心血管リスク因子が認知症発症に及ぼす年齢や性別の影響は、十分に評価されていない。大阪大学の田中 麻理氏らは、喫煙、肥満、高血圧、糖尿病が認知症リスクに及ぼす影響を調査した。その結果、認知症を予防するためには、男性では喫煙、高血圧、女性では喫煙、高血圧、糖尿病の心血管リスク因子のマネジメントが必要となる可能性が示唆された。Environmental Health and Preventive Medicine誌2023年号の報告。　対象は、ベースライン時（2008～13年）に認知症を発症していない40～74歳の日本人2万5,029人（男性：1万134人、女性：1万4,895人）。ベースライン時の喫煙（喫煙歴または現在の喫煙状況）、肥満（過体重：BMI 25kg/m2以上、肥満：BMI 30kg/m2以上）、高血圧（SBP140mmHg以上、DBP90mmHg以上または降圧薬使用）、糖尿病（空腹時血糖126mg/dL以上、非空腹時血糖200mg/dL以上、HbA1c［NGSP値］6.5％以上または血糖降下薬使用）の状況を評価した。認知機能障害は、介護保険総合データベースに基づき要介護1以上および認知症高齢者の日常生活自立度IIa以上と定義した。心血管リスク因子に応じた認知症予防のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox比例回帰モデルを用いて推定し、集団寄与危険割合（PAF）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値9.1年の間に認知症を発症した人は、1,322例（男性：606例、女性：716例）であった。・現在の喫煙および高血圧は、男女ともに認知機能障害の高リスクと関連していたが、過体重または肥満は男女ともに認知機能障害のリスクと関連が認められなかった。・糖尿病は、女性のみで認知機能障害の高リスクと関連していた（p for sex interaction＝0.04）。・有意なPAFは、男性では喫煙（13％）、高血圧（14％）、女性では喫煙（3％）、高血圧（12％）、糖尿病（5％）であった。・有意なリスク因子の合計PAFは、男性で28％、女性で20％であった。・年齢層別化による解析では、男性では中年期（40～64歳）の高血圧、女性では老年期（65～74歳）の糖尿病は、認知機能障害のリスク増加と関連していた。

　『2023年改訂版 冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン』が第87回日本循環器学会年次集会の開催に合わせ発刊され、委員会セッション（ガイドライン部会）において、藤吉 朗氏（和歌山県立医科大学医学部衛生学講座 教授）が各章の改訂点や課題について発表した。冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインは全5章構成　冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインは日本高血圧学会、日本糖尿病学会、日本動脈硬化学会をはじめとする全11学会の協力のもと、これまでの『虚血性心疾患の一次予防ガイドライン（2012年改訂版）』を引き継ぐ形で作成された。今回の改訂では、一次予防の特徴を踏まえ「冠動脈疾患とその危険因子（高血圧、脂質、糖尿病など）の診療に関わるすべての医療者をはじめ、産業分野や地域保健の担当者も使用することを想定して作成された。また、2019年以降に策定された各参加学会のガイドライン内容も冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインと整合性のある形で盛り込み、「一般的知識の記述は最小限に、具体的な推奨事項をコンパクトに提供することを目指した」と藤吉氏は解説した。　冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインは全5章で構成され、とくに第2章の高血圧や脂質異常などに関する内容、第3章の高齢者、女性、CKD（慢性腎臓病）などを中心に改訂している。　冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン全5章のなかで変更点をピックアップしたものを以下に示す。冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン第2章の改訂点＜高血圧＞・『高血圧治療ガイドライン2019』（日本高血圧学会）に準拠。・血圧の診断については、SBP/DBP（拡張期/収縮期血圧）130～139/80～89mmHg群から循環器疾患リスクが上昇してくるため、その名称を従来の「正常高値血圧」から「高値血圧」とした。また、診察室血圧と家庭血圧の間に差がある場合、家庭血圧による診断を優先する。・降圧目標について、75歳以上の高齢者は原則140/90mmHg未満とするが、高齢者でも厳格降圧（130/80mmHg未満）の適応となる併存疾患を有しており、かつ厳格降圧の忍容性ありと判断されれば過降圧に注意しながら130/80mmHg未満を目指すことが記されている。・降圧薬の脳心血管病抑制効果の大部分は、薬剤の特異性よりも降圧の度合いによって規定されている。その点を前提に、降圧薬治療の進め方に関する図を掲載した（p.22 図4）。＜脂質異常＞・脂質異常は『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022年版』（日本動脈硬化学会）に準拠し、危険因子の包括的評価（p.26 図5）にて、治療方針を決定する（p.23 表8）。・治療すべき脂質の優先順位を明確化した（1：LDL-C、2：non-HDL-C、3：TG/HDL-C）。＜糖尿病・肥満＞・糖尿病の診断早期から適切な血糖管理・治療が重要で、その理由は、糖尿病診断前のHbA1cが上昇していない耐糖能異常の段階から冠動脈疾患（CAD）リスクが上昇するため。・2型糖尿病の血糖降下薬の特徴が表で明記されている（p.31 表13）。・糖尿病患者においてCADの一次予防を目的としてアスピリンなどの抗血小板薬をルーチンで使用することを推奨しない、とした。これは近年のエビデンスを踏まえた判断であり、以前のガイドラインとは若干異なっている。＜運動・身体活動＞・運動強度・量を説明するため、身体活動の単位である「METs（メッツ）」や、主観的運動強度の指標である「Borg指数」に関する図表（p.42 表16、図６）を掲載し、日常診療での具体的指標を示した。＜喫煙・環境要因、CAD発症時対処に関する患者教育・市民啓発、高尿酸血症とCAD＞・禁煙に関する新たなエビデンスを記載し、新型タバコについても触れている。・寒冷や暑熱などの急激な温度変化がCAD誘発リスクを高めること、大気汚染からの防御などに触れている。冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドライン第3章の改訂点・本章はポリファーマシー、フレイル、認知症、エンドオブライフに注目して作成されている。＜高齢者＞・75歳までは活発な高齢者が増加傾向である。また年齢で一括りにすると個人差が大きいため、個別評価の方法について冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインに記載した。＜女性＞・CADリスクの危険因子は男性と同じだが、女性の喫煙者は男性喫煙者に比してその相対リスクが高くなる傾向がある。また、脂質異常症と更年期障害を同時に有する女性に対しては、禁忌・慎重投与に該当しないことを確認したうえでホルモン補充療法を考慮する、とした。＜慢性腎臓病（CKD）＞・高中性脂肪（高TG）血症を有するCKDに対する注意喚起として、フィブラート系薬剤は、高度腎機能障害を伴う場合には、ペマフィブラート（肝臓代謝）は慎重投与、それ以外のフィブラート系は禁忌であることが記載された。　このほか、冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインで推奨した危険因子の包括的管理に関連し、第2章では包括的管理や予測モデルについて、また第4章にはリスク予測からみた潜在性動脈硬化指標に関する記載を加えた。第5章「市民・患者への情報提供」では市民への急性心筋梗塞発症時の対応や、心肺蘇生法・AEDなどについて触れている。　最後に同氏は「将来的には患者プロファイルを入力することで、必要な情報がすぐに算出・表示できるようなアプリを多忙な臨床医のために作成していけたら」と今後の展望を述べた。　冠動脈疾患の一次予防に関する診療ガイドラインの全文は日本循環器学会のホームページでPDFとして公開している。詳細はそちらを参照いただきたい。

　治療抵抗性高血圧に対する超音波腎デナベーションは、シャムとの比較において降圧薬なしで2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧（SBP）を低下させ、重大な有害事象は認められなかったことが、フランス・Universite Paris CiteのMichel Azizi氏らが実施した多施設共同無作為化シャム対照臨床試験「RADIANCE II試験」の結果、示された。超音波腎デナベーションは、2件のシャム対照試験（RADIANCE-HTN SOLOおよびTRIO試験）において、軽度～中等度の高血圧および治療抵抗性高血圧患者の血圧を低下させることが認められていた。JAMA誌2023年2月28日号掲載の報告。2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧を評価　研究グループは2019年1月14日～2022年3月25日の間に、米国の37施設および欧州の24施設において、異なるクラスの降圧薬最大2種類を服用しても、血圧コントロールが不良（診察室座位収縮期血圧［SBP］/拡張期血圧［DBP］が140/90mmHg以上、ただし180/120mmHg未満）で、心血管および脳血管イベントの既往がなく、推定糸球体濾過量（eGFR）が40mL/分/1.73m2以上の18～75歳の高血圧患者のうち、4週間の休薬期間後に日中自由行動下SBP/DBPが135/85mmHg以上および170/105mmHg未満で、適切な腎動脈解剖を有する患者を対象とした。　被験者を超音波腎デナベーション群またはシャム（腎血管造影）群に2対1の割合で無作為に割り付け追跡調査した（患者および評価者盲検）。なお、事前に規定された血圧基準を超え臨床症状を伴わない限り、2ヵ月後の評価まで降圧薬を使用しないこととした。　主要有効性アウトカムは、ITT解析による2ヵ月時点における日中自由行動下SBPの平均変化量であった。主要安全性アウトカムは、30日時点の死亡、腎不全、主要な塞栓性・血管性・心血管・脳血管・高血圧イベントの複合アウトカム、および6ヵ月時点の70％以上の腎動脈狭窄症とした。副次アウトカムは、2ヵ月時点の24時間自由行動下SBP、家庭SBP、診察室SBP、全DBPの平均変化量であった。2ヵ月後収縮期血圧の低下は、－7.9mmHg vs.－1.8mmHg　1,038例が登録され、このうち無作為化のためのすべての基準を満たした224例が超音波腎デナベーション群（150例）およびシャム群（74例）に無作為化された。平均（±SD）年齢55±9.3歳、女性が28.6％、黒人またはアフリカ系アメリカ人が16.1％であった。　日中自由行動下SBPの低下（平均±SD）は、超音波腎デナベーション群が－7.9±11.6mmHgであり、シャム群の－1.8±9.5mmHgと比較して有意に大きく（ベースライン補正後の群間差：－6.3mmHg、95％信頼区間[CI]：－9.3～－3.2mmHg、p＜0.001）、24時間概日周期を通して超音波腎デナベーションの効果は安定していた。　副次アウトカムの血圧関連7項目のうち6項目が、シャム群と比較し超音波腎デナベーション群で有意に改善した。両群とも、重大な有害事象は報告されなかった。　なお、著者は、追跡調査期間が限られていたこと、心血管リスクが低い患者を対象としたこと、個々の患者における降圧効果の予測は困難であることなどを研究の限界として挙げている。

わが国では1965年に承認されて心血管疾患治療薬として世界で普及している安価なCaチャネル遮断薬ベラパミルの服用でインスリン生成細胞の損失を遅らせうることが成人患者の試験に続いて小児患者の試験でも示されました1,2,3,4)。インスリン生成を担うβ細胞に特有の経路のいくつかと1型糖尿病（T1D）の関連が最近明らかになりつつあります。チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）が絡む経路がその1つで、TXNIPは活性酸素を除去する酸化還元タンパク質であるチオレドキシンに結合してその働きを阻害し、酸化ストレスを助長します。糖に応じて発現するTXNIPはどうやらインスリンを作る膵臓β細胞には好ましくないようで、糖尿病のマウスのβ細胞ではその発現が増え、過剰発現させるとβ細胞が死ぬことが確認されています。であるならその抑制はβ細胞にとって好ましいと容易に予想され、TXNIPを省くとやはりβ細胞がより生き残り、マウスの糖尿病を予防することができました。ベラパミルはTXNIPのβ細胞での発現を抑制します。その効果は同剤のよく知られた作用であるL型Caチャネルの阻害とそれに伴う細胞内Caの減少によると示唆されています。とするとインスリンを作るβ細胞や心臓などのL型Caチャネルの発現が豊富な組織ではベラパミルのようなTXNIP阻害薬の恩恵が最も期待できそうです。ベラパミルにどうやら糖尿病抑制効果がありそうなことは細胞や動物の実験のみならず臨床データの解析でも早くから観察されています。2006年にAmerican Heart Journal誌に掲載された2つの報告では冠動脈疾患患者の降圧薬治療2種を比較した試験INVESTのデータが解析され、ヒスパニック患者の同剤使用と糖尿病発症リスク低下の関連が認められています5,6)。より最近の2017年の報告ではベラパミル使用患者の2型糖尿病発現リスクが他のCaチャネル阻害薬に比べて低いことが確認されています7）。台湾の4万例超を調べた結果です。その翌年2018年には小規模とはいえ歴としたプラセボ対照二重盲検試験の結果が報告されるに至ります8,9)。試験には1型糖尿病と診断されてから3ヵ月以内の成人24例が参加し、ベラパミル投与に割り振られた11例の1年時点でのインスリン投与量はプラセボ投与群の13例に比べて少なくて済んでいました。また、β細胞機能がどれだけ残っているかを示すCペプチド分泌はベラパミル投与群がプラセボ群を35%上回りました。そして今回、小児患者を募ったプラセボ対照試験でもベラパミルの有益な効果が認められました1）。試験では1型糖尿病と診断されて1ヵ月以内の小児患者88例がベラパミルかプラセボに割り振られ、同剤使用群の1年時点でのCペプチド分泌は成人患者の試験結果と同じようにプラセボ群を30%上回りました。ただし、血糖値の推移を示すHbA1c、血糖値が目安の水準であった期間の割合、インスリン用量に有意差は認められませんでした。今後の課題としてベラパミルの効果の持続の程や最適な投与期間をさらなる試験で調べる必要があると著者は言っています。去年2022年11月に米国FDAは1型糖尿病の進展を遅らせる抗体薬teplizumabを承認しました。少なくとも30分間かけての1日1回の静注を14日間繰り返す同剤の費用は約20万ドル（19万3,900ドル）です3）。Cペプチドへの効果の程はというと、ベラパミルのプラセボ対照試験2つと同様に小規模の被験者58例の無作為化試験のteplizumab投与群のCペプチド分泌は1年時点でプラセボを20%ほど上回りました10）。Cペプチドへの効果がそこそこあって安くて忍容性良好なベラパミルのような経口薬は実用的であり11）、teplizumabのような他の薬剤との併用での活用がやがて実現するかもしれません4）。参考1）Forlenza GP, et al. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]2）Verapamil shows beneficial effect on the pancreas in children with newly-diagnosed type 1 diabetes / Eurekalert3）Blood pressure drug helps pancreas function in type 1 diabetes. / Reuters4）Old Drug Verapamil May Have New Use in Type 1 Diabetes / MedScape5）Cooper-DeHoff RM, et al. Am Heart J. 2006;151:1072-1079.6）Cooper-DeHoff R, et al. Am J Cardiol. 2006;98:890-894.7）Yin T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:2604-2610.8）Ovalle F, et al. 2018;24:1108-1112.9）Human clinical trial reveals verapamil as an effective type 1 diabetes therapy. / Eurekalert10）Herold KC, et al. Diabetologia. 2014;56:391-400.11）Couper J. JAMA. 2023 Feb 24. [Epub ahead of print]

2月6日に発生したトルコ・シリア大地震のニュースを見て村上氏は東日本大震災時のイスラエル軍の救援活動を思い出します。後編の今回は、現在の日本が顔負けのIoTを駆使したイスラエル軍の具体的な支援内容についてお伝えします。前編はこちら　仮設診療所エリアには内科、小児科、眼科、耳鼻科、泌尿器科、整形外科、産婦人科があり、このほかに冠状動脈疾患管理室（CCU）、薬局、X線撮影室、臨床検査室を併設。臨床検査室では血液や尿の生化学的検査も実施できるという状態だった。ちなみにこうした診察室や検査室などはそれぞれプレハブで運営されていた。一般に私たちが災害時の避難所で見かける仮設診療所は避難所の一室を借用し、医師は1人のケースが多い。例えて言うならば、市中の一般内科クリニックの災害版のような雰囲気だが、それとは明らかに規模が違いすぎた。当時、仮設診療所で働いていたイスラエル人の男性看護師によると、これでも規模としては小さいものらしく、彼が参加した中米・ハイチの地震（2010年1月発生）での救援活動では「全診療科がそろった野外病院を設置し、スタッフは総勢200人ほどだった」と説明してくれた。この仮設診療所での画像診断は単純X線のみ。プレハブで専用の撮影室を設置していたが、完全なフィルムレス化が実行され、医師らはそれぞれの診療科にあるノートPCで患者のX線画像を参照することができた。ビューワーはフリーのDICOMビューアソフト「K-PACS」を使用。検査技師は「フリーウェアの利用でも診療上のセキュリティーもとくに問題はない」と淡々と語っていた。実際、仮設診療所内の診療科で配置医師数が4人と最も多かった内科診療所では「K-PACS」の画面で患者の胸部X線写真を表示して医師が説明してくれた。彼が表示していたのは肺野に黒い影のようなものが映っている画像。この内科医曰く「通常の肺疾患では経験したことのない、何らかの塊のようなものがここに見えますよね。率直に言って、この診療所での処置は難しいと判断し、栗原市の病院に後送しましたよ」と語った。ちなみに東日本大震災では、津波に巻き込まれながらも生還した人の中でヘドロや重油の混じった海水を飲んでしまい、これが原因となった肺炎などが実際に報告されている。内科医が画像を見せてくれた症例は、そうした類のものだった可能性がある。診療所内の薬局を訪問すると、イスラエル人の薬剤師が案内してくれたが、持参した医薬品は約400品目にも上ると最初に説明された。薬剤師曰く「持参した薬剤は錠剤だけで約2,000錠、２ヵ月分の診療を想定しました。抗菌薬は第2世代ペニシリンやセフェム系、ニューキノロン系も含めてほぼ全種類を持ってきたのはもちろんのこと、経口糖尿病治療薬、降圧薬などの慢性疾患治療薬、モルヒネなども有しています」と説明してくれ、「見てみます？」と壁にかけられた黒いスーツカバーのようなものを指さしてくれた。もっとも通常のスーツカバーの3周りくらいは大きいものだ。彼はそれを床に置くなり、慣れた手つきで広げ始めた。すると、内部はちょうど在宅医療を受けている高齢者宅にありそうなお薬カレンダーのようにたくさんのポケットがあり、それぞれに違う経口薬が入っていた。最終的に広げられたカバー様のものは、当初ぶら下げてあった時に目視で見ていた大きさの4倍くらいになった。この薬剤師によると、イスラエル軍衛生部隊では海外派遣を想定し、国外の気候帯や地域ブロックに応じて最適な薬剤をセットしたこのような医薬品バッグのセットが複数種類、常時用意されているという。海外派遣が決まれば、気候×地域性でどのバッグを持っていくかが決まり、さらに派遣期間と現地情報から想定される診療患者数を割り出し、それぞれのバッグを何個用意するかが即時決められる仕組みになっているとのこと。ちなみに同部隊による医療用医薬品の処方は南三陸町医療統轄本部の指示で、活動開始から1週間後には中止されたという。この時、最も多く処方された薬剤を聞いたところ、答えは意外なことにペン型インスリン。この薬剤師から「処方理由は、糖尿病患者が被災で持っていたインスリン製剤を失くしたため」と聞き、合点がいった。ちなみにイスラエルと言えば、世界トップのジェネリックメーカー・テバの本拠地だが、この時に持参した医薬品でのジェネリック採用状況について尋ねると、「インスリンなどの生物製剤、イスラエルではまだ特許が有効な高脂血症治療薬のロスバスタチンなどを除けば、基本的にほとんどがジェネック医薬品ですよ。とくに問題はないですね」とのことだった。この取材で仮設診療所エリア内をウロウロしていた際に、偶然ゴミ集積所を見かけたが、ここもある意味わかりやすい工夫がされていた。感染性廃棄物に関しては、「BIO-HAZARD」と大書されているピンクのビニール袋でほかの廃棄物とは一見して区別がつくようになっていたからだ。大規模な医療部隊を運営しながら、フリーウェアやジェネリック医薬品を使用するなど合理性を追求し、なおかつ患者情報はリアルタイムで電子的に一元管理。ちなみにこれは今から11年前のことだ。2020年時点で日常診療を行う医療機関の電子カルテ導入率が50～60％という日本の状況を考えると、今振り返ってもそのレベルの高さに改めて言葉を失ってしまうほどだ。

　高血圧症は、本邦で4,000万人が罹患するといわれている、脳心血管病の最大の危険因子である。降圧薬は、市場規模の大きさから多くの製薬企業にとって、開発・販売に企業の持っているリソースの多くを必要とするカテゴリーの製品であった。医療サイドにとっては、その患者数の多さと健康寿命に与える影響の重要さから、確実で安全な医療の提供の実現が求められている。公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団の調査によると、あらゆる薬剤の中で、降圧薬の貢献度・満足度がきわめて高いことが示されている。降圧治療は、疾病の克服において、これまでに人類が手にした治療薬として、きわめて高い水準の完成度に達したといえる。　利尿薬を含む、3種類以上の降圧薬の内服にもかかわらず、降圧目標に到達していない場合に、治療抵抗性高血圧症と定義される。高血圧症の多くを占める本態性高血圧症は、多因子性の疾患であると考えられており、これまではアルドステロン受容体拮抗薬が推奨されていた。本邦では、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）が降圧薬としての適応を取得したことから、数年以内に改訂される高血圧診療ガイドラインでは、その推奨が変わる可能性がある。　こうした高血圧診療の成熟が、製薬企業による新薬開発の低下や、若手医師や研究者の高血圧領域への関心の低下といった事態を招いている可能性がある。米国では、約10％が治療抵抗性高血圧といわれている。本邦に当てはめるならば、約400万人が該当する。既存の降圧薬で十分な降圧が得られない高血圧症は、実感としても少なからず存在している。第II相試験ではあるが、baxdrostatの成果は、降圧薬の新たな選択肢として期待できるだけでなく、高血圧症の制圧の実現に大きく寄与すると考えられる。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種者を含むCOVID-19外来患者において、ペグインターフェロンラムダ（IFN-λ）単回皮下投与は、COVID-19進行による入院または救急外来受診の発生率をプラセボ投与よりも有意に減少させた。ブラジル・ミナスジェライスカトリック大学のGilmar Reis氏らTOGETHER試験グループが報告した。NEJM誌2023年2月9日号掲載の報告。ブラジルとカナダで、入院/救急外来受診の発生を比較　TOGETHER試験は、ブラジルとカナダで実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照アダプティブプラットフォーム試験である。研究グループは、ブラジルの12施設およびカナダの5施設において、SARS-CoV-2迅速抗原検査が陽性でCOVID-19の症状発現後7日以内の18歳以上の外来患者のうち、50歳以上、糖尿病、降圧療法を要する高血圧、心血管疾患、肺疾患、喫煙、BMI＞30などのリスク因子のうち少なくとも1つを有する患者を、ペグIFN-λ（180μg/kgを単回皮下投与）群、プラセボ群（単回皮下投与または経口投与）または他の介入群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、無作為化後28日以内のCOVID-19による入院（または三次病院への転院）または救急外来受診（救急外来での＞6時間の経過観察と定義）の複合とした。主要評価のイベント発生率、ペグIFN-λ群2.7％ vs.プラセボ群5.6％、有意に半減　2021年6月24日～2022年2月7日の期間に、計2,617例がペグIFN-λ群、プラセボ群および他の介入群に割り付けられ、ペグIFN-λ群のプロトコール逸脱2例を除外したペグIFN-λ群931例およびプラセボ群1,018例が今回のintention-to-treat集団に含まれた。患者の83％はワクチンを接種していた。　主要アウトカムのイベントは、ペグIFN-λ群で931例中25例（2.7％）に、プラセボ群で1,018例中57例（5.6％）に発生した。相対リスクは0.49（95％ベイズ信用区間[CrI]：0.30～0.76、プラセボに対する優越性の事後確率＞99.9％）であり、プラセボ群と比較してペグIFN-λ群で、主要アウトカムのイベントが51％減少した。　副次アウトカムの解析結果も概して一貫していた。COVID-19による入院までの期間はプラセボ群と比較しペグIFN-λ群で短く（ハザード比[HR]：0.57、95％ベイズCrI：0.33～0.95）、COVID-19による入院または死亡までの期間もペグIFN-λ群で短い（0.59、0.35～0.97）など、ほとんどの項目でペグIFN-λの有効性が示された。また、主な変異株の間で、およびワクチン接種の有無で有効性に差はなかった。　ベースラインのウイルス量が多かった患者では、ペグIFN-λ群のほうがプラセボ群より、7日目までのウイルス量減少が大きかった。　有害事象の発現率は、全GradeでペグIFN-λ群15.1％、プラセボ群16.9％であり、両群で同程度であった。

　経皮的脳血栓回収術はデバイスの改良に伴って8割程度の再開通率が見込まれるようになり、再開通後に出血性合併症に留意して管理する機会が増えた。急性期には出血を惹起する薬剤を併用する機会が多く、これには血栓回収術に先立って行われるアルテプラーゼ静注療法、手術中のヘパリン静注、術後の抗凝固薬・抗血小板薬の内服などがある。　出血性合併症を避けるためには降圧を行うべきであるが、どの程度の血圧が適切であるかについてはわかっていない。そのため脳卒中ガイドライン2021では、脳血栓回収術後には速やかな降圧を推奨しており、また過度な降圧を避けるように勧められているが具体的な数値は挙げられていない。　本研究は血栓回収術後の血圧管理について1つの指標となる重要な結果を示したものである。再開通を果たした患者において収縮期血圧120mmHg未満を目標とした群は、140～180mmHgを目標とした群と比較して、機能予後が悪化していた。　血栓回収術施行中、再開通前の低血圧が予後の悪化と関連していたという報告があるが（Petersen NH et al. Stroke. 2019;50:1797-1804.）、本研究は両群ともにTICI2b以上の患者を対象としているうえに8割以上が完全再開通TICI3の患者である。血管撮影上は灌流障害が解消されたと判断するところであるが、強い降圧によって機能予後が悪化するということは、急性期には画像上は指摘しえない微小な循環障害が残存している可能性が示唆されて、興味深い結果である。　ただし両群共に心原性脳塞栓症の患者は3割弱で、降圧強化群の44％と対照群の53％が動脈硬化性閉塞であったと報告されており、本邦で行われている血栓回収術の対象患者に比べると心原性脳塞栓症患者が少ない。閉塞機序は低灌流への耐性に影響する可能性があるので、結果を参考にするときには注意が必要だろう。

　がん患者は心血管疾患のリスクが高いという。ニュージーランド・オークランド大学のEssa Tawfiq氏らは、がん生存者を対象に、同国で開発された心血管疾患リスク予測式の性能の評価を行った。その結果、この予測式は、リスクの予測が臨床的に適切と考えられるがん生存者において、5年心血管疾患リスクを高い精度で予測した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年1月23日号で報告された。ニュージーランドの妥当性検証研究　研究グループは、がん生存者における心血管疾患リスクの予測式の性能を、プライマリケアで評価する目的で、妥当性の検証研究を行った（オークランド医学研究財団などの助成を受けた）。　「ニュージーランド心血管疾患リスク予測式」の開発に使用されたPREDICTコホート研究の参加者のうち、年齢が30～74歳で、心血管疾患リスクの初回評価日の2年以上前に浸潤がんの初回診断を受けた患者が解析に含まれた。　リスク予測式は、性別で分けられ、予測因子として年齢、民族、社会経済的剥奪指標、心血管疾患の家族歴、喫煙状況、心房細動と糖尿病の既往、収縮期血圧、総コレステロール/HDLコレステロール比、予防的薬物療法（降圧薬、脂質低下薬、抗血栓薬）が含まれた。　較正（calibration）では、男女別に、リスク予測式で推定された5年心血管疾患リスクの平均予測値と実測値とを十分位群別に比較し、さらにニュージーランドのガイドラインの3つの臨床的5年心血管疾患リスクグループ（＜5％、5～15％未満、≧15％）に分けて比較することで評価した。判別（discrimination）は、HarrellのC統計量で評価した。がん生存者で妥当な臨床的手段　1万4,263例（男性6,133例［43.0％］、女性8,130例［57.0％］）が解析に含まれた。リスク評価時の平均年齢は男性が61（SD 9）歳、女性は60（SD 8）歳で、追跡期間中央値はそれぞれ5.8年、5.7年だった。　追跡期間中に、男性は658例（10.7％）、女性は480例（5.9％）で心血管疾患イベントが発生し、それぞれ110例（1.8％）、90例（1.1％）が致死的な心血管疾患イベントであった。また、心血管疾患の粗発生率は、年間1,000人当たり男性が18.1例、女性は10.2例だった。　リスク予測値の十分位群（高いほど高リスク）における実測値との差は、男性ではほとんどが2％以内であったが、2つの群（第4十分位群：－2.49％、第9十分位群：－2.41％）では約2.5％の過小評価が認められた。同様に、女性では、リスクの予測値と実測値の差は多くが1％以内であったが、1つの群（第10十分位群：－3.19％）では約3.2％過小評価されていた。　臨床的なリスクグループで分類した解析では、心血管疾患リスクの実測値と比較して予測値は、低リスク群では男女とも2％以内で過小に予測していた（＜5％群［男性：－1.11％、女性：－0.17％］、5～15％未満群［－1.15％、－1.62％］）。これに対し、高リスク群（≧15％）の男性では2.2％（実測値17.22％、予測値19.42％）、女性では約3.3％（16.28％、19.60％）過大に予測していた。HarrellのC統計量は、男性が0.67（SE 0.01）、女性は0.73（0.01）だった。　著者は、「予測式にがん特異的な変量を追加したり、競合リスクを考慮したりすることで、予測値は改善する可能性がある。今回の結果は、この予測式がニュージーランドのがん生存者において妥当な臨床的手段であることを示唆する」としている。

　治療抵抗性高血圧は、サイアザイド系利尿薬を含む3剤以上の降圧薬を用いても降圧目標に達しない高血圧と定義され、4番目の降圧薬としてアルドステロン受容体阻害薬が使用されることが多い。アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体阻害薬の投与下ではRAS系のbreakthroughが起こることがあり、治療抵抗性高血圧に対してアルドステロン受容体を阻害することが有用であると考えられてきた。アルドステロンは高血圧性臓器障害や線維化の重要な機序の1つであると考えられている。アルドステロンの合成酵素は、コルチゾールの合成酵素と類似を示しており、アルドステロン合成酵素阻害薬がコルチゾールの代謝に与える影響が懸念されてきた。　baxdrostatはアルドステロンの合成を選択的に阻害するとされており、本研究はその降圧度と安全性を評価するために行われた。その結果、12週間の投与期間中に、2mg群、1mg群、0.5mg群、プラセボ群でそれぞれ、－20.3mmHg、－17.5mmHg、－12.1mmHg、－9.4mmHg低下し、実際の低下度（プラセボ群との差）は、2mg群で－11.0mmHg、1mg群で－8.1mmHgと用量依存性の低下を認めたことが報告された。baxdrostatは、スピロノラクトンで問題となる女性化乳房も少ないと報告されている。本研究の範囲では、副腎不全やカリウム上昇も問題になるほどではなかったと報告されている。　治療抵抗性高血圧の原因となる肥満やナトリウム体液貯留、睡眠時無呼吸症候群などの背景は、アルドステロンだけではなく、コルチゾールの増加も影響している可能性があり、選択的にアルドステロンだけを合成阻害したほうがいいのか、コルチゾールも一緒に合成阻害したほうがいいのかといった問題が今後議論になるのではないかと考えられた。将来的には、アルドステロンの合成阻害薬（baxdrostat）と受容体阻害薬の比較試験が必要になってくるであろう。

　中国では、高血圧の有病率は2010年以降にわずかに減少しているが、治療およびコントロールの割合は依然として低い状態にとどまり、農村部と都市部の乖離も存続していることが、中国・疾病管理予防センターのMei Zhang氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年1月11日号で報告された。2004～18年の6回の調査データを解析　研究グループは、中国における高血圧の有病率と疾病管理の最近の傾向を評価する目的で、6回の全国調査データの解析を行った（中国国家重点研究開発計画の助成を受けた）。　解析には、China Chronic Disease and Risk Factor Surveillance（CCDRFS）の2004～18年のデータが用いられた。対象は、成人（年齢18～69歳）の地域住民64万2,523人で、6回の調査人数の内訳は2004年が3万501人、2007年が4万7,353人、2010年が9万491人、2013年が15万6,836人、2015年が16万2,293人、2018年が15万5,049人であった。　高血圧は、血圧≧140/90mmHgまたは降圧薬の服用と定義された。　主要アウトカムは、高血圧の有病率、高血圧を自覚している人々、高血圧治療を受けている人々、血圧が＜140/90mmHgにコントロールされている人々の割合であった。9割近くが血圧コントロール不良　中国の年齢18～69歳の成人における高血圧の標準化有病率は、2004年の20.8％（95％信頼区間[CI]：19.0～22.5）から、2010年には29.6％（27.8～31.3）へと上昇したが、その後は低下して2018年には24.7％（23.2～26.1）となった。　2010～18年の、高血圧の年間有病率低下は、女性が男性の2倍以上で大きかった（女性：－0.83ポイント［95％CI：－1.13～－0.52］vs.男性：－0.40ポイント［－0.73～－0.07］）。　2004年以降、高血圧の病識率、受療率、コントロール達成率にはわずかな改善がみられたが、2018年の時点で依然として低い状態で、それぞれ38.3％（95％CI：36.3～40.4）、34.6％（32.6～36.7）、12.0％（10.6～13.4％）であった。　2018年に、年齢18～69歳の成人のうち2億7,400万人（95％CI：2億3,800万～3億1,100万）が高血圧を有しており、このうち2億4,000万人（95％CI：2億1,500万～2億6,400万）がコントロール不良と推定された。　すべての調査で、女性は高学歴者に比べ低学歴者で高血圧の有病率が高かったが、男性では学歴の高低による一定の傾向はみられなかった。また、高血圧の診断とコントロールは、都市部に比べ農村部でより改善されていたが、都市部と農村部には依然として高血圧コントロールに関する乖離（農村部で不良）が存続していた。　著者は、「これらの知見は、プライマリケアの強化を通じて、高血圧の発見と治療法の改善を進める必要があり、とくに農村部での強化の必要性を強調するものである」と指摘している。

　ノバルティスファーマと大塚製薬は、「減塩の日」の啓発にちなみ高血圧症をテーマとしたメディアセミナーを共催した。　高血圧症は、血圧値が正常より高い状態が慢性的に継続している病態であり、わが国には約4,300万人の患者が推定されている。とくに高齢者の有病率が高く、今後も患者数は増加することが予測されている。また、高血圧状態が続くことで、脳心血管疾患や慢性腎臓病などの罹患および死亡リスクが高まることが知られており、血圧を適切なレベルにコントロールすることが重要となる。高血圧治療を阻む3要因は「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」　はじめに下澤 達雄氏（国際医療福祉大学 医学部 臨床検査医学 主任教授）が「高血圧、これからも 減塩宣言 解除なし」をテーマに講演を行った。　高血圧症は、わが国の脳心血管病死亡の危険因子寄与の1位であるが、現状、高血圧治療が大きく進歩したにも関わらず、約3,000万人がコントロール不良という。また、「診断方法が進歩したにも関わらず、医療機関で治療を受けていない方の存在」と「治療方法が進歩したにも関わらず、降圧目標未達成の患者の存在がある」と同氏は現在の課題を説明した。　高血圧の治療は、年々進歩し、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、ARBなどの降圧薬が登場するとともに、心血管系の疾患への機序のさらなる解明や新たなバイオマーカーの開発などが研究されている。　大規模な臨床試験のSPRINT試験（主要アウトカムは心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管死）では、積極治療群（≦120mmHg）と標準治療群（≦140mmHg）の比較で積極治療群の方がハザード比で0.73（95％CI、0.63～0.86）と差異がでたものの1）、「治療必要数や有害必要数をみると、まだきちんと治療できていない」と同氏は指摘した。　現在、わが国の高血圧治療ガイドライン（JSH）は、降圧目標値について75歳を目安にわけ、75歳未満ではきちんと血圧を下げるように設定し（例：診察室130/80mmHg未満）、75歳以上では無理せず降圧する方向で行われている（例：診察室140/90mmHg未満）。それでも「全体の1/5しか治療できていないという現実がある」2、3）と同氏は説明する。　その要因分析として挙げられるが、「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」であり、とくに食塩の過剰摂取への対応ができていないことに警鐘を鳴らす。　高血圧学会では、毎月17日を「減塩の日」と定め、食塩の適正摂取の啓発活動を行っている。同学会では、減塩料理の健康レシピなどを“YouTube”で公開しているので、参考にして欲しいと紹介するともに、「20歳時に肥満だと高血圧になるリスクがあり、若いうちから減塩することが重要だ」と同氏は述べ講演を終えた。簡単にできる運動習慣で血圧を下げる　後半では、谷本 道哉氏（順天堂大学 スポーツ健康科学部 先任准教授）が、「高血圧予防のための『時短かんたんエクササイズ』について」をテーマに運動の重要性のレクチャーと簡単にできる運動の実演を行った。　運動による降圧効果は知られており、ウォーキングや水泳などの有酸素運動、筋肉トレーニングともに降圧効果がある（ただし高負荷の筋トレは血管に負担がかかるので注意が必要）。また、心疾患死亡リスクについて、運動習慣がある人と運動習慣がない人を比べた場合、運動習慣がある人の方がリスクが減少しているという4）。　降圧のための運動では、1）まず快適に動ける体作り（例：背骨周りをフレキシブルに動かせること、ラジオ体操はお勧めの体操）2）高齢化により筋力が足元から落ちるので「しっかり歩く」などして維持3）筋肉は適応能力が高く、何歳からでも大きく発達するので筋トレ励行4）生活活動向上に腕を強く振るなど意識して歩行などを行うことで、「体力をつけ、高血圧のリスクを下げていって欲しい」と思いを述べた。同氏の運動の詳細は、下記の“YouTube”で公開されている。

　これまでのランダム化比較試験、メタ解析においてクロルタリドンに代表されるサイアザイド類似薬は、ヒドロクロロチアジドに代表されるサイアザイド薬と比較し降圧効果や左室肥大退縮効果に優れているという結果が多かった。クロルタリドンはヒドロクロロチアジドと比較し半減期が長く、24時間を通しての降圧、夜間血圧の降圧に優れているという報告もある。しかし、ヒドロクロロチアジドとクロルタリドンの心血管合併症発症に及ぼす影響を比較した本研究は両治療群に差がなかったという結果を示した。本研究ではヒドロクロロチアジド内服中の高血圧患者を継続投与群（1日25または50mg）とクロルタリドンへ処方変更群（1日12.5または25mg）とに無作為に割り付け、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死、安全性を評価した。結果としてクロルタリドン群はヒドロクロロチアジド群と比較し主要アウトカムには差が見られず、低カリウム血症が多く見られた。　本研究の特徴としてはプラグマティック試験で非盲検という試験デザインにあり、実臨床に近い環境で二種の薬剤を比較したところにある。解析の手法としてintention to treat（ITT）解析が用いられており、薬剤の変更や中止にかかわらず割り付けられた治療群として解析する。それゆえにクロルタリドン群では15.4%がヒドロクロロチアジドへ切り替えていた。理由としては第一にベースラインでヒドロクロロチアジドを内服して特段副作用のない患者群を対象としたため、第二にクロルタリドンへ変更後に安全性確認のため血液検査が普段より頻繁に行われ低カリウム血症を同定しやすかったことが挙げられる。　また、以前の大規模研究ではヒドロクロロチアジド50mgまたはクロルタリドン25mgの最大用量を用いて心血管イベントへの効果を検討していたが、本研究ではそれぞれ25mg、12.5mgと実臨床に即した用量が多数を占めていた。　クロルタリドンが薬効的にはヒドロクロロチアジドよりも降圧効果が強いとしても、カリウム低下の副作用のため継続が難しい場合や、他の降圧薬併用にて血圧管理が良好な場合には、クロルタリドンとヒドロクロロチアジドの心血管イベントに対する効果には差がないことを示している。

第4回　ARNiKey PointsARNi誕生までの長い歴史をプレイバック！ARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめ！ARNiの認知機能への影響は？はじめに第4回となる今回は、第1回で説明した“Fantastic Four”の1人に当たる、ARNiを取り上げる。第3回でSGLT2阻害薬の歴史を振り返ったが、実はこのARNiも彗星のごとく現れたのではなく、レニンの発見（1898年）から110年以上にわたる輝かしい一連の研究があってこその興味深い歴史がある。その歴史を簡単に振り返りつつ、この薬剤の作用機序、エビデンス、使用上の懸念点をまとめていきたい。ARNi開発の歴史：なぜ2つの薬剤の複合体である必要があるのか？ARNiとは、Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitorの略であり、アンジオテンシンII受容体とネプリライシンを阻害する新しいクラスの薬剤である。この薬剤を理解するには、心不全の病態において重要なシステムであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）とナトリウム利尿ペプチド系（NPS）を理解することが重要である（図1）。アンジオテンシンII受容体は説明するまでもないと思われるが、ネプリライシン（NEP）はあまり馴染みのない先生もおられるのではないだろうか。画像を拡大するネプリライシンとは、さまざまな心保護作用のあるナトリウム利尿ペプチド（ANP、BNP、 CNP）をはじめ、ブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、アンジオテンシンIおよびII、エンドセリンなどのさまざまな血管作動性ペプチドを分解するエンドペプチダーゼ（酵素）のことである。その血管作動性ペプチドにはそれぞれに多様な作用があり、ネプリライシンを阻害することによるリスクとベネフィットがある（図2）。つまり、このNEP阻害によるリスクの部分（アンジオテンシンIIの上昇など）を補うために、アンジオテンシン受容体も合わせて阻害する必要があるというわけである。画像を拡大するそこでまずはACEとNEPの両方を阻害する薬剤が開発され1）、このクラスの薬剤の中で最も大規模な臨床試験が行われた薬剤がomapatrilatである。この薬剤の心不全への効果を比較検証した第III相試験OVERTURE（Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events）、高血圧への効果を比較検証したOCTAVE（Omapatrilat Cardiovascular Treatment Versus Enalapril）にて、それぞれ心血管死または入院（副次評価項目）、血圧をエナラプリルと比較して有意に減少させたが、血管性浮腫の発生率が有意に多いことが報告され、市場に出回ることはなかった。これはomapatrilatが複数のブラジキニンの分解に関与する酵素（ACE、アミノペプチダーゼP、NEP）を同時に阻害し、ブラジキニン濃度が上昇することが原因と考えられた。このような背景を受けて誕生したのが、血管性浮腫のリスクが低いARB（バルサルタン）とNEP阻害薬（サクビトリル）との複合体であるARNi（サクビトリルバルサルタン）である。この薬剤の慢性心不全（HFrEF）への効果をエナラプリル（慢性心不全治療薬のGold Standard）と比較検証した第III相試験がPARADIGM-HF （Prospective Comparison of ARNi With ACE Inhibitors to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in HF）2）である（図3、表1）。この試験は、明確な有効性と主要評価項目が達成されたことに基づき、早期終了となった。つまり、ARNiは、長らく新薬の登場がなかったHFrEF治療に大きな”PARADIGM SHIFT”を起こすきっかけとなった薬剤なのである。画像を拡大する画像を拡大するARNiの心不全患者に対するエビデンス総まとめARNiの心不全患者を対象とした主な臨床試験は表1のとおりで、実に多くの無作為化比較試験（RCT）が実施されてきた。2010年、まずARNiの心血管系疾患に対する有効性と安全性を検証する試験（proof-of-concept trial）が1,328例の高血圧患者を対象に行われた3）。その結果、バルサルタンと比較してARNiが有意に血圧を低下させ、咳や血管浮腫増加もなく、ARNiは安全かつ良好な忍容性を示した。その後301人のHFpEF患者を対象にARNiとバルサルタンを比較するRCTであるPARAMOUNT試験が実施された（表1）4）。主要評価項目である投与開始12週後のNT-proBNP低下量は、ARNi群で有意に大きかった。36週後の左室充満圧を反映する左房容積もARNiでより低下し、NYHA機能分類もARNiでより改善された。そして満を持してHFrEF患者を対象に実施された大規模RCTが、上記で述べたPARADIGM-HF試験である2）。この試験は、8,442例の症候性HFrEF患者が参加し、エナラプリルと比較して利尿薬やβ遮断薬、MR拮抗薬などの従来治療に追加したARNi群で主要評価項目である心血管死または心不全による入院だけでなく、全死亡、突然死（とくに非虚血性心筋症）も有意に減少させた（ハザード比：主要評価項目 0.80、全死亡 0.84、突然死 0.80）。本試験の結果を受け、2015年にARNiは米国および欧州で慢性心不全患者の死亡と入院リスクを低下させる薬剤として承認された。このPARADIGM-HF試験のサブ解析は50本以上論文化されており、ARNiのHFrEFへの有効性がさまざまな角度から証明されているが、1つ注意すべき点がある。それは、サブグループ解析にてNYHA機能分類 III～IV症状の患者で主要評価項目に対する有効性が認められなかった点である（交互作用に対するp値＝0.03）。その後、NYHA機能分類IVの症状を有する進行性HFrEF患者を対象としたLIFE（LCZ696 in Advanced Heart Failure）試験において、統計的有意性は認められなかったものの、ARNi群では心不全イベント率が数値的に高く、進行性HF患者ではARNiが有効でない可能性をさらに高めることになった5）。この結果を受けて、米国心不全診療ガイドラインではARNiの使用がNYHA機能分類II～IIIの心不全患者にのみClass Iで推奨されている（文献6の [7.3.1. Renin-Angiotensin System Inhibition With ACEi or ARB or ARNi]）。つまり、早期診断、早期治療がきわめて重要であり、too lateとなる前にARNiを心不全患者へ投与すべきということを示唆しているように思う。ではHFpEFに対するARNiの予後改善効果はどうか。そのことを検証した第III相試験が、PARAGON-HF（Prospective Comparison of ARNi With ARB Global Outcomes in HF With Preserved Ejection Fraction）である7）。本試験では、日本人を含む4,822例の症候性HFpEF患者を対象に、ARNiとバルサルタンとのHFpEFに対する有効性が比較検討された。その結果、ARNiはバルサルタンと比較して主要評価項目（心血管死または心不全による入院）を有意に減少させなかった（ハザード比：0.87、p値＝0.06）。ただ、サブグループ解析において、女性とEF57％（中央値）以下の患者群については、ARNiの有効性が期待できる結果（交互作用に有意差あり）が報告され、大変話題となった。性差については、循環器領域でも大変重要なテーマとして現在もさまざまな研究が進行中である8,9）。EFについては、その後PARADIGM-HF試験と統合したプール解析によりさらに検証され、LVEFが正常値（約55％）以下の心不全症例でARNiが有用であることが報告された10）。これらの知見に基づき、FDA（米国食品医薬品局）は、ARNiのHFpEF（とくにEFが正常値以下の症例）を含めた慢性心不全患者への適応拡大を承認した（わが国でも承認済）。このPARAGON-HF試験のサブ解析も多数論文化されており、それらから自分自身の診療での経験も交えてHFpEFにおけるARNiの”Sweet Spot”をまとめてみた（図4）。とくに自分自身がHFpEF患者にARNiを処方していて一番喜ばれることの1つが息切れ改善効果である11）。最近労作時息切れの原因として、HFpEFを鑑別疾患にあげる重要性が叫ばれているが、BNP（NT-proBNP）がまだ上昇していない段階であっても、労作時には左室充満圧が上がり、息切れを発症することもあり、運動負荷検査をしないと診断が難しい症例も多く経験する。そのような症例は、だいたい高血圧を合併しており、もちろんすぐに運動負荷検査が施行できる施設が近くにある環境であればよいが、そうでなければ、ARNiは高血圧症にも使用できることもあり、今まで使用している降圧薬をARNiに変更もしくは追加するという選択肢もぜひご活用いただきたい。なお、ACE阻害薬から変更する場合は、上記で述べた血管浮腫のリスクがあることから、36時間以上間隔を空けるということには注意が必要である。それ以外にも興味深いRCTは多数あり、表1を参照されたい。画像を拡大するARNi使用上の懸念点ARNiは血管拡張作用が強く、それが心保護作用をもたらす理由の1つであるわけだが、その分血圧が下がりすぎることがあり、その点には注意が必要である。実際、PARADIGM-HF試験でも、スクリーニング時点で収縮期血圧が100未満の症例は除外されており、なおかつ試験開始後も血圧低下でARNiの減量が必要と判断された患者の割合が22％であったと報告されている12）。ただ、そのうち、36％は再度増量に成功したとのことであった。実臨床でも、少量（ARNi 50mg 2錠分2）から投与を開始し、その結果リバースリモデリングが得られ、心拍出量が増加し、血圧が上昇、そのおかげでさらにARNiが増量でき、さらにリバースリモデリングを得ることができたということも経験されるので、いったん減量しても、さらに増量できるタイミングを常に探るという姿勢はきわめて重要である。その他、腎機能障害、高カリウム血症もACE阻害薬より起こりにくいとはいえ13,14）、注意は必要であり、リスクのある症例では初回投与開始2～3週間後には腎機能や電解質、血圧等を確認した方が安全と考える。最後に、時々話題にあがるARNiの認知機能への懸念に関する最新の話題を提供して終わりたい。改めて図2を見ていただくと、アミロイドβの記載があるが、NEPは、アルツハイマー病の初期病因因子であるアミロイドβペプチド（Aβ）の責任分解酵素でもある。そのため、NEPを持続的に阻害する間にそれらが脳に蓄積し、認知障害を引き起こす、あるいは悪化させることが懸念されていた。その懸念を詳細に検証したPERSPECTIVE試験15）の初期結果が、昨年のヨーロッパ心臓病学会（ESC2022）にて発表された16）。本試験は、592例のEF40％以上の心不全患者を対象に、バルサルタン単独投与と比較してARNi長期投与の認知機能への影響を検証した最初のRCTである（平均年齢72歳）。主要評価項目であるベースラインから36ヵ月後までの認知機能（global cognitive composite score）の変化は両群間に差はなく（Diff. －0.0180、95％信頼区間[CI]：－0.1230～0.0870、p＝0.74）、3年間のフォローアップ期間中、各時点で両群は互いに類似していた。主要な副次評価項目は、PETおよびMRIを用いて測定した脳内アミロイドβの沈着量の18ヵ月時および36ヵ月時のベースラインからの変化で、有意差はないものの、ARNi群の方がアミロイドβの沈着が少ない傾向があった（Diff. －0.0292、95％CI：0.0593～0.0010、p＝0.058）。これは単なる偶然の産物かもしれない。ただ、全体としてNEP阻害がHFpEF患者の脳内のβアミロイド蓄積による認知障害リスクを高めるという証拠はなかったというのは間違いない。よって、認知機能障害を理由に心不全患者へのARNi投与を躊躇する必要はないと言えるであろう。1）Fournie-Zaluski MC, et.al. J Med Chem. 1994;37:1070-83.2）McMurray JJ, et.al. N Engl J Med. 2014;371:993-1004.3）Ruilope LM, et.al. Lancet. 2010;375:1255-66.4）Solomon SD, et.al. Lancet. 2012;380:1387-95.5）Mann DL, et.al. JAMA Cardiol. 2022;7:17-25.6）Heidenreich PA, et.al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.7）Solomon SD, et.al. N Engl J Med. 2019;381:1609-1620.8）McMurray JJ, et.al. Circulation. 2020;141:338-351.9）Beale AL, et.al. Circulation. 2018;138:198-205.10）Solomon SD, et.al. Circulation. 2020;141:352-361.11）Jering K, et.al. JACC Heart Fail. 2021;9:386-397.12）Vardeny O, et.al. Eur J Heart Fail. 2016;18:1228-1234.13）Damman K, et.al. JACC Heart Fail. 2018;6:489-498.14）Desai AS, et.al. JAMA Cardiol. 2017 Jan 1;2:79-85.15）PERSPECTIVE試験（ClinicalTrials.gov）16）McMurray JJV, et al. PERSPECTIVE - Sacubitril/valsartan and cognitive function in HFmrEF and HFpEF. Hot Line Session 1, ESC Congress 2022, Barcelona, Spain, 26–29 August.

　高血圧は認知症のリスク因子として知られているが、高血圧患者のアルツハイマー病リスク軽減に対する降圧薬使用の影響についてのエビデンスは、決定的であるとは言えない。ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン薬学部のM. Adesuyan氏らは、認知機能が正常な高血圧症の成人患者における降圧薬使用とアルツハイマー病発症率との関連を調査した。その結果、降圧薬の使用とアルツハイマー病発症率低下との関連が認められた。とくに、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用は、降圧薬の中でも最大のベネフィットをもたらす可能性が示唆された。このことから著者らは、降圧が認知機能保護の唯一のメカニズムではない可能性があり、認知機能に対するアンジオテンシンIIの影響についてさらなる調査が求められるとしている。The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease誌2022年号の報告。　2022年2月18日までに公表された文献をOvid MEDLINE、Ovid Embase、Ovid PsycINFO、Web of science、Scopusより検索し、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。対象は、認知機能が正常な40歳以上の高血圧患者。2つのメタ解析（降圧薬未使用患者との比較研究、降圧薬の比較研究）を個別に行い、調整済み相対リスク（RR）をプールした。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（152万7,410例）をメタ解析に含めた。・降圧薬未使用患者との比較研究におけるメタ解析では、降圧薬使用はアルツハイマー病発症リスク低下と関連していることが示唆された（RR：0.94、95％CI：0.90～0.99、p＝0.01）。・降圧薬の比較研究におけるメタ解析では、ARB使用患者は、他の抗うつ薬使用患者と比較し、アルツハイマー病のリスク低下との関連が認められた（RR：0.78、95％CI：0.68～0.88、p＜0.001）。

　実臨床での一般的用量でサイアザイド系利尿薬のクロルタリドン（国内販売中止）とヒドロクロロチアジドを比較した大規模プラグマティック試験において、クロルタリドン投与を受けた患者はヒドロクロロチアジド投与を受けた患者と比べて、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死の発生は低減しなかった。米国・ミネソタ大学のAreef Ishani氏らが、1万3,523例を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインではクロルタリドンが1次治療の降圧薬として推奨されているが、実際の処方率はヒドロクロロチアジドが圧倒的に高い（米国メディケアの報告では150万例vs.1,150万例）。研究グループは、こうした乖離は、初期の試験ではクロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも優れることが示されていたが、最近の試験で、両者の効果は同程度であること、クロルタリドンの有害事象リスク増大との関連が示唆されたことと関係しているのではとして、リアルワールドにおける有効性の評価を行った。NEJM誌オンライン版2022年12月14日号掲載の報告。 非致死的心筋梗塞と非がん関連死の複合アウトカムの初回発生を比較　研究グループは、米国の退役軍人医療システムに加入する65歳以上で、ヒドロクロロチアジド（1日25mgまたは50mg）を服用する患者を無作為に2群に分け、一方にはヒドロクロロチアジドを継続投与、もう一方にはクロルタリドン（1日12.5mgまたは25mg）に処方変更し投与した。　主要アウトカムは、非致死的心血管イベント（非致死的心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院、不安定狭心症による緊急冠動脈血行再建術）、および非がん関連死の複合アウトカムの初回発生とした。安全性（電解質異常、入院、急性腎障害など）についても評価した。低カリウム血症の発生がクロルタリドンで有意に高率　計1万3,523例が無作為化を受けた。被験者の平均年齢は72歳、男性97％、黒人15％、脳卒中または心筋梗塞既往10.8％、45％が地方在住だった。また、1万2,781例（94.5％）がベースラインで、ヒドロクロロチアジド25mg/日を服用していた。各群のベースラインの平均収縮期血圧値は、いずれも139mmHgだった。　追跡期間中央値2.4年で、主要アウトカムイベントの発生率はクロルタリドン群10.4％（702例）、ヒドロクロロチアジド群10.0％（675例）で、ほとんど違いはみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.94～1.16、p＝0.45）。主要アウトカムの個別イベントの発生率も、いずれも両群で差はなかった。　一方で、低カリウム血症の発生は、クロルタリドン群（6.0％）が、ヒドロクロロチアジド群（4.4％）よりも有意に高率だった（HR：1.38、95％CI：1.19～1.60、p＜0.001）。

本論文は何が新しいか　SGLT2阻害薬に関するこれまでのシステマティックレビューやメタ解析は、2型糖尿病（diabetes mellitus：DM）患者を中心に検討されてきた。本論文では、非DM患者の登録割合が多い最近の大規模研究EMPA-KIDNEY、DELIVER、DAPA-CKD加えて、2022年9月の時点における13の大規模研究、総計9万409例（DM 7万4,804例［82.7％］、非DM 1万5,605例［17.3％］、平均eGFR：37～85mL/min/1.73m2）を解析した。本研究は、DMの有無によりSGLT2阻害薬の心・腎保護作用に差異があるか否かを膨大な症例数で解析した点が新しい。本論文の主要結果　腎アウトカムは、CKD進展（eGFR 50％以上の持続的低下、持続的なeGFR低値、末期腎不全）、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）で評価、心血管リスクは心血管死または心不全による入院の複合項目で評価した。　結果は、SGLT2阻害薬は、CKD進展リスクを37％低下（相対リスク[RR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.58～0.69）。その低下の程度は、DM患者（RR：0.62）と非DM患者（RR：0.69）で同等。腎疾患別では、糖尿病性腎臓病（diabetic kidney disease：DKD）（RR：0.60、95％CI：0.53～0.69）と慢性腎炎（chronic glomerulonephritis：CGN）（RR：0.60、95％CI：0.46～0.78）でのリスク低下は40％だが、腎硬化症（nephrosclerosis：NS）のリスク低下は30％であった（RR：0.70、95％CI：0.50～1.00、群間のheterogeneity p＝0.67）。また、AKIのリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.70～0.84）、心血管死または心不全による入院のリスクは23％低下（RR：0.77、95％CI：0.74～0.81）で、これらもDMの有無にかかわらず同等であった。さらに、SGLT2阻害薬は心血管死リスクも低下させたが（RR：0.86、95％CI：0.81～0.92）、非心血管死リスクは低下させなかった（RR：0.94、95％CI：0.88～1.02）。上記のリスク軽減にベースラインのeGFRは関連していなかった。糖尿病治療薬・SGLT2阻害薬はなぜ非DMでも効くのか？　DAPA-CKDやEMPA-KIDNEYにおいてCKD患者では、2型DMの有無を問わず心・腎イベントを減少させることが示唆されていた。本研究ではSGLT2阻害薬の関連する13研究の多数の症例についてメタ解析を実施し、腎アウトカムはDMの有無にかかわらず同等であることを確認した。作用機序の面から考えると、SGLT2阻害薬はDM治療薬であることから、非DM性CGNでのリスク低下は糖代謝改善では説明がつかない。では、糖代謝とは独立したいかなる機序が想定されるのであろうか。　2型DMでは、近位尿細管のSGLT2発現が増加している。そのため、輸入細動脈が拡張し糸球体過剰ろ過がみられる。CGNやNSにおいても腎機能が中等度低下すると、輸出細動脈の収縮により過剰ろ過がみられる（注：NSは病態初期は糸球体虚血があり内圧は通常上昇していない）。SGLT2阻害薬は、近位尿細管でNa再吸収を抑制して遠位尿細管のmacula densa（MD：緻密斑）に流入するNaを増大させ、尿細管-緻密斑フィードバック（tubuloglomerular feedback：TGF-MD）を適正化し、糸球体内圧を低下させる。この糸球体内圧低下は、eGFRのinitial dip（初期に起こる10～20％の一過性の低下）として観察される。Initial dipはDM、非DMにかかわらず観察されることから、非DM性CKD患者においても腎保護作用の主要機序はTGF-MD機能改善による糸球体血行動態改善が考えられる（Kraus BJ, et al. Kidney Int. 2021;99:750-762.）。　一方、CKDの病態進展には、尿細管間質病変も重要である。この点、SGLT2阻害薬には、尿細管間質の線維化抑制や抗炎症効果が示唆されている（Nespoux J, et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020;29:190-198.）。臨床的にはエンパグリフロジンの尿中L-FABP（尿細管間質障害のマーカー）低下作用やエリスロポエチン増加に伴うHb値増加などを示唆する成績もある。SGLT2阻害薬には、上記以外にも、降圧効果、食塩感受性改善、インスリン感受性改善、尿酸値低下、交感神経機能改善、などあり、これらも重要な心・腎保護機序と考えられる。また、同剤は、近位尿細管に作用するユニークな利尿薬との仮説もある。SGLT2阻害による浸透圧利尿（グルコース尿・Na尿）は、利尿作用による水・Na負荷軽減のみならず腎うっ血を改善することで尿細管間質障害を改善させていると考えられる（Kuriyama S. Kidney Blood Press Res. 2019;44:449-456.）。本論文から何を学び、どう実地診療に生かす？　SGLT2阻害薬は、単にDMのみならず動脈硬化性心血管病、心不全、CKDやDKD、NAFLDなどへ適応症が拡大していく可能性がある。最近、心不全治療ではファンタスティックフォー（fantastic four：ARNI、SGLT2阻害薬、β遮断薬、MRB）なる4剤の組み合わせがトレンドで脚光を浴びている。DKD治療においてもKDIGO 2022では4種類の腎保護薬（RAS阻害薬、SGLT2阻害薬、非ステロイド骨格MRB［フィネレノン］、GLP-1アナログ）が推奨されており（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022;102:S1-S127.）、これに呼応し新たに腎臓病ファンタスティックフォー（the DKD fantastic four）なる治療戦略が提唱されつつある（Mima A. Adv Ther. 2022;39:3488-3500.）。また、本論文が掲載されたLancet誌上には、SGLT2阻害薬がCKD治療の早期からの「foundational drug：基礎薬」になり得るのではとのコメントもある（Mark PB, et al. Lancet. 2022;400:1745-1747.）。今後、DKDあるいは非DM性CKDに対しては、従来からのRAS抑制薬にSGLT2阻害薬の併用、さらに治療抵抗例にはMRBやGLP-1アナログを追加・併用する治療法が普及する可能性がある。　さて、本題の「SGLT2阻害薬は非糖尿病CKDにおいてもなぜ腎イベントを軽減するか？」の答えは、多因子にわたる複合的効果となろう。現在、本邦ではダパグリフロジンがCKDに適応症が取れている。腎臓病診療の現場では、ダパグリフロジンをDKD治療目的だけではなく、非DM性CGNの腎保護目的に対しても使われはじめている。例えばIgA腎炎に対する扁摘パルス療法は一定の寛解率は期待されるが、必ずしも腎予後が改善しない例もある。これらの患者のunmet needsに対してSGLT2阻害薬を含め腎臓病ファンタスティックフォーによる治療介入（とくに早期からが良い？）が新たな腎保護戦略として注目されている。

　治療抵抗性高血圧は、降圧利尿薬を含む3種類の降圧薬の服用によっても目標血圧レベル（本研究では収縮期血圧140mmHg未満）に達しない高血圧であると定義されている。基本的な2種類としてカルシウムチャネル阻害薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンII受容体阻害薬といった血管拡張薬が選択されることが多く、この定義には、血管収縮と体液ナトリウム貯留といった2つの血圧上昇の機序に対して介入しても血圧コントロールが不十分であることが重要であることが含まれている。従来から、第4番目の降圧薬として、血管拡張と体液ナトリウム貯留の両方に作用する薬剤であるスピロノラクトンやミネラルコルチコイド受容体阻害薬が投与されることが多かったが、高齢者や腎機能障害のある患者では、高カリウム血症に注意する必要があった。　本研究においては、二重エンドセリン受容体拮抗薬であるaprocitentan 12.5mg、25mgとプラセボを治療抵抗性高血圧患者に投与して、診察室における収縮期血圧がaprocitentan 12.5mg投与群で15.3mmHg、aprocitentan 25mg投与群で15.2mmHg低下したことが報告された。本研究においてはプラセボ群においても11.5mmHgの収縮期血圧の低下が認められており、実際の投薬による収縮期血圧の降圧効果はそれぞれ3.8mmHgおよび3.7mmHgであったと推定されている。24時間自由行動下血圧における降圧効果も4.2mmHgと5.9mmHgであり、aprocitentanの治療抵抗性高血圧に対する有効性を示した報告であった。　治療抵抗性高血圧の研究において、研究者を悩ませるのが、プラセボ群においても血圧が大きく低下する（本研究では11.5mmHg）ことで、従来の研究においてはピルカウントや尿中の降圧薬血中濃度のモニタリングをしながら、服薬アドヒアランスを厳密に調整しないと統計学的な有意差がでないことがあった。本研究においてもaprocitentan内服による実質の収縮期血圧低下度（プラセボ群との差）はaprocitentan 12.5mg群で3.8mmHg、aprocitentan 25mg群で3.7mmHg程度でしかなかった。現在、わが国で使用されているエンドセリン受容体拮抗薬は、肺動脈性肺高血圧に対する適応ではあるが、非常に高価である。本態性高血圧に対するaprocitentan投与が実際にどの程度の価格になるのかは明らかではないが、わが国においては本態性高血圧の患者は4,300万人いるといわれており（日本高血圧治療ガイドライン2019）、約4mmHgのさらなる降圧のためにどの程度の医療資源や財源を投入すべきかといったことも今後の議論になると思われる。　有害事象として、浮腫や体液貯留がaprocitentan 12.5 mmHg群で約9％、25mg群で約18％も認められた。治療抵抗性高血圧の重要な要因である体液貯留が10％近くの患者に認められたことは注意が必要であると思われる。そのため、効果とリスクのバランスの評価が難しいと感じられた。治療抵抗性高血圧に対する4番目の降圧薬として、aprocitentanとミネラルコルチコイド受容体阻害薬のどちらを優先するのかといったことも今後の検討が必要になると思われた。

　治療抵抗性高血圧患者の治療において、選択的アルドステロン合成阻害薬baxdrostatは用量依存性に収縮期血圧の低下をもたらし、高用量では拡張期血圧に対する降圧効果の可能性もあることが、米国・CinCor PharmaのMason W. Freeman氏らが実施した「BrigHTN試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2022年11月7日号で報告された。適応的デザインのプラセボ対照用量設定第II相試験　BrigHTN試験は、適応的デザインを用いた二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定第II相試験であり、2020年7月～2022年6月の期間に患者のスクリーニングが行われた（米国・CinCor Pharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、利尿薬を含む少なくとも3剤の降圧薬の安定用量での投与を受けており、座位平均血圧が130/80mmHg以上の患者であった。被験者は、3種の用量のbaxdrostat（0.5mg、1mg、2mg）またはプラセボを1日1回、12週間、経口投与する4つの群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、プラセボ群と比較したbaxdrostat群の各用量における、収縮期血圧のベースラインから12週目までの変化量とされた。副作用プロファイルは許容範囲　275例（baxdrostat 0.5mg群69例、同1mg群70例、同2mg群67例、プラセボ群69例）が無作為化の対象となり、248例（90％）が12週の試験を完遂した。各群の平均年齢の幅は61.2～63.8歳、男性の割合の幅は52～61％だった。全例が利尿薬の投与を受けており、91～96％がACE阻害薬またはARB、64～70％がカルシウム拮抗薬の投与を受けていた。　本試験は、事前に規定された中間解析で、独立データ監視委員会により顕著な有効性の基準を満たしたと結論されたため、早期中止となった。　ベースラインから12週までの収縮期血圧の最小二乗平均（LSM）（±SE）変化量は、baxdrostat群では用量依存性に低下し、0.5mg群が－12.1±1.9mmHg、1mg群が－17.5±2.0mmHg、2mg群は－20.3±2.1mmHgであった。　プラセボ群（LSM変化量：－9.4mmHg）と比較して、baxdrostat 1mg群（群間差：－8.1mmHg、95％信頼区間[CI]：－13.5～－2.8、p＝0.003）および同2mg群（－11.0mmHg、－16.4～－5.5、p＜0.001）では、収縮期血圧における有意な降圧効果が認められた。　一方、baxdrostat 2mg群における拡張期血圧のLSM（±SE）変化量は－14.3±1.31mmHgであり、プラセボ群との差は－5.2mmHg（95％CI：－8.7～－1.6）であった。　試験期間中に死亡例はなかった。重篤な有害事象は10例で18件認められたが、担当医によってbaxdrostatやプラセボ関連と判定されたものはなかった。副腎皮質機能低下症もみられなかった。　また、baxdrostatでとくに注目すべき有害事象は8例で10件発現し、低血圧が1件、低ナトリウム血症が3件、高カリウム血症が6件であった。カリウム値が6.0mmol/L以上に上昇した患者のうち2例は、投与を中止し、その後再投与したところ、このような上昇は発現しなかった。　著者は、「本試験により、アルドステロンは高血圧における治療抵抗性の原動力の1つであるとのエビデンスが加えられた」としている。

　日本感染症学会は11月22日、「COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版」を発刊した。今回のCOVID-19に対する薬物治療の考え方の改訂ではエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ錠）の緊急承認を受け、薬物治療における注意点などが追加された。　日本感染症学会のCOVID-19に対する薬物治療の考え方におけるゾコーバ投与時の主な注意点は以下のとおり。・COVID-19の5つの症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳の呼吸器症状、熱っぽさまたは発熱、倦怠感［疲労感］）への効果が検討された臨床試験における成績等を踏まえ、高熱・強い咳症状・強い咽頭痛などの臨床症状がある者に処方を検討する・重症化リスク因子のない軽症例では薬物治療は慎重に判断すべきということに留意して使用する・重症化リスク因子のある軽症例に対して、重症化抑制効果を裏付けるデータは得られていない・SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから遅くとも72時間以内に初回投与する・（相互作用の観点から）服用中のすべての薬剤を確認する（添付文書には併用できない薬剤として、降圧薬や脂質異常症治療薬、抗凝固薬など36種類の薬剤を記載）・妊婦又は妊娠する可能性のある女性には投与しない・注意を要する主な副作用は、HDL減少、TG増加、頭痛、下痢、悪心など　このほか、抗ウイルス薬等の対象と開始のタイミングの項には、「重症化リスク因子のない軽症例の多くは自然に改善することを念頭に、対症療法で経過を見ることができることから、エンシトレルビル等、重症化リスク因子のない軽症～中等症の患者に投与可能な症状を軽減する効果のある抗ウイルス薬については、症状を考慮した上で投与を判断すべきである」と、COVID-19に対する薬物治療の考え方には記載されている。