1.3％ vs.0.9％、RR：0.70［0.54～0.89］、ARR：0.4％、3試験/2万4,772例/確実性：低）。　著者らは、本結果を以下のようにまとめている。・利尿薬と他のクラスの降圧薬の間で、おそらく死亡率に差はない。・利尿薬はβ遮断薬と比較して、心血管イベントをおそらく減少させる。・利尿薬はCa拮抗薬と比較して、心血管イベントと心不全をおそらく減少させる。・利尿薬はACE阻害薬と比較して、脳卒中をおそらくわずかに減少させる。・利尿薬はα遮断薬と比較して、心血管イベント、脳卒中、心不全をおそらく減少させる。・利尿薬はβ遮断薬、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、α遮断薬と比較して、有害作用による中止がおそらく少ない。

　6月9日～11日に開催された第66回日本腎臓学会学術総会で、『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』が発表された。ガイドラインの改訂に伴い、「ここが変わった！CKD診療ガイドライン2023」と題して6名の演者より各章の改訂ポイントが語られた。「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023」第1～3章の改訂ポイント第1章　CKD診断とその臨床的意義／小杉 智規氏（名古屋大学大学院医学系研究科 腎臓内科学）・実臨床ではeGFR 5mL/分/1.73m2程度で透析が導入されていることから、CKD（慢性腎臓病）ステージG5※の定義が「末期腎不全（ESKD）」から「高度低下～末期腎不全」へ変更された。・国際的に用いられているeGFRの推算式（MDRD式、CKD-EPI式）と区別するため、日本人におけるeGFRの推算式は「JSN eGFR」と表記する。・一定の腎機能低下（1～3年間で血清Cr値の倍化、eGFR 40%もしくは30%の低下）や、5.0mL/分/1.73m2/年を超えるeGFRの低下はCKDの進行、予後予測因子となる。※GFR＜15mL/分/1.73m2第2章　高血圧・CVD（心不全）／中川 直樹氏（旭川医科大学 内科学講座 循環・呼吸・神経病態内科学分野）・蛋白尿のある糖尿病合併CKD患者においては、ACE阻害薬/ARBの腎保護に関するエビデンスが存在するが、蛋白尿のないCKD患者においては、糖尿病合併の有無にかかわらず、ACE阻害薬/ARBの優位性を示す十分なエビデンスがない。したがって、ACE阻害薬/ARBの投与は糖尿病合併の有無ではなく、蛋白尿の有無を参考に検討する。・CKDステージG4※、G5における心不全治療薬の推奨クラスおよびエビデンスレベルが『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では次のとおり明記された。ACE阻害薬/ARB：2C、β遮断薬：2B、MRA：なしC、SGLT2阻害薬：2C、ARNI：2C、イバブラジン：なしD。※eGFR 15～29mL/分/1.73m2第3章　高血圧性腎硬化症・腎動脈狭窄症／大島 恵氏（金沢大学大学院 腎臓内科学）・2018年版では「腎硬化症・腎動脈狭窄症」としていたが、『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では「高血圧性腎硬化症・腎動脈狭窄症」としている。高血圧性腎硬化症とは、持続した高血圧により生じた腎臓の病変である。・片側性腎動脈狭窄を伴うCKDに対する降圧薬として、RA系阻害薬はそのほかの降圧薬に比べて末期腎不全への進展、死亡リスクを抑制する可能性がある。ただし、急性腎障害発症のリスクがあるため注意が必要である。・動脈硬化性腎動脈狭窄症を伴うCKDに対しては、合併症のリスクを考慮し、血行再建術は一般的には行わない。ただし、治療抵抗性高血圧などを伴う場合には考慮してもよい。「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023」で腎性貧血を伴う患者のHb目標値が改定第4章　糖尿病性腎臓病／和田 淳氏（岡山大学 腎・免疫・内分泌代謝内科学）・尿アルブミンが増加すると末期腎不全・透析導入のリスクが有意に増加することから、糖尿病性腎臓病（DKD）患者では定期的な尿アルブミン測定が強く推奨される。・DKDの進展予防という観点では、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬の使用について十分なエビデンスはない。体液過剰が示唆されるDKD患者ではループ利尿薬、尿アルブミンの改善が必要なDKD患者ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬が推奨される。・糖尿病患者においては、DKDの発症、アルブミン尿の進行抑制が期待されるため集約的治療が推奨される。・DKD患者に対しては、腎予後の改善と心血管疾患発症抑制が期待されるため、SGLT2阻害薬の投与が推奨される。第9章　腎性貧血／田中 哲洋氏（東北大学大学院医学系研究科 腎・膠原病・内分泌内科学分野）・PREDICT試験、RADIANCE-CKD Studyの結果を踏まえて、腎性貧血を伴うCKD患者での赤血球造血刺激因子製剤（ESA）治療における適切なHb目標値が改定された。『エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023』では、Hb13g/dL以上を目指さないこと、目標Hbの下限値は10g/dLを目安とし、個々の症例のQOLや背景因子、病態に応じて判断することが提案されている。・「HIF-PH阻害薬適正使用に関するrecommendation（2020年9月29日版）」に関する記載が追記された。2022年11月、ロキサデュスタットの添付文書が改訂され、重要な基本的注意および重大な副作用として中枢性甲状腺機能低下症が追加されたことから、本剤投与中は定期的に甲状腺機能検査を行うなどの注意が必要である。第11章　薬物治療／深水 圭氏（久留米大学医学部 内科学講座腎臓内科部門）・球形吸着炭は末期腎不全への進展、死亡の抑制効果について明確ではないが、とくにCKDステージが進行する前の症例では、腎機能低下速度を遅延させる可能性がある。・代謝性アシドーシスを伴うCKDステージG3※～G5の患者では、炭酸水素ナトリウム投与により腎機能低下を抑制できる可能性があるが、浮腫悪化には注意が必要である。・糖尿病非合併のCKD患者において、蛋白尿を有する場合、腎機能低下の進展抑制、心血管疾患イベントおよび死亡の発生抑制が期待できるため、SGLT2阻害薬の投与が推奨される。・CKDステージG4、G5の患者では、RA系阻害薬の中止により生命予後を悪化させる可能性があることから、使用中のRA系阻害薬を一律には中止しないことが提案されている。※eGFR 30～59mL/分/1.73m2　なお、同学会から、より実臨床に即したガイドラインとして、「CKD診療ガイド2024」が発刊される予定である。

アメナリーフに再発性の単純疱疹が追加＜対象薬剤＞アメナメビル（商品名：アメナリーフ錠200mg、製造販売元：マルホ）＜改訂年月＞2023年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果再発性の単純疱疹［追加］効能・効果に関連する注意単純疱疹（口唇ヘルペスまたは性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状および病歴に基づき確認すること。患部の違和感、灼熱感、そう痒などの初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。＜Shimo's eyes＞本剤の適応症はこれまで帯状疱疹のみでしたが、2023年2月から「再発性の単純疱疹」が追加されました。帯状疱疹の場合は1日1回2錠を原則7日間投与ですが、再発性の単純疱疹では1回6錠の単回投与となります。初発例は適応になりません。用法・用量に関連する注意には「次回再発分の処方は1回分に留めること」とあり、患者さんの判断で服用するPIT（Patient Initiated Therapy）分を前もって1回分処方することができます。患者さん自身が単純疱疹の症状の兆候を認識した際に速やかに服用することで、早期の対応が可能となります。パキロビッド：パック600と中等度腎機能障害用のパック300が承認＜対象薬剤＞ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック600／同300、製造販売元：ファイザー）＜承認年月＞2022年11月＜改訂項目＞［変更］医薬品名、規格パキロビッドパック600、同300が承認＜Shimo's eyes＞パキロビッドパックは、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）に続く、2番目の新型コロナウイルス感染症の経口薬として2022年2月に承認されました。2023年3月21日以前は、登録センターに登録することで特定の医療施設に配分されていました。今回パキロビッドパック600/同300が薬価収載され、2023年3月22日以降は一般流通されています。パキロビッドパック600は従来のパキロビッドパックと同等の製剤で通常用のパッケージです。一方、パキロビッドパック300は中等度の腎機能障害（eGFR30mL/min以上60mL/min未満）の患者さん用のパッケージです。600と300はブースターであるリトナビルの投与量は同じですが、抗ウイルス薬であるニルマトレルビルが300では半分の量になっています。ミチーガ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ネモリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）＜在宅自己注射の保険適用日＞2023年6月1日＜改訂項目＞［追加］重要な基本的注意自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導のもと実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、ただちに自己投与を中止させ、医師の管理のもと慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。［追加］薬剤交付時の注意患者が家庭で保管する場合は、光曝露を避けるため外箱に入れたまま保存するよう指導すること。＜Shimo's eyes＞本剤は、4週間の間隔で皮下投与する抗体医薬品のアトピー性皮膚炎治療薬として2022年8月に発売され、2023年6月から在宅自己注射が可能となりました。近年、新しい作用機序のアトピー性皮膚炎治療薬が続々と開発されています。経口薬としては、関節リウマチへの適応から始まったJAK阻害薬、本剤のような抗体医薬品、外用薬ではPDE4阻害薬が発売され、難治性の患者さんにも選択肢が増えています。RA系阻害薬：妊娠禁忌について再度注意喚起＜対象薬剤＞RA系阻害薬＜改訂年月＞2023年5月＜改訂項目＞［新設］妊娠する可能性のある女性、妊婦妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無なども考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。（1）本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、ただちに投与を中止すること。（2）次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。妊娠が判明したまたは疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。＜Shimo's eyes＞RA系阻害薬に関しては、2014年9月に妊婦や妊娠の可能性がある女性には投与しないこと、投与中に妊娠が判明したらただちに中止することなどが注意喚起されていましたが、それ以降も妊娠中のRA系阻害薬投与により、胎児や新生児への影響が疑われる症例（口唇口蓋裂、腎不全、頭蓋骨・肺・腎の形成不全、死亡など）が継続的に報告されていました。医師が妊娠を把握せずにRA系阻害薬を使用していた例が複数存在していたため、RA系阻害作用を有する降圧薬32成分（ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬）の添付文書改訂が指示されました。

第9回　心アミロイドーシス、本当に除外できていますか？Key Points心臓に影響を及ぼすアミロイドーシスには、どんな種類がある？最近話題のATTRアミロイドーシスって、なに？まずは疑い、早期発見！～心アミロイドーシス診断の今とこれから～はじめに心アミロイドーシスとは、心臓の間質にアミロイドと呼ばれる不溶性の異常な線維が沈着して機能障害を引き起こす、重篤で進行性の浸潤性疾患である。そのアミロイドが形成されるために必要なアミロイド前駆蛋白は、現在30種類以上同定されているが、心アミロイドーシスを来す病型は、異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン軽鎖由来のアミロイドが全身諸臓器に沈着する免疫グロブリン性（AL, amyloid light chain）アミロイドーシス、トランスサイレチン（TTR, transthyretin） を前駆蛋白とするアミロイドが全身諸臓器に沈着するATTRアミロイドーシスのどちらかで98％以上を占める1）（図1、表1）。（図1）心臓に影響を及ぼすアミロイドーシスは、主にこの2種類画像を拡大するそしてATTRアミロイドーシスの中に、TTR遺伝子に変異のある遺伝性トランスサイレチン（ATTRv, hereditary transthyretin）アミロイドーシス（常染色体優性の遺伝性疾患）と、変異のない野生型トランスサイレチン（ATTRwt, wild-type transthyretin）アミロイドーシス（旧病名：老人性全身性アミロイドーシス）が存在する（表1）。（表1）心アミロイドーシスの主な種類とその特徴画像を拡大する画像診断技術や非侵襲的な診断方法の進歩のおかげで、そのほかの疾患で偶然診断されることも少なくなく（図2）、心アミロイドーシスは従来考えられていたよりも頻度の高い疾患であることがわかってきている。とくに近年症例数が増加している病型は、高齢者に多いATTRwtアミロイドーシスである2,3）（後述の表3で説明）。（図2）さまざまな場面における心アミロイドーシスの有病率画像を拡大するそして、心アミロイドーシスといえば、早期発見、早期治療がきわめて重要な疾患であるが、それはなぜか。その理由を含め、心アミロイドーシスの今とこれからについて皆さまと共有したい。まずは疑い、早期発見！～心アミロイドーシス診断の今とこれから～心アミロイドーシスを見逃さず早期発見するための症状やポイントを表2、図3にまとめた。（表2）心アミロイドーシスをいつ疑うか画像を拡大する臨床症状は多様であるが、まずは心アミロイドーシスのRed Flagsをしっかり把握しておくことが重要である。左室壁肥厚があるにもかかわらず心電図上は低電位を呈する、ACE阻害薬やβ遮断薬などの心不全治療薬に抵抗性であるなど、表2に詳細を記載したので、ぜひご確認いただきたい。それ以外にも、ATTRアミロイドーシスやALアミロイドーシスを疑う所見も表2、図3に記載した。このように、病歴、血液検査、心電図、心エコー図検査などを参考にしながら、「まずは疑う」という姿勢こそが見逃さないためにきわめて重要である（表3）。（表3）トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）は稀ではない！画像を拡大するそして、臨床的に心アミロイドーシスを疑われた場合（表2、図3）、本当に心アミロイドーシスか、アミロイドーシスであれば、どの病型かを診断していくこととなる。その診断アルゴリズムを最新の文献を参考に図4にまとめたので、これを基に診断方法を解説していく。なお、本邦の「2020年版 心アミロイドーシス診療ガイドライン」にも大変わかりやすい診断アルゴリズムが掲載されており、ぜひこちらも一読いただきたい。（図3）心アミロイドーシスの症状画像を拡大する（図4）心アミロイドーシスの診断アルゴリズム4,5）画像を拡大する心アミロイドーシスを疑った場合、まず行うべきことは、治療可能なALアミロイドーシス（未治療の場合、急速に進行する致命的な疾患！）の除外である。ALアミロイドーシスは、骨髄中のクローナルな（腫瘍化した）形質細胞の過剰増殖によるもので、通常、血清または尿中にモノクローナル蛋白（M蛋白）が検出される。この疾患は、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance）、くすぶり型骨髄腫（SMM, smoldering multiple myeloma）、多発性骨髄腫（MM, multiple myeloma）にまたがる疾患群の一部である。MGUSは、クローナルな形質細胞のわずかな過剰増殖（骨髄中のクローナルな形質細胞比率＜10％）によるものであり、血清M蛋白が3g/dL未満で、クローンに関連する臓器障害（CRAB ［高Ca血症：calcium、腎不全：renal、貧血：anemia、溶骨性骨病変：bone］など）がないと定義される。SMMは、骨髄形質細胞または血清M蛋白のいずれか（または両方）が基準値を超えているが、臓器障害がない患者を指す。そして、最終的には臓器障害（CRAB）を合併し、MMとなる。定義上、ALアミロイドーシスは、MGUSとSMMのいずれにも該当しないが、AL患者の骨髄やM蛋白はそれらの定義に合致している。重要な点は、AL患者は、心筋障害、腎障害、神経障害、肝障害などの臓器障害を有し、化学療法を必要とするということである。治療の詳細は後編で述べる。現在、ALアミロイドーシスを除外するための最も効率的で効果的な方法は、血清および尿蛋白免疫固定電気泳動法（IFE, immunofixation electrophoresis）、血清遊離軽鎖（sFLC, serum free light chain）アッセイ、この3つの簡易検査を行うことである。血清および尿のIFEでM蛋白が検出されず、sFLCアッセイが正常（κ/λ比：0.26～1.65）であれば、ALアミロイドーシスを除外するための陰性的中率は約99％となる（なお、sFLCの正常値は、使用するアッセイによって異なる）6,7）。なお、これらの検査が陽性であれば、生検が必要であり、今後の早期治療も踏まえて早急に血液内科へコンサルトする。一方、これらの検査が陰性であれば、次に行うべき検査は、ピロリン酸シンチグラフィ（99mTc-PYP）である。その結果、視覚的評価法のGrade2（肋骨と同等の心臓への中等度集積）もしくはGrade3（肋骨よりも強い心臓への高度集積）、心/対側肺野比（H/CL比）≧1.5（1時間後撮影）もしくは1.3（3時間後撮影）であれば、ATTRアミロイドーシスと診断される8）。ただし、Grade2の症例では、ALや血液プールへの生理的集積を鑑別する必要があるため、プラナー撮影にSPECT撮影をできる限り追加し、心筋や血液プールへの集積をより正確に評価することが推奨されている8,9）。そして最後にTTR遺伝子解析を行い、ATTRvかATTRwtかを診断する。以上、診断アルゴリズムについて詳しく説明してきたが、最後に少し心アミロイドーシス診断のこれからについて、述べてみたい。近年、人工知能・深層学習モデルを用いて心電図や心エコー図検査から心アミロイドーシスを自動検出する技術の進歩が凄まじく、かなりの精度で完全自動診断できるという報告10）や、機械学習モデルを用いて電子カルテ情報からATTRwtアミロイド心筋症のリスク評価を自動で行い、早期診断に繋げるという報告がある11）。このように、心アミロイドーシスが早期に自動診断される時代はすぐそこに来ており、わが国においても、いち早くこのようなシステムが導入されることが望まれる。以上、今回は心アミロイドーシスとはどういったもので、診断をどうすべきかについて述べてきた。次回は、心アミロイドーシスの最新治療を含めた治療の今とこれからについて詳しくまとめていきたいので、乞うご期待。第10回につづく。1）Benson MD, et al. Amyloid. 2018;25:215-219.2）Ruberg FL, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2872-2891.3）Aimo A, et al. Eur J Heart Fail. 2022;24:2342-2351.4）Hanna M, J Am Coli Cardiol. 2020;75:2851-2862.5）Kittleson MM, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1076-1126.6）Katzmann JA, et al. Clin Biochem Rev. 2009;30:105-111.7）Katzmann JA, et al. Clin Chem. 2002;48:1437-1444.8）Dorbala S, et al. J Nucl Cardiol. 2019;26:2065-2123.9）Singh V, et al. J nucl Cardiol. 2019;26:158-173.10）Goto S, et al. Nat Commun. 2021;12:2726.11）Huda A, et al. Nat Commun. 2021;12:2725.

　降圧薬の投与によって速やかに降圧目標に達することで、投与開始後早期の患者の心血管イベント抑制につながると考えられている。そのため、それぞれの患者に最も有効な降圧薬を選択していくことが重要である。　本研究は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル20mg）、アンジオテンシンII受容体阻害薬（カンデサルタン16mg）、サイアザイド利尿薬（ハイドロクロロサイアザイド25mg）、カルシウムチャンネル阻害薬（アムロジピン10mg）の4種類の降圧薬をクロスオーバーデザインで繰り返し投与し、降圧度の薬剤差、個人差を検討している。ダブルブラインドではあるが、1例の患者が繰り返しこれらの薬剤を内服したり中止したりするプロトコールであり、参加に同意した患者および医師の大変さが想像された。結果として薬剤間で最大4.4mmHgの収縮期血圧の低下度に差が認められたことが報告された。　降圧の効果に患者間で差があることは重要であるが、本研究の降圧投与量は我が国の最大投与量に近い。血圧低下度の差は設定投与量の差でもあり、日常臨床では4.4mｍHg程度の差は投与量の増減で調整すればいいのではないかと感じる。本研究においては、どういった特徴の患者において各降圧薬の降圧度がより大きかったのかといったことは示されていないが、日常臨床においてはそういった情報のほうがより重要に思われた。　英国のNICEガイドランにおいては、年齢によって、カルシウムチャンネル阻害薬と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体阻害薬のどちらを第一選択にするのかを規定している。プライマリケア医においては、このような明確な指標のほうが有用に思われる。日本高血圧学会の高血圧治療ガイドラインにおいては、4つの種類の降圧薬を医師の判断で第一選択薬として選択可能になっているが、英国同様にプライマリケア医に対するより簡便な指針も検討する時期が来たのかもしれない。また、欧米のガイドラインにおいては、降圧薬間の降圧度の差を考慮し、速やかに降圧目標に到達する目的で、第一選択薬として合剤を使用する基準が記載されている。わが国においては、そういったガイドラインの記載はなく、今後の検討が必要である。

誤嚥性肺炎予防に黒こしょうが効く？Unsplashより使用咳嗽を誘発するものは、誤嚥性肺炎に対して予防的に働くことが知られています。ACE阻害薬は、副作用の咳嗽が誤嚥性肺炎を予防する効果があるとされています。さて今回紹介する論文で検証されたのは、黒こしょうです。黒こしょうは咽頭へのサブスタンスPの放出を増加させることによって、嚥下反射を改善して誤嚥を予防することが示されています。山口 学ほか．療養型病棟における黒胡椒を用いた誤嚥性肺炎予防.日本気管食道科学会会報. 2018;69(1):13-16.この研究では、療養型病床群に入院している患者32例を2群に分け、60日ごとに黒こしょうを使用する群と非使用群にクロスオーバーして黒こしょうを使用し、誤嚥性肺炎の発生率を調べました。研究期間中に37.5℃以上の発熱があった症例は28例で、2日以上の発熱と誤嚥性肺炎があり、抗菌薬を使用した症例は11例でした。黒こしょうを使用した群は、発熱例11例、抗菌薬使用例は2例であり、有意に抗菌薬の使用頻度および治療日数を抑制することが示されました。これと同じメカニズムで、黒こしょうオイルを吸入してもらうことで、脳卒中後遺症の105例に嚥下反射の改善がみられたという報告があります1)。なんかクシャミ出そうなので、個人的には、あまり黒こしょうは吸いたくない気もしますが…。1）Ebihara T, et al. A randomized trial of olfactory stimulation using black pepper oil in older people with swallowing dysfunction. J Am Geriatr Soc. 2006 Sep;54(9):1401-1406.