1 疾患概要■ 概念・定義天疱瘡は、表皮細胞間接着に働くデスモグレイン：Dsg（カドヘリン型細胞接着分子）にIgG自己抗体が結合し、その接着機能を阻害するために皮膚・粘膜に水疱を形成する自己免疫性水疱症である。天疱瘡は、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡と、尋常性天疱瘡の亜型とされる増殖性天疱瘡や、腫瘍随伴性天疱瘡、落葉状天疱瘡の亜型とされる紅斑性天疱瘡、疱疹状天疱瘡などを含むその他の天疱瘡の3型に大別される。■ 疫学2015年の天疱瘡による受給者証所持数は5,777人、2017年は3,347人、2019年は3,091人であった1）。2017年以降の減少については、2015年に「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」が施行され、制度が変更されたことや経過措置の期限に伴う変動が考えられる。受給者証保持数の年齢分布は50～60歳台が多く、60歳台が最も多い1）。発症年齢は50歳台に多く、男女比はおおむね1：1.5と女性にやや多いとされる。病型については、世界では落葉状天疱瘡が多いブラジルなど地域により病型の頻度が異なる地域もあるが、一般的には尋常性天疱瘡が最も多く、わが国では尋常性天疱瘡が65％程度を占めており、落葉状天疱瘡が次に多く20％程度を占める2）。■ 病因前述のように、IgG自己抗体がDsgに結合することにより表皮細胞間接着機能を阻害することが天疱瘡における水疱形成の主な病態であると考えられている。接着機能阻害の機序として、自己抗体の結合によりDsgを直接阻害するほか、自己抗体結合後の細胞内シグナル伝達を介したDsgの細胞内への取り込みや抗原特異的T細胞およびB細胞、制御性T細胞の病態への関与などが考えられているが、今なお自己抗体が産生される原因は不明である。■ 症状尋常性天疱瘡は、粘膜皮膚型と粘膜優位型に分類され、粘膜皮膚型では抗Dsg3抗体と抗Dsg1抗体が、粘膜優位型では抗Dsg3抗体がみられる。各病型の症状を説明する上で、デスモグレイン代償説が知られている。Dsg3は皮膚では表皮下層優位に、粘膜では全層に強く発現し、Dsg1は皮膚では表皮全層に上層優位に、粘膜ではほぼ全層で弱く発現している。粘膜皮膚型尋常性天疱瘡では、両抗体により粘膜・皮膚ともに障害され、基底層直上で水疱を形成する。口腔内粘膜症状が初発症状となることが多い。水疱は弛緩性で破れやすく容易にびらんとなり、また、一見正常にみえる部位にも圧力によってびらんを来すNikolsky現象がみられる。一方、粘膜優位型尋常性天疱瘡では、阻害されたDsg3の機能をDsg1が代償しきれない粘膜で主に症状を呈するが、皮膚ではDsg1が代償し、症状がみられないかもしくは軽度に留まる。落葉状天疱瘡では、抗Dsg1抗体により、Dsg3の代償がない表皮上層に水疱が形成される。頭部や胸背部などの脂漏部位に小紅斑を伴う水疱とびらんがみられることが多いが、広範囲の紅斑を呈する場合もある。粘膜では阻害されたDsg1の機能をDsg3が代償するため、通常粘膜病変はみられない。リンパ系疾患に伴うことが多い腫瘍随伴性天疱瘡では、難治性の口腔内びらん・潰瘍や眼粘膜病変が特徴的であり、消化管や陰部の病変を伴うこともある。閉塞性細気管支炎を併発し得る。■ 予後一般に尋常性天疱瘡は、落葉状天疱瘡に比し重症であることが多いが、2010年に天疱瘡診療ガイドラインが示され2）、治療導入期の集中的治療が標準的になった近年、天疱瘡は寛解や軽快を達成し得る疾患となっている。施設間にもよるが、治療導入により一旦臨床的に寛解した症例は80～90％超などの報告がある3、4）。しかし、重症難治例や軽快しても再燃を起こす例がみられ、寛解後も病勢の変化に注意して経過観察する必要がある。また、本疾患は第1選択であるステロイド内服療法が長期となる場合が多いことから、感染症、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、消化管潰瘍などの合併症に十分留意する必要がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）天疱瘡診療ガイドラインに示されている診断基準を下記に示す2）。天疱瘡の診断基準（1）臨床的診断項目［1］皮膚に多発する、破れやすい弛緩性水疱［2］水疱に続発する進行性、難治性のびらん、あるいは鱗屑痂皮性局面［3］口腔粘膜を含む可視粘膜部の非感染性水疱、あるいはびらん［4］Nikolsky現象陽性（2）病理組織学的診断項目表皮細胞間接着障害（棘融解 acantholysis）による表皮内水疱を認める。（3）免疫学的診断項目［1］病変部ないし外見上正常な皮膚・粘膜部の細胞膜（間）部にIgG（時に補体）の沈着を直接蛍光抗体法により認める。［2］血清中に抗表皮細胞膜（間）IgG自己抗体（抗デスモグレインIgG自己抗体）を間接蛍光抗体法あるいはELISA法により同定する。［判定および診断］［1］（1）項目のうち少なくとも1項目と（2）項目を満たし、かつ（3）項目のうち少なくとも1項目を満たす症例を天疱瘡とする。［2］（1）項目のうち2項目以上を満たし、（3）項目の[1]、[2]を満たす症例を天疱瘡とする。前述した臨床症状の他、皮膚生検による組織学的および免疫学的項目が必須となる。病理組織学的に棘融解を伴う表皮内水疱をみとめ、免疫学的に蛍光抗体直接法（DIF）にて表皮細胞間にIgGの沈着や、蛍光抗体間接法（IIF）にて表皮細胞間にIgG自己抗体を認める。また、enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA法［現在は多くの場合、chemiluminescent enzyme immunoassay（CLEIA法）］に移行している）にて自己抗体を検出する。また、重症度の判定としては現在、皮膚・頭皮・粘膜の皮疹を元に算出するPemphigus Disease Activity Index（PDAI）が主に用いられている2）。PDAIは急性期の病勢指標として優れており、また、治療維持期の病勢指標としては、ELISAもしくはCLEIA法による抗Dsg抗体価の追跡が有用である。しかし、抗Dsg抗体価は臨床的に寛解後も陽性のまま経過する場合も散見され、急性期に比し寛解期では陽性であっても低値となることが多いことが報告されているが5）、その値や経過は個人間によって異なるため、抗体価による評価は他症例との間でなく患者個々の経過の中で行うべきである。また、症状とELISAもしくはCLEIA法、DIF・IIFなどの検査間の乖離がみられる例もあり、病勢や経過の評価には総合的な判断が必要である。鑑別診断としては、水疱性類天疱瘡やDuhring疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症などを含む表皮下水疱症、また、TEN（toxic epidermal necrolysis）・Stevens-Johnson症候群を含む重症薬疹や伝染性膿痂疹、多型紅斑などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）天疱瘡の治療は治療導入期と治療維持期とに分かれる。治療導入期には、プレドニゾロン（PSL）が第1選択となり、重症から中等症ではプレドニゾロン1.0mg/kg/日の投与が標準的である。天疱瘡では初期治療が重要であり、ステロイド単剤で十分な効果が得られない場合には、速やかに免疫抑制剤やγグロブリン大量静注療法（intravenous immunoglobulin：IVIg）、二重膜濾過血漿交換療法（double filtration plasmapheresis：DFPP）を主流とする血漿交換、ステロイドパルス療法などの集中的治療を考慮すべきである。免疫抑制剤としては、アザチオプリンがガイドラインにて推奨度Bである他、シクロスポリン、シクロホスファミドなどがC1とされている2）。病勢が制御できた後の治療維持期においてはステロイドの減量を行い、PSL20mg/日以上では1～2週で1回に5～10mg/日、20mg/日以下では1～2ヵ月で1回に1～3mg/日を減量する。免疫抑制剤を併用している場合は、ステロイドを十分減量した後に免疫抑制剤を減量する。治療においては、PSL0.2mg/kg/日もしくは10mg/日以下で臨床的に症状を認めない状態、すなわち寛解を維持することを目標とする。4 今後の展望わが国において2010年に天疱瘡診療ガイドラインが作成され、診断、重症度、治療アルゴリズムなどが示された2）。治療導入期のDFPPやIVIgを含めた集中的治療が標準化した現在、適切な初期治療を行うことにより、多くの症例で寛解もしくは無症状の状態を維持することが可能となった。一方で、重症難治例や臨床的に寛解に至ってもステロイドを減量することが困難な例や再燃を繰り返す例が存在するのも事実である。近年、天疱瘡の病態機序については、自己抗体による直接的な細胞接着障害の他、細胞内シグナルの活性化によるDsgの細胞内への取り込みや、抗原特異的T細胞およびB細胞、さらには制御性T細胞の病態への関与が知られるようになった6-9）。抗原特異的B細胞をターゲットとしたヒトCD20に対するモノクローナル抗体であるリツキシマブやキメラ自己抗体受容体T細胞を利用した治療は、より標的を絞った今後の治療として注目されている10-12）。天疱瘡に対する治療は目覚ましく発展しており、今後さらに予後が改善されることが期待されている。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚科学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 天疱瘡（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）稀少難治性皮膚疾患に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報天疱瘡・類天疱瘡友の会（患者とその家族および支援者の会）1）難病情報センター 天疱瘡2）天谷雅行ほか. 日皮会誌. 2010;120:1443-1460.3）込山悦子,池田志斈. 日皮会誌. 2008;118:1977-1979.4）Kakuta R, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;6:1324-1330.5）Kwon EJ, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008;22:1070-1075.6）Jolly PS, et al. J　Biol Chem. 2010;285:8936-8941.7）Takahashi H, et al. J Clin Invest. 2011;121:3677-3688.8）Takahashi H, et al. Int immunol. 2019;31:431-437.9）Schmidt T, et al. Exp Dermatol. 2016;25:293-298.10）Joly P, et al. N Engl J Med. 2007;57:545-552.11）Ellebrecht CT, et al. Sience. 2016;353:179-184.12）Joly P, et al. Lancet. 2017;389:2031-2040.公開履歴初回2021年12月16日

７つの“ロコチェック” 1）Kobayashi T, et al. J Orthop Sci. 2021;S0949-2658:00128-7.2）Yamada K, et al. J Orthop Sci. 2020;25:1084-1092.3）ロコモオンライン

ワクチン接種後の時間経過に伴う液性免疫の低下　Levin氏らはイスラエルにおいてBNT162b2を2回接種した一般成人におけるS蛋白IgG抗体価、野生株に対する中和抗体価の時間推移を6ヵ月にわたり観察した（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 6. [Epub ahead of print] ）。その結果、S蛋白IgG抗体価はワクチン2回接種後30日以内に最大値に達し、それ以降、IgG値はほぼ一定速度で低下し、6ヵ月後には最大値の1/18.3まで減少することが示された。野生株に対する中和抗体価の低下はS蛋白IgGと質的に異なり、中和抗体価は、2回接種後3ヵ月間は一定速度で低下、それ以降は、低下速度が緩徐となりほぼ横ばいで推移、6ヵ月後には最大値の1/3.9まで低下した。高齢、男性、併存症（高血圧、糖尿病、脂質異常症、心/腎臓/肝疾患）が2つ以上存在する場合にはS蛋白IgG抗体価ならびに中和抗体価の時間経過に伴う低下はさらに増強された。Levin氏らが示したのと同様の知見はShrotri氏らによっても報告された（Shrotri M, et al. Lancet. 2021;398:385-387. ）。Shrotri氏らによると、BNT162b2の2回接種後70日（2.3ヵ月）以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は最大値の1/2まで低下していた。　Shrotri氏らは、AstraZenecaのChAdOx1接種後のS蛋白IgG抗体価の時間推移についても検証し、ChAdOx1の2回接種後のS蛋白IgG抗体価の最大値はBNT162b2接種後に比べ1/10と低く、かつ、ワクチン接種後70日以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は自らの最大値の1/5まで低下することを示した。　ModernaのmRNA-1273の2回接種後3ヵ月にわたるRBD-IgG抗体の低下速度は第I相試験の時に検討され、BNT162b2に比べ緩やかであることが示唆された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2021;384:80-82. ）。さらに、mRNA-1273の2回接種後のRBD-IgG抗体価の最大値はBNT162b2の2回接種後の1.4～1.5倍高値であると報告された（Self WH, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1337-1343.、Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331. ）。以上より、コロナウイルスに対するIgG抗体形成能と時間経過に伴う抗体価低下の両者を鑑みた液性免疫原性の優越性はmRNA-1273＞BNT162b2＞ChAdOx1の順であると結論できる。以上のようなワクチンによる液性免疫原性の違いの結果、mRNA-1273のDelta株新規感染予防効果はBNT162b2よりも優れていることが示された（Puranik A, et al. medRxiv. 2021;2021.08.06.21261707. ）。しかしながら、BNT162b2とmRNA-1273の免疫原性の差に関して考慮しなければならない事実は、ワクチン接種を介して生体に導入されるmRNA量の違いである。BNT162b2では30μg、mRNA-1273では100μgを1回の接種で筋注する。すなわち、投与されるmRNA量はmRNA-1273でBNT162b2に比べ約3倍多い。この投与量の差が液性免疫の差を規定している可能性が高く、mRNA-1273に比べBNT162b2がワクチンとして劣っていることを意味するものではない。この考えの妥当性を支持する知見として全身/局所における一般的副反応もmRNA-1273接種後により多く認められることが報告されている（Chapin-Bardales J, et al. JAMA. 2021;325:2201-2202. ）。　BNT162b2の2回接種によるDelta株に対する中和抗体価の最大値は野生株に対する値の1/5.8と低い。さらに、Delta株に対する中和抗体価の時間経過に伴う低下率は野生株と大きな差を認めないが、時間経過の出発点である最大値が低いがために2回目接種後100日（3.3ヵ月）経過した時点でのDelta株に対する中和抗体価が検出限界以下まで低下する症例が免疫不全を有さない一般成人の中にも存在することが判明している（Wall EC, et al. Lancet. 2021;397:2331-2333. ）。以上の事実から、まん延するコロナウイルスの中心がDelta株である場合には、ワクチン（BNT162b2あるいはmRNA-1273）2回接種後の中和抗体価が3～6ヵ月後には無効域近傍まで低下する人が少なからず存在する可能性を念頭におく必要がある。3回目booster接種　ワクチン接種後のウイルス中和抗体価の予想以上に速い低下によって招来される問題を打破するために世界のワクチン先進諸国では3回目の追加ワクチン接種（booster接種）が開始されつつある。3回目のbooster接種に関しては、次の論評（山口, 田中. ワクチンの3回目Booster接種は感染/重症化予防効果を著明に改善する）で詳細に論じるので、それを参照していただきたい。本邦ではなぜ夏場の第5波を克服することができたのか？　PfizerのBNT162b2を中心にコロナ感染症に対するワクチン接種は2020年12月より世界各国で積極的に進められている。本邦においても2021年4月から一般成人に対するワクチン接種（Pfizer、Moderna）が開始され、10月29日現在、全人口の71.2％（65歳以上の高齢者が最も高く90.6％、12～19歳の若年者が最も低く47.8％）が2回目接種を終了し（首相官邸ホームページ. 新型コロナワクチンについて. Oct. 29, 2021）、本邦はワクチン接種先進国（優等国）の一つに数えられるようになっている（2回接種率：カナダ、イタリアに次ぎ世界第3位）。その結果として、本邦のコロナ第5波は9月初旬より急速に終焉に向かっている。しかしながら、7月以降、ワクチン接種先進国でワクチン接種者におけるDelta株新規感染の急激な増加という新たな問題が発生しており、本邦もこの問題に早晩直面するものと考えておかなければならない。Delta株による新規感染はワクチン接種開始が早かったイスラエル、カタールなどの中東諸国、英国などの欧州諸国、米国などを中心に顕著になっており、主たる原因は、前項で述べたワクチン接種後の液性免疫の経時的低下である。ワクチン接種を早期（2020年の12月）に開始した国では、ワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した国民の数が多くなり、これらの人々では、ワクチン接種により誘導された液性免疫が時間経過とともに低下し、Delta株を中心とする変異株感染に対する予防効果が低い状態に維持されているものと考えなければならない。一方、本邦では、ワクチン接種開始時期の遅延が幸いし、Delta株がまん延し出した2021年の6月以降になってもワクチン接種によって形成された液性免疫の低下が少なくDelta株に対する予防効果が有効域に維持されている国民が多く存在していたものと推測される。それ故、ワクチン接種を昨年の12月早々から開始した国々とは異なり、本邦では、夏場のDelta株による第5波を“運よく”乗り越えることができたものと考えることができる。しかしながら、2021年の12月以降になると、本邦でもワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した人たちの数が増加し、3回目のワクチン接種など何らかの有効な施策を導入しない限り、液性免疫低下に起因するDelta株由来の第6波が必然的に発生するものと考えておかなければならない。ワクチン突破感染（BI：breakthrough infection）なる言葉について　最後に、ワクチン突破感染（BI）という言葉について一言コメントしておきたい。BIはワクチンの感染予防効果が十分に維持されている場合に意味ある言葉でBIを引き起こす個体の背景因子を探求するうえで重要である（山口, 田中. CareNet論評-1422）。しかしながら、ワクチンの予防効果が低下している場合には、BIは個体が有する背景因子とは無関係にワクチン予防効果の低下が“強制的に”規定因子として作用する。それ故、このような場合には、BIという言葉は不適切だと論評者らは考えている。BIの代わりに“ワクチン非接種者、不完全接種者、完全接種者における感染”と正確に記載すべきである。さらに、ワクチン接種後どの時点で発生した感染であるかを明記すべきである。BIに代わる言葉を定義するならば、ワクチン接種者における“液性免疫低下関連感染（DHIRI：decreased humoral immune response-related infection）”という言葉が適切ではないだろうか？

3人のレンガ職人、あなたはどのタイプ？

　COVID-19の重症化リスク因子ごとの致死率についてHER-SYSデータを集計し年代別に解析したところ、どの年代でも慢性腎臓病が独立したリスク因子として示された。8月25日に開催された「第49回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード」（厚生労働省に対し、新型コロナウイルス感染症対策推進に必要となる医療・公衆衛生分野の専門的・技術的な助言を行うもの）の資料として報告された。　本結果は、COVID-19重症化リスク因子（慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、慢性腎臓病、悪性腫瘍、肥満、喫煙、免疫抑制）を保有するCOVID-19患者の致死率について、2021年4月1日～6月30日（発生届ベース）のHER-SYSデータを集計し、年齢階級別（65歳以上、50～64歳、40～49歳）に解析したもの。＜65歳以上＞・各リスク因子の非保有者/保有者における致死率は、慢性閉塞性肺疾患で5.63%/13.4%、糖尿病で5.47%/8.15%、脂質異常症で5.78%/5.99%、高血圧症で5.42%/7.03%、慢性腎臓病で5.30%/18.0%、悪性腫瘍で5.40%/11.8%、肥満で5.69%/7.69%、喫煙で5.53%/6.93%、免疫抑制で6.64%/14.4%であった。 ・年齢・性別・各リスク因子を加えた多変量解析（ロジスティック回帰分析）で独立したリスク因子として示されたのは、加齢（1歳ごとのオッズ比OR：1.099、95%信頼区間[CI]：1.088~1.109）、男性（女性と比較したOR：1.767、95%CI：1.487～2.100）、糖尿病（OR：1.33、95%CI：1.070～1.653）、慢性腎臓病（OR：2.239、95%CI：1.669～3.004）、悪性腫瘍（OR：1.569、95%CI：1.183～2.079）、喫煙（OR：1.401、95%CI：1.059～1.853）、免疫抑制（OR：2.125、95%CI：1.511～2.990）だった。＜50～64歳＞・各リスク因子の非保有者/保有者における致死率は、慢性閉塞性肺疾患で0.33%/3.56%、糖尿病で0.29%/1.16%、脂質異常症で0.35%/0.53%、高血圧症で0.33%/0.66%、慢性腎臓病で0.31%/6.59%、悪性腫瘍で0.33%/2.28%、肥満で0.32%/1.35%、喫煙で0.36%/0.55%、免疫抑制で0.44%/2.07%だった。・多変量解析で独立したリスク因子として示されたのは、加齢（1歳ごとのOR：1.133、95%CI：1.062～1.210）、男性（女性と比較したOR：3.445、95%CI：1.756～6.761）、糖尿病（OR：3.545、95%CI：1.718～7.312）、慢性腎臓病（OR：12.167、95%CI：4.932～30.02）、悪性腫瘍（OR：4.550、95%CI：1.562～13.26）、肥満（OR：3.596、95%CI：1.376～9.399）だった。＜40～49歳＞・各リスク因子の非保有者/保有者における致死率は、慢性閉塞性肺疾患で0.08%/0%、糖尿病で0.07% /0.65%、脂質異常症で0.08%/0.28%、高血圧症で0.06%/0.57%、慢性腎臓病で0.07%/1.42%、悪性腫瘍で0.08%/0.47%、肥満で0.06%/0.84%、喫煙で0.08%/0.10%、免疫抑制で0.14%/0%だった。・多変量解析では、慢性腎臓病（OR：44.739、95%CI：7.817～256.06）が独立したリスク因子だった。

抗体カクテルに過大な期待かける菅首相こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。週末は、渋谷のPARCO劇場に、宮藤 官九郎作・演出の「愛が世界を救います（ただし屁が出ます）」を観に行きました。劇場内はマスク着用で私語禁止というなかなかに厳しい環境でしたが、相変わらずの、くだらなくて笑い満載の芝居（クドカンによればロックオペラだそうです）を楽しんできました。もっとも、底に流れるテーマは、分断と多様性で、過激な笑いとともに提示されるクドカンのメッセージには考えさせられるものがありました。劇場の斜向かいは、「予約なしワクチン接種」で話題となった渋谷区立勤労福祉会館で接種初日だったのですが、観劇後は既に大混乱は収まっていました。それにしても、ワクチン接種を高齢者優先にしたことは最善だったのでしょうか。検証し直す必要もありそうです。さて、今回は菅 義偉首相が治療法の切り札として過大とも言える期待をかける抗体カクテル療法、中外製薬のロナプリーブについて考えてみたいと思います。ロナプリーブ投与可能場所がどんどん拡大菅首相は8月17日、緊急事態宣言とまん延防止等重点措置の対象県拡大を説明する記者会見で、抗体カクテル療法について「重症化リスクを7割も減らすことができる画期的な薬です。政府としては、十分な量を確保しており、今後、病院のみならず、療養するホテルなどでも投薬できるよう、自治体と協力を進めていく方針」と述べ、投与可能場所の拡大を大きくアピールしました。翌18日には、宿泊療養施設・入院待機施設での投与を認める事務連絡が発出されています。その1週間後、8月25日の記者会見でも菅首相は、「新たな中和抗体薬は、重症化を防止する高い効果があります。既に1,400の医療機関で1万人に投与しています。これまで入院患者のみを対象にしていましたが、多くの人に使いやすくなるよう、外来で使うことも可能とし、幅広く重症化を防いでいきます」と述べ、同日、今度は一定の条件を満たした医療機関において、外来診療による日帰りでの投与も認める事務連絡を発出しました。7月の承認段階では入院患者限定でしたが、投与可能な施設がどんどん広がっていったわけです。軽症や中等症の自宅療養の患者が激増する中、発症前〜中等症Iに有効とされるこの薬に過大な期待をかけざるを得ない、菅首相と政府の苦しい事情が透けて見えます。外来にまで拡大された日の翌日、8月26日に中外製薬がロナプリーブに関するメディア等向け説明会を電話会議形式で開きました。発症7日以内の軽症、中等症1で重症化リスク因子を持つ人対象抗体カクテル療法は、2種類の抗体を混ぜ合わせて投与することで、新型コロナウイルスの働きを抑える薬剤です。アメリカのトランプ前大統領の治療にも使われ（「第27回　トランプ大統領に抗体カクテル投与　その意味と懸念」参照）、去年11月に米食品医薬品局（FDA）が緊急使用を許可しました。ちなみにこの緊急使用許可は改定され、この8月から抗体カクテルは濃厚接触者等、コロナウイルスに曝露した一部の未発症の人にも使用できるようになっています。日本では、開発した米国のバイオテクノロジー企業、リジェネロン・ファーマシューティカルズ社と契約したロシュ社とライセンス契約を結んだ中外製薬が承認申請を行い、厚生労働省が7月19日に特例承認をしています。添付文書の効能・効果には、「臨床試験における主な投与経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行うこと」とされています。また、「用法・用量に関連する注意」には「臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていない」と書かれています。つまり、発症から7日以内の軽症・中等症Iの患者で重症化リスク因子を持つ人が対象ということになります。なお、承認時の評価資料などによれば、これまでに報告されている有効性は、入院および重症化・死亡の抑制（70％以上）、 症状改善までの期間短縮（約4日）、ウイルス量の減少（高ウイルス群で抑制効果）などとなっています。濃厚接触者への適応拡大や皮下注射も検討中と中外製薬26日の中外製薬のメディア等向け説明会では、奥田 修代表取締役社長が出席し、「デルタ株がまん延し、治療薬の需要が世界的に高まっているが、日本政府からの要請に応じて、必要な供給量を確保したい」と述べ、政府が容認した外来診療での投与に対応するためにも必要な量を確保する考えを示しました。また、今後は米国で認められている濃厚接触者に対する予防的投与について適応拡大として申請する方向で国と協議していることや、点滴に限定して認められている投与方法について皮下注射でも使えるよう申請を検討する考えも示しました。さらに、同社は米アテア社が創製し、ロシュ社と共同開発した経口タイプのRNAポリメラーゼ阻害薬「AT-527」も軽症から中等症の患者を対象に国内で最終段階の治験を進めており、2022年に申請予定であることも明らかにしました。ロナプリーブの日本の確保量は本当に十分なのか？説明会に同席し、新型コロナ感染症の現状とロナプリーブについて説明した東邦大学医学部の舘田 一博教授は「ロナプリーブが承認され、その有効性が確認されてきている。臨床の先生方から、本当に多くの期待が寄せられてきている。外来投与ができるようになり、自宅などで経過を観察しなければならないような、まさに使ってほしい人たちに投与できるのは大きい」と述べ、説明会は全体として新型コロナウイルス感染症の今後の治療に期待を抱かせる内容でした。しかし、気になった点もいくつかありました。一つはロナプリーブの確保量です。2021年5月に中外製薬がロナプリーブの2021年分確保について日本政府と合意した際、「年内20万人分、当面7万人分」という報道がありました。その後、7月の承認の際や、菅首相の記者会見の際などに確保量についての質問が度々行われてきたのですが、明確な数字は公表されていません。この日も奥田社長は「具体的な数字は政府との契約上明かすことはできない。政府と連携しながら、必要な供給量をロシュ社から確保するため努力している」と述べるにとどまりました。なお、8月17日の記者会見で菅首相は確保量について質問を受けた際、具体的な数字は示さず、「政府としては十分な量を確保しています。これは私が指示して確保しています」と述べています。「私が」とわざわざ強調している点が気になります。投与場所を拡大し、軽症、中等症Iに広く使えるようにしたのに、途中で“弾切れ”になったのでは、首相のメンツは丸つぶれです。誰も“十分な量”の具体的な数字を明かさない、明かせないのは、国（首相）が過度な要求をし、中外製薬が供給元のロシュとタフな交渉をしているからかもしれません。年内20万人分という数字は今の感染状況を考えると、いかにも足りない気がします。抗体カクテル療法の普及・定着がある程度進んだ段階で、ワクチンのように「足りません」という事態にならなければいいのですが…。対象患者はロナプリーブまで辿りつけるか？もう一つ気になったのは、本当に必要とする患者に、タイムリーに抗体カクテル療法が提供されるのか、というデリバリーの問題です。適応は発症7日以内の軽症、中等症Iの患者ですが、現在、この状態の患者の多くが自宅療養を余儀なくされ、コロナを治療する医療機関にアクセスできない状況です。重症化リスクのある人に、悪化する前、あるいは発症7日を過ぎる前に、ロナプリーブを点滴静注できる医療機関や施設の早急の整備が求められます。しかし、現実には、自宅待機が長引き、入院した段階では発症1週間が過ぎてしまっている人が少なくありません。ロナプリーブにはアナフィラキシーの報告もあり、厚生労働省は投与施設に24時間健康観察を十分にできる体制を確保するよう求めています。病院のベッドが中等症、重症で埋まっている現状では、宿泊療養施設・入院待機施設などで対応するしかありませんが、この人材不足のなか、24時間体制の構築は難しいところです。今回の説明会で舘田教授は「ロナプリーブ・ステーションのような施設も必要だ」と話していましたが、ロナプリーブを本当に効果的に使うには、“野戦病院”的施設の検討に加え、軽症者治療に特化した治療ステーションの整備も必要でしょう。ワクチン同様、結局は高齢者優先になってしまうのでは？最後に、もう1点気になったのは、投与対象に「発症7日以内の軽症、中等症Iで重症化リスク因子を持つ人」と、「重症化リスク因子」が入っている点です。単純に考えれば、重症化リスク因子のあるなしにかかわらず、軽症、中等症Iに打ってしまえばいいわけですが（濃厚接触者への適応拡大も検討中ですし）、そうはできないのは、確保量や投与場所、そして費用の問題があるからでしょう。重症化リスク因子は、65歳以上、悪性腫瘍、COPD、慢性腎臓病、2型糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満（BMI 30以上）、喫煙などとなっています。そうすると、結局、ワクチン接種と同様、高齢者が優先されるケースが多くなり、若者はまた後回しにされる状況が起きてくるかもしれません。デルタ株の蔓延に伴い、基礎疾患がなくても重症化する人も増えています。そうした状況の中、「ロナプリーブを打っていれば…」という人が、若年者を中心に増えていくことが懸念されます。それもこれも、「確保量」と「デリバリー」次第です。そもそも「十分な確保量」があるなら、重症化リスク因子は大目に見て、軽症者にもどんどん投与して欲しいものです。ところで、現在は国費で賄われているロナプリーブ投与ですが、仮に新型コロナが5類感染症となり、治療が保険診療になれば、自己負担は3割負担で約6万円（米国での医療費約20万円）と高額になるかもしれません。そうなった時にこの治療法が現場でどう使われるかも気になるところですが、それについてはまた機会を改めて書きたいと思います。

1 疾患概要■ 定義家族性高コレステロール血症（Familial Hypercholesterolemia：FH）は、low-density lipoprotein（LDL）受容体経路に関わる遺伝子変異のために、LDL代謝に遅延を来し、高LDL-C血症による動脈硬化が若年齢より進行する遺伝病である。FHは、高low density lipoprotein (LDL)コレステロール血症、皮膚および腱黄色腫、若年性動脈硬化症による冠動脈疾患を三主徴とし、LDL受容体経路に関わる遺伝子の1つのアレルに病的変異を持つものをFHヘテロ接合体、2つのアレルに病的変異を持つものを、FHホモ接合体という1）。■ 疫学FHホモ接合体患者は以前には100万人に1人の頻度とされていたが、現在は30万人に1人以上の頻度であると推定されている。FHホモ接合体は、指定難病とされ、令和元年の受給者証所持者数は320人である。■ 病因FHは、LDL受容体経路に関わる遺伝子の変異、すなわち、LDL受容体の病的遺伝子変異、あるいはPCSK9の機能獲得型変異、アポリポタンパクBの病的遺伝子変異により、LDL受容体蛋白が欠損しあるいはその機能が大きく障害されて、高LDL-C血症が引き起こされる先天的疾患である。通常は血漿LDLの約70％が肝臓で代謝される。FHホモ接合体患者では約10％に低下しており、低下の程度に反比例して血漿LDL濃度は上昇し、血管壁へのコレステロールの沈着のリスクが高まる。■ 症状身体所見としては、皮膚や腱にLDL由来のコレステロールが沈着し、皮膚黄色腫、腱黄色腫と呼ばれる。黄色腫の頻度は、LDL-C値の上昇の度合いと期間の長さに比例する。黄色腫は、皮膚では肘関節、膝関節の伸側、手首、臀部など、機械的刺激が加わる部位に多く発生する（図1）。腱黄色腫はアキレス腱のものが一番良く知られており、診断に用いられるが、手背伸筋腱にも発生する。図1　HoFH患者の皮膚黄色腫所見画像を拡大する■ 分類LDL受容体経路に関わる遺伝子の変異による遺伝病であり、原因遺伝子としてはLDL受容体の病的変異が1番多いが、PCSK9機能獲得型変異、アポリポタンパクBの病的変異も報告されている。同一の遺伝子の同じ変異が2つ存在する真性ホモ接合体、同じ遺伝子に異なった変異を認める複合ヘテロ接合体、別の遺伝子に変異を認めるダブルヘテロ接合体もFHホモ接合体と考えられている（図2）。図2　 FHホモ接合体の遺伝子変異の組み合わせ■ 予後FHホモ接合体の動脈硬化症としては、大動脈弁上狭窄、弁狭窄、冠動脈狭窄が乳幼児期に出現し、進行する。未治療では30歳までに狭心症、心筋梗塞、突然死を引き起こすことが知られている。胸部大動脈、腹部大動脈や肺動脈にも強い動脈硬化を引き起こす。そのため、冠動脈狭窄に対するPCI、CABG、大動脈弁上狭窄・弁狭窄に対する大動脈弁置換術が必要になる例も多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血清LDL-C値は370～1,000mg/dLである。FHの血清中に増加しているコレステロールは主にLDLであり、IIa型の高脂血症病型を示す例が多い。身体症状としては、皮膚黄色腫の存在、家族歴として両親がFHヘテロ接合体であることなどが、診断上の根拠となる。線維芽細胞やリンパ球におけるLDL受容体活性の低下（正常の20％以下）、LDL受容体遺伝子変異により診断を下すことも可能であるが、正確な診断をするには、遺伝子解析を行うことが重要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）FHホモ接合体の治療の基本は、冠動脈疾患など若年齢から起きる動脈硬化症の発症および進展の予防であり、早期診断と適切な治療が最も重要である。FHホモ接合体のLDL-C値の治療目標値は、一次予防で100mg/dL、二次予防で70mg/dLである。これらの目標値に向けて、多くの薬剤やLDLアフェレシス治療を組み合わせ、LDL-C値をできる限り低下させることが重要である。また、動脈硬化の危険因子である、糖尿病、高血圧、高トリグリセリド血症などは、厳格にコントロールする。FHホモ接合体は、薬剤に対する反応性が悪いことが多いが、まずはスタチンを開始、増量、さらにエゼチミブを加えてその反応性を観察する。さらにPCSK9阻害薬エボロクマブ（商品名：レパーサ）140mgを2週間に1回皮下注射で行う。FHホモ接合体の中でもLDL受容体活性がまったくないタイプ（negative type）では効果を認めないが、活性がわずかに残っているタイプ（defective type）であればある程度の効果が期待できる3）。効果が十分でない場合には、エボロクマブ420mgのオートミニドーザーを用いて2週間に1回皮下注射で行う。これらの薬剤の効果が十分でない場合、MTP阻害薬ロミタピド（同：ジャクスタピッド）が適応になる。MTP阻害薬は、開始前に脂肪摂取制限の栄養指導を行い、5mgから徐々に増量する。LDL-Cの低下効果とともに、下痢や肝機能障害などの副作用をチェックしながら、至適用量を決定する。さらに、LDL-C値のコントロールを行うためには、1～2週間に1回のLDL-アフェレシス治療が必要な場合も多い。FHホモ接合体に対する薬物療法は、LDLアフェレシス開始前の乳幼児に対して行い、LDLアフェレシス開始後の患者に対しては、治療施行にて低下したLDLの再上昇を抑制する補助的な目的で行う。4 今後の展望1）Angiopoietin-Like Protein 3（ANGPTL3）抗体医薬（evinacumab）ANGPTL3は、機能低下型変異により、低LDL-C、低TG、低HDL-C血症を示し、冠動脈疾患リスクも低いことが知られていた。ANGPTL3抗体医薬が、FHホモ接合体に効果があることが示され、全世界で治験が進行中である4）。2）PCSK9 siRNA（inclisiran）siRNAを用いてPCSK9の産生を抑制する薬剤の開発が行われている5）。1回の注射で6ヵ月間、LDL-C値の低下を認める薬剤であり、すでに欧州で承認されており、わが国では治験が進行中である。5 主たる診療科小児科、代謝内科、循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「原発性脂質異常症に関する調査研究班」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）原発性脂質異常症の予後調査(PROLIPID)（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会　家族性高コレステロール血症について（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本動脈硬化学会　家族性高コレステロール血症紹介可能施設（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報難治性家族性高コレステロール血症患者会（患者とその家族および支援者の会）1）Defesche JC,et al. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17093.2）Nohara A, et al. J Atherosclr Thromb. 2021;28:665-678.3）Raal FJ, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:280-290.4）Dewey FE, et a. N Engl J Med. 2017;377:211-221.5）Ray KK, et al. N Engl J Med. 2017;376:1430-1440.公開履歴初回2021年8月30日

UpToDate®―該当トピックの本文を読み込んでみるCQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後前回、これまでブラッシュアップしてきた、上記のCQとRQ（PECO）に関連するUpToDate®のトピックを検索したところ、人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney diseaseがヒットしました。このトピックには、”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”という項があり、われわれのRQに関連する先行研究について概説されていそうです。 該当トピックの解説を読み込む前に、このトピックの更新日付を確認してみましょう。トピックの標題の直下に、担当著者・編集者の氏名が明記されており、“All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.”「すべてのトピックは新しいエビデンスが入手可能になりわれわれのピア・レビューが完了すると更新されます（筆者による意訳）。」とのコメントとともに、Literature review current through:May 2021. |This topic last updated:Feb 21, 2020.との記載があります。本稿執筆時点（2021年7月）では、このトピックの関連文献レビューは2021年5月まで行っているが、このトピック本文の最終更新日は2020年2月21日である（筆者による意訳）、ということです。UpToDate®では、その分野の信頼できる専門家が年3回は関連研究レビューを行って都度改訂し、まさに”up-to-date”な2次情報を提供してくれているのです。今回は、このトピックの”PROTEIN INTAKE（たんぱく質摂取量）”の項を読み込んで、RQのさらなるブラッシュアップに活かしたいと思います。その概要を以下のようにまとめてみました（筆者による抜粋、意訳）。P（対象）をネフローゼ症候群患者*と非ネフローゼ症候群患者に分けて記述されている。*成人ネフローゼ症候群の診断基準1）1.尿たんぱく3.5g/日以上が持続する2.低アルブミン血症：血清アルブミン値3.0g/dL以下3.浮腫4.脂質異常症（高LDLコレステロール血症）1、2は診断必須条件、3、4は参考所見ネフローゼ症候群患者ではたんぱく質摂取量制限は有効性、安全性、双方の観点から推奨しない、との記述があり、われわれのRQのP（対象）からも除外した方が良さそうです。したがって、下記のまとめは非ネフローゼ症候群患者をP（対象）にしぼった関連研究のレビューに基づいたものです。推定糸球体濾過量（eGFR）＜60mL/分/1.73m2未満の保存期CKD患者ではたんぱく質摂取量は0.8g/kg標準体重/日以下に制限することが推奨される。たんぱく質摂取制限はCKDの進行を遅延させる可能性があるが、その有益性は軽度であることが、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）の結果から示唆されている2-7）。たんぱく質摂取量は0.6g/kg標準体重/日までは安全性も保たれていることが示されているが8-10）、より厳格な低たんぱく質食事療法は長期的には死亡リスクの増加の懸念を示唆する研究報告3）もある。これらのRCTの結果を統合（メタ解析）した、システマティック・レビュー11）でも、たんぱく質摂取制限が有益である可能性が示唆されている。UpToDate®の記述からも、われわれがE（曝露要因）に設定している「厳格な」たんぱく質制限食（0.5g/kg標準体重/日）の臨床的有用性については、明確なエビデンスはないようです。また、UpToDate® が根拠とするエビデンスもRCTからの知見に基づいたものがほとんどであり、外的妥当性（連載第6回参照）の観点からも、われわれが行う観察研究にある程度の価値はありそうだと考えられます。また、上述したとおり、ネフローゼ症候群はP（対象）から除外するのが適切と判断し、冒頭のCQと RQ（PECO）を下記のように改訂しました。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後次回からは、もうひとつの質の高い2次情報源である、コクラン・ライブラリーの活用方法について解説したいと思います。1）エビデンスに基づくネフローゼ症候群診断ガイドライン2020, 東京医学社.2）Klahr S et al. N Engl J Med. 1994 Mar 31;330:877-884.3）Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2009 Feb;53:208-17.4）Ihle BU et al.New Engl J Med. 1989 Dec 28;321:1773-7.5）Cianciaruso B et al.Nephrol Dial Transplant. 2008 Feb;23:636-44.6）Levey AS et al. Am J Kidney Dis.1996 May;27:652-63.7）Locatelli F et al. Lancet. 1991 Jun 1;337:1299-304.8）Kopple JD et al. Kidney Int.1997 Sep;52:778-91.9）Aparicio M et al. J Am Soc Nephrol.2000 Apr;11:708-716.10）Bernhard J et al. J Am Soc Nephrol. 2001 Jun;12:1249-1254.11）Fouque D et al.Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10(10):CD001892.

■外来NGワード「ちゃんとわかっているんですか!?」（わかっていないと決めつける）「返事だけはいいですね」（皮肉な言い方）「もう一度、最初から説明しますね」（同じことをしつこく説明する）■解説外来で糖尿病患者さんに検査値の説明をしていると、「はい、はい」と返事はいいのですが、ちゃんと理解できているか、不安になることがありませんか？ 中には、ちゃんとわかっていないのにもかかわらず、「医師を不快にさせたくない」「頭が悪いと思われたくない」と考えて、わかっているふりをしている場合もあります。もちろん、「はい、はい」を連発することは、早く診察を終えたいというサインでもあります。そういった患者さんに、HbA1cなどの検査値の意味をちゃんとわかっているのか確認するためには、どうしたらいいのでしょうか？ 患者さんに「今の説明でわかりましたか？」と尋ねてみても、ほとんどの場合「はい」と答えるので、本当にわかっているのかどうかは不明です。そんな場合には、「ティーチバック」を試してみましょう。ティーチバックとは、医師の説明したことを患者さん自身の言葉で説明してもらうことです。このティーチバックを糖尿病の療養指導に取り入れた研究では、糖尿病合併症リスクが約3割減り、冠動脈疾患で入院するリスクも半減し、医療費も削減できたと報告されています。とはいえ、突然「では、今話したことを私に説明してください」と医師から言われたら、患者さんは極度に緊張してしまうかもしれません。ティーチバックの説明にも、ひと工夫が必要ですね。■患者さんとの会話でロールプレイ医師今の説明でわかりましたか？患者はい、はい…。医師ハハハ。あまり、わかっていなさそうですね。患者アハハ、ばれましたか。医師それでは、ちょっとHbA1cについて説明してもらえますか？患者えっ、先生に説明するんですか？ そんな、専門家に説明なんてできませんよ。（少し困った顔）医師いえいえ。専門用語は使わなくていいので、家族や友人に説明するつもりでお願いします。患者そうですか。えっと…、HbA1cというのは2ヵ月間ぐらいの平均血糖値のことで…。医師なるほど。それから？患者7％を超えると合併症になりやすい…30を足すと体温みたいでわかりやすい…ってところでしょうか。医師いいですね。その説明なら、知り合いの人もよく理解できそうですね。患者そうですか。私も、7％未満を目標に、もっと頑張らないといけませんね。（うれしそうな顔）■医師へのお勧めの言葉「家族や友人に○○（HbA1c）を教えるとしたら、どんなふうに説明しますか？」 1）Hong YR, et al. J Am Board Fam Med. 2020;33:903-912.2）Hong YR, et al. J Gen Intern Med. 2019;34:2176-2184.3）Leong A, Wheeler E. Curr Opin Genet Dev. 2018;50:79-85.

　若年発症の2型糖尿病患者では、細小血管合併症などの合併症のリスクが経時的に着実に増加し、多くの患者が若年成人に達するまでに何らかの合併症を発症していることが、米国・コロラド大学のPetter Bjornstad氏らTODAY試験グループが実施した「TODAY2追跡試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年7月29日号に掲載された。米国では、若年者における2型糖尿病の有病率は増加を続けているが、青年から成人への移行期における関連合併症の発生状況はほとんど知られていないという。米国の無作為化試験の観察的追跡研究　研究グループは、2004～11年の期間に米国の15施設で、青少年期に2型糖尿病を発症した患者を対象に、3種類の治療（メトホルミン、メトホルミン＋rosiglitazone、メトホルミン＋強化生活習慣介入）が、血糖コントロールを喪失するまでの期間に及ぼす効果を評価する目的で、多施設共同無作為化臨床試験（TODAY試験、699例、年齢10～17歳）を行った。　この試験の終了後、2011～20年の期間に同試験の参加者を対象として、2つの観察研究（TODAY2追跡試験）が実施された。2011～14年（TODAY2第1期）には、参加者は血糖コントロールのためにメトホルミン単独またはメトホルミン＋インスリンによる治療を受けた（572例）。また、2014～20年（TODAY2第2期）には、通常治療のみが行われ、治療や介入は行われなかった（518例）。2つの期間を通じた平均追跡期間は10.2年だった。本論文では、この追跡研究の結果が報告された。　糖尿病性腎臓病、高血圧、脂質異常症、神経障害の評価が年1回行われ、網膜症の評価が試験期間中に2回実施された。HbA1c値＜6％が75％から19％に、≧10％は0％から34％に　TODAY2第2期の終了時点（2020年1月）で、解析に含まれた500例の平均年齢（±SD）は26.4±2.8歳であり、糖尿病の診断からの平均経過期間は13.3±1.8年であった。　糖化ヘモグロビン（HbA1c）値の中央値は経時的に上昇し、非糖尿病の範囲（HbA1c値＜6％）の参加者の割合は、ベースライン（TODAY試験開始時、2004年）の75％から15年後（TODAY2第2期終了時、2020年）には19％に低下した。また、HbA1c値≧10％の割合は、ベースラインの0％から15年後には34％に増加した。　高血圧の発生率は、ベースラインが19.2％で、15年後の累積発生率は67.5％へと増加した。同様に、脂質異常症の発生率は20.8％から51.6％へ、糖尿病性腎臓病は8.0％から54.8％へ、神経障害は1.0％から32.4％へと上昇した。また、網膜症の有病率は、2010～11年の13.7％（すべてきわめて軽度の非増殖性糖尿病性網膜症）から、7年後の2017～18年には51.0％（このうち8.8％が中等度～重度の網膜の変化、3.5％が黄斑浮腫）に増えた。　細小血管合併症は、ベースラインの9.0％から15年間で80.1％へと増加し、累積発生率が50％に達するまでの期間は9年だった。また、細小血管合併症発生のリスク因子は、少数人種/民族、高血糖、高血圧、脂質異常症などであった。患者の60.1％（407/677例）で1つ以上の合併症が発生し、28.4％（192/677例）で2つ以上の合併症が発生した。　著者は、「これらのデータは、若年発症2型糖尿病では、糖尿病に特異的な合併症の負担が大きく、本症の患者は合併症によって早期に深刻な影響を受けており、公衆衛生上も重大な意味を持つことを示している」と指摘している。本研究は、米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（NIDDK）などの研究助成を受けて行われた。

　乾癬の生物学的製剤による治療に、肥満症や糖尿病既往は、どの程度の影響を与えるのか。米国・Eastern Virginia Medical SchoolのClinton W. Enos氏らによる検討で、肥満は、PASI75およびPASI90の達成率を25～30％減少することなどが示された。乾癬は併存する全身性代謝疾患との関連が指摘されるが、結果を踏まえて著者は、「生物学的製剤の治療反応の達成率を改善するためにも、併存疾患負荷のアセスメントが重要である」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2021年7月10日号掲載の報告。　研究グループは、米国およびカナダの診療拠点で使われるCorEvitas' Psoriasis Registryに登録された乾癬患者において、併存する肥満症、糖尿病の既往、高血圧、脂質異常症と、生物学的製剤による6ヵ月時点の治療反応との関連性を評価した。　ベースラインで生物学的製剤（TNF阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬、IL-23阻害薬）による治療を受けており、6ヵ月時点の外来受診データが入手できた2,924例を対象に分析を行った。　ロジスティック回帰法にて、肥満症、糖尿病の既往、高血圧、脂質異常症の各併存疾患を有する患者について、それぞれ有さない患者と比較した選択的アウトカムの反応性達成について、補正後オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・全体で肥満症は、PASI75（OR：0.75、95％CI：0.64～0.88）とPASI90（0.70、0.59～0.81）の達成オッズ比25～30％の低下と関連した。・糖尿病の既往は、PASI75達成のオッズ比を31％（OR：0.69、95％CI：0.56～0.85）、PASI90を同21％（0.79、0.63～0.98）低下した。・肥満症は、TNF阻害薬やIL-17阻害薬クラスの反応性の低下と関連していた。・肥満症にかかわらず、糖尿病はIL-17阻害薬治療中のアウトカム不良と関連していた。・程度は低いが、高血圧はTNF阻害薬クラス治療中のアウトカム不良と関連していた。・脂質異常症グループでは、有意な関連はみられなかった。　著者らは、本検討は、短期的な効果のみを評価しており、サンプルサイズは小さく差異の検出力が限られており、結果については限定的である、としている。

初の軽症～中等症COVID-19の抗体カクテル療法「ロナプリーブ注射液セット300/1332」今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「カシリビマブ（遺伝子組み換え）/イムデビマブ（遺伝子組み換え）（商品名：ロナプリーブ注射液セット300/1332、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は、2種類の中和抗体を組み合わせて投与する抗体カクテル療法であり、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害し、ウイルスの増殖を抑制すると考えられています。※本剤の販売名は、販売当初は「ロナプリーブ点滴静注セット300/1332」でしたが、2021年11月添付文書改訂による用法の変更に伴い、「ロナプリーブ注射液セット300/1332」と変更されました。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年7月19日に特例承認され、7月22日に発売されました。また、SARS-CoV-2による感染症の発症抑制の適応が2021年11月5日に追加されました。なお、本剤の適用は、臨床試験における経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者が対象となります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組み換え）およびイムデビマブ（遺伝子組み換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注します。また、2021年11月の適応追加と同時に、単回皮下注射の用法が追加されました。臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていないため、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与する必要があります。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不明）、infusion reaction（0.2％）が現れることがあります。上記が認められた場合には、投与速度の減速、投与中断または投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察します。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬です。1回の点滴で2種類の中和抗体を投与し、ウイルスの増殖を抑えます。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くにいる医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞わが国ではこれまで、COVID-19治療薬としてレムデシビル（商品名：ベクルリー）、デキサメタゾン（同：デカドロン）、バリシチニブ（同：オルミエント）の3剤が承認されています。いずれも別の疾患で承認されていた薬剤が転用されたものであり、対象は重症患者に限られています。本剤は、国内で初めて軽症から中等症患者を対象とするCOVID-19治療薬です。2021年11月に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応が追加され、初の予防的治療薬となりました。患者との濃厚接触者や無症状陽性者に対して、静脈内投与および皮下投与で予防的に投与されます。ただし、COVID-19の予防の基本はワクチン接種であり、本剤はワクチンに置き換わるものではありません。COVID-19の原因となるSARS-CoV-2は、その表面に存在するスパイクタンパク質（Sタンパク質）が宿主細胞表面の酵素に結合することで宿主細胞に侵入し、感染に至ります。本剤は、このSタンパク質と宿主細胞表面の酵素との結合を阻害し、宿主細胞への侵入を阻害することでウイルスの増殖を抑制します。変異を繰り返すウイルスに対しては、抗体が1種類だけでは期待する効果が得られにくいことから、2種の抗体が組み合わされました（抗体カクテル療法）。本剤は、アルファ株（B.1.1.7系統）、ベータ株（B.1.351系統）、ガンマ株（P.1系統）、デルタ株（B.1.617.2系統）などのSタンパク質の主要変異にも中和活性を保持していることが示唆されています。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」とされています。厚生労働省の事務連絡により、当初は入院治療を要する患者に限られましたが、2021年8月より、対象が宿泊療養中の患者にも拡大されました。なお、臨床試験において、高流量酸素や人工呼吸器管理を要する患者では症状が悪化したという報告があり、重症患者は対象ではありません。《COVID-19の重症化リスク因子》65歳以上の高齢者悪性腫瘍慢性閉塞性肺疾患（COPD）慢性腎臓病2型糖尿病高血圧脂質異常症肥満（BMI30以上）喫煙固形臓器移植後の免疫不全妊娠後期引用：新型コロナウイルス感染症 診療の手引き第5.1版より海外の第III相試験では、重症化リスク因子を有し、酸素飽和度93％（室内気）以上の患者が対象とされました。主要評価項目である入院または死亡に至った割合は、本剤群（736例）では1.0％、プラセボ群（748例）では3.2％であり、リスクが70.4％減少しました。症状消失までの期間短縮も示されています。なお、別の臨床試験では感染予防効果を示す報告もありますが、今回の適用は感染した患者への投与に限られています。薬剤調整時は、希釈前に約20分間室温に放置します。11.1mLバイアルには、2回投与分（1回5mL）の溶液が含まれ、1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、25℃以下の室温で最大16時間、または2～8℃で最大48時間保存可能で、最大保存期間を超えた場合は廃棄することとされています。新しいCOVID-19治療薬の登場により感染患者の重症化を防ぐことができ、ひいては医療機関の負担が軽減されることが期待されます。※2021年8月と11月、厚生労働省の情報などを基に、一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　ロナプリーブ注射液セット300／ロナプリーブ注射液セット1332

　不眠症と高血圧、高血糖、脂質異常症、肥満などのメタボリックシンドロームリスクとの関連を調査するため、中国・Third Military Medical UniversityのYuanfeng Zhang氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of Clinical Neuroscience誌2021年7月号の報告。　PRISMAガイドラインに従ってメタ解析を実施した。PubMedおよびEmbaseより、不眠症とメタボリックシンドロームリスクとの関連を調査した2020年12月1日までに公表された観察研究を検索した。各研究のリスク推定値を集計し、プールされたデータのオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、ランダム効果モデルを用いた。研究の不均一性は、I2統計量を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・高血圧、高血糖、脂質異常症、肥満のメタボリックシンドロームに関連する症状を含む12件の研究を、最終的にメタ解析に含めた。・不眠症患者のメタボリックシンドロームに関連する症状のリスクは、以下のとおりであった。　●高血圧：OR＝1.41（95％CI：1.19～1.67）　●高血糖：OR＝1.29（95％CI：1.11～1.50）　●脂質異常症：OR＝1.12（95％CI：0.92～1.37）　●肥満：OR＝1.31（95％CI：1.03～1.67）　著者らは「不眠症患者では、そうでない人と比較し、高血圧、高血糖、肥満のリスクがそれぞれ1.41倍、1.29倍、1.31倍高かった」としている。

　今回は、貼付薬から内服薬へ切り替えた事例を紹介します。貼付薬は、内服薬の拒否・困難なケースでも治療が継続できて便利ですが、ほかの薬剤を問題なく内服できている場合は、貼付薬が1つ入っていることが返って手間になることもあります。患者情報90歳、女性（施設入居）基礎疾患発作性心房細動、心不全、高血圧症、脂質異常症、骨粗鬆症介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.エプレレノン錠25mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ジゴキシン錠0.125mg 0.5錠 分1 朝食後4.ワルファリンカリウム錠1mg 3錠 分1 朝食後5.エナラプリル錠5mg 1錠 分1 朝食後6.エルデカルシトールカプセル0.5μg 1カプセル 分1 朝食後7.ピタバスタチン錠1mg 1錠 分1 朝食後8.ニコランジル錠5mg 2錠 分2 朝夕食後9.酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後10.ビソプロロールテープ剤4mg 1枚 夕に貼付本症例のポイントこの患者さんは、服用薬剤は多いものの、「長生きは薬のおかげ」と服薬負担は感じていませんでした。しかし、貼付薬の交換時に、皮膚の掻痒感を我慢している様子があることを介護職員より聴取しました。そこで患者さんに話を聞いたところ、「かゆみはあるけれど、先生から勝手にやめないように言われているから我慢している」と考えていたことを聞き出すことができました。また、介護職員からは、職員配置の少ない夕方の貼付薬の介助は負担が大きいということも聞きました。そこで、本人と介護職員の負担を軽減するため、貼付薬を内服にまとめる提案をすることにしました。ビソプロロール貼付薬と内服薬の換算目安下記表の頻脈性心房細動を対象とした第III相検証試験（二重盲検並行群間比較試験）において、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mgとビソプロロール貼付薬4mg、ビソプロロールフマル酸塩錠5mgとビソプロロール貼付薬8mgの比較が行われています。この試験結果によると、ビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg≒ビソプロロール貼付薬4mgですので、内服薬への切り替えは可能と考えました。画像を拡大する処方提案と経過本人および介護者の負担状況をトレーシングレポートにまとめて医師に提出し、現行のビソプロロール貼付薬4mgからビソプロロールフマル酸塩錠2.5mg内服への切り替えを提案しました。その際、換算の根拠として、上記の試験結果の表を共有しました。訪問診療の開始前に、医師よりトレーシングレポートの内容に処方を変更すると回答を得ました。そこで、翌日より内服薬に変更し、看護師と血圧・心拍数の変動についてモニタリングすることにしました。切り替えてから14日経過しても大きな変動はなく状態は安定しており、現在も内服薬として継続中です。ビソノテープインタビューフォームビソノテープ　トーアエイヨー医療関係者向け情報

　中国では1980年代初頭以降、成人の平均BMI値と肥満の有病率が着実に上昇しているが、直近10年について平均BMI値上昇は減速していることが示された。中国・疾病管理予防センター（CDC）のLimin Wang氏らが、最近の動向を全国的、地域別または特定人口集団別に知り得るために、2004～18年に行われた6つの全国規模の健康サーベイのデータを分析し発表した。一方で性別、地域別、社会経済的状況別にみると異なる傾向が認められ、著者は、「中国の一般集団の肥満について、さらなる増加を防ぐため、よりターゲットを絞ったアプローチの必要性が浮き彫りになった」とまとめている。Lancet誌2021年7月3日号掲載の報告。2004～18年の平均BMI値、肥満有病率を評価　研究グループは、中国の成人における平均BMI値と肥満の有病率の長期的および最近の傾向を、さまざまな全国的な非感染性疾患予防プログラムが開始された2010年前後の変化に重点を置き評価した。性別、年齢別、都市部と農村部別、社会経済的状況別で傾向は異なるのかどうかを評価し、2004年と比較した2018年の肥満者数を推算した。　評価には、一般集団における主要な慢性疾患の有病率と、行動とメタボリックリスク因子との関連に関する全国データを定期的に提供するため2004年に創設された、China Chronic Disease and Risk Factors Surveillanceのデータを用いた。　2004～18年に6つの連続した全国規模の抽出サーベイが実施されており、77万6,571人が招待され、74万6,020人（96.1％）が参加した。サーベイ各年の参加内訳は、2004年3万3,051人、2007年5万1,050人、2010年9万8,174人、2013年18万9,115人、2015年18万9,754人、2018年18万4,876人。　除外基準を適用後、18～69歳の64万5,223人を解析に包含。平均BMI値と肥満（BMI≧30）有病率を算出し、性別、年齢別、都市部と農村部別、地方別、社会経済的状況別に時間的傾向を比較した。都市部と農村部の有意な格差も明らかに　標準化平均BMI値は、2004年の22.7（95％信頼区間[CI]：22.5～22.9）が2018年には24.4（24.3～24.6）に、肥満有病率は同3.1％（2.5～3.7）が8.1％（7.6～8.7）にそれぞれ上昇していた。　2010年と2018年では、平均BMIは毎年0.09（95％CI：0.06～0.11）ずつ上昇していたが、この値は、2004～10年に報告された同値0.17（0.12～0.22）の半分であった。同様に、肥満有病率の毎年上昇値は、2010年より前の毎年相対上昇値8.7％（4.9～12.8）と比べると2010年より後には同6.0％（4.4～7.6）と、やや減少していた（p＝0.13）。　2010年以降、平均BMIと肥満有病率の上昇は、都市部の男女では大幅に鈍化し、農村部では男性は緩やかとなっていたが女性の上昇は堅実なままであった。2018年までに、平均BMIは女性では都市部と比べて農村部で有意に高値となっていた（24.3 vs.23.9、p＝0.0045）。一方で男性については都市部と比べて農村部で有意に低値のままであった（24.5 vs.25.1、p＝0.0007）。また、6サーベイすべてで、平均BMIは、教育レベルの低い女性と比較して教育レベルの高い女性で一貫して低値であった。男性ではその反対の所見がみられた。　全体として、2018年の中国の18～69歳の肥満者は推定8,500万人（95％CI：7,000万～1億）で、男性は4,800万人（3,900万～5,700万）、女性は3,700万人（3,100万～4,300万）で、2004年の3倍に上るとみられた。

　高齢者の多剤併用（ポリピル）は主要な健康問題に発展するため、近年問題になっている。処方薬を中止すれば薬の使用を減らすことができる一方、臨床転帰への影響は不確かなままである。そこで、イタリア・University of Milano-BicoccaのFederico Rea氏らがスタチン中止によるリスク増大の影響について調査を行った。その結果、多剤併用療法を受けている高齢者において、ほかの薬物療法を維持しつつもスタチンを中止すると、致命的および非致命的な心血管疾患発生の長期リスクの増加と関連していたことが示唆された。JAMA Network Open誌2021年6月14日号掲載の報告。　研究者らはイタリア・ロンバルディア地域在住で多剤併用を受けている65歳以上を対象に、他の薬剤を維持しながらスタチンを中止することの臨床的意義を評価することを目的として、スタチン中止に関連する致命的および非致命的転帰のハザード比（HR）と95％信頼区間[CI]を推定した。対象者は2013年10月～2015年1月31日の期間（2018年6月30日までフォローアップ）に、スタチン、降圧薬、糖尿病治療薬、および抗血小板薬を継続服用していた患者。データはロンバルディ地域の医療利用データベースから収集し、2020年3～11月に分析した。また、スタチン中止後最初の6ヵ月間にほかの治療法を維持した患者とスタチンも他剤も中止しなかった患者について、傾向スコアによるマッチングを行った。　主な結果は以下のとおり。・全対象者は多剤併用の高齢者2万9,047例だった（平均年齢±SD：76.5±6.5歳、男性：1万8,257例[62.9％]）。また、5人に1人が虚血性心疾患（5,735例[19.7％］を、12人に1人が脳血管疾患（2,280例[7.9％]）を併存しており、そのほかにも心不全（2,299例[7.9％]）や呼吸器疾患（2,354例[8.1％]）があった。・全例のうちスタチンを中止するも他剤を継続したのは5,819例（平均年齢±SD：76.5±6.4歳、男性：2,405例[60.0％]）で、傾向スコアでマッチングさせ4,010例が評価対象となった。 ・スタチン中止群の患者はすべて維持した群と比較して入院リスクが高く、心不全ではHR：1.24（95％CI：1.07～1.43）、心血管疾患の発生はHR：1.14（同：1.03～1.26）、あらゆる原因による死亡ではHR：1.15（同：1.02～1.30 ）だった。・年齢や性別、臨床プロファイルなどの層別分析によると、スタチン中止の効果が各カテゴリー間で有意に不均一であるという証拠は示されなかった。・negative exposure analysisによれば、プロトンポンプ阻害薬の中止が死亡率に影響を及ぼしたという証拠は得られなかった（HR：1.08、同：0.95～1.22）。

本論文は何が新しいか？　2型糖尿病の心血管リスクを、予知因子を用いてリスクモデルを作成（derivation study）し、さらにその検証（validation study）を行うことで評価した。ニュージーランド（NZ）からの本研究は、国のデータベースにリンクして大規模であること、データの適切性、対象者の95％がプライマリケアに参加していること、新・旧コホートの2者の検証を比較して後者での過大評価を明らかにしたこと、などの点で世界に先駆けた研究である。本研究のような最新の2型糖尿病スクリーニング普及は、低リスク患者のリスク評価にとっても重要である。リスクモデル作成研究（derivation study）と検証研究（validation study）　実地医家にはあまり聞き慣れない研究手法かもしれない。糖尿病や虚血性心疾患などにおいてリスク予測のためCox回帰モデルからリスク計算をし、それを検証する2段階の統計手法。症状や徴候、あるいは診断的検査を組み合わせてこれらを点数化し、イベント発症の可能性に応じ患者を層別化して予測する。作業プロセスは、モデル作成（derivation）と、モデル検証（validation）の2つから成る。モデル作成のコホートを検証に用いた場合、内的妥当性が高いことは自明である。したがって、作成されたモデルは他のコホート患者群に当てはめて外的妥当性が正しいか否かを客観的に検証する必要がある。心血管疾患リスクの推定は、複数の因子（例：治療法の変遷、危険因子にはリスクが高いもの［肥満］と低いもの［喫煙］があることなど）によって過大評価あるいは過小評価される可能性がある。結果の概要1）リスクモデルの作成（derivation study）：2004～16年に行ったPREDICT試験を母体にしたPREDICT-1°糖尿病サブコホート試験（PREDICT-1°）において用いられたリスクの予測モデル因子は、年齢・性・人種・血圧・HbA1c・脂質・心血管疾患家族歴・心房細動の有無・ACR・eGFR・BMI・降圧薬や血糖降下薬使用、などである。これら糖尿病および腎機能関連の18の予測変数を有するCox回帰モデルから、5年心血管疾患リスクを推定した。2）リスクモデルの検証（validation study）：2004～16年にかけて施行されたPREDICT-1°におけるリスク方程式を、2000～06年に行われたNZ糖尿病コホート研究（NZDCS）におけるリスク方程式にて外的妥当性を検証した。PREDICT-1°は追跡期間中央値5.2年（IQR：3.3～7.4）で、登録した46,625例の中で4,114件の新規心血管疾患イベントが発生した。心血管疾患リスクの中央値は、女性で4.0％（IQR：2.3～6.8）、男性で7.1％（4.5～11.2）であった。これに対して外的検証で用いたNZDCSにおいては心血管疾患リスクが女性では3倍以上（リスク中央値14.2％、IQR：9.7～20.0）、男性では2倍以上（17.1％、4.5～20.0）と過大評価されていることが示された。このことから、最近行われたPREDICT-1°は、過去に行われたNZDCSよりも優れたリスク識別性を有することが検証された。また、この新しいPREDICT-1°のリスク方程式によってリスク評価を行わない場合、糖尿病の低リスク患者を（新たに開発された）血糖降下薬などで過剰診療する可能性なども示唆された。糖尿病の心血管リスクスクリーニングの世界事情　先進国においては、強化糖尿病のスクリーニングを受ける成人が増加している。このため、これらの先進国では糖尿病患者の疾病リスク予測は、より早期と考えられる患者群（低年齢・軽度の高血圧や脂質異常症）に移行しており、より多くの患者が症候性になるより早期に糖尿病と診断されるようになってきた。ちなみにNZでは、スクリーニング検査の推奨項目として空腹時血糖値を非空腹時HbA1cに置き換えることにより、対象者の糖尿病スクリーニング受診率を向上させる新たな国家戦略を立ち上げ、2001年に15％、2012年に50％、2016年には対象者の90％で糖尿病スクリーニング受診という目標を達成してきた。一方、アフリカ、東南アジア、西太平洋ではスクリーニングによる診断よりは臨床診断が主体となるため、心血管疾患リスクスコアを過大評価している可能性がある。本論文から学ぶこと　最新のPREDICT-1°においては、HbA1cによるスクリーニングが普及し、心血管疾患のリスクが低い無症状の糖尿病患者が多数確認された。これにより2型糖尿病において早期発見・早期治療が可能になる。また、心血管疾患リスク評価式は、時代の変遷に応じて現代の集団に更新する必要がある。私見であるが、糖尿病への早期介入推奨の潮流は、たとえばKDIGO 2020年の糖尿病腎症治療ガイドラインなどにすでに反映されている。このガイドラインでは、腎保護戦略のACE阻害薬、ARB、SGLT2阻害薬などの薬剤介入と平行して、自己血糖モニタリングや自己管理教育プログラムの重要性にも多くの紙面を割き言及している（Navaneethan SD, et al. Ann Intern Med. 2021;174:385-394. ）。　翻って、本邦での糖尿病スクリーニングによる心血管リスク予測の課題として、国家レベルでの医療データベースの充実化、健診環境のさらなる改善、そして本研究におけるPREDICT-1°に準じた新たな解析法の導入などが考えられよう。

　肥満によるさまざまな健康障害に内臓脂肪蓄積が関与していることが知られている。また内臓脂肪蓄積があれば糖尿病や脂質異常症などの疾患を発症することが予測されるため、減量治療が推奨されている。そして治療の基本は食事療法、運動療法、行動療法などの生活習慣改善療法である。ただBMI≧35kg/m2の高度肥満症では、生活習慣改善療法で一時的に体重の減少が得られても、リバウンドを繰り返し、長期的にみると減量治療が成功しないことも多いとされている。　今回減量治療後の体重維持に、GLP-1受容体作動薬リラグルチド3mgと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることがNEJM誌に報告された1）。この試験は非糖尿病の肥満成人（平均BMI 37.0kg/m2）を対象に、まず8週間の低カロリー食による減量を行い、その後体重がベースラインから5％以上低下した195例を4群（リラグルチド群、運動群、併用群、プラセボ群）に割り付け1年間治療が行われた。その結果、主要エンドポイントである無作為化の時点から治療終了までの体重変化は、併用群で－9.5kgと最も大きく、次いでリラグルチド群－6.8kg、運動群－4.1kgであった。また、副次エンドポイントである体脂肪率の変化は、併用群で3.9％と最も低下し、次いで運動群2.2％、リラグルチド群2.0％であった。　本試験で減量治療後のリバウンド抑制や体脂肪率低下に対し、リラグルチドと運動療法の併用が運動療法単独より有効であることが示された。また、糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは併用群のみであったことは、従来の肥満治療に薬物療法としてGLP-1受容体作動薬を加えることの有用性を示唆していると考えられる。ただし安全性については、リラグルチド群において心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められており注意が必要である。また本試験はデンマークで実施された試験であり、日本人を対象にしていない点についても留意したい。　日本では現在のところ、GLP-1受容体作動薬の保険適用は2型糖尿病に限られており、非糖尿病肥満症に対しては適応外となっている。また自由診療での処方について、日本糖尿病学会は2020年7月9日に『GLP-1受容体作動薬適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解』を発表している2）。一部引用すると、「我が国において2020年7月時点で、一部のGLP-1受容体作動薬については、健康障害リスクの高い肥満症患者に対する臨床試験が実施されていますが､その結果はまだ出ていません。したがって、2型糖尿病治療以外を適応症として承認されたGLP-1受容体作動薬は存在せず、美容・痩身･ダイエット等を目的とする適応外使用に関して、2型糖尿病を有さない日本人における安全性と有効性は確認されていません」と記されている。以前に本連載第1365回のセマグルチドの臨床試験（STEP 3）のコメントでも述べたが、リラグルチドについてもセマグルチドと同様に、日本人の非糖尿病肥満症を対象とした臨床試験で安全性や有効性が確認されれば、肥満症の治療の選択肢となる可能性があると考えられる。

　健康的な食習慣に関連する腸内細菌群は、良好な心血管代謝および食後マーカーに関連する腸内細菌群と重なることが、イタリア・トレント大学のFrancesco Asnicar氏らによって示された。疾患を持たない個人では、健康レベルごとに腸内細菌叢を階層化できる可能性があるという。Nature Medicine誌2021年2月号の報告。　腸内細菌叢は食事によって形作られ、宿主の代謝に影響を与える。しかし、これらの関連性は複雑で、個人ごとに異なると考えられている。　したがって本研究では、Personalised Responses to Dietary Composition Trial（PREDICT 1）試験に登録された1,098人を対象に1,203の腸内細菌叢のメタゲノム解析を実施し、食習慣および、空腹時と食後の心血管代謝マーカーとの関連性を分析した。　主な結果は以下のとおり。・多くの微生物は、特定の栄養素や食品、食品群、普通食の指標との間に有意な関連性を示した。・微生物とこれらとの関連性は、植物由来の健康的な食品が複数種類含まれると、より強まった。・肥満の微生物バイオマーカーは、他のコホート研究の結果を再現しており、心血管疾患におけるリスク指標の血液循環代謝物と一致していた。・Prevotella copriやBlastocystis spp.などの一部の微生物は、良好な食後糖代謝の指標であることが示された。・腸内細菌叢全体の組成は、空腹時および食後血糖、高脂血症、炎症などの心血管代謝マーカーを包括的に予測していた。

　生活習慣病リスク因子に対する、薬物療法の実効的カバレッジ（保健システムを通して、実際に人々に健康増進をもたらすことができる割合）が上昇していることが、医薬基盤・健康・栄養研究所の池田 奈由氏らによって明らかにされた。LDLなどのコレステロール値はスタチン系薬剤によって効果的に抑えられている一方、降圧薬および糖尿病治療薬の有効性を改善するにはさらなる介入が必要だという。Journal of Health Services Research & Policy誌2021年4月号の報告。　保健システム評価指標を用い、日本における高血圧症、糖尿病および脂質異常症治療に対する健康介入の実効的カバレッジについて、その傾向を分析した。　過去15回にわたる国民健康・栄養調査（2003～17年）から、40～74歳の9万6,863人の横断的データを取得した。高血圧症、糖尿病および脂質異常症の治療必要性は、診断基準値と同等以上のバイオマーカーを示すこと、または投薬があるかどうかで規定した。投薬治療を受けた患者において、実際にバイオマーカーが低下する見込みのある割合を治療効果および実効的カバレッジとして定義し、最近傍マッチングにて推定した。　主な結果は以下のとおり。・2003～17年における年齢調整罹患率は、およそ高血圧症40％、糖尿病7％、脂質異常症33％のまま推移した。・2013～17年に治療された患者における平均治療効果は、収縮期血圧14.8mmHg（95％信頼区間：14.2～15.4）低下、HbA1c 1.2％ポイント（0.8～1.6）低下、非高密度リポタンパク質コレステロール57.9mg/dL（56.6～59.2）低下であった。・2003～07年における実効的カバレッジ（高血圧症：48.4％［44.7～52.0］、糖尿病：43.8％［35.7～51.8］、脂質異常症：86.3％［83.1～89.5］）に対し、2013～17年（高血圧症：76.2％［74.2～78.2］、糖尿病：74.7％［71.0～78.5］、脂質異常症：94.6％［93.3～95.9］）では、有意に上昇していた。