非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）に対するペマフィブラート※の投与は、BMI に関係なく肝炎症および線維化のマーカーを改善し、なかでもBMI 25未満の患者のほうがBMI 30以上の患者と比較して効果が高いことが、篠崎内科クリニックの篠崎 聡氏らの研究で明らかになった。Clinical and experimental hepatology誌2022年12月8日号の報告。※ペマフィブラート（商品名：パルモディア）の効能・効果は「高脂血症(家族性を含む)」（2023年2月3日現在）。ペマフィブラート投与6ヵ月後の非アルコール性脂肪性肝疾患患者のALT値非アルコール性脂肪性肝疾患は、世界で最も一般的な慢性肝疾患であり、近年発症率が増加している。日本では2018年に登場した選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-αモジュレーター（SPPARMα）であるペマフィブラートは、非アルコール性脂肪性肝疾患の改善が期待されている薬剤の1つである。本研究は、非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるペマフィブラート投与後の炎症および線維化改善の予測因子を特定する目的で行われた。　対象は、ペマフィブラートで6ヵ月以上治療された非糖尿病の非アルコール性脂肪性肝疾患患者71例。肝臓の炎症と線維化に関しては、それぞれアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値とMac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体（M2BPGi）値によって評価を行った。　非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるペマフィブラート投与後の炎症および線維化改善の予測因子を特定する研究の主な結果は以下のとおり。・ペマフィブラート投与6ヵ月後の非アルコール性脂肪性肝疾患患者のALT値およびM2BPGi値は、ベースラインと比較して、BMIに関係なく、有意な改善が認められた。・BMI 25未満であることは、肝炎症患者のALTを50％以上減少させる有意な正の予測因子であることが認められた。・BMI 25未満の群におけるALT値は、BMI 30以上の群と比較して有意な減少が認められた （p＝0.034）。・BMI 25未満であること、および50歳以上であることは、肝線維化の減少を示すM2BPGiを20％以上減少させる有意な正の予測因子であることが認められた。・BMI 25未満の群におけるM2BPGi値は、BMI 30以上の群と比較して有意な減少が認められた（p＝0.022）。

　脂質異常症の治療薬として用いられているPCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬について、乾癬予防に使用できる可能性が指摘された。英国・マンチェスター大学のSizheng Steven Zhao氏らによる1万2,116例の乾癬患者を対象としたメンデルランダム化解析において、乾癬の発症へのPCSK9の関与が示唆された。脂質経路は乾癬の発症に関与しており、スタチンなどの一部の脂質低下薬は疾患修飾の特性を有すると考えられている。しかし大規模集団での研究はほとんど実施されておらず、従来の観察研究の結果に基づく因果関係の解釈は、交絡因子の存在により限界があった。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年1月25日号掲載の報告。　研究グループは、脂質低下薬と乾癬発症リスクとの因果関係を調べるため、2022年8月～10月に、2標本のメンデルランダム化解析を行った。検討には、2つのバイオバンク（UKバイオバンク［英国］およびFinnGen［フィンランド］）を用いた乾癬に関するゲノムワイド関連研究（GWAS）、およびGlobal Lipids Genetics ConsortiumからのLDL値が含まれた。　LDL値をバイオマーカーとして用い、HMG-CoA還元酵素（スタチンの標的）、Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1、エゼチミブの標的）、PCSK9（アリロクマブなどの標的）の遺伝的阻害（HMG-CoA還元酵素、NPC1L1、PCSK9の阻害を代替する遺伝子変異を抽出）を行い、乾癬発症リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・1万2,116例の乾癬患者のデータと、LDL測定値が得られた約130万人のデータを基に解析した。・PCSK9の遺伝的阻害は、乾癬発症リスク低下と関連した（LDL値の1標準偏差減少ごとのオッズ比[OR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.55～0.88、p＝0.003）。・上記の関連は、FinnGenでも同様であった（OR：0.71、95％CI：0.57～0.88、p＝0.002）。・感度分析において、遺伝子変異の多面作用（pleiotropy）または遺伝的交絡によるバイアスは認められなかった。・HMG-CoA還元酵素、NPC1L1の遺伝的阻害は、乾癬発症リスクとの関連が認められなかった。

生活習慣の改善（5）食事療法2Q53食事療法において、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版以降、推奨が明記された栄養素は？

2020年に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症（COVID-19）の世界的流行が始まって以降、その通常の感染期間後にもかかわらず長く続く症状を訴える患者が増えています。それらCOVID-19罹患後症状（コロナ罹患後症状）のうち疲労、脳のもやもや（brain fog）、息切れは広く検討されていますが、他は調べが足りません。感染症発症後の長患いはCOVID-19に限るものではありません。インフルエンザなどの他の呼吸器ウイルスも長期の影響を及ぼしうることが示されています。COVID-19ではあって他の一般的な呼吸器ウイルス感染では認められないCOVID-19に特有の罹患後症状を同定することはCOVID-19の健康への長期影響の理解に不可欠です。そこで米国・ミズーリ大学の研究チームはソフトウェア会社Oracleが提供するCerner Real-World Dataを使ってCOVID-19に特有の罹患後症状の同定を試みました。米国の122の医療団体の薬局、診療、臨床検査値、入院、請求情報から集めた5万例超（5万2,461例）のCerner Real-World Data収載情報が検討され、47の症状が以下の3群に分けて比較されました。COVID-19と診断され、他の一般的な呼吸器ウイルスには感染していない患者（COVID-19患者）COVID-19以外の一般的な呼吸器ウイルス（風邪、インフルエンザ、ウイルス性肺炎）に感染した患者（呼吸器ウイルス感染者）COVID-19にも一般的な呼吸器ウイルスにも感染していない患者（非感染者）SARS-CoV-2感染から30日以降1年後までの47の症状の生じやすさを比較したところ、呼吸器ウイルス感染者と非感染者に比べてCOVID-19患者により生じやすい罹患後症状は思いの外少なく、動悸・脱毛・疲労・胸痛・息切れ・関節痛・肥満の7つのみでした1,2）。無嗅覚（嗅覚障害）などの神経病態がSARS-CoV-2感染から回復した後も長く続きうると先立つ研究で示唆されていますが、今回の研究では一般的な呼吸器ウイルス感染に比べて有意に多くはありませんでした。無嗅覚は非感染者と比べるとCOVID-19患者に確かにより多く生じていましたが、COVID-19以外の呼吸器ウイルス感染者にもまた非感染者に比べて有意に多く発生していました。つまり無嗅覚はCOVID-19を含む呼吸器ウイルス感染症全般で生じやすくなるのかもしれません。一方、先立つ研究でCOVID-19罹患後症状として示唆されている末梢神経障害や耳鳴りは呼吸器ウイルス感染者と非感染者のどちらとの比較でも多くはありませんでした。全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、1型糖尿病（T1D）などの免疫病態もSARS-CoV-2感染で生じやすくなると先立つ研究で示唆されていますが、今回の研究では神経症状と同様にCOVID-19に限って有意に多い症状はありませんでした。ただし、1型糖尿病との関連は注意が必要です。COVID-19患者の1型糖尿病は呼吸器ウイルス感染者と比べると有意に多く発生していたものの、非感染者との比較では有意差がありませんでした。呼吸器ウイルス感染者の1型糖尿病はCOVID-19患者とは逆に非感染者に比べて有意に少なく済んでいました。心血管や骨格筋の病態でも1型糖尿病のような関連がいくつか認められており、COVID-19患者の頻拍・貧血・心不全・高血圧症・高脂血症・筋力低下は呼吸器ウイルス感染者と比べるとより有意に多く、非感染者との比較ではそうではありませんでした。今回の研究でCOVID-19に特有の罹患後症状とされた脱毛はSARS-CoV-2感染から100日後くらいに最も生じやすく、250日を過ぎて元の状態に回復するようです。疲労や関節痛は今回の試験期間である感染後1年以内には元の状態に落ち着くようです。COVID-19患者により多く認められた肥満はダラダラ続くCOVID-19流行が原因の運動不足に端を発するのかもしれません。ただし今回の研究ではそうだとは断言できず、さらなる研究が必要です。参考1）Baskett WI, et al. Open Forum Infect Dis. 1011;10: ofac683.2）Study unexpectedly finds only 7 health symptoms directly related to ‘long COVID’ / Eurekalert

生活習慣の改善（4）食事療法1Q521日の総エネルギー摂取量の制限は動脈硬化性疾患予防の直接的なエビデンスはない。しかし、過体重、肥満者の発症リスクは高い。そこで、総エネルギー摂取量の制限は以前から推奨されている。その総エネルギー摂取量の目安となる計算式は？

生活習慣の改善（3）飲酒2Q51「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から、生活習慣の改善として多量飲酒を避けることが推奨された。では、適切なアルコールの量は？

生活習慣の改善（2）飲酒1Q50「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版では、新たに飲酒への介入も追加された。動脈硬化性疾患の予防のために、当該ガイドラインでは何を勧めているか？

　温熱療法は、うつ病など、さまざまな精神疾患のマネジメントに用いられる。九州大学病院別府病院の山崎 聡氏らは、日本人高齢者の温泉入浴とうつ病との関係を検討するため、アンケート調査を実施した。その結果、習慣的な毎日の温泉入浴とうつ病歴の低さとの間に関連があることが確認された。著者らは、温泉の使用が精神疾患や精神障害の症状緩和に有用であるかを明らかにするためにも、うつ病治療としての習慣的な毎日の温泉入浴に関するプロスペクティブ無作為化比較試験が求められるとしている。Complementary Therapies in Medicine誌オンライン版2022年12月13日号の報告。　大分県別府市在住の65歳以上の高齢者1万429人に対して、うつ病の有病率に関するアンケート調査を実施し、回答した219人を対象に長期的な温泉入浴のうつ病予防効果を総合的に評価した。うつ病歴のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。　セパレート多変量ロジスティック回帰モデルにおいて、うつ病歴と有意な関連が認められた独立因子は以下のとおりであった。　●女性（OR：1.56、95％CI：1.17～2.08、p＝0.002）　●不整脈（OR：1.73、95％CI：1.18～2.52、p＝0.004）　●脂質異常症（OR：1.63、95％CI：1.14～2.32、p＝0.006）　●腎疾患（OR：2.26、95％CI：1.36～3.75、p＝0.001）　●膠原病（OR：2.72、95％CI：1.48～5.02、p＝0.001）　●アレルギー（OR：1.97、95％CI：1.27～3.04、p＝0.002）　●習慣的な毎日の温泉入浴（OR：0.63、95％CI：0.41～0.94、p＝0.027）

生活習慣の改善（1）禁煙Q49生活習慣の改善において「禁煙」は重要である。禁煙外来での管理や禁煙補助薬を用いた治療が推奨されているが、禁煙外来において、2020年に保険適用された治療は？

　適切な水分補給をしている人は、慢性疾患発症リスクが低く、長生きであったことを米国国立衛生研究所（NIH）心肺血液研究所のNatalia I. Dmitrieva氏らが明らかにした。eBioMedicine誌2023年1月2日掲載の報告。　マウスでは、水分補給を制限することで、生存期間の短縮や退行性変化の促進がみられることが報告されている1）。そこで、著者らの研究グループは、適切な水分補給が老化を遅らせるという仮説を立て、45～66歳の成人を対象にその仮説を検証した。　本研究は、血清ナトリウム値135～146mmol/Lで、血清ナトリウム値に影響を及ぼす高血糖（血漿グルコース値140mg/dL超）や高脂血症、肥満（BMI 35kg/m2超）がない米国在住の45～66歳の成人1万1,255人を対象とし、25年間追跡した。水分不足は、血清ナトリウム値を上昇させる要因となることが知られていることから、水分補給の指標として血清ナトリウム値を用いた。また、加齢の相対的な速度の推定には、年齢と相関のあるバイオマーカーから算出した生物学的年齢を用いた。評価項目は、血清ナトリウム値と慢性疾患発症、早期死亡、生物学的年齢の関連などとした。　主な結果は以下のとおり。・血清ナトリウム値142mmol/L超は、慢性疾患の発症リスクが39％上昇した（ハザード比[HR]：1.39、95％信頼区間[CI]：1.18～1.63）。・血清ナトリウム値144mmol/L超は、早期死亡のリスクが21％上昇した（HR：1.21、95％CI：1.02～1.45）。・血清ナトリウム値142mmol/L超は、生物学的年齢が実年齢を上回るオッズが50％高く（オッズ比：1.50、95％CI：1.14～1.96）、生物学的年齢が実年齢を上回る人は、慢性疾患発症（HR：1.70、95％CI：1.50～1.93）および早期死亡（HR：1.59、95%CI：1.39～1.83）のリスクが上昇した。　著者らは、「中年では血清ナトリウム値が142mmol/Lを超えると老化（生物学的年齢高値）、慢性疾患発症、早期死亡のリスクが上昇することが明らかになった」とした一方、「水分補給の不足と老化の関係を証明するためには、介入試験が必要である」とも述べている。

脂質異常症（高脂血症）とは？血液中の脂質の値が基準値から外れた状態を、脂質異常症といいます。脂質の異常には、LDLコレステロール（いわゆる悪玉コレステロール）、HDLコレステロール（いわゆる善玉コレステロール）、トリグリセライド（中性脂肪）の血中濃度の異常があります。これらはいずれも、動脈硬化の促進と関連します1)。脂質異常症の診断基準2)LDLコレステロールHDLコレステロール140mg/dL以上高LDLコレステロール血症120～139mg/dL境界域高LDLコレステロール血症40mg/dL未満低HDLコレステロール血症悪玉が多いタイプ善玉が少ないタイプ150mg/dL以上トリグリセライド （空腹時採血）（中性脂肪）175mg/dL以上高トリグリセライド血症中性脂肪が多いタイプ（随時採血）non HDLコレステロール170mg/dL以上高non HDLコレステロール血症（総コレステロール－HDLコレステロール）150～169mg/dL境界域高non HDLコレステロール血症1）厚生労働省 e-ヘルスネット善玉以外が多いタイプ脂質異常症（https://www.e-healthnet.mhlw.go.jp/information/metabolic/m-05-004.html）2）日本動脈硬化学会編. 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版. p22 表2-1より一部改変Copyright © 2022 CareNet,Inc. All rights reserved.

脂質異常症の管理目標値の適応Q48「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版で示されたリスク区分別脂質管理目標値（Q45、Q46、Q47）の適用となる対象年齢は？

　性的関心が薄れることは、健康や寿命に関係するのであろうか。山形大学の櫻田 香氏らの研究グループは、性的関心の欠如と全死因死亡率との関連性について、山形県における前向き観察研究を行った。この研究は、山形県内の40歳以上の被験者2万969人を対象に行ったもので、性的関心を持たなかった男性では、全死亡率およびがん死亡率が有意に上昇した。PLoS One誌2022年12月14日号の報告。性的関心がない男性では全死亡率およびがん死亡率が有意に上昇　山形県内の年次健康診断に参加した40歳以上の被験者2万969人（男性8,558人、女性1万2,411人）を対象。性的興味は自己報告式の質問紙で評価した。性的関心と全死亡、心血管疾患死亡、がん死亡の増加との関連をCox比例ハザードモデルにより検討。　性的関心が健康や寿命に関係するかを研究した主な結果は以下のとおり。・追跡期間中（中央値：7.1年）、503人が死亡した（心血管疾患死亡：67人、がん死亡：162人）。・カプランマイヤー解析の結果、性的関心がない男性では、全死亡率（p＜0.0001）およびがん死亡率（p＜0.05）が有意に上昇した。・年齢、高血圧、糖尿病、脂質異常症、喫煙、飲酒状況、BMI、教育、配偶者の有無、笑いの頻度、心理的苦痛を調整したCox比例ハザードモデル解析では、性的関心がない男性では、性的関心がある男性より全死亡のリスクが有意に高かった（ハザード比：1.69、95％信頼区間：1.17～2.44）。

　今年7月に発刊された『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版』。今回の改訂点の1つとして「随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG）の基準値」が設定された。これらの基準をもとに動脈硬化性疾患のリスクとしての高TG血症を確認するが、トリグリセライド値の低下だけではイベントを減らせないため、高トリグリセライド血症の原因となる生活習慣を改善させ適切な治療介入により動脈硬化を抑制するという観点から複合的に行う必要がある。今回、日本動脈硬化学会プレスセミナーにおいて、増田 大作氏（りんくう総合医療センター循環器内科部長）が「高トリグリセライド血症とその治療」と題し、日本人疫学に基づいたトリグリセライドの適切なコントロール法について解説した。動脈硬化抑制のためには、脂質異常値だけをコントロールするのは不十分　「動脈硬化」は虚血性心疾患や脳血管障害などの血管疾患の引き金になる。だからこそ、生活習慣病の改善を行う際には動脈硬化の予防も視野に入れておかねばならならない。本ガイドライン（GL）では脂質異常症の診断基準値の異常をきっかけに「動脈硬化が増えるリスク状態」であることをほかの項目も含めて“包括的リスク評価”を行い動脈硬化がどの程度起こるかを知ることが重要とされる。それに有用なツールとして、増田氏はまず、『動脈硬化性疾患発症予測・脂質管理目標設定アプリ』を紹介。「これまではLDLコレステロール（LDL-C）など単独の検査値のみで患者への注意喚起を行うことが多く、漠然とした指導に留まっていた。だが、本アプリを用いると、予測される10年間の動脈硬化性疾患発症リスクが“同年齢、同性で最もリスクが低い人と比べて〇倍高くなる”ことが示されるため、説得力も増す」と説明した。また、「単に“〇〇値”が高い、ではなくアプリへ入力する際に患者個人が持っているリスク（冠動脈疾患、糖尿病などの既往があるか）を医師・患者とも見直すことができ、治療介入レベルや管理目標などの目指すゴールが明確になる」とも話した。トリグリセライドの基準値に随時採血の基準も採用　今回のガイドライン改訂でトリグリセライドの基準値に随時採血（175mg/dL以上）の基準も採用された。これは、「トリグリセライドは食事によって20～30mg/dL上昇する。食後においてこれを超えてトリグリセライドが高いことが心血管疾患のリスクになっていることが本邦の疫学研究1）でも明らかになっている。コレステロール値が正常であっても、随時トリグリセライド値が166mg/dL以上の参加者は84mg/dL未満の者と比較すると、その相対リスクは冠動脈疾患が2.86倍、心筋梗塞は3.14倍、狭心症は2.67倍、突然死は3.37倍に上昇することが報告された。海外のガイドラインでの基準値も踏まえてこれが改訂GLにおける非空腹時トリグリセライドの基準値が設けられた」と日本人に適した改訂であることを説明。また、今の日本人の現状として「肥満に伴い耐糖能異常・糖尿病を罹患し、トリグリセライドが上昇傾向になる。単にコレステロールの管理だけではなく複合的に対応していくことが求められている」と述べ、「糖尿病患者ではLDL-C上昇だけでなくトリグリセライドの上昇もリスクが上昇する（1mmol/L上昇で1.54倍）。糖尿病患者における脂質異常症を放置することは非常に危険」とも強調した。高トリグリセライドは安易に下げれば良い訳ではない　そこで、同氏は本GLにも掲載されている動脈硬化性疾患の予防のための投薬として、LDL-Cの管理目標値を目指したコントロール後のトリグリセライド（non-HDL-C）の適切なコントロールを以下のように挙げた。●高リスク（二次予防や糖尿病患者）＋高トリグリセライドの人：スタチンでLDL-Cが適切にコントロールされた場合にイコサペント酸エチルの併用●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチン投与有無に関わらずトリグリセライド低下療法（イコサペント酸エチル・フィブラート系/選択的PPARα）●高トリグリセライド＋低HDL-Cの人：スタチンにさらにフィブラート系/選択的PPARαでのトリグリセライド低下療法　なお、以前は横紋筋融解症を助長させる可能性からスタチンとフィブラート系の併用は禁忌とされていたが、多くのエビデンスの蓄積の結果平成30年より解除されている。また、選択的PPARαモジュレータにおける腎障害の禁忌も同様に本年8月に解除されているので、処方選択肢が広くなっている。　最後に同氏は「高トリグリセライドの人はさまざまな因子が絡んでいるので、安易に下げれば良い訳ではない。漫然処方するのではなく、血糖や血圧などの管理状態を見て、適切な治療薬を用いてコントロールして欲しい」と改めて強調した。

脂質管理目標値（2）Q47Q45で取り上げたように、「一次予防」においては、既往やスコアリングによりリスクの層別化を行い、管理目標値を設定する。糖尿病があると高リスクとなるが、「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から、糖尿病に合併症があると高リスク群でもさらに目標値が変わる。合併症としてあげられる病態、病歴と目標値は？

第55回　ネガティブな結果を超ポジティブに考える　PROMINENT試験冠動脈疾患の危険因子の代表である脂質への介入で、最も目覚ましい成果を挙げている薬剤がスタチンです。多くの疫学研究から、中性脂肪（トリグリセライド：TG）は独立した心血管イベントのリスク因子とされます。しかしながら、スタチン治療下でも高TG血症を呈する症例にしばしば遭遇します。このような例での冠動脈疾患の残余リスク低減に、TG低下作用を持つフィブラート系薬であるペマフィブラートの効果を検証するための臨床研究が実施されました。PROMINENT試験と呼ばれ、十分量のスタチン治療下で、中性脂肪が高く、かつHDLコレステロールが低い2型糖尿病患者を対象に、この薬剤の心血管イベントの抑制作用を確認するデザインでした。2022年11月に米国シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会で結果が発表され、その詳細は臨床系の医学雑誌の最高峰であるNEJM誌に掲載されました（N Engl J Med. 2022;387:1923-1934）。この研究には日本人医師の多くが関心をもっていました。その理由は、本研究は日本人の患者を含む24ヵ国876施設から10,497例が登録されたグローバル試験であるだけでなく、本研究の鍵となるペマフィブラートが日本企業で創製され、その企業の研究開発組織からの資金提供により実施されたからです。つまり日本発の薬剤が世界に勝負を挑んだ大一番であったのです。残念！結果は期待どおりではありませんでした。ペマフィブラート群とプラセボ群のイベント発生率曲線は、観察期間中ほぼ一貫して重なっていました。事前設定されたサブグループ解析も、両群に有意差はありませんでした。つまり、心血管イベントの発生率の抑制作用は証明されなかったのです。PROMINENT試験の結果は、「negative results（否定的な結果）」でした。科学や学問の世界、とくに医療界では否定的な結果が公表されない傾向にあることが問題になっています。膨大なコストを要する臨床試験の実施には、利益を追求する企業として期待する結果があったと推察します。否定的な結果となったPROMINENT試験の結果を、公開することに同意した当該企業の高い倫理観と見識に敬意を表します。また、その否定的な結果を掲載するからこそNEJM誌は一流誌と言われるのだと納得します。否定的な結果が公表されにくい理由を考えてみましょう。単純にいえば、派手で注目を浴びるストーリーが欲しいという人間の根幹的な欲望があります。論文を掲載する側にも有効性を示すポジティブな論文を好むというバイアスがあります。ポジティブな論文のほうが被引用回数を稼ぐことも期待され、インパクトファクター上昇にも寄与します。否定的な研究結果はポジティブな結果よりも公表される可能性が低く、公表された論文を集めるとポジティブな結果に偏りやすいことを出版バイアスと言います。否定的な結果が公表されにくく、ポジティブな研究結果が多くなることによって、メタ解析による分析の結果が肯定的なほうへ偏るといった影響が出ます。メタ解析の結果は、EBMにおいて最も質の高い根拠とされ、診療ガイドラインの策定にも大きな影響を与えます。そのメタ解析の結果に誤認があれば、大勢の健康に影響を与えることに繋がります。PROMINENT試験の否定的な結果についても十分な考察が必要です。研究のベースライン時で95.7％がスタチンを投与されています。さらに、ACE阻害薬やARBの高率な使用や、GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬なども影響を与えていることでしょう。心血管イベント抑制作用がすでに確認された複数の薬剤が使用可能な現状で、中性脂肪への介入の上乗せ効果を獲得する余地があるのかどうかも議論すべきでしょう。観察研究と介入研究の違いもあります。観察研究では、中性脂肪の高い人にイベントが多く、中性脂肪の低い人にイベントが少ないことは事実かもしれません。しかし、高い中性脂肪を薬剤介入で低下させることにより、イベントを抑制することが可能かどうかは別の問題なのかもしれません。人は、人生においても辛くネガティブな経験に遭遇しながらも、それに対処しながら生きているものです。企業の運営や経営も人生になぞらえることができます。これが法人という言葉の由縁です。人も企業も、ネガティブな経験に苦しむだけでなく、それを乗り越え肯定的な意味に昇華させていくことが必要です。科学や医学の発展を望むならば、否定的な結果が論文として公表され、さらにそれが活かされるシステムが必要です。否定的な試験には、より良い新たな臨床試験を立案するためなど重要な存在意義があるからです。今回、PROMINENT試験の結果は残念ながら否定的な結果でした。しかし、その臨床研究に取り組む姿勢や志には共感するものがあります。エールを送りたい気持ちです。製薬企業の利益の実現のためだけではなく、人類がより健康になることを目指して活動していることが伝わってきます。今後も解決すべき健康上の課題は多く残されています。今も心筋梗塞で命を落とす患者さんが存在する残念な事実が、その証左です。さあ、ポジティブに前に進みましょう！

　脂質異常症が動脈硬化に悪影響を与えていることは以前から想定されているが、裏付けるエビデンスが乏しい。一方で高LDLコレステロール血症が動脈硬化を促進することは周知の事実となっている。また、コレステロールは細胞膜形成に不可欠な成分であり、ステロイドホルモンや胆汁酸の原料でもある。生命維持に必要不可欠な物質であることを忘れてはならないが、過剰なコレステロール血症の存在は動脈硬化、冠動脈疾患のリスクを増加させることは遍く認識されている。　これまでの多数のスタチンを使った大規模研究でLDLコレステロール値を下げることで、動脈硬化、冠動脈疾患のリスクが下げられることは証明済みである。　しかしながら、糖尿病、メタボ症候群などで高TG血症を随伴することも周知の事実であり、これらの随伴脂質異常症（TG-リッチリポ蛋白、小型高密度リポ蛋白などの増加）の是正が冠動脈疾患や脳血管障害リスク低下に寄与するか否かは定かではない。　今回、タイミングよくNEJM誌2022年11月24日号に掲載された米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のAruna D. Pradhan氏らが発表した「PROMINENT」試験1）：「2型糖尿病患者を対象としたRCT研究で高レムナント血症、高TG血症（200～499mg/dL）、低HDLコレステロール血症（40mg/dL以下）があり、高LDLコレステロール血症がスタチン投与等により比較的良好（100mg/dL以下）にコントロールされている対象を2群にランダム割り付けを行い、コントロール群とペマフィブラート（pemafibrate［PF］）投与群に群分けし、心血管イベントがPF群で有意に低下するかを主要評価項目とした多施設共同二重盲検ランダム比較試験」の結果が掲載された。「PROMINENT」試験では治療効果を数年間（中央値3.4年）追跡し、primary outcomeを評価した。　つまり、高TG血症絡みの病態をPFで治療することで心血管発作が抑制できるか否かをprimary outcomeとして評価した研究であり、多くの方が関心を示すと考え、紹介する。　これまでの状況証拠としては高TG血症絡みの病態は糖尿病、メタボ症候群などでよくみられる脂質異常症であり、動脈硬化や血栓症をベースに血管疾患の発生に深く関与していると想定されているが、釈然としない。　本試験でのPFの心血管イベント抑制効果はハザード比[HR]：1.03（p＝0.67）でPF投与群とプラセボ群（対照群）間に差はなかった。率直に言えば、目的としたイベント抑制効果はなかった。若干の懸念としては、これまでの論争がこれで完全に氷解したと考えるには臨床家としては多少の違和感を禁じ得ない。また、腎臓有害事象の発生率（HR：1.12［p＝0.004］）、静脈血栓症の発生率（HR：2.05［p＜0.001］）はPF群で有意に多かった。一方で、非アルコール性脂肪肝の発生率についてはPF群で有意に低かった（HR：0.78［p＝0.02］）。しかしながら、これらは副次的な情報と捉えるべきである。　PF群に認められたLDLコレステロール値上昇がTGやレムナント低下などのメリットを相殺した可能性も否定はできないが、つじつま合わせの印象は免れない。　いずれにしても“主テーマであった心血管イベントの抑制効果の差は、PFの上乗せにより得られなかった”というのが本論文の結論である。（2022年12月20日　記事を修正いたしました）

脂質管理目標値（1）Q46「二次予防」の脂質管理目標値に大きな変化はない。しかし、より目標値を厳格に管理するべき既往歴にわずかに変更があった。目標値を厳格にすべき既往歴は？

脂質管理目標値設定（2）Q45脂質異常症の管理目標値を設定するうえで、リスクの層別化をすることは従来どおりである。冠動脈疾患、脳梗塞、糖尿病、慢性腎臓病、末梢動脈疾患など血管系の既往がない患者は、スコアリングをしてリスクの層別化を図る。「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から新しく採用された、そのスコアの名前は？

　経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者において、スタチン服用で大出血、全死亡、虚血性イベントのリスクが有意に低下したことが、多施設後ろ向きレジストリ研究で示唆された。兵庫医科大学の内田 和孝氏らがAmerican Journal of Cardiovascular Drugs誌オンライン版2022年11月16日号で報告した。　本研究は、心臓機械弁もしくは肺/深部静脈血栓症の既往歴のある患者を除外した経口抗凝固薬を服用している非弁膜症性心房細動患者を対象とした。2013年2月26日に7,826例を登録し、2017年2月25日まで追跡した。主要評価項目は大出血、副次評価項目は全死亡、虚血性イベント、出血性脳卒中、虚血性脳卒中で、スタチン投与群と非投与群で比較した。　主な結果は以下のとおり。・スタチン投与群（2,599例、33%）は非投与群に比べ、発作性心房細動（37％ vs.33％、p＝0.0003）、高血圧（84％ vs.76％、p＜0.0001）、糖尿病（41％ vs.27％、p＜0.0001）、脂質異常症（91％ vs.30％、p＜0.0001）を有している患者が多かった。・大出血の累積発生率は、スタチン投与群6.9％、非投与群8.1％であった（p＝0.06）。・スタチン投与群の非投与群に対する各評価項目の調整ハザード比（95％信頼区間）は、大出血が0.77（0.63～0.94）、全死亡が0.58（0.47～0.71）、虚血性イベントが0.77（0.59～0.999）、出血性脳卒中が0.85（0.48～1.50）、虚血性脳卒中が0.79（0.60～1.05）だった。