これまでのランダム化比較試験、メタ解析においてクロルタリドンに代表されるサイアザイド類似薬は、ヒドロクロロチアジドに代表されるサイアザイド薬と比較し降圧効果や左室肥大退縮効果に優れているという結果が多かった。クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較し半減期が長く、24時間を通しての降圧、夜間血圧の降圧に優れているという報告もある。しかし、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンの心血管合併症発症に及ぼす影響を比較した本研究は両治療群に差がなかったという結果を示した。本研究ではヒドロクロロチアジド内服中の高血圧患者を継続投与群（1日25または50mg）とクロルタリドンへ処方変更群（1日12.5または25mg）とに無作為に割り付け、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死、安全性を評価した。結果としてクロルタリドン群はヒドロクロロチアジド群と比較し主要アウトカムには差が見られず、低カリウム血症が多く見られた。　本研究の特徴としてはプラグマティック試験で非盲検という試験デザインにあり、実臨床に近い環境で二種の薬剤を比較したところにある。解析の手法としてintention to treat（ITT）解析が用いられており、薬剤の変更や中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析する。それゆえにクロルタリドン群では15.4%がヒドロクロロチアジドへ切り替えていた。理由としては第一にベースラインでヒドロクロロチアジドを内服して特段副作用のない患者群を対象としたため、第二にクロルタリドンへ変更後に安全性確認のため血液検査が普段より頻繁に行われ低カリウム血症を同定しやすかったことが挙げられる。　また、以前の大規模研究ではヒドロクロロチアジド50mgまたはクロルタリドン25mgの最大用量を用いて心血管イベントへの効果を検討していたが、本研究ではそれぞれ25mg、12.5mgと実臨床に即した用量が多数を占めていた。　クロルタリドンが薬効的にはヒドロクロロチアジドよりも降圧効果が強いとしても、カリウム低下の副作用のため継続が難しい場合や、他の降圧薬併用にて血圧管理が良好な場合には、クロルタリドンとヒドロクロロチアジドの心血管イベントに対する効果には差がないことを示している。

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

　高血圧は認知症のリスク因子として知られているが、高血圧患者のアルツハイマー病リスク軽減に対する降圧薬使用の影響についてのエビデンスは、決定的であるとは言えない。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン薬学部のM. Adesuyan氏らは、認知機能が正常な高血圧症の成人患者における降圧薬使用とアルツハイマー病発症率との関連を調査した。その結果、降圧薬の使用とアルツハイマー病発症率低下との関連が認められた。とくに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用は、降圧薬の中でも最大のベネフィットをもたらす可能性が示唆された。このことから著者らは、降圧が認知機能保護の唯一のメカニズムではない可能性があり、認知機能に対するアンジオテンシンIIの影響についてさらなる調査が求められるとしている。The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease誌2022年号の報告。　2022年2月18日までに公表された文献をOvid MEDLINE、Ovid Embase、Ovid PsycINFO、Web of science、Scopusより検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。対象は、認知機能が正常な40歳以上の高血圧患者。2つのメタ解析（降圧薬未使用患者との比較研究、降圧薬の比較研究）を個別に行い、調整済み相対リスク（RR）をプールした。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（152万7,410例）をメタ解析に含めた。・降圧薬未使用患者との比較研究におけるメタ解析では、降圧薬使用はアルツハイマー病発症リスク低下と関連していることが示唆された（RR：0.94、95％CI：0.90～0.99、p＝0.01）。・降圧薬の比較研究におけるメタ解析では、ARB使用患者は、他の抗うつ薬使用患者と比較し、アルツハイマー病のリスク低下との関連が認められた（RR：0.78、95％CI：0.68～0.88、p＜0.001）。

　実臨床での一般的用量でサイアザイド系利尿薬のクロルタリドン（国内販売中止）とヒドロクロロチアジドを比較した大規模プラグマティック試験において、クロルタリドン投与を受けた患者はヒドロクロロチアジド投与を受けた患者と比べて、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死の発生は低減しなかった。米国・ミネソタ大学のAreef Ishani氏らが、1万3,523例を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインではクロルタリドンが1次治療の降圧薬として推奨されているが、実際の処方率はヒドロクロロチアジドが圧倒的に高い（米国メディケアの報告では150万例vs.1,150万例）。研究グループは、こうした乖離は、初期の試験ではクロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも優れることが示されていたが、最近の試験で、両者の効果は同程度であること、クロルタリドンの有害事象リスク増大との関連が示唆されたことと関係しているのではとして、リアルワールドにおける有効性の評価を行った。NEJM誌オンライン版2022年12月14日号掲載の報告。 非致死的心筋梗塞と非がん関連死の複合アウトカムの初回発生を比較　研究グループは、米国の退役軍人医療システムに加入する65歳以上で、ヒドロクロロチアジド（1日25mgまたは50mg）を服用する患者を無作為に2群に分け、一方にはヒドロクロロチアジドを継続投与、もう一方にはクロルタリドン（1日12.5mgまたは25mg）に処方変更し投与した。　主要アウトカムは、非致死的心血管イベント（非致死的心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院、不安定狭心症による緊急冠動脈血行再建術）、および非がん関連死の複合アウトカムの初回発生とした。安全性（電解質異常、入院、急性腎障害など）についても評価した。低カリウム血症の発生がクロルタリドンで有意に高率　計1万3,523例が無作為化を受けた。被験者の平均年齢は72歳、男性97％、黒人15％、脳卒中または心筋梗塞既往10.8％、45％が地方在住だった。また、1万2,781例（94.5％）がベースラインで、ヒドロクロロチアジド25mg/日を服用していた。各群のベースラインの平均収縮期血圧値は、いずれも139mmHgだった。　追跡期間中央値2.4年で、主要アウトカムイベントの発生率はクロルタリドン群10.4％（702例）、ヒドロクロロチアジド群10.0％（675例）で、ほとんど違いはみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.94～1.16、p＝0.45）。主要アウトカムの個別イベントの発生率も、いずれも両群で差はなかった。　一方で、低カリウム血症の発生は、クロルタリドン群（6.0％）が、ヒドロクロロチアジド群（4.4％）よりも有意に高率だった（HR：1.38、95％CI：1.19～1.60、p＜0.001）。

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　治療抵抗性高血圧は、降圧利尿薬を含む3種類の降圧薬の服用によっても目標血圧レベル（本研究では収縮期血圧140mmHg未満）に達しない高血圧であると定義されている。基本的な2種類としてカルシウムチャネル阻害薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンII受容体阻害薬といった血管拡張薬が選択されることが多く、この定義には、血管収縮と体液ナトリウム貯留といった2つの血圧上昇の機序に対して介入しても血圧コントロールが不十分であることが重要であることが含まれている。従来から、第4番目の降圧薬として、血管拡張と体液ナトリウム貯留の両方に作用する薬剤であるスピロノラクトンやミネラルコルチコイド受容体阻害薬が投与されることが多かったが、高齢者や腎機能障害のある患者では、高カリウム血症に注意する必要があった。　本研究においては、二重エンドセリン受容体拮抗薬であるaprocitentan 12.5mg、25mgとプラセボを治療抵抗性高血圧患者に投与して、診察室における収縮期血圧がaprocitentan 12.5mg投与群で15.3mmHg、aprocitentan 25mg投与群で15.2mmHg低下したことが報告された。本研究においてはプラセボ群においても11.5mmHgの収縮期血圧の低下が認められており、実際の投薬による収縮期血圧の降圧効果はそれぞれ3.8mmHgおよび3.7mmHgであったと推定されている。24時間自由行動下血圧における降圧効果も4.2mmHgと5.9mmHgであり、aprocitentanの治療抵抗性高血圧に対する有効性を示した報告であった。　治療抵抗性高血圧の研究において、研究者を悩ませるのが、プラセボ群においても血圧が大きく低下する（本研究では11.5mmHg）ことで、従来の研究においてはピルカウントや尿中の降圧薬血中濃度のモニタリングをしながら、服薬アドヒアランスを厳密に調整しないと統計学的な有意差がでないことがあった。本研究においてもaprocitentan内服による実質の収縮期血圧低下度（プラセボ群との差）はaprocitentan 12.5mg群で3.8mmHg、aprocitentan 25mg群で3.7mmHg程度でしかなかった。現在、わが国で使用されているエンドセリン受容体拮抗薬は、肺動脈性肺高血圧に対する適応ではあるが、非常に高価である。本態性高血圧に対するaprocitentan投与が実際にどの程度の価格になるのかは明らかではないが、わが国においては本態性高血圧の患者は4,300万人いるといわれており（日本高血圧治療ガイドライン2019）、約4mmHgのさらなる降圧のためにどの程度の医療資源や財源を投入すべきかといったことも今後の議論になると思われる。　有害事象として、浮腫や体液貯留がaprocitentan 12.5 mmHg群で約9％、25mg群で約18％も認められた。治療抵抗性高血圧の重要な要因である体液貯留が10％近くの患者に認められたことは注意が必要であると思われる。そのため、効果とリスクのバランスの評価が難しいと感じられた。治療抵抗性高血圧に対する4番目の降圧薬として、aprocitentanとミネラルコルチコイド受容体阻害薬のどちらを優先するのかといったことも今後の検討が必要になると思われた。

　治療抵抗性高血圧患者の治療において、選択的アルドステロン合成阻害薬baxdrostatは用量依存性に収縮期血圧の低下をもたらし、高用量では拡張期血圧に対する降圧効果の可能性もあることが、米国・CinCor PharmaのMason W. Freeman氏らが実施した「BrigHTN試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年11月7日号で報告された。適応的デザインのプラセボ対照用量設定第II相試験　BrigHTN試験は、適応的デザインを用いた二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定第II相試験であり、2020年7月～2022年6月の期間に患者のスクリーニングが行われた（米国・CinCor Pharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、利尿薬を含む少なくとも3剤の降圧薬の安定用量での投与を受けており、座位平均血圧が130/80mmHg以上の患者であった。被験者は、3種の用量のbaxdrostat（0.5mg、1mg、2mg）またはプラセボを1日1回、12週間、経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、プラセボ群と比較したbaxdrostat群の各用量における、収縮期血圧のベースラインから12週目までの変化量とされた。副作用プロファイルは許容範囲　275例（baxdrostat 0.5mg群69例、同1mg群70例、同2mg群67例、プラセボ群69例）が無作為化の対象となり、248例（90％）が12週の試験を完遂した。各群の平均年齢の幅は61.2～63.8歳、男性の割合の幅は52～61％だった。全例が利尿薬の投与を受けており、91～96％がACE阻害薬またはARB、64～70％がカルシウム拮抗薬の投与を受けていた。　本試験は、事前に規定された中間解析で、独立データ監視委員会により顕著な有効性の基準を満たしたと結論されたため、早期中止となった。　ベースラインから12週までの収縮期血圧の最小二乗平均（LSM）（±SE）変化量は、baxdrostat群では用量依存性に低下し、0.5mg群が－12.1±1.9mmHg、1mg群が－17.5±2.0mmHg、2mg群は－20.3±2.1mmHgであった。　プラセボ群（LSM変化量：－9.4mmHg）と比較して、baxdrostat 1mg群（群間差：－8.1mmHg、95％信頼区間[CI]：－13.5～－2.8、p＝0.003）および同2mg群（－11.0mmHg、－16.4～－5.5、p＜0.001）では、収縮期血圧における有意な降圧効果が認められた。　一方、baxdrostat 2mg群における拡張期血圧のLSM（±SE）変化量は－14.3±1.31mmHgであり、プラセボ群との差は－5.2mmHg（95％CI：－8.7～－1.6）であった。　試験期間中に死亡例はなかった。重篤な有害事象は10例で18件認められたが、担当医によってbaxdrostatやプラセボ関連と判定されたものはなかった。副腎皮質機能低下症もみられなかった。　また、baxdrostatでとくに注目すべき有害事象は8例で10件発現し、低血圧が1件、低ナトリウム血症が3件、高カリウム血症が6件であった。カリウム値が6.0mmol/L以上に上昇した患者のうち2例は、投与を中止し、その後再投与したところ、このような上昇は発現しなかった。　著者は、「本試験により、アルドステロンは高血圧における治療抵抗性の原動力の1つであるとのエビデンスが加えられた」としている。

　日本感染症学会は11月22日、「COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版」を発刊した。今回のCOVID-19に対する薬物治療の考え方の改訂ではエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ錠）の緊急承認を受け、薬物治療における注意点などが追加された。　日本感染症学会のCOVID-19に対する薬物治療の考え方におけるゾコーバ投与時の主な注意点は以下のとおり。・COVID-19の5つの症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳の呼吸器症状、熱っぽさまたは発熱、倦怠感［疲労感］）への効果が検討された臨床試験における成績等を踏まえ、高熱・強い咳症状・強い咽頭痛などの臨床症状がある者に処方を検討する・重症化リスク因子のない軽症例では薬物治療は慎重に判断すべきということに留意して使用する・重症化リスク因子のある軽症例に対して、重症化抑制効果を裏付けるデータは得られていない・SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから遅くとも72時間以内に初回投与する・（相互作用の観点から）服用中のすべての薬剤を確認する（添付文書には併用できない薬剤として、降圧薬や脂質異常症治療薬、抗凝固薬など36種類の薬剤を記載）・妊婦又は妊娠する可能性のある女性には投与しない・注意を要する主な副作用は、HDL減少、TG増加、頭痛、下痢、悪心など　このほか、抗ウイルス薬等の対象と開始のタイミングの項には、「重症化リスク因子のない軽症例の多くは自然に改善することを念頭に、対症療法で経過を見ることができることから、エンシトレルビル等、重症化リスク因子のない軽症～中等症の患者に投与可能な症状を軽減する効果のある抗ウイルス薬については、症状を考慮した上で投与を判断すべきである」と、COVID-19に対する薬物治療の考え方には記載されている。

こちらでも何度も取り上げていた塩野義製薬の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬のエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）がついに11月22日、緊急承認された。今回審議が行われた第5回薬事分科会・第13回医薬品第二部会合同会議も公開で行われたが、緊急承認に対して否定的意見が多数派だった前回に比べれば、かなり大人しいものになった。今回の再審議に当たって新たに塩野義製薬から提出されたデータは同薬の第II/III相試験の第III相パートの速報値だが、その内容については過去の本連載で触れたので割愛したい。審議内で一つ明らかになったのは第III相パートの主要評価項目、有効性の検証対象の用量、有効性の主要な解析対象集団が試験中に変更されていたことだ。もともと、エンシトレルビルでの主要評価項目は新型コロナ関連12症状の改善だったが、前回の合同会議で示された第IIb相パートの結果やオミクロン株の特性に合わせて、最終的な主要評価項目はオミクロン株に特徴的な5症状に変更されたという。これについて医薬品医療機器総合機構（PMDA）側は、新型コロナは流行株の変化で患者の臨床像なども変化することから、主要評価項目の適切さを試験開始前に設定するのは相当の困難これら変更が試験の盲検キーオープン前だったとの見解で許容している。少なくとも第IIb相のサブ解析結果の教訓を生かした形だ。そして、今回の審議でまず“噛みついた”のは前回審議で参考人の利益相反（COI）状況などを激しく責め立てた山梨大学学長の島田 眞路氏だった（参考：第118回）。その要点は以下の2点だ。緊急承認の条件には「代替手段がない」とあるが、すでに経口薬は2種類ある日本人集団だけ（治験は日本、韓国、ベトナムで実施）での解析では症状改善までの期間短縮はわずか6時間程度でとても有効とは言い切れないこれに対して事務方からの回答は以下のようなものだ。国産で安定供給ができ、適応が重症化リスクを問わないので代替手段がないに該当する日本人部分集団で群間差が小さい傾向が認められたことについて、評価・考察を行うための情報には限りがあり、今後改めて評価する必要がある島田氏の日本人集団に関する指摘に関しては、そもそも臨床試験自体が3ヵ国全体の参加者で無作為化されていることを考えれば、日本人集団のみのサブ解析結果は参考値程度に過ぎず、申し訳ないが揚げ足取りの感は否めない。もっとも島田氏がこの事務局説明に対して「（重症化）リスクのない人に使えるから良いんじゃないかって、リスクのない人はちょっと風邪症状があるなら、風邪薬でも飲んどきゃ良いんですよ」と反論したことは大筋で間違いではない。ただし、過去の新型コロナ患者の中には、表向きは基礎疾患がないにもかかわらず死亡した例があることも考えると、さすがに私個人はここまでは断言しにくい。一方、参加した委員から比較的質問・指摘が集中したのがウイルス量低下の意義に関するものだ。議決権はない国立病院機構名古屋医療センターの横幕 能行氏は「（今回の資料では）感染あるいは発症から72時間以内に投与しないと、機序も含めた解釈ではウイルス活性を絶ち切る、もしくはそれに近い効果を得ることはできない。そして72時間以降の投与ではウイルス量の低下もしくは感染性の低下については基本的にはまったく効果がないと読める。感染伝播の阻止、早期の職場復帰などを考えると、ウイルス量もしくは感染性の低下に関する効果のこの点を十分に認識していただいた上で市中に出す必要があるかと思う」と指摘した。これに関して事務方からは「ウイルス量低下の部分は、確かに数値の低下が認められているものの、これがどの程度の臨床的意義を持つかについてはなかなか評価が難しい」というすっきりしない反応だった。現段階でのデータではPMDAも何とも言えないのも実情だろう。最終的には島田氏以外の賛成多数により緊急承認が認められたが、臨床現場での意義はやはり依然として微妙だ。過去にも繰り返し書いているが、エンシトレルビルは、ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッド）と同じCYP3A阻害作用を有する3CLプロテアーゼ阻害薬であるため、併用禁忌薬は36種類とかなり多い。中には降圧薬、高脂血症治療薬、抗凝固薬といった中高年に処方割合の多い薬剤も多く、この年齢層で投与対象は少ないとみられる。そもそもこの層はモルヌピラビルやニルマトレルビル/リトナビルとも競合するため、これまでの使用実績が多いこれら薬剤のほうが選択肢として優先されるはずだ。となると若年者だが、催奇形性の問題から妊孕性のある女性では使いにくいことはこれまでも繰り返し述べてきたとおりだ。今回の緊急承認を受けて日本感染症学会が公表した「COVID-19に対する薬物治療の考え方第 15版」では、妊孕性のある女性へのエンシトレルビルの投与に当たっては▽問診で直前の月経終了日以降に性交渉を行っていないことを確認する▽投与開始前に妊娠検査を行い、陰性であることを確認することが望ましい、と注意喚起がされている。しかし、現実の臨床現場でこれが可能だろうか？ 女性医師が女性患者に尋ねる場合でも、かなり高いハードルと言える。となると、ごく一部の若年男性が対象となるが、これまで国も都道府県も重症化リスクのない若年者へはむしろ受診を控えるよう呼びかけている。もしこうした若年男性がエンシトレルビルの処方を受けたいあまり発熱外来に殺到するならば、感染拡大期には逆に医療逼迫を加速させてしまい本末転倒である。では前述のような見かけ上では重症化リスクがないにもかかわらず突然死亡に至ってしまうような危険性がある症例を選び出して処方できるかと言えば、そうした危険性のある症例自体が現時点ではまだ十分に医学的プロファイリングができていない。そもそも、エンシトレルビルの第III相パートの結果で明らかになったのはオミクロン株特有の臨床症状の改善であって、重症化予防は今のところ未知数だ。となると、後は重症化リスクのない軽症・中等症の中で臨床症状が重めな「軽症の中の重症」のようなやや頭の中がこんがらがりそうな症例を選ばなければならない。強いて言うならば、たとえば酸素飽和度の基準で軽症と中等症を行ったり来たりするような不安定な症例だろうか？ ただ、今までもこうした症例で抗ウイルス薬なしで対処できた例も少なくないだろう。そして国の一括買い上げのため価格は不明だが、抗ウイルス薬が安価なはずはなく、多くの臨床医が投与基準でかなり悩むことになるだろう。ならば専門医ほどいっそ端から使わないという選択肢、非専門医は悩んだ末にかなり幅広く処方するという二極分化が起こりうる可能性もある。この薬がこうも悩ましい状況を生み出してしまうのは、前回の合同会議の審議でも話題の中心だった「臨床症状改善効果の微妙さ」という点にかなり起因する。今回の第III相パートの結果では、オミクロン株に特徴的な5症状総合での改善ではプラセボ対照でようやく有意差は認められたものの、有意水準をどうにかクリアしたレベル（p=0.04）だ。ちなみに、もともとの主要評価項目だった12症状総合では今回も有意差は認められなかった。さらに言うと、緊急承認後に塩野義製薬が開催した記者会見後のぶら下がり質疑の中で同社の執行役員・医薬開発本部長の上原 健城氏は、今回の試験では解熱鎮痛薬の服用は除外基準に入っておらず、第III相パートでは両群とも被験者の2～3割はエンシトレルビルと解熱鎮痛薬の併用だったことを明らかにしている。もちろんリアルワールドを考えれば、解熱鎮痛薬を服用していない患者のみを集めるのは難しいだろう。「（解熱鎮痛薬服用が症状判定の）ノイズになってしまってはいけないので、服用直後数時間はデータを取らないようにした」（上原氏）とのこと。ただし、解熱鎮痛薬の抗炎症効果を考えれば、今回の主要評価項目に含まれていたオミクロン株に特徴的な症状のうち、「喉の痛み」の改善などには影響を及ぼす可能性はある。そうなるとエンシトレルビルの「真水」の薬効は、ますます微妙だと言わざるを得ない。もちろん今回の第III相パートはそもそも9割以上の被験者がワクチン接種済みで、さらに2～3割が解熱鎮痛薬の服用があった中でも有意差を認めたのだから、それらがない前提ならばもっと効果を発揮できた可能性もあるのでは？ という推定も成り立つが、そう事は簡単な話ではない。緊急承認という枠組みで今後の追加データ次第では1年後に本承認となるか否かという大きな命題が残っていることもあるが、「統計学的有意差を認めたから、少なくとも現時点での緊急承認はこれで一件落着」と素直には言い難いと私個人は思っている。

　エンドセリン経路の遮断による降圧作用が示唆されているが、現時点では治療標的とはなっていない。オーストラリア・西オーストラリア大学のMarkus P. Schlaich氏らは「PRECISION試験」において、二重エンドセリン受容体拮抗薬aprocitentanは治療抵抗性高血圧患者で良好な忍容性を示し、4週の時点での収縮期血圧（SBP）がプラセボに比べ有意に低下し、その効果は40週目まで持続したと報告した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年11月7日号に掲載された。3部構成の無作為化第III相試験　PRECISION試験は、欧州、北米、アジア、オーストラリアの22ヵ国193施設が参加した無作為化第III相試験であり、2018年6月～2022年4月の期間に参加者の登録が行われた（Idorsia PharmaceuticalsとJanssen Biotechの助成を受けた）。　対象は、利尿薬を含むクラスの異なる3種の降圧薬から成る標準化された基礎治療を受けたが、診察室での座位SBPが140mmHg以上の患者であった。　試験は連続する3部から成り、パート1は4週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の期間で、患者は標準化基礎治療に加えaprocitentan 12.5mg、同25mg、プラセボの1日1回経口投与を受ける群に1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。パート2は32週間の単盲検（患者）の期間で、すべての患者がaprocitentan 25mgの投与を受けた。パート3は12週間の二重盲検無作為化プラセボ対照の投与中止期で、再度無作為化が行われ、患者はaprocitentan 25mg群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、パート1のベースラインから4週目までの診察室座位SBP、主な副次エンドポイントはパート3のベースライン（36週目）から4週目（40週目）までの診察室座位SBPの変化であった。そのほか副次エンドポイントには、24時間時間自由行動下SBPの変化などが含まれた。4週時の24時間自由行動下SBPも良好　730例が登録され、このうち704例（96％）がパート1を、703例のうち613例（87％）がパート2を、613例のうち577例（94％）がパート3を完遂した。730例のうちaprocitentan 12.5mg群が243例（平均年齢61.2歳、男性59％）、同25mg群が243例（61.7歳、60％）、プラセボ群は244例（62.2歳、59％）であった。　パート1の4週時におけるSBPの最小二乗平均（SE）変化は、aprocitentan 12.5mg群が－15.3（0.9）mmHg、同25mg群が－15.2（0.9）mmHg、プラセボ群は－11.5（0.9）mmHgであった。プラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－3.8（1.3）mmHg（97.5％信頼区間[CI]：－6.8～－0.8、p＝0.0042）、同25mg群は－3.7（1.3）mmHg（－6.7～－0.8、p＝0.0046）と、いずれも有意に低下した。　パート1の4週時における、24時間自由行動下SBPのプラセボ群との差は、aprocitentan 12.5mg群が－4.2mmHg（95％CI：－6.2～－2.1）、同25mg群は－5.9mmHg（－7.9～－3.8）であった。　パート3の4週（40週）時におけるSBP（主な副次エンドポイント）は、aprocitentan 25mgに比べプラセボ群で有意に高かった（5.8mmHg、95％CI：3.7～7.9、p＜0.0001）。　パート1の4週間で発現した最も頻度の高い有害事象は浮腫/体液貯留で、aprocitentan 12.5mg群が9.1％、同25mg群が18.4％、プラセボ群は2.1％で認められた。試験期間中に治療関連死が11例（心血管死5例、新型コロナウイルス感染症関連死5例、腸穿孔1例）でみられたが、担当医によって試験薬関連と判定されたものはなかった。　著者は、「本研究により、aprocitentanによる二重エンドセリン受容体の遮断は、ガイドラインで推奨されている3剤併用降圧治療との併用で、良好な忍容性とともに、診察室および自由行動下の血圧の双方に持続的な降圧効果をもたらす有効な治療法であることが確立された」としている。

　高血圧合併症を予防するためには、降圧薬の服薬は朝と夕のどちらがよいか？ このテーマは高血圧患者を診療する医師にとってぜひ知りたい情報であろう。　本研究はその問題に本格的に取り組んだ大規模臨床試験である。　夕方服用のほうが朝服用よりも心血管合併症効果に、より有効であったとの報告もあるが、いずれも小規模だったり、方法論に問題があったりするなどで本格的大規模臨床試験による決着が望まれていた。その課題にあえて取り組んだ点では評価できる。しかし、プロトコールに大きな欠陥があるのは否めない。　本研究では降圧薬の服用時間によって、朝（6～10時）服用群と夕（20～24時）服用群にランダム化し、主要エンドポイントを心血管死、または非致死的脳卒中、心筋梗塞に設定して平均5.2年間追跡した。　その結果、主要エンドポイントの発生には両群間に差がないという結論を導いている。　しかし本研究の最大の欠陥は、降圧薬の時間薬理学への考慮がまったくなされていない点である。プロトコールによれば、降圧利尿薬の服用に関して、夕方服用が夜間頻尿などの理由でトラブルになる場合には、利尿薬のみ夕方6時、または朝服用も可、というかなりelusiveなプロトコールである。降圧薬の内訳は論文には記載されていないが、そもそもARB、ACE阻害薬などの多くは血中濃度に依存して降圧効果を発揮するが、おそらく被験者のかなりの症例が服用していると思われるアムロジピンなどは、降圧効果の持続（血中濃度持続）が25時間と非常に長いため、朝服用でも夕服用でも降圧効果の持続には影響しない。またこれも多くの症例で服用していると思われる降圧利尿薬の降圧効果も血中濃度に依存せず持続性は長い。したがって、朝の服用でも夕方服用でも降圧効果およびその結果としての心血管イベント発生には影響しない。　本研究のconclusionに述べている「夜間頻尿などの不快な効果がない限り、お好きな時間帯（convenient time）の服用でよい」というのは当然の結果である。

　レニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）は、軽症～中等症の慢性腎臓病（CKD）の進行を抑制するが、重症CKD患者ではRAS阻害薬を中止すると、推算糸球体濾過量（eGFR）が上昇し、その低下が遅延する可能性が示唆されている。英国・Hull University Teaching Hospitals NHS TrustのSunil Bhandari氏らは、「STOP ACEi試験」において、重症の進行性CKD（ステージ4/5）患者では、RAS阻害薬の投与を中止しても、継続した患者と比較して3年後のeGFR低下に関して臨床的に重要な変化はなく、死亡率も同程度であることを示した。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2022年11月3日号に掲載された。英国の重症CKD患者対象の無作為化試験　STOP ACEi試験は、重症の進行性CKD患者におけるRAS阻害薬の中止が、eGFRを上昇させるか、あるいは安定化させるかの検証を目的とする非盲検無作為化試験であり、英国の37施設で参加者の登録が行われた（英国国立健康研究所［NIHR］と英国医学研究会議［MRC］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、ステージ4/5のCKD（体表面積補正eGFR＜30mL/分/1.73m2）で、透析および腎移植を受けておらず、過去2年間にeGFRが2mL/分/1.73m2以上低下し、ACE阻害薬またはARBの投与を6ヵ月以上受けている患者であった。被験者は、RAS阻害薬の投与を中止する群または投与を継続する群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは3年後のeGFRで、腎代替療法開始後のeGFRは除外された。副次アウトカムは、末期腎不全（ESKD）および腎代替療法の複合、腎代替療法（ESKD患者を含む）およびeGFRの50％以上低下の複合、死亡などであった。生活の質や運動能にも有意差はない　411例（年齢中央値63歳、男性68％）が登録され、投与中止群に206例、投与継続群に205例が割り付けられた。ベースラインのeGFR中央値は18mL/分/1.73m2、29％がeGFR＜15mL/分/1.73m2、尿蛋白中央値は115mg/mmolであった。また、糖尿病（1型、2型）が37％、糖尿病性腎症が21％含まれた。58％が3剤以上の降圧薬、65％がスタチンの投与を受けていた。　3年の時点で、最小二乗平均（±SE）eGFRの値は、中止群が12.6±0.7mL/分/1.73m2、継続群は13.3±0.6mL/分/1.73m2であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：－0.7、95％信頼区間[CI]：－2.5～1.0、p＝0.42）。また、事前に規定されたサブグループで、アウトカムの異質性は観察されなかった。　3年時のESKDおよび腎代替療法の複合（中止群62％［128/206例］vs.継続群56％［115/205例］、ハザード比[HR]：1.28［95％CI：0.99～1.65］）、腎代替療法（ESKD患者を含む）およびeGFRの50％以上低下の複合（68％［140/206例］vs.63％［127/202例］、相対リスク[RR]：1.07［95％CI：0.94～1.22］）、死亡（10％［20/206例］vs.11％［22/205例］、HR：0.85［95％CI：0.46～1.57］）について、両群間に有意差はなかった。また、生活の質（KDQOL-36）や運動能（6分間歩行距離）にも有意差はなかった。　重篤な有害事象（52％ vs.49％）および心血管イベント（108件vs.88件）の頻度は、両群で同程度であった。　著者は、「これらの知見は、進行性CKD患者では、RAS阻害薬の投与中止により腎機能、生活の質、運動能が改善するとの仮説を支持しない」とまとめ、「本試験は、RAS阻害薬の中止が心血管イベントや死亡に及ぼす影響の評価に十分な検出力はなかったが、腎機能に関して中止による利益はないことが明らかになった。そのため心血管系の安全性を検討するための、より大規模な無作為化試験を行う理論的根拠はほとんどないと考えられる」としている。

　頭蓋内主要動脈閉塞による急性虚血性脳卒中に対する血管内血栓除去術で再灌流に成功した成人患者に対し、収縮期血圧目標値を120mmHg未満とする厳格な降圧コントロールは、140～180mmHgとする降圧コントロールに比べ、90日後の機能回復などのアウトカムは不良であることが、中国・海軍軍医大学のPengfei Yang氏らが、821例を対象に行った無作為化比較試験の結果、示された。急性虚血性脳卒中に対する血管内血栓除去後の至適収縮期血圧については不明であったが、結果を踏まえて著者は、「機能回復のためには厳格な降圧コントロールは避けるべき」とまとめている。Lancet誌2022年11月5日号掲載の報告。90日後の機能回復をmRSで評価　研究グループは、血管内治療による再灌流後に血圧が上昇した患者において、厳格vs.標準の降圧コントロール治療の安全性と有効性を比較する非盲検・エンドポイント盲検化の無作為化比較試験を実施した。試験は中国44ヵ所の3次医療機関を通じて行われた。　頭蓋内主要動脈閉塞による急性虚血性脳卒中で血管内血栓除去術による再灌流に成功後、収縮期血圧値が持続的に高値（140mmHg以上が10分超）の18歳以上の患者を適格とした。　被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け（中央で最小化アルゴリズムを備えたウェブベースのプログラムによる）、一方には厳格な降圧治療（収縮期血圧値の目標値を＜120mmHg）を、もう一方には標準的な降圧治療（140～180mmHg）を、各目標値が1時間以内に達成され、72時間持続するよう行った。　主要有効性アウトカムは機能回復で、90日時点で修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0［症状なし］～6［死亡］）の分布に従い評価した。解析は、修正ITTにて行われた。有効性解析は、比例オッズロジスティック回帰法にて行われた。治療割り付け（固定効果として）、部位（ランダム効果として）、ベースライン予後因子で補正が行われ、主要アウトカム評価に利用可能なデータが入手でき、同意が得られていた無作為化を受けた全患者が対象に含まれた。　安全性解析は、無作為化を受けた全患者を対象とした。治療効果は、オッズ比（OR）で示された。不良な機能アウトカム、厳格降圧群が標準降圧群の1.37倍　2020年7月20日～2022年3月7日に、821例の被験者が無作為化を受けた。2022年6月22日のアウトカムレビュー後、有効性と安全性への永続的な懸念が認められことから同試験は中止となった。同時点で厳格降圧群に407例が、標準降圧群に409例が割り付けられており、そのうち主要アウトカムデータが得られたのは、404例と406例だった。　不良な機能アウトカムは、厳格降圧群のほうが標準降圧群より多い可能性が認められた（共通OR：1.37、95％信頼区間[CI]：1.07～1.76）。また、標準降圧群に比べて厳格降圧群は、早期の神経症状増悪例が多く（1.53、1.18～1.97）、90日時点の重度の障害例も多かった（2.07、1.47～2.93）が、症候性頭蓋内出血については有意な群間差はなかった。重度有害イベントや死亡についても、両群で有意差はなかった。

前回、筆者らが出版したコクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）論文1）のP（対象）の構成要素の検索式の実例を用いて、その構造を解説しました。今回は引き続き、このコクランSR論文1）のI（介入）を示す検索式と検索式全体の完成形の実際例について解説します（連載第24回参照）。Iの構成要素をORでつないでまとめる下記は、この論文のIである「アルドステロン受容体拮抗薬」の構成要素の検索式です。14.Mineralocorticoid Receptor Antagonists[mh]15.Diuretics, Potassium Sparing[mh:noexp]16.spironolactone[tiab]17.eplerenone[tiab]18.canrenone[tiab]19.#14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18＃14は「アルドステロン受容体拮抗薬」のMeSH term （統制語）である”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”です（連載第22回参照）。「アルドステロン受容体拮抗薬」は降圧薬の一種でK保持性利尿薬に分類される薬剤です。”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”というMeSH termの階層構造をみてみると、下記およびリンクのとおりとなります。●Diuretics, Potassium Sparing○Epithelial Sodium Channel Blockers○Mineralocorticoid Receptor Antagonists＃15では”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”の上位概念である”Diuretics, Potassium Sparing”（K保持性利尿薬）を[mh: noexp]の「タグ」で指定しています。”Diuretics, Potassium Sparing”の下位概念のうち"Epithelial Sodium Channel Blockers"という違う薬剤クラスは除外した検索式になっています（連載第22回参照）。その結果、”Mineralocorticoid Receptor Antagonists”で拾えない”Diuretics, Potassium Sparing”をカバーしています。＃16-18では、MeSH termで拾えない可能性のある「アルドステロン受容体拮抗薬」に含まれる薬剤固有名詞を、「タグ」でTitle/Abstractを指定したうえでテキストワードを列記し、検索式を補完しています（連載第23回、第24回参照）。＃19で＃14から＃19を”OR”でつなぎ、Iの構成要素の検索式が出来上がります。最後にPとIの構成要素をANDでつなぐPとIそれぞれの構成要素は、MeSH termやテキストワードで示される類似した語句同士なので重なりは大きいのですが、”OR”でつなげて、できるだけ検索漏れがないようにします。高校の数学で習ったはずの「ベン図」で表すと、下の図のようなイメージです。「ベン図」とは、ある概念で表されるグループ（集合）の関係性を視覚的に表した図でした。PとIの構成要素の検索式がそれぞれ完成したら、最終的にはPとIの「集合」の重なり部分を求めます。こちらも「ベン図」で示すと下図のようになります。Pの構成要素の検索式のまとめである#13（下記、連載第24回参照）と13. #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12Iの構成要素をまとめた検索式＃19を、＃20（下記）のように”AND”でつなぐことで検索式が完成します。20. #13 AND #191）Hasegawa T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 15;2:CD013109.

　治療抵抗性高血圧に対する治療法としてカテーテル腎除神経術が提唱され、いくつかの臨床研究で有効性の検証が行われてきたが、その代表的な研究として米国のSYMPLICITY HTNシリーズと欧州、オーストラリアのSPYRAL HTN-ON MED研究シリーズがある。いずれもラジオ波による焼灼であるが、他に超音波で焼灼するRADIAN-HTN SOLO研究もある。これらの試験では、焼灼方法の違いのほかに、治療抵抗性の定義の違いや対照の置き方などの違いがある。　2014年に発表されたSYMPLICITY HTN-3研究では、治療6ヵ月の成績では診察室血圧、24時間血圧ともにシャム治療群との間の降圧度の差を認めることができなかった。SYMPLICITY HTN-3試験の参入基準は3剤以上の降圧薬を服用していてもなお、診察室収縮期血圧160mmHg以上、24時間血圧135mmHgの治療抵抗性の高血圧症例である。本論文は観察期間をさらに延長して長期的有効性と有害事象について検討したものである。当初、参入資格を満たした535例を腎除神経治療群364例（68％）、シャム対照群171例（32％）にランダム化されたが、試験開始後6ヵ月の時点でシャム治療群に割り当てられた症例の中で、なお、治療抵抗性の基準を満たす例は腎除神経治療に切り替えてクロスオーバ群として腎除神経群に追加解析した。　36ヵ月間追跡できたのは腎除神経群219例、クロスオーバ群63例、非クロスオーバ群33例であった。　結論として、36ヵ月という長期での観察では、診察室血圧、24時間血圧ともにシャム治療群に比べて有意な降圧効果を示したという。　そこで問題となるのが、6ヵ月ではなぜシャム治療群と有意差が付かなくて、長期延長すると有意な差が付いたかである。　その理由として、（1）6ヵ月以降はシャム手術群でのプラセボ効果が薄まった可能性、（2）6ヵ月時点でシャム治療群に割り付けられた治療抵抗性群が、6ヵ月以降クロスオーバー群として腎除神経術を受けたことが影響した可能性。（3）その際、データ欠損値を補完（imputation）したことが影響した可能性。　しかし、治療抵抗性の高血圧が36ヵ月間持続することで心血管合併症発症あるいは進展に影響がなかったとは考えにくく、その点両群のバックグラウンドに差異が生じた可能性も否定できない。　現実的に個々の症例に対応する場合、6ヵ月間のフォローで降圧が得られなかった症例をそのまま経過観察というわけにはいかず、減塩指導の強化や薬剤追加などの対応が行われるであろう。この点、大規模臨床試験の統計結果とreal world にギャップがある。　百歩譲って、腎除神経術が有効であるとすれば、どのような症例が無効でどのような症例が有効であったかの分析結果が知りたいところである。　ただし、本研究で用いられた電極カテーテルは古典的なFlexカテーテル（メドトロニクス製）であり、術者がカテーテルをらせん状に回転させて腎動脈を焼灼するものであり、術者の技量が結果を左右する。その後メドトロニクス社は、4電極付きのSymplicity Spyral カテーテルを開発、これを用いたSPYRAL HTN-ON MEDが進行中である。36ヵ月の探索研究（proof of concept study）の結果ではシャム治療群に比べて有意に降圧効果が大きかったことが報告されているが、本年度秋のAHAでは最終結果が発表される予定だという。

　降圧薬の服用は朝（6～10時）でも就寝前（20～24時）でも、主要心血管アウトカムは同等であることが、英国・ダンディー大学のIsla S. Mackenzie氏らによる前向き無作為化非盲検試験「TIME（Treatment in Morning versus Evening）試験」の結果、示された。先行研究では、降圧薬の服用は就寝前が朝よりもアウトカムが良好の可能性が示唆されていた。TIME試験は高血圧患者における通常降圧治療薬の就寝前服用が、朝の服用と比べて主要心血管アウトカムを改善するかどうかを検討する目的で行われたが、結果を踏まえて著者は、「患者には、望ましくない影響が最小限となるのであれば、都合の良い時間に定期的に服用可能であることをアドバイスできるだろう」とまとめている。Lancet誌オンライン版2022年10月11日号掲載の報告。降圧薬服用、6～10時vs.20～24時を検証　TIME試験は、18歳以上の高血圧症で、降圧薬1種以上を服用する患者を対象に、英国で行われたプラグマティックな前向き分散型並行群間比較試験。研究グループは被験者を無作為に1対1の割合で2群に分け（制限、層別化、最小化はいずれもなし）、一方の群は服用中のすべての通常降圧治療薬を朝（6～10時）に、もう一方の群は就寝前（20～24時）に、それぞれ服用した。　被験者は、複合主要エンドポイント（血管死、非致死的心筋梗塞または非致死的脳卒中による入院）について追跡調査を受けた。エンドポイントは、被験者報告またはlinkage to National Health Serviceデータセットによって特定され、治療割り付けをマスクされた委員会によって評価された。　主要エンドポイントは、intention-to-treat集団（すなわち治療群に無作為に割り付けられた全被験者）における、イベント初発までの期間だった。安全性は、少なくとも1回のフォローアップ質問票に回答した全被験者で評価した。主要エンドポイント発生、両群ともに約3～4％と同等　2011年12月17日～2018年6月5日に、2万4,610例がスクリーニングを受け、2万1,104例が就寝前服用群（1万503例）、朝服用群（1万601例）に無作為に割り付けられた。試験開始時の平均年齢は65.1歳（SD 9.3）、男性1万2,136例（57.5％）、女性8,968例（42.5％）であり、白人が1万9,101例（90.5％）、黒人、アフリカ系、カリブ系、英国系黒人が98例（0.5％）だった。1,637例（7.8％）は人種不明。心血管疾患既往者は2,725例（13.0％）だった。　追跡調査は2021年3月31日まで行われ、追跡期間中央値は5.2年（四分位範囲[IQR]：4.9～5.7）。試験中断者は、就寝前服用群5.0％（529/1万503例）、朝服用群3.0％（318/1万601例）だった。　主要エンドポイントの発生は、就寝前服用群3.4％（362例、100患者年当たり0.69件［95％信頼区間[CI]：0.62～0.76］）、朝服用群3.7％（390例、0.72件［0.65～0.79］）で、両群で同等だった（補正前ハザード比[HR]：0.95、95％CI：0.83～1.10、p＝0.53）。　安全性に関する懸念は特定されなかった。

　治療抵抗性高血圧患者に対する腎デナベーションシステム「Symplicity」（米国Medtronic製）の安全性と有効性を検討した偽処置（シャム）対照大規模臨床試験「SYMPLICITY HTN-3試験」の最終報告として、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らが長期（36ヵ月フォローアップ）アウトカムの結果を発表した。処置後6ヵ月時点の評価では、降圧を安全に達成できることは確認された一方で有意な降圧の有効性は見いだせなかったが、36ヵ月時点の評価において、安全性に関するエビデンスが増強されるとともに、12～36ヵ月において、施術を受けた患者の降圧効果がシャム対照患者と比べて大きく、また血圧コントロールが良好であったことが示されたという。結果を踏まえて著者は、「腎デナベーションの臨床的効果が時間とともに衰えることはなく、増す可能性があることが示唆された」と述べている。Lancet誌オンライン版2022年9月16日号掲載の報告。腎デナベーションvs.シャム、36ヵ月の血圧変化、血圧コントロールを評価　SYMPLICITY HTN-3試験は、米国内88施設で行われた多施設共同単盲検シャム対照無作為化試験。18～80歳、利尿薬を含む3剤以上の最大耐用量投与にもかかわらず、座位診察室収縮期血圧（SBP）が160mmHg以上および24時間外来SBPが135mmHg以上の治療抵抗性高血圧患者を、2対1の割合で無作為に、単極（Flex）カテーテルを用いた腎デナベーションを受ける群またはシャム対照群に割り付け追跡評価した。　オリジナルの主要エンドポイントは、シャム対照群と比較した腎デナベーションの診察室SBPのベースラインから6ヵ月までの変化であった。その時点で包含基準を満たしたシャム対照患者（診察室SBP≧160mmHg、24時間外来SBP≧135mmHg、3剤以上の降圧薬処方）は、腎デナベーションを受けるクロスオーバーが可能であった。　36ヵ月までの変化は、オリジナルの腎デナベーション群とシャム対照群の患者で解析されたが、6ヵ月後に腎デナベーションを受けた患者（クロスオーバー群）と非クロスオーバー群も含まれ、腎デナベーションとシャム対照を比較するために、クロスオーバー群のフォローアップ血圧値は、クロスオーバー前のマスク時の最新血圧値を用いた推定値とした。その上で、腎デナベーション群とシャム対照群の長期血圧変化を報告し、両群の血圧コントロールを至適血圧範囲内時間（time in therapeutic blood pressure range）を用いた解析法で調べた。　安全性の主要エンドポイントは、全死因死亡、末期腎不全、重大塞栓イベント、介入を要した腎動脈穿孔または解離、血管合併症、服薬非アドヒアランスとは無関係の高血圧クリーゼによる入院、または6ヵ月以内70％超の新規腎動脈狭窄の発生であった。診察室SBPの変化、－26.4mmHg vs.－5.7mmHgで有意差、コントロールも良好　2011年9月29日～2013年5月6日に、1,442例がスクリーニングを受け、535例（37％、女性210例［39％］、男性325例［61％］、平均年齢57.9［SD 10.7］歳）が無作為化を受けた。腎デナベーション群は364例（68％、平均年齢57.9［SD 10.4］歳）、シャム対照群は171例（32％、56.2［11.2］歳）であった。　36ヵ月フォローアップデータは、オリジナル腎デナベーション群219例、クロスオーバー群63例、非クロスオーバー群33例から入手できた。　36ヵ月時点で、診察室SBPの変化は、腎デナベーション群－26.4mmHg（SD 25.9）、シャム対照群－5.7mmHg（24.4）で有意差が認められた（補正後治療群間差：－22.1mmHg［95％信頼区間[CI]：－27.2～－17.0］、p≦0.0001）。24時間外来SBPはそれぞれ－15.6mmHg（SD 20.8）、－0.3mmHg（15.1）で有意差が認められた（補正後治療群間差：－16.5mmHg［95％CI：－20.5～－12.5］、p≦0.0001）。　欠測値補完（imputation）前の解析で、腎デナベーション群のほうがシャム対照群よりも至適血圧範囲内時間を有した割合が高く（18％［SD 25.0］vs.9％［18.8］、p≦0.0001）、投薬負荷が類似していたが、腎デナベーション群のほうが血圧コントロールはより良好であることが示された。有意な結果は、欠測値補完後も変わらず一貫していた。　有害事象の発現頻度は、すべての治療群間で同程度で、腎デナベーションによるlate-emerging合併症のエビデンスは認められなかった。48ヵ月時点の安全性複合エンドポイント（全死因死亡、新規の末期腎疾患、末端器官損傷に至った重大塞栓イベント、血管合併症、腎動脈再介入、高血圧クリーゼなど）の発生率は、腎デナベーション群15％（54/352例）、クロスオーバー群14％（13/96例）、非クロスオーバー群14％（10/69例）であった。

　がん患者では、国内における正常域血圧の範囲内であっても心不全などの心血管疾患の発症リスクが上昇し、さらに血圧が高くなるほどそれらの発症リスクも高くなることを、東京大学の小室 一成氏、金子 英弘氏、佐賀大学の野出 孝一氏、香川大学の西山 成氏、滋賀医科大学の矢野 裕一朗氏らの研究グループが発表した。これまで、がん患者における高血圧と心血管疾患発症の関係や、どの程度の血圧値が疾患発症と関連するのか明らかではなかった。Journal of clinical oncology誌オンライン版2022年9月8日号掲載の報告。　本研究では、2005年1月～2020年4月までに健診・レセプトデータベースのJMDC Claims Databaseに登録され、乳がん、大腸・直腸がん、胃がんの既往を有する3万3,991例（年齢中央値53歳、34%が男性）を解析対象とした。血圧降下薬を服用中の患者や、心不全を含む心血管疾患の既往がある患者は除外された。主要アウトカムは、心不全の発症であった。　主な結果は以下のとおり。・平均観察期間2.6年（±2.2年）の間に、779例で心不全の発症が認められた。・米国ガイドラインに準じて分類した正常血圧（収縮期血圧120mmHg未満/拡張期血圧80mmHg未満）と比較した心不全のハザード比は、ステージ1高血圧（130～139mmHg/ 80～89mmHg）が1.24（95％信頼区間：1.03～1.49）、ステージ2 高血圧（140mmHg以上/ 90mmHg以上）が1.99（同：1.63～2.43）と血圧が上がるほど上昇した。・心不全以外の心血管疾患（心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心房細動）においても、血圧上昇に伴う発症リスクの上昇が認められた。・この影響は、化学療法などの積極的ながん治療を行っている患者においても認められた。　高血圧は、がん患者においても高頻度に認められる併存症であるが、臨床においては血圧低下（食欲不振に伴う脱水など）が問題となることも多いため、高血圧については積極的な治療が行われない場面もあったと考えられる。それを踏まえて、研究グループは、「本研究において、がん患者では、降圧治療を受けていないステージ1高血圧やステージ2高血圧においても、心不全や他の心血管疾患のリスクが高かった。がん患者においても、適切な血圧コントロールが重要である」とまとめた。

＜先週の動き＞1.感染症法改正、病床確保拒否する病院に罰則を／内閣府2.オミクロン株対応の新ワクチン、今月中に接種開始へ／厚労省3.病院のかかりつけ医機能は中小病院が中心に／日本病院会4.日本ようやく「結核低まん延国」に／厚労省5.世界初の高血圧の治療アプリが保険適用に／厚労省6.介護保険の給付が10兆円越え、高齢化で過去最高に／厚労省1.感染症法改正、病床確保拒否する病院に罰則を／内閣府岸田内閣は、9月2日に新型コロナウイルス感染症対策本部を開き、新型コロナウイルス感染症に関するこれまでの取組を踏まえた、次の感染症危機に備えるための具体策をまとめた。この中で、感染症法の改正を行い、感染症発生・まん延時に備えて、都道府県に対してあらかじめ、各医療機関と具体的な役割・対応について協定を締結しておくことを求める。さらに、公立・公的医療機関などや特定機能病院・地域医療支援病院に対しては、感染症発生時に担うべき医療の提供を義務付け、応じない場合は罰則を盛り込む方針を明らかにした。また、次の感染症危機に対して、政府の司令塔機能の強化するため、司令塔機能を担う組織として「内閣感染症危機管理統括庁（仮称）」を設置を盛り込んだ法案をこの秋の臨時国会に改正案を提出し、次年度の設立を目指す。（参考）第97回　新型コロナウイルス感染症対策本部（首相官邸）政府が新たな感染症対策　医療機関に罰則、23年度中に司令塔組織（毎日新聞）政府、病床確保拒否に罰則　5年度に司令塔組織創設（産経新聞）大病院の病床確保へ法改正　実効性に課題（日経新聞）2.オミクロン株対応の新ワクチン、今月中に接種開始へ／厚労省厚生労働省は9月2日に開催された厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会の議論で、オミクロン株対応ワクチン接種については、接種時期や接種対象者についての方針を取りまとめた。政府はすでにオミクロン株対応ワクチンの輸入を一部前倒しして開始しており、薬事承認を経て、9月中旬開催予定の分科会において、オミクロン株対応ワクチンの接種を特例臨時接種として諮問し、オミクロン株対応ワクチン接種を開始するとしている。各自治体に対しては、接種の準備を行い、開始時期は令和4年10月半ばを目途としているが、準備ができ次第開始する。また、現在、高齢者、重症化リスクの高い人や医療従事者など4回目接種の対象者に対して行なっている従来のワクチン接種について、2価のオミクロン株対応ワクチン（BA.1対応型）へ切り替えも早期に行うこととした。（参考）第36回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会（厚労省）オミクロン株に対応した新型コロナワクチンの接種体制確保について（その3）（事務連絡）新ワクチン、今月半ばにも　オミクロン対応、高齢者などから（東京新聞）オミクロン株対応ワクチン、今月半ばに配送開始…高齢者ら優先で接種（読売新聞）改良ワクチン3,000万回分　オミクロン型対応　19日ごろから配送（日経新聞）3.病院のかかりつけ医機能は中小病院が中心に／日本病院会日本病院会の相澤孝夫会長は、8月29日の記者会見で「かかりつけ医機能」について、「医師個人の機能ではなく、医療機関としての機能であるとして、かかりつけ医機能を推進する病院として『地域を支えていく中小規模病院』の機能を充実・強化が必要である」と見解を述べた。具体的な機能としたのは、地域の医療機関などとの連携や在宅医療支援、介護などとの連携について示した。日本病院会では、病院のかかりつけ医機能の在り方にさらに議論を進め、厚生労働省の「第8次医療計画等に関する検討会」に見解を示す見込み。（参考）病院のかかりつけ医機能、「中小規模病院」を中心に　日病が方向性（MEDIFAX）「かかりつけ医機能」、急病対応や総合診療などが最重要要素で、中小病院で充実していくべき－日病・相澤会長（Gem Med）4.日本ようやく「結核低まん延国」に／厚労省厚生労働省は、8月30日に2021年の結核登録者情報調査年報集計結果を公表した。これによると、わが国の2021年の結核罹患率（人口10万対）について、前年と比較して0.9減少し、人口10万人あたりの活動性結核患者の発生数が10人未満の結核の低まん延国となったことが明らかとなった。わが国は過去に結核が蔓延した影響があり、結核患者の高齢化はますます進行し、新登録結核患者のうち70歳以上が占める割合は63.5％と高く、引き続き対策が求められる。（参考）2021年　結核登録者情報調査年報集計結果について（厚労省）2021（令和3）年結核年報速報（疫学情報センター）日本、結核「低まん延国」に…人口10万人あたりの患者数が初めて10人を下回る（読売新聞）国内結核患者 過去最少「結核低まん延国」に コロナ対策影響か（NHK）5.世界初の高血圧の治療アプリが保険適用に／厚労省CureApp社は、禁煙補助に続いて、世界初の高血圧治療補助アプリ「CureAppHT」を9月1日に「成人の本態性高血圧症の治療補助」で保険適用されたことを受け、即日発売した。高血圧患者の行動変容を促し、生活習慣の改善による降圧効果を図るとする医療機器として認められた。6ヵ月を限度に毎月830点（初月のみ計970点）を算定するためには200床未満の医療機関では、地域包括診療料、地域包括診療加算、高血圧症を主病とする生活習慣病管理料のいずれかの算定実績が要件とされている。一方、200床以上の医療機関では、日本高血圧学会の定める「高血圧認定研修施設」であり、かつ22年度診療報酬改定で新設された「紹介受診重点医療機関」であることが要件とされた。（参考）CureAppが高血圧の治療用アプリを承認申請、薬なしで12週後の降圧効果を確認（日経クロステック）CureApp　高血圧治療補助アプリが保険適用、即日発売　生活習慣修正をトータルサポート（ミクスオンライン）中医協総会　CureAppの高血圧治療補助アプリは「新規技術料」で評価　使用実態のフォローアップを（同）6.介護保険の給付が10兆円越え、高齢化で過去最高に／厚労省厚生労働省は、令和2年度の介護保険事業状況報告の年報を8月31日に公表した。これによると、令和2年度の保険給付関係の累計の総数は、件数1億6,303万件、費用総額10兆7,247億円と過去最高となったことが明らかになった。給付費の内訳は、居宅介護（介護予防）サービス4兆7,872億円、地域密着型介護（介護予防）サービス1兆6,459億円、施設介護サービス3兆1,629億円となっており、要介護・要支援認定者数は、令和2年度末現在で682万人と前年度より13万人増加している。介護保険の給付費は過去20年間で3倍以上の増加となっており、今後はさらに団塊の世代が75歳以上となることで、介護費の増加は加速するとみられる。（参考）令和2年度　介護保険事業状況報告（厚労省）介護給付、初めて10兆円超え　20年度、高齢化で過去最高（共同通信）介護給付費、初の10兆円超え 20年度　20年間で3倍超、厚労省（CB news）要介護・要支援認定は過去最多の682万人　厚労省が20年度の年報公表、前年度比13万人増（同）

　今回は、服薬アドヒアランスが改善したら治療効果が過剰に現れて意識障害を起こした事例を紹介します。薬剤師のさまざまな工夫や手法によってアドヒアランスが改善することは喜ばしいことですが、急激な変化が生じることもあるため、あらかじめ変化を予測して治療計画を立てておくことが重要です。患者情報88歳、男性（自宅で妻と2人暮らし）基礎疾患陳旧性脳梗塞（発症様式不明）、認知症、糖尿病、高血圧症 服薬管理妻身体所見身長161.5cm、体重54.7kg介入前の検査所見HbA1c 7.0、HDL 47mg/dL、LDL 83mg/dL、AST 19、ALT 23、Scr 1.03mg/dL、推算CCr 38.5mL/min処方内容1.チクロピジン錠100mg 2錠 分2 朝夕食後2.アログリプチン錠25mg 1錠 分1 朝食後3.カンデサルタン錠12mg 1錠 分1 昼食後4.ニフェジピン徐放（24時間持続）錠20mg 2錠 分2 朝夕食後5.グリメピリド錠1mg 1錠 分1 朝食後6.ボグリボースＯＤ錠0.2mg 3錠 分3 毎食直前本症例のポイントこの患者さんの服薬管理は奥様が行っていましたが、PTPシートのままの管理で、かつ、服薬タイミングが複数回あることから飲み忘れが多かったため、訪問医の紹介で薬局が在宅訪問することになりました。訪問介入前の血圧は140〜160/80〜100と高めを推移していました。初回訪問時に飲み忘れや残薬を確認したところ、食直前や昼・夜の薬がとくに服用できておらず、少なくとも3ヵ月分の余剰があることがわかりました。そこで、奥様と医師に一包化管理の承認を取り、その日から始めることになりました。訪問介入開始後のフォローアップでは、血圧が110～120/60～70、心拍数が70台となりました。しかし、1ヵ月が経過したころに奥様より「夫の話のつじつまが合わない。そわそわしていて顔色も悪い。食事は元気がないこともあって、これまでの30～４0％程度しか食べない。昼以降はうとうと寝ていることが多い。最近怒りっぽくなって常にイライラしている」と相談がありました。その日のバイタルを確認すると、血圧が170/100と高く、心拍数も95と頻脈になっていました。上腕は汗ばんでいて、衣服も汗で湿っているような感じがしました。また、最近になって便秘が出現し、お腹が張って不機嫌なのではないかという話も聴取しました。これらの追加情報から、下記のことを考察しました。（1）低血糖出現の可能性症状やその発現タイミングから、服薬アドヒアランスが改善して、これまで飲めていなかった薬の治療効果よりも副作用が強く現れたのではないかと考えました。一番懸念したことは、元々腎機能も悪く、HbA1cが高齢者の目標値の下限である7.01）であったことから、SU薬のグリメピリド錠が過度に作用して低血糖に陥っている可能性です。低血糖によるカテコラミン分泌上昇から、頻呼吸はないものの血圧上昇や頻脈、焦燥感、興奮、日中活動低下（ブドウ糖低下）に至っている恐れもあります2）。（2）食事量低下とボグリボースによる便秘発現の可能性便秘の発現については、低血糖によって食事量が低下したことで腸管蠕動が低下した可能性と、α-グルコシダーゼ阻害薬のボグリボース錠の服薬徹底により代表的な副作用でもある便秘が生じた可能性を考えました。（3）現状の服薬管理に合わせた薬剤の選定・見直しの必要性一包化管理を開始してから服薬アドヒアランスが安定しているため、服薬タイミングをシンプルに整理して、治療負担となっている薬剤の中止・減量を提案する必要があると考えました。とくに1日3回の食直前薬であるボグリボース錠は本人の服薬負担だけでなく、奥様の介護負担増加にも繋ります。血圧推移も安定してきたことから、降圧薬を減らすことも可能と考えました。処方提案と経過医師に電話で状況を報告したところ、臨時往診することになりました。診療中に医師より「低血糖症状が出現しているため治療薬を調整しようと思うが、考えがあれば教えてください」と聞かれたため、上記1～2より、グリメピリド錠は低血糖を起こしてることから中止、また便秘に影響している懸念からボグリボース錠の中止も提案しました。医師からは、今回採血もしているので次回の訪問診療まで経口血糖降下薬はすべて中止する旨の返答がありました。また、今回のことをきっかけにチクロピジン錠はクロピドグレル錠50mg 1錠 朝食後に変更となりました。昼のカンデサルタン錠は中止となり、ニフェジピン24時間持続徐放錠は40mg 1錠 朝食後に変更となりました。1週間後のフォローアップでは、食事量は50％程度であるものの活気が出てきていて、血圧は120～130/70～80台で推移していました。血色不良やイライラしていた様子、日中の傾眠もなく、デイサービスの利用ができるところまで回復しました。臨時往診時の採血結果では、HbA1cは5.5、空腹時血糖は60台まで低下していましたが、その後のHbA1cは6.0台で留まっており、経口血糖降下薬は再開せずに生活しています。1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2022-2023.文光堂;2018.2）岸田直樹著・監修. 薬学管理に活かす臨床推論.日経BP;2019.