急性心筋梗塞は、狭心症を生じるような高度の冠動脈の動脈硬化病変が進行して完全閉塞することで生じると従来考えられていた。しかし、最近の研究によると、6～7割の急性心筋梗塞の原因は、軽度な内腔の狭窄しか来さない動脈硬化病変の破裂やびらんに起因する急性血栓性閉塞であるとされている。急性心筋梗塞は発症してしまうと突然死につながる怖い病気であるが、その多くは前兆がなく、発症を予知することは困難である。　ヒトの動脈硬化は、従来考えられていたよりかなり早期に子供の頃から始まり、生活習慣病のコントロールが悪いと無症状のうちに進行して、突然心血管イベントを誘発することが多くの研究で示されている。そこで、将来の心筋梗塞の発症を防ぐためには、糖尿病、高血圧、脂質異常症といった生活習慣病のコントロールや禁煙といった1次予防が重要である。しかし、多くの人は、食事などの生活指導、運動指導、場合によっては薬物療法を行っても、現在は痛くも痒くもないため、アドヒアランスは悪く改善に結びつかない。　そこで、現場の先生方にお尋ねすると、発症してしまうと突然死になることを話したり、実際の頸動脈エコーでプラークの存在を見せるなど、工夫を凝らしておられる経験をお聞きする。しかし、どのような生活指導、服薬指導が効果的であるのか、エビデンスがないのが現状であった。　このスウェーデンで約3,500例を対象に1年追った、オープンラベルの無作為化比較試験では、介入群では、頸動脈の中膜複合体や無症候性のプラークといった頸動脈エコー所見を、血管年齢を色分けするわかりやすい図を用いて説明して、看護師が電話で理解していることを確認した。一方、対照群では通常の方法で生活指導、服薬指導をした。1年後のフラミンガム・リスクスコア（FRS）と、欧州のSCORE（systematic coronary risk evaluation）は、介入群で有意に改善していた。生活習慣の改善もあったと思われるし、服薬のアドヒアランスも向上したと思われる。　やはり、無症状でも自分の動脈硬化が思いのほか進行しているのを見せつけられると、生活習慣病治療へのモチベーションが上がると思われる。日本では、日本人の死亡原因の約6割を占める生活習慣病の予防のために、40～74歳までの人を対象に特定健診が行われて、特定保健指導が行われている。しかし、必ずしも効果を上げているとは言えない。生活習慣病に有効に介入することで、心筋梗塞の発症はもっと低下させることができるはずである。今回の研究などが積み重なって、有効な1次予防の方法が確立することを期待する。

　血清中の酸化低密度リポタンパク質（酸化LDL）は、加齢黄斑変性（AMD）の発症または悪化において統計学的に有意な関連は認められないことが示された。米国・ウィスコンシン大学マディソン校のRonald Klein氏らが、ビーバーダム眼研究（BDES：Beaver Dam Eye Study）のデータを解析、報告した。Ophthalmology誌オンライン版2018年12月17日号掲載の報告。　BDESは、1988年にウィスコンシン州ビーバーダム市在住の43～84歳の住民を対象とする前向き観察研究として開始された。研究グループは、血清中の酸化LDLとAMDとの関連を調べる目的で、BDESにおいて1988～2016年に約5年間隔で行われた6回の調査期のうち1回以上の調査期に診察を受けた4,972例から、50％（2,468例）を無作為に抽出し、各調査期に保管された凍結検体についてELISA法を用いて酸化LDLを測定した。1人が複数回の調査期に診察を受けているため、合計6,586件の結果が含まれている。　AMDはWisconsin Age-related Maculopathy Grading Systemにより評価し、重症度を5段階に分類して調査した。あらゆるAMDや後期AMDの発生率、および25年にわたるAMDの悪化・改善など、AMDの推移と酸化LDLとの関連を、Multi-State Markov（MSM）modelを用いて同時解析した。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける酸化LDL値（平均±SD）は、75.3±23.1U/Lであった。・年齢、性別、ARMS2と補体H因子（CFH）の対立遺伝子、および調査期で補正すると、調査期間初期の酸化LDLは、あらゆるAMDの発生率において統計学的に有意な関連は認められなかった（酸化LDL 10U/L当たりのハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.98～1.09）。・酸化LDLは単独で、AMD重症度の悪化や、後期AMDの発生率とも関連を認めなかった。・スタチン使用歴、喫煙状況、BMIおよび心血管疾患既往歴に関して補正後も、酸化LDLは、あらゆるAMDの発生率あるいはAMDの悪化と関連を認めないままだった。

　2018年12月18日に一般社団法人 日本老年医学会（理事長：楽木 宏実氏）は、同会のホームページにおいて『高齢者肥満症診療ガイドライン2018』（作成委員長：荒木 厚氏）を公開した。　本ガイドラインは、同会が作成方針を打ち出している「高齢者生活習慣病管理ガイドライン」、すなわち 「高血圧」「脂質異常症」「糖尿病」「肥満症」のガイドラインの第4弾にあたり、日本肥満学会の協力を得て作成されたものである。作成では既刊の『肥満症診療ガイドライン2016年版』を参考に、認知症・ADL低下の観点から新たにクリニカルクエスチョン（CQ）を設定し、システマティックレビューを実施したものとなっている。　17のCQで肥満症診療に指針　ガイドラインでは、「肥満または肥満症の診断」「肥満症の影響」「肥満症の治療」と全体を3つに分け、各項目でCQを設定している。とくに「肥満症の影響」は厚く記載され、肥満と認知症リスク、運動機能低下、循環器疾患との関係が記されている。　具体的に「肥満または肥満症の診断」では、肥満症の特徴について「高齢者ではBMIが体脂肪量を正確に反映しないことが少なくないこと」「BMIよりもウエスト周囲長やウエスト・ヒップ比が死亡リスクの指標となること」「内臓脂肪が加齢と共に増加すること」などが記されている。　「肥満症の影響」では、「高齢期の認知症のリスク」について、「中年期の肥満は高齢期の認知症発症のリスクであるので注意（推奨グレードA）」とする一方、「高齢者の肥満は認知症発症リスクとはならず、認知症発症リスクの低下と関連する」としている。また、「サルコペニア肥満は単なる肥満と比べ、ADL低下・転倒・骨折、死亡のリスクとなるか」では、「サルコペニア肥満は単なる肥満と比べてよりADL低下・転倒・骨折、死亡をきたしやすいので注意する必要がある（推奨グレードA）」とし注意を促している。　「肥満症の治療」では、「生活習慣の改善で体重、BMIを是正することでADLや疼痛、QOLは改善するか」について、「ADL低下、疼痛、QOLを改善することができる（推奨グレードB）」としているほか、「肥満症を治療すると認知機能は改善するか」では、「認知機能は改善する可能性がある（推奨グレードB）」などが記されている。　本ガイドラインの詳細については、同会のホームページで公開されているので参照にしていただきたい。

12月も終盤。最近では都内も一気に冷え込んできました。毎朝布団から出るのが億劫になってきた今日この頃です。救急外来では急性冠症候群や脳卒中の患者数が上昇しているのではないでしょうか？ということで、今回は冬に多い疾患にフォーカスを当てようと思います。脳卒中は第5回までの症例で述べたため、今回は急性冠症候群（acute coronary syndrome：ACS）に関して、初療の時点でいかにして疑うかを中心に考えていきましょう。●今回のPoint1）胸痛を認めないからといって、安易に否定してはいけない!?2）急性冠症候群？と思ったら、常に大動脈解離の可能性も意識して対応を!?3）帯状疱疹を見逃すな！ 必ず病変部を目視し、背部の観察も忘れるな!?はじめに急性冠症候群は、冠動脈粥腫の破綻、血栓形成を基盤として心筋虚血を呈する症候群であり、典型例は胸痛で発症し、心電図においてST上昇を認めます（ST-elevation myocardial infarction：STEMI）。典型例であれば誰もが疑い、診断は容易ですが、そればかりではないのが現実です。高感度トロポニンなどのバイオマーカーの上昇を認めるものの、ST変化が認められない非ST上昇型心筋梗塞（non-ST elevation myocardial infarction：NSTEMI）、バイオマーカーの上昇も伴わない不安定狭心症（unstable angina pectoris：UAP）の診断を限られた時間内で行うことは難しいものです。さらに、胸痛が主訴であれば誰もがACSを疑うとは思いますが、そうではない主訴であった場合には、みなさんは疑うことができるでしょうか。STEMI患者であれば、発症から再灌流までの時間を可能な限り短くする必要があります。そのためには、より早期に疑い対応できるか、具体的にはいかにして疑い心電図をとることができるかがポイントとなります。今回はその辺を中心に一緒に考えていきましょう。急性冠症候群はいつ疑うべきなのか？胸痛を認める場合「胸痛を認めていれば10分以内に心電図を確認する」。これは救急外来など初療に携わる人にとって今や常識ですね。痛みの程度がたいしたことがなくても、「ACSっぽくないなぁ」と思っても、まずは1枚心電図検査を施行することをお勧めします。何でもかんでもというのは、かっこ悪いかもしれませんが、非侵襲的かつ短時間で終わる検査でもあり、行うことのメリットが大きいと考えます。胸痛を認めACSを疑う患者においては、やはり大動脈解離か否かの鑑別は非常に重要となります。頻度は圧倒的にACSの方が多いですが、忘れた頃に解離はやってきます。まずはシンプルに理解しておきましょう。突然発症（sudden onset）であった場合には、大動脈解離をまず考えておいたほうがよいでしょう。ACSも急性の胸痛を自覚することが多いですが、大動脈解離はそれ以上に瞬間的に痛みがピークに達するのが一般的です。数秒内か数分内かといった感じです。「なんだか痛いな、いよいよ痛いな」というのがACS、「うわぁ！痛い！」というのが解離、そんな感じでしょうか。皮膚所見は必ず確認ACSを数時間の診療内にカテーテル検査を行わずに否定することは意外と難しく、HEART score（表1）1）などリスクを見積もるスコアリングシステムは存在しますが、低リスクであってもどうしても数％の患者を拾いあげることは難しいのが現状です。しかし、胸痛の原因となる疾患がACS以外に確定できれば、過度にACSを心配する必要はありません。画像を拡大する画像を拡大する高齢者の胸痛の原因として比較的頻度が高く、発症時に見逃されやすい疾患が帯状疱疹です。帯状疱疹は年齢と共に増加し、高齢者では非常に頻度の高い疾患です。痛みと皮疹のタイムラグが数日存在（長ければ1週間程度）するため、発症時には皮疹を認めないことも多く診断では悩まされます。胸痛患者では心電図は必須であるため、胸部誘導のV6あたりまでは皮膚所見が勝手に目に入ってくるとは思いますが、背部の観察もきちんと行っているでしょうか。観察を怠り、ACSの可能性を考えカテーテル検査が行われた症例を実際に耳にします。皮疹がまったくない状態でリスクが高い症例であれば、カテーテル検査を行う状況もあるかもしれませんが、明らかな皮疹が支配領域に認められれば、帯状疱疹を積極的に疑い、無駄な検査や患者の不安は回避できますよね。疼痛部位に加えて、神経支配領域（胸痛であれば背部、腹痛であれば背部に加え臀部）は必ず確認する癖をもっておくとよいでしょう。胸痛を認めない場合ACSを疑うことができなければ、心電図をオーダーしないでしょう。いくら高感度トロポニンなど有効なバイオマーカーが存在していても、フットワークが軽い循環器医がいても、残念ながら目の前の患者さんを適切にマネジメントできないのです。胸痛を認めない患者とは（1）高齢、（2）女性、（3）糖尿病、これが胸痛を認めない心筋梗塞患者の3つの代表的な要素です。2型糖尿病治療中の80歳女性の約半数は痛みを認めないのです2,3）。これがわずか数％であれば、胸痛がないことを理由にACSを否定することが可能かもしれませんが、2人に1人となればそうはいきません。3大要素以外には、心不全や脳卒中の既往症がある場合には、痛みを認めないことが多いですが、これらは普段のADLの低下や訴えが乏しいことが理由でしょう。既往症から心血管系イベントのリスクが高い患者ということが認識できれば、虚血性病変を疑い対応することが必要になります。胸痛以外の症状無痛性心筋梗塞患者の入口はどのようなものでしょうか。言い換えれば、胸痛以外のどのような症状を患者が訴えていたら疑うべきなのでしょうか。代表的な症状は表2のとおりです。これらの症状を訴えて来院した患者において、症状を説明しうる原因が同定できない場合には、ACSを考え対応する必要があります。65歳以上の高齢者では後述するcoronary risk factorが存在しなくても心筋梗塞は起こりえます。年齢が最大のリスクであり、高齢者ではとくに注意するようにしましょう。画像を拡大するたとえば、80歳の女性が嘔気・嘔吐を主訴に来院したとしましょう。バイタルサインは意識も清明でおおむね安定しています。高血圧、2型糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症の指摘を受け内服加療中です。さぁどのように対応するべきでしょうか。そうです、病歴や身体所見はもちろんとりますが、それと同時に心電図は一度確認しておきましょう。症状が数日持続している、食欲は通常どおりあるなど、ACSらしくないなと思ってもまずは1枚心電図を確認しておくのです。入口を広げると、胸痛ではなく失神や脱力、冷や汗などを認める患者においても「ACSかも!?」と思えるようになり、「胸痛はありませんか？」とこちらから問診できるようになります。患者は最もつらい症状を訴えるのです。胸痛よりも嘔気・嘔吐、脱力や倦怠感が強ければ、聞かなければ胸痛を訴えないものなのです。Coronary risk factorACSを疑った際にリスクを見積もる必要があります。冠動脈疾患の家族歴、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙者、慢性腎臓病などはリスクであり、必ず確認すると思いますが、これらをすべて満たさない場合にはACSは否定してよいのでしょうか。答えは「No」です。　年齢が最大のリスクであり、65歳以上の高齢者では、前述したリスクファクターのどれも該当しなくても否定してはいけません。逆に40～50代で該当しなければ、可能性はきわめて低くなります。ちなみに家族歴はどのように確認していますか？ 「ご家族の中で心筋梗塞や狭心症などを患った方はいますか？」と聞いてはいませんか。この問いに対して、「私の父が80歳で心筋梗塞にかかった」という返答があった場合に、それは意味があるでしょうか。わが国における心筋梗塞の平均発症年齢は、男性65歳、女性75歳程度です。ですから年齢を考慮すると心筋梗塞にかかってもおかしくはないなという、少なくともそれによって診療の方針が変わるような答えは得られませんね。ポイントは「若くして」です。先ほどの問いに対して「私の父は50歳で心臓の病気で亡くなりました」や、「私の兄弟が43歳で数年前に突然死して、不整脈が原因と言われました」といった返答があれば、今目の前にいる患者さんがたとえ若くても、家族歴ありと判断し、慎重に対応する必要があるのです。さいごに胸痛を認めればACSを疑い、対応することは誰もができるでしょう。しかし、そもそも疑うことができず、診断が遅れてしまうことも一定数存在するはずです。高齢者では（とくに女性、糖尿病あり）、入口を広げること、そして帯状疱疹に代表される心筋梗塞以外の胸痛疾患もきちんと鑑別に挙げ、対応することを意識してください。次回は、意識障害のピットフォールに戻り、アルコールによる典型的な意識障害のケースを学びましょう。1）Poldervaart JM, et al. Ann Intern Med. 2017;166:689-697.2）Canto JG, et al. JAMA. 2000;283:3223-3229.3）Bayer AJ, et al. J Am Geriatr Soc.1986;34:263-266.

■外来NGワード「もっと野菜を食べるようにしないと！」（あいまいな食事指導）「1日に野菜を350g以上食べるようにしなさい！」（わかりにくい食事療法を提示）「野菜ジュースを飲むようにしなさい！」（野菜の代わりになると勘違い）■解説 野菜にはビタミン・ミネラルや食物繊維が豊富に含まれており、国が推進する「健康日本21」では、がんと生活習慣病の予防や健康づくりの観点から、1日に350g以上摂ることが推奨されています1）。しかし、「1日350g」と言ってもわかりにくいので、野菜70gを1皿とカウントして「1日に5皿以上摂ることを目指してください」と説明すると、理解が深まります。また、手を使った方法で、生野菜なら両手で軽く1杯、温野菜なら片手で1杯が1皿の目安となります。漬物や汁物は1人前が0.5皿分、野菜サラダ、ホウレン草のおひたし、きんぴらごぼうは1人前が1皿分となり、野菜炒めなどの大皿料理、野菜たっぷりカレー、筑前煮などは1人前を2皿分とカウントできます。平成29年度「国民健康・栄養調査2）」によると、20歳以上で1日に野菜を350g以上食べている人の割合は30％程度です。とくに、20～30代の野菜摂取量が少ないことが問題となっています。しかし、野菜を摂る習慣がない人に「1日5皿を食べましょう！」と理想を提示しても、そんなのは無理だと思われてしまいます。そこで、以下のように説明してみてはいかがでしょうか。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師普段、1日にどのくらい野菜を食べていますか？患者食べないといけないのはわかっているんですが、なかなか毎食とはいかなくて…。医師そうですか。では、健康のためには1日にどのくらいの野菜を食べればいいか知っていますか？患者いえ、知りません。医師ちょっと、手でおわんを作ってもらえますか。患者こうですか？（両方の手のひらを上に向けて、おわんの形にする）医師生野菜なら両手で軽く1杯、温野菜なら片手で1杯が、だいたい70gになるので、これを野菜1皿分とします。患者はい。医師がんや糖尿病、生活習慣病などを予防するためには、1日に野菜を350g、つまり5皿分摂ることが推奨されています。患者えっ、そんなに食べないといけないんですか!?（驚きの表情）医師それが最終目標になりますが、今は1日に何皿ぐらい食べておられますか？患者そうですね…。2皿か、3皿くらいでしょうか。医師なるほど。気を付けておられますね。それでは、野菜をもう1皿増やすためには、どうしたらいいと思いますか？患者えーと…（野菜摂取のアイデアの話が続く）。■医師へのお勧めの言葉「野菜をもう1皿増やすとしたら、どうしたらいいと思いますか？」1）Nakamura S, et al. BMC Public Health. 2017;17:74.2）厚生労働省　平成29年「国民健康・栄養調査」結果の概要

　LDLコレステロール（LDL-C）を低下させることなくアテローム性動脈硬化性イベントを抑制したCANTOS試験は、心血管系（CV）イベント抑制における抗炎症療法の重要性を強く示唆した。メトトレキサート（MTX）も、機序は必ずしも明らかでないが抗炎症作用が知られている。また関節リウマチ例を対象とした観察研究や非ランダム化試験では、低用量MTXによるCVイベント抑制作用が報告されている。ではMTXも、アテローム性動脈硬化性イベントを減少させるだろうか？ ランダム化試験"CIRT"の結果、その可能性は否定された。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、11月10日、CANTOS試験の報告者でもある米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul Ridker氏が報告した。対象は炎症亢進例に限定せず　CIRT試験の対象は、スタチンやレニン・アンジオテンシン系阻害薬などの標準的治療下にあった、安定冠動脈疾患4,786例である。平均年齢は66歳、20％弱が女性だった。61％が心筋梗塞既往例で、残りは糖尿病/メタボリックシンドローム合併多枝病変1次予防例である。CANTOS試験とは異なり、「高感度C反応性蛋白（hs-CRP）高値」は導入条件となっていない。　これら4,786例は全例が葉酸1mg/日を服用の上、低用量（15～20mg/週）MTX群（2,391例）とプラセボ群（2,395例）にランダム化され、二重盲検法で追跡された（早期中止）。MTXの用量は、臨床検査値と症状に基づいて、詳細なアルゴリズムに従い、必要があれば2ヵ月ごとに変更された。1次エンドポイントはプラセボと有意差なし、皮膚がんは有意増加　その結果、2.3年間（中央値）の追跡期間後、当初の1次エンドポイントであるMACE（心血管系［CV］死亡・心筋梗塞・脳卒中）のリスクは両群間に有意差を認めなかった（MTX群：3.46％/年、プラセボ群：3.43％/年、p＝0.91）。盲検解除前に追加されたもう1つの1次エンドポイント「MACE・緊急血行再建が必要となる不安定狭心症」でも、同様だった（MTX群：4.13％/年、プラセボ群：4.31％/年、p＝0.91）。　一方、肝機能異常、白血球減少症の発現はMTX群で有意に多く、基底細胞がん以外の皮膚がんが有意に増えていた（33例 vs.12例、p＝0.0026）。炎症性サイトカインも減少せず　Ridker氏が強調したのは、炎症性サイトカインの変化が、CANTOS試験と異なっていた点である。すなわち、インターロイキン-1β（IL-1β）抗体を用いたCANTOSではIL-1βはもとより、IL-6、hs-CRPも減少していたが、CIRTではいずれのマーカーの低下も認めなかった。このためCVイベント抑制には、IL-1βからCRP産生に至る経路の遮断が重要と考えられた。Ridker氏は、NLRP3インフラマソームやIL-6をターゲットにした治療による、CVイベント抑制の可能性を指摘した。　本試験は米国NHLBIからの資金提供を受けて行われた。また発表と同時に、NEJM誌にオンライン掲載された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「速報！AHA2018」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。■関連記事メトトレキサート、重症円形脱毛症に有効

　スタチン服用下でトリグリセライド（TG）高値を呈する例への介入は、今日に至るまで、明確な心血管系（CV）イベント抑制作用を示せていない。そのような状況を一変させうるランダム化試験がREDUCE-IT試験である。その結果が、米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の11月10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションで報告された。精製イコサペンタエン酸エチル（EPA-E）を用いた服用で、プラセボに比べ、CVイベントリスクは、相対的に25％の有意減少を認めた。スタチン服用下で高TGを呈するCV高リスク例が対象　REDUCE-IT試験の対象は、スタチン服用下でTG「150～499mg/dL」の、1）CV疾患既往例（2次予防：5,785例）、2）CVリスクを有する糖尿病例（高リスク1次予防：2,394例）である。LDLコレステロール（LDL-C）「≦40mg/dL」と「＞100mg/dL」例、魚類に対する過敏症例などは除外されている。　平均年齢は64歳、30％弱が女性だった。試験開始時のTG値の平均は216mg/dL、全体の60％が「TG≧200mg/dL」だった。　これら8,179例はEPA-E群とプラセボ群にランダム化され、二重盲検法で4.9年間（中央値）追跡された。EPA-EでTGは低下、HDL-Cは増加せず　まず脂質代謝の変化を見ると、試験開始1年後、EPA-E群のTG値は175mg/dLへ有意に低下し（p＜0.001）、プラセボ群では逆に221mg/dLへ上昇していた（p＜0.001）。またHDLコレステロール（HDL-C）は、EPA-E群で39mg/dLへの有意低下と、プラセボ群における42mg/dLへの有意上昇を認めた（いずれもp＜0.001）。CVイベント4.9年間NNTは21例　その結果、プライマリーエンドポイントである「CV死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠血行再建術・不安定狭心症」の発生率は、EPA-E群で17.2％、プラセボ群で22.0％となり、EPA-E群における有意なリスク低下が認められた（ハザード比[HR]：0.75、95％信頼区間[CI]：0.68～0.83）。21例でプラセボをEPA-Eに切り替えれば、4.9年間（中央値）に1例でプライマリーエンドポイントを回避できる計算になる。　EPA-E群におけるプライマリーエンドポイント抑制作用は、「2次予防と1次予防」や治療前TG値「200mg/dLの上下」「150mg/dLの上下」、「糖尿病合併の有無」など、さまざまなサブグループで検討しても一貫していた。　有害事象は、EPA-E群で「末梢浮腫」が有意に多く（6.5％ vs.5.0％、p＝0.002）、同様に「便秘」（5.4％ vs.3.6％、p＜0.001）、「心房細動」（5.3％ vs.3.9％、p＝0.003）の発現も、EPA-E群で有意に多かった。一方、「下痢」（9.0％ vs.11.1％、p＝0.002）と「貧血」（4.7％ vs.5.8％、p＝0.03）の発現は、EPA-E群で有意に少なかった。　その結果、試験薬服用中止に至った有害事象発現率は、EPA-E群（7.9％）とプラセボ群（8.2％）の間に有意差を認めなかった（p＝0.60）。重篤な出血も、EPA-E群2.7％、プラセボ群2.1％で、有意差はなかった（p＝0.06）。　本試験はAmarin Pharmaの資金提供を受けて実施された。また発表と同時に、NEJM誌オンライン版で公開された。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　高齢の高コレステロール血症例を対象としたコレステロール低下療法のランダム化試験としては、“PROSPER”がよく知られている（Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630.）。しかし同試験には多くの心血管系（CV）2次予防例が含まれており、さらに「82歳」という年齢上限も設けられていた。　そこで、わが国の高LDLコレステロール（LDL-C）血症を呈するCV1次予防高齢者を対象に、LDL-C低下療法の有用性が検討された。ランダム化試験“EWTOPIA75”である。その結果、エゼチミブを用いたLDL-C低下療法で、食事指導のみの対照群に比べ、「脳・心イベント」リスクは相対的に34％有意に低下した。米国・シカゴにて開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の11月10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、大内 尉義氏（虎の門病院 院長）が報告した。わが国のCV高リスク「LDL-C≧140mg/dL」高齢者を、「食事指導」と「食事指導＋エゼチミブ」にランダム化　EWTOPIA75試験の対象は、75歳以上、冠動脈疾患の既往はないもののCVリスク因子は有し、スタチンを含む脂質低下薬非服用下で「LDL-C≧140mg/dL」だった3,796例である。　平均年齢は81歳、女性が74％を占めた。LDL-C平均値は約160mg/dL。90％近くが高血圧、約25％が糖尿病を合併し、15％強がメタボリックシンドロームを呈していた。　これら3,796例は食事指導のみを行う「対照」群（1,898例）と、食事指導に加えエゼチミブ10mg/日を服用する「エゼチミブ」群（1,898例）にランダム化され、イベント判定者にのみ割付群が遮蔽されるPROBE法で追跡された。また原則として、エゼチミブ以外の脂質低下薬は使用しないこととされた。「脳・心イベント」が相対的に34％の有意減少　5年間の観察期間終了時、LDL-C値は、エゼチミブ群で120.1mg/L、対照群でも131.4mgまで低下した。　その結果、1次評価項目である「心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中」のハザード比（HR）は、エゼチミブ群で0.66（95％信頼区間[CI]：0.50～0.86）と、有意に低値となった。　両群のカプランマイヤー曲線は、試験開始後1年を待たず乖離を始め、5年間の追跡期間中、差はわずかながら広がり続けた。有意減少は「心イベント」、脳血管障害と総死亡には有意差認めず　2次評価項目を見ると、エゼチミブ群で有意にリスクが減少していたのは、「心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術」から成る「心イベント」である（HR：0.60、95％CI：0.37～0.98）。脳血管障害（HR：0.78、95％CI：0.55～1.11）と総死亡（HR：1.09、95％CI：0.89～1.34）のリスクに、両群間で有意差はなかった。なお、本試験はPROBE法であり、盲検化はされていない。　また、これらのイベント中、最も発生率が高かったのは「総死亡」で約15％、次いで「脳血管障害」の約5％、「心イベント」の発生率はおよそ2～3％だった。　指定討論者として登壇したJennifer Robinson氏（米国・アイオワ大学）は、本試験における「LDL-C低下幅に対するイベント減少率」が、これまでのLDL-C低下ランダム化試験に比べ著明に高いと指摘していた。　本研究は、公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンターから資金提供を受け行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

■外来NGワード「飲まないとあとあと大変なことになりますよ！」「治療のガイドラインでは薬が推奨されています」「倒れたら、誰があなたの面倒を見るんですか？」■解説 血圧が高いのに医療機関を受診せず、薬を飲むのを嫌う患者さんがいます。その理由の1つとして「血圧の薬を飲み始めると、一生飲み続けなければいけない」と思い込んでいることが挙げられます。しかし、血圧コントロールが良好な患者さんでは、降圧薬を中止しても血圧が正常範囲に保たれる割合が40％程度存在したとの報告があります1)。こういった患者さんには、もともと軽症の高血圧（I度高血圧）だった、減塩・減量などで生活習慣を改善できた、1種類の降圧薬で良好な血圧コントロールができた若年者などのパターンがあると考えられます。また、血圧には季節変動があることが知られており、夏季に血圧が低下する患者さんでは、一時的に降圧薬の減量あるいは休薬を考慮してもよいです。一方、冬季には血圧が上昇して増量や追加が必要になることも少なくありません。患者さん一人ひとりの血圧変動に合わせた服薬調整が大切です。血圧を良好に保つことが将来的な動脈硬化を防ぎ、脳血管疾患、心血管疾患、認知症などの予防につながることを強調して説明してみてはいかがでしょうか。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師今まで、血圧の薬を飲んだことはありますか？（服薬歴の確認）患者ありません。血圧の薬を飲み始めると、一生やめることができないんでしょう？医師そんなことはありませんよ。薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付けて、血圧が落ち着いたら薬の量を減らすことや、お休みすることもできます。患者えっ、そうなんですか？医師それに、血圧の薬を飲むことは血圧を下げるためだけでなく、動脈硬化を予防するためでもあるんです。患者動脈硬化を予防するということは…？医師動脈硬化の予防は、脳卒中や心筋梗塞、そして認知症の予防にもつながりますよ。患者なるほど…。医師ただし、薬ですから、副作用が起こることもあります。血圧の薬はたくさんありますから、自分に合った薬を見つけることが大切です。患者そうなんですよね。副作用が心配で、なかなか気が進まなくて…。医師それでは、血圧の薬について、どういう種類があるか説明させてもらいますね。患者はい。よろしくお願いします。■医師へのお勧めの言葉「血圧の薬を飲み始めても、食事や運動などに気を付ければ、薬の量を減らせたり、お休みできたりする人もいます」「血圧を正常範囲に保つことは、動脈硬化の予防になります。脳卒中や心筋梗塞、さらには認知症の予防にもつながりますよ」1）Nelson M, et al. Am J Hypertens. 2001;14:98-105.

第8回　管理栄養士がおすすめするおやつとは？医療者向けワンポイント解説「おやつを食べたい」、「間食がやめられない」という相談は、日常で多く寄せられます。また、カロリー制限や脂質制限を必要とする患者さんにとって、『食べてはいけない』という言葉が、日常の大きなストレスになっていることもよくあります。そこで今回は、糖尿病や脂質異常症などの患者さん向けに、管理栄養士がおすすめする“おやつ”を紹介したいと思います。“おやつ”という言葉を聞くと、一般的に、嗜好品や甘いものを連想する方が多くいます。しかし、おやつを食べる意味合いを患者さんに伺うと、「小腹が空いたから」、「なんとなく食べたい」という発言をよく耳にします。つまり、特定のおやつを食べたいのではなく、満足感を得られるかどうかが大切であると言えます。おやつがやめられない患者さんに、「おやつはダメです」と否定するのではなく、「おやつは、甘いものだけではありませんよ。おやつを食べる時は、カラダに不足している栄養素を摂れるものを意識すると効果的ですよ」とお伝えしましょう。そうすることで、ストレスが軽減され、おやつについて見直してもらう良い機会ができます。そこで、具体例をご紹介しましょう。1）昆布のお菓子昆布を加工し、味をつけた商品です。昆布は、水溶性食物繊維が豊富で、糖や脂質の吸収を緩やかにするほか、腸内環境を整える働き、便通の改善にも効果が期待できます。また、低カロリーな点も安心です。ただし、塩分量の多いものがあるので、大量摂取は控えましょう。少しずつ口に入れ、ゆっくりしっかり噛み、水分を一緒に飲むと、満足度を高められます。2）ナッツ類アーモンドはビタミンE、くるみはオメガ3、カシューナッツは亜鉛を多く含むため、不足しがちな栄養素を補うことができます。また、脂質も多く含むため、腹持ちの良さが特徴です。ただし、カロリーが高く、約10〜15粒で、おにぎり1個分ほどのカロリーがあるので、食べる量には注意が必要です。さらに、素焼きで塩をつけていないものを選ぶことも大切です。3）海苔のお菓子海苔にごまや梅などをつけた商品には、「味付けのり」、「海苔の加工品」と記載がされています。海苔は低カロリーながら、食物繊維やカリウムなどのミネラルが補給できます。ただし、塩分量については注意が必要です。4）納豆のお菓子納豆の風味やほのかな粘りを感じながら、手を汚さずに食べることができます。大豆を使ったおやつなので、少量ですがたんぱく質も摂取できます。甘いものよりも、納豆の旨味で満足度を高めることができます。5）するめ・あたりめいか加工品には、いかと塩だけの「あたりめ」と、砂糖や食塩を合わせて作っている「さきいか」などがあります。低カロリーながら、たんぱく質を補給することができお腹にたまる商品です。できれば、硬い「あたりめ」を口の中でゆっくりと噛みながら食べてみましょう。満足感が得られます。6）おやつ煮干し乾物コーナーでも売っている煮干しは、たんぱく質やカルシウム、ビタミンDなどさまざまな栄養素を摂取することができる優れものです。小さめの煮干し20尾ほどで、1日の1/4のカルシウムを摂ることができます。購入の際は、塩分不使用の商品を選ぶことをおすすめします。7）鶏・うずらの玉子（加工された卵）うずらの卵のおやつは、塩や醤油の味がついたものが、小分けパックなどでも販売されています。うずらの卵は、栄養価が高く、鉄分のみならず、ビタミンB1、B2、葉酸も鶏卵の2倍含まれているので、少量でも栄養価を効率的に摂ることができます。こちらも、塩分量については注意が必要です。8）チーズ6Pチーズ、さけるチーズなど、手軽に食べられるチーズが多く販売されています。不足しがちなカルシウムなどのミネラル、たんぱく質などを含みます。乳脂肪成分のおかげで、お腹にもたまりやすく満足感が持続します。「おやつが食べたい」と思った時に、糖分や脂肪を多く含む嗜好食品を選ぶよりも、たんぱく質やビタミン、ミネラルを含むおやつを適量選んでもらうことが、間食を減らす一つの方法です。この方法は、栄養バランスを整え、物足りなさや食べ過ぎを抑えるきっかけづくりにもつながります。

　腹腔鏡下ルーワイ胃バイパス（RYGB）術を受けた後の、体重再増加と臨床アウトカムとの関連は、体重再増加を最大体重減少量の％値でみた場合に最も強く認められることが示された。米国・ピッツバーグ大学のWendy C. King氏らによる、RYGB術を受けた約1,400例を5年以上追跡した前向きコホート試験の結果で、JAMA誌2018年10月16日号で発表された。RYGB術後の体重再増加には、大きなばらつきがある。研究グループは、RYGB術後の体重減少が最大に達した後に増加に転じる様子を描出し、体重再増加とアウトカムとの関連を調べた。術後の体重再増加に関する5種類の連続測定値と、アウトカムとの関連を評価　研究グループは、米国6都市10ヵ所の医療機関で、2006年3月～2009年4月にかけて、肥満外科手術を受けた成人2,458例のうち、RYGBを受け（1,703例）、最低体重の測定記録があり5年以上の追跡を受けた1,406例（83％）を対象に分析を行った。　被験者に対する評価は、術前30日以内と術後6ヵ月、それ以降は年1回行い、2015年1月まで継続した。術後の体重再増加について、kg、BMI、術前体重に対する割合（％）、最低体重に対する割合（％）、最大体重減少量に対する割合（％）の5種類の連続測定値および、閾値を設定した8種の体重再増加指標と臨床アウトカムとの関連（統計的有意差、関連の大きさ、モデル適合）を検証した。対最大体重減少量比、高脂血症以外の臨床アウトカムと強い関連　被験者1,406例の年齢中央値は47歳（25～75パーセンタイル：38～55）で、術前BMI中央値は46.3（同：42.3～51.8）。女性の割合は80.3％と大部分を占め、また白人は85.6％だった。追跡期間中央値は、6.6年（同：5.9～7.0）だった。　最大体重減少量の術前体重に対する割合中央値は37.4％（同：31.6～43.3）で、同発生までの期間中央値は術後2.0年（同：1.0～3.2）だった。　体重再増加率は、最低体重に達した後の1年以内が最大で、その後追跡5年時点まで増加し続けた。体重増加中央値は、最大体重減少量の9.5％（25～75パーセンタイル：4.7～17.2）から26.8％（同：16.7～41.5）へ変化した。　体重再増加者の割合は、閾値に依存していた。たとえば最低体重に達した後の5年間で、BMIが5ポイント以上増加した人の割合は43.6％、体重再増加が最低体重の15％以上だった人は50.2％、最大体重減少量の20％以上だった人は67.3％などだった。　体重再増加の連続測定値のうち、高脂血症を除く臨床アウトカムについて最も関連が強かったのは、最大体重減少量の割合でみた場合だった。高脂血症については、BMIとの関連がやや強くみられた。　体重再増加指標のうち、最大体重減少量20％以上が、ほとんどのアウトカムについて連続測定値よりも良好もしくは同程度に関連性を示した。2番目に良好な指標は、高脂血症（10kg以上の体重増加）と、高血圧症（最大体重減少量が10％以上）についてだった。

　今後多くの先進国は、高齢化社会を迎える。とくにわが国は高齢化率が著しく、諸外国に先駆けて数多くの未知なる諸問題に対処してゆかねばならない。その1つにEvidence Based Medicineがある。医学の世界では、EBMに基づいてガイドラインが作成され、治療に対応している。EBMとして最もエビデンスレベルが高いとされるのは、Randomized Control Trial（RCT）で得られた結果である。だが、多くの場合RCTでは高齢者が除外されているか、また含まれていても数が少ないため十分なEBMを得ることができていない。RCTでは少数であっても実臨床では数多い高齢者についての情報を得るために、近年はReal World Evidenceということが注目されるようになり、電子カルテベースのデータや保険会社のデータ、あるいはレジストリー研究からの結果が出されるようになっている。　本論文もその1つで、スペインの電子カルテからのデータを基に、75歳以上の高齢者でコレステロール低下目的にスタチンを投与することの有用性が検討された。電子カルテのレコードから75歳以上で初めてスタチンを投与された患者と、さまざまな背景因子を合わせた患者（プロペンシティーマッチした）を比較したものである。結果は興味深く、75歳以上ではスタチンの投与は心血管イベント低下効果がないとするものである。ただ、糖尿病患者では有用性があることも示されたが、この効果も85歳以上では効果が消失するようである。ガイドラインでは1次予防としてもスタチンの投与の有用性は広く示されているため、75歳以下だけでなく、高齢者でも有用なのではと推測されていたが、本論文では安易なスタチンの投与はすべきでないとしている。結論を出すには2022年ごろに発表される高齢者を対象としたRCTの結果（STAREE試験）を待たなければならないが、本論文の結果は安易にガイドラインを高齢者に適応すべきではないという示唆でもある。　ただ、（1）これまでスタチンを投与してきた患者を75歳で中止すべきなのか？ （2）75歳以上の高齢者では各個人間での相違（合併症、虚弱度、食事など）を考慮すべきではないか？ （3）スペインと他の地域での高齢者は同じなのか？ など、年齢だけでは規定できない多くの要素があり、Real World Evidenceだからといって、普遍化はできない。高齢者では、RCTやReal World Evidenceにも多くのバイアスがあるので、これまでのEBMに基づいた治療ではなく、一人ひとりの背景因子をしっかり把握して個人に合ったエビデンスの適応を考慮しなければならないであろう。

　スタチンは心筋梗塞をはじめ、動脈硬化によって生ずる心血管イベントを予防するためには必要不可欠であると、日本人を含むさまざまなデータにおいて報告がある。しかし、その服用継続が困難な「不耐」については日本人のデータが確立していないどころか、適切なLDLコレステロール低下療法が実践されているのかさえ不明瞭である。2018年9月26日、日本動脈硬化学会主催のプレスセミナー「スタチン不耐について」が開催され、梶波 康二氏（金沢医科大学循環器内科学主任教授/スタチン不耐ワーキンググループ委員長）が登壇し、スタチン不耐に関する診療指針2018作成の経緯について語った。スタチン不耐に該当する患者は意外にも多い　スタチンの服用中断は決して稀なことではないという。スタチン服用継続困難な状態（服用に伴う有害事象、検査値異常、ほかの継続服用を妨げる事象や懸念）のことをスタチン不耐と呼び、この患者が占める割合はスタチンの服用が必要な患者の10％1）に及ぶ。また不耐には、部分不耐（ある種のスタチンのある投与量で）と完全不耐（すべてのスタチンのあらゆる投与量で）が知られている。　前述のとおり、スタチンがまったく飲めないのではなく、なんらかの理由によって飲めない患者も含まれるため、同氏は「薬が服用できない原因をしっかり確認し、それを克服することがスタチンを有効に使用するうえで重要な課題である」と問題提起した。スタチン中断に対するさまざまな問題点が指針作成へ発展　スタチン服用による有害事象は多岐に渡るが、なかでもエビデンスより明らかな筋関連障害と肝酵素の上昇に焦点が当てられメカニズムの解明が進められている。欧州ではスタチン関連筋障害の管理指針2）が発表されているが、欧州と日本では認可されている投与量が異なるため、同氏は、「日本人にこれを直接当てはめるのは注意が必要」と指摘。また、「スタチン関連筋障害には遺伝子多型の影響があるが、欧州で報告された遺伝素因は日本人における筋障害に対し影響は小さかった。日本人の中でどういう人がスタチンと相性が悪いのかを、日本人で検証することが必要である」と示唆し、「このような日本人における有害事象のデータを明らかにするために、日本肝臓学会、日本神経学会、日本薬物動態学会の協力を得て、診療指針を作成する運びとなった。スタチン継続困難な患者と共に考える道筋を学会としてアプローチしていく」とコメントした。Nocebo効果が筋関連障害の患者を増やしている　スタチンの筋関連障害では、Nocebo効果が認められた論文3）が報告されており、プラセボを服用した時だけに筋症状が出た患者が、参加者の30％にも及んでいる。患者が筋関連障害を訴えた場合は、プラセボ効果とは逆のNocebo効果があることを考慮し、同氏は、「患者にもその旨を伝え、診察時は患者と共に対応を協議することが重要」と、患者の訴えを鵜呑みにした際のリスクについて語った。スタチン不耐克服のためにワーキンググループが取り組む課題と対策　不足している日本人のデータを取り揃えるため、ワーキンググループはPMDAに申請を行い、情報収集ならびに分析を開始している。これを踏まえ、同氏は「日本人のスタチン服用にまつわる有害事象の詳細な解析の第一歩を踏み出している。われわれが作成する“スタチン投与時の有害事象に対するフローチャート”を共有し、どのような患者にどういうことが起きているのかを登録する仕組みを確立したい。そして、日本人のスタチン継続困難な理由は何かについて、科学的な分析をさらに発展させたい」と述べ、「10％は不耐な患者が存在すると推測される。そのような患者にどうアプローチをしていくのかを主治医に依存するのではなく、指針作成を通して共通の方向性を設定し、問題解決の方策を見いだしていくことが、日本人の心血管予防をさらに充実させる診療につながる」とまとめた。■参考1）Nagar SP, et al.Circ J.2018;82:1008-1016.2）Stroes ES, et al.Eur Heart J.2015;36:1012-1022.3）Nissen SE, et al.JAMA.2016;315:1580-1590.■関連記事スタチン不耐容患者へのエボロクマブ vs.エゼチミブ／JAMA

■外来NGワード「初心に戻って頑張りなさい！」「今度は意志を強くもってやりなさい！」「それなら、もっと食事に気を付けなさい！」■解説 極端なダイエットをする人は、リバウンドしやすいことが知られています。減量とリバウンドを繰り返すことを「ウェイトサイクリング」と言います。ウェイトサイクリングを起こしている人は、腹部の脂肪が増加しやすく、骨粗鬆症などにもなりやすいと言われています。このように一度は減量に成功しますが、リバウンドしやすい人には次のようないくつかの特徴があります。「匂いなどにつられて、つい食べてしまう（外発的摂食）」、「何もすることがないので食べてしまう（情動的摂食）」などの食行動がある人や、現在の食事療法では満足できていない人などです。また、リバウンドは夏休みや年末年始などの連休をきっかけに始まるとも言われています。長期休暇の過ごし方についてあらかじめ話しておくことが、リバウンド予防に役立ちます。逆に、運動や体重測定の習慣がある人はリバウンドしにくいと言われています。とくに体重測定の習慣があると、プチリバウンドに早めに気付いて対策を立てることができます。これらの情報を知っておき、次のように話してみてはいかがでしょうか？ ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、体重のほうはいかがですか？患者一時は減量に成功したんですが、リバウンドしてしまって…。医師それは残念でしたね。リバウンドのきっかけは何でしたか（原因を探る）？患者連休中に食べ過ぎてしまって…。医師そうでしたか。それなら、今度はリバウンドしないダイエットに取り組みましょう！患者はい、頑張ります。でもどうしたらいいんですか？医師リバウンドは休日や連休から始まると言われているので、休日の過ごし方が大切ですね。休日はどんなふうに過ごしていますか？患者家でゴロゴロして、外食することが多いですね…。医師なるほど。運動不足と食べ過ぎがリバウンドの原因かもしれませんね。それを防ぐには、減量成功後も体重測定を続けることが大切です。患者確かに。頑張って減量していたときには体重計に乗っていましたが、だんだん乗らなくなってしまって…。医師体重測定の習慣があると、休み明けのプチリバウンドに早めに気付けますからね。患者そうですよね。頑張って体重計に乗るようにします（うれしそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「それなら、今度はリバウンドしないダイエットに取り組みましょう！」「リバウンド予防のために、減量成功後も体重測定を続けることが大切です」1）Cereda E, et al. Clin Nutr. 2011;30:718-723. 2）Madigan CD, et al. BMC Public Health. 2015;15:530.

重症筋無力症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義神経筋接合部の運動終板に存在する蛋白であるニコチン性アセチルコリン受容体（nicotinic acetylcholine receptor：AChR）やMuSK（muscle specific tyrosine kinase）に対する自己抗体が産生されることにより神経筋伝達の安全域が低下することで、罹患骨格筋の筋力低下、易疲労性を生じる自己免疫疾患である。■ 疫学本症は、特定疾患治療研究事業で国が指定する「特定疾患」の1つである。1987年のわが国での全国調査では本症の有病率は、5.1人/10万人と推計されたが、2006年には11.8人/10万人（推定患者数は15,100人）に上昇した1）。男女比は1：1.7、発症年齢は5歳以下と50～55歳にピークがあり、高齢発症の患者が増えていた1）。胸腺腫の合併はMG患者の32.0％、胸腺過形成は38.4％で認められていた。眼筋型MGは35.7％、全身型MGは64.3％であり、MGFA分類ではI・IIが約80％と多数を占めていた1）。また、抗AChR抗体の陽性率は73.9％であった1）。2018年の最新の全国疫学調査では、患者数は23.1人/10万人（推定29,210人）とさらに増加している。■ 病態本症の多くは、アセチルコリン（acetylcholine：ACh）を伝達物質とする神経筋シナプスの後膜側に存在するAChRに対する自己抗体がヘルパーT細胞依存性にB細胞・形質細胞から産生されて発症する自己免疫疾患である。抗AChR抗体は IgG1・3サブクラスが主で補体活性化作用を有していることから、補体介在性の運動終板の破壊がMGの病態に重要と考えられている。しかし、抗AChR抗体価そのものは症状の重症度と必ずしも相関しないと考えられている。MGにおいて胸腺は抗体産生B細胞・ヘルパーT細胞・抗原提示細胞のソース、MHCクラスII蛋白の発現、抗原蛋白（AChR）の発現など、抗AChR抗体の産生に密接に関与しているとされ、治療の標的臓器として重要である。抗AChR抗体陰性の患者はseronegative MGと呼ばれ、そのうち、約10～20％に抗MuSK抗体（IgG4サブクラス）が存在する。MuSKは筋膜上のAChRと隣接して存在し（図1）、抗MuSK抗体はAChRの集簇を阻害することによって筋無力症を惹起すると考えられている。抗MuSK抗体陽性MGは、抗AChR抗体陽性MGと比べ、発症年齢が比較的若い、女性に多い、球症状が急速に進行し呼吸筋クリーゼを来たしやすい、眼症状より四肢の症状が先行することが多い、筋萎縮を認める例が多いなどの特徴を持つ。また、検査では反復刺激試験や単一筋線維筋電図での異常の頻度が低く、顔面筋と比較して四肢筋の電気生理学的異常が低く、胸腺腫は通常合併しない。さらに神経筋接合部生検において筋の運動終板のAChR量は減少しておらず、補体・免疫複合体の沈着を認めないことから、その病態機序は抗AChR抗体陽性MGと異なる可能性が示唆されている2）。また、神経筋接合部の維持に必要なLRP4に対する自己抗体が抗AChR抗体陰性およびMuSK抗体陰性MGの一部で検出されることが報告されているが3）、筋萎縮性側索硬化症など他疾患でも上昇することが判明し、MGの病態に関わっているかどうかについてはまだ不明確である。画像を拡大する■ 症状本症の臨床症状の特徴は、運動の反復に伴う骨格筋の筋力の低下（易疲労性）、症状の日内・日差変動である。初発症状としては眼瞼下垂や眼球運動障害による複視などの眼症状が多い。四肢の筋力低下は近位筋に目立ち、顔面筋・咀嚼筋の障害や嚥下障害、構音障害を来たすこともある。重症例では呼吸筋力低下による呼吸障害を来すことがある。MGでは神経筋接合部の障害に加え、非骨格筋症状もしばしば認められる。精神症状、甲状腺疾患や慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患の合併、その他、円形脱毛、尋常性白斑、味覚障害、心筋炎、赤芽球癆などの自己免疫機序によると考えられる疾患を合併することもある。とくに胸腺腫合併例に多い。MGの重症度評価にはQMGスコア（表1）やMG composite scale（表2）やMG-ADLスコア（表3）が用いられる。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 分類MGの分類にはかつてはOsserman分類が使われていたが、現在はMyasthenia Gravis Foundation of America（MGFA）分類（表4）が用いられることが多い。また近年は、眼筋型MG、早期発症MG（発症年齢3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療目標は日常生活動作に支障のない状態、再発を予防して生命予後・機能予後を改善することであり、MGFA post-intervention statusでCSR （完全寛解）、PR（薬物学的寛解）、MM（最小限の症状）を目指す。MG治療は胸腺摘除術、抗コリンエステラーゼ薬、ステロイド薬、免疫抑制剤、血液浄化療法、免疫グロブリン療法（IVIg）などが、単独または組み合わせて用いられている。近年、補体C5に対するモノクローナル抗体であるエクリズマブが承認され、難治性のMGに対して適応となっている。全身型MGに対しては胸腺摘除、ステロイド・免疫抑制剤を中心とした免疫療法が一般的に施行されている。また少量ステロイド・免疫抑制剤をベースとして血漿交換またはIVIgにステロイドパルスを併用する早期速効性治療の有効性が報告されており、MGの発症早期に行われることがある。眼筋型MGでは抗コリンエステラーゼ薬や低用量のステロイド・免疫抑制剤、ステロイドパルス6）が治療の中心となる。胸腺腫を有する例では重症度に関わらず胸腺摘除術が検討される。胸腺腫のない全身型MG症例でも胸腺摘除術が有効であることが報告されているが7）、侵襲性や効果などを考慮すると必ずしも第1選択となるとは言えず、治療オプションの1つと考えられている。胸腺摘除術後、症状の改善までには数ヵ月から数年を要するため、術後にステロイドや免疫抑制剤などの免疫治療を併用することが多い。症状の改善が不十分なことによるステロイドの長期内服や、ステロイドの副作用にてQOL8）やmental healthが阻害される患者が少なくないため、ステロイド治療は必要最小限にとどめる必要がある。抗MuSK抗体陽性MGに対して、高いエビデンスを有する治療はないが、一般にステロイド、免疫抑制剤や血液浄化療法などが行われる。免疫吸着療法は除去率が低いため行わず、単純血漿交換または二重膜濾過法を行う。胸腺摘除や抗コリンエステラーゼ薬の効果は乏しく、IVIg療法は有効と考えられている。わが国では保険適応となっていないが、海外を中心にリツキシマブの有効性が報告されている。1）ステロイド治療ステロイド治療による改善率は60～100％と高い報告が多い。ステロイド薬の導入は、初期から高用量を用いると回復は早いものの初期増悪を来たしたり、クリーゼを来たす症例があるため、低用量からの導入のほうが安全である。また、QOLの観点からはステロイドはなるべく少量とするべきである。胸腺摘除術前のステロイド導入に関しては明確なエビデンスはなく、施設により方針が異なっている。ステロイド導入後、数ヵ月以内に症状は改善することが多いが、減量を急ぐと再増悪を来すことがあり注意が必要である。寛解を維持したままステロイドから離脱できる症例は少なく、免疫抑制剤などを併用している例が多い。ステロイドパルス療法は、早期速効性治療の一部として行われたり、経口免疫治療のみでは症状のコントロールが困難な全身型MGや眼筋型MGに行われることがあるが、いずれも初期増悪や副作用に注意が必要である。ステロイドの副作用は易感染性、消化管潰瘍、糖尿病、高血圧症、高脂血症、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死、精神症状、血栓形成、白内障、緑内障など多彩で、約40％の症例に出現するとされているため、定期的な副作用のチェックが必須である。2）胸腺摘除術成人の非胸腺腫全身型抗AChR抗体陽性MG例において胸腺摘除の有効性を検討したランダム化比較試験MGTX研究が行われ結果が公表された7）。胸腺摘除施行群では胸腺摘除非施行群と比較して、3年後のQMGが有意に低く（6.2点 vs. 9.0点）、ステロイド投与量も有意に低く（32mg/隔日 vs. 55mg/隔日）、治療関連の合併症は両群で同等という結果が得られ、非胸腺腫MGで胸腺摘除は有効と結論された。全身型MGの治療オプションとして今後も行われると考えられる。約5～10％の症例で胸腺摘除後にクリーゼを来たすが、術前の状態でクリーゼのリスクを予測するスコアが報告されており臨床上有用である9）（図2）。胸腺摘除術前に球麻痺や呼吸機能障害を認める症例では、術後クリーゼのリスクが高いため9）、血液浄化療法、ステロイド投与などを術前に行い、状態を安定させてから胸腺摘除術を行うのが望ましい。画像を拡大する3）免疫抑制剤免疫抑制剤はステロイドと併用あるいは単独で用いられる。免疫抑制剤の中で、現在国内での保険適用が承認されているのはタクロリムスとシクロスポリンである。タクロリムスは、活性化ヘルパーT細胞に抑制的に作用することで抗体産生B細胞を抑制する。T細胞内のFK結合蛋白に結合してcalcineurinを抑制することで、interleukin-2などのサイトカインの産生が抑制される。国内におけるステロイド抵抗性の全身型MGの臨床治験で、改善した症例は37%で、有意な抗AChR抗体価の減少が見られた。副作用としては、腎障害と、膵障害による耐糖能異常、頭痛、消化器症状、貧血、リンパ球減少、心筋障害、感染症、リンパ腫などがある。タクロリムスの代謝に関連するCYP3A5の多型によってタクロリムスの血中濃度が上昇しにくい症例もあり、そのような症例では治療効果が乏しいことが報告されており10）、使用の際には注意が必要である。シクロスポリンもタクロリムス同様カルシニューリン阻害薬であり、活性化ヘルパーT細胞に作用することで抗体産生B細胞を抑制する。ランダム化比較試験にてプラセボ群と比較してMG症状の有意な改善と抗AChR抗体価の減少が見られた。副作用として腎障害、高血圧、感染症、肝障害、頭痛、多毛、歯肉肥厚、てんかん、振戦、脳症、リンパ腫などがある。4）抗コリンエステラーゼ薬抗コリンエステラーゼ薬は、神経終末から放出されるAChの分解を抑制し、シナプス間のアセチルコリン濃度を高めることによって筋収縮力を増強する。ほとんどのMG症例に有効であるが、過剰投与によりコリン作動性クリーゼを起こすことがある。根本的治療ではなく、対症療法であるため、長期投与による副作用を考慮し、必要最小量を使用する。副作用として、腹痛、下痢、嘔吐、流嚥、流涙、発汗、徐脈、AVブロック、失神発作などがある。5）血液浄化療法通常、急性増悪期や早期速効性治療の際に、MG症状のコントロールをするために施行する。本法による抗体除去は一時的であり、根治的な免疫療法と組み合わせる必要がある。血液浄化療法には単純血漿交換、二重膜濾過法、TR350カラムによる免疫吸着療法などがあるが、いずれも有効性が報告されている。ただしMuSK抗体陽性MGでは免疫吸着療法は除去効率が低いため、単純血漿交換や二重膜濾過血漿交換療法が選択される。6）免疫グロブリン大量療法血液浄化療法同様、通常は急性増悪時に対症療法的に使用する。有効性は血液浄化療法とほぼ同等と考えられている。本療法の作用機序としては抗イディオタイプ抗体効果、自己抗体産生抑制、自己抗体との競合作用、局所補体吸収作用、リンパ球増殖や病的サイトカイン産生抑制、T細胞機能の変化と接着因子の抑制、Fc受容体の変調とブロックなど、さまざまな機序が想定されている。7）エクリズマブ補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体であるエクリズマブの有効性が報告され11）、わが国でも2017年より全身型抗AChR抗体陽性難治性MGに保険適用となっている。免疫グロブリン大量静注療法または血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限り使用を検討する。C5に特異的に結合し、C5の開裂を阻害することで、補体の最終産物であるC5b-9の生成が抑制される。それにより補体介在性の運動終板の破壊が抑制される一方、髄膜炎菌などの莢膜形成菌に対する免疫力が低下してしまうため、すべての投与患者はエクリズマブの初回投与の少なくとも2週間前までに髄膜炎菌ワクチンを接種し、8週後以降に再投与、5年毎に繰り返し接種する必要がある。4 今後の展望近年、治療法の多様化、発症年齢の高齢化などに伴い、MGを取り巻く状況は大きく変化している。今後、系統的臨床研究データの蓄積により、エビデンスレベルの高い治療方法の確立が必要である。5 主たる診療科脳神経内科、内科、呼吸器外科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）日本神経免疫学会（医療従事者向けの診療、研究情報）日本神経学会（医療従事者向けの診療、研究情報）難病情報センター 重症筋無力症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Myasthenia Gravis Foundation of America, Inc.（アメリカの本疾患の財団のサイト）1）Murai H, et al. J Neurol Sci. 2011;305:97-102.2）Meriggioli MN, et al. Lancet Neurol. 2009;8:475-490.3）Zhang B, et al. Arch Neurol. 2012;69:445-451.4）Gilhus NE, et al. Lancet Neurol. 2015;14:1023-1036.5）Grob D, et al. Muscle Nerve. 2008;37:141-149. 6）Ozawa Y,Uzawa A,Kanai T, et al. J Neurol Sci. 2019;402:12-15.7）Wolfe GI, et al. N Engl J Med. 2016;375:511-522.8）Masuda M, et al. Muscle Nerve. 2012;46:166-173.9）Kanai T,Uzawa A,Sato Y, et al. Ann Neurol. 2017;82:841-849.10）Kanai T,Uzawa A,Kawaguchi N, et al. Eur J Neurol. 2017;24:270-275.11）Howard JF Jr, et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.公開履歴初回2013年02月28日更新2021年03月05日

第3回：心拍数を求めよう皆さんは心拍数を自分で求められますか？『計算するなんてトンデモない』とか、『自動計測の値を転記するのが当たり前』と思っているそこのあなた。今回は、“とっておきの心拍数（rate）の計算法”をDr.ヒロが伝授しましょう。症例提示75歳。女性。高血圧、脂質異常症で通院中。下肢静脈瘤の精査のため他院より紹介され、来院時に心電図検査を行った（図1）。（図1）来院時心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として正しくないものを2つ選べ。1）洞調律2）心房期外収縮3）心室期外収縮4）Q波5）時計回転解答はこちら 2）、5）解説はこちら “第1回のおさらいですよ！”まずは、第1回目（心電図の読み“型”：“レーサーが ピッタリクルッとスタート バランスよし”）を参照しながら系統的に判読しましょう。1）◯：まずはR-R間隔。全体では不整ですが、肢誘導4拍目の前後を除いて整の様子。次にRate（心拍数）ですが、上に表示された自動計測では“71/分”となっているため一応セーフ（正常：50～100/分）。3つ目のRhythm（調律）では“イチニエフ（またはニアル）の法則”の出番です（第2回『洞調律を知る』参照）。P波の向きを丹念に見れば、洞調律だとわかります。2）×：R-R間隔を不整にしている“犯人”は肢誘導4拍目です。この“食い気味”に出るパターンは期外収縮ですね。QRS波形に着目すると、幅がワイドで他の洞調律の心拍と全然違う形をしており、「心房」ではなく、「心室」が起源とわかります。3）◯：解説2）の通り。いわゆるPVC（心室期外収縮）です。4）◯：その後のチェックで選択肢にしたのは、“クルッと”の部分です（他には異常なし）。“ク”は（異常）Q波のチェック。III誘導に幅1mmの深掘れ波があるので、これに該当します。これが心筋梗塞巣を反映する“異常”なQ波であるかは別問題。とにかく指摘する、これをボクは重視します。実際にはIII誘導のみのQ波は正常亜型であることが大半です。5）×：これは“スパイク・チェック”。回転もR波の「向き」の異常と考えましょう。胸部誘導で、R波の高さとS波の深さが逆転する移行帯を見ますが、今回はV3～V4ですので、時計回転（移行帯がV5よりも先の場合）ではありません。【問題2】心電図（図1）の心拍数について述べよ。解答はこちら 洞調律（約70/分）に心室期外収縮を認める解説はこちら “レーサーチェック、2つ目のR”今回のテーマは「心拍数」。第1回の図2でお伝えした“レーサー（R×3）…”の2番目のRです。機械が計算してくれた上段の値からすると、70/分くらいなので正常範囲ですよね。単発の期外収縮なら、この値をそのまま用いても悪くありません。心拍数を自分で求める場合、期外収縮でない洞調律の部分で考えて（ここを求めるのがミソ）、プラス期外収縮があるよ、という表現をしたらいいと思います。今回は、ボクがふだん教えている3つの「心拍数の求め方」をご紹介しましょう。1）カンニング法これが最も簡単！最近の心電計はだいぶ賢いので、R-R間隔が完全に整、かつ診断時間がない場合は、機械にお伺いをたてるべし。自動計測値を写しても“犯罪”にはなりません。でも、今回のように全体としてR-R不整の時には、このやり方はあまり推奨されません。2）300の法則・はさみうち等分足し引き法皆さんは“300の法則”って知っていますか？オレンジ色の心電図用紙の“5mm四方の太枠マス”を利用します。これを用いた心拍数の計算では、R-R間隔に注目し、整の場合、となり合う2つのQRS波の距離で心拍数が決まります。例として、III誘導のみを抜粋した別症例の心電図（図2）を挙げましょう。（図2）48歳、男性、心房粗動画像を拡大するR-R間隔が整でおおよそ3マスに相当するので、心拍数は300÷3＝100/分。この「300÷マス数」で求めるのが300の法則です。でも、いつもR-R間隔が“マスにぴったり”なラッキーな状況ばかり遭遇するはずもなく（実際に今回の症例も違います）、そんな時にオススメするのが、ボクが独自に編み出した“はさみうち等分足し引き法”です。長くてヘンテコリンな名前ですが、要点をまとめます。はさみうち等分足し引き法のポイント（1）“オン・ザ・ライン”のQRS波を探す（2）となりのQRS波までが“何マス・何目盛り”なのか認識して、太線ではさみこむ（3）はさみこんだ太線間を等分（１目盛りいくつか計算）して最寄りの太線から“足し引き”して心拍数とする上記のポイントを踏まえて、問題1の心電図（図1）からV2誘導だけ抜き出してみました（図3）。（図3）はさみうち等分足し引き法画像を拡大する基本的にはどのR-R間隔を見てもいいのですが、ボクはQRS波のなかでマスの太線に乗っている心拍がないかを最初に探します。すると、陰性のS波のピークが太線上に乗っている“オン・ザ・ライン”のQRS波が見つかります（図3↑）。この4拍目（QRS-4）を起点とします。次に、となりのQRS波までの距離を考えます。前後どちらで考えてもOKですが、たとえばQRS-4から左に4つ目のマス太線から1mm手前の線上にS波が来ているので、QRS-3からQRS-4までのR-R間隔で考えましょう。QRS-3のS波の谷が、もし太線Aにあったなら、心拍数は300÷4で75/分となります。同様に、QRS-3が太線Bにオン・ザ・ラインだったら、300÷5で60/分です。これは300の法則そのものです。ただ、現実はS波の谷は太線Aと太線Bの間（かなりA寄り）にあるわけです。ここで…ボクは大胆なので、この太線AとBの間に1mm四方の細枠（“目盛り”と呼ぶ）が5つありますが、ここを“等分”しちゃいます。つまり、心拍数75－60＝15/分が5目盛りだから、15÷5で1目盛り3/分だと思い込むんです。あとはカンタン。太線A（75/分）から太線B（60/分）の方へ1目盛り（3/分）戻った地点に実際のQRS波（QRS-3）はありますから、心拍数は75－3で72/分と求められます。どうです？ “はさみうち等分足し引き法”ってネーミング、そのままでしょ？正確に言えば近似法なんですが、不思議なことに50～100/分くらいの範囲ではズレが少ないんです。言葉で説明すると何だかぎこちなくなりますが、慣れてきたらスイスイのスイッーなので、練習あるのみ。この方法をマスターしたら、基本的にR-R間隔が整の心電図なら、どんな心電図でも心拍数をビシッと言い当てることができますよ。3）検脈法こんなに躍起になって解説した後で恐縮ですが、実はボクの最近のオススメは3つ目の“検脈法”です。皆さん、患者さんの手首に触れて検脈ってしますよね。目をつぶって15秒間で何回ドキンを感じたかで、4倍して「脈拍数」にしますでしょ。心電図では「心拍数」ですが、標準的なA4サイズの自動フォーマットですと、肢誘導が5秒、次の5秒は胸部誘導、つまり、私たちが普段、目にしているのは全部で10秒間の記録なんです。図１の心電図でカタチは無視してQRS波の個数だけ数えると、肢誘導（左半分）も胸部誘導（右半分）も6個ずつ、合計12個ですよね。だから、あとは10秒を1分間（60秒）に換算すべく6倍して、12個×6倍で72/分。はい、瞬殺。“はさみうち等分足し引き法”を編み出した日、あまりの興奮に夜眠れなかった記憶があります。でも、それから何年かして“検脈法”に気づいてからは、ふだんは“検脈法”で済ませています（笑）今回は“はさみうち等分足し引き法”と“検脈法”の結果が偶然にも完全一致しましたが、“検脈法”の方がおおざっぱなやり方ですので、自動計測値からのズレは大きい印象です。（図２）のリズム・ストリップも全長5秒ですが、QRS波は9個なので検脈法だと心拍数は108/分となりますよね（9×12/分）。でも、10や20のズレにはならないので、普通はそれで十分です。だって、2つ目のR（Rate）でチェックするのは「50～100/分か？」だけですからね。ドンブリ勘定での正常判定なわけですから、正直72でも78でも気にしない、気にしない。Dr.ヒロはこの大胆さだけがウリです（笑）『早速、他の心電図で試したいなぁ』。そう感じた方はボクのやり方にハマってますね。Take-home MessageR-R間隔が整の場合、心拍数は“はさみうち等分足し引き法”で計算するか、“検脈法”でサボる！【古都のこと～実相院門跡その1～】左京区岩倉にある実相院門跡。光沢のある床面に新緑や紅葉が映し出される「床みどり」や「床もみじ」で有名です。撮影が不可のため「床みどり」を目に焼きつけて、側方にある縁側に出ました。どことなく情緒ある池。木々の方へ回り込むとモリアオガエルにも出会えました。青空の下、まぶしいばかりの新緑、そして朱色の敷物が鮮やかなコントラストを演出していました。

急増する心不全。そのような中、新たな薬剤やデバイスが数多く開発されている。これら新しい手段が治療の局面をどう変えていくのか、東京大学循環器内科 金子 英弘氏に聞いた。後編はこちらから現在の心不全での標準的な治療を教えてください。心不全と一言で言っても治療はきわめて多様です。心不全に関しては今年（2018年）3月、「急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）」が第82回日本循環器学会学術集会で公表されました。これに沿ってお話ししますと、現在、心不全の進展ステージは、リスク因子をもつが器質的心疾患がなく、心不全症候のない患者さんを「ステージA」、器質的心疾患を有するが、心不全症候のない患者さんを「ステージB」、器質的心疾患を有し、心不全症候を有する患者さんを既往も含め「ステージC」、有効性が確立しているすべての薬物治療・非薬物治療について治療ないしは治療が考慮されたにもかかわらず、重度の心不全状態が遷延する治療抵抗性心不全患者さんを「ステージD」と定義しています。各ステージに応じてエビデンスのある治療がありますが、ステージA、Bはあくまで心不全ではなく、リスクがあるという状態ですので、一番重要なことは高血圧や糖尿病（耐糖能異常）、脂質異常症（高コレステロール血症）の適切な管理、適正体重の維持、運動習慣、禁煙などによるリスクコントロールです。これに加えアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、左室収縮機能低下が認められるならばβ遮断薬の服用となります。最も進行したステージDの心不全患者さんに対する究極的な治療は心臓移植となりますが、わが国においては、深刻なドナー不足もあり、移植までの長期（平均約３年）の待機期間が大きな問題になっています。また、重症心不全の患者さんにとって補助人工心臓（Ventricular Assist Device; VAD）は大変有用な治療です。しかしながら、退院も可能となる植込型のVADは、わが国においては心臓移植登録が行われた患者さんのみが適応となります。海外で行われているような植込み型のVADのみで心臓移植は行わないというDestination Therapyは本邦では承認がまだ得られていません。そのような状況ですので、ステージDで心臓移植の適応とならないような患者さんには緩和医療も重要になります。また、再生医療もこれからの段階ですが、実現すれば大きなブレーク・スルーになると思います。その意味では、心不全症状が出現したステージCの段階での積極的治療が重要になってきます。この場合、左室駆出率が低下してきた患者さんではACE阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）をベースにβ遮断薬の併用、肺うっ血、浮腫などの体液貯留などがあるケースでは利尿薬、左室駆出率が35％未満の患者さんではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を加えることになります。一方、非薬物療法としてはQRS幅が広い場合は心臓再同期療法（Cardiac Resynchronization Therapy：CRT）、左室駆出率の著しい低下、心室頻拍・細動（VT/VF）の既往がある患者さんでは植込み型除細動器（Implantable Cardioverter Defibrillator：ICD）を使用します。そうした心不全の国内における現状を教えてください。現在の日本では高齢化の進展とともに心不全の患者さんが増え続け、年間26万人が入院を余儀なくされています。この背景には、心不全の患者さんは、冠動脈疾患（心筋梗塞）に伴う虚血性心筋症、拡張型心筋症だけでなく、弁膜症、不整脈など非常に多種多様な病因を有しているからだと言えます。また、先天性心疾患を有し成人した、いわゆる「成人先天性心疾患」の方は心不全のハイリスクですが、こうした患者さんもわが国に約40万人いらっしゃると言われています。高齢者や女性、高血圧の既往のある患者さんに多いと報告されているのが、左室収縮機能が保持されながら、拡張機能が低下している心不全、heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF）と呼ばれる病態です。これに対しては有効性が証明された治療法はありません。また、病因や併存疾患が複数ある患者さんも多く、治療困難な場合が少なくありません。近年、注目される新たな治療について教えてください。1つはアンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬（Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor：ARNI）であるLCZ696です。これは心臓に対する防御的な神経ホルモン機構（NP系、ナトリウム利尿ペプチド系）を促進させる一方で、過剰に活性化したレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）による有害作用を抑制する薬剤です。2014年に欧州心臓病学会（European Society of Cardiology：ESC）では、β遮断薬で治療中の心不全患者（NYHA［New York Heart Association］心機能分類II～IV、左室駆出率≦40％）8,442例を対象にLCZ696とACE阻害薬エナラプリルのいずれかを併用し、心血管死亡率と心不全入院発生率を比較する「PARADIGM HF」の結果が公表されました。これによると、LCZ696群では、ACE阻害薬群に比べ、心血管死や心不全による入院のリスクを2割低下させることが明らかになりました。この結果、欧米のガイドラインでは、LCZ696の推奨レベルが「有効・有用であるというエビデンスがあるか、あるいは見解が広く一致している」という最も高いクラスIとなっています。現在日本では臨床試験中で、上市まではあと数年はかかるとみられています。もう1つ注目されているのが心拍数のみを低下させる選択的洞結節抑制薬のivabradineです。心拍数高値は従来から心不全での心血管イベントのリスク因子であると考えられてきました。ivabradineに関しては左室駆出率≦35％、心拍数≧70bpmの洞調律が保持された慢性心不全患者6,505例で、心拍数ごとに5群に分け、プラセボを対照とした無作為化試験「SHIFT」が実施されました。試験では心血管死および心不全入院の複合エンドポイントを用いましたが、ivabradineによる治療28日で心拍数が60bpm未満に低下した患者さんでは、70bpm以上の患者さんに比べ、有意に心血管イベントを抑制できました。ivabradineも欧米のガイドラインでは推奨レベルがクラスIとなっています。これらはいずれも左室機能が低下した慢性心不全患者さんが対象となっています。その意味では現在確立された治療法がないHFpEFではいかがでしょう？近年登場した糖尿病に対する経口血糖降下薬であるSGLT2阻害薬が注目を集めています。SGLT2阻害薬は尿細管での糖の再吸収を抑制して糖を尿中に排泄させることで血糖値を低下させる薬剤です。SGLT2阻害薬に関しては市販後に心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者さんを対象に、心血管イベント発症とそれによる死亡を主要評価項目にしたプラセボ対照の大規模臨床試験の「EMPA-REG OUTCOME」「CANVAS」で相次いで心血管イベント発生、とくに心不全やそれによる死亡を有意に減少させたことが報告されました。これまで糖尿病治療薬では心不全リスク低下が報告された薬剤はほとんどありません。これからはSGLT2阻害薬が糖尿病治療薬としてだけではなく、心不全治療薬にもなりえる可能性があります。同時にHFpEFの患者さんでも有効かもしれないという期待もあり、そうした臨床試験も始まっています。後編はこちらから講師紹介

ファブリー病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義α-ガラクトシダーゼAの酵素欠損により心臓、腎臓などの組織を中心にグロボトリオシルセラミド（GL-3）が蓄積することにより、心不全、腎不全を来す疾患である。遺伝形式はX-連鎖の遺伝形式をとる。■ 疫学約4万人に1人と推定される。腎不全患者の0.2～0.5％、左室肥大の患者の4％、女性左室肥大の12％、男性脳卒中患者の4.9％、女性患者の2.4％。イタリアでは新生児男児3,100人に1人の頻度、台湾では1,250人に1人と患者頻度は高い。■ 病因ライソゾーム酵素であるα-ガラクトシダーゼの酵素欠損により全身組織にグロボトリオシルセラミド（GL-3）などの糖脂質が蓄積する（図1）。とくに血管内皮細胞に蓄積、心筋、腎臓、リンパ節、神経節など、全身組織に蓄積する。画像を拡大する■ 臨床症状（表1）ファブリー病の臨床症状は多彩である。小児期からの四肢の激痛、無痛、無汗などの自律神経症状、蛋白尿、腎不全などの臨床症状、不整脈、弁膜症、心不全などの心症状、頭痛、脳梗塞、知能障害などの神経症状、精神症状、皮膚症状として被角血管腫、難聴、めまい、耳鳴り、角膜混濁などの眼科症状、咳などの呼吸器症状などを認める。ファブリー病の臨床症状の進展は図1を参照。画像を拡大する■ 分類臨床的には「古典型」、心型、腎型といわれる「亜型」、「ヘテロ接合体女性患者」に分類される古典型（表2）では皮膚症状（被角血管腫）、自律神経症状（低汗、無痛、四肢痛など）を有する。心型、腎型ではこれらの症状は少ない。ヘテロ接合体女性患者では心症状が主体であるが、痛みなどは男性患者と同様に認められる。画像を拡大する■ 予後古典型の患者は早期の酵素補充療法をしないと、腎不全、心不全、脳梗塞で40～50代で死亡する患者が多い。心型、腎型では60～70代で死亡、ヘテロ女性患者は60～70代で心不全にて死亡する患者が多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）次の流れに従い、診断を行う。（1）臨床症状：小児期からの四肢の激痛、無汗、皮膚の被角血管腫、心不全、蛋白尿、腎不全、脳梗塞などの症状（2）血清、白血球、尿などでα-ガラクトシダーゼの酵素欠損を証明する（3）尿中GL-3の蓄積（4）皮膚での病理所見：電子顕微鏡でミエリン様蓄積物質を認める（5）遺伝子診断 3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ファブリー病の治療として対症療法と根治療法がある。表3に概略をまとめた。画像を拡大する1）対症療法（1）疼痛ファブリー病での痛みは、患者に大きな負担である。幼少時から四肢の灼熱感のある痛みが生じ、思春期はとくに強い。女性患者でも4～5歳から四肢の痛みを感じる患者がいる。痛みは四肢以外にも下顎、頸部などさまざまである。とくに梅雨の時期、夏などは疼痛が強い。カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）、ガバぺンチン（同：ガバペン）などが有効である。（2）消化器症状腹痛、胃痛、下痢などがみられ、整腸剤などの投与が有効である。（3）心肥大、心不全、不整脈徐脈性不整脈には、ペースメーカーが有効である。心筋保護作用としてのACE阻害薬、 ARBの投与が推奨される。高血圧、高脂血症の予防は重要である。（4）腎障害腎保護策のためにARB、ACE阻害薬は有効との報告がある。蛋白食制限、減塩は必要である。腎不全に対しての腹膜あるいは血液透析療法、さらには腎移植が試みられている。（5）脳梗塞脳梗塞の予防のためのアスピリン、抗血小板凝集薬の投与などの抗凝固療法が必要。（6）その他めまい、難聴などに対する対症療法として、めまいにはベタヒスチンメシル（同：メリスロンほか）、突発性難聴にはステロイドが使用される。2）酵素補充療法酵素補充療法は、現在遺伝子工学的手法の進歩に伴いαガラクトシダーゼAの酵素製剤が2製剤開発されている。アガルシダーゼ アルファ（商品名：リプレガル）とアガルシダーゼ ベータ（同：ファブラザイムほか）が開発されている。アガルシダーゼ ベータはCHO（Chinese Hamster Ovary）細胞から遺伝子工学手法で作成された。投与量としては体重1kgあたりアガルシダーゼ アルファは0.2mg、アガルシダーゼ ベータは1mgを2週間に1回投与する。副作用としては蕁麻疹、悪寒、吐き気、鼻汁、軽度血圧低下、気道に違和感などの症状が見られるが、抗ヒスタミン薬、ステロイドの投与で軽快する場合が多い。副作用は投与後3～5ヵ月後に多く見られ、その後は軽快する場合が多い。そして、効果のポイントは次のとおりである。（1）痛みへの効果痛みは軽減傾向にある。発汗障害は改善傾向にある。（2）腎臓への効果腎臓、とくに腎血管内皮細胞でのGL-3の蓄積は除去される。糸球体のたこ足細胞でのGL-3の蓄積の除去には時間がかかる。GFRが60mL/min/1.73m2以上であれば治療後も維持できる。また、60mL/min/1.73m2 以下であれば、治療にかかわらず機能は低下することが明らかにされている。尿蛋白質では、蛋白の排泄が+1以上であれば酵素治療しても腎機能は低下するが、尿蛋白がマイナスであれば腎機能は悪化しない。（3）心機能への効果心筋の肥厚、左室心筋重量は酵素補充療法により減少する。左室機能改善の改善を認める。（4）脳神経系への効果酵素補充療法により血管の内皮細胞への蓄積は軽快するが、脳梗塞の所見は治療により変化はないと考えられる。また、白質変性への効果も少ない。（5）耳鼻科的効果酵素補充による聴力への効果はあまり期待できない。聴力検査で効果が認められていない。（6）眼症状への効果角膜に対する効果は軽快する傾向にある。網膜動脈閉塞で失明する。（7）皮膚症状への効果被角血管腫への効果は少ない。低（無）汗症への効果はみられ、酵素治療により汗をかくようになりQOLは上がる。（8）消化器症状への効果酵素補充療法により下痢などに対する効果が報告され、酵素治療とともに下痢、腹痛は改善傾向にある。体重は増加する患者が多い。4 今後の展望1）シャペロン治療低分子薬（デオキシノジリマイシンなど）は、ライソゾーム酵素のゴルジーライソゾーム系での酵素の合成、分解過程で作用する。すなわち変異酵素が分解促進、あるいは活性基が障害されている場合、シャペロンは有効であり、全体の約50～60％の患者の遺伝子異常に効果があるといわれている。ミガーラスタット（商品名：ガラフォルド）は、2018年5月に発売され、わが国でも保険適用となった。今後、効果や安全性について、さらに知見の積み重ねがなされる。2）遺伝子治療・細胞治療ファブリー病の最終治療としては、遺伝子治療法の開発が重要である。ファブリー病マウスを用いて「アデノ随伴ウイルス」（AAV）あるいは「レンチウイルスベクター」を用いての治療研究が進められており、モデルマウスではGL-3の臓器からの除去に成功している。また、骨髄幹細胞、あるいは間質幹細胞を用いて、遺伝子治療と組み合わせての治療効果も研究されている。3）ファブリー病のスクリーニングファブリー病の治療のためには、早期診断が重要である。早期診断のための新生児マス・スクリーニングも報告され、ガスリー濾紙血を用いて酵素診断することにより可能である。濾紙血による新生児スクリーニングでは、台湾でのファブリー病患者頻度は1/1,250（男児）、イタリアでは1/3,500（男児）、日本では1/6,500の頻度であり、決して珍しい疾患でないことが証明されている。また、ハイリスク患者スクリーニングとして、心筋症患者、左室肥大患者、腎不全患者、若年性脳梗塞患者にはファブリー病の患者の頻度が高いことが報告されている。早期診断により治療効果をあげることが重要である。5 主たる診療科腎臓内科、循環器内科、小児科、皮膚科、眼科、耳鼻科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療情報難病情報センター　ライソゾーム病（ファブリー病を含む）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ふくろうの会（ファブリー病患者と家族の会）1）Desnick RJ, et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 3733–3774. 2）Eng CM, et al. N Engl J Med. 2001; 345: 9–16.3）Rolfs A, et al. Lancet. 2005; 366: 1794–1796.4）Sims K, et al. Stroke. 2009; 40: 788-794.5）衛藤義勝. 日本内科学雑誌.2009; 98: 163-170.公開履歴初回2013年2月28日更新2018年9月11日

■外来NGワード「涼しい時間帯に運動しなさい！」（患者の生活リズムを配慮しない）「プールで運動しなさい」（周辺の運動施設を確認しない）「家の中で何か運動しなさい！」（あいまいな運動指導）■解説 「暑くて運動できない」と嘆く患者さんがいます。こういった患者さんは、比較的長時間の有酸素運動だけが運動療法だと思い込んでいるかもしれません。ウォーキングなどの有酸素運動以外では、スクワットなどの筋力トレーニングも糖尿病に有効な運動療法の1つです。筋トレをすることで、インスリンのシグナル伝達・ミトコンドリア機能の改善、体脂肪の減少などにより、インスリン感受性がよくなります1,2）。その結果、血糖コントロールと筋力の改善効果がみられます3,4）。ただし、息を止めた筋トレで血圧が上昇しないように、注意を促しておきましょう。ジムなどで専門家の管理下に行う筋トレが最も効果が高いのですが、自宅で自分の体重を用いて筋トレを行うこともできます。まずは、過去の運動歴を聞いてみましょう。運動部などで筋トレの経験がある人ならいいですが、そうでない場合は自己流の筋トレになっている可能性があるので注意が必要です。正しいやり方をロールプレイングすることで、モチベーションを上げてもらいましょう。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、運動はできていますか？患者頑張って歩いていたんですが、最近は暑くてなかなかできなくて…。医師確かに、夏は暑いですからね。無理に運動して熱中症になっても困りますし。患者そうなんです。どうしたものかと…（悩んでいる顔）。医師涼しい時間帯に外を歩いたり、プールを利用している人もいるんですが…（第三者の話として紹介し、患者の反応をみる）。患者そうしたいんですが、近くにプールがないんです（抵抗）。医師なるほど。若い頃はどんなスポーツや運動をされていましたか（過去の運動歴の確認）？患者学生時代は柔道をしていました。黒帯まで取ったんです。医師それはすごいですね。それなら、涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！患者それは何ですか（興味津々）？医師そこで立ち上がって、膝を軽く曲げてみて下さい。膝が爪先より先に出ると、太腿の後ろの筋肉は緩んでしまいますね（正しいスクワットの姿勢を説明）。患者スクワットですね！ …本当だ。だけど、このままだと後ろに倒れそうです。医師そこで、バランスを取るために腕を前に出します。そして、ゆっくりと腰を落としてみましょう。血圧を上げないために、声を出しながらやるといいですね。1、2、3、…（10までゆっくりと数え、血圧が上がらない工夫を説明）。患者1、2、3…。医師膝を痛めますから、90度より曲げる必要はありません。110度くらいで2秒キープして、立ち上がります。患者1、2でキープ、3で立ち上がるですね。何回くらいやったらいいんですか？医師1セット10回程度ですね。少し休んで、合計3セットが目標です。これを週に2、3回やってみましょう。患者これなら家でもできそうです（うれしそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！」（筋トレを説明）1）American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S38-S50.2）Strasser B, et al. Biomed Res Int. 2013;2013:805217.3）Irvine C, et al. Aust J Physiother. 2009;55:237-246.4）McGinley SK, et al. Acta Diabetol. 2015;52:221-230.

患者さん用:気になる腹文字説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、待合室に掲示してあった腹文字の答えを教えてください。医師ああ、あれですね。答えはわかりましたか？患者腹という漢字が2つに分かれているのは、「腹を割る」ですよね。医師そのとおり、正解です！ ほかはいかがですか？患者時計の中に腹が入っているのは…、「腹時計」ですか？医師そうです。いい調子ですね。では、次もいってみましょう。患者大きな腹の横に小さな腹があるのは…、なんだろう。医師これは、小さな腹が別にあるということで「別腹」ですね。患者あぁ、なるほど！ ちょっと難しいですね。あと、最後の1つ。これがよくわからないんです。腹が横になっているの…。医師これは腹が横になっている、すなわち立っていないので、「腹を立てない」が正解です。待ち時間が長いからといって腹を立てず、腹時計や別腹について、腹を割ってお話ししましょう。患者ハハハ、うまいこと言いますね。待合室にこんな掲示がしてあると、時間も忘れて楽しめますね（うれしそうな顔）。●ポイント待合室が楽しくなる工夫をすることで、イライラが少なくなります。患者さん用（解答）：気になる腹文字■解答1.腹をわる2.腹どけい3.べつ腹4.腹をたてない