アレクシオンファーマ合同会社は、6月23日都内において、5月25日に発売されたライソゾーム酸性リパーゼ欠損症治療薬「カヌマ点滴静注液20mg」[一般名：セベリパーゼ アルファ（遺伝子組み換え）]に関するプレスセミナーを開催した。「ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症」（以下「LAL-D」と略す）は、遺伝子変異が原因でライソゾーム酸性リパーゼという酵素活性が低下または欠損することで発症するまれな代謝性疾患であり、患者の多くが肝硬変から肝不全、死亡へと至る予後不良の希少疾患である。セミナーでは、本症の最新知見について2人の研究者が講演を行った。「ちょっと気になる脂肪肝」への意識が大事　はじめに、「LAL-Dの疾患概要と自験例紹介」というテーマで、村上 潤氏（鳥取大学医学部附属病院 小児科 講師）が、診断の視点から自験例を交え、レクチャーを行った。　通常「脂肪肝」は、栄養性、薬剤性、先天代謝異常症などが原因で起こり、腹部エコーやCT、MRI、肝生検などで詳しく診断が行われる。しかし、小児の脂肪肝では、一定頻度で先天性代謝異常が存在し、注意が必要であるという。たとえば、小児で肥満がなく、肝腫大の程度が強く、体重増加不良、低血糖、発達遅滞などの症状や、乳酸、アンモニア高値などを伴う脂肪肝を見かけたら、先天代謝異常症を疑う必要がある。　この先天代謝異常症の一つにLAL-Dがあり、LAL-DにはLAL活性が完全欠損している乳児型のWolman病（WD）と、部分欠損している遅発型のコレステロールエステル蓄積症（CESD）の2つの表現型がある。　WDでは、顕著な肝・脾腫大や肝不全を観察し、持続性の嘔吐・下痢、腹部膨満、腸管の吸収不良、胆汁うっ滞などの症状があり、急速進行性で致死的である。一方、CESDでは、同じく肝・脾腫大が観察され、一般に肥満はないとされる。臨床所見では、ALT＞正常上限の1.5倍以上、LDL-C≧182mg/dL、HDL-C＜50mg/dLなどが見られ、肝生検では、小滴性脂肪沈着も観察される。患者の89％が12歳未満で発症、50％が21歳未満で死亡している。　LAL-Dの正確な罹患率は、疫学調査が行われていないため不明であるが、2013年までに全国でWDが12例、CESDが13例報告されている。　自験例として、11歳・男児について、小学校の健診で高脂血症を指摘されたことで精査へとつながり、LAL-Dと診断された例を紹介した。一見、一般的な脂肪肝と見なしがちで、臨床検査や画像診断ではなかなか見分けがつきにくいところが、本症の診断の難しい点であるという。　本症のスクリーニングについては、肝臓関連所見では持続性肝腫大、原因不明のトランスアミナーゼ値上昇、顕著な小滴性脂肪沈着、潜在性肝硬変、インスリン耐性がないメタボリックシンドロームと思われる患者が挙げられ、脂質関連所見では、高LDL-C値および/または低HDL-C値、家族歴不明の家族性高コレステロール血症（FH）疑い、LDLR、APO BおよびPCSK9をコードする遺伝子の検査結果陰性のFH疑いが挙げられる。　確定診断は、非侵襲的で簡便な方法である血中酵素活性測定によって診断される。　補充療法が予後を改善　続いて、「ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症の臨床像と治療」と題して、天野 克之氏（東京慈恵会医科大学附属病院 消化器肝臓内科 診療医長）が、治療の視点から本症と新治療薬について解説を行った。　従来、LAL-Dは、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）などと同じ治療法で、支持療法が行われてきた。また、臓器移植を行ってもその治療効果は弱いものであったという。　今回、本症の治療薬として発売されたセベリパーゼ アルファ（商品名：カヌマ）は、遺伝子組換えヒトライソゾーム酸性リパーゼ製剤であり、細胞内に取り込まれた後、ライソゾームに運ばれ、コレステロールエステル（CE）およびトリグリセリド（TG）を加水分解する作用を持つ。これにより脂肪量の減少、LDL-CやTGの低下、HDL-Cの上昇、脂質減少による成長障害の改善が期待されている。　臨床試験は、2歳未満の小児（n＝9）と4歳以上の小児/成人（n＝66）に分かれて実施され、報告された。　2歳未満の小児では、カヌマを週1回、最大5mg/kgまでを最長208週間投与した結果、生後12ヵ月で9例中6例が生存していたほか、ALT/ASTの顕著な減少、体重増加、リンパ節腫脹、血清アルブミン値の改善が認められた（II/III相試験）。　4歳以上の小児/成人では、30例をプラセボに、36例をカヌマ（1mg/kg、2週に1回投与）に割り付けて、20週の効果を比較した。その結果、ALTの正常化が認められた患者がプラセボ7％に対し、カヌマでは31％、同様にASTでプラセボ3％に対し、カヌマでは42％だった。また、肝脂肪量の減少（ベースラインからの平均変化率）では、プラセボ－4％に対し、カヌマでは－32％だったほか、LDL-C低下、脂質プロファイルの改善なども見られた（III相試験/20週後はオープンラベルで実施）。ALTのベースラインからの平均変化率推移では、投与後4週までに急激に下がり、肝機能が改善されることで以後はフラットに維持される。報告された有害事象は、尿路感染症、アナフィラキシー反応、不安症などで、いずれも重篤なものではないが、投与1年後までみられる場合があるという。　自験例として21歳・女性の例を紹介し、13歳でLAL-Dと診断されて以降、高脂血症などの対症療法が行われてきたが、カヌマによる治療で速やかに肝機能、脂質異常が改善し、対症療法の常用薬の中止も検討されていることを報告し、レクチャーを終えた。関連コンテンツ待望の治療薬登場、希少疾患に福音新薬情報：カヌマ点滴静注液20mg

　米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ている5つの肥満治療薬は、いずれも良好な体重減少効果を有し、とくにphentermine-トピラマート配合薬とリラグルチドの効果が高いことが、米国・アイオワ大学のRohan Khera氏らの検討で示された。2014年の報告では、世界には約19億人の成人の過体重者と約6億人の肥満者がおり、長期的に有効な治療戦略の確立がきわめて重要とされる。FDAは、1つ以上の体重関連の併存疾患（2型糖尿病、高血圧、脂質異常症）を有する肥満（BMI≧30）または過体重（BMI≧27）の治療として、5つの肥満治療薬を承認しているが、これらの薬剤を比較した無作為化臨床試験のエビデンスは少ないという。JAMA誌2016年6月14日号掲載の報告。5つの薬剤の体重減少効果と有害事象をネットワークメタ解析で評価　研究グループは、5つの肥満治療薬―orlistat、lorcaserin、naltrexone-bupropion配合薬、フェンテルミン/トピラマート配合薬、リラグルチドの、体重減少効果と有害事象を比較した論文を系統的にレビューし、ネットワークメタ解析を行った（National Library of Medicineなどの助成による）。　2016年3月23日の時点で、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Scopus、Cochrane Centralに登録された文献を検索した。18歳以上の過体重者または肥満者を対象に、FDAの承認を得ている5つの肥満治療薬を他剤またはプラセボと比較した無作為化臨床試験（治療期間1年以上）の論文を選出した。　2人の研究者が、事前に規定されたプロトコルを用いて別個にデータを抽出した。ベイジアンネットワークメタ解析を行い、surface under the cumulative ranking（SUCRA）確率法を用いて薬剤の有効性の相対的な順位を評価した。エビデンスの質の評価にはGRADE基準を用いた。　主要評価項目は、治療1年時の体重減少率5％以上および10％以上を達成した患者の割合、減量の程度、有害事象による治療中止とした。リラグルチドは効果が高いが、有害事象関連の治療中止が多い　1998～2015年に報告された28件の無作為化臨床試験に参加した2万9,018例が解析の対象となった。ベースラインの全体の年齢中央値は46歳、女性が74％含まれ、体重中央値は100.5kg、BMI中央値は36.1だった。　1年時のプラセボ群の体重減少率5％以上の達成率は23％であった。これに対し、フェンテルミン/トピラマート配合薬群は75％（オッズ比[OR]：9.22、95％信用区間[credible interval：CrI]：6.63～12.85、SUCRA：0.95）、リラグルチド群は63％（5.54、4.16～7.78、0.83）、naltrexone-bupropion配合薬群は55％（3.96、3.03～5.11、0.60）、lorcaserin群は49％（3.10、2.38～4.05、0.39）、orlistat群は44％（2.70、2.34～3.09、0.22）であり、いずれも有意に良好であった。　体重減少率10％以上の達成率のORも、プラセボ群に比べ5つの肥満治療薬群が優れた。達成率は、プラセボ群の9％に対し、フェンテルミン/トピラマート配合薬群が54％、リラグルチド群が34％、naltrexone-bupropion配合薬群が30％、lorcaserin群が25％、orlistat群は20％だった。　1年時のプラセボ群と比較した超過体重減少（excess weight loss）は、フェンテルミン/トピラマート配合薬群が8.8kg（95％CrI：－10.20～－7.42）、リラグルチド群が5.3kg（－6.06～－4.52）、naltrexone-bupropion配合薬群が5.0kg（－5.94～－3.96）、lorcaserin群が3.2kg（－3.97～－2.46）、orlistat群は2.6kg（－3.04～－2.16kg）であった。　プラセボ群と比較した5つの肥満治療薬の有害事象関連の治療中止のORは1.34～2.95であった。lorcaserin群が最も低かった（OR：1.34、95％CrI：1.05～1.76、SUCRA：0.61）のに対し、リラグルチド群（2.95、2.11～4.23、0.20）が最も高く、次いでnaltrexone-bupropion配合薬群（2.64、2.10～3.35、0.23）が高かった。　全試験の脱落率は30～45％と高く、バイアスのリスクによりエビデンスの質は低くなった。GRADE基準を適用すると、体重減少5％以上の達成率のORのエビデンスの質は中等度であった。

　不健康な食事や運動不足、喫煙、過度の飲酒…。これらは、さまざまな疾患の入り口になりうる悪しき生活習慣だが、その改善により予防可能な疾患の総称であるNCD（non-communicable diseases、WHOの定義では「非感染性疾患」）への関心が世界的に高まっている。5月31日、NCD関連疾患の啓発や情報提供を行っている塩野義製薬株式会社が、国内のNCD関連疾患患者を対象にした実態調査の結果をまとめた。同日のセミナーに登壇した寺本 民生氏（帝京大学臨床研究センター）は、患者自身の疾患や治療に関するリテラシーの低さを指摘し、「前向きな治療意識と生活満足度が疾患コントロール意識と密接につながっている。医療従事者や家族、地域コミュニティの関わりなども含めたトータルケアが重要」と述べた。　NCDとは、高血圧や脂質異常症、糖尿病など、いわゆる生活習慣病を中心とした継続的な治療が必要な慢性疾患の総称である。厚生労働省の調査によれば、近年このNCDに関連した疾患は、日本人の死因の約6割、国民医療費の約3割を占めている。　塩野義製薬は今年3月、国内の20～60代のNCD関連疾患患者を対象にインターネット調査「T-CARE NCD Survey」を実施（n＝3,031）。そこから、NCD関連疾患特有の患者像が浮かび上がってきた。現在抱えている病気の治療について尋ねた項目では、「治療を継続しなければならない」（77.2％）「前向きに治療に取り組んでいる」（58.1％）など、半数以上が高い意識で治療に臨んでいることをうかがわせたが、「自分なりの治療目標がきちんとある」と答えた人は27.8％にとどまっていた。さらに、「定期的に通院する」（87.1％）、「定期的に薬を服用する」（71.6％）など、治療への取り組みはきわめて真面目な人が多い一方、「自分の治療方法については、医師の判断に任せる」（66.1％）、「自分の治療方法は、自分で決めたい」（38.6％）など、受け身の姿勢で臨んでいる人が多いこともわかった。　では、こうしたNCD関連疾患患者に対して必要な施策とは一体何か。寺本氏は3つの意識を高めることが重要であると述べる。すなわち、「前向きな治療意識」「疾患コントロール意識」「生活満足度」、である。これらは、「前向きな治療意識」と「生活満足度」の高さが、相乗効果的に「疾患コントロール意識」を高めるという関係性にある。「前向きな治療意識」に影響を与えるのは、（1）薬への信頼・期待、（2）病状理解、（3）治療効果の理解、（4）医療従事者の患者視点に立った診療、（5）内科・専門内科の個人病院やクリニックにおける患者視点の診療および親しみやすさ、（6）内科・専門内科の総合病院や大学病院などの大規模病院における患者視点の診療および治療解説、の6項目である。一方、「生活満足度」には（1）治療の見通し、（2）心配事の解消、（3）家族との関係、自己開示および尊重、（4）職場や学校でのコミュニケーション、の4項目が影響するという。こうした意識をバランスよく、高く維持するには、患者の頑張りだけ、あるいは医師の一方的な働きかけだけでは不十分である。　寺本氏は、「NCDの治療は、他の疾患以上に患者自身が主体的に病気と向き合わなければならない。診療の場面で医師は、患者との“共同作業”において治療方針を考え、時には患者自身による決定を促すことが重要だ」と述べた。

　高血圧における飲酒の影響はフラッシング反応の有無により異なる可能性があるが、確認されていない。今回、大規模コホートNIPPON DATA2010のデータを用いた研究で、日本人男性ではフラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧が正相関することを、東北大学の小暮 真奈氏らが報告した。Hypertension research誌オンライン版2016年5月12日号に掲載。　著者らは、日本人集団の代表的なサンプルにおいて飲酒量と高血圧との関係を、フラッシング反応に応じて調査した。NIPPON DATA2010のベースライン調査への参加を依頼された、2010年国民健康・栄養調査の参加者のデータを用いて、フラッシング反応に応じた飲酒量と高血圧との関係を検討した。年齢、BMI、喫煙状態、糖尿病の有無、脂質異常症の有無の調整後、多重ロジスティック回帰モデルを用いて横断的に統計解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・男性1,139人、女性1,263人のうち、それぞれ659人、463人が高血圧であった。・男性では、フラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧に正の相関がみられた（線形傾向のp＜0.05）。この相関は、降圧薬使用の有無にかかわらず認められた。フラッシング反応による交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.360）。・女性では、フラッシング反応が見られる人と見られない人で傾向が異なるが、フラッシング反応に関係なく飲酒量と高血圧との相関は有意ではなかった。

　Anitschkowがウサギにコレステロールと飽和脂肪酸を食べさせることで大動脈に脂肪蓄積を誘導して以来、アテローム硬化発生への食事の役割は1世紀余りにわたり研究されてきた。血清コレステロールの増加と冠動脈疾患の関係について詳細に研究されたが、冠動脈疾患予防・治療に関する伝統的食事―心臓仮説（The traditional diet-heart hypothesis）の真偽に関してはいまだ結論に至らず、議論の多いところでもある1）。　食事で飽和脂肪酸をω6-リノール酸に置換することで、血清コレステロール、LDLリポタンパクが低下することは周知の事実であるが、冠動脈疾患イベント、死亡も減少すると短絡的に捉えることには問題がある2）。観察研究レベルのエビデンスはあっても、冠動脈疾患イベント、死亡の減少を肯定した無作為化比較対照試験による強固なエビデンスはない。　最近発表された、NIHのRamsden氏らのBMJ誌オンライン版2016年4月12日号掲載論文は、Minnesota Coronary Experiment（MCE）研究の未発表文書および生データの回復データに基づく再解析と、同種の無作為化比較対照試験を選択吟味し、システマティックレビューとメタ解析を行ったうえで作成された論文である。この論文は、飽和脂肪酸を食事によりリノール酸で置換する治療が、真に冠動脈疾患イベント、死亡を減らすか否かの真偽に一石を投じた意義深い論文である。施設設定　米国ミネソタ州の老人保健施設：1施設、州立精神病院：6施設参加者および関連データ　年齢20～97歳、男女9,423例を無作為に抽出したコホート集団に対して行われた解析からなる未発表文書、1年以上にわたり研究食を食べた2,355例の血清コレステロールに関する時間経過に従ったデータ149例の剖検実施ファイルに基づいて再解析が行われた。研究食　介入食は、飽和脂肪酸をリノール酸で置換する血清コレステロール低下食（コーンオイルとコーンオイル多価不飽和脂肪酸マーガリン由来）であり、コントロール食は動物脂肪、通常マーガリンおよびショートニングによる飽和脂肪酸の高い食事が使われた。主要評価尺度　総死亡、血清コレステロールの変化と死亡の関連および剖検で見つかったアテローム硬化と心筋梗塞とした。結果　介入群はコントロール群と比較して、血清コレステロールが有意に減少した（ベースラインからの平均変化－13.8％ vs.－1.0％；p＜0.001）。カプラン・マイヤー生存分析結果は、全無作為化抽出コホートでの介入群または事前に指定されたサブグループの死亡改善に無効であった。共変量調整Cox回帰モデル（ハザード比[HR] 1.22、95％信頼区間1.14～1.32；p＜0.001）で、血清コレステロール30mg/dL（0.78mmol/L）の低下で、むしろ死亡リスクが22％上昇した。　冠動脈硬化、心筋梗塞に対して介入群にメリットを認めず、システマティックレビューに同種の無作為化比較対照試験（n＝10,808）を選択吟味のうえでメタ解析を実施した結果についても、コレステロール低下介入は冠疾患死亡（HR 1.13、95％CI：0.83～1.54）または総死亡（HR 1.07、95％CI：0.90～1.27）の改善につながらなかったと報告した。　本論文は、リノール酸置換食事療法により、総コレステロール、悪玉コレステロールが低下すれば冠動脈疾患死やイベントが低下するとの短絡的な考えに疑念を示し、背景にある機序の多様性重視を示唆している。

　一過性脳虚血発作（TIA）発症後の心血管系イベントリスクは先行研究報告よりも低いことを、フランス・Bichat HospitalのPierre Amarenco氏らTIAregistry.org研究グループが、21ヵ国4,789例の患者を対象とした国際多施設共同前向き観察試験の結果、明らかにした。1997～2003年に行われた研究では、TIAまたは軽症脳卒中の発症後3ヵ月間の脳卒中または急性冠症候群発症のリスクは12～20％と推定されていた。その後、TIA治療は大きく変化したが、最近の患者の予後やリスクスコアシステムの有用性については明らかになっていない。研究グループによるTIAregistry.orgプロジェクトは、脳卒中専門医が緊急性を評価するようになった現行医療体制下で治療を受けた、TIAまたは軽症脳卒中患者の最新のプロファイル、再発等のリスク因子、そしてアウトカムを明らかにするようデザインされた研究であった。NEJM誌2016年4月21日号掲載の報告。21ヵ国61施設で4,789例を登録し前向き観察研究　試験は、2009～11年に21ヵ国61施設で4,789例を登録して行われた。　試験参加施設はいずれも、TIAの緊急性評価を行う体制が整備されており、被験者は発症から7日以内のTIAまたは軽症脳卒中患者であった。　研究グループは、1年後の脳卒中リスク、および脳卒中・急性冠症候群・心血管系が原因の死亡の複合アウトカムのリスクを推定。また、脳卒中リスクを評価するABCD2スコア（範囲：0［最低リスク］～7［最高リスク］）、脳画像所見、およびTIAまたは軽症脳卒中発症と、1年間の脳卒中再発リスクとの関連を調べた。発症後1年時点の複合心血管転帰の発生率6.2％、脳卒中は5.1％　解析には被験者4,583例が組み込まれた。平均年齢は66歳、男性が60.2％を占め、病歴は高血圧が70.0％、脂質異常症69.9％など、元喫煙者は24.6％、現在喫煙者は21.9％などであった。入院期間中央値は4日、発症後24時間以内に脳卒中専門医の評価を受けたのは3,593例（78.4％）であった。臨床的症状で最もよくみられたのは、筋力低下（55.0％）、言語の異常（48.3％）。また、ABCD2スコアについて、発症後24時間以内に脳卒中専門医による評価を受けた患者のほうが（4.7±1.5）、24時間後に評価を受けた患者（3.8±1.6）よりも有意に高かった（p＜0.001）。　また全体で、患者の33.4％（1,476/4,422例）で急性期脳梗塞が、23.2％に頭蓋外・頭蓋内血管の50％以上の狭窄が1ヵ所以上、および10.4％（410/3,960例）に心房細動が認められた。　被験者の91.0％（4,200例）が中央値27.2ヵ月の追跡を受けた。Kaplan-Meier法で推定した1年時点の複合心血管アウトカムの発生率は6.2％（95％信頼区間[CI]：5.5～7.0）であった。同法推定による脳卒中発生率は2日時点1.5％、7日時点2.1％、30日時点2.8％、90日時点3.7％、365日時点5.1％であった。　多変量解析において、「脳画像検査で認められた複数の梗塞」「大動脈のアテローム硬化」「ABCD2スコア6～7」のそれぞれについて、脳卒中リスク2倍超との関連が認められた。　著者は、「今回得られた所見は、現在のTIAまたは軽症脳卒中を発症した患者の、心血管イベント再発リスクが反映されたものである。ABCD2スコアは良好なリスク予測因子であることが明らかになった。脳画像検査で認めた複数梗塞、および大動脈アテローム硬化性疾患も血管系イベント再発の強力な独立予測因子であることが判明した」と述べ、今回の結果は将来的な無作為化試験の試験デザインと解釈に役立つだろうとまとめている。

　冠危険因子としてのLDL-コレステロール（LDL-C）をスタチンにより低下させることによって、冠動脈疾患の1次予防、2次予防が有効になされることは、多くの大規模臨床試験で示されてきた。しかし、スタチンの服用により、筋肉痛あるいは無痛性の筋肉障害があることが知られている。その頻度は、1～5％、時には20％くらいあるといわれている。このようにスタチンで筋肉症状を訴える患者のコレステロール治療としては、吸収阻害薬であるエゼチミブが用いられていた。一方、LDL-Cと結合したLDL-C受容体は、血中のPCSK9が結合すると細胞内で壊され再利用ができなくなる。PCSK9を阻害する抗体であるエボロクマブにより、スタチン服用患者でもLDL-Cが60％以上減少することが示されている。　このGAUSS-3試験では、まずアトルバスタチンで筋肉痛により服薬できない患者を選択して、エゼチミブを投与する群とエボロクマブを月に1回投与する群で無作為化盲検試験を行った。その結果、22～24週後のLCL-Cの平均変化率がエゼチミブ群で－16.7％であったのに比べて、エボロクマブ群で－54.5％と有意な低下を認め、エボロクマブ単独でのLDL-C低下作用の有効性が確認された。　ただ、イベントの減少を検討した大規模臨床試験がスタチンを用いたものであったことから、2013年のACC/AHAガイドラインでは、スタチン投与の重要性が強調され、それ以外の薬剤や目標のLDL-C値が記載されていない。スタチン以外でLDL-C低下を可能としたIMPROVE-IT試験でも、エゼチミブの効果はLDL-C低下ではなく、吸収抑制による可能性が指摘されている。　エボロクマブは、LDL-レセプターパスウェーでスタチン以外にLDL-C低下作用が示された初めての薬剤である。この薬剤の効果を検証するFOURIER試験で心血管イベントの抑制がなされれば、LDL-Cの“The Lower the betterが示されることになる。　エボロクマブが、スタチンを服用できなかった患者に大きな福音となるかどうか、大規模臨床試験の結果を見守りたい。

　リノール酸を多く含む食事により冠動脈疾患または全死亡のリスクが低下する、という伝統的な仮説に否定的な見解が示された。リノール酸を多く含む食事は飽和脂肪酸を多く含む食事と比較して、血清コレステロール値を低下させるが、その低下が大きすぎるとむしろ死亡リスクは高まり、これまで飽和脂肪酸を植物性脂肪に置き換える効果が過大評価されてきた可能性があるという。米国立衛生研究所（NIH）のChristopher E Ramsden氏らが、Minnesota Coronary Experiment（MCE）研究の未発表文書を発見し、生データを再解析するとともに、類似の無作為化比較試験も含めてシステマティックレビューならびにメタ解析を行った結果、報告した。BMJ誌オンライン版2016年4月12日号掲載の報告。MCE試験の未発表を再解析、類似の無作為化比較試験を含めてメタ解析　MCE研究（1968～73年）は、飽和脂肪酸を、リノール酸が豊富な植物油で置き換えることで、血清コレステロール値が下がり冠動脈疾患や全死亡は減少するとの仮説を検証する目的で、米国ミネソタ州の介護施設1施設および州立精神科病院6施設の患者を対象に行った、無作為化二重盲検比較試験である。介入群には、飽和脂肪酸をリノール酸（コーン油またはコーン油の多価不飽和脂肪酸を多く含むマーガリン）に置き換えた食事を、対照群には動物性脂肪など飽和脂肪酸の多い通常の食事が1年以上提供された。　研究グループは、無作為化された男女9,423例（20～97歳）について、解析が完了した未発表文書、ならびに1年以上の本研究の食事を取った2,355例の血清コレステロール値に関するデータ、剖検が実施された149例のファイルを精査した。さらに、システマティックレビューにより、飽和脂肪酸の代わりにリノール酸が豊富な植物油を提供し血清コレステロール値が低下した無作為化比較試験5件（計1万808例）を確認し、そのデータも包含したメタ解析を実施した。　主要評価項目は、全死因死亡、血清コレステロール値と死亡率との関連性、剖検で検出された冠動脈硬化症および心筋梗塞とした。介入群で血清コレステロール値は有意に減少するも、死亡リスクは上昇　介入群では、対照群と比較して血清コレステロール値が有意に減少した（ベースラインからの平均変化：－13.8％ vs. －1.0％、p＜0.001）。Kaplan Meier法により死亡率を評価した結果、全体またはサブグループいずれにおいても、介入による死亡への効果はみられなかった。　共変量（ベースラインの血清コレステロール値、年齢、性別、食事順守率、BMI、収縮期血圧）で調整したCox回帰モデル分析において、血清コレステロール値が30mg/dL低下するごとに、死亡リスクは22％上昇することが認められた（ハザード比[HR]：1.22、95％信頼区間[CI]：1.14～1.32、p＜0.001）。介入群において、冠動脈硬化症や心筋梗塞に対する有効性は認められなかった。　メタ解析の結果、コレステロールを低下させる介入が冠動脈疾患による死亡（HR：1.13、95％CI：0.83～1.54）、または全死因死亡（1.07、95％CI：0.90～1.27）を低下させるというエビデンスは示されなかった。

　HOPE3試験は、心血管疾患を持たないが中等度の心血管リスクを有する人間に対して、降圧治療およびLDLコレステロール低下治療を行うことで、イベントを減らすことができるのかをみた試験である。　登録基準が男性55歳以上、女性65歳以上のほかに、ウェストヒップ値高値、最近または現在の喫煙、HDL-C値低値、血糖障害、軽度腎障害、一親等の虚血性心疾患早期発症の家族歴のいずれか1つ以上を持つことで、高血圧や高脂血症は登録基準には入っていない。また、除外基準に「記録された臨床的に明らかな動脈硬化性心血管疾患」が入っているため、比較的リスクが低い（著者らは「中等度」と表現）集団を対象としている。　この集団に対して、カンデサルタン16mg + HCTZ 12.5mgもしくはプラセボ×ロスバスタチン10mgまたはプラセボの2×2、合計4群を比較したもので、（1）双方とも実薬 vs.双方ともプラセボ、（2）降圧薬 vs.プラセボ、（3）スタチン vs.プラセボの3つの論文が報告されている。　簡単に結果を要約すると（2）では有意差がつかず、（1）（3）で実薬群がプラセボ群に比較して有意にエンドポイントを低下させた、ということになる。また、低下率は（1）での29％に対して、（3）では24％と、降圧の効果は相対的に小さいことが読み取れる。さて、これらの結果からいえることは何だろうか。　実は、筆頭著者のYusuf氏は以前から、心血管疾患患者に対して、降圧薬、スタチン、低用量アスピリンはそれぞれ単独で2次予防効果があるので、それらの合剤（polypill）を一律に投与することでよりリスクが減らせるはずだという仮説を持っており、これまでにpolypillを用いた臨床試験を行ったり1）、WHOにそうした提案を行ったりしている2）。HOPE3試験は1次予防であるが、（1）の結果のみをみると、血圧、コレステロール双方低下させる（＝降圧薬とスタチンの合剤を服用させる）ことで心血管リスクを低下させられる、という結論になるかもしれない。しかし、（2）（3）と考え合わせるとスタチンの効果が大きく、降圧薬は小さいか、または有意な効果がない、ということになるだろう。　ところで、低～中等度のリスクを持つ患者に対してスタチンが心血管リスクを低下させる、ということは、過去のスタチンランダム比較試験の結果をメタ解析した結果でもすでに報告されている3）。このメタ解析で興味深いのは、リスクの高低にかかわらず、スタチンによるLDL-C低下により同じくらいの割合でイベントリスクが低下することが示された一方、絶対リスクの低下量はもともと患者が持っているリスクが大きいほど大きく、小さいと低下量が大幅に小さくなることである。HOPE3試験でも絶対リスクの低下量は小さく、この結果をもって高脂血症を持つとは限らない、中等度リスク患者に対してスタチンを投与すべきか否かは、費用対効果を検討したうえで決める必要があるだろう。　また、本質的なことではないかもしれないが、3つの論文に共通して奇妙なのは主要エンドポイントのKaplan-Meier曲線が示されていないことである。

　心血管疾患既往のない、心血管イベントリスクが中等度の患者に対し、ロスバスタチンと、カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジドを投与しコレステロール値と血圧値を下げることで、主要心血管イベントリスクは約3割減少することが示された。カナダ・Population Health Research InstituteのS. Yusuf氏らが、約1万3,000例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験HOPE-3の結果、明らかにした。NEJM誌オンライン版2016年4月2日号掲載の報告。ロスバスタチン＋カンデサルタン/ヒドロクロロチアジドを投与し、イベント発生率を比較　研究グループは、21ヵ国228ヵ所の医療機関を通じて、55歳以上の男性と65歳以上の女性で、心血管疾患の既往がなく、（1）ウエスト・ヒップ比が高い、（2）低HDLコレステロール値、（3）最近または現在喫煙、（4）糖代謝異常、（5）早期冠動脈疾患の家族歴、（6）軽度腎機能障害のいずれか1つ以上が認められる、1万2,705例を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。　同試験では、2×2要因デザインを用いて、カンデサルタン16mg/日＋ヒドロクロロチアジド12.5mg/日と、脂質低下薬ロスバスタチン10mg/日の効果を検証。本論文では、ロスバスタチン＋カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジド投与群（3,180例）と、同非投与群（3,168例）について、その効果を比較した。　主要複合アウトカムは2つあり、第1主要複合アウトカムは心血管疾患死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中、第2主要複合アウトカムは、第1主要複合アウトカムに心肺停止からの蘇生、心不全、血行再建術を加えたものだった。治療群でイベントリスクは0.71倍に　追跡期間中央値は、5.6年だった。試験期間中、治療群がプラセボ群に比べLDLコレステロール値低下幅は33.7mg/dL大きく、また収縮期血圧低下幅はプラセボ群に比べ治療群が6.2mmHg大きかった。　第1主要複合アウトカムの発生率は、プラセボ群が5.0％（157例）に対し、治療群が3.6％（113例）と、有意に低率だった（ハザード比：0.71、95％信頼区間：0.56～0.90、p＝0.005）。　第2主要複合アウトカムの発生率も、プラセボ群5.9％（187例）に対し、治療群が4.3％（136例）と低率だった（同：0.72、同：0.57～0.89、p＝0.003）。　有害事象発生率については、筋肉症状やめまいは治療群で高率だったものの、治療中断率は両群で同等だった。

　筋肉関連の有害事象によるスタチン不耐容の患者において、新規開発の脂質低下薬エボロクマブはエゼチミブと比較して、24週後のLDL-コレステロール（LDL-C）値を有意に低下したことが、米国・クリーブランドクリニックのSteven E. Nissen氏による無作為化試験「GAUSS-3」試験の結果、示された。筋肉関連の有害事象によるスタチン不耐容の患者は5～20％と報告されており、スタチンの超低用量投与や間欠的投与あるいはエゼチミブ投与などが行われるが、ガイドラインで推奨される50％超低下を達成することはまれである。PCSK9阻害薬エボロクマブは、LDL-Cの低下が顕著で、スタチン不耐容患者の代替療法となる可能性が示唆されていた。JAMA誌オンライン版2016年4月3日号掲載の報告より。24週投与し、エボロクマブとエゼチミブの脂質低下の有効性と安全性を比較　GAUSS-3試験は、スタチンを再投与し筋肉症状の発現を確認する（フェーズA）、エゼチミブとエボロクマブの2つの非スタチン薬の脂質低下の有効性を比較する（フェーズB）、2段階から成る無作為化試験であった。　2013年12月10日～14年11月28日に、LDL-C値コントロール不良、2剤以上のスタチン不耐容歴のある511例を登録。フェーズAにおいて、クロスオーバー法を用いて24週間、アトルバスタチン（20mg）あるいはプラセボを投与し、アトルバスタチン投与でのみ筋肉症状を認めた患者を確認した。2週間のウォッシュアウト後、フェーズBにおいて、患者を2対1の割合でエボロクマブ（月1回420mg皮下注）もしくはエゼチミブ（1日1回10mg経口投与）群に無作為に割り付け、24週間の投与を行った。　主要エンドポイントは2つで、LDL-C値のベースラインからの平均変化率を、22週と24週の平均値、および24週値について評価した。24週時の平均変化率、エボロクマブ群－52.8％、エゼチミブ群－16.7％　フェーズAの被験者は491例であった。平均年齢60.7（SD 10.2）歳、女性246例（50.1％）、170例（34.6％）が冠動脈疾患歴あり、試験開始時の平均LDL-C値は212.3（SD 67.9）mg/dLであった。結果、アトルバスタチン服用時のみ筋肉症状が認められたのは209例（42.6％）であった。　209例のうちフェーズBには199例が参加した。また、クレアチンキナーゼ高値であった19例がフェーズBより参加し計218例で行われた。エゼチミブ群に73例、エボロクマブ群に145例が割り付けられた。試験開始時の平均LDL-C値は219.9（SD 72）mg/dLであった。　LDL-C値の22週と24週の平均値は、エゼチミブ群は183.0mg/dLで、ベースラインからの平均変化率は－16.7％（95％信頼区間[CI]：－20.5～－12.9％）、絶対変化値は－31.0mg/dLであった。一方、エボロクマブ群は103.6mg/dL、－54.5％（95％CI：－57.2～－51.8％）、－106.8mg/dLで変化が有意に大きかった（LDL-C値の両群差：－37.8％、絶対変化値差：－75.8mg/dL、p＜0.001）。　また24週時のLDL-C値についても、エゼチミブ群は181.5mg/dL、平均変化率は－16.7％（95％CI：－20.8～－12.5％）、絶対変化値は－31.2mg/dLであった一方、エボロクマブ群は104.1mg/dL、－52.8％（95％CI：－55.8～－49.8％）、－102.9 mg/dLで変化が有意に大きかった（LDL-C値の両群差：－36.1％、絶対変化値差：－71.7mg/dL、p＜0.001）。　筋肉症状の報告は、エゼチミブ治療群で28.8％、エボロクマブ群で20.7％で有意差はみられなかった（log-rank検討によるp＝0.17）。なお、筋肉症状のために試験薬投与を中止したのは、エゼチミブ治療群73例中5例（6.8％）であったのに対し、エボロクマブ群は145例中1例（0.7％）であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる試験で、長期の有効性と安全性を評価する必要がある」とまとめている。

　統合失調症では、喫煙および異常な脂質プロファイルの高い割合と関連している。中国・北京大学のHui-Mei An氏らは、統合失調症患者の喫煙者と非喫煙者のプロファイルが異なるかどうか、脂質プロファイルが精神病理的症状に関連しているかどうかを検討した。Neuroscience bulletin誌オンライン版2016年3月28日号の報告。　血清脂質プロファイルは、DSM-IVで定義された統合失調症男性患者130例（喫煙者：104例、非喫煙者：26例）で測定された。症状は、PANSSを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・PANSS陽性症状は非喫煙者よりも喫煙者で少なく、陰性症状はタバコをより多く吸っている人で少なかった。・総タンパク質およびグロブリンレベルは、非喫煙者よりも喫煙者で有意に低かった。・しかし、総コレステロール、トリグリセライド、HDLコレステロール、LDLコレステロール、アポリポ蛋白A1またはBは、喫煙者と非喫煙者との間で有意な差は認められなかった。・PANSS陽性サブスケールは、喫煙者において、HDLコレステロールレベルとの間に有意な負の相関が示されたが、非喫煙者ではそうではなかった。・統合失調症患者の喫煙者は精神症状が少なく、予想に反して、喫煙は脂質プロファイルレベルに影響を与えなかった。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者の脂質プロファイルを検証！：新潟大学 抗精神病薬、日本人の脂質異常症リスク比較：PMDA 統合失調症患者は、なぜ過度に喫煙するのか

　心血管疾患既往のない、心血管イベントリスクが中程度の患者に対し、ロスバスタチン治療によりコレステロール値を低下することで、主要心血管イベントリスクは4分の3程度に低減することが示された。カナダ・Population Health Research InstituteのS. Yusuf氏らが、約1万3,000例を対象に行った、無作為化プラセボ対照二重盲検試験HOPE-3の結果、明らかにした。先行研究で、コレステロール値を低下するスタチン治療は、心血管疾患既往のない人では、心血管イベントリスクを低下することが示されているが、試験に参加したのは脂質値および炎症マーカーが高値の人で、また被験者の大半が白人であった。そのためスタチンがもたらすベネフィットが、中等度リスクで民族的に多様な心血管疾患既往のない集団でも認められるかについては明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2016年4月2日号掲載の報告。ロスバスタチン10mg/日を投与し、イベント発生率を比較　研究グループは、21ヵ国228ヵ所の医療機関を通じて、55歳以上の男性と65歳以上の女性で、心血管疾患の既往がなく、（1）ウエスト・ヒップ比が高い、（2）低HDLコレステロール値、（3）最近または現在喫煙、（4）糖代謝異常、（5）早期冠動脈疾患の家族歴、（6）軽度腎機能障害のいずれか1つ以上が認められる、1万2,705例を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。　同試験では、2×2要因デザインを用いて、カンデサルタン16mg/日＋ヒドロクロロチアジド12.5mg/日と、脂質低下薬ロスバスタチン10mg/日の効果を検証した。本論では、ロスバスタチン投与群（6,361例）と、ロスバスタチン非投与群（プラセボ群、6,344例）について、その効果を比較した。　主要複合アウトカムは2つあり、第1主要複合アウトカムは心血管疾患死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中、第2主要複合アウトカムは、第1主要複合アウトカムに心肺停止からの蘇生、心不全、血行再建術を加えたものだった。スタチン投与で第1主要複合アウトカムのリスクは0.76倍に　追跡期間中央値は、5.6年だった。試験終了時のLDLコレステロール値は、ロスバスタチン群がプラセボ群に比べ、26.5％低かった。　第1主要複合アウトカムの発生率は、プラセボ群4.8％（304例）に対し、ロスバスタチン群は3.7％（235例）と、有意に低率だった（ハザード比：0.76、95％信頼区間：0.64～0.91、p＝0.002）。第2主要複合アウトカムの発生率も、プラセボ群5.7％（363例）に対し、ロスバスタチン群は4.4％（277例）と有意に低率だった（同：0.75、0.64～0.88、p＜0.001）。　ベースライン時の心血管リスクにより分類したサブグループや、脂質値、CRP値、血圧、人種および民族別でみたサブグループにおいても、ロスバスタチン投与により、同様の心血管イベントリスクの低減効果が認められた。　なお、ロスバスタチン群では、糖尿病やがんの増加はみられなかったものの、白内障手術率がロスバタチン群3.8％ vs.プラセボ群3.1％（p＝0.02）、筋肉関連症状の発症率は5.8％ vs.4.7％と、いずれもロスバタチン群で有意な増加がみられた（p＝0.005）。

1 疾患概要■ 概念・定義原発性胆汁性胆管炎（PBC）は、病因・病態に自己免疫学的機序が想定される慢性進行性の胆汁うっ滞性肝疾患である。中高年女性に好発し、皮膚掻痒感で初発することが多い。しかし、多くの症例では無症候性の時期にたまたま発見され、長く無症候性のまま経過する。黄疸はいったん出現すると、消退することなく漸増することが多い。一部の症例では門脈圧亢進症状が高頻度に出現する（表1）。画像を拡大する従来、病名は「原発性胆汁性肝硬変」となっていたが、現在は早期に診断することができるようになり、またウルソデオキシコール酸（ursodeoxycholic acid;UDCA）の効果もみられることから、現在診断されている多くの患者は肝硬変には至っていない。実際は肝硬変ではないにもかかわらず「肝硬変」が病名に入っていることで、患者の精神的負担が大きい、との患者団体の要請に応じ、2016年より世界的に、英文字略語のPBCはそのまま残し、「Primary Biliary Cholangitis（PBC）」と改名された。日本語では、「原発性胆汁性胆管炎」と改名されることになった。■ 疫学男女比は約1：7、診断時平均年齢は50～60歳で、幼小児期での発症はみられない1）。発生数は1980年の調査開始以来増加傾向にあったが、1990年代以降は横ばいで推移している。新たに診断される症例のうち約70～80％は無症候性PBCである。無症候性PBCを含めた総患者数は全国で約5万～6万人と推計される1）。■ 病因本症は種々の免疫異常とともに、自己抗体の1つである抗ミトコンドリア抗体（Anti-mitochondrial antibody：AMA）が特異的（90％）かつ高率（90％）に陽性化し、また、慢性甲状腺炎、シェーグレン症候群などの自己免疫性疾患や膠原病を合併しやすい。さらに、組織学的には障害胆管周囲にT細胞優位の高度の単核球浸潤がみられることなどから、病態形成には自己免疫学機序が強く関与していると考えられる。多くの疾患同様、本疾患も多因子疾患であり、遺伝学的要因を基盤に環境要因が作用することよって発症し、病態形成がなされることが想定されている。家族集積性のあることや一卵性双生児における一致率がきわめて高いことなどから、発症には遺伝的素因の関与が示唆される。HLA-DR8 （DRB1*08）が人種を超えて疾患感受性遺伝子として働いている可能性が想定され、ゲノムワイド関連解析（GWAS）により、HLA-DR以外の新たな疾患関連遺伝子多型の情報が集積されつつある2）。環境因子としては、大腸菌などの細菌からの感染が想定されている。また、工業地帯や汚染廃棄物処理施設の近郊で発症が多いとの疫学研究などより、大気汚染や化学物質、化粧品などによる抗原の修飾がPBC発症のきっかけとなっている可能性が想定されている。■ 症状本疾患にみられる症状は、（1）胆汁うっ滞に基づく症状（2）肝障害・肝硬変および随伴する病態に伴う症状（3）合併した他の自己免疫疾患に伴う症状に分けて考えることができる。病初期は無症状であるが（無症候性PBC）、黄疸を呈する以前から胆汁うっ滞に基づく搔痒感が出現する。身体所見としては、症候性PBCでは黄疸のほか、掻痒のために生じた掻き傷、高脂血症に伴う眼瞼黄色腫が観察され、肝臓は腫大していることが多い。本疾患は他の自己免疫性疾患・膠原病を合併しやすく、なかでもシェーグレン症候群、慢性甲状腺炎、関節リウマチの頻度が高い。門脈圧亢進症状を早期から呈しやすく、高齢者や進行例では肝細胞がんの併発も考慮する必要がある。■ 分類1）臨床病期分類皮膚搔痒感、黄疸、食道静脈瘤、腹水、肝性脳症など肝障害に基づく症候を伴う症候性PBC（sPBC）とこれらの症候を欠く無症候性PBC（aPBC）に分類される。症候性PBCはさらに、皮膚掻痒感のみ認め血清総ビリルビン値が2.0mg/dL未満のs1PBCと、血清総ビリルビン値が2.0mg/dL以上の黄疸を認めるs2PBCに細分される1）。2）組織学的病期分類わが国の診療ガイドラインでは、サンプリングエラーを最小限にするように工夫された中沼らによる新しい分類の使用が推奨されている。1期（no progression）、2期（mild progression）、3期（moderate progression）、4期（advanced progression）の4期に分類される。3）特殊型特殊なタイプとして、以下の病態がある。（1）PBC-AIHオーバーラップ症候群（PBC-AIH overlap syndrome）PBCの特殊な病態として、肝炎の病態を併せ持ちALTが高値を呈する本病態がある。副腎皮質ステロイドの投与によりALTの改善が期待できるため、PBCの亜型ではあるが、PBCの典型例とは区別して診断する必要がある。（2）AMA陰性PBC、自己免疫性胆管炎（AIC）AMAは陰性であるが、PBCに特徴的な臨床像と肝組織像を呈し、PBC症例の約10％を占める。これらのうち抗核抗体陽性を呈する病態に対しautoimmune cholangiopathyあるいはautoimmune cholangitis（AIC）などの名称が提唱された。副腎皮質ステロイドの投与が奏効する症例もあり、UDCAの効果がみられない症例に対して試みられる。■ 予後PBCの進展形式は、緩徐進行型、門脈圧亢進症先行型、黄疸肝不全型の大きく3型に分類される（図）。多くは長期間の無症候期を経て徐々に進行するが（緩徐進行型）、黄疸を呈することなく食道静脈瘤が比較的早期に出現する症例（門脈圧亢進症型）と早期に黄疸を呈し、肝不全に至る症例（黄疸肝不全型）がみられる。肝不全型は比較的若年の症例にみられる傾向がある。黄疸期（s2PBC）になると進行性で予後不良である。5年生存率は、血清総ビリルビン値が5.0mg/dLで55％、8.0mg/dLを超えると35％となる。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は、厚労省研究班の診断基準（表1）に則って行うが、（1）血液所見で慢性の胆汁うっ滞所見（ALP、γ-GTPの上昇）（2）AMA陽性所見（間接蛍光抗体法またはELISA法）（3）肝組織学像で特徴的所見（CNSDC、肉芽腫、胆管消失）の3項目が重要である1）。〔肝組織像が得られる場合〕（1）組織学的にCNSDCを認め、検査所見がPBCとして矛盾しないもの。（2）AMAが陽性で、組織学的にはCNSDCの所見を認めないが、PBCに矛盾しない（compatible）組織像を示すもの。〔肝組織像が得られない場合〕AMAが陽性で、しかも臨床像および経過からPBCと考えられるもの。■ 臨床検査成績慢性の胆道系酵素（ALP、γ-GTP）の上昇、血清IgMの高値、AMAの出現が特徴的である。■ 抗ミトコンドリア抗体（AMA）と抗核抗体AMAの対応抗原として、ピルビン酸脱水素酵素E2コンポーネント（PDC-E2）をはじめとするミトコンドリア内膜に存在するオキソ酸脱水素酵素複合体を構成する蛋白が明らかになっている。PDC-E2反応性CD4陽性T細胞がPBC患者の肝臓、所属リンパ節および末梢血で有意に増加していることが示され、本疾患の成立・維持に重要な役割を果たしていることが想定される。PBCではAMAのほか、抗セントロメア抗体、抗核膜孔抗体（抗gp210抗体）、抗multiple nuclear dot抗体（抗sp100抗体）など数種の抗核抗体も陽性化する。核膜孔の構成成分に対する抗gp210抗体は特異度ほぼ100％と疾患特異性が高く、PBC患者の約20～30％で陽性化する。本抗体は予後不良なPBC症例で陽性になる率が高く、PBCの臨床経過の予測因子として有用であることが示されている1）。■ 肝組織像自己免疫機序を反映する肝内胆管病変（CNSDC）がPBC肝の基本病理所見であり、肉芽腫の形成も特徴的である。肝内小型胆管が選択的に進行性に破壊される。その結果、慢性に持続する肝内胆汁うっ滞が出現し、肝細胞障害、線維化、線維性隔壁が2次的に形成され肝硬変に進行する。■ 鑑別診断・除外診断画像診断（超音波、CT）で閉塞性黄疸を完全に否定したうえで、慢性の胆汁うっ滞性肝疾患および自己抗体を含む免疫異常を伴った疾患という観点から鑑別診断が挙げられる（表2）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）根治的治療法は確立されていないが、ウルソデオキシコール酸はPBC進展抑制効果を有し、現在第1選択薬である。予後の改善も期待でき、実際UDCAが投与される以前の時期と比較するとPBCの予後はかなり改善している。進行したPBCではUDCAで進展を止めることは難しく、肝硬変・肝不全に進行すれば肝移植が唯一の治療手段となる。血清総ビリルビン値が5.0mg/dL以上になると肝移植を考慮し、肝移植専門医へ紹介することが望まれる。■ 薬物療法1）ウルソデオキシコール酸（UDCA）（商品名：ウルソなど）胆道系酵素の低下作用のみでなく、組織の改善、肝移植・死亡までの期間の延長効果が確認されている1）。通常1日600mgが投与されるが、効果が不十分の場合は900mgに増量される。2）ベザフィブラート（同：ベザトールSR、ベザリップなど）UDCAの効果が乏しい症例でベザフィブラート（400mg/日）が有効な症例もみられる1）。UDCAとは作用機序が異なることから併用投与が望ましいとされる。3）副腎皮質ステロイド通常のPBCに対する投与は病態の改善には至らず、とくに閉経後の中年女性においては骨粗鬆症を増強する副作用が表面に出てくるので、むしろ禁忌とされている。PBC-AIHオーバーラップ症候群で肝炎所見が明瞭である場合は、本剤の投与が推奨される1）。■ 肝移植胆汁うっ滞性肝硬変へと進展した場合は、もはや内科的治療で病気の進展を抑えることができなくなるため、肝移植が唯一の救命法となる1）。肝移植適応時期の決定は、Mayo（updated）モデルや日本肝移植適応研究会のモデルが用いられている。移植後は免疫抑制薬を投与し、術後合併症、拒絶反応、再発、感染に留意し経過を追う。4 今後の展望本疾患を含め、自己免疫疾患の病因および発症原因の早期解明は期待しがたい。したがって、根本治療の開発にはまだ長い期間がかかるものと思われる。しかし、UDCAについては確実に長期効果もみられており、また、ベザフィブラートについては長期効果のレベルの高いデータは得られていないものの、作用機序に関する基礎データを含め、臨床データも集積しつつあり、UDCAとの併用効果が確立するものと思われる。一方、細胞レベルでの解析や、疾患感受性および進行に関与する遺伝子の解析データも出つつあり、病因の解明とともに、個別化医療が可能となる日もそう遠いものではないと思われる。5 主たる診療科内科、肝臓内科、消化器内科、肝臓移植外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）診療ガイドライン厚生労働科掌研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班:原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン2012（医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省難病情報センターホームページ　原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報難病情報センター　各相談窓口紹介（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会東京肝臓友の会（患者向けの情報）大阪肝臓友の会（患者向けの情報）1）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班．原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイドライン（2012年）. 肝臓. 2012; 53: 633-686.2）厚生労働省「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 原発性胆汁性胆管炎（PBC）の診療ガイド. 文光堂. 2010.3）厚生労働省難治性疾患克服研究事業「難治性の肝・胆道疾患に関する調査研究」班. 患者さん・ご家族のための原発性胆汁性胆管炎（PBC）ガイドブック. 研究班2013事務局. 2013.4）The Intractable Hepatobiliary Disease Study Group supported by the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan Guidelines for the management of primary biliary cirrhosis. Hepatol Res. 2014; 44: 71-90.公開履歴初回2014年01月09日更新2016年03月29日

　ヒトゲノム計画は、予定より2年早い2000年にドラフトが完成し、ひとつの区切りを迎えた。その後は、ポストゲノム時代と呼ばれるようになり、その中で、生活習慣病のように「ありふれた疾患」は遺伝子のコード領域にあって機能的変化をもたらすようなまれな変異ではなく、比較的アレル頻度が高い（common）変異（single nucleotide polymorphism；SNP）が複数集積することによりリスクが高まるのではないか、つまり、common disease common variantsという仮説の下、全ゲノム的なSNP検索が多く行われた。　これまでに高血圧、脂質異常症、糖尿病に関してリスクとなるcommon SNP（マイナーアレル頻度が5％以上）が多く同定されてきたが、一つひとつのSNPのリスク寄与量が小さかったり、遺伝子のコード領域外にあったりして、なかなか治療介入のための有用な情報とはなっていない。　そうした中で、むしろ遺伝子コード領域の比較的まれな（rare）変異を調べる動きがあり、Stitziel氏らは約12万人（冠動脈疾患患者約4万2,000人、コントロール約7万8,000人）のエクソン領域のジェノタイピングを行い、すでに報告されているPCSK9、LPAの変異と冠動脈疾患との関連を確認した以外に、新たにSVEP1のミスセンス変異が冠動脈疾患リスクの上昇、ANGPTL4の機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの低下と有意に関係があることを明らかにし、独立した約7万3,000人の集団において確認した。ANGPTL4については、NEJM誌の同号に別のグループから独立して同様の結果が報告されているが、ANGPTL4はLPLを阻害することが知られており、そのために高中性脂肪血症になり冠動脈疾患リスクが上がると考えられている。本研究集団においてさらに検索を進めたところ、LPLの機能喪失変異が冠動脈疾患リスクの上昇と、また機能亢進変異が冠動脈疾患リスクの低下と関係していることも確認された。　遺伝子コード領域の機能を変えるような変異であれば、薬物的なアプローチが可能となるため、今後もこうした探索は活発に行われることが予想される。

　サノフィ株式会社は3月10日、LDLコレステロールとそのリスクに関するプレスセミナーを都内で開催し、山下 静也氏（りんくう総合医療センター 病院長）が、「LDLコレステロールの本当の怖さ リスクと知ることの重要性」と題して講演を行った。また、欧州動脈硬化学会が実施したコレステロールに関する国際意識調査を基に、日本とEU 11ヵ国の比較分析を行った結果1)を、同社の宇野 希世子氏が発表した。LDLコレステロール管理が不十分な日本の現状　高LDLコレステロール（LDL-C）血症は、狭心症や心筋梗塞などの心血管病の発症を促進させるリスク因子である。食生活の欧米化により、日本人の血清コレステロール値は年々増加しており、山下氏は、脳・心血管系イベントが今後さらに増える可能性が高いと言う。しかし、日本の現状としては、管理目標値に到達していない患者が多く、心血管系高リスク患者の約3割はLDL-C管理が不十分であるといわれている。いまだ診断率の低い家族性高コレステロール血症　山下氏は、家族性高コレステロール血症（FH）の診断率の低さについても警鐘を鳴らす。肝臓の細胞表面にあるLDL受容体というタンパクの機能に障害があり、血液中のLDL-Cの量が増加する遺伝性の疾患であるFHは、遺伝的背景のない高LDL-C血症と比べて動脈硬化の進展が著しく早いため、より早期から厳格なLDL-C値の管理が必要になる。　日本におけるFH患者数は、ヘテロ接合型で30～70万人、ホモ接合型で120～700人といわれるが、診断率はいまだ低く、日本での診断率は推定患者数の1％以下にとどまるという。これはFHが実地医家の間で十分認知されていないことが原因となっている可能性が大きい、と山下氏は指摘する。認知度の向上が今後の課題　高LDL-C血症は自覚症状がないため、心筋梗塞や脳梗塞による突然死を引き起こす可能性がある。心血管病のリスク低下のために今日からできることとして、まずは自分のLDL-C値、LDL-C目標値を知ることが重要である、と山下氏は述べた。　同セミナーで発表された、日本とEU 11ヵ国のコレステロールに関する意識調査の結果によると、日本人の心血管病に対する問題意識、当事者意識はともにEUと比べて低く、コレステロールに関する知識も不足していることが明らかになったという。とくに、心血管病が日本人の死因第2位であるにもかかわらず、「個人的に最も心配している疾患または健康上の問題」という質問（複数回答）に対して、心血管病（心疾患または脳卒中）を挙げた日本人は21％と、EU（39％）の約半数であった。FHという遺伝性疾患が隠れている場合もあることから、自分の問題としてコレステロールの怖さを捉え、理解することの重要性を宇野氏は訴えた。　心血管病予防のために、LDL-Cに対するリスクの認知度の向上が、今後の課題のようだ。

　生活習慣を考慮して、歯磨きの頻度の低さは、糖尿病や脂質異常症の高い有病率と関連することが、虎の門病院の桑原 政成氏らの研究で明らかになった。歯磨き習慣は、口腔衛生の改善だけでなく、全身性疾患の予防のために有益であると考えられる。BMJ Open誌2016年1月14日号の報告。　本研究は、心血管疾患のリスク因子である高血圧症、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、慢性腎臓病と歯磨きとの関連を明確にすることを目的に、聖路加国際病院予防医学センターで2004年1月から10年6月まで実施された大規模、単一施設、横断研究である。　対象は、健康診断を受けた8万5,866人（男性：49.0％、平均47.0±11.5歳）。「毎食後」、「少なくとも1日1回」、「1日1回未満」の3群の基準に従って歯磨き習慣を調べた。歯磨き頻度ごとのオッズ比は、二項ロジスティック回帰を用い、年齢、性別、BMI、生活習慣、喫煙、飲酒、歩行時間、睡眠時間で調整後、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、高尿酸血症、慢性腎臓病の有病率から算出した。　主な結果は以下のとおり。・各心血管疾患リスク因子の有病率は以下であった（毎食後群、少なくとも1日1回群、1日1回未満群）。高血圧症 　（13.3％、17.9％、31.0％）糖尿病　　 （3.1％、5.3％、17.4％）脂質異常症 （29.0％、42.1％、60.3％）高尿酸血症 （8.6％、17.5％、27.2％）慢性腎臓病 （3.8％、3.1％、8.3％）・「1日1回未満群」は、「毎食後群」よりも糖尿病（オッズ比：2.03、95％CI：1.29～3.21）および脂質異常症（オッズ比：1.50、95％CI：1.06～2.14）の有病率が有意に高かった。高血圧症、高尿酸血症、慢性腎臓病の有病率は、歯磨き頻度によって有意な差を認めなかった。

　2013年11月に発表されたAHA（米国心臓協会）の脂質異常症治療に関するガイドラインでは、動脈硬化性心血管疾患の発症リスクを有意に減少させるのはスタチンのみである、と結論付けている。その後、IMPROVE-IT試験でエゼチミブのスタチンへの上乗せ効果が認められたこともあり、臨床現場でも脂質異常症治療として、まずLDL-C低下が治療の第1選択肢となっている。しかし、LDL-Cを十分に下げても必ずしもイベント発症を完全に予防できるわけではなく、残存リスク低減のための新しい脂質異常症治療がいまだに求められており、たとえばAPOC3やLPAをターゲットにしたアンチセンス療法の治験が進みつつある。　Dewey氏らは、LPLを阻害することで中性脂肪濃度を上昇させる作用があるANGPTL4に機能喪失型の変異があるときにTG濃度が下がることを、4万2,930人を対象にエクソームシーケンスを行うことで調べ、さらに心血管系リスクも低下することを示した。また、この研究ではANGPTL4を低下させる抗体医薬をマウスおよびサルに対して投与し、TG濃度が下がることを確認している。　一方で、Angptl4のノックアウトマウスではTG濃度は下がるものの、高脂肪食を与えた場合には、小腸由来のリンパ管や腸間膜リンパ節に乳糜腹水を伴う脂肪肉芽腫様の炎症を起こし、寿命が短くなることが報告されており1）、本研究においても抗体医薬投与を受け、高脂肪食を与えられたマウスにおいて、脂肪を蓄積したツートン型巨細胞および腸管リンパ節の腫脹を認めている。　さらに、サルでもメスにおいてのみではあるが、腸管リンパ節に脂肪の蓄積を認めている。ANGPTL4に機能喪失型の変異を有する被験者のカルテ調査をした限りでは、腹部その他のリンパ関連疾患は見つからなかった、ということであるが、今後薬剤の開発が進んでいく中では、同様の副作用が出現しないか注目する必要があるだろう。　また、ターゲット遺伝子や蛋白の発現量を下げるための手法として、アンチセンスや抗体医薬は比較的開発しやすいのかもしれないが、脂質異常症があったからといって、ただちに生命の危機につながるわけではなく、逆に、薬物によって減らせるリスクがさほど大きくないことを考えた場合、高価になりがちな治療法が現実に用いられるようになるのかはやや疑問である。LPAのようにそれ自身に酵素活性などなく、遺伝子発現を抑えるしかない場合はともかく、それ以外の場合は将来的には（発見されれば、という条件付きではあるが）低分子薬が本命となるのではないか、と考えられる。

　冠動脈疾患の主要かつ古典的なリスク因子である喫煙・脂質異常症・高血圧症（3リスク）を低減することを目的とした集団ベース介入の1次予防プログラムは、疾患発症や死亡の低下に寄与する有効な手段なのか。フィンランド国立健康福祉研究所のPekka Jousilahti氏らが、同国東部住民を対象とした40年にわたる観察研究（FINRISK研究）の結果、同プログラムが冠動脈疾患死の低下に寄与したことを確認したと報告した。また、高リスクの人への2次予防および急性冠症候群の治療の介入についても分析し、それらが付加的ベネフィットをもたらしたことも確認されたという。BMJ誌オンライン版2016年3月1日号掲載の報告より。喫煙・脂質異常症・高血圧症への介入による変化と死亡への影響を調査　フィンランドでは、1950年代から食事や生活習慣の変化に伴い、冠動脈疾患死亡率の上昇がみられ、60年代後半には世界で最も同死亡率が高い国となった。とくに働き盛り世代の東部住民男性で高率だったという。そこで72年から冠動脈疾患予防プロジェクトをスタート。その主目的は、働き盛り世代男性の3リスクを低減するというもので、地域保健活動を介し行動変容を促すこと、および高リスクの人のスクリーニングと薬物治療をサポートするというものであった。　研究グループは94年に、介入の成果を評価。20年（72～92年）の間に死亡率は低下し、リスク因子の変化が寄与したことを報告している。　今回、同一サンプルを対象に、その後の20年間の冠動脈疾患死亡の傾向を調べ、3リスクの影響を調べた。　FINRISK研究（1972～2012年）の参加者は、30～59歳のフィンランド東部住民男女3万4,525例であった。　主要評価項目は、年齢で標準化した冠動脈疾患の予測死亡率と実際の死亡率であった。予測変化を、リスク因子データ（72年から5年ごと計9回行われたサーベイ対象集団から集めたデータ）を用いたロジスティック回帰分析で算出。実死亡率を、National Causes of Death Registerから入手し分析した。直近10年の冠動脈疾患死低下、約3分の2は3リスク低減が寄与　40年の間、2007～12年に血清コレステロール値が男女共わずかに上昇していたことを除けば、3リスクの値は低下した。男性の3リスクデータは、1972年当時は喫煙52.6％、血清総コレステロール（TC）値6.77mmol/L、収縮期血圧（SBP）値147.1mmHgであったが、2012年には29.3％、5.44mmol/L、135.9mmHgにいずれも低下した。女性については、喫煙者はもともと70年代は非常に少なく11.4％であった。2002年に22％まで上昇したが、その後は低下し12年は19.4％であった。TC値は6.69から5.30mmol/Lに、SBP値は149.2から129.1mmHgに低下した。　1969-72～2012年の間に、35～64歳住民の冠動脈疾患死亡率は、男性が82％減少（10万人当たり643例から118例）、女性が84％減少（同114例から17例）していた。　研究開始当初10年間で、3リスク因子の変化が、実死亡率の低下に寄与したことが確認された。また80年代中旬以降は、予測死亡率よりも実死亡率が下回った。　直近10年のデータの分析から、死亡減少の約3分の2（男性69％、女性66％）は3リスクの変化によるもので、残る3分の1がその他の要因であることが確認されたという。　これらの結果を踏まえて著者は、「集団ベース介入の1次予防プログラムにより、冠動脈疾患の疾病負荷および死亡は低減可能である。高リスクの人の2次予防や急性冠症候群の治療が、付加的ベネフィットをもたらす」と結論している。

　アンジオポエチン様タンパク質 4をコードしているANGPTL4の機能喪失型遺伝子変異キャリアは、非キャリアと比較してトリグリセライド値が有意に低く、同変異体が冠動脈疾患の予防と関連していることを、米・マサチューセッツ総合病院のNathan O. Stitziel氏らが大規模なゲノムワイド解析を行い、明らかにした。冠動脈疾患の発症にはリポ蛋白リパーゼ（LPL）経路が重要な役割を担っており、この経路を治療により調整することで冠動脈疾患の予防につながる可能性がある。近年、冠動脈疾患リスクに影響を及ぼす低頻度コード変異体が発見され、冠動脈疾患の治療や予防のターゲットとして注目されている。NEJM誌オンライン版2016年3月2日号掲載の報告。冠動脈疾患患者約7万人、対照者約12万人のDNA遺伝子型解析を実施　研究グループは、冠動脈疾患患者7万2,868例および冠動脈疾患を有していない対照者12万770例においてDNA遺伝子型解析を行い、1万3,715個のヒト遺伝子を含む5万4,003個（マイナー対立遺伝子頻度[MAF]＞0.01％）のコード配列変異を調べるとともに、DNA配列分析により機能喪失型変異の影響を調査した。　また、心筋梗塞患者6,924例および非冠動脈疾患患者6,834例のエクソーム配列解析からANGPTL4のエクソン配列を調べ、機能喪失型対立遺伝子と血中脂質との関連を分析した。さらなるコード変異体が出現する可能性も　先行研究で、LPA遺伝子およびPCSK9遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患と関連することが示されていたが、同様の関連が確認された。また、SVEP1遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患のリスク上昇（p.D2702G；MAF：3.60％、疾患オッズ比[OR]：1.14、p＝4.2×10-10）と、ANGPTL4遺伝子の低頻度ミスセンス変異が冠動脈疾患の予防（p.E40K；MAF：2.01％、OR：0.86、p＝4.0×10-8）とそれぞれ関連していた。　ANGPTL4の機能喪失型対立遺伝子変異キャリアは、心筋梗塞患者6,934例中9例、対照6,834例中19例に認められ、機能喪失型対立遺伝子変異キャリアで冠動脈疾患のリスクが有意に低いことが明らかとなった（OR：0.47、p＝0.04）。また、ANGPTL4機能喪失型対立遺伝子キャリアは、非キャリアと比較し、LDLまたはHDLコレステロール値に有意差はなかったものの、トリグリセライド値が35％有意に低かった（p＝0.003）。　ANGPTL4はLPLを阻害することから、LPL遺伝子変異を調べた結果、冠動脈疾患のリスク増加と関連する機能喪失型ミスセンス変異（p.D36N；MAF：1.9％、OR：1.13、p＝2.0×10-4）、および冠動脈疾患の予防と関連する機能獲得型ナンセンス変異（p.S447*；MAF：9.9％、OR：0.94、p＝2.5×10-7）を同定した。　著者は、「より大きなデータセットとエクソン変異のより広範囲の解析により、冠動脈疾患のリスクと関連する、さらなるコード変異体が出現する可能性がある」と述べている。