病院で行う通常の血液検査では、白血球数や赤血球数、血小板数などとともに「平均血小板容積（MPV）」という指標も測定されることが多い。今回、日本の2型糖尿病患者を対象とした追跡研究で、このMPVが腎機能悪化のリスク把握に役立つ可能性が示された。MPVが高い人ほど腎臓の状態が悪化しやすい傾向が確認されたもので、身近な指標から早期のリスク評価につながる可能性が注目される。研究は、福島県立医科大学腎臓高血圧内科の渡辺秀平氏、田中健一氏、風間順一郎氏らによるもので、詳細は11月27日付で「Journal of Diabetes Investigation」に掲載された。　糖尿病は世界的に多くみられる疾患で、糖尿病性腎症をはじめとする合併症により予後が悪化する。2023年には、新規慢性透析導入患者の38.3％が糖尿病性腎症によるもので、糖尿病患者の腎機能悪化が透析につながる深刻な問題であることが示された。MPVは血小板の大きさを示す指標で、心血管疾患や糖尿病性微小血管合併症との関連が報告されているが、腎機能悪化との関係は十分に検討されていない。こうした背景を踏まえ、本研究では、福島コホート研究のデータを用い、MPVと腎イベント（腎機能低下や透析導入）の関連を後ろ向きに解析し、リスク予測への活用可能性を評価した。　本研究では、福島県立医科大学病院で実施された福島コホート研究より、2012年6月～2014年7月に登録された2型糖尿病患者1,076人を対象とした。患者はベースライン時のMPV値に基づき、Q1～Q4の四分位群に分類した。主要評価項目は腎イベントとし、推定糸球体濾過量（eGFR）がベースラインから50％以上低下するか、腎代替療法が必要となる末期腎不全への進行と定義した。副次評価項目は新規心血管イベントの発症とした。　連続変数の群間比較にはKruskal-Wallis検定を、割合の差はカイ二乗検定で評価した。MPV四分位ごとのイベント無再発生存率はKaplan-Meier法とlog-rank検定で比較した。MPVと腎イベントまたは心血管イベントとの関連は、潜在的交絡因子を調整したCox比例ハザード回帰モデルを用いて検討した。　コホートの平均年齢は66.0歳で男性は56.7％含まれた。中央値5.3年の追跡期間中、参加者1,076人のうち97人が腎イベントを発症した。Kaplan-Meier曲線では、MPVの四分位群間で無イベント生存率に有意な差が認められた（P＝0.018）。　腎イベントの発生率は四分位群間でQ2が最も低かったため、Q2群を基準群とした。Q2群を基準とした場合、Q4群の参加者は単変量Coxモデルで有意に腎イベントリスクが高く、年齢・性別、既往歴、検査値、降圧薬使用などの交絡因子を調整した多変量解析でも有意性は維持された（調整HR 2.05、95％CI 1.13～3.72）。また、MPVを連続変数として解析すると、1 fL増加ごとに腎イベントリスクは32％上昇した（95％CI 1.04～1.68）。　心血管イベントは追跡期間中に124人で発症した。腎イベントと同様、心血管イベントの発生率もQ2群で最も低かった。Q2群を基準とした多変量解析では、MPVの上昇が心血管イベントリスクの上昇と有意に関連していた（調整HR 1.66、95％CI 1.01～2.72）。MPVが1 fL増加するごとに心血管イベントリスクは27％上昇した（95％CI 1.04～1.55）。　著者らは、「日本人の2型糖尿病患者において、MPVの上昇は腎イベントおよび心血管イベントの両方と独立して関連していた。MPVは、このリスクの高い集団における腎疾患進行を予測するための、簡便で有用なバイオマーカーとして役立つ可能性がある」と述べている。　なお、MPVと腎イベント発症リスクについて「J字型」の相関が示されたことについては、低MPVが造血能低下や骨髄機能障害を示している可能性を指摘し、「MPVが高い場合と低い場合では、それぞれ異なるメカニズムを介して腎疾患の進行に寄与する可能性があるのでは」と述べている。

本論文は何が新しいか？　SMART-C（SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium）は、SGLT2阻害薬のランダム化比較試験（RCT）における心・腎アウトカムをメタ解析する国際共同研究組織である。SMART-C研究の成果は、2024～25年にLancet誌などに4編の論文として主要誌に報告された。そのうち2編は主として腎保護効果に焦点を当てた解析であり、JAMA誌オンライン版（2025年11月7日号）に同時掲載された。　その第1報はNeuenらによる論文で、これは「腎アウトカム」のクラスエフェクトを解析した研究である。ここでは、SGLT2阻害薬の腎保護作用が、糖尿病の有無にかかわらず、eGFRが低下したステージ4の患者や尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が低い群においても相対的効果が認められることが示された（CLEAR!ジャーナル四天王「SGLT2阻害薬の腎保護作用：eGFR低下例・低アルブミン尿例でも新たな可能性／JAMA」）。　第2報は、Staplinらによる今回紹介するJAMA誌掲載論文である。本論文では、腎疾患イベントに加え、「死亡および入院」に関する絶対リスクの評価を中心としたメタ解析が行われた。その結果、糖尿病の有無やUACRの値にかかわらず、腎機能、入院、死亡といったアウトカムにおいて、SGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットが確認された。これらの新知見は、SGLT2阻害薬の適応や治療選択肢の拡大の可能性を支持するものである。本SMART-C研究の主な成績　腎疾患を適応とするSGLT2阻害薬を使用したRCT8件を対象に解析を行った。解析対象は5万8,816例で、平均年齢は64±10歳、女性は35％であった。内訳は、糖尿病患者4万8,946例、非糖尿病患者9,870例である。主要評価項目は、腎・安全・全般アウトカムとして、腎疾患進行、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）、全入院および全死亡とした。統計解析は逆分散重み付け法によるハザード比（hazard ratio：HR）の統合を行い、糖尿病の有無およびUACR＜200mg/gと≧200mg/gで層別化して異質性を評価した。絶対効果は、各サブグループにおけるプラセボ群のイベント率に統合相対リスクを適用して推計した。　その結果、腎疾患進行に対するHRは、糖尿病ありで0.65（95％信頼区間[CI]：0.60～0.70）、糖尿病なしで0.74（95％CI：0.63～0.85）であった。推計イベント率は、糖尿病ありで33対48/1,000人年、糖尿病なしで32対46/1,000人年（いずれもSGLT2阻害薬群vs.プラセボ群）であった。AKIについては、糖尿病ありでHR：0.77（95％CI：0.69～0.87）、糖尿病なしでHR：0.72（95％CI：0.56～0.92）であり、糖尿病の有無にかかわらずAKIリスクの有意な低下が認められた。全入院は、糖尿病ありでHR：0.90（95％CI：0.87～0.92）、糖尿病なしでHR：0.89（95％CI：0.83～0.95）であった。全死亡は、糖尿病ありでHR：0.86（95％CI：0.80～0.91）、糖尿病なしでHR：0.91（95％CI：0.78～1.05）であり、非糖尿病群では統計学的に境界的であった。さらに、UACRによる層別サブグループ解析では、相対効果はUACR≧200mg/g群と＜200mg/g群でおおむね同程度であったが、ベースラインの高いUACR≧200mg/g群では、腎疾患進行に対する絶対的ベネフィットがより大きかった。一方、全入院に対する絶対的ベネフィットは、UACR＜200mg/g群においても明瞭に認められた。2つのSMART-C研究のインパクト　KDIGOガイドライン（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105:S117-S314.）では、糖尿病の有無やUACRの程度により推奨の強さが異なるため、臨床現場において「SGLT2阻害薬はどのような患者に、どれだけの絶対的利益が期待できるのか」という点には不確実性が残されていた。本論文で報告されたSMART-C研究第2報は、糖尿病の有無およびUACR200mg/gを閾値として層別化したサブグループごとに治療効果を統合し、入院や死亡といったアウトカムに対する「絶対評価」を行うことで、この不確実性を明らかにしようとした試みである。　SMART-C研究第1報が、SGLT2阻害薬の「腎アウトカム」におけるクラスエフェクトに焦点を当てたのに対し、第2報では、「入院・死亡」を含む臨床的に重要なアウトカムに対するSGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットに焦点を当てたわけである。言い換えれば、第1報の解析が「どの程度まで進行した腎疾患に有効か」という相対的観点から検討したのに対し、第2報の解析は、「誰がどれだけ利益を得るのか」を糖尿病の有無やUACRによって具体的に層別化して検討した点に特徴がある。その結果、本研究により、SGLT2阻害薬がもたらす絶対的ベネフィットが明確に示された。本論文のインパクトは、現行ガイドラインにおける適応基準の再検討や、より多様な患者集団に対する個別化治療の拡大につながる可能性を示唆する。実臨床の視点からSMART-C研究を紐解く　SMART-C研究の解析結果は、統計学的に妥当性はあるとしても、SGLT2阻害薬は決して「腎保護の万能薬」となるわけではない。実臨床において本結果をどのように活用するかの各論は、3大腎疾患である糖尿病性腎臓病（DKD）、慢性糸球体腎炎（CGN）、腎硬化症（NS）によりおのずと異なる。DKDおよびCGNにおいては、UACRの多寡にかかわらずSGLT2阻害薬を選択することに大きな異論はないが（ただし、大規模RCTの多くはRAS阻害薬併用が前提となっている点には留意が必要）、高齢者ではUACRが比較的少ないNSでは注意が必要である。DKDやCGNの病態の主体は糸球体過剰濾過である（Kanbay M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2024;39:1228-1238.）。一方、NSの病態の基本は、これとは異なり糸球体虚血である。　SGLT2阻害薬は、DKDでは糖尿病により拡張した輸入細動脈を収縮させ、CGNではRAS活性化により収縮した輸出細動脈を拡張させることで、糸球体過剰濾過を改善し、腎保護作用を発揮する。一方、輸入細動脈の狭小化を特徴とするNSでは、糸球体はむしろ虚血腎の状態にあり、病態生理学的には、過剰濾過改善機序による腎保護効果は期待しにくい。また、SGLT2阻害薬導入時の安全面への配慮として、脱水や低血圧の確認、DKDにおけるシックデイ時の対応やケトアシドーシス予防、AKIリスクの管理、尿路感染症への注意なども決して軽視できない。確かにSMART-Cの本論文の結果は、UACRの多寡を問わずSGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットを示した点で朗報である。しかしながら、高齢者に多い高血圧性腎硬化症においても同様のベネフィットが再現され、末期腎不全や透析導入の減少に結びつくのか、さらに長期安全性や副作用リスクをどこまで担保できるのかについては、今後の実臨床の積み重ねとリアルワールドデータによる検証が不可欠である。

　バイエル薬品は、非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬フィネレノン（商品名：ケレンディア）への慢性心不全の適応追加を2025年12月22日に取得したことを発表した。　本適応追加は、日本人を含むLVEF40％以上の心不全患者約6,000例を対象とした国際共同第III相臨床試験FINEARTS-HF1）に基づき承認された。同試験でフィネレノンは、主要評価項目である心血管死およびすべて（初回および再発）の心不全イベント（心不全による入院または緊急受診）の相対リスクを統計学的有意に16％減少させた（rate ratio：0.84［95％信頼区間：0.74～0.95、p＝0.0072］）。また、フィネレノンの忍容性は良好で、既知の安全性プロファイルと一貫していた。＜適応追加後の「効能又は効果」「用法及び用量」＞●効能又は効果・2型糖尿病を合併する慢性腎臓病　ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く。・慢性心不全　ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。●用法・用量＜2型糖尿病を合併する慢性腎臓病＞通常、成人にはフィネレノンとして以下の用量を1日1回経口投与する。eGFRが60mL/min/1.73m2以上：20mgeGFRが60mL/min/1.73m2未満：10mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量する。＜慢性心不全＞通常、成人にはフィネレノンとして以下の用量を1日1回経口投与する。eGFRが60mL/min/1.73m2以上：20mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に40mgへ増量する。eGFRが25mL/min/1.73m2以上60mL/min/1.73m2未満：10mgから投与を開始し、血清カリウム値、eGFRに応じて、投与開始から4週間後を目安に20mgへ増量する。

ロジスティック回帰モデルの基本的な考え方今回からは、ロジスティック回帰を用いた多変量解析について解説します。以前説明した線形回帰（重回帰）ではアウトカム指標は連続変数でしたが、ロジスティック回帰ではアウトカム指標が2値のカテゴリ変数の場合に適用されます（連載第50回参照）。それでは、下記に示したわれわれのResearch Ques-tion（RQ）を題材にして、ロジスティック回帰の実際について考えてみます（連載第49回参照）。P（対象）：慢性腎臓病（CKD）患者E（要因）：厳格低たんぱく食の遵守ありC（対照）：厳格低たんぱく食の遵守なしO（アウトカム）：1）末期腎不全（透析導入）、2）糸球体濾過量（GFR）低下速度交絡因子：年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、eGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値これまで厳格低たんぱく食の遵守というEと、末期腎不全、GFR低下速度というOとの関連について、それぞれ生存時間分析、線形回帰（重回帰）分析を用いた多変量解析で交絡因子を調整して検討しました。今回は、Eである厳格低たんぱく食の遵守の有無（2値のカテゴリ変数）をアウトカム指標におき、ロジスティック回帰を用いて交絡因子として挙げた種々の患者背景要因を調整したうえで、Eという診療パターンが「起こりやすい」患者特性について検討します。ロジスティック回帰モデルの考え方として、まずオッズについて説明します。オッズとは「ある事象が起こる確率と起こらない確率の比」で表される指標です。今回の題材では、Aという事象、「厳格低たんぱく食の遵守あり」が起こる確率をp（A）とすると、Aという事象が起こらない、すなわち「厳格低たんぱく食の遵守なし」である確率は1－p（A）で表されます。したがって、事象Aのオッズはという数式で表されます。p（A）の取りうる範囲は確率ですので0から1までの値であり、1を超えたり負の値になったりすることはありません。ここでp（A）を目的変数として、複数の説明変数からこれを推測することを考えます。たとえば説明変数として連続変数xをおき、xの値が変動するとp（A）になる確率が大きくなったり小さくなったりする関係があるとします。たとえば、年齢という連続変数が大きくなる、高齢になるほど、p（A）、すなわち「厳格低たんぱく食の遵守あり」の確率が低くなる、というような関係です。ある目的変数を複数の説明変数によって推測する、ということを線形回帰（重回帰）分析ですでに説明しました（連載第50回参照）。上記の重回帰式yの取りうる範囲は－∞から∞です。しかし今回この左辺に置きたいのはAという事象が起こる確率p（A）であり、その取りうる範囲は0から1までの値であり、左辺と右辺の取りうる範囲が揃いません。そこで、先ほど説明したオッズの出番です。事象Aのオッズはであり、p（A）の取りうる範囲は0から1でしたので、数式から事象Aであるオッズの取りうる値は0から∞になります。しかし、重回帰式yの取りうる範囲は－∞から∞ですので、まだ左辺と右辺の取りうる範囲は一致しません。そこでさらに、オッズの自然対数をとるロジット変換を行い、事象Aのロジットを求めると下記の数式になります。ロジット変換を行うと、その取りうる範囲は－∞から∞となります。このロジットを目的変数として左辺に置き、右辺に重回帰式を当てはめることにより、下記の数式で示すように、ようやく左辺と右辺で取りうる範囲が揃います。この数式がロジスティック回帰モデルの基本形です。左辺は事象Aが起こる確率p（A）のロジット（対数オッズ）を示します。右辺は切片aと複数の説明変数xiのそれぞれの回帰係数biの項の総和と残差eで表されます。この数式を用いて、重回帰分析と同様に複数の独立変数と2値のカテゴリ変数である目的変数との関連を検討することが、ロジスティック回帰分析を用いた多変量解析の基本的な考え方です。

透析患者の緩和ケア非がん疾患の緩和ケア、さまざまな疾患領域で語られるようになってきていますが、今後さらに重要になりそうな分野の1つが透析患者の緩和ケアです。私も十分な経験があるわけではなく、これから勉強していく分野ですが、読者の皆さんと一緒に考えたいと思います。今回の質問当院は透析施設があるのですが、通院する患者さんが高齢化しています。また、悪性疾患が併存している人もいて、将来のお看取りを支援することも求められそうです。透析患者にも緩和ケアが必要だと思うのですが、どのような注意点がありますか？透析導入からの生存期間が延び、末期腎不全と透析管理だけでなく、幅広い疾患への対応を求められるようになっています。併存症を抱え、人生の最終段階に差し掛かる透析患者においては、「いつまで透析をするか問題」に頭を悩ませます。今日は「いつまで透析を継続するか」という議論を中心に考えてみましょう。ご存知の方も多いと思いますが、さまざまな基礎疾患を背景に腎機能が低下し、末期腎不全に至ると透析を導入するかの議論がなされます。透析導入後は週に3回程度の通院が必要になり、腎臓が果たしている機能を透析で提供することになります。透析を継続できているあいだは良いのですが、お看取りの時期が近くなってくると血圧を維持できず、安全に透析を実施することが難しくなるケースがあります。一方、透析を中止すると尿毒症が悪化し、多くは1〜2週間で亡くなるため、透析を含む腎代替療法を中止する行為は倫理的な検討も含め、慎重に判断する必要があります。私自身の実感としては、近年では本人の意思として透析を導入しないことや、透析中止の希望を表明する患者さんを見ることが増えましたが、皆さんの経験ではいかがでしょうか？ここで、透析患者の緩和ケアが重要になってきます。妥当なプロセスを経て透析を導入しない、もしくは中止するという意思決定をした場合、適切な身体症状の緩和や心理サポートが重要になります。よくある身体症状としては、尿毒症の症状であるかゆみに対して、抗ヒスタミン薬や外用薬、ナルフラフィン（商品名：レミッチ）といった薬物療法を検討します。また、溢水症状による呼吸困難は非常に苦しい症状になるので、必要に応じて鎮静を検討する場合もあります。このように身体症状に対する介入は大切ですが、もう1つ、心理的サポートも忘れないでほしいポイントです。「サイコネフロロジー」という言葉を聞いたことがある方もいるかもしれません。これは腎不全に関連した心理的諸問題について扱う専門分野です。このように透析患者には多面的な支援が必要であり、透析患者の緩和ケアという分野の重要性が高まっています。今回のTips今回のTips透析患者の抱えるつらさを和らげるために、透析患者の緩和ケアにも注目してみましょう。

知っていますか？「リバース聴診器」法皆さんは、「リバース聴診器」ってご存じでしょうか？ 私も実はあまり知らなくてですね、今日おどろき論文のコーナーで紹介するに至りました。Zhang Q, et al. Application of a reverse stethoscope to overcome communication barriers: A case report of an elderly patient with illiteracy and profound hearing loss. Medicine (Baltimore). 2025 Oct 24;104(43):e45546.あくまで補聴機器がすぐ使えない状況での当座のツールとして、難聴患者さんが聴診器イヤーピースをつけて、医療従事者がベルに優しく話すという手法が紹介されています。これを「リバース聴診器」法と呼びます（写真）。写真. 「リバース聴診器」法（CC BY 4.0）（文献より引用）画像を拡大するこの論文の主人公は74歳の男性で、末期腎不全に対する血液透析が必要でした。患者さんは82dBの音圧でやっと知覚できるレベルの重度難聴で、文字の読解はほぼ不可能、家族や支援資源にも乏しく、補聴器や人工内耳の使用歴もありませんでした。初診時には問診が立ち行かず、腰部痛を身ぶりで示す以外の情報が得られないうえ、透析手技の説明が伝わらず、不安のため頻脈を呈していました。医療チームは大声での会話、身ぶりによる説明、図表を用いた簡易マニュアルと三段階で試みましたが、音の歪みや抽象的図像の解釈困難のため、どれも失敗に終わりました。標準化した10問で理解度を評価すると、正答は1問のみ（10％）、1問当たり平均4.5分、総面談時間45分に達し、患者さんは退室しようとするほど苛立っていました。代替手段が急務であったため、チームは「リバース聴診器」法を導入しました。患者さんの外耳道に優しく挿入し、医師は胸部ピースを口から約2cmに構えて通常会話と同程度の音量（60～70dB）で発語しました。介入後、同じ10問で再評価すると、正答は8/10（80％）へ改善し、総時間は12分、1問当たり1.2分に短縮しました。生理学的指標も落ち着き、心拍数は110/分から78/分へ改善しました。これによりインフォームドコンセントがうまくいき、穿刺手順やリスクの理解が得られ、同意のうえで透析が実施できました。間に合わせの手法として、「リバース聴診器」法も知っておきたいところですね。

急性期漢方を普及・研究するグループ「急性期漢方アカデミア（Acute phase Kampo Academia：AKA）」。急性期でこそ漢方の真価が発揮されるという信念のもと、6名の急性期漢方のエキスパートが集結して、その方法論の普及・啓発活動を2024年から始動した。第1回セミナーでは、急性期の“むくみ”に対する漢方を紹介した。今回は、それを踏まえて急性期に漢方を研究し、未来につなげていく取り組みと、今後の展望を紹介したい。さらなる高みへ急性期の“むくみ”に対する漢方を応用した診療をAKAでは研究にもつなげて、この分野を今後発展させたいと考えている。今回は、その一端を紹介したい。現代医学では、打撲や足関節捻挫などに対してRICE（Rest：安静、Icing：冷却、Compression：圧迫、Elevation：挙上）を早期に行うことで腫脹や痛みを軽減させるが、漢方治療では局所の熱感や腫脹を熱と水毒と捉えて、清熱利水薬による内服治療を行って治療可能である。局所の強い熱感と腫脹には麻黄と石膏が含まれる越婢加朮湯、やや遷延した熱感と腫脹には清熱作用のある小柴胡湯と利水剤である五苓散を組み合わせた柴苓湯が適応になる。50代女性が眼瞼の虫刺症で受診した。柴苓湯1回1包（3.0g）1日3回で治療したところ、翌日には腫脹が改善した（図1）。画像を拡大するまた離島の診療所に勤務する自治医科大学の後輩が、漢方を学び、超高齢者の浅達性II度熱傷に対して、ワセリンと創傷被覆剤による通常の治療に加えて、越婢加朮湯1回1包1日3回を併用することで早期の治癒が可能であった症例（図2）を報告している1）。熱傷のようなCommon Diseaseであっても、漢方薬による治療例はまだまだ報告が少なく、論文掲載のチャンスがあると考える。画像を拡大する蜂窩織炎に対する越婢加朮湯の有用性の検討最新の研究の一例として、蜂窩織炎に対する越婢加朮湯の有用性を検討した研究を紹介する2）。本研究では、蜂窩織炎に対する越婢加朮湯の有用性について、治療効果と安全性の観点から後方視的解析を行った。蜂窩織炎に対して越婢加朮湯を使用した103例（男性49例、女性54例）のうち、越婢加朮湯開始時からステロイドやNSAIDsを併用した4例を除外した99例（男性48例、女性51例）を対象とした。なお、壊死性筋膜炎症例はCTやMRIなどの画像検査や臨床症状から除外した。効果判定は越婢加朮湯により症状が改善した場合を有効とし、副作用や他剤に変更をするために越婢加朮湯の服用を中断した場合を無効とした。結果は有効94例、無効5例であった（有効率94.9％、図3）。有害事象は1例も認められなかった。抗菌薬は48.5％に使用されていたが、有効群と無効群の間に抗菌薬併用の差は認められなかった。画像を拡大する以上から、蜂窩織炎に対して越婢加朮湯は安全性が担保された有用な治療と考えられた。抗菌薬は48.5％に併用されていたが、抗菌薬の併用が必須であるか、NSAIDsの併用が有用であるかはさらなる検討が必要である。そして、これから3回にわたって、第1回AKAセミナーの内容を紹介した。次回の第2回は、急性期の気道感染症をテーマに2025年12月6日（土）17時よりOn Lineで開催する予定である（詳細はページ下部参照）。ゲスト講師には、ER型救急総合診療で著名な林 寛之先生（福井大学医学部附属病院 救急科総合診療部 教授）をお招きし、急性期の気道感染症のまとめと西洋医学的な治療の問題点を整理のうえ、急性期の気道感染症に応用できる漢方薬のAKAプロトコールを紹介したい。読者の皆さまのご参加を心よりお待ちしております。AKAメンバーである加島 雅之（熊本赤十字病院　総合内科部長）、中永 士師明（秋田大学大学院医学系研究科救急・集中治療医学講座 教授）、鍋島 茂樹（福岡大学医学部 総合診療学 教授）、熊田 恵介（岐阜大学医学部附属病院医療安全管理室 室長・教授/高次救命治療センター）、入江 康仁（聖隷横浜病院救急科 部長）、吉永 亮（飯塚病院漢方診療科 診療部長）（敬称略）の6名は、急性期病院で急性期・救急診療に従事しながらそこに漢方を応用しており、いずれも日本最大の漢方系学会である日本東洋医学会の認定する漢方専門医である。AKAセミナーでは、明日から応用できる簡単な漢方薬の使用法を示しているが、実際に示されている方法を試していただけると、少しだけ使っても効果があることに気付かれるだろう。しかし、さらに漢方の概念を応用すると、もっと劇的な症例を経験することも多い。著者も利尿薬に反応しない心腎症候群に漢方薬の併用で緊急透析を回避できた経験もある。こうしたさらなる高みを知るためには、ぜひ学会へ参加し漢方とはどのようなものか、どのような研究がなされているかを知っていただきたい。

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子調整の実際 その2前回はわれわれのResearch Question（RQ）をCox比例ハザード回帰モデルの式に当てはめて考えました。また、Cox比例ハザード回帰モデルを適用する前提条件である「比例ハザード性」の検証に必要な二重対数プロットの描画方法を、仮想データ・セットを用いたEZR（Easy R）の操作手順を交えて説明しました（連載第58回参照）。今回は、実際に仮想データ・セットを用いて、EZRを使用したCox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整方法について解説します。まず、以下の手順で仮想データ・セットをEZRに取り込んでください。仮想データ・セットをダウンロードする「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」次に、メニューバーから以下の順に選択します。「統計解析」→「生存期間の解析」→「生存期間に対する多変量解析（Cox比例ハザード回帰）」ポップアップウィンドウが開きますので、モデル名は「Cox比例ハザード回帰_透析導入」などと入力しましょう。前回までに説明したようにCox比例ハザード回帰モデルによる多変量解析では下記の3種類の変数が必要になります（連載第58回参照）。時間イベント発生までの at risk な観察期間（連続変数）→ Yearイベント末期腎不全（透析導入）発生の有無（イベント発生＝1、打ち切り＝0）→ Censor説明変数多変量解析に含めるすべての要因検証したい要因treat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）交絡因子age（年齢）、sex（性別）、dm（糖尿病の有無）、sbp（血圧）、eGFR（ベースライン eGFR）、Loge_UP（蛋白尿定量_対数変換）、albumin（血清アルブミン値）、hemoglobin（ヘモグロビン値）まずは、交絡因子による調整前の単変量解析の結果を確認しましょう。時間YearイベントCensor説明変数treatのみを選択し、「OK」をクリックします。すると、単変量解析の結果が下図のように示されます。次に多変量解析を行います。前回示したCox比例ハザード回帰モデルの数式に示したように、すべての説明変数を＋でつないで選択します（下図）。説明変数treat＋age＋sex＋dm＋sbp＋eGFR＋Loge_UP＋albumin＋hemoglobin画像を拡大するそれでは「OK」をクリックしましょう。EZRのRコマンダー出力ウィンドウに表示された解析結果のうち、主要なものを以下に解説します。検証したい要因であるtreat（厳格低たんぱく食の遵守の有無）のみを説明変数としたモデルでは、ハザード比（hazard ratio：HR）の点推定値は1.321であり、treat群は透析導入のリスクが高いことを示していますが、95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は1をまたいでおり統計学的有意差はありません。多変量解析の結果は出力ウィンドウの最後に表示されています。単変量解析ではtreat群は透析導入のリスクを上げる傾向でしたが、多変量解析で交絡因子をCox比例ハザード回帰モデルに投入した結果、調整後のHRの点推定値は0.8239となり、リスクがむしろ下がる方向に変化しました。しかし、95％CI（0.5960～1.1390）は1をまたいでいるため、統計学的に有意差はありませんでした（p＝2.412e－01＝0.2413）（連載第51回参照）。

1 疾患概要■ 概念・定義肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）は、肺動脈圧が上昇する一連の疾患の総称である。欧州の肺高血圧症診断治療ガイドライン2022では、右心カテーテルで安静時の平均肺動脈圧（mPAP）が20mmHgを超える状態と定義が変更された。さらに肺動脈性肺高血圧症（PAH）に関しても、mPAP＞20mmHgかつ肺動脈楔入圧（PAWP）≦15mmHg、肺血管抵抗（PVR）＞2 Wood単位（WU）と診断基準が変更された。しかし、わが国において、厚生労働省が指定した指定難病PAHの診断基準は2025年8月の時点では「mPAP≧25mmHg、PVR≧3WU、PAWP≦15mmHg」で変わりない。この数字は現在保険収載されている肺血管拡張薬の臨床試験がmPAP≧25mmHgの患者を対象としていることにある。mPAP 20～25mmHgの症例に対する治療薬の臨床的有用性や安全性に関する検証が待たれる。■ 疫学特発性PAHは一般臨床では100万人に1～2人、二次性または合併症PAHを考慮しても100万人に15人ときわめてまれである。従来、特発性PAHは30代を中心に20～40代女性に多く発症する傾向があったが、最近の調査では高齢者かつ男性の新規診断例の増加が指摘されている。小児は成人の約1/4の発症数で、1歳未満・4～7歳・12歳前後に発症のピークがある。男女比は小児では大差ないが、思春期以降の小児や成人では男性に比し女性が優位である。厚生労働省研究班の調査では、膠原病患者のうち混合性結合織病で7％、全身性エリテマトーデスで1.7％、強皮症で5％と比較的高頻度にPAHを発症する。■ 病因主な病変部位は前毛細血管の細小動脈である。1980年代までは血管の「過剰収縮ならびに弛緩低下の不均衡」説が病因と考えられてきたが、近年の分子細胞学的研究の進歩に伴い、炎症-変性-増殖を軸とした、内皮細胞機能障害を発端とした正常内皮細胞のアポトーシス亢進、異常平滑筋細胞のアポトーシス抵抗性獲得と無秩序な細胞増殖による「血管壁の肥厚性変化とリモデリング」 説へと、原因論のパラダイムシフトが起こってきた1, 2）。肺血管平滑筋細胞などの血管を構成する細胞の異常増殖は、細胞増殖抑制性シグナル（BMPR-II経路）と細胞増殖促進性シグナル（ActRIIA経路）のバランスの不均衡により生じると考えられている3）。遺伝学的には2000年に報告されたBMPR2を皮切りに、ACVRL1、ENG、SMAD9など、TGF-βシグナル伝達に関わる遺伝子が次々と疾患原因遺伝子として同定された4）。これらの遺伝子変異は家族歴を有する症例の50～70％、孤発例（特発性PAH）の20～30％に発見されるが、浸透率は10～20％と低い。また、2012年にCaveolin1（CAV1）、2013年にカリウムチャネル遺伝子であるKCNK3、2013年に膝蓋骨形成不全の原因遺伝子であるTBX4など、TGF-βシグナル伝達系とは直接関係がない遺伝子がPAH発症に関与していることが報告された5-7）。■ 症状PAHだけに特異的なものはない。初期は安静時の自覚症状に乏しく、労作時の息切れや呼吸困難、運動時の失神などが認められる。注意深い問診により診断の約2年前には何らかの症状が出現していることが多いが、てんかんや運動誘発性喘息、神経調節性失神などと誤診される例も少なくない。進行すると易疲労感、顔面や下腿の浮腫、胸痛、喀血などが出現する。■ 分類『ESC/ERS肺高血圧症診断治療ガイドライン2022』に示されたPHの臨床分類を以下に示す8）。1群PAH（肺動脈性肺高血圧症）1.1特発性PAH1.1.1 血管反応性試験でのnon-responders1.1.2 血管反応性試験でのacute responders（Ca拮抗薬長期反応例）1.2遺伝性PAH1.3薬物/毒物に関連するPAH1.4各種疾患に伴うPAH1.4.1 結合組織病（膠原病）に伴うPAH1.4.2 HIV感染症に伴うPAH1.4.3 門脈圧亢進症に伴うPAH（門脈肺高血圧症）1.4.4 先天性心疾患に伴うPAH1.4.5 住血吸虫症に伴うPAH1.5 肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（PVOD/PCH）の特徴をもつPAH1.6 新生児遷延性肺高血圧症（PPHN）2群PH（左心疾患に伴うPH）2.1 左心不全2.2.1 左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）2.2.2 左室駆出率が低下または軽度低下した心不全2.2 弁膜疾患2.3 後毛細血管性PHに至る先天性/後天性の心血管疾患3群PH（肺疾患および/または低酸素に伴うPH）3.1 慢性閉塞性肺疾患（COPD）3.2 間質性肺疾患（ILD）3.3 気腫合併肺線維症（CPFE）3.4 低換気症候群3.5 肺疾患を伴わない低酸素症（例：高地低酸素症）3.6 肺実質の成長障害4群PH（肺動脈閉塞に伴うPH）4.1 慢性血栓塞栓性PH（CTEPH）4.2 その他の肺動脈閉塞性疾患5群PH（詳細不明および/または多因子が関係したPH）5.1 血液疾患5.2 全身性疾患（サルコイドーシス、肺リンパ脈管筋腫症など）5.3 代謝性疾患5.4 慢性腎不全（透析あり/なし）5.5 肺腫瘍血栓性微小血管症（PTTN）5.6 線維性縦郭炎5.7 複雑先天性心疾患■ 予後1990年代まで平均生存期間は2年8ヵ月と予後不良であった。わが国では1999年より静注PGI2製剤エポプロステノールナトリウムが臨床使用され、また、異なる機序の経口肺血管拡張薬が相次いで開発され、併用療法が可能となった。近年では5年生存率は90％近くに劇的に改善してきている。一方、最大限の内科治療に抵抗を示す重症例も一定数存在し、肺移植施設への照会、肺移植適応の検討も考慮される。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）右心カテーテル検査による「肺動脈性のPH」の診断とともに、臨床分類における病型の確定、他のPHを来す疾患の除外（鑑別診断）、および重症度評価が行われる。症状の急激な進行や重度の右心不全を呈する症例はPH診療に精通した医師に相談することが望ましい。PHの各群の鑑別のためには、まず左心性心疾患による2群PH、呼吸器疾患/低酸素による3群PHの存在を検索し、次に肺換気血流シンチグラムなどにより肺血管塞栓性PH（4群）を否定する。ただし、呼吸器疾患/低酸素によるPHのみでは説明のできない高度のPHを呈する症例では1群PAHの合併を考慮すべきである。わが国の『肺高血圧症診療ガイダンス2024』に示された診断手順（図1）を参考にされたい9）。図1　PHの鑑別アルゴリズム（診断手順）画像を拡大する■ 主要症状および臨床所見1）労作時の息切れ2）易疲労感3）失神4）PHの存在を示唆する聴診所見（II音の肺動脈成分の亢進など）■ 診断のための検査所見1）右心カテーテル検査（指定難病PAHの診断基準に準拠）（1）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3単位以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）2）肺血流シンチグラム区域性血流欠損なし（特発性または遺伝性PAHでは正常または斑状の血流欠損像を呈する）■ 参考とすべき検査所見1）心エコー検査にて、右室拡大や左室圧排所見、三尖弁逆流速度の上昇（＞2.8m/s）、三尖弁輪収縮期移動距離の短縮（TAPSE＜18mm）、など2）胸部X線像で肺動脈本幹部の拡大、末梢肺血管陰影の細小化3）心電図で右室肥大所見3 治療　（治験中・研究中のものも含む）『ESC/ERSのPH診断・治療ガイドライン2022』を基本とし、日本人のエビデンスと経験に基づいて作成されたPAH治療指針を図2に示す9,10）。図2　PAHの治療アルゴリズム画像を拡大するこれはPAH症例にのみ適応するものであって、他のPHの臨床グループ（2～5群）に属する症例には適応できない。一般的処置・支持療法に加え、根幹を成すのは3系統の肺血管拡張薬である。すなわち、プロスタノイド（PGI2）、ホスホジエステラーゼ 5型阻害薬（PDE5-i）、エンドセリン受容体拮抗薬（ERA）である。2015年にPAHに追加承認された、可溶性guanylate cyclase（sGC）刺激薬リオシグアトはPDE5-iとは異なり、NO非依存的にNO-cGMP経路を活性化し、肺血管拡張作用をもたらす利点がある。初期治療開始に先立ち、急性血管反応性試験（AVT）の反応性を確認する。良好な反応群（responder）には高用量のCa拮抗薬が推奨される。しかし、実臨床においてCa拮抗薬長期反応例は少なく、3～4ヵ月後の血行動態改善が乏しい場合には他の薬剤での治療介入を考慮する。AVT陰性例には重症度に基づいた予後リスク因子（表）を考慮し、リスク分類に応じて3系統の肺血管拡張薬のいずれかを用いて治療を開始する。表　PAHのリスク層別化画像を拡大する低～中リスク群にはERA（アンブリセンタン、マシテンタン）およびPDE5-i（シルデナフィル、タダラフィル）の2剤併用療法が広く行われている。高リスク群には静注・皮下注投与によるPGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）、ERA、PDE5-iの3剤併用療法を行う。最近では初期から複数の治療薬を同時に併用する「初期併用療法」が主流となり良好な治療成績が示されているが、高齢者や併存疾患（高血圧、肥満、糖尿病、肺実質疾患など）を有する症例では、安全性を考慮しERAもしくはPDE5-iによる単剤治療から慎重に開始すべきである。右心不全ならびに左心還流血流低下が著しい最重症例では、体血管拡張による心拍出量増加・右心への還流静脈血流増加に対する肺血管拡張反応が弱く、かえって肺動脈圧上昇や右心不全増悪を来すことがあり、少量から開始し、急速な増量は避けるべきである。また、カテコラミン（ドブタミンやPDEIII阻害薬など）の併用が望まれ、体血圧低下や脈拍数増加、水分バランスにも十分留意する。初期治療開始後は3～4ヵ月以内に血行動態の再評価が望まれる。フォローアップ時において中リスクの場合は、経口PGI2受容体刺激薬セレキシパグもしくは吸入PGI2製剤トレプロスチニルの追加、PDE5-iからsGC刺激薬リオシグアトへの薬剤変更も考慮される。しかし、経口薬による多剤併用療法を行っても機能分類-III度から脱しない難治例には時期を逸さぬよう非経口PGI2製剤（エポプロステノール、トレプロスチニル）の導入を考慮すべきである。すでに非経口PGI2製剤を導入中の症例で用量変更など治療強化にも抵抗を示す場合は、肺移植認定施設に紹介し、肺移植適応を検討する。2025年8月にアクチビンシグナル伝達阻害薬ソタテルセプト（商品名：エアウィン 皮下注）がわが国でも保険収載された。これまでの3系統の肺血管拡張薬とは薬理機序が異なり、アクチビンシグナル伝達を阻害することで細胞増殖抑制性シグナルと細胞増殖促進性シグナルのバランスを改善し、肺血管平滑筋細胞の増殖を抑制する新しい薬剤である11）。ソタテルセプトは、既存の肺血管拡張薬による治療を受けている症例で中リスク以上の治療強化が必要な場合、追加治療としての有効性が期待される。3週間ごとに皮下注射する。主な副作用として、出血や血小板減少、ヘモグロビン増加などが報告されている。PHに対して開発中の薬剤や今後期待される治療を紹介する。吸入型のPDGF阻害薬ソラルチニブが成人PAHを対象とした第III相臨床試験を国内で進捗中である。トレプロスチニルのプロドラッグ（乾燥粉末）吸入製剤について海外での第II相試験が完了し、1日1回投与で既存の吸入薬に比べて利便性向上が期待できる。内因性エストロゲンはPHの病因の1つと考えられており、アロマターゼ阻害薬であるアナストロゾールの効果が研究されている。世界中で肺動脈自律神経叢を特異的に除神経するカテーテル治療開発が進められており、国内でも先進医療として薬物療法抵抗性PH対する新たな治療戦略として期待されている。4 今後の展望近年、肺血管疾患の研究は急速に成長をとげている。PHの発症リスクに関わる新たな遺伝的決定因子が発見され、PHの病因に関わる新規分子機構も明らかになりつつある。とくに細胞の代謝、増殖、炎症、マイクロRNAの調節機能に関する研究が盛んで、これらが新規標的治療の開発につながることが期待される。また、遺伝学と表現型の関連性によって予後転帰の決定要因が明らかとなれば、効率的かつテーラーメイドな治療戦略につながる可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、膠原病内科、呼吸器内科、胸部心臓血管外科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺動脈性肺高血圧症（指定難病86）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肺高血圧・肺循環学会合同ガイドライン（日本循環器学会）（2025年改訂された日本循環器学会および日本肺高血圧・ 肺循環学会の合同作成による肺高血圧症に関するガイドライン）肺高血圧症診療ガイダンス2024（日本肺高血圧・肺循環学会）（欧州ガイドライン2022を基とした日本の実地診療に即したガイダンス）2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension（2022年に発刊された最新版の欧州ガイドライン、英文のみ）患者会の情報NPO法人　PAHの会（肺高血圧症患者と家族が運営している全国組織の患者会）Pulmonary Hypertension Association（世界最大かつ最古の肺高血圧症協会で16,000人以上の患者・家族・医療専門家からなる国際的なコミュニティ、日本語選択可） 1） Michelakis ED, et al. Circulation. 2008;18:1486-1495. 2） Morrell NW, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54:S20-31. 3） Guignabert C, et al. Circulation. 2023; 147: 1809-1822. 4） 永井礼子. 日本小児循環器学会雑誌. 2023; 39: 62-68. 5） Austin ED, et al. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5:336-343. 6） Ma L, et al. N Engl J Med. 2013;369:351-361. 7） Kerstjens-Frederikse WS, et al. J Med Genet. 2013;50:500-506. 8） Humbert M, et al. Eur Heart J. 2022;43:3618-3731． 9） 日本肺高血圧・肺循環学会. 肺高血圧症診療ガイダンス2024. 10） Chin KM, et al. Eur Respir J. 2024;64:2401325. 11） Sahay S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2024;210:581-592. 公開履歴初回2013年07月18日更新2025年11月06日

病院の電力が尽きると何が起きる？日本は、世界でも有数の「災害大国」です。地震、台風、豪雨……。毎年どこかで自然災害が発生し、そのたびに医療機関は大きな試練にさらされています。では、もし災害によって病院の電力が途絶えてしまったら、一体どうなるでしょうか？病院に電気がなければ、ほとんど何もできない病院は「電気があって当たり前」の場所です。停電と聞いて、多くの人がまず思い浮かべるのは、人工呼吸器や透析装置といった医療機器でしょう。もちろんそれらが止まれば、命の危機に直結します。しかし、問題はそれだけにとどまりません。実際の病院全体の電力消費を見てみると、空調が34.7％、照明が32.6％を占めるのに対し、医療機器は6.6％にすぎません1）。空調が止まれば、真夏には熱中症、真冬には低体温症の患者さんが増えます。手術室やICUの温度・湿度管理もできなくなり、感染リスクが高まります。照明が消えれば、夜間の救急対応や処置がきわめて困難になります。さらに、電力供給が止まると、水や下水処理にも影響が及びます。電子カルテや検査システムも使えなくなり、診療は著しく制限されてしまいます。命に直結するのは、医療機器だけではありません。2018年7月豪雨で被災した岡山県のまび記念病院は、電源設備が浸水エリアの1階にあったことが被害を拡大させた一因とされました。そのため、新病院では電源を高所に移す設計がなされています。この事例は、「電源の確保」がいかに病院機能の継続に直結するかを示す教訓といえるでしょう。非常用電源はどれくらい持つのか？「非常用の発電機があるから安心」と思うかもしれません。ですが、現実はそう甘くありません。災害拠点病院では、業務継続計画（BCP）の策定が義務付けられており2）、一定の備蓄を整えています。ところが私たちの調査では3）、中核病院や一般病院では備蓄の水準に大きな差があり、燃料備蓄が1日未満という病院も少なくありません。厚生労働省のガイドラインでは「通常時の6割程度の電力をまかなえる自家発電機と、最低3日分の燃料備蓄」が目安とされています4）。しかし、2018年の北海道胆振東部地震では、災害拠点病院でさえ燃料不足に直面し、十分に機能を維持できなかった例が報告されています5）。平時からの備えをどうするか？では、どう備えればよいのでしょうか。答えは「平時からの準備」に尽きます。自院の非常用電源がどれくらい持つのかを確認しておく燃料の補給ルートをあらかじめ自治体や業者と相談しておく電力や燃料の残量を定期的にチェックする地域の病院同士で助け合える仕組みを平時に作っておく余談ですが、院内にある赤と緑のコンセントの意味を正しく理解することも大切です。赤いコンセントは非常用電源、緑のコンセントはUPS（無停電電源装置）に接続されており、停電時でも使用できる系統です（図）。人工呼吸器など生命維持に直結する機器は、必ずこれらのコンセントに接続する必要があります。さらに、非常時の電力には限りがあるため、供給可能な時間や容量を把握しておくこと、不必要な機器を接続しないことなど、平時からの準備と停電時の訓練が欠かせません。図. 電源の種類と特徴「必ず来る災害」に備えるために災害は「いつか来るかもしれないもの」ではなく、「必ず来るもの」です。そのとき、病院が機能を失うのか、最低限の医療を続けられるのかは、平時の備えにかかっています。医療従事者一人ひとりが「自分の病院の電源や燃料がどれくらい持つのか」を把握し、行動を起こすこと。そして、一つの病院だけでなく地域全体で電源や医療機器の稼働状況を「見える化」し、情報を共有すること。自治体や地域と協力して「助け合える仕組み」を作ること。その積み重ねこそが「防ぎえた死」を減らし、未来の患者さんの命を守る力になります。 1） 夏季の省エネ・節電メニュー. 経済産業省 資源エネルギー庁. 2） 病院の業務継続計画（BCP）の策定状況について．厚生労働省 第14回救急・災害医療提供体制等の在り方に関する検討会. 令和元年5月23日. 3） 平山隆浩、他. 病院機能に応じた災害時医療機器供給体制の最適化戦略 ―岡山県内病院の実態調査に基づく段階的 BCP 体制の提案―．医療機器学. 2025;95:392-400. 4） 災害拠点病院の燃料の確保について. 厚生労働省 第14回救急・災害医療提供体制等の在り方に関する検討会. 令和元年5月23日. 5） Youichi Y, et al. Field Study in Hokkaido Prefecture after the 2018 Hokkaido Eastern Iburi Earthquake. Sch J App Med Sci. 2018;6:3961-3963.

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子調整の実際前回まで、筆者らが出版した臨床研究の事例論文をもとに、Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整の考え方を解説しました。今回からは、われわれのResearch Question（RQ）をCox比例ハザード回帰モデルの数式（連載第57回参照）に当てはめて考えてみます。アウトカムは「末期腎不全（透析導入）」であり（連載第49回参照）、生存時間分析においては、打ち切りの概念を含んだイベント発生の有無のデータに加え、at riskな観察期間のデータが必要でした（連載第37回、第41回参照）。Censor：イベント発生の有無（イベント発生＝1、打ち切り＝0）Year：at riskな観察期間（連続変数）検証したい要因は、推定たんぱく質摂取量0.5g/kg標準体重/日未満（連載第49回参照）、すなわち「厳格低たんぱく食の遵守」です。交絡因子は以下の要因を挙げています（連載第49回参照）。年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、ベースラインeGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値これらの要因をCox比例ハザード回帰モデルの数式に当てはめると、次のようになります。h（t|treat、age、sex、dm、sbp、eGFR、Loge_UP、albumin、hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat）×exp（β2age）×exp（β3sex）×exp（β4dm）×exp（β5sbp）×exp（β6eGFR）×exp（β7Loge_UP）×exp（β8albumin）×exp（β9hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat＋β2age＋β3sex＋β4dm＋β5sbp＋β6eGFR＋β7Loge_UP＋β8albumin＋β9hemoglobin）treat：厳格低たんぱく食の遵守の有無（あり＝1、なし＝0）age：年齢（連続変数）sex：性別（男性＝1、女性＝0）dm：糖尿病の有無（あり＝1、なし＝0）sbp：収縮期血圧（連続変数）eGFR ：ベースラインeGFR（連続変数）Loge_UP：蛋白尿定量_対数変換（連続変数）（連載第48回参照）albumin：血清アルブミン値（連続変数）hemoglobin：ヘモグロビン値（連続変数）βn：各説明変数に対応する回帰係数ここで求めたいのは、検証したい要因である厳格低たんぱく食の遵守の有無を示す変数treatに対応する回帰係数β1の指数変換値exp（β1）です。exp（β1）は、上述のようにモデルに投入したすべての説明変数（交絡因子）の影響を多変量解析で調整したハザード比（adjusted hazard ratio：aHR）を表します。すなわち、交絡因子を調整した後の厳格低たんぱく食遵守群と非遵守群のHRを示します。実際には、これらの回帰係数やaHRはEZR（Eazy R）などの統計解析ソフトを用いて、データ・セットから点推定値と95％信頼区間を推定します。さて、Cox比例ハザード回帰モデルを適用するためには「比例ハザード性」の仮定が必要であることはすでに説明しました（連載第55回参照）。まずはKaplan-Meier曲線を描いて、生存曲線が交差していないことを確認することも解説しました。しかし、「比例ハザード性」の検証には、二重対数プロット（log-log plot）を評価することが必須とされています。それでは、仮想データ・セットからEZRを使用して二重対数プロットを描いてみます。仮想データ・セットをダウンロードする※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。まず、仮想データ・セットをダウンロードし、下記のデータが格納されていることを確認してください。A列：IDB列：Treat（1；厳格低たんぱく食遵守群、0；厳格低たんぱく食非遵守群）C列：Censor（1；アウトカム発生、0；打ち切り）D列：Year（at riskな観察期間）次に、以下の手順でEZRに仮想データ・セットを取り込みましょう。「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」仮想データ・セットがインポートできたら、下記の手順で二重対数プロットを描画します。「統計解析」→「生存期間の解析」→「生存曲線の記述と群間の比較（Logrank検定）」を選択下記のウィンドウが開いたら、以下のとおりにそれぞれの変数を選択してください。観察期間の変数：Yearイベント（1）、打ち切り（0）の変数：Censor群別する変数を選択：Treat層別化変数は選択なし、その他の設定はとりあえずデフォルトのままで、「OK」ボタンをクリックします。画像を拡大するここまでのEZRのGraphic User Interface（GUI）操作ではKaplan-Meier曲線だけが出力されますが、その際に自動生成されるRスクリプトに少し手を加えて、二重対数プロットを出力するという手順になります。Rスクリプトのウィンドウに表示されたコードから、以下の行を探してください。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab="Probability")このコードの末尾に、二重対数プロットを描画するオプションのコード（fun="cloglog"）を加え、またY軸ラベル（ylab）も、わかりやすいようにlog（-log（Probability）に変更します。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab=" log(-log(Probability))", fun="cloglog")修正したコードをRスクリプトのウィンドウにコピペし、下図のようにカーソルを合わせた状態で「実行ボタン」をクリックします。画像を拡大する下図のような二重対数プロットが描けましたか。各群の曲線を視覚的に確認し、この図のようにおおむね平行であれば「比例ハザード性」の仮定は成立すると判断でき、Cox比例ハザード回帰モデルの適用の妥当性が担保されます。

　アルドステロンは腎臓におけるNa再吸収亢進作用などにより体液量増大、Na貯留、昇圧作用などを介して心臓を含む臓器障害を発症・増悪させる。重症腎機能障害を有さない症例において、スピロノラクトンを中心とした鉱質コルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は心不全や心血管死を有意に減少させることが、いくつかの臨床試験で明らかになっている。　一方、透析療法を受けている症例での心保護作用は明らかではなく、安全性も確立されていない。本年8月号のLancet誌では同一研究グループの2つの論文が掲載された。1つは3,689例を対象とし、スピロノラクトン25mg使用群と対照群に2分したRCTのACHIEVE試験（Walsh M, et al. Lancet. 2025;406:695-704.）で、もう1つはこの試験を含む4,349例を対象としたメタ解析（Pyne L, et al. Lancet. 2025;406:811-820.）である。この2論文の解説はCareNet.com（ジャーナル四天王2025年8月28日配信、9月3日配信）に詳述されており、ぜひ一読願いたいが結果はいずれも有意な効果を示さなかった。また、安全性に関しては実薬群で高K血症と女性化乳房が有意に多かった。　腎作用を期待できない症例ではMRAの心保護効果は証明できなかったわけであるが、この研究グループは2016年に先行メタ解析研究（Quach K, et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-598.）の結果を報告している。その結果は、実薬群の高K血症は有意に多かったが、心血管死や全死亡が対照群の34～40％に有意に抑えられていた。しかし採用された9試験の合計症例は829例にとどまっており、またバイアス・リスクが低いものは5〜6試験で、かつ半数以上の試験が1年以内の短期試験であり、著者らも小規模試験で質が高くないものであることから、より十分な試験期間と規模の大きい質の高い試験で再度検討する必要があるとの考察であった。　今回のACHIEVE試験は大規模で質の高い試験であり、メタ解析もACHIEVE試験に644症例で検討したALCHEMIST試験が加わっており、症例数や質の部分でも高い試験の解析であったが、MRAの有意性は示されなかった。MRは腎臓のみならず、心筋や血管にもあり、また心筋局所からアルドステロン生成・分泌が明らかとなっており、心肥大や線維化などの作用が報告されている。腎作用が期待できない透析例では心作用の意義は大きくないとの解釈もできるが、これらの成績はステロイド骨格を有するMRAでの検討である。これらのMRAは他のステロイド受容体への作用が無視できない。事実、女性化乳房の発症が有意に多かった。　また、ACHIEVE試験での1次エンドポイントは女性ではHR：1.23（0.91～1.67）、男性では0.81（0.66～0.99）で性差があり、かつ、男性では19％有意なイベント抑制効果の可能性も示された。今後は非ステロイド骨格MRAでの検討や、性別での検討も必要になろう。また、透析例の心機能の評価も、より厳密な評価条件が必要であろう。UCGでの評価は体液量の変化でEFは大きく異なる。2群間比較試験では、群分けの段階で一定の条件下での評価が必要である。

　アルドステロンは副腎皮質球状帯より分泌される鉱質コルチコイドであり、その主要な作用部位は腎臓遠位尿細管に属するアルドステロン感受性遠位ネフロン（aldosterone-sensitive distal nephron：ASDN）である。アルドステロンは核内因子である鉱質コルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor：MR）と結合し、アルドステロン誘導性タンパク（aldosterone-inducible protein：AIP）の遺伝子発現を活性化することにより、ナトリウム再吸収およびカリウム排泄を促進する。この作用特異性は、11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11βHSD2）によって担保される。血中に高濃度に存在し、かつMR親和性においてアルドステロンを凌駕するコルチゾールが、11βHSD2により不活性型のコルチゾンへ変換されることで、MR結合がアルドステロンに選択的に保証されているのである。この点において、アルドステロンは生理的に特異的なシグナル伝達を遂行するホルモンと位置付けられる。　一方で、腎臓以外の臓器においてアルドステロンは線維化、炎症、血管硬化を誘導しうることが知られ、心血管・腎保護的な観点からMR拮抗薬の臨床応用が注目されてきた。小規模試験や観察研究では、心血管イベント抑制効果を示唆する報告も散見されたが、バイアスや症例数の制約から解釈には限界があった。こうした背景の下に実施された大規模二重盲検無作為化試験が、今回Lancet誌に報告されたALCHEMIST試験である。　ALCHEMISTは血液透析中の腎不全患者で、かつ心血管リスクを有する症例を対象に、スピロノラクトン25mg/日とプラセボを比較した多施設共同試験である。主要複合エンドポイント（心血管死、非致死性心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全入院）の発症率は両群で同等であり（ハザード比：1.00、95％信頼区間：0.73～1.36）、有意差は認められなかった。さらに、既報の無作為化比較試験を統合したメタ解析においても、MR拮抗薬は全死亡あるいは心血管死亡を減少させないことが明らかとなった。安全性の面でも高カリウム血症の発症率に有意差はなく、臨床的便益を裏付ける根拠は得られなかった。　本試験の結果は、透析患者においてアルドステロン拮抗薬の腎外臓器保護効果が臨床的アウトカムの改善に結び付かないことを明確に示している。腎不全透析患者に特徴的な病態、すなわちRAAS活性やアルドステロン作用の修飾が背景にある可能性は否定できないが、いずれにしても現時点で「腎外保護」を目的としたMR拮抗薬の透析患者への投与は支持されない。　以上より、アルドステロンの生理的特異性を再確認するとともに、その腎外作用を臨床応用へと展開するには、病態特異的なメカニズム解明と適格集団の同定が不可欠であることを示唆する結果と解釈される。

透析患者が被災したら？豪雨の後の水害で多くの家屋が浸水し、停電、断水のため医療機関も機能不全になっています。避難所のスタッフから、維持透析を週3回行っていて明日が透析日という避難者がいて、対応について相談を受けました。どうすればよいでしょうか？血液透析には、1人当たり1回の透析で100L以上の大量の水が必要であり、装置を動かすには当然電気が必要です。大災害で施設や設備が損傷したり、断水や停電が起きたりすると血液透析ができなくなり、透析患者の生命は危険にさらされます。事実、東日本大震災では、一時は数百施設が透析不能となり、1,300名以上の患者さんが一時的に被災県外に移動しました。熊本地震でも約30施設で透析ができなくなったことが報告されています。普段からの備え透析施設は、支援透析施設が使えるように、患者カードや手帳、透析記録のコピーなど災害時に必要な情報を患者に提供します。他施設で透析をするうえで必要な情報ドライウェイト氏名・年齢アレルギーがあればその内容感染症の有無（慢性肝炎など）処方されている薬の種類とその飲み方人工血管の場合血流の向き普段透析を受けている施設の連絡先普段から患者さんに対して、災害時は透析時間が短くなったり、次の透析までの間隔が長くなったりする場合があることを説明し、自分で自分の身を守ることの大切さを強調しましょう。避難所に避難した場合は、透析患者であることを自治体の職員やボランティア、巡回の医師・看護師に申し出るよう指導をしておくことが必要です。また、透析スタッフもしっかり訓練しておくことも重要です。災害時には、基本的には各自治体が透析災害対策本部のネットワークを利用して、行政・透析関連企業および該当都道府県下のすべての透析施設間の連絡ができるようになっています。日本透析医会の災害時情報ネットワークのウェブサイトも参考にしてください1）。アメリカでは、ハリケーンに備え、前もって透析をしておくことで透析患者の予後を改善することに成功しています。台風など、あらかじめ災害が起こることが予期できる場合には、前倒しをして透析をしておくことも考慮してもいいかもしれません2,3）。避難所での対応【食事】避難所では、非常食や配給食が提供されることが多く、透析患者にとっては平常時よりも尿素窒素やカリウムの数値が高くなる危険性があります。避難所では、水分は日常の3分の2程度に減らすように指導されている患者さんが多いですが、過度な脱水は血栓症の原因にもなります。水分制限は食事摂取の低下の原因にもなります。一方で、食事量が不足してカロリーが減ると、体内のタンパク質が壊れて尿素窒素やカリウムが上昇するため、栄養は十分に摂る必要があります。災害時に透析患者が食事面で留意すべき点食塩、タンパク質、カリウム、リンを平時より大幅に制限する1日の水分量は「尿量＋300～400mL以下」に抑えるエネルギー（カロリー）をしっかり確保するカロリー確保には、白米、麺類、パンなど炭水化物が有効です。ただし、麺類やパンには意外に多くの塩分が含まれているため注意が必要です4）。そこで、「カロリーメイト」のようなバランス栄養食品が勧められます。カロリーメイトは、十分なカロリーが摂れ、カルシウム、ビタミン、食物繊維などを多く含む一方、塩分やタンパク質、リン、カリウムの摂取量を比較的抑えやすいというメリットがあります。参考カロリーメイト（ブロックタイプ：1箱4本入り）の場合、カロリー400kcal、カルシウム200mg、食物繊維2g、タンパク質8～9g、カリウム90～100mg、リン80～100mg、食塩相当量約0.7～0.9gです（大塚製薬「カロリーメイト」サイトより）。【応急処置】避難所の医療資源と環境でできることは限られていますが、透析患者の生命を奪うのは主にうっ血性心不全と高カリウムです。危険な高カリウム血症に対しては、内服薬としては陽イオン交換樹脂製剤のポリスチレンスルホン酸ナトリウム（商品名：ケイキサレート）が使われることがあります。陽イオン交換樹脂製剤は大腸でナトリウムとカリウムを交換しますが、カルシウムも吸着するため、カリウムに対する選択性は乏しいといわれています。ケイキサレート30gを20％ソルビトール50mLに溶解して内服してもらいます。非ポリマー無機陽イオン交換化合物の経口剤であるジルコニウムシクロケイ酸ナトリウム（商品名：ロケルマ）は、胃で吸収され、カリウムに対する選択性が比較的高いのですが、災害時の使用については即効性の面を考慮し、薬剤師や製造元への確認が必要です。避難所では難しいかもしれませんが、血糖値を測定しながらインスリン＋グルコース療法を行い、透析までの緊急回避を行う場合もあります。ヒューマリンR注10単位＋50％ブドウ糖550mLを静脈注射し、その後は10％ブドウ糖液を50mL/hで投与する方法が提唱されています5,6）。災害時要配慮者である透析患者の被災時の対応について概説しました。災害医療は、あくまで日常の救急医療の延長であり、普段から「もしも」のことを意識しておくことが必要なことは言うまでもありません。 1） 日本透析医会 災害時情報ネットワーク 2） Lurie N, et al. Early dialysis and adverse outcomes after Hurricane Sandy. Am J Kidney Dis. 2015;66: 507-512. 3） Foster M, et al. Personal disaster preparedness of dialysis patients in North Carolina. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2478-2484. 4） Inoue T, Nakao A, Kuboyama K, Hashimoto A, Masutani M, Ueda T, Kotani J. Gastrointestinal symptoms and food/nutrition concerns after the great East Japan earthquake in March 2011: survey of evacuees in a temporary shelter. Prehosp Disaster Med. 2014;29:303-306. 5） Fadel E, et al. Scoping Review of Kidney Patients and Providers Perspectives on Disaster Management. Kidney Int Rep. 2025;10:1346-1359. 6） Lempert KD, et al. Renal failure patients in disasters. Disaster Med Public Health Prep. 2019;13:782-790.

　血液透析を受けている中等度～重度のそう痒症を有する患者において、新規末梢性κオピオイド受容体作動薬anrikefon（旧称HSK21542）は安全であることが確認され、かゆみの強度を顕著に軽減し、かゆみに関連する生活の質（QOL）を改善させたことが、中国・Southeast University School of MedicineのBi-Cheng Liu氏らAnrikefon-302 study collaborator groupによる、第III相の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果で示された。κオピオイド受容体作動薬は、中等度～重度の慢性腎臓病（CKD）関連そう痒症の有望な治療戦略とみなされている。anrikefonは、κオピオイド受容体への結合親和性を高める親水性の小ペプチドおよびスピロ環構造を有し、血液脳関門の通過は最小限となる。持続的な治療効果と中枢性のオピオイド副作用発現頻度の低さから、CKD関連そう痒症を有する患者の新たな治療選択肢として期待されていた。BMJ誌2025年8月19日号掲載の報告。中国の50施設で試験、有効性と安全性を評価　研究グループは、2022年6月～2024年6月に、中国の50施設でCKD関連そう痒症を有する患者におけるanrikefonの有効性と安全性を評価する試験を行った。　被験者は、週3回の血液透析を3ヵ月以上受けている成人（18歳以上）で、乾燥体重40～135kg、中等度～重度のそう痒症を有する患者とした。中等度～重度そう痒症の定義は、週平均の24時間Worst Itch Numeric Rating Scale（WI-NRS）スコアが5超の場合とした。　適格患者を無作為に1対1の割合で、anrikefon 0.3μg/kgを週3回静脈内投与する群またはプラセボを投与する群に割り付け、12週間投与し、その後に任意の非盲検延長試験に組み入れanrikefon治療を40週間行った。　主要エンドポイントは、12週時の週平均24時間WI-NRSスコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合であった。副次エンドポイントは、12週時の週平均24時間WI-NRSスコアがベースラインから3ポイント以上低下した患者の割合、およびSkindex-10と5-Dかゆみスケールを用いたベースラインからのかゆみ関連QOLの変化とした。また、ベースラインから非盲検延長治療40週目の、かゆみ関連QOLの変化も、5-Dかゆみスケールを用いて報告された。anrikefonの安全性は試験期間を通じて評価された。anrikefon群のかゆみ関連QOLが有意に改善　血液透析を受けている中等度～重度のCKD関連そう痒症を有する患者652例がスクリーニングを受け、545例がanrikefon群（275例）またはプラセボ群（270例）に無作為化された。　12週間の二重盲検試験を完了したのは、anrikefon群243/275例（88％）、プラセボ群254/270例（94％）であった。その後の40週間の非盲検延長試験には443例が組み入れられた。試験集団は、大部分が男性（70％）で平均年齢は52.7歳。ベースラインの週平均WI-NRSスコアは7.0（SD 1.1）で、両群のベースライン特性は類似していた。また、鎮痒薬の併用割合は両群間で同等であった。　12週時のWI-NRSスコアがベースラインから4ポイント以上低下した患者の割合は、anrikefon群37％であったのに対しプラセボ群は15％であった（p＜0.001）。　12週時のWI-NRSスコアがベースラインから3ポイント以上低下した患者の割合は、anrikefon群51％であったのに対しプラセボ群は24％であった（p＜0.001）。　anrikefon群はプラセボ群と比べて、かゆみ関連QOLが有意に改善したことが示された（5-Dかゆみスケールのベースラインからの平均変化スコア：－5.3 vs.－3.1［p＜0.001］、Skindex-10スケールの同平均変化スコア：－15.2 vs.－9.3［p＜0.001］）。　anrikefon群は、非盲検延長治療40週の間も、5-DかゆみスケールにおけるQOLスコアの持続的な改善が示され、持続的な長期有効性が確認された。　軽症～中等症のめまいが、anrikefon群でプラセボ群よりも多くみられたが、明らかな臨床的影響は認められなかった。

　ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）は、心不全および非重症慢性腎臓病の患者の心血管イベントを予防する可能性があるが、透析を要する腎不全患者への効果は明らかではない。カナダ・McMaster UniversityのLonnie Pyne氏らの研究チームは、この患者集団におけるMRAの有効性と安全性の評価を目的に、系統的レビューとメタ解析を実施。ステロイド型MRAは、透析を要する腎不全患者における心血管疾患による死亡にほとんど、あるいはまったく影響を及ぼさなかったことを示した。研究の成果は、Lancet誌2025年8月23日号で報告された。19試験4,675例のメタ解析　本研究では、1974～2015年に発表された論文に関する以前の系統的レビューに、その後2025年3月18日までに新たに報告された10件の論文（最近の2つの大規模試験［ALCHEMIST、ACHIEVE］を含む）を追加してデータを更新し、メタ解析を実施した（本研究は特定の研究助成を受けていない）。　維持透析療法を受けている腎不全の成人（年齢18歳以上）患者において、MRAと対照（プラセボまたは標準治療）を比較した無作為化対照比較試験を対象とし、ステロイド型MRAに関する19件の試験（スピロノラクトン18件、エプレレノン2件、これら2剤を対象とした1件を含む）に参加した4,675例を解析に含めた。　主要アウトカムは心血管疾患による死亡率とし、経験的ベイズ法に基づく変量効果モデルを用いて評価した。心血管死のリスクに差はない　心血管死亡率の評価は11件（4,349例）の試験で行われ、このうち5件（3,562例）はバイアスリスクが低く、6件（787例）は高かった。低バイアスリスク試験における心血管死の発生率はMRA群で14.8％（264/1,785例）、対照群で15.5％（276/1,777例）であり（オッズ比[OR]：0.98［95％信頼区間[CI]：0.80～1.20］、I2＝2.9％、τ2=0.0、エビデンスの確実性：中）、両群間に差を認めなかった。　MRA群で、1,000例当たりのイベント数が年間1件（95％CI：－14～11）減少すると示唆された。　また、高バイアスリスク試験における心血管死の発生率のORは0.33（95％CI：0.17～0.67）、全試験のORは0.73（0.46～1.16）であった。高カリウム血症、女性化乳房のリスクが上昇　心血管死以外の7つの評価項目に関する低バイアスリスク試験または全試験の解析結果は以下のとおりであった。MRA群で高カリウム血症（≧6.5mmol/L）と、女性化乳房または乳房痛のリスクが上昇したが、各試験の絶対リスクは低かった。・心不全による入院：低バイアスリスク試験2件（3,182例）、MRA群5.9％（94/1,580例）vs.対照群6.6％（106/1,602例）、OR：0.70（95％CI：0.30～1.65）、I2＝71.1％、τ2＝0.29、エビデンスの確実性：低。 ・全死因死亡：同6件（3,602例）、30.6％（553/1,805例）vs.31.9％（574/1,797例）、0.97（0.84～1.12）、0％、0、中。 ・全入院：同1件（2,538例）、57.8％（728/1,260例）vs.58.5％（748/1,278例）、0.97（0.83～1.14）、中。 ・高カリウム血症（≧6.0mmol/L）：全試験5件（1,104例）、33.7％（190/563例）vs.31.8％（172/541例）、1.07（0.81～1.40）、0.0％、0.0、低。 ・高カリウム血症（≧6.5mmol/L）：低バイアスリスク試験4件（2,918例）、8.2％（120/1,465例）vs.5.7％（78/1,375例）、1.50（1.11～2.03）、0.0％、0.0、中。 ・女性化乳房または乳房痛：同5件（3,448例）、2.3％（40/1,728例）vs.0.7％（12/1,720例）、3.02（1.57～5.81）、0.0％、0.0、中。 ・低血圧：全試験5件（3,012例）、2.3％（35/1,509例）vs.2.0％（30/1,500例）、1.04（0.61～1.78）、0.0％、0.0、低。非ステロイド型MRAの情報はない　著者は、「本研究の知見は、ステロイド型MRAは透析を要する腎不全患者における心血管疾患による死亡にほとんど、あるいはまったく影響を及ぼさず、潜在的な有害性（harm）のリスクを示唆する」「これらの患者のサブグループにおけるステロイド型MRAの効果に関する情報は不十分であり、非ステロイド型MRAについては情報がまったくない」としたうえで、「これらの患者は心血管死のリスクが依然として高く、有効な治療法が引き続き緊急に求められている」とまとめている。

　慢性血液透析を受けている腎不全患者は、一般集団と比較して心血管疾患による死亡リスクが10～20倍高いが、血液透析患者は通常、心血管アウトカムを評価する臨床試験から除外されるという。フランス・Association ALTIRのPatrick Rossignol氏らALCHEMIST study groupは、心血管イベントのリスクの高い血液透析患者において、ステロイド型ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬スピロノラクトンの有効性を評価する目的で、研究者主導の多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照イベント主導型試験「ALCHEMIST試験」を実施。スピロノラクトンは主要心血管イベント（MACE）の発生を抑制しなかったことを示した。研究の詳細は、Lancet誌2025年8月16日号に掲載された。欧州3ヵ国の早期中止試験　本試験は、2013年6月～2020年11月に3ヵ国（フランス、ベルギー、モナコ）の64施設で参加者を登録し行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、腎不全で慢性血液透析（週3回以上）を受けており、少なくとも1つの心血管合併症またはリスク因子を有する患者644例であった。スピロノラクトン群（25mg/日まで漸増、経口投与）に320例、プラセボ群に324例を無作為に割り付け、主要エンドポイントであるMACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全による入院）の発生率を評価した。　試験は2022年11月（最後の参加者の追跡期間が2年の時点）に資金不足のため早期中止となった。MACE発生率は改善せず　全体の年齢中央値は70.8歳（四分位範囲[IQR]：63.5～78.1）、男性が444例（69％）で、血液透析期間中央値は1.7年（IQR：0.7～4.5）だった。追跡期間中央値は32.6ヵ月（17.3～48.4）であった。　MACEの発生率は、スピロノラクトン群で24％（78/320例、10.66/100人年［95％信頼区間[CI]：8.54～13.31］）、プラセボ群で24％（79/324例、10.70/100人年［8.59～13.35］）と、両群間に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.00［95％CI：0.73～1.36］、p＝0.98）。　MACEの各項目では、心不全による入院（2％［7/320例］vs.5％［17/324例］、HR：0.41［95％CI：0.17～1.00］）の発生率がスピロノラクトン群で低かったが、他の項目については両群間に差はなかった。忍容性は良好　副次エンドポイントについては、心停止からの蘇生を含む非致死的心血管イベント（12％［37/320例］vs.17％［56/324例］、HR：0.66［95％CI：0.43～0.99］）の発生率はスピロノラクトン群で良好であった。一方、全死因死亡、心血管系以外の原因による死亡、高カリウム血症（血清カリウム値＞6mmol/L）、低カリウム血症（同＜4mmol/L）の発生率には両群間に差がなかった。　スピロノラクトン群の忍容性は良好であった。とくに注目すべき有害事象としての高カリウム血症の発生率の群間差は1.8％ポイント（イベント発生率はスピロノラクトン群11.7％vs.プラセボ群9.9％）、とくに注目すべき重篤な有害事象としての高カリウム血症の発生率の群間差は2.7％ポイント（28.3％vs.25.6％）と小さかった。5試験のメタ解析でもほぼ同様の結果　既報の4試験と本試験を対象にメタ解析を行った。その結果、プラセボと比較してミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、全死因死亡（オッズ比[OR]：0.71［95％CI：0.41～1.24］、p＝0.23、I2＝43％）、心血管死（0.72［0.33～1.58］、p＝0.41、I2＝57％）、非致死的心血管イベント（1.00［0.77～1.30］、p＝0.99、I2＝0％）の改善をもたらさなかった。　また、プラセボに比しミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は、高カリウム血症イベント（OR：1.04［95％CI：0.90～1.20］、p＝0.58、I2＝0％）の発生率を上昇させなかった。　著者は、「本試験および本試験を含むメタ解析の結果は、スピロノラクトンが心血管リスクの高い血液透析を受けている腎不全患者に臨床的有益性をもたらさないことを示している」「これらの患者におけるミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の適応外使用が、心血管死や全死因死亡を有意に低下させたとする実臨床データがあるが、本試験の知見はこれを支持しない」としている。

　維持透析を受けている腎不全患者において、スピロノラクトン25mgの1日1回経口投与はプラセボと比較し、心血管死および心不全による入院の複合アウトカムを減少させなかった。カナダ・McMaster UniversityのMichael Walsh氏らが、12ヵ国143の透析プログラムで実施した医師主導の無作為化並行群間比較試験「ACHIEVE試験」の結果を報告した。維持透析を受けている腎不全患者は心血管疾患および死亡のリスクが大きいが、スピロノラクトンがこれらの患者において心不全および心血管死を減少させるかどうかは明らかになっていなかった。著者は、「本試験では、維持透析患者におけるスピロノラクトン導入の有益性は認められなかった。維持透析患者の心血管疾患と死亡を減少させるための、ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬に代わる選択肢について、さらなる研究が必要である」とまとめている。Lancet誌2025年8月16日号掲載の報告。心血管死または心不全による入院の複合アウトカムをプラセボと比較　ACHIEVE試験の対象は、45歳以上、または糖尿病の既往がある18歳以上の腎不全患者で、3ヵ月以上維持透析を受けている患者であった。　研究グループは、登録患者全例に非盲検導入期としてスピロノラクトン25mgを1日1回7週間以上経口投与し、血清カリウム値が6.0mmol/Lを超えておらず、忍容性があり試験薬の服薬を順守できると判断した患者を、ブロック無作為化法（ブロックサイズ4）により、施設で層別化し、スピロノラクトン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。患者、医療従事者および評価者は、いずれも盲検化された。　主要アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合アウトカムで、無作為化された全患者を解析対象集団としてイベント発生までのtime-to-event解析を行った。無益性のため試験は早期に中止　2017年9月19日～2024年10月31日に3,689例がスクリーニングされ、3,565例が非盲検導入期に登録された。このうち2,538例が、スピロノラクトン群（1,260例）またはプラセボ群（1,278例）に無作為化された。患者背景は、女性931例（36.7％）、男性1,607例（63.3％）であった。　2024年12月10日時点で、主要アウトカムのイベント報告数508件（総予想数の78％）を含む中間解析の結果に基づき、外部の安全性・有効性モニタリング委員会により無益性による試験の早期中止が勧告された。最終追跡調査は2025年2月28日に終了し、追跡期間中央値は1.8年（四分位範囲：0.85～3.35）であった。　複合アウトカムのイベントは、スピロノラクトン群で258例（10.46件/100患者年）、プラセボ群で276例（11.33件/100患者年）に認められ、ハザード比（HR）は0.92（95％信頼区間[CI]：0.78～1.09、p＝0.35）であった。　両群で心血管死（HR：0.89、95％CI：0.74～1.08）、心臓死（0.81、0.64～1.03）、血管死（1.07、0.77～1.47）、および全死因死亡（0.95、0.83～1.09）はいずれも同等で、心不全による初回入院（0.97、0.72～1.30）ならびにあらゆる初回入院（0.96、0.87～1.06）も両群で差はなかった。

画像を拡大するTake home message市中発症型MRSAは、若年者を中心に皮膚軟部組織感染症を引き起こすことが多く、院内獲得型MRSAとは臨床像・薬剤耐性・遺伝子背景が異なるため、その違いを理解しよう。MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）は、医療関連感染だけでなく市中でも発症することがあり、起因背景や臨床像、薬剤感受性に違いがあります。今回は、市中発症型MRSAと院内獲得型MRSAの主な違いについて整理し、それぞれの理解を深めていきましょう。リスク患者市中発症型MRSA（Community-associated MRSA：CA-MRSA）は、若年者、スポーツ選手、軍隊、薬物静注使用者、同性愛者など、医療機関と接点のない健康な方々に発症することが多く報告されています。接触機会の多い生活環境や皮膚の小さな外傷が感染契機となります。一方、院内獲得型MRSA（Healthcare-associated MRSA：HA-MRSA）は、入院患者、長期療養施設入所者、透析患者、長期カテーテル留置中の患者など、医療的介入を受ける方々に多く認められます。病院内の医療機器や環境が感染源となることがしばしばです。臨床症状CA-MRSAでは、皮膚軟部組織感染症（蜂窩織炎、膿瘍など）が主な臨床像であり、とくにPVL（Panton-Valentine leukocidin）遺伝子を保有する株では壊死性肺炎など重篤な病態を呈することもあります。一方、HA-MRSAは、肺炎、菌血症、術後創部感染、皮膚軟部組織感染症など、多彩な感染症を引き起こします。重篤な基礎疾患を有する入院患者では、全身感染に進展することも少なくありません。抗菌薬耐性CA-MRSAはβラクタム系抗菌薬に耐性を示す一方で、ST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）、ドキシサイクリン、クリンダマイシンなどの非βラクタム系抗菌薬に感受性を示すことが多くあります。一方、HA-MRSAは、βラクタム系抗菌薬に耐性を示すことに加え、上記の抗菌薬にも耐性を示すことが多く、バンコマイシン、リネゾリド、ダプトマイシンなど、選択肢が限られます。SCCタイプCA-MRSAは、SCCmecタイプIVやVを有している一方、HA-MRSAは、SCCmecタイプI〜IIIを有することが多いとされています。PVL遺伝子CA-MRSAはPVL遺伝子を高頻度に保有し、この毒素が好中球を破壊することで強い炎症反応や組織破壊を引き起こします。PVL陽性株による壊死性肺炎や皮膚壊死病変の報告もあり、とくに注意が必要です。一方、HA-MRSAではPVL遺伝子の保有はまれであり、主に基礎疾患に伴う易感染性や長期医療介入が病態進展に関与します。このように、市中発症型MRSAと院内獲得型MRSAは臨床的背景や対応すべき抗菌薬の選択が異なるため、上記のポイントを十分に念頭に置いておく必要があります。1）Nichol KA, et al. J Antimicrob Chemother. 2019;74(Suppl 4):iv55-iv63.2）Naimi TS, et al. JAMA. 2003;290:2976-2984.3）Huang H, et al. J Clin Microbiol. 2006;44:2423-2427.