術前または術後補助化学療法歴のない早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者において、乳がん組織中の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）量が高値ほど、有意に生存率が良好であることを、米国・メイヨー・クリニックのRoberto A. Leon-Ferre氏らが後ろ向きプール解析で明らかにした。乳がん組織中のTIL量と早期TNBC患者のがん再発および死亡との関連は不明であった。著者は、「今回の結果は、乳がん組織中のTIL量が早期TNBC患者の予後因子であることを示すものである」とまとめている。JAMA誌2024年4月2日号掲載の報告。術前・術後化学療法未実施TNBC患者1,966例の検体で、TIL量と予後の関連を解析　研究グループは、北米（米国・ミネソタ州ロチェスター、カナダ・ブリティッシュコロンビア州バンクーバー）、欧州（フランス・パリ、リヨン、ビルジュイフ、オランダ・アムステルダム、ロッテルダム、イタリア・ミラノ、パドバ、ジェノバ、スウェーデン・ヨーテボリ）、アジア（日本・東京、韓国・ソウル）の13施設において、1979～2017年にTNBCと診断され、外科手術を受けたが術前または術後補助化学療法を受けなかった（放射線療法の有無は問わない）早期TNBC患者を対象に、切除された乳房の原発腫瘍組織中のTIL量と予後との関連について、個々の患者のデータを後ろ向きにプール解析した（最終追跡調査日は2021年9月27日）。　主要評価項目は無浸潤疾患生存期間（iDFS）、副次評価項目は無再発生存期間（RFS）、無遠隔再発生存期間（DRFS）、および全生存期間（OS）とし、施設で層別化した多変量Coxモデルを用いて関連性を評価した。　合計2,211例のデータが得られ、このうち適格基準を満たした1,966例を解析に組み込んだ。TIL量が多いほど、iDFS率、RFS率、DRFS率、OS率が改善　1,966例の患者背景は、年齢中央値56歳（四分位範囲[IQR]：39～71）、StageIが55％、TIL量（間質専有面積比率）の中央値は15％（IQR：5～40）であった。1,966例中417例（21％）がTIL量50％以上（年齢中央値41歳［IQR：36～63］）、1,300例（66％）が30％未満（59歳［41～72］）であった。追跡期間中央値は18年（95％信頼区間[CI]：15～20）であった。　全体において、各アウトカムに関するイベント数は、iDFSが1,074例（55％）、RFSが940例（48％）、DRFSが832例（42％）、OS（死亡）は803例（41％）であった。　StageIのTNBCにおいて、5年DRFS率は、TIL量が50％以上の患者では94％（95％CI：91～96）、30％未満の患者では78％（75～80）、5年OS率はそれぞれ95％（92～97）、82％（79～84）であった。　追跡期間中央値18年時点で、年齢、腫瘍の大きさ、リンパ節転移の有無、組織学的悪性度および放射線治療歴を補正後、TIL量が10％増加するごとに、iDFSイベントリスクは8％（ハザード比[HR]：0.92、95％CI：0.89～0.94）、RFSイベントリスクは10％（0.90、0.87～0.92）、DRFSイベントリスクは13％（0.87、0.84～0.90）、死亡リスクは12％（0.88、0.85～0.91）それぞれ低下し、TIL量の増加とiDFS、RFS、DRFSおよびOSの改善との関連が認められた（尤度比検定のp＜10-6）。

　日本における2004～16年の乳がんの特性・治療・生存の動向について、川崎医科大学の岩本 高行氏らがBreast Cancer誌2024年3月号に報告した。これは、NCD（National Clinical Database）乳がん登録の45万7,878例のデータ（追跡期間中央値5.6年）に基づく日本乳癌学会による予後レポートである。　2004～08年の症例と2013～16年の症例を比較した主な結果は以下のとおり。・治療開始年齢の中央値は、2004～08年では57歳、2013～16年では60歳と上昇した。・Stage0～IIの割合は74.5％から78.3％に増加した。・エストロゲン受容体陽性の割合は74.8％から77.9％、プロゲステロン受容体陽性の割合は60.5％から68.1％に増加した。・（術前）術後補助化学療法は、タキサン（T）またはT-シクロホスファミド（C）レジメンは2.4％から8.2％に増加したが、（フルオロウラシル（F））アドリアマイシン（A）C-T/（F）エピルビシン（E）C-Tは18.6％から15.2％、（F）AC/（F）ECレジメンは13.5％から5.0％に減少した。・術（前）後HER2療法に関しては、トラスツズマブの使用が4.6％から10.5％に増加した。・センチネルリンパ節生検の実施率は37.1％から60.7％に増加し、腋窩リンパ節郭清の実施率は54.5％から22.6％に減少した。・HER2陽性乳がん患者では無病生存期間と全生存期間の改善が認められたが、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、トリプルネガティブ乳がん患者では明らかな傾向は認められなかった。

　StageII/IIIのトリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の術後補助療法として、標準的なアントラサイクリンおよびタキサンベースの化学療法にアテゾリズマブを追加した第III相ALEXANDRA/ IMpassion030試験の中間解析の結果、アテゾリズマブを上乗せしても無浸潤疾患生存期間（iDFS）を改善せず、Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は増加したことを、ベルギー・Institut Jules BordetのMichail Ignatiadis氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。・対象：中央病理学検査で手術可能と判断されて手術を受けたStageII/IIIの早期TNBC患者　2,199例・試験群：対照群の化学療法に加え、アテゾリズマブ840mgを2週ごと、10サイクル→アテゾリズマブ1,200mgを3週間ごと、計1年間（アテゾリズマブ群：1,101例）・対照群：パクリタキセル80mg/m2を週1回、12サイクル→アントラサイクリン（エピルビシン90mg/m2またはドキソルビシン60mg/m2）＋シクロホスファミド600mg/m2を2週間ごと、4サイクル（化学療法群：1,098例）・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］PD-L1陽性およびリンパ節陽性のサブグループにおけるiDFS、全生存期間（OS）、安全性など・層別化因子：手術の種類（乳房温存術/乳房切除術）、リンパ節転移（0/1～3/≧4）、PD-L1発現（IC 0/≧1％）　予定症例数は2,300例であったが、2022年11月14日に独立データ監視委員会（IDMC）の勧告に基づき、試験は一時中止された。2023年2月、IDMCが有効性と無益性の早期中間解析を行うため、計画されていたiDFSイベントの解析対象数が下方修正された。無益性の境界のハザード比（HR）は1に設定された。2023年3月15日のIDMC勧告で主要評価項目が無益性の境界を越えたため、試験は中止となった。今回発表されたデータは2023年2月17日のデータカットオフ日に基づくもの。　主な結果は以下のとおり。・2018年8月～2022年11月に2,199例が登録され、両群に1：1に無作為に割り付けられた。アテゾリズマブ群および化学療法群の年齢中央値は53歳/53歳、StageIIは84.9％/85.6％、リンパ節転移陽性は47.6％/47.8％、PD-L1陽性は71.3％/71.2％、乳房切除術施行は52.4％/52.4％で、両群でバランスがとれていた。・追跡期間中央値25ヵ月（範囲：0～53）の時点で、239/2,199例（10.9％）のiDFSイベントが観察された。アテゾリズマブ群では127/1,101例（11.5％）、化学療法群では112/1,098例（10.2％）に発生し、HRは1.12（95％信頼区間[CI]：0.87～1.45、p＝0.37）で、事前に規定された無益性の境界を越えた。・PD-L1陽性のサブグループ（1,567例）では、iDFSイベントはアテゾリズマブ群77/785例（9.8％）、化学療法群73/782例（9.3％）に発生し、HRは1.03（95％CI：0.75～1.42）であった。・OSイベントが発生したのは、アテゾリズマブ群61例（5.5％）、化学療法群49例（4.5％）で、HRは1.20（95％CI：0.82～1.75）であった。・Grade3以上のTRAEは、アテゾリズマブ群587例（53.7％）、化学療法群472例（43.5％）に発現し、死亡は2例（0.2％）および1例（＜0.1％）であった。何らかの薬剤の中止に至ったのは185例（16.9％）および60例（5.5％）であった。安全性プロファイルとは既知のものと一致していた。　これらの結果より、Ignatiadis氏は「ITT集団におけるiDFSのHRは、事前に規定された無益性の境界を越えるとともに有害事象も増え、早期TNBC患者に対する術後補助化学療法へのアテゾリズマブ追加は支持されないものとなった。試験データは2023年11月17日のカットオフまで更新され、結果を公表する予定である」とまとめた。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

　アストラゼネカは2023年11月1日付のプレスリリースにて、切除可能な局所進行（StageII、III、IVA）胃がん/食道胃接合部がん患者を対象とした、術前補助化学療法への抗PD-L1抗体デュルバルマブ（商品名：イミフィンジ）上乗せを検証したMATTERHORN試験の中間解析結果において、病理学的完全奏効（pCR）の改善が示されたと発表した。本結果は、10月20日にスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。・対象：切除可能なStageII～IVAの胃がん/食道胃接合部がん・試験群：　デュルバルマブ1,500mg＋化学療法（FLOT：フルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、ドセタキセル）、4週ごと2サイクル→手術→デュルバルマブ1,500mg、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・対照群：　化学療法（FLOT）＋プラセボ、4週ごと2サイクル→手術→プラセボ、4週ごと最大12サイクル（FLOTによる化学療法2サイクルを含む）・評価項目：［主要評価項目］無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・米国、カナダ、欧州、南米、アジアの20ヵ国、176施設において、948例の患者が無作為にデュルバルマブ併用療法群と化学療法群に割り付けられた。・盲検下独立中央判定（BICR）の評価では、化学療法群のpCRが7％だったのに対し、デュルバルマブ併用療法群のpCRは19％だった（pCRの差12％、オッズ比[OR]：3.08、p＜0.00001）。完全奏効または、ほぼ完全奏効（near pCR）（modified Ryan基準による、切除時にがん細胞が単一またはまれにしか認められない場合）は、デュルバルマブ併用療法群で27％、化学療法群で14％だった。・本試験におけるデュルバルマブの忍容性は全般的に良好であり、化学療法にデュルバルマブを追加した場合の安全性および忍容性は、既知のプロファイルと一貫していた。・Grade3以上の有害事象は両群でほぼ同じであり、化学療法群での発現割合が68％、デュルバルマブ併用療法群の発現割合は69％だった。・本試験は、主要評価項目であるEFSおよび重要な副次評価項目のOSを評価するため、二重盲検下で継続する。　本試験の治験責任医師で米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Janjigian氏は、「切除可能な胃がん/食道胃接合部がん患者は、手術を行った場合も多くが再発する。今回のMATTERHORN試験の中間解析結果で示されたpCRは、FLOT療法にデュルバルマブを追加することが、周術期に必要とされている新たな治療法となりうるという希望につながる」とコメントした。　AstraZeneca（英国）のオンコロジー研究開発エグゼクティブバイスプレジデントであるSusan Galbraith氏は、「MATTERHORN試験の結果は、胃がん/食道胃接合部がん患者に対する早期治療としての免疫治療薬と化学療法の併用療法の可能性を裏付けるもの」と述べている。

レポーター紹介ここ数年、ASCO annual conferenceにおいて高齢がん患者に関するpivotal trialが次々と発表され、老年腫瘍の領域を大いに盛り上げている。これに伴い、高齢者機能評価（Geriatric Assessment）という用語が市民権を得てきたように感じる。今年のASCOでは、高齢者機能評価を単に実施するのではなく、その結果をどのように使うべきかを問うような試験が多かったように思う。その中から、興味深い研究を抜粋して紹介する。『高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療』の費用対効果分析（THE 5C STUDYの副次的解析： ＃120121））THE 5C STUDYは、ASCO 2021 annual conferenceで発表されたランダム化比較試験である2）。70歳以上の高齢がん患者を対象として、標準診療である「通常の診療（Standard of Care：SOC）」と比較して、試験診療である「高齢者機能評価を実施し、通常の腫瘍学的な治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるサポートを行う診療（Geriatric Assessment and Management：GAM）」が、健康関連の生活の質（EORTC QLQ-C30のGlobal health status）において、優越性を示すか否かを検証したランダム化比較試験である。残念ながら、QOLスコアの変化は両群で差がなくnegative trialであった。今回、事前に設定されていた費用対効果分析の結果が公表された。カナダの8つの病院から350例の参加者が登録され、SOC群に177例、GAM群に173例が割り付けられた。EQ-5D-5Lは、登録時、登録6ヵ月後、9ヵ月後、12ヵ月後に評価され、医療費（入院費、救急外来受診費、検査や手技の費用、化学療法や放射線治療の費用、在宅診療の費用、保険外医療費）は患者の医療費用ノートなるものから抽出された。Primary endpointは増分純金銭便益（incremental monetary benefit：INMB）とした（INMB＝（λ*ΔQALY）−ΔCosts、閾値は5万ドル）。結果として、患者当たりの総医療費は、SOC群で4万5,342ドル、GAM群で4万8,396ドルであった。全適格患者におけるINMBはマイナス（－3,962ドル、95％CI：－7,117ドル～－794ドル）であり、SOCと比較してGAMの費用対効果は不良という結果であった。サブグループ解析では、根治目的の治療をする集団におけるINMBはプラス（＋4,639ドル、95％CI：61ドル～8,607ドル）、緩和目的の治療をする集団におけるINMBはマイナス（−13,307ドル、95％CI：－18,063ドル～－8,264ドル）であった。以上から、根治目的の治療をする集団においては、SOCと比較してGAMの費用対効果は良好であったと結論付けている。「高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療」の費用対効果分析を行った初めての試験である。個人的な意見だが、とても勇気のある研究だと思う。これまで、高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療の有用性を評価するランダム化比較試験の結果が複数公表されており、NCCNガイドラインなどの老年腫瘍ガイドラインでもこれが推奨されている。つまり、老年腫瘍の領域において、高齢者機能評価を実施すること、また高齢者機能評価＋脆弱な部分をサポートする診療を浸透させることは、暗黙の了解であった。しかし、このタイミングでGAMの費用対効果分析を実施するあたり、THE 5C STUDYの研究代表者であるM. Putsは物事を客観的に見ることができる研究者であることがわかる（高齢者機能評価を浸透することに尽力している研究者でもある）。本研究では、根治目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が悪いこと、緩和目的の治療を実施する場合はGAMの費用対効果が良いことが示された。もちろん費用対効果分析の研究にはlimitationが付き物であり、またサブグループ解析の結果をそのまま受け入れるべきではないが、この結果はある程度は臨床的にも理解可能である。すなわち、根治を目的とする治療ができるような高齢者は早期がんかつ元気であることが想定され、この集団はGAMに鋭敏に反応するかもしれない。たとえば、手術や根治的（化学）放射線治療などの根治を目的とする治療を実施する場合、早期のリハビリ（術前リハビリを含む）や栄養管理などはADLの自立に役立つだろうし、有害事象の予防・早期発見に役立つだろう。一方、緩和を目的とする治療を実施するような高齢者は進行がんかつフレイルな高齢者あることが想定され、この集団はGAMをしても反応が鈍いのかもしれない。GAMには人材や時間という医療資源もかかるため、GAMを導入する場合、優先順位は手術などを受ける患者から、という議論をする際の参考資料になりうる結果である。老年科医によるコーチングの有用性を評価した多施設ランダム化比較試験（G-oncoCOACH study： ＃120003））明鏡国語辞典によると、「コーチング」とは、「（1）教えること。指導・助言すること。（2）コーチが対話などのコミュニケーションによって対象者から目的達成のために必要となる能力を引き出す指導法。」とある。G-oncoCOACH studyは、「G（Geriatrician、老年科医）」が「oncoCOACH（腫瘍学も含めたコーチング）」することの有用性を検証したランダム化比較試験である。本試験はベルギーの2施設で実施された。主な適格規準は、70歳以上、固形腫瘍の診断を受け、がん薬物治療が予定されており（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、余命6ヵ月以上と予測されている集団であった。登録後は、高齢者機能評価によるベースライン評価ができた患者のみが、標準診療群（腫瘍科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）と試験診療群（老年科医が主導して患者指導［コーチング］する診療）にランダム化された。具体的には、標準診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に簡素なケアプランが提示されるのみで、それを実践するか否かは腫瘍科医に委ねられていた。一方、試験診療群では、登録時に実施された高齢者機能評価の結果と非常に詳細なケアプランが提示され、また老年科医チームによる集中的な患者指導、綿密なフォローアップにより、ケアプランを診療に実装し、再評価および継続できるようなサポートが徹底された。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（GHS）。登録時から登録6ヵ月時点での臨床的に意味のある差を10ポイントと定義し、α5％（両側）、検出力80％とした場合の必要登録患者数は195例。ベースラインからの差として、3ヵ月、6ヵ月のデータを基に、6ヵ月時点の両群の最小二乗平均値を推定し、その群間差をベースラインの因子を含めて調整したうえでprimary endpointが解析された。結果として、背景因子で調整した登録時から登録6ヵ月後のGHSの変化は、標準診療群で－8.2ポイント、試験診療群で＋4.5ポイントであり、その差は12.8ポイントであった（95％CI：6.7～18.8、p＜0.0001）。この結果から、高齢がん患者の診療において、老年科医が患者指導（コーチング）をする診療を推奨すると結論付けている。いくら高齢者機能評価を実施して、それに対するケアプランを提示しても、それが実践されていなかったり継続的なサポートがなされていなかったりすれば意味がないだろう、という考えの下に行われた研究である。つまり、「腫瘍科医による患者指導（コーチング）」 vs.「老年科医による患者指導（コーチング）」を比較した試験ではあるが、その実、「ケアプランの実践と、その後のサポートを徹底するか否か」を評価している試験である。実際、本試験が実施されたベルギーでは、ケアプランを策定しても、それを日常診療に使用する腫瘍科医は46％程度と低いものだったようである。腫瘍科医に任せると完全にはケアプランが実践されないが、老年科医に任せればケアプランが実践され、継続性もサポートされるだろうということである（筆者が研究代表者から個人的に聞いた内容も含まれる）。結果、高齢者機能評価は単に実施するだけでは十分ではなく、その使い方に精通した医療者（本試験の場合は老年科医）がリーディングするのが良いというものであった。本邦には、がん治療に精通した老年科医が少ないため、現時点では「老年科医による患者指導（コーチング）」を取り入れるのは難しいだろう。しかし、腫瘍科医では想像できないような老年科医の「コツ」なるものがあるのは容易に想像できる。老年腫瘍を発展するために老年科医の存在は必須であり、老年科医らとの協働は引き続き進めてゆくべきであろう。日本発の高齢者機能評価＋介入のクラスターランダム化比較試験（ENSURE-GA study： ＃4094））非小細胞肺がん患者を対象とした、高齢者機能評価＋介入の有用性を患者満足度で評価した日本発のクラスターランダム化比較試験＊である。＊地域や施設を1つのまとまり（クラスター）としてランダム化する研究デザイン主な適格規準は、75歳以上、非小細胞肺がんの診断を受けている、根治的治療ができない、PS 0〜3、初回化学療法未実施、登録時の高齢者機能評価で脆弱性を有するとされた患者であった。本試験は、病床数とがん診療連携拠点病院の指定の有無および施設の所在地域で層別化し、同層の中で「施設」のランダム化が行われた。標準診療群は「通常の診療（高齢者機能評価の結果は医療者に伝えない）」、試験診療群は「高齢者機能評価の結果に基づき脆弱な部分をサポートする診療」である。primary endpointは、治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標で評価：35点満点［点数が高いほど満足度が高い］）。必要患者登録数は1,020例であった。結果、治療開始「前」の患者満足度は、標準診療群で29.1ポイント、試験診療群で29.9ポイントであった（p＜0.003）。米国の老年腫瘍学の大家にS. Mohileがいる。本試験は、彼女が2020年にJAMA oncologyに公表した試験の日本版である（がん種のみ異なる）5）。Mohileらの試験と同じとはいえ、「患者」ではなく「施設」をランダム化（クラスターランダム化）したところが本試験の特徴である。通常のランダム化、すなわち「患者」をランダム化する場合、同じ施設、同じ主治医が、異なる群に割り付けられた患者を診療する可能性がある。薬物療法の試験であれば、またprimary endpointが全生存期間などの客観的な指標であれば、この設定でも問題ないだろう。しかし、本試験のように、高齢者機能評価を実施するか否かを評価するような試験、また、primary endpointが主観的な指標である場合は、この設定だと問題が生じる可能性がある。すなわち、通常の「患者」をランダム化するデザインにすると、ある登録患者で高齢者機能評価の有用性を実感した医療者がいた場合、次の登録患者が標準診療群だとしても臨床的に高齢者機能評価を実施してしまうことはありうる（その逆もありうる）。そうなると、両群で同じことをしていることになり、その群間差は薄まってしまうのである。これを解決するのが「施設」のランダム化、すなわちクラスターランダム化であるが、その方法が煩雑であること、サンプルサイズが増えてしまうことなどから、それほど日本では一般的ではない6）。しかし、本試験では、クラスターランダム化デザインを選択したことにより、その科学性が高まったといえる。一方、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度（HCCQ質問指標）としたことについては疑問が残る。Mohileらの試験でもprimary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの是非は問われたが、老年腫瘍の黎明期でもあり、高齢者機能評価のエビデンスを蓄積するためにやむを得ないと考えていた。しかし、時代は変わり、高齢者機能評価のエビデンスが蓄積されつつある現在で、primary endpointを治療開始「前」の患者満足度にすることの意義は変わってくる。登録から治療開始前までに高齢者機能評価を実施し、それについてサポートを受けられるのであれば、患者の満足度が高いことは自明であろう。また、本試験では、HCCQの群間差は0.8ポイントであるが、この差が臨床的に意味のある差か否かは不明である。さらに、ポスターに掲載されているFigureを見る限り、登録3ヵ月後のHCCQは両群で差がないように見える。しかし、本邦から1,000例を超す老年腫瘍のクラスターランダム化比較試験が発表されたことは称賛に値する。参考1）Cost-utility of geriatric assessment in older adults with cancer: Results from the 5C trial2）Impact of Geriatric Assessment and Management on Quality of Life, Unplanned Hospitalizations, Toxicity, and Survival for Older Adults With Cancer: The Randomized 5C Trial3）A multicenter randomized controlled trial (RCT) for the effectiveness of Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) with extensive patient coaching on quality of life (QoL) in older patients with solid tumors receiving systemic therapy: G-oncoCOACH study4）Satisfaction in older patients by geriatric assessment using a novel tablet-based questionnaire system: A cluster-randomized, phase III trial of patients with non-small-cell lung cancer (ENSURE-GA study; NEJ041/CS-Lung001)5）Communication With Older Patients With Cancer Using Geriatric Assessment: A Cluster-Randomized Clinical Trial From the National Cancer Institute Community Oncology Research Program6）小山田 隼佑. “クラスター RCT”. 医学界新聞. 2019-07-01. (参照2023-07-03)

レポーター紹介本年も世界最大級の腫瘍学学会の1つであるASCO2023が、6月2日から6日に現地米国シカゴとオンラインのハイブリッドで開催された。消化器がんの注目演題について、いくつか取り上げていきたい。ATTRACTION-5: A phase 3 study of nivolumab plus chemotherapy as postoperative adjuvant treatment for pathological stage III (pStage III) gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer.　#4000本試験は胃切除術＋D2郭清以上の手術を受けたStageIIIの胃がんもしくは食道胃接合部がんに対する術後治療として、化学療法に対するニボルマブの上乗せを検証した第III相試験であり、本邦の静岡県立がんセンターの寺島先生より報告された。主要評価項目は中央判定の無再発生存期間、副次評価項目は研究者判定の無再発生存期間、全生存期間（OS）および安全性であった。日本、韓国、台湾、中国の東アジアの4ヵ国から755例が登録され、377例が化学療法＋ニボルマブ群に、378例が化学療法群に登録された。患者背景は65歳以上が約40%、男性が約70％、PS0が約80％、StageIIIA〜Cが3分の1ずつ、胃全摘が43％、病理diffuse typeが56％、日本からの登録が48％あった。化学療法の内訳はS-1が35％でcapeOXが65％、PD-L1発現（腫瘍における発現）は1％以上が10％程度で、両群の患者背景に偏りは認められなかった。主要評価項目である中央判定の3年無再発生存率は、化学療法＋ニボルマブ群で68.4％、化学療法群で65.3％と統計学的な有意差を認めなかった（HR：0.90、95％CI：0.69〜1.18、p＝0.4363）。サブグループ解析ではニボルマブの上乗せ効果はPS0、食道胃接合部/噴門部、StageIIIA/IIIB、intestinal typeおよびS-1群で乏しい傾向があった。副次評価項目である研究者判定の3年無再発生存率は64.9％ vs.59.3％（HR：0.87、95％CI：0.69〜1.11）、3年生存率が81.5％vs.78.0％（HR：0.88、95％CI：0.66〜1.17）であった。新規の有害事象は認められなかった。Perioperative PD-1 antibody toripalimab plus SOX or XELOX chemotherapy versus SOX or XELOX alone for locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer: Results from a prospective, randomized, open-label, phase II trial.　 #4001前述のATTRACTION-5試験に続き、中国から周術期化学療法における抗PD-1抗体薬の上乗せを探索したランダム化第II相試験が報告された。本研究ではcT3a-4aでN因子陽性かつM0の胃がんおよび食道胃接合部がんを対象にして、SOXもしくはcapeOXに抗PD-1抗体薬であるtoripalimabを上乗せする試験であった。通常治療群は術前治療としてcapeOX/SOXを3コース、術後にcapeOX/SOXを5コース行った。試験治療群は周術期capeOX/SOXにtoripalimabを上乗せした後に、6ヵ月間toripalimab単剤が継続された。主要評価項目はtumor regression grade rate（TRG rate）でTRG0（腫瘍細胞なし）もしくはTRG1（1細胞もしくは小グループの腫瘍細胞残存）の割合であり、副次評価項目は原発巣の病理学的完全奏効率、完全切除率、無再発生存率、event free survival、全生存期間および安全性であった。各群54例、108例が登録され、今回、主要評価項目のTRG rateと安全性が報告された。化学療法＋toripalimab群と化学療法群の割合は、食道胃接合部がんでは31％と37％、diffuse typeでは33％と37％、cT3では39％と31％、cN3では22％と11％、SOX治療群では61％と46％であった。TRG rateは試験治療群44％、通常治療群20％であり、試験治療群で統計学的に有意な改善を認めた（p＝0.01）。また、化学療法＋toripalimab群でのTRG rateの上乗せは、腫瘍部位や病理Lauren分類にかかわらず認められた。術後の病理学的評価を見ると、ypT0～2の割合は、化学療法＋toripalimab群46％、化学療法群22％と、化学療法＋toripalimab群で良い傾向を認めたが、yp0～1の割合は57％ vs.59％と大きな差は認められなかった。周術期合併症や治療強度は両群に有意差はなかった。有害事象について見ると、免疫関連有害事象は化学療法群に比べ、化学療法＋toripalimab群で多く認めたが（全Gradeでは13％ vs.2％、Grade3以上では2％ vs.0％）、重篤な治療関連有害事象に関しては大きな差がなかった（Grade3/4で36％ vs.30％）。胃がんにおける今学会の注目演題は周術期の試験である。ATTRACTION-5は胃がんにおいて最も注目されていた発表だったが、StageIII胃がんにおける術後化学療法へのニボルマブの上乗せ効果は認められなかった。現在、周術期の免疫チェックポイント阻害薬の併用療法は多数行われている。この試験では、術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬toripalimabの上乗せによって、TRG rateは改善を認めた。しかし本研究はまだ観察期間が短く、無再発生存期間や全生存期間のデータはない。欧米では周術期のFLOT療法にアテゾリズマブの上乗せを検証するDANTE試験、FLOT療法にデュルバルマブの上乗せを検証するMATTERHORN試験などが行われている。DANTE試験は2022年のASCOで中間解析が報告され、副次評価項目であるTRG rateはPD-L1がCPSで高値の群やMSI-High集団で、アテゾリズマブの上乗せ効果が強く認められた。またMSI-Highの胃がんの術前治療としてイピリムマブ＋ニボルマブの有効性を探索した第II相試験（GERCOR NEONIPIGA）も行われており、pCR率58.6％、TRG1は73％で認められている。今回の両研究ではバイオマーカー解析の結果はないため、今後の解析が待たれる。また、周術期化学療法へのペムブロリズマブの上乗せ効果を検証するKEYNOTE-585試験において、病理学的完全奏効率は有意に改善したものの、主要評価項目であるevent free survivalは統計学的有意な改善が示されなかったことが、MSD社のプレスリリースで報告された。現在進行中の試験も、いまだ全生存期間や無再発生存期間のデータはないため、今後、周術期治療の免疫チェックポイント阻害薬が胃がん患者の本当の予後改善につながるのかも含め、いずれの試験においても慎重な検討が必要であると考えられる。Liposomal irinotecan + 5-fluorouracil/leucovorin + oxaliplatin (NALIRIFOX) versus nab-paclitaxel + gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC): 12- and 18-month survival rates from the phase 3 NAPOLI 3 trial.　#40062023年のASCO-GI で発表されたNAPOLI-3試験において、リポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート療法のNALIRIFOX療法は、主要評価項目の全生存期間中央値11.1ヵ月vs.9.2ヵ月と、ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（GnP）療法に対する統計学的に有意な改善が報告された。今回、追加解析の結果がASCO2023で報告された。主要評価項目である全生存期間は11.1ヵ月vs.9.2ヵ月（HR：0.83、p＝0.04）であり、12ヵ月生存率は45.6％ vs.39.5％、18ヵ月生存率は26.2％ vs.19.3％と、いずれもNALIRIFOX群で良好な結果であった。事前に設定されたサブグループ解析結果も報告され、PS、肝転移の有無、年齢にかかわらず無増悪生存期間と全生存期間の双方でNALIRIFOX療法の有効性が示された。重篤な有害事象については骨髄抑制には大きな差はないものの、Grade3/4の有害事象で下痢（20.3％ vs.4.5％）、嘔気（11.9％ vs.2.6％）、低K血症（15.1％ vs.4.0％）などがNALIRIFOX群で多い傾向であった。本研究よりNALIRIFOX療法はGnP療法への優越性が示されているが、ディスカッサントも触れていたように、有効性はFOLFIRINOX療法の第III相PRODIGE/ACCORD試験と同等で（全生存期間11.1ヵ月、12ヵ月生存率48.4％および18ヵ月生存率18.6％）、下痢はNALIRIFOXでより高率であった。NALIRIFOX療法の有効性と安全性に関する本邦のデータはないが、使用対象は全身状態良好な症例になると思われる。本邦における現状を考えると、全身状態の良好な膵がん症例にはGnP療法およびFOLFIRINOX療法（もしくはリポソーマルイリノテカン＋5-FU＋レボホリナート）を使い切る戦略を考慮することが肝要と考える。NALIRIFOX療法については、今後、QOLやバイオマーカー解析の結果も待たれる。Tucatinib and trastuzumab for previously treated HER2-positive metastatic biliary tract cancer (SGNTUC-019): A phase 2 basket study.　 #4007Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2-amplified biliary tract cancer (BTC).　 #4008今回、HER2陽性の胆道がんに対して2つの研究が発表された。1つ目のSGNTUC-019試験は、国立がん研究センター東病院の中村先生より報告された。本研究は、HER2陽性例に対するHER2 チロシンキナーゼ高選択的経口阻害薬であるtucatinibとトラスツズマブの併用療法の有効性を探索する、臓器横断的なバスケット試験（第II相試験）における胆道がんコホートの報告である。対象は、抗HER2療法の既往がない1レジメン以上の全身化学療法を受けた、病理組織でIHC/FISHでHER2陽性症例もしくは組織か血液におけるNGS検査でHER2増幅を認めた症例であり、30例が登録された。奏効率は46.7％、病勢制御率は76.7％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月で、全生存期間中央値は15.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は嘔気、食欲不振および胆管炎であった。zanidatamabはHER2タンパクの細胞外ドメインであるECD2とECD4の2ヵ所に結合するbispecific antibodyで、前臨床研究ではトラスツズマブとペムブロリズマブの併用療法よりも期待される有効性を示した。HERIZON-BTC-01試験はゲムシタビンを含むレジメンに不応となり、中央判定で組織学的にHER2陽性と判定された胆管がんを対象にzanidatamabの有用性を探索した第II相試験である。80例が登録され、奏効率は41.3％、病勢制御率は68.8％、無増悪生存期間中央値は5.5ヵ月であった。主なGrade3以上の有害事象は下痢、心機能低下および貧血であった。HER2高発現の胆道がんは5～30％程度といわれており、注目される治療標的の1つである。バスケット型試験であるMyPathway試験のHER2陽性胆道がんコホートでは、ペルツズマブ＋トラスツズマブで奏効率が23.1％と報告されている。また、昨年のASCO2022では、本邦からトラスツズマブ デルクステカンの第II相試験（HERB試験）も報告され、奏効率は36.4％であった。今回の新たな2つの治療もHER2陽性例に対し有用性を示したことから、胆道がんにおける抗HER2療法の一日も早い臨床導入が期待される。PROSPECT: A randomized phase III trial of neoadjuvant chemoradiation versus neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with selective use of chemoradiation, followed by total mesorectal excision (TME) for treatment of locally advanced rectal cancer (LARC) (Alliance N1048).　#LBA2ASCO2023消化器がんにおける、唯一のplenary session発表である。欧米では遠隔転移を伴わない進行直腸がんに対する標準治療は、術前化学放射線療法、Total Mesorectal Excision（TME：直腸間膜全切除）を伴う手術、そして術後補助化学療法である。しかし、術前化学放射線療法に伴う晩期毒性（腸管・膀胱・性機能障害、骨盤骨折、2次発がんなど）も問題となっていた。今回、cT2でN因子陽性もしくはcT3の直腸がんに対する術前治療として、骨盤内化学放射線療法（50.4Gy）群に対するFOLFOX±選択的化学放射線療法群の非劣性を検証するランダム化第III相試験（PROSPECT試験）が報告された。主要評価項目は無再発生存期間、副次評価項目は局所再発率、全生存期間、R0切除率、病理学的完全奏効率、PROによる毒性、QOLであった。非劣性マージンは片側α0.049、power85％で、1.29と設定された。対象群では術前化学放射線療法後に手術と術後補助化学療法が施行された。試験治療群では、FOLFOX6サイクル施行後20％以上の腫瘍縮小が得られた症例には、手術と術後化学療法が、腫瘍縮小20％未満およびFOLFOX不耐例には、術前化学放射線療法が施行され、その後手術と術後補助化学療法が行われた。FOLFOX±選択的化学放射線療法群に585例、化学放射線療法群に543例が登録された。患者背景に大きな偏りはなく、術前MRI施行例は84％、cT3N(+)症例が約50％、肛門縁から腫瘍までの距離は中央値で8cmであった。5年無再発生存率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で80.8％、化学放射線療法群で78.6％であり、非劣性マージンの1.29を95％信頼区間の上限が超えず、統計学的有意に非劣性が証明された（HR：0.92、95％CI：0.74〜1.14）。また、年齢とN因子の有無で調整しても同様に非劣性が証明された。局所再発なしに5年生存した症例の割合は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で98.2％、化学放射線療法群で98.4％、5年生存率は89.5％と90.2％であった。病理学的完全奏効率はFOLFOX±選択的化学放射線療法群で22％、術前化学放射線療法群で24％であった。術後化学療法も両群とも約80％で施行された。また、FOLFOX±選択的化学放射線療法で化学放射線療法を受けた症例は9％であった。術前治療における毒性は、FOLFOX±選択的化学放射線療法群で倦怠、嘔気、食欲不振などが多く、化学放射線療法群では下痢が多かった。QOLに関する有意差はなく、腸管機能や性機能に関してはFOLFOX±選択的化学放射線療法群で良好であった。以上の結果より、cT2N(+)、cT3N(-)、cT3N(+)症例に対してFOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢の1つとなりうると報告された。今回の報告では、FOLFOX±選択的化学放射線療法群では、約90％の症例で術前化学放射線療法を回避できた。腸管機能や性機能への影響も軽減されている。本研究の適格基準を満たす直腸がんの術前治療として、FOLFOX±選択的化学放射線療法は治療選択肢となりうる。ただ、cT4症例、リンパ節転移が本試験の基準より高度であるなど、さらに進行した局所直腸がんでの有効性は明らかではない。より進行した局所進行直腸がんに対しては放射線療法も含めたTotal Neoadjuvant Therapy（TNT）が注目されている。本邦でも、T3〜4/N(-)もしくはTanyN(+)の局所進行直腸がんに対して、short courseの放射線治療（5Gy×5回）からcapeOXを行う群とcapeOXIRIを行う群を比較するランダム化第III相試験（ENSEMBLE試験）が進行している。TNTでは、化学療法と放射線療法を組み合わせて行うことにより手術を避けるNon Operative Management（NOM）も注目されており、局所進行直腸がんに対する、さらなる治療開発が期待される。Efficacy of panitumumab in patients with left-sided disease, MSS/MSI-L, and RAS/BRAF WT: A biomarker study of the phase III PARADIGM trial.　#3508最後に、本邦で行われたPARADIGM試験のバイオマーカー解析について報告する。RAS/BRAFのみならずMSIのステータスも含めて解析された結果であり、より実臨床に近い対象に絞った報告であった。MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異を認める症例は、左側で10.3％、右側で43.2％と、右側で多く認められ、治療開始前のctDNAのBRAF V600E変異も左側4.3％、右側31.3％と、右側で多く認められた。左側のMSSかつRAS/BRAF変異野生型の全生存期間は、FOLFOX＋パニツムマブ群40.6ヵ月に対しFOLFOX＋ベバシズマブ群34.8ヵ月と、パニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では15.4ヵ月 vs.25.2ヵ月と、ベバシズマブ群で良好であった。右側でもMSSかつRAS/BRAF野生型では全生存期間37.9ヵ月 vs.30.9ヵ月および奏効率70.7％ vs.63.6％とパニツムマブ群で良好であったが、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では全生存期間13.7ヵ月 vs.17.9ヵ月および奏効率37.8％ vs.69.4％と、ベバシズマブ群で良好であった。PFSも左側、右側にかかわらず、MSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型ではベバシズマブ群で良好な傾向があった。奏効率もMSI-HighもしくはRAS/BRAF変異型では左側、右側にかかわらず、ベバシズマブ群で統計学的有意に高かった。本結果より、抗EGFR抗体薬を使用する前にRAS/BRAF変異のみならずMSIを測定することが重要であることが示唆される。また本研究を含め複数の研究で、組織検査のRASは野生型であっても、ctDNAでRAS変異を認める症例が10％程度存在することが示唆され、このような症例では抗EGFR抗体薬の効果が乏しいことが、PARADIGM試験を含め報告されている。将来的には組織だけでなく、ctDNAによるゲノム検査が治療前に行えるようになることが期待される。

　EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）を用いた術後補助化学療法により、無病生存期間（DFS）の改善1,2）が認められており、最新の研究（ADAURA試験）では全生存期間（OS）の改善3）も認められているが、治療期間との関係は明らかになっていない。そこで、中国・Beijing Cancer HospitalのChao Lv氏らは、肺腺がん患者に対してEGFR-TKIのicotinibによる術後補助化学療法を1年実施した場合と、2年実施した場合の有効性・安全性を無作為化比較試験により検討した。その結果、icotinibの2年投与は1年投与と比較して、DFSのみならず、OSも改善した。本研究結果は、ESMO Open誌2023年6月20日号で報告された。・試験デザイン：多施設共同海外第II相無作為化非盲検比較試験・対象：18歳以上でStageII/IIIAのEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）肺腺がん患者のうち、完全切除可能であった109例・試験群（2年群）：icotinib 125mgを1日3回、2年間投与　54例・対照群（1年群）：icotinib 125mgを1日3回、1年間投与　55例・評価項目［主要評価項目］治験担当医師評価に基づくDFS［副次評価項目］OS、安全性・データカットオフ日：2020年9月27日　主な結果は以下のとおり。・主な患者背景は、年齢中央値59歳（範囲：32～76）、女性67％で、EGFR遺伝子変異の内訳は、ex19delが55％、L858Rが45％であった。また、StageIIが52％、StageIIIAが48％であった。・データカットオフ時点の追跡期間中央値は44.1ヵ月であった。・DFS中央値は、1年群が32.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：26.6～44.8）であったのに対し、2年群は48.9ヵ月（同：33.1～70.1）であり、2年群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.51、95％CI：0.28～0.94、p＝0.029）。・治療期間終了後のDFS中央値は、1年群22.6ヵ月（95％CI：14.9～38.9）、2年群26.8ヵ月（同：14.5～46.1）であり、有意差は認められなかった（HR：0.71、95％CI：0.33～1.53、p＝0.3832）。・OSについて、2年群は1年群と比較して有意に改善した（HR：0.34、95％CI：0.13～0.95、p＝0.0317）。・5年OS率は、1年群が72％であったのに対し、2年群は88％であり、2年群が有意に改善した（p＝0.032）。・治療関連有害事象（TRAE）は、1年群75％（41例）、2年群67％（36例）に認められた。Grade3/4のTRAEは、1年群7％（4例）、2年群6％（3例）に認められた。治療に関連した死亡や間質性肺疾患の報告はなかった。

　局所進行直腸がん患者において、標準治療である術前化学放射線療法よりも前にmFOLFIRINOXによる化学療法を強化することで無病生存期間（DFS）が有意に改善されることを報告した第III相PRODIGE 23試験。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）では本試験の7年の長期フォローアップの結果を、フランス・ロレーヌがん研究センターのThierry Conroy氏が報告した。・対象：T3またはT4の直腸腺がん患者、18～75歳、PS1以上・試験群（術前化学療法群）：mFOLFIRINOXによる6サイクル・3ヵ月の化学療法→化学放射線療法→直腸間膜全切除（TME）→mFOLFOXによる4サイクル・3ヵ月の補助化学療法・対照群（標準治療群）：化学放射線療法→TME→mFOLFOXによる8サイクル・6ヵ月の補助化学療法・評価項目：［主要評価項目］DFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、無転移生存期間（MFS）、安全性、QOLなど　主な結果は以下のとおり。・2012年6月～2017年6月に35の参加施設から461例が登録され、標準治療群230例と術前化学療法群231例に割り付けられた。年齢中央値61.5歳、66.3％が男性だった。・今回の解析における追跡期間中央値は82.2ヵ月で、標準治療群56例、術前化学療法群42例の死亡が報告された。・7年時点における局所再発の累積発生率は標準治療群8.1% vs.術前化学療法5.3％、転移率は標準治療群27.7% vs.術前化学療法群18.4％と、術前化学療法群が良好だった。・2次がんの発生率は標準治療群4.8%に対し、術前化学療法群は19.4％と高かった。すべてが固形がんで血液腫瘍は含まれなかった。・7年時点におけるDFSは標準治療群62.5％（95％信頼区間[CI]：55.6～68.6）vs.術前化学療法群67.6％（95％CI：60.7～73.6）、MFSは同65.4%（95％CI：58.7～71.3）vs.73.6％（95％CI：67.0～79.2）、OSは同76.1％（95％CI：69.8～81.3）vs.81.9％（95％CI：75.8～86.7）と、いずれも術前化学療法群が優れていた。　Conroy氏は「mFOLFIRINOXの術前化学療法の強化によって、7年の長期フォローアップにおいてもDFS、OSを含むすべてのアウトカムが有意に改善していた。この治療戦略は局所進行直腸がんにおける最良の治療の1つと考えるべきだ」とした。

　局所進行大腸がん初回治療の標準治療は切除と術後補助化学療法だが、ほかのがん種で広がる術前化学療法は有効なのか。この点について検討したランダム化比較第III相NeoCol試験の結果を、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、デンマーク・Danish Colorectal Cancer Center SouthのLars Henrik Jensen氏が発表した。・対象：浸潤が5mm以上と評価されたT3あるいはT4、PS0～2、18歳以上の大腸がん患者・試験群（術前化学療法群）：3サイクルのCAPOX、または4サイクルのFOLFOX後に手術、術後の状態に応じて術後補助化学療法・対照群（標準治療群）：先行手術、術後の状態に応じて8サイクルの術後補助化学療法・評価項目：［主要評価項目］無病生存期間（DFS）［副次評価項目］術後補助化学療法を受ける割合、全生存期間（OS）、有害事象、QOL　主な結果は以下のとおり。・2013年10月～2021年11月に3ヵ国の9施設において術前化学療法群126例と標準治療群122例が登録された。45％が女性、年齢中央値66歳、PS0が90％、ベースラインのStageはT3が73％だった。・術前術後を合わせた化学療法サイクル数中央値は、標準治療群5.9に対し、術前化学療法群は4.8だった。・術後補助化学療法を必要とした患者は、標準治療群のほうが多かった（73％ vs.59％、p＝0.03）。・2年時点のDFSは両群で同等であり（p＝0.94）、OSも同等だった（p＝0.95）。・術後合併症はイレウス（標準治療群：8％ vs.術前化学療法群：4％）、吻合部漏出（同：8％ vs.2％）の発生率が高かった。・Grade3以上の有害事象は下痢（標準治療群：14％ vs.術前化学療法群：13％）、末梢神経障害（同：11％ vs.7％）の頻度が高かったが、両群で大きな差はみられなかった。　Jensen氏は「術前化学療法は標準治療と比較して、DFSおよびOSに優位性は示されなかった。しかし、術前化学療法は、化学療法サイクル数、術後合併症、および病期の進行の点で標準療法よりも好ましい結果をもたらしていた」とした。

　切除可能な膵臓がんに対するFOLFIRINOXの術前補助療法の有効性に疑問を投げかけられた。Knut Jorgen Labori氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表したNORPACT-1の試験の結果である。　切除可能膵臓がんの標準治療は、完全切除とその後の補助化学療法である。化学療法としてはFOLFIRINOXが多く使われる。一方、切除可能膵臓がんでは、術前補助化学療法のメリットも報告されている。Labori氏らは、ノルウェー、スウェーデン、デンマーク、フィンランドの12の施設で、多施設無作為化第II相試験を行い、切除可能膵臓がんにおける、FOLFIRINOXの術前補助療法と標準治療である術後補助療法を比較している。対象：切除可能膵臓がん試験群：FOLFIRINOX4サイクル→手術→FOLFIRINOX8サイクル（ネオアジュバント群）対照群：手術→FOLFIRINOX12サイクル（アジュバント群）評価項目：全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・140例が無作為に割り付けられた（ネオアジュバント群：77例、アジュバント群：63例）。年齢中央値は66.5歳（四分位範囲[IQR]：59.72）、ECOG0は115例（82.1%）、1が25例（17.9%）だった。最終的にネオアジュバント群：63例、アジュバント群：56例が切除を受けた。・術後補助療法でのFOLFIRINOXの使用は、ネオアジュバント群では25％、アジュバント群では40％にとどまった。・R0切除率はネオアジュバント群56％、アジュバント群39％であった（p＝0.076）。・N0切除率はネオアジュバント群29％、アジュバント群14％であった（p＝0.060）。・OS中央値はネオアジュバント群25.1ヵ月、アジュバント群38.5ヵ月であった（HR：1.52、95％CI：0.94～2.46、p＝0.096）。・18ヵ月後のOSはネオアジュバント群60％、アジュバント群73％だった（p＝0.1）。・Grade3～5の有害事象はネオアジュバント群は57.5％、アジュバント群は40.4％に発現した。　FOLFIRINOXの術前補助療法は許容可能な安全性と切除実施率を示したものの、切除可能な膵臓がんに対するスタンダードとして支持される結果とはならなかった。

　未治療の早期トリプルネガティブ（TN）乳がんにおける術前化学療法へのアテゾリズマブ追加および術後のアテゾリズマブ投与の有用性を検討した第III相IMpassion031試験の最終解析で、副次評価項目である無イベント生存期間（EFS）、無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）の改善が示された。また探索的解析から、手術時に病理学的完全奏効（pCR）が得られた患者は予後良好なこと、pCRが得られず血中循環腫瘍DNA（ctDNA）が残存していた患者は予後不良なことが示された。ブラジル・Hospital Sao Lucas da PUCRSのCarlos H. Barrios氏が欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer 2023、5月11～13日）で報告した。　本試験の主要評価項目であるpCR率については、PD-L1の有無（SP142によるIC：1％未満vs.1％以上）にかかわらず、アテゾリズマブ群が57.6％とプラセボ群（41.1％）に比べて有意に（p＝0.0044）改善したことが報告されている。今回は、副次評価項目であるEFS、DFS、OS、安全性について最後の患者登録から3年後の最終解析と探索的バイオマーカー解析について報告された。・対象：原発巣が2cmを超える未治療のStageII～IIIの早期TN乳がん患者333例・試験群（アテゾリズマブ群、165例）：術前にアテゾリズマブ（840mg、2週ごと）＋nab-パクリタキセル（毎週）12週間投与後、アテゾリズマブ＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド（2週ごと）8週間投与。術後、アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと）を11サイクル実施・対照群（プラセボ群、168例）：術前にプラセボ＋nab-パクリタキセル12週間投与後、プラセボ＋ドキソルビシン＋シクロホスファミド8週間投与し手術を実施（両群ともpCR未達の患者は、術後補助化学療法を許容）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値40ヵ月前後（アテゾリズマブ群40.3ヵ月、プラセボ群39.4ヵ月）における最終解析において、pCRが得られず術後補助化学療法を受けたのは、アテゾリズマブ群70例中14例（20％）、プラセボ群99例中33例（33％）であった。・ITT集団におけるEFSのハザード比（HR）は0.76（95％信頼区間[CI]：0.47～1.21）で、PD-L1陽性（IC 1％以上）の患者では0.56（同：0.26～1.20）であった。・DFSのHRは0.76（95％CI：0.44～1.30)で、PD-L1患者では0.57（同：0.23～1.43)であった。・OSのHRは0.56（95％CI：0.30～1.04）で、PD-L1陽性患者では0.71（同：0.26～1.91）であった。・pCR状況別のEFSの探索的解析では、pCRが得られた患者では両群共に長期のEFSが良好であったが、pCRが得られなかった患者では両群共にEFSが不良で、pCRが長期予後を大きく左右していた。・アテゾリズマブにおける新たな安全性シグナルや治療関連死はみられなかった。・ctDNAにおける探索的解析によると、ctDNA陽性率はベースラインの94％から手術時に12％と減少し、ctDNA消失率はアテゾリズマブ群89％、プラセボ群86％と両群で同様だった。消失しなかった患者はpCRが得られなかった。・手術時にpCRが得られずctDNAが陽性だった患者はDFS、OSが不良だったが、アテゾリズマブ群でOSの数値的な改善がみられた（HR：0.31、95％CI：0.03～2.67）。　Barrios氏は「早期TN乳がんに対して、術前化学療法へのアテゾリズマブ追加で有意なpCRベネフィットが得られ、EFS、DFS、OSの改善につながった」とした。

　糖尿病の女性は乳がん発症リスクが高いことが知られているが、乳がんの予後にも糖尿病の影響が及ぶ可能性を示唆する研究結果が報告された。糖尿病がある場合、無遠隔転移生存期間や全生存期間が有意に短いという。順天堂大学大学院医学研究科乳腺腫瘍学の戸邉綾貴子氏、堀本義哉氏らの研究によるもので、詳細は「Breast Care」10月発行号に掲載された。　糖尿病は多くのがんの発症リスクの高さと関連のあることが報告されており、そのメカニズムとして、インスリン抵抗性による高インスリン血症が、がんの発生を促すように働くことが想定されている。乳がんも糖尿病によって発症率が高くなるがんの一つ。ただ、乳がんの予後が糖尿病の有無によって異なるのか否かは明確になっていないことから、戸邉氏らはこの点を後方視的コホート研究により検討した。　2006～2018年に乳がんに対する根治的手術を受けた患者（遠隔転移のあるステージ4以外の患者）のうち、解析に必要なデータがそろっていて、経過を1年以上追跡可能だった322人を解析対象とした。このうち106人（33％）が糖尿病を有していた。糖尿病群は非糖尿病群に比べて高齢で（67.6対61.5歳）、BMIが高い（26.8対23.8）という有意差があった（いずれもP＜0.001）。また、糖尿病群は腫瘍径の大きい患者の割合が高かった（5cm未満と以上の比がP＝0.040）。ただし、女性ホルモン受容体（ER）陽性の割合やヒト上皮成長因子受容体2遺伝子（HER-2）陽性の割合、術後補助化学療法の施行率は有意差がなかった。　この対象に含まれていた、遠隔転移を起こし得る浸潤性乳がん患者296人を平均45カ月間（範囲2～147）追跡したところ、36人（12％）に遠隔転移が発生していた。そのうち16人が乳がんで死亡し、13人が乳がん以外の原因で死亡していた。　無遠隔転移生存期間（DMFS）に関連する因子を検討したところ、単変量解析では腫瘍径、リンパ節転移、ERの状態、術後補助化学療法の有無とともに、糖尿病が有意に関連していた。それらを独立変数とする多変量解析では、腫瘍径〔ハザード比（HR）4.68（95％信頼区間2.13～10.32）〕と糖尿病〔HR2.27（同1.05～5.02）〕という2項目が、DMFSの短縮に関連する独立した因子として抽出された。また、全生存期間（OS）については多変量解析の結果、ER陽性のみがOS延長に有意に関連する因子という結果だった〔HR0.14（0.06～0.36）〕。　次に、カプランマイヤー法でDMFSとOSを検討すると、糖尿病群はDMFSが有意に短く（P＝0.036）、OSは有意差がなかった（P＝0.115）。ただし、ER陰性のサブグループ解析では、DMFS（P＝0.045）だけでなく、OS（P＝0.029）も糖尿病群では有意に短いことが明らかになった。一方、ER陽性の場合は、DMFS、OSともに糖尿病の有無による有意差は見られなかった。　続いて、糖尿病患者群を乳がん診断時のHbA1c7.0％未満/以上で層別化して検討すると、DMFS（P＝0.732）、OS（P＝0.568）ともに、HbA1cの高低による有意差は認められなかった。　これらの結果を基に著者らは、「乳がん診断時に糖尿病を有していた患者は予後が悪く、特にER陰性の場合は予後への影響がより顕著だった」と総括している。また、糖尿病患者は予後が悪いにもかかわらず、HbA1cで層別化した検討ではDMFSやOSに有意差が示されなかったことから、「糖尿病の一次予防の重要性が再認識された」と考察を述べている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。2014年9月のニボルマブの販売開始から8年半が経過した2023年2月現在、本邦では6種類の免疫チェックポイント阻害薬（ICIs：immune checkpoint inhibitors）が承認されています。これまで、再発、遠隔転移、難治性、切除不能のがん症例に対しては、悪性黒色腫を皮切りに、肺、消化管、乳腺、腎・尿路、子宮、リンパ腫、頭頚部、原発不明のがんに承認されてきました。近年は根治性を高め、再発・転移を予防する目的で、悪性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がんにおいて適応が拡大しています。ICIsは今やがん薬物療法における標準治療薬の地位を確立しつつあります。一方で、思いがけない副作用で大変な思いをする患者さんもいます。今回、その一例をご紹介しましょう。《今回の症例》70代・男性。進行期食道がんに対し、ペムブロリズマブ、シスプラチンおよび5-FUによる化学療法開始後6日目に嘔気と全身倦怠感を訴えた。既往歴特記すべきことなし。現症血圧80/56mmHg、脈拍110/分・整、体温35.5℃、SpO2 96%（室内気）、冷汗をかいている。心音でIII音を聴取する。呼吸音に異常はない。腹部は平坦・軟で、圧痛はない。下腿浮腫は認めない。検査所見［血液検査］白血球 1万1,500/μL、赤血球466万/μL、ヘモグロビン15.3g/dL、血小板36.1万/μL［血液生化学］総蛋白6.1g/dL、アルブミン2.7g/dL、AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 139U/L、総ビリルビン0.6 mg/dL、CPK 314U/L（正常値59～248U/L）、Na 131mEq/L、K 5.0mEq/L、Cl 97mEq/L、クレアチニン 0.95mg/dL、尿素窒素21mg/dL、CRP 2.16mg/dL、SCC 6.6ng/mL（正常値2.0ng/mL未満）、心筋トロポニンI 178pg/mL（正常値26.2pg/mL未満）、NT-proBNP 1,560pg/mL（心不全除外のカットオフ値125pg/mL未満）、血糖値180mg/dL、TSH 2.5μU/mL、FT4 1.3ng/dL、コルチゾール 23.6μg/dL（正常値6.2～18.0μg/dL）治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図と、発症時の経胸壁心エコー図（左室長軸像）を以下に示す。治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図画像を拡大する発症時の経胸壁エコー図（左室長軸像）画像を拡大する※所見（1）～（3）は解説をご覧ください【問題】本症例は免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Events）による急性心不全と診断された。本症例のirAEついて正しいものを選べ。a.患者数は増加傾向にある。b.ICIs投与後1ヵ月以内の発症はまれである。c.本症例の心電図には予後不良の所見を認める。d.本症例の心エコー図所見は当irAEのほとんどの症例で認められる。e.診断したら速やかにステロイドパルス療法を開始する。今日、がん薬物療法においてICIsは多くのがん種で標準治療薬としての地位を確立しています。適応は進行がんのみならず術後補助化学療法にも拡大してきており、近い将来、がん患者の40％以上が免疫療法の対象となる可能性が指摘されています10）。早期発見、ICIs中止、かつステロイドパルス療法が救命のポイントですが、一部の医師だけによる場当たり的な対応には限界があります。“がん治療に携わる医師が心筋炎を疑い、循環器医が遅滞なく診断をし、速やかに患者をICUに収容し、厳重な循環監視（または補助）下でステロイドパルス療法を開始する”という、複数の診療科間と病院間の連携体制を事前に確立しておく必要があります11）。腫瘍循環器領域を担う医師は、ICIs関連心筋炎患者の救命のための連携体制を構築すべく、リーダーシップを発揮することが期待されています。心筋炎の検査体制が整備されるにつれ、きちんと診断される患者が増え、適切な治療により本疾患による死亡率が低下することを期待しましょう。1）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.2）Furukawa A, et al. J Cardiol. 2023;81:63-67.3）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.4）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.5）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022:43:4229-4361. 6）Power JR, et al. Circulation. 2021;144:1521-1523. 7）Awadalla M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:467-478. 8）Zhang L, et al. Circulation. 2020;141:2031-2034.9）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.10）Haslam A, et al. JAMA Netw Open. 2019;2:e192535.11）大倉裕二ほか. 新潟県医師会報2023年2月号. 診療科の垣根を越えてノベル心筋炎に備える.講師紹介

　米国食品医薬品局（FDA） は、2023年1月26日、ペムブロリズマブをStageIB（T2a≧4cm）〜IIIAの切除後非小細胞肺がん（NSCLC）に対する化学療法後の補助療法として承認した。　今回の承認は、多施設無作為化三重盲検プラセボ対照試験であるKEYNOTE-091に基づくもの。試験の主要評価項目は、治験担当医師の評価による無病生存率（DFS）であった。　試験の結果、ペムブロリズマブ群は全集団におけるDFSを統計学的有意に改善し、主要評価項目を達成している。　KEYNOTE-091では術後化学療法の投与は任意。無作為に割り付けた1,177例中1,010例（86%）が完全切除後にプラチナベースの補助化学療法を受けている。探索的解析では、補助化学療法を受けた患者のDFS中央値は、ペムブロリズマブ群58.7ヵ月、プラセボ群34.9ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.73、95%信頼区間[CI]：0.60〜0.89）。また、化学療法を受けなかった患者では、プラセボ群に対するペムブロリズマブ群のDFSのHRは1.25（95％CI：0.76～2.05）であった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）に対するアテゾリズマブの術後補助療法は、日本人においても良好な成績を示した。　第63回日本肺癌学会学術集会で、静岡県立静岡がんセンターの釼持 広知氏が、アテゾリズマブ術後補助療法の第III相試験IMpower010の日本人サブセットを発表している。内容の一部は、Cancer Science誌2022年9月5日号で発表されたものである。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStageIB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンベースの補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクルまたは1年・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的無病生存期間（DFS）：（1）PD-L1 TC≧1％ StageII～IIIA集団、（2）StageII～IIIA全集団、（3）ITT（StageIB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ StageII～IIIA集団のDFS、全集団の3年・5年DFS　主な結果は以下のとおり。・日本人は149例が登録され、無作為化割り付け対象は117例、そのうちアテゾリズマブ群は59例、BSCは58例であった。・PD-L1≧1%のStageII～IIIAのDFSはアテゾリズマブ群未到達、BSC群31.4ヵ月であり、アテゾリズマブによる改善傾向が観察された（ハザード比[HR]：0.52、95%信頼区間[CI]：0.25〜1.08）。・OS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群ともに未到達で、HRは0.41（95％CI：0.41〜1.04）であった。・データカットオフ日（2021年1月21日）にアテゾリズマブの治療を完遂（3週ごと16サイクル）した患者は59例中35例であった。・アテゾリズマブのGrade3/4治療関連有害事象（TRAE）16%で発現した。頻度の高いアテゾリズマブのTRAEは皮疹、肝炎、肺臓炎などであった。肺臓炎の発現は10.7％、Grade3/4の発現はない。　発表者の釼持氏は、今回の成績を評価しつつも、長期にわたり患者のQOLを下げるirAEの可能性などを考慮し、長期データに注目すべきだと結んだ。

レポーター紹介ESMO2022は2022年9月9日～13日まで現地（フランス、パリ）とオンラインのハイブリッドで開催されました。胸部疾患に関して注目をされていた重要な演題について取り上げてみたいと思います。Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA（LBA47）国立がんセンター東病院坪井先生のご発表でした。日本でも、2022年8月に本試験の結果に基づいてオシメルチニブ（タグリッソ）はII~III期のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん(NSCLC)術後補助化学療法の適応を受けました。しかし、DFSに関して公表されたデータは2020年の論文（N Engl J Med 2020;383:1711-1723.）公表後初とのことで注目を集めました。イベントにおいて50%の成熟度に到達したことに伴う結果公表です。フォローアップ期間の中央値はオシメルチニブ群で44.2ヵ月(range 0～67、n＝233)、プラセボ群で19.6ヵ月 (range 0～70、n＝237)でした。主要評価項目であった、II期/IIIA期を対象としたDFS(Disease free survival, 無病生存期間)中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月(95%CI：54.4～算出不能) vs.プラセボ群21.9ヵ月(95%CI：16.6～27.5),(hazard ratio[HR]：0.23、95% CI：0.18～0.30)でした。DFS、OSのデータを見ると、フォローアップ期間が延びても術後補助化学療法としてのオシメルチニブの有用性はより手堅いデータになっていると感じます。「再発してからオシメルチニブ」では何故追いつかないのか？一つの仮説として、再発時にオシメルチニブ群では「遠隔」転移が少なく、その後の治療も組み立てやすかったのではないかと予想します。さらにイベントが集積されてからOSベネフィットについても議論されるでしょうが、再発予防としては十分に魅力的なデータと感じました。今後、より早期の症例におけるデータ創出などが予定されています。PD-L1 expression and outcomes of pembrolizumab and placebo in completely resected stage IB-IIIA NSCLC: Subgroup analysis of PEARLS/KEYNOTE-091（930MO）周術期のデータをもう一つ。WCLC2022でも取り上げられていましたが、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）を用いた術後補助化学療法の有用性を検討する試験です。PD-L1の発現ごとに詳細なデータが公表されました。既に承認を得ているアテゾリズマブ（テセントリク）ではIMpower010の中でPDL1発現によって治療効果が異なる傾向が示されていましたが、ペムブロリズマブは少し様子が異なるようです。以下の表を見てみましょう。すでに報告されている通り、KEYNOTE-091試験の全体の結果として、ペムブロリズマブはプラセボに比較して無病生存期間を有意に延長しています。主要評価項目の一つである(co-primary end point)TPS＞0におけるDFSにおいてはプラセボと比較し統計学的には有用性が証明されませんでした。殺細胞性抗がん剤使用の有無など背景の違いに応じて、化学療法の今後、術後補助化学療法においてもPD-L1の発現をどの抗体で調べるのか、そしてその結果に応じてどう使い分けるのか議論がしばらく続きそうです。今のデータでは、PDL1高発現であれば○○、という使い分けではなく、ドライバーなしの症例では“化学療法使用にフィットするかどうか”が鍵になるような気がします。Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study（LBA10）KRAS G12C阻害剤のソトラシブ（ルマケラス）は、治療歴のあるNSCLC患者に対するドセタキセル治療と比較して、12ヵ月時点での無増悪生存率を2倍にし、進行または死亡のリスクを34％低減しました。追跡期間の中央値は17.7ヵ月で、12ヵ月のPFS率は、ドセタキセル10.1%に対して、ソトラシブは24.8%でした。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、ソトラシブで 5.6ヵ月(95%CI：4.3～7.8)、ドセタキセルで4.5ヵ月(95%CI：3.0～5.7) でした (HR：0.66、95%CI：0.51～0.86、p＝0.002)。化学療法と比較して、KRAS G12C 阻害薬によるグレード3以上の治療関連有害作用(TRAE)はソトラシブ群で少ない傾向にありました（33.1% vs.40.4%）。クロスオーバーもあり、OSデータは参考ながらソトラシブ群10.6ヵ月(95%CI,：8.9～14.0)ドセタセル群11.3ヵ月(95% CI：9.0～14.9)(HR：1.01、95%CI：0.77～1.33、p＝0.53)でした。日本でもKRAS G12C変異をもつ既治療NSCLに対して承認を得ています。今後ソトラシブの高い忍容性から単剤での使用だけでなく、さまざまな薬剤との併用試験が行われており、結果が待たれます。Mechanism of Action and an Actionable Inflammatory Axis for Air Pollution Induced Non-Small Cell Lung Cancer: Towards Molecular Cancer Prevention.（LBA1）薬剤開発ではなく、予防の話題がLBAで取り上げられておりました。本発表は、TRACERx(NCT01888601)、The PEACE(NCT03004755)、Biomarkers and Dysplastic Respiratory Epithelium (NCT00900419)の3つの研究を統合したもので、40万人以上の症例が解析の対象となりました。大気汚染と肺がんの発症にはいくつかのエビデンスがあると報告されていますが、非喫煙者における肺がんの発症と大気汚染の関連について分子生物学的な解析は十分ではありませんでした。まず研究者らは2.5μmの粒子状物質 (PM2.5 )への暴露が増加すると、肺がんの発症が増加することを突き止めました。次に、247例の肺組織のディープシークエンスを行うことにより、正常肺にもそれぞれ15%と53%の頻度でEGFRとKRASドライバーの突然変異を発見しました。しかし、これらの変異は加齢などに伴って存在するものであり、がん化への影響は少ないようでした。しかし、PM2.5への暴露を受けた細胞はその後がん化が促進され、その機序としてインターロイキン(IL)-1βの関与が予想されました。今回得られた知見は、非喫煙者において正常細胞のEGFR変異などを検知し、IL-1βなどを標的とする治療で予防が可能になるかもしれない、という期待を持たせてくれる内容ですが、まだまだ未知のことも多く、検討の余地があります。低線量CTを用いた早期発見の取り組みと並行し、大気汚染による非喫煙者のがんを予防、治療が出来る時代が来るのかもしれません。Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y).（LBA59）POSEIDON試験からのOSの最新の探索的解析によると、1次治療におけるtremelimumabとデュルバルマブおよび化学療法の併用療法は、転移を伴うNSCLC患者にOS延長のベネフィットがあったことが報告されました。長期フォローアップ(中央値46.5ヵ月[範囲0.0～56.5])の結果に基づく報告です。3剤併用療法では、OS中央値が14.0ヵ月（95％CI：11.7～16.1）、化学療法単独では11.7カ月（95％CI：10.5～13.1）となり、死亡リスクを25％低減しました（HR：0.75、95％CI：0.63～0.88）。36ヵ月OS率は、それぞれ25％対13.6％でした。併存する変異状態別のOS は、トレメリムマブとデュルバルマブおよび化学療法による治療が継続的に有利でした。STK11変異を有する患者では、3剤併用により死亡リスクが 38% (HR：0.62、95% CI：0.34～1.12) 減少し、OSの中央値は15.0ヵ月(95%CI：8.2～23.8)でした。化学療法単独で10.7ヵ月(95%CI：6.0～14.9)。3年後のOS率は、それぞれ25.8%対4.5%でした。同様に、KEAP1変異を有する患者では、トリプレット療法により死亡リスクが57%減少し (HR：0.43、95%CI：0.16～1.25)、OS中央値が 13.7ヵ月(95% CI：7.2～26.5)、化学療法単独では8.7ヵ月(95%CI：5.1～評価不能)でした。最後に、KRAS変異を有する患者は、トレメリムマブ＋デュルバルマブおよび化学療法により、死亡リスクが45% 減少し(HR：0.55、95%CI：0.36～0.85)、OS中央値は25.7ヵ月(95%CI：9.9～36.7)に対し、化学療法単独では10.4ヵ月(95%CI：7.5～13.6)でした。WCLCでも、3剤併用療法は特に遺伝子変異を有す症例においてベネフィットが大きい可能性を指摘されていました。checkmate9LAやCheckmate227など、抗PDL1抗体＋化学療法に抗CTLA4抗体を上乗せすべき対象をどのように目の前で選択するのか？遺伝子検査の結果がその一つの答えになるように思います。問題は、現在の日本では1次治療の前に保険診療でこれらの遺伝子を測定出来ないことでしょう。エビデンスの積み重ねで、免疫チェックポイント阻害薬の使い分けにも遺伝子検査が有用、となる時期が遠くないと感じています。

　完全切除EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの術後補助療法の有効性と安全性を評価する第III相無作為化二重盲検比較試験ADAURAの第2回解析が発表され、オシメルチニブの有効性が持続していることが明らかになった。　ADAURAの初回解析における、術後オシメルチニブ±補助化学療法はプラセボと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意味のある無病生存期間（DFS）の改善を示した。DFSのハザード比（HR）はStage II/IIIAで0.17（p＜0.001）、IB/II/IIIAでは0.20（p＜0.001）であった。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）では、国立がん研究センター東病院の坪井 正博氏が、初回解析から2年間を加えた追跡調査でのDFSの更新データと再発パターンの探索的研究の結果を報告した。・対象：EGFR変異陽性（ex19del/L858R）のStage IB/II/IIIAの完全切除された非扁平上皮NSCLC患者（術後化学療法は許容）・試験群：オシメルチニブ80mg/日　最大3年間治療・対照群：プラセボ・評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価によるStage II/IIIA患者のDFS、推定HR＝0.70［副次評価項目］全集団のDFS、全生存期間（OS）、安全性、健康関連QOL［事前に指定された探索的研究］再発パターン、中枢神経系病変（CNS）の再発または死亡（CNS DFS）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値はオシメルチニブ群44.2ヵ月、プラセボ群19.6ヵ月であった。・主要評価項目であるStage II/IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95%CI：0.18〜0.30）であった。・すべてのサブグループでオシメルチニブ群が良好であり、事前の化学療法の有無によるDFS HRは、化学療法施行群0.29、化学療法なし群0.36、と事前の化学療法の有無にかかわらずオシメルチニブ群が良好であった。・全体集団（Stage IB/II/IIIA）のDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95%CI：0.21〜0.34）であった。・Stage II/IIIA症例でのCNS DFS中央値は両群とも未到達だが、HRは0.24（95％CI：0.14〜0.42）、とオシメルチニブ群で良い傾向であった。・初発再発が多い肺、リンパ節、CNSのオシメルチニブ群、プラセボ群の再発率はそれぞれ、12％対26％、6％対17％、6％対11％、といずれもオシメルチニブ群で低かった。・36ヵ月時点のCNS再発の条件付き（非CNSの再発・死亡なし）確率はオシメルチニブ群2％、プラセボ群13％であった。・長期的な安全性プロファイルは、オシメルチニブのオシメルチニブの既知のものと一致していた。オシメルチニブ群の間質性肺疾患発現は3％（11例）で、すべてGrade1か2であった。　坪井氏は、このアップデートデータは、完全切除EGFR変異Stage IB/II/IIIAのNSCLCに対するオシメルチニブ±化学療法の術後補助療法を標準治療として裏付けるもの、との結論を示した。

　完全切除非小細胞肺がん（NSCLC）におけるアテゾリズマブの術後補助療法を評価した第III相非盲検試験IMpower010の全生存期間（OS）の中間解析が発表された。PD-L1≧1%のStage II〜IIIA集団において、アテゾリズマブはBSCよりも良好な傾向を示した。IMpower010のOS中間解析はPD-L1≧1%でアテゾリズマブが良好　中間解析でアテゾリズマブの術後補助療法はStage II～IIIAの無病生存期間（DFS）を有意に改善に改善した。しかし、前回の中間分析の時点ではOSは未達成であった。世界肺癌学会（WCLC2022）では、OSと安全性の評価がスペイン・Vall d’Hebron大学病院のE.Felip氏から発表された。・対象：UICC/AJCC第7版定義のStage IB～IIIAのNSCLC、手術後にシスプラチンベースの補助化学療法（最大4サイクル）を受けた1,005例・試験群：アテゾリズマブ1,200mg/日3週ごと16サイクルまたは1年・対照群：BSC・評価項目［主要評価項目］治験医師評価による階層的DFS：（1）PD-L1 TC≧1％ Stage II～IIIA集団、（2）Stage II～IIIA全集団、（3）ITT（Stage IB～IIIA全無作為化）集団［副次評価項目］ITT集団の全生存期間（OS）、PD-L1 TC≧50％ Stage II～IIIA集団のDFS、全集団の3年・5年DFS　IMpower010のOS中間解析の主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は45.3ヵ月であった（データカットオフ2022年4月18日）。・PD-L1 TC≧1%のStage II～IIIA集団におけるOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達、36ヵ月OSはそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）・全無作為化集団（Stage II〜IIIA）のOS中央値は、アテゾリズマブ群、BSC群とも未到達（HR:0.95、95％CI：0.74〜1.24）であった。・OSのサブグループ解析では、ほとんどの項目でアテゾリズマブが良好であった。・PD-L1発現別にみると、PD-L1≧50％のHRは0.43（95％CI：0.49～10.78）、1～49％のHRは0.95（95％CI：0.59～1.54）、PD-L1＜1％のHRは1.36（95％CI：0.93～1.99）であった。・追跡期間を追加しても安全性プロファイルに変化はなかった。

　乳がんの発生率は右側より左側が多いと報告されているが、予後や術前補助化学療法への反応に違いはあるのだろうか。今回、米国・University of North CarolinaのYara Abdou氏らが左側乳がんと右側乳がんの予後や臨床病理学的、遺伝学的特性の違いを調査したところ、左側乳がんは右側乳がんと比べて遺伝子プロファイルが増殖的で、術前補助化学療法への奏効率が低く、予後がやや不良であることが示された。Scientific Reports誌2022年8月4日号に掲載。左側乳がんは右側乳がんより多いが臨床病理学的な違いは認められない　乳がんの側性に関しては、約80年前（1940年）に初めて左側乳がんの頻度が高いことが報告され、その後も一貫して左側乳がんのほうがわずかに高いことが報告されている。しかし、根本的な特徴の違いは十分に検討されておらず、その原因についても仮説として、左乳房が大きいこと、右利き女性の左側乳がんの早期発見、右母乳育児などがあるが証明されていない。　著者らは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースに1988～2015年に登録された乳がん患者88万1,320例（男性、18歳未満、両側乳がん、DCIS、Stage IV、Stage不明、生存患者を除く）の生存期間と臨床的特徴を調べた。また、Cancer Genome Atlas（TCGA）を用い、1,062例の遺伝子および臨床的特徴を探索した。さらにRoswell Park Comprehensive Cancer Centerで2009～13年に術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートでの後ろ向き調査を実施し、病理学的完全奏効（pCR）による特性をまとめた（pCRはypT0/isN0と定義）。　左側乳がんと右側乳がんの予後の違いなどを調査した主な結果は以下のとおり。・左側乳がんは右側乳がんより多かった（SEER：50.8% vs.49.2%、TCGA：52.0% vs.48.0%、単施設：50.3% vs.49.7%）。・左側乳がんと右側乳がんに臨床病理学的な違いは認められなかった。・SEERコホートでは、左側乳がんは右側乳がんに比べ、悪性度、Stage、腫瘍サブタイプの調整後も全生存が不良であった（ハザード比：1.05、95%信頼区間：1.01～1.08、p＝0.011）。TCGAコホートおよび単施設コホートでは全生存に有意差は認められなかった。・G2Mチェックポイント、有糸分裂紡錘体、E2Fターゲット、MYCターゲットなどの細胞増殖および細胞周期関連遺伝子は、左側乳がんにおいて右側乳がんより有意に濃縮されていた。・術前補助化学治療を受けた155例の単施設コホートにおいて、左側乳がんは右側乳がんよりpCR率が低かった（15.4％ vs.29.9％、p＝0.036）。