血圧は下げれば下げるほど将来の脳心血管発症リスクが減少する。わが国およびその他の国際的な高血圧ガイドラインでは、降圧薬による降圧治療の適応は、生活習慣修正により十分な降圧効果が得られない場合や、血圧レベルが高くない場合でもリスク表により高リスクと判断される場合である。一般的に降圧薬開始の基準となるのは、外来血圧140/90mmHg以上、家庭血圧135/85mmHg以上の場合であり、それ以下の血圧の場合、降圧薬治療開始の適応とはならない。高血圧のリスク表（JSH2019ガイドライン表3-2）については、糖尿病や尿蛋白の有無、心血管疾患の既往のありなしで血圧目標が異なり、日常診療で応用するにはやや複雑である。たとえば、心血管疾患既往があれば、高値血圧（130～139/80～89mmHg）の範囲であっても、リスク第三層「高リスク」に分類される。しかし、心血管疾患既往の有無やベースラインの血圧レベルで、どの程度イベント抑制効果が異なるかということについて結論が出ていなかった。　本メタ解析では48のRCTに登録された34万4,716例という膨大な数の対象者を個別解析した。ランダム化前の血圧は、心血管疾患既往者（15万7,728例）では146/84mmHg、心血管疾患既往なし（18万6,988例）では157/89mmHgであった。ベースラインのSBP＜130mmHgの者は、心血管疾患既往者では3万1,239例（19.8％）、心血管疾患既往なしでは1万4,928例（8.0％）であった。中央値4.15年の観察期間で12.3％が少なくとも1回の心血管イベントを発症し、心血管疾患既往なしでは、MACEの発症率は対照群で31.9/1,000人・年、治療群で25.9人・年であった。心血管疾患既往者においては、MACEの発症率は対照群で39.7/1,000人・年、治療群で36.0人・年であった。SBP 5mmHg低下当たりのMACE発症のハザード比は、心血管疾患既往なしで0.91（95％CI：0.89～0.94）、心血管疾患既往者で0.89（95％CI：0.86～0.92）と、ともに有意であった。層別解析では心血管疾患既往の有無やベースライン血圧カテゴリー別で明らかな差は認められなかった。　本メタ解析ではSBP 5mmHg当たりの低下はMACEを約10％減少させたが、それは心血管疾患既往の有無や正常もしくは正常高値の血圧値であっても同様であった。では、本メタ解析の対象者のリスク層別化はいかがであろうか？ 一般に高リスクとされる集団からイベントが発症しやすいが、実臨床では必ずしも高リスクに分類された人のみから心血管イベントが発症するとは限らず、低リスクと考えられていた人からもイベントが発症することがある。したがって、リスクの高い人だけを治療するのではなく、低リスクであっても降圧治療により下げておくメリットがある。本メタ解析の結果はTROPHY試験（Julius S, et al. N Engl J Med. 2006;354:1685-97.）―すなわち、正常高値血圧の血圧レベルでも、2年間のARB治療によって66.3％が高血圧への進展を免れうる―に通ずるところがあり、興味深い。　本メタ解析の著者らの主張としては、降圧薬治療により一定の降圧効果が得られれば、MACEの1次および2次予防効果が得られ、それは現在降圧薬治療の適応とはならない低い血圧値であっても有効であるというものである。JSH2019によれば、「正常高値血圧および高値血圧レベル、かつ低・中等リスクであれば3ヵ月間の生活習慣の是正／非薬物療法を行い、高値血圧レベルでは高リスク者であってもおおむね1ヵ月は生活習慣の是正を行い、改善が見られなければさらなる非薬物療法の強化に加え、降圧薬療法の開始を検討する」とされている。しかし、そこまで待ってよいのであろうか？ 低リスクだと本当に何も起こさないのであろうか？ 本メタ解析の結果を考慮すると、血圧レベルに関係なく、心血管疾患既往の有無にかかわらず、まず降圧薬による治療を開始し、同時に生活習慣の修正を試みながら可能であれば徐々に薬を減量、中止していくというアプローチのほうがいいのではないだろうか？（実際にそのようにしている臨床医も多いと思われる）

　高齢者の多剤併用（ポリピル）は主要な健康問題に発展するため、近年問題になっている。処方薬を中止すれば薬の使用を減らすことができる一方、臨床転帰への影響は不確かなままである。そこで、イタリア・University of Milano-BicoccaのFederico Rea氏らがスタチン中止によるリスク増大の影響について調査を行った。その結果、多剤併用療法を受けている高齢者において、ほかの薬物療法を維持しつつもスタチンを中止すると、致命的および非致命的な心血管疾患発生の長期リスクの増加と関連していたことが示唆された。JAMA Network Open誌2021年6月14日号掲載の報告。　研究者らはイタリア・ロンバルディア地域在住で多剤併用を受けている65歳以上を対象に、他の薬剤を維持しながらスタチンを中止することの臨床的意義を評価することを目的として、スタチン中止に関連する致命的および非致命的転帰のハザード比（HR）と95％信頼区間[CI]を推定した。対象者は2013年10月～2015年1月31日の期間（2018年6月30日までフォローアップ）に、スタチン、降圧薬、糖尿病治療薬、および抗血小板薬を継続服用していた患者。データはロンバルディ地域の医療利用データベースから収集し、2020年3～11月に分析した。また、スタチン中止後最初の6ヵ月間にほかの治療法を維持した患者とスタチンも他剤も中止しなかった患者について、傾向スコアによるマッチングを行った。　主な結果は以下のとおり。・全対象者は多剤併用の高齢者2万9,047例だった（平均年齢±SD：76.5±6.5歳、男性：1万8,257例[62.9％]）。また、5人に1人が虚血性心疾患（5,735例[19.7％］を、12人に1人が脳血管疾患（2,280例[7.9％]）を併存しており、そのほかにも心不全（2,299例[7.9％]）や呼吸器疾患（2,354例[8.1％]）があった。・全例のうちスタチンを中止するも他剤を継続したのは5,819例（平均年齢±SD：76.5±6.4歳、男性：2,405例[60.0％]）で、傾向スコアでマッチングさせ4,010例が評価対象となった。 ・スタチン中止群の患者はすべて維持した群と比較して入院リスクが高く、心不全ではHR：1.24（95％CI：1.07～1.43）、心血管疾患の発生はHR：1.14（同：1.03～1.26）、あらゆる原因による死亡ではHR：1.15（同：1.02～1.30 ）だった。・年齢や性別、臨床プロファイルなどの層別分析によると、スタチン中止の効果が各カテゴリー間で有意に不均一であるという証拠は示されなかった。・negative exposure analysisによれば、プロトンポンプ阻害薬の中止が死亡率に影響を及ぼしたという証拠は得られなかった（HR：1.08、同：0.95～1.22）。

本論文は何が新しいか？　2型糖尿病の心血管リスクを、予知因子を用いてリスクモデルを作成（derivation study）し、さらにその検証（validation study）を行うことで評価した。ニュージーランド（NZ）からの本研究は、国のデータベースにリンクして大規模であること、データの適切性、対象者の95％がプライマリケアに参加していること、新・旧コホートの2者の検証を比較して後者での過大評価を明らかにしたこと、などの点で世界に先駆けた研究である。本研究のような最新の2型糖尿病スクリーニング普及は、低リスク患者のリスク評価にとっても重要である。リスクモデル作成研究（derivation study）と検証研究（validation study）　実地医家にはあまり聞き慣れない研究手法かもしれない。糖尿病や虚血性心疾患などにおいてリスク予測のためCox回帰モデルからリスク計算をし、それを検証する2段階の統計手法。症状や徴候、あるいは診断的検査を組み合わせてこれらを点数化し、イベント発症の可能性に応じ患者を層別化して予測する。作業プロセスは、モデル作成（derivation）と、モデル検証（validation）の2つから成る。モデル作成のコホートを検証に用いた場合、内的妥当性が高いことは自明である。したがって、作成されたモデルは他のコホート患者群に当てはめて外的妥当性が正しいか否かを客観的に検証する必要がある。心血管疾患リスクの推定は、複数の因子（例：治療法の変遷、危険因子にはリスクが高いもの［肥満］と低いもの［喫煙］があることなど）によって過大評価あるいは過小評価される可能性がある。結果の概要1）リスクモデルの作成（derivation study）：2004～16年に行ったPREDICT試験を母体にしたPREDICT-1°糖尿病サブコホート試験（PREDICT-1°）において用いられたリスクの予測モデル因子は、年齢・性・人種・血圧・HbA1c・脂質・心血管疾患家族歴・心房細動の有無・ACR・eGFR・BMI・降圧薬や血糖降下薬使用、などである。これら糖尿病および腎機能関連の18の予測変数を有するCox回帰モデルから、5年心血管疾患リスクを推定した。2）リスクモデルの検証（validation study）：2004～16年にかけて施行されたPREDICT-1°におけるリスク方程式を、2000～06年に行われたNZ糖尿病コホート研究（NZDCS）におけるリスク方程式にて外的妥当性を検証した。PREDICT-1°は追跡期間中央値5.2年（IQR：3.3～7.4）で、登録した46,625例の中で4,114件の新規心血管疾患イベントが発生した。心血管疾患リスクの中央値は、女性で4.0％（IQR：2.3～6.8）、男性で7.1％（4.5～11.2）であった。これに対して外的検証で用いたNZDCSにおいては心血管疾患リスクが女性では3倍以上（リスク中央値14.2％、IQR：9.7～20.0）、男性では2倍以上（17.1％、4.5～20.0）と過大評価されていることが示された。このことから、最近行われたPREDICT-1°は、過去に行われたNZDCSよりも優れたリスク識別性を有することが検証された。また、この新しいPREDICT-1°のリスク方程式によってリスク評価を行わない場合、糖尿病の低リスク患者を（新たに開発された）血糖降下薬などで過剰診療する可能性なども示唆された。糖尿病の心血管リスクスクリーニングの世界事情　先進国においては、強化糖尿病のスクリーニングを受ける成人が増加している。このため、これらの先進国では糖尿病患者の疾病リスク予測は、より早期と考えられる患者群（低年齢・軽度の高血圧や脂質異常症）に移行しており、より多くの患者が症候性になるより早期に糖尿病と診断されるようになってきた。ちなみにNZでは、スクリーニング検査の推奨項目として空腹時血糖値を非空腹時HbA1cに置き換えることにより、対象者の糖尿病スクリーニング受診率を向上させる新たな国家戦略を立ち上げ、2001年に15％、2012年に50％、2016年には対象者の90％で糖尿病スクリーニング受診という目標を達成してきた。一方、アフリカ、東南アジア、西太平洋ではスクリーニングによる診断よりは臨床診断が主体となるため、心血管疾患リスクスコアを過大評価している可能性がある。本論文から学ぶこと　最新のPREDICT-1°においては、HbA1cによるスクリーニングが普及し、心血管疾患のリスクが低い無症状の糖尿病患者が多数確認された。これにより2型糖尿病において早期発見・早期治療が可能になる。また、心血管疾患リスク評価式は、時代の変遷に応じて現代の集団に更新する必要がある。私見であるが、糖尿病への早期介入推奨の潮流は、たとえばKDIGO 2020年の糖尿病腎症治療ガイドラインなどにすでに反映されている。このガイドラインでは、腎保護戦略のACE阻害薬、ARB、SGLT2阻害薬などの薬剤介入と平行して、自己血糖モニタリングや自己管理教育プログラムの重要性にも多くの紙面を割き言及している（Navaneethan SD, et al. Ann Intern Med. 2021;174:385-394. ）。　翻って、本邦での糖尿病スクリーニングによる心血管リスク予測の課題として、国家レベルでの医療データベースの充実化、健診環境のさらなる改善、そして本研究におけるPREDICT-1°に準じた新たな解析法の導入などが考えられよう。

第3回　慢性掻痒でピンッとくるべき疾患は？―Key Point―皮膚に炎症がある場合は皮膚疾患である可能性が高い82歳男性。2ヵ月前から出現した痒みを訴えて来院されました。薬の副作用を疑い内服薬をすべて中止しましたが、改善がありません。抗ヒスタミン薬を中止すると痒みがひどくなります。一部の皮膚に紅斑を認めますが、皮疹のない部位もひどく痒いようです。手が届かない背中以外の場所には皮膚をかきむしった跡がありました。皮膚生検により菌状息肉腫（皮膚リンパ腫）と診断されました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！【慢性掻痒を起こす疾患】（皮膚に炎症あり）アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染（皮膚に炎症なし）胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】慢性掻痒の原因を見極める、診断へのアプローチ■鑑別診断その1皮膚に目立った炎症があるアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染家族や施設内に同様の掻痒患者がいる場合には疥癬を疑う。皮疹の部位が非常に重要である。陰部、指の間、腋窩、大腿、前腕は疥癬の好発部位である。皮膚に問題がない場合でも、慢性的にかきむしると苔癬化、結節性そう痒、表皮剥脱、色素沈着が起きることがある。■鑑別診断その2正常に近い皮膚なら全身性疾患によるそう痒を考え、以下を考慮する胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤薬剤が慢性掻痒の原因となることがあるかゆみを起こす薬剤：降圧薬（カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、サイアザイド）、NSAIDs、抗菌薬、抗凝固薬、SSRI、麻薬上記の鑑別疾患時に必要な検査と問診検査：CBC＋白血球分画、クレアチニン、肝機能、甲状腺機能、血沈、HIV抗体、胸部レントゲン写真問診：薬剤歴■鑑別診断その3慢性的なひっかき傷がある時は、以下の疾患を想起すること心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)背部錯感覚症は背中（Th2～Th6領域）に、brachioradial pruritusは前腕部に激烈なかゆみを起こす。原因は不明。【STEP3】治療や対策を検討する薬が原因の可能性であれば中止する。以下3点を日常生活の注意事項として指導する。1）軽くてゆったりした服を身に着ける2）高齢者の乾皮症（皮脂欠乏症）は非常に多い。皮膚を傷つけるので、ナイロンタオルを使ってゴシゴシと体を洗うことを止める3）熱い風呂やシャワーは痒みを引き起こすので避ける入浴後は3分以内に皮膚軟化剤（ワセリン、ヒルドイド、ケラチナミン、亜鉛華軟膏）や保湿剤を塗る。皮膚の防御機能を高め、乾皮症やアトピー性皮膚炎に有効である。アトピー性皮膚炎にはステロイド薬と皮膚軟化剤の併用が有効である。副作用（皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイドざ瘡、ステロイド紫斑）に注意する。Wet pajama療法はひどい皮膚のかゆみに有効である。皮膚軟化剤または弱ステロイド軟膏を体に塗布した後に、水に浸して絞った濡れたパジャマを着て、その上に乾いたパジャマを着用して寝る。ステロイドが皮膚から過剰に吸収される可能性があるので1週間以上は行わない。夜間のかゆみには、抗ヒスタミン作用があるミルタザピン（商品名：リフレックス、レメロン）が有効ガバペンチン（同：ガバペン）、プレガバリン（同：リリカ）は神経因性のそう痒に有効である。少量のガバペンチンは透析後の痒みに効果がある。＜参考文献・資料＞1）Yosipovitch G, et al. N Engl J Med. 2013;368:1625-1634.2）Moses S, et al. Am Fam Physician. 2003;68:1135-1142.

　収縮期血圧120mmHg未満の厳格な降圧が140mmHg未満の緩和降圧に比べて心血管イベントを有意に抑制するという結果を示した2015年発表のSPRINT試験は、世界のガイドラインに大きな影響を与えた。本論文はランダム化解除後、約8ヵ月延長された後のイベントを解析した追跡解析である。　主要エンドポイント（心筋梗塞、脳卒中、心不全、心血管死）の発生は、厳格治療群1.77％/年対緩和治療群2.40％/年（HR：0.75）、全死亡は各々1.06％/年対1.41％/年でいずれも厳格降圧群で有意に少なく、2015年のオリジナル発表と同じ結果であった。　急性腎障害の発生に関しては、厳格降圧群が緩和降圧群に比べて有意に多いことはオリジナル論文ですでに明らかになっていたが、可逆性であると解釈されていた。しかし今回の追跡では、eGFRが30％以上低下した腎機能低下例が厳格降圧群148例（1.39％/年）、緩和降圧群41例（0.38％/年）でHR 3.67と大幅に増えていることは注目すべきである。腎透析や腎移植にまで至った例は両群ともいなかったようであるが、実臨床にあたっては厳格降圧による心血管イベント抑制を目指す一方で、腎機能に配慮しながら慎重な個別的降圧治療が必要であることを示している。

　利尿薬を含む3剤配合降圧薬に抵抗性を示す高血圧患者に対し、超音波腎デナベーションは、2ヵ月後の収縮期血圧低下に有効であることが示された。偽治療に比べ、収縮期血圧値は中央値5.8mmHg低下したという。フランス・パリ大学のMichel Azizi氏らが、米国・欧州50ヵ所以上の医療機関を通じて行った無作為化単盲検偽治療対照試験の結果を報告した。血管内腎デナベーションは、軽症～中等症高血圧患者の降圧に有効だが、真性の抵抗性高血圧患者の有効性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「降圧効果と腎デナベーションの安全性が長期的に維持されるのならば、抵抗性高血圧患者にとって腎デナベーションは降圧薬に追加しうる治療法となる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2021年5月16日号掲載の報告。2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値をITT解析で比較　研究グループは、米国28ヵ所、欧州25ヵ所の3次医療機関を通じて、利尿薬を含む3種以上の降圧薬を服用しながら、診察室血圧が140/90mmHg以上の18～75歳を対象に試験を行った。被験者は、試験開始後4週間は、Ca拮抗薬・ARB・サイアザイド系利尿薬の配合剤（投与量一定）の1日1回服用に切り替えた。　その後、日中自由行動下血圧が135/85mmHg以上の被験者を施設で層別化し1対1の割合で無作為に2群に分け、一方には超音波腎デナベーションを、もう一方には偽治療を行った。患者とアウトカム評価者は割り付けをマスクされ、規定した血圧値を超えた場合には、追加の降圧薬投与を可能とした。　主要エンドポイントは、ITT解析で評価した2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化だった。安全性もITT解析にて評価した。腎デナベーション群、2ヵ月後収縮期血圧値は8.0mmHg低下　2016年3月11日～2020年3月13日に、989例が試験に登録され、そのうち136例が無作為化を受けた。腎デナベーション群69例、偽治療群67例だった。　尿検査で確認した2ヵ月時点の配合剤の服用アドヒアランスは、腎デナベーション群82％（42/51例）、偽治療群82％（47/57例）と同等だった（p＝0.99）。　2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化は中央値で、腎デナベーション群－8.0mmHg（四分位範囲[IQR]：－16.4～0.0）、偽治療群－3.0mmHg（－10.3～1.8）と腎デナベーション群で有意な降圧が認められた（群間差中央値：－4.5mmHg［95％信頼区間[CI]：－8.5～－0.3］、補正後p＝0.022）。完全なデータが得られた被験者における群間差中央値は－5.8mmHg（－9.7～－1.6、補正後p＝0.0051）だった。　なお、安全性アウトカムについては、両群で差はみられなかった。

　2020年の診療報酬改定において、簡易懸濁法導入時の薬剤師の活動が評価され、経管投薬支援料が新設されました。簡易懸濁法を導入するには、服薬管理の手順の確認や問題点の整理など薬剤師の積極的な介入が必要です。今回は、簡易懸濁法導入の際に処方提案を行った事例を紹介します。患者情報80歳、女性（グループホーム入居）基礎疾患アルツハイマー型認知症、高血圧症、慢性便秘症介護度要介護3服薬管理施設職員が管理障害自立度B-2認知症自立度IIIb処方内容　※嚥下困難のため粉砕指示あり1.ドネペジル錠5mg 1錠 分1 朝食後2.ベニジピン錠4mg 1錠 分1 朝食後3.カンデサルタン錠4mg 1錠 分1 朝食後4.アトルバスタチン錠10mg 1錠 分1 朝食後5.エスゾピクロン錠1mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイント介入時の患者さんは、日中は怒りっぽい様子で夜間も大声を出し、食事などの介護拒否があるなど介護負担が大きい状況でした。また、嚥下機能も低下していて、服薬時に錠剤がそのまま口中に残っていることが多いため、施設職員がすべて粉砕して、食事に混ぜて服薬させていました。この施設では同様の理由で粉砕指示となっている施設利用者が半数を占めていたため、介護負担が大きく、粉砕時の曝露に不安を覚える職員も多くいました。そこで、主任介護士と相談のうえで簡易懸濁法導入のための勉強会とデモンストレーションを実施したところ、溶解が容易な口腔内崩壊錠に統一して懸濁投与にしたいという意向を聞き取りました。提案前の整理内容1）興奮を抑えるためにドネペジルの中止を検討ドネペジル錠5mgを入居前から長期的（開始時期不明）に服用していて、賦活化作用から過覚醒状態となっている可能性があると考えました。患者家族・施設側としても本人らしさを失うような治療は望んでいません。そこで、ドネペジルの治療効果よりも薬物有害事象の問題が大きいと考え、暴力行為などが問題になる前にドネペジルの中止を提案することにしました。2）口腔内崩壊錠への変更を検討簡易懸濁法導入のため、降圧薬とスタチンを当薬局採用の口腔内崩壊錠へ変更することを検討しました。ベニジピン錠4mg→アムロジピン口腔内崩壊錠5mg 1錠カンデサルタン錠4mg→オルメサルタン口腔内崩壊錠20mg 1錠アトルバスタチン錠10mg→ピタバスタチン口腔内崩壊錠2mg 1錠3）エスゾピクロン錠からゾルピデム口腔内崩壊錠への変更を検討粉砕したエスゾピクロン服用時の苦味あるいは起床時まで残る苦味が、不機嫌や食事拒否に影響しているのではないかと考えました。エスゾピクロンはゾピクロンと比較して苦味が軽減した薬剤ですが、依然として苦味を感じる患者は多いです1）。そこで、短時間作用型薬剤かつ口腔内崩壊錠のあるゾルピデムを提案することにしました。処方提案と経過訪問診療に同行し、ラウンド前の会議で医師に上記の提案を直接伝えたところ、1）のドネペジルの件は介護士との協議後に中止の承認を得ました。2）の口腔内崩壊錠への変更についても承認いただき、変更後のバイタル推移や患者さんの状況を慎重に確認していくことになりました。なお、事前に勉強会を行っていたこともあり、介護士の簡易懸濁の手技に問題はなく、患者さんからも好意的に受け入れられました。3）の提案については、エスゾピクロンの苦味が不機嫌や食事拒否につながるのは意外な悪影響だと注目され、変更して様子を見るという条件で承認を得ることができました。変更して１週間後には患者さんの易怒性や介護拒否はなくなり、介護負担も減少したことが介護士との会話で確認できました。血圧も乱れることなく140/80台で推移しています。肝心の服薬管理も簡易懸濁法導入により、粉砕・開封・食事への混入時の施設職員への曝露や薬剤ロスを減らすことができました。1）日病薬誌. 2017;53:192-196.

　糖尿病や脳卒中の既往がない心血管イベント高リスク患者では、収縮期血圧目標を120mmHg未満とする厳格降圧が同目標を140mmHg未満とする標準降圧より、無作為割り付けされた治療を受けている期間と試験終了後の両方で、主要有害心血管イベントおよび全死因死亡の発生を有意に低下させることを、米国・アラバマ大学バーミングハム校のCora E. Lewis氏らがSPRINT試験の最終報告として示した。ただし、低血圧等の有害事象の発現率は、厳格降圧群で高かった。NEJM誌2021年5月20日号掲載の報告。試験終了後約1年間の追跡データも収集し解析　研究グループは、2010年11月～2013年3月に、50歳以上で糖尿病または脳卒中の既往がなく、降圧治療の有無にかかわらず収縮期血圧が130～180mmHgの心血管イベント高リスク患者（臨床的または不顕性心血管疾患、慢性腎臓病、フラミンガムリスクスコアに基づく10年以内の冠動脈疾患発症リスク15％以上、または75歳以上のいずれか1つ以上に該当）9,361例を登録し、収縮期血圧目標120mmHg未満の厳格降圧群（4,678例）と、同目標140mmHg未満の標準降圧群（4,683例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳卒中、心不全、または心血管死の複合である。試験期間終了時（2015年8月20日）までに発生した主要評価項目イベントは、主要解析のデータロック後に解析するとともに、2016年7月29日までの試験後の観察追跡データを解析した。追跡データを合わせても、120mmHgの厳格降圧群で有意に予後良好　追跡期間中央値3.33年において、試験期間中の主要評価項目イベントの発生は標準降圧群2.40％/年、厳格降圧群1.77％/年（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.63～0.86）、全死亡はそれぞれ1.41％/年および1.06％/年（0.75、0.61～0.92）であり、いずれも標準降圧群に比べ厳格降圧群で有意に低かった。低血圧、電解質異常、急性腎障害/腎不全、失神などの重篤な有害事象は、厳格降圧群で有意に高頻度であった。　試験期間中と試験後の追跡データを合わせると（追跡期間中央値3.88年）、厳格降圧群は標準降圧群に比べ主要評価項目イベントおよび全死亡が有意に低いままであった（主要評価項目のHR：0.76、95％CI：0.65～0.88、p＜0.001、死亡のHR：0.79、95％CI：0.66～0.94、p＝0.009）。有害事象の発生についても同様の傾向がみられたが、心不全の発生は両群で差は認められなかった。

　生活習慣病リスク因子に対する、薬物療法の実効的カバレッジ（保健システムを通して、実際に人々に健康増進をもたらすことができる割合）が上昇していることが、医薬基盤・健康・栄養研究所の池田 奈由氏らによって明らかにされた。LDLなどのコレステロール値はスタチン系薬剤によって効果的に抑えられている一方、降圧薬および糖尿病治療薬の有効性を改善するにはさらなる介入が必要だという。Journal of Health Services Research & Policy誌2021年4月号の報告。　保健システム評価指標を用い、日本における高血圧症、糖尿病および脂質異常症治療に対する健康介入の実効的カバレッジについて、その傾向を分析した。　過去15回にわたる国民健康・栄養調査（2003～17年）から、40～74歳の9万6,863人の横断的データを取得した。高血圧症、糖尿病および脂質異常症の治療必要性は、診断基準値と同等以上のバイオマーカーを示すこと、または投薬があるかどうかで規定した。投薬治療を受けた患者において、実際にバイオマーカーが低下する見込みのある割合を治療効果および実効的カバレッジとして定義し、最近傍マッチングにて推定した。　主な結果は以下のとおり。・2003～17年における年齢調整罹患率は、およそ高血圧症40％、糖尿病7％、脂質異常症33％のまま推移した。・2013～17年に治療された患者における平均治療効果は、収縮期血圧14.8mmHg（95％信頼区間：14.2～15.4）低下、HbA1c 1.2％ポイント（0.8～1.6）低下、非高密度リポタンパク質コレステロール57.9mg/dL（56.6～59.2）低下であった。・2003～07年における実効的カバレッジ（高血圧症：48.4％［44.7～52.0］、糖尿病：43.8％［35.7～51.8］、脂質異常症：86.3％［83.1～89.5］）に対し、2013～17年（高血圧症：76.2％［74.2～78.2］、糖尿病：74.7％［71.0～78.5］、脂質異常症：94.6％［93.3～95.9］）では、有意に上昇していた。

　降圧薬により収縮期血圧を5mmHg低下させることで、心血管疾患の既往歴の有無を問わず、また血圧が正常値や正常高値であっても、主要心血管イベントのリスクが約10％低下することが、英国・オックスフォード大学のKazem Rahimi氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration（BPLTTC）の検討で示された。著者は、「これらの知見により、薬剤による一定程度の降圧治療は、その時点で治療の対象とされない血圧値であっても、主要心血管疾患の1次および2次予防において、治療対象の血圧値の場合と同様に有効であることが示唆される。これは、降圧治療が、主に血圧が平均値よりも高い場合に限定されている実臨床に変革を求めるものであり、降圧薬は、血圧値や心血管疾患の既往歴を問わず、心血管疾患の予防治療の選択肢と捉えるほうがよいことを示唆する」とし、「患者に降圧治療の適応を伝える際は、血圧の低下そのものに焦点を当てるのではなく、心血管リスクの低減の重要性を強調すべきである」と指摘している。Lancet誌2021年5月1日号掲載の報告。48件の無作為化試験のメタ解析　研究グループは、無作為化試験の個々の参加者のデータを用いて、ベースラインの収縮期血圧別に、降圧治療が主要心血管イベントのリスクに及ぼす影響を評価する目的で、メタ解析を行った（英国心臓財団などの助成による）。　対象は、薬剤による降圧治療を、プラセボまたは他の薬剤クラスの降圧薬と比較、またはより強力な治療レジメンと強力でない治療レジメンを比較した無作為化試験で、追跡期間が1,000人年以上の試験であった。心不全患者に限定された試験や、急性心筋梗塞などの急性期の患者を対象とした短期的な介入の試験は除外された。　1972～2013年の期間に公表された51件の試験のデータが収集された。データは統合され、ベースラインの心血管疾患（無作為化前での、脳卒中、心筋梗塞、虚血性心疾患の報告）の有無、収縮期血圧の全体および7段階の分類別（＜120～≧170mmHg）に、降圧治療の効果について層別解析が行われた。　51件の試験のうち48件（34万4,716例）の無作為化臨床試験が解析に含まれた。無作為化前の平均収縮期/拡張期血圧は、心血管疾患の既往のある参加者（15万7,728例、平均年齢65.7［SD 8.9］歳、女性32.9％）が146/84mmHg、既往のない参加者（18万6,988例、65.3［9.6］歳、48.7％）は157/89mmHgであった。降圧治療の相対的効果は、収縮期血圧の低下の程度と比例していた。降圧薬は心血管疾患の予防治療の選択肢と捉えるべき　追跡期間中央値4.15年（四分位範囲：2.97～4.96）の時点で、4万2,324例（12.3％）において1つ以上の主要心血管イベント（主要評価項目）（致死的または非致死的脳卒中、致死的または非致死的心筋梗塞・虚血性心疾患、致死的または入院を要する心不全の複合）が発生した。　intention to treat解析では、ベースラインの心血管疾患既往なし例における主要心血管イベントの発生率は、1,000人年当たり、比較対照群が31.9（95％信頼区間[CI]：31.3～32.5）、介入群は25.9（25.4～26.4）であった。また、心血管疾患既往あり例では、1,000人年当たり、それぞれ39.7（39.0～40.5）および36.0（35.3～36.7）だった。　収縮期血圧の5mmHgの低下による主要心血管イベントのハザード比（HR）は、心血管疾患既往なし例が0.91（95％CI：0.89～0.94）、心血管疾患既往あり例は0.89（0.86～0.92）であり、全体で主要心血管イベントのリスクが10％低減した（HR：0.90、0.88～0.92）。　ベースラインの7段階収縮期血圧分類別の主要心血管イベント解析では、心血管疾患既往歴の有無にかかわらず、降圧治療による収縮期血圧の5mmHgの低下によって、正常値、正常高値を含むいずれの段階の血圧でも、主要心血管イベントの発生が改善される傾向が認められた。　層別解析では、ベースラインの心血管疾患既往歴の有無や収縮期血圧分類の違いで、主要心血管イベントに対する治療効果の異質性に関して、信頼性の高いエビデンスは認められなかった。

　イタリア・東ピエモンテ大学のLorenza Scotti氏らは、すべてのRAAS系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）と認知症発症（任意の認知症、アルツハイマー病、血管性認知症）との関連を調査するため、メタ解析を実施した。Pharmacological Research誌2021年4月号の報告。　MEDLINEをシステマティックに検索し、2020年9月30日までに公表された観察研究の特定を行い、RAAS系阻害薬と認知症リスクとの関連を評価した。ARB、ACE阻害薬と他の降圧薬（対照群）による認知症発症リスクを調査または関連性の推定値と相対的な変動性を測定した研究を抽出した。研究数および研究間の不均一性に応じて、DerSimonian and Laird法またはHartung Knapp Sidik Jonkman法に従い、ランダム効果プール相対リスク（pRR）および95％信頼区間（CI）を算出した。同一研究からの関連推定値の相関を考慮し、線形混合メタ回帰モデルを用いて検討した。　主な結果は以下のとおり。・15研究をメタ解析に含めた。・ACE阻害薬ではなくARBの使用により、認知症（pRR：0.78、95％CIMM：0.70～0.87）およびアルツハイマー病（pRR：0.73、95％CIMM：0.60～0.90）リスクの有意な低下が認められた。・ARBは、ACE阻害薬と比較し、認知症リスクの14％低減が認められた（pRR：0.86、95％CIDL：0.79～0.94）。　著者らは「ACE阻害薬ではなくARB使用による認知症リスク低下が示唆された。認知症予防効果に対するARBとACE阻害薬の違いは、独立した受容体経路に対する拮抗作用のプロファイルまたはアミロイド代謝に対する異なる影響による可能性がある」としている。

身近な症候「高血圧」の臨床の歴史を正しく学ぶ！2021年は、コロトコフの聴診による血圧測定法が発明された1896年から125年目にあたります。現在では、高血圧は心血管病の最大のリスクであることが判明していますが、実は近年まで、血圧は高い方がよいとされていた事実もあります。当時は常識と考えられていたことも今では非常識。降圧薬の開発にもさまざまな試行錯誤がありました。本書では、臨床高血圧の125年を振り返り、時に厳しく、時にユーモアを交え、研究の道のりと最新情報をわかりやすく解説しています。現在の「常識」があれば救えたかもしれない国内外の大物政治家の話や、日本人研究者の知られざる貢献についても数多く紹介しています。事実を正しくみるという信念を貫いてきた桑島 巖氏が、臨床高血圧研究の物語に満ちた125年をわかりやすく解説しています。各時代の研究者たちがそれぞれに真摯に治療に向き合う姿に敬意を払いつつ、どこに誤りがあったのかを考察。コラムも多く記載されており、楽しみながら高血圧について学べる1冊です。高血圧診療に携わる方から学生の方、また医学史に興味のある方にもおすすめです。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    高血圧 変わる常識・変わらぬ非常識臨床高血圧の125年定価2,420円（税込）判型A5判頁数168頁発行2021年3月著者桑島 巖（J-CLEAR 理事長/東京都健康長寿医療センター顧問）Amazonでご購入の場合はこちら

　高血圧、高脂血症および2型糖尿病などの生活習慣病の多くは肥満と関連している。さらに肥満を改善すれば高血圧、高脂血症および2型糖尿病の改善がみられることも少なくない。高血圧には降圧薬、高脂血症にはスタチンやフィブラート製剤、2型糖尿病には血糖降下薬が使用可能であるが、肥満に対する治療薬としてわが国で認可されているのは食欲抑制剤としてのマジンドール（商品名：サノレックス）のみである。肥満大国の米国ではこれに加えて、腸管からの脂肪吸収を抑制するリパーゼ阻害薬であるorlistat（商品名：Xenical）、中枢神経系に作用するphentermine/topiramate（商品名：Qsymia）、naltrexone/bupropion（商品名：Contrave）も販売されているがいずれも副作用が問題で長期使用できる薬剤ではない。　インクレチン関連薬であるGLP-1受容体作動薬は血糖降下薬として開発されたが、体重減少作用を有することから抗肥満薬として以前から注目されてきた。リラグルチドは抗肥満薬（商品名：Saxenda）としてすでにわが国以外の多くの国で認可されている。本論文はセマグルチドの抗肥満薬としての有効性と安全性を検討した国際第III相試験プログラムSemaglutide Treatment Effect in People with Obesity（STEP）の一つであるSTEP 1についての報告である。その結果は、セマグルチド2.4mgの週1回投与は68週後にプラセボと比較して約15％の体重減少をもたらした。head to head試験の結果を待つ必要があるが、SCALE試験1）で報告されたリラグルチド3.0mg投与による体重減少率はプラセボ群と比較して－4.5％であったのに対し、本試験ではプラセボ群と比較して－12.4％でありセマグルチド2.4mg投与による体重減少率がリラグルチド3.0mg投与より大きいと思われる。　Googleで「GLP-1ダイエット」と入力して検索すると249,000件がヒットした（2021年4月11日現在）。その多くは楽に痩せる注射としてGLP-1受容体作動薬を紹介している。この問題については2020年日本糖尿病学会が「GLP-1 受容体作動薬適応外使用に関する日本糖尿病学会の見解」として警告を発している2）。現時点で2型糖尿病患者以外への投与は論外であるが、本剤を使用することが有益である肥満患者のためにも、わが国でも抗肥満薬としてのGLP-1受容体作動薬が認可されることを期待したい。

1 疾患概要■ 概念・定義腎性尿崩症（Nephrogenic Diabetes Insipidus：NDI）は、腎尿細管におけるAVP（Arginine Vasopressin）の作用不足のために尿濃縮障害を呈し、そのために多尿（尿の過剰産生）と多飲（過度の口渇）を呈する疾患群である。NDIは、成因により先天性と二次性に分けられる。先天性NDIは、AVPのV2受容体やAVP依存性水チャンネルのアクアポリン-2の遺伝子異常などにより発症する。二次性NDIは、低カリウム血症、高カルシウム血症、腎泌尿器疾患、薬剤（炭酸リチウムほか）、アミロイドーシスなどに伴って発症する。先天性NDIは難病指定を受けている。本稿では主に先天性NDIについて述べる。■ 疫学わが国の関連学会会員を対象とした全国規模の腎性尿崩症の頻度調査（2009～2010年）では、173例のNDIが確認され、そのうち15例はリチウム製剤に起因する二次性NDIであった1）。■ 病因と分類NDIの原因は、先天性と二次性に大別されるが、二次性はさらに、薬剤性、腎泌尿器疾患によるもの、その他、などに区分される（表12））。表1　腎性尿崩症の原因2）1.先天性1）X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）性 AVPR22）常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性 AQP23）常染色体顕性遺伝（優性遺伝）性 AQP24）その他2.電解質異常1）高カルシウム血症2）低カリウム血症3.薬剤性リチウム、デメクロサイクリン、アンホテリシン B、アミノグリコシド系薬剤、メトキシフルレンなど4.腎泌尿器疾患1）慢性腎不全2）逆流性腎症、間質性腎炎3）異形成腎、髄質嚢胞性腎疾患、ネフロン癆4）ファンコニー症候群（シスチン蓄積症、他）、バーター症候群5）尿路閉塞5.その他1）サルコイドーシス2）アミロイドーシス3）シェーグレン症候群4）鎌状赤血球症5）浸透圧利尿（糖、マンニトール、ナトリウム）6）ACEI/ARB fetopathy**は著者改変1）AVPによる集合管における尿濃縮の機序V2受容体は7回膜貫通型Gタンパク質共役受容体で、腎集合管主細胞の血管膜側細胞膜に発現している。AVPがV2受容体に結合するとGタンパクとアデニル酸シクラーゼの活性化を生じ、cAMPが産生される。cAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を介して、輸送小胞膜上にホモ4量体で水チャンネルを形成しているアクアポリン-2をリン酸化する。リン酸化されたアクアポリン-2を載せた小胞は管腔側細胞膜へ移動し、エクソサイトーシスにより細胞膜と融合することで管腔と主細胞間に水チャンネルが開通する。主細胞の血管側細胞膜上でアクアポリン-3、4により恒常的に開通している水チャンネルの作用と併せて、管腔側から血管側へ水が再吸収されて尿が濃縮される（図）。図　腎尿細管主細胞におけるV2受容体とアクアポリンによる水の再吸収(著者作成)画像を拡大する2）先天性NDI（a）遺伝形式と発症機序先天性NDIの90％以上はX連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）である。約9％の患者は常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）であり、1％は常染色体顕性遺伝（優性遺伝）である。X連鎖潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの95％にはAVPのV2受容体遺伝子AVPR2に病的バリアントを認め、常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）NDIの約95％にはアクアポリン-2遺伝子AQP2に病的バリアントを認める。軽症または部分型の先天性NDIは、AVPR2遺伝子異常に報告されることが多いが、顕性遺伝（優性遺伝）形式をとるAQP2遺伝子異常によるものも報告されている。（b）AVPR2の遺伝子異常AVPのV2受容体遺伝子AVPR2はヒトではX染色体上に位置していて、3つのエクソンからなる。この遺伝子の病的バリアントによるNDIの発症は、男性100万人に4人程度の発症率で認められている。報告されている200種以上のバリアントには特定の集積部位は認められない。機能解析がなされているミスセンス例の多くは、misfoldingによるtrafficking障害によりバリアントタンパクが膜に到達できないことによる。バリアントの種類によっては、部分的にAVP作用が保たれる例も存在する。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AVPR2異常が43例を占めた1）。（c）AQP2の遺伝子異常アクアポリン-2の遺伝子AQP2はヒトでは12q13に位置し、4つのエクソンよりなる。常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）形式と常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の双方が報告されている。2012年の厚生労働省研究班の全国調査では、遺伝子解析が実施された62例のうち、AQP2異常が5例を占めた1）。（d）ACEI/ARB fetopathy遺伝性ではないが先天性NDIが、妊娠中に降圧薬ACEI/ARBを内服した母体から出生した児に発生することが報告されている3）。薬剤による影響がその原因であるので二次性でもある。3）二次性 NDI以下の原疾患・原因により引き起こされるNDIであり、主に、年長児や成人に発症する。（a）腎泌尿器疾患慢性腎不全、間質性腎炎、慢性尿路閉塞などの腎尿細管機能低下を招来する腎泌尿器疾患は尿濃縮力を低下させ、NDIを呈する。（b）電解質異常高カルシウム血症，低カリウム血症に伴う尿濃縮障害によるNDIが知られている。（c）薬剤性 NDI躁状態治療薬（炭酸リチウム）、抗リウマチ薬（ロベンザリット二ナトリウム）、抗 HIV 薬（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、抗菌薬（イミペネム・シラスタチンナトリウム、アムホテリシン、塩酸デメクロサイクリン）、抗ウイルス薬（ホスカルネットナトリウム水和物）などによるNDIが知られている。リチウムについては、glycogen synthase kinase 3（GSK3）を抑制することにより、AVP感受性アデニル酸シクラーゼ活性が低下して細胞内cAMP産生が低下し、AVP作用が減弱するとされている。（d）その他頻度は低いがアミロイドーシス，サルコイドーシスなどの全身疾患もNDIの原因となる。■ 症状多尿が共通した症状であるが、患者の年齢により徴候が異なる。先天性NDIの徴候を述べる。（1）胎児期：母体の羊水過多。（2）新生児期：生後数日頃から、原因不明の発熱およびけいれんを来す。高浸透圧血症、高ナトリウム血症を呈す。（3）幼児期～成人：多尿（3～20L/日、乳幼児では体表面積あたりの尿量が2,500mL/m2以上）とそれに伴う多飲を呈す。軽症例では、心因性多飲として経過観察されていたり、多尿に気付かれず夜尿のみを訴えることもある。体重増加不良、便秘を呈すこともある。■ 予後1）中枢神経系口渇に対して自らの意思で飲水できない新生児、乳幼児や意識障害を伴う例では、特に診断前には高張性脱水（高ナトリウム血症）を来し、中枢神経系の不可逆的な障害を残すことが多い。新生児では初発症状が高ナトリウム血症による痙攣のこともある。2012年の厚生労働省研究班による全国調査では、先天性NDIの約1割に精神発達遅滞を認めた。乳幼児期を過ぎれば自律的に水分摂取が可能となるので、意識障害時を除いて高張性脱水による中枢神経合併症を生じることはないとされる。2）腎泌尿器系現在のところ、NDIの多尿を適切に改善させる治療法がないので、長期間の多尿による腎泌尿器系の合併症が約半数の患者にみられる。水尿管を含む水腎症、膀胱尿管逆流症の併発により腎機能低下を招来する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）先天性腎性尿崩症の診断基準は、主要症状である多尿、検査所見として尿浸透圧の低値とAVPへの無反応/反応低下、鑑別診断と遺伝学的検査よりなっている（表24））。これには軽症または部分型NDIを診断するための重症度分類も含まれている1）。先天性NDIの診断年齢は、1歳未満が半数以上を占めているが、1～4歳で診断される例も1～2割を占める。表2　先天性腎性尿崩症の診断基準4）と重症度分類1）画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）多尿に見合う適切な量の水分摂取、腎への溶質負荷を軽減するための塩分・蛋白質の摂取制限、サイアザイド系利尿薬や非ステロイド系抗炎症薬の投与が行われる。小児期には、まず塩分制限を行い、効果が不十分な場合に蛋白制限を追加するが、成長障害に十分な注意を払わなければならない。サイアザイド系利尿薬（ヒドロクロロサイアザイドで2～4 mg/kg/日）は、利尿により生じる軽度の体液量減少がレニン・アルドステロン・アンギオテンシン系や交感神経系を賦活して近位尿細管におけるNaと水の再吸収を促進することで、結果的にAVPの作用部位である集合管への水・電解質の負荷を軽減し、逆説的に尿量減少効果を呈すると考えられている。サイアザイド系利尿薬の投与により、尿量は、1/2～1/3程度に減少する。効果が不十分な場合、AVPR2遺伝子異常によるNDIではインドメタシンや選択的COX-2 阻害薬が有効とされるが、近年、長期の選択的COX-2阻害剤投与が心臓の副作用を招くことが明らかにされた。部分的NDIではAVPへの反応性が残存しているので、高容量のDDAVPとサイアザイドの併用による治療が可能な場合がある。4 今後の展望AVPR2バリアントやAQP2バリアントでは、タンパクの細胞質移送が障害されていることが明らかになっているので、種々の薬剤のシャペロン作用により、バリアント蛋白の細胞質内での滞留を解除する試みがなされているが、実用には至っていない5）。5 主たる診療科新生児科、小児科、内科、泌尿器科、腎臓内科、神経内科、神経小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　先天性腎性尿崩症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報腎性尿崩症 友の会（患者とその家族および支援者の会）1）腎性尿崩症の実態把握と診断・治療指針作成に関する研究（研究代表者 神崎 晋）. 平成21～23年度総合研究報告書. 2012．2）根東義明. 日腎会誌. 2011;53:177-180.3）Miura K,et al. Pediatric Nephrology.2009;24:1235–1238.4）先天性腎性尿崩症.難病医学研究財団 難病情報センター.（2021年3月1日閲覧）5）Bernier V, et al. J Am Soc Nephrol.2006;17:232-243.公開履歴初回2021年04月13日

　高血圧は心血管イベント発症のリスク増加と関連し、降圧治療が心血管イベント発症を抑制することが報告されている。STRATIFY研究グループのメンバーは、降圧薬の介入試験や大規模観察研究の結果のシステマティックレビューとメタ解析を行い、降圧治療は全死亡、心血管死亡、脳卒中の発症抑制と関連し、降圧治療の副作用としては、転倒のリスク増加とは有意な関連がなく（1次評価項目：リスク比1.05、95％信頼区間0.89～1.24）、2次評価項目である急性腎障害（リスク比1.18、95％信頼区間1.01～1.39）、高カリウム血症（リスク比1.89、95％信頼区間1.56～2.30）、低血圧（リスク比1.97、95％信頼区間1.67～2.32）、失神（リスク比1.28、95％信頼区間1.03～1.59）といった副作用のリスク増加と関連していたことを報告した1）。Bromfieldら2）の以前の研究においても、降圧治療中の転倒のリスクは血圧レベルよりもフレイルの存在やポリファーマシーと関連していたことが報告されており、本研究のメタ解析においても降圧治療は転倒のリスク増加と関連していなかったことが再確認された。　日常臨床において転倒が危惧される高齢者は、多くの無作為介入試験の登録から除外されている場合が多く、本研究の結果は慎重に解釈する必要がある。また、高齢者においては下肢筋力低下による転倒と、一過性の血圧低下によるめまいや転倒を完全に区別することは困難な場合も多い。高齢者高血圧は血圧変動が大きいことが特徴であり、下肢運動機能が低下すると立位保持時に血圧が上昇し、自律神経機能低下が起こると起立性や食後低血圧が生じ、ふらつきから転倒を来すことがある。そのため急激な降圧のほうが問題となることがあり、血圧変動性亢進のリスク患者の認識をし緩徐に降圧することが、過度の血圧低下のリスクを考慮した降圧治療を行ううえで重要であると思われる。　本研究においては、降圧薬による高カリウム血症や急性腎障害は、レニン・アルドステロン系の阻害薬の使用で多かったことも報告されている。高齢者では動脈スティッフネスが亢進しており、高齢者高血圧の日常診療においてカルシウムチャネル阻害薬が選択されることが多いが、ALLHAT研究においては3）、降圧薬の種類の中でカルシウムチャネル阻害薬のアムロジピンを投与された患者で、投与開始後1年以内に転倒が多かったことも報告されており、投与開始直後には注意が必要であると思われる。

処方まる見えゼミナール（大和田ゼミ）ニフェジピンからアジルサルタンへ 変更の意外な狙いとは？講師：大和田　潔氏 ／ 秋葉原駅クリニック院長動画解説降圧薬と解熱鎮痛薬を併用する患者さんの降圧薬が変更になりました。それは、アジルサルタンの降圧効果に加えて、“ある意外な作用”を期待したものでした。先生の経験に基づいた薬の選択や使用方法を紹介します。

処方まる見えゼミナール（大橋ゼミ）Ca拮抗薬をアムロジピンからニフェジピンに変更した理由講師：大橋　博樹氏 ／ 多摩ファミリークリニック院長動画解説30歳、女性。降圧薬がアムロジピン＋エナラプリルマレイン酸塩からメチルドパに変更されました。しかし、メチルドパだけでは血圧コントロールができなかったのか、増量したうえで、ニフェジピンも追加されました。この女性には、どのような臨床背景があったのでしょうか。

ダイナミック服薬指導（1）「薬が突然よく効いたのはなぜですか？」～線形型薬物と非線形型薬物～講師佐藤　ユリ氏 ／ 株式会社プリスクリプション・エルムアンドパーム 企画統括部部長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾代表理事麻生　敦子氏 ／ 株式会社オオノ薬局業務部教育課課長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾副理事動画解説礼儀正しくきちょうめんな男性が来局。降圧剤の用量と効果の関係について薬剤師に質問するが、納得がいく回答が得られず…

1日1回服用の卵巣がんPARP阻害薬「ゼジューラカプセル100mg」今回は、ポリアデノシン5'二リン酸リボースポリメラーゼ（PARP）阻害薬「ニラパリブトシル酸塩水和物（商品名：ゼジューラカプセル100mg、製造販売元：武田薬品工業）」を紹介します。本剤は、BRCA遺伝子変異の有無にかかわらず、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後維持療法として、1日1回の服用で腫瘍細胞の増殖を抑制することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、「卵巣癌における初回化学療法後の維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の相同組換え修復欠損を有する再発卵巣癌」の適応で、2020年9月25日に承認され、同年11月20日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはニラパリブとして1日1回200mgを経口投与します。ただし、本剤初回投与前の体重が77kg以上かつ血小板数が15万/μL以上の成人には、1日1回300mgを経口投与します。なお、患者の状態により適宜減量し、本剤投与により副作用が発現した場合は、添付文書の基準を参考にして休薬、減量、中止します。＜安全性＞国内第II相試験（Niraparib-2001試験、Niraparib-2002試験）において、副作用は39例中39例（100％）で報告されました。主なものは、悪心25例（64.1％）、血小板数減少23例（59.0％）、貧血17例（43.6％）、好中球数減少14例（35.9％）、嘔吐13例（33.3％）、食欲減退11例（28.2％）、白血球数減少10例（25.6％）でした。なお、国内外の臨床試験（上記とNOVA試験、QUADRA試験、PRIMA試験）において、本剤が投与された937例で発現した重大な副作用として、骨髄抑制（78.8％）、高血圧（9.8％）、間質性肺疾患（0.6％）、可逆性後白質脳症症候群（頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.卵巣がんの初回化学療法後や再発時の維持療法に使われる薬です。1日1回、連日服用します。2.薬によって血液を作る機能が低下するため、あざができやすくなる、鼻をかんだときに血が出る、顔色が悪くなる、心拍数が増える、立ちくらみや息切れ、めまいが起こることがあります。定期的に血液検査が行われますが、気になる症状があったらすぐにご連絡ください。3.血圧が高くなることがあります。自覚症状はほとんどないため、定期的に血圧や心拍数を測定しましょう。4.吐き気や嘔吐、便秘、疲労感などが現れることがあります。小まめに水分を摂り、消化の良い食事を心掛け、疲れを溜めないようにするなど、生活に工夫を取り入れることで対処できる場合もあります。強い症状が続く場合はご相談ください。5.妊娠中の方や妊娠している可能性がある方は服用できません。また、本剤服用中や服用を中止してから一定の期間は適切な方法で避妊を行い、授乳中の方は授乳を中止する必要があります。＜Shimo's eyes＞卵巣がんは主に閉経後の女性に多く発症するがんですが、初期段階では症状に乏しく、早期の検出が困難であるため、女性生殖器の悪性腫瘍の中では最も死亡者数の多い疾患です。一般的な卵巣がんの治療では、まず手術で可能な限りがんを取り除いてから抗がん剤による化学療法を行い、その後、再発リスクを下げるための維持療法を実施することが多いです。PARP阻害薬は、白金系抗悪性腫瘍剤を含む初回化学療法後もしくは再発時の化学療法後の維持療法として用いられます。本剤は、卵巣がんに適応のあるPARP阻害薬として、国内ではオラパリブ（商品名：リムパーザ）に次ぐ2剤目であり、BRCA遺伝子変異の有無によらず使用できます。1日1回の経口投与で食事の影響を受けにくいため、生活リズムに合わせて服用タイミングを選択できるなどのメリットもあります。副作用としては、一般的な抗がん剤と同様に、骨髄抑制、血小板減少、好中球減少などが発現することが多いため、血液検査などによるモニタリングが求められます。また、『NCCN制吐ガイドライン2020年版』において、中等度～高度の嘔吐リスク（頻度30％以上）に分類されており、嘔吐を予防するため、服用前に5-HT3受容体拮抗薬の連日経口投与が推奨されています。重大な副作用として、高血圧クリーゼを含む高血圧などが報告されており、とくに降圧薬を服用中の患者さんは投与前に血圧が適切に管理されていることを確認する必要があります。本剤の貯法は、2～8℃で遮光保存です。患者さんにはPTPシートを冷蔵庫で保管するように指導しますが、持ち運ぶ必要がある場合は専用の保冷遮光ポーチがあるので、MRに相談しましょう。参考1）PMDA 添付文書　ゼジューラカプセル100mg

　2020年9月、欧州心臓病学会ESC2020で発表され、論文公表が待たれていたBRACE-CORONAがようやくJAMA誌に報告された。COVID-19パンデミック拡大早期から危惧された「レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬が、新型コロナウイルス感染リスクおよびCOVID-19重症化・死亡に悪影響を与えるのではないか？」というクリニカル・クエスチョンに基づく研究である。2020年4月から6月の間に、ブラジル29施設に入院した軽症および中等症COVID-19患者のうち、入院前からアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用していた659例がRA系阻害薬中止群（他クラスの降圧薬に変更）と継続群にランダム化され、入院後30日間の臨床転帰が比較検討された。主要評価項目は、30日間の生存・退院日数。副次評価項目は、入院日数、全死亡、心血管死亡、COVID-19進行（COVID-19悪化、心筋梗塞、心不全の新規発症または増悪、脳卒中など）であった。主要評価項目およびいずれの副次評価項目についても両群間に差はなかった。また、年齢、BMI、入院時の症状・重症度などのサブグループ解析でも主要評価項目に差はみられなかった。以上から、軽症/中等症COVID-19入院患者において、RA系阻害薬をルーチンとして中止する必要はないと結論付けられた。　本研究は、“COVID-19とRA系阻害薬問題”に関する初めての多施設ランダム化臨床試験（RCT）である。これによって、何らかの症状を有した急性期COVID-19の重症化・予後悪化に関してのRA系阻害薬悪玉説は否定されたと考えてもよいだろう。ただし、本研究の対象は高血圧患者で、心不全は約1％（1年以内に心不全入院を有するものは除外）、冠動脈疾患は約4.5％しか含まれないことには注意したい。とはいえ、心不全や冠動脈疾患はCOVID-19重症化・予後悪化の危険因子であり、また、パンデミック下での臨床経験から重症COVID-19による心不全治療においてもRA系阻害薬は有用とされる。したがって、これらの病態を対象に、あえてRA系阻害薬を中止するRCTを行う必要は、理論的さらには倫理的観点からもないであろう。一方、ARB新規投与がCOVID-19入院患者および非入院患者の急性期予後を改善するかについて、感染拡大早期からそれぞれRCTがなされていた。今年2月にようやく症例登録が終了したようである。RA系阻害薬善玉説の観点からの検討であり、その公表が待たれる。　しかし、われわれが最も知りたいことは、このような急性効果ではない。高血圧、腎疾患、さらには心不全や冠動脈疾患といった心疾患に対して、日頃から長期間処方しているRA系阻害薬により、患者さんを感染や重症化のリスクに曝していないかということである。ワクチンや抗ウイルス薬とは異なり、従来の大規模な多施設RCTによる検証は、RA系阻害薬長期服用の感染予防・重症化予防に関してはなじまないであろう。この命題に関しては、中国での感染拡大初期から、単施設や小規模コホートでの後ろ向き登録研究が多くなされた。中にはRA系阻害薬の有用性を強調した報告もみられる。しかし、欧州・米国さらにわが国からの大規模な後ろ向きおよび前向き登録研究、それらを含めた観察研究のメタ解析が次々に報告され、感染確認前のRA系阻害薬服用は、SARS-CoV-2検査陽性、COVID-19重症化や死亡のリスクを増大させることも抑制させることもなく、明らかな影響を与えないことが示されている。有用性評価には依然検討の余地があるが、RA系阻害薬は感染性増大や重症化・予後悪化といった有害事象を増加させないという点では、コンセンサスが得られるのではなかろうか。　そもそも、“COVID-19とRA系阻害薬問題”は、ACE2に関する基礎研究において、「RA系阻害薬がACE2発現を増加させる」「SARSなど急性肺障害モデルにおいてRA系阻害薬が臓器保護的に働く」といった一部の報告が強調され、それぞれ、悪玉説と善玉説の根拠とされている。しかしながら、別稿で詳述したように、これまでの基礎研究を網羅的かつ詳細に検討すると、いずれの主張もその根拠はどうも薄弱なようである（甲斐. 心血管薬物療法. 2021;8:34-42.）。急性期COVID-19に関しては、両仮説ともその妥当性から見直す必要があるかもしれない。最近、急性期に無症候性であった患者も含めて、味覚・嗅覚異常、脱毛、倦怠感、brain fogといった精神症状、息切れなどの症状が数ヵ月間持続するlong COVIDに注目が集まっている。心臓MRIで慢性的な心筋炎症がみられるなど、long COVIDには全身の慢性心血管炎症が関与する可能性が示唆されている。今後、long COVIDの発症予防・治療に対するRA系阻害薬を含めスタチンなどの薬剤の有用性についてRCTを含めた検証を進める意義があろう。　“COVID-19とRA系阻害薬問題”を通じて、質の高い観察研究・ビッグデータ解析の必要性が痛感された。実際にCOVID-19パンデミックをきっかけに、電子診療データやAIを活用したデータの収集、スクリーニング、解析などの各分野に目覚ましい革新が引き起こされている。災い転じて、臨床疫学によるエビデンス構築の新時代を迎えようとしているようである。ちなみに、BRACE-CORONAは、ブラジル全国規模のCOVID-19 registryに基づくregistry-based RCTである。電子診療データなどのリアルワールドデータシステムの枠組み内にRCTを構築することにより、膨大かつ検証可能なデータプールから、自動的に対象症例を抽出し、経時的にデータを収集することができるのみならず、1つのシステム内に複数のRCTを走らせることも可能となる。わが国も遅れをとらないように、情報インフラ・診療情報データベース構築を推し進めなければならない。