2014年11月19日、ファイザー株式会社は「慢性骨髄性白血病に残るアンメットニーズへの新たな治療選択肢」をテーマに、都内でプレスセミナーを開催した。　慢性骨髄性白血病（CML）は、造血幹細胞で染色体転座によって融合したBCR-ABL遺伝子によって引き起こされる。年間の発生率は10万人に1人程度で、慢性期には自覚症状はほとんどなく、移行期、急性転化期に進行すると予後不良となる。　今回のセミナーでは、同社のボスチニブ（商品名: ボシュリフ）が、9月26日に製造販売承認を取得したことを踏まえ、CML治療の概要やボスチニブの臨床成績などが紹介された。耐性化の問題を越えて　セミナーでは、赤司 浩一氏（九州大学大学院医学研究院病態修復内科 教授）が、「CML治療の変遷と展望」と題し、BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブによる治療とその問題点を紹介した。　TKIの登場で患者の生存期間が劇的に伸び、服薬を継続する限り進行を抑制できる反面、継続していくうちに薬剤抵抗性（耐性）が出現すること、薬剤ごとに異なる副作用の問題（不耐容）があることを説明し、今後こうした問題をクリアする治療薬ができることに期待を寄せた。点突然変異への感受性と副作用プロファイルが既存のTKIと異なる　次に松村 到氏（近畿大学医学部血液・膠原病内科 主任教授）が、「CMLの新規治療薬ボシュリフへの期待」と題し、ボスチニブの特性や臨床成績、副作用などを解説した。　CMLの治療目標は、病期進行の回避にあり、血液検査で「異常なし」の結果を目指すことにある。　第1世代TKIのイマチニブに対する抵抗性のメカニズムとして、BCR-ABL遺伝子の点突然変異とSrcファミリーキナーゼの活性化がある。第2世代TKIであるニロチニブ、ダサチニブは、イマチニブに抵抗性を示す点突然変異の多くに有効であるが、これらに抵抗性を示す点突然変異もある。また、副作用として、ニロチニブではQT延長や高血糖、ダサチニブでは胸水や血液毒性などがあり、医療現場ではより副作用の少ないものが求められていた。こうした背景のもと、ボスチニブが登場した。　ボスチニブは第2世代TKIであり、他のTKIには抵抗性を示すが本剤には感受性を示す点突然変異があることが報告されている。また、イマチニブ投与により活性化したSrcファミリーキナーゼにも阻害作用を示す。一方、オフターゲットのチロシンキナーゼは阻害しない。　国内の第I/II相臨床試験では、前治療薬に抵抗性または不耐容の慢性期CMLに対する2次治療（慢性期CML、移行期/急性転化期CML）、3次治療における有効性が検討され、2次治療慢性期CML群（n=28）における96週の無増悪生存率は94.4％、全生存率は96.4％であった。　副作用としては、下痢、発疹、ALT増加、悪心、嘔吐などが多く、イマチニブ、ダサチニブとは副作用プロファイルが異なる。下痢については、服薬後、数日で発生するが、早期の把握とコントロールが可能で、休薬後下痢症状が治まったら服薬を再開できるとのことである。　松村氏は、今後、イマチニブ治療後の2次治療だけでなく、ニロチニブ、ダサチニブ抵抗性例に対する2次治療、3次治療でのボスチニブの効果に期待している、とレクチャーを終えた。　ボスチニブは、前治療薬に抵抗性または不耐容のCMLに対して、1日1回500mg（最大600mgまで増量可）食後経口投与で用いられる。

　小児・青少年の造血器腫瘍患者に対する臍帯血移植について、1単位vs. 2単位移植後の生存率は同等であったことが、米国・ミネソタ大学のJohn E. Wagner氏らによる第III相の非盲検無作為化試験の結果、示された。また1単位移植群のほうが、血小板回復が良好で、移植片対宿主病（GVHD）のリスクも低かったという。本検討は、移植時の造血細胞数が1単位よりも2単位のほうが多くなることから転帰が改善するとの仮説に基づき行われたものであった。NEJM誌2014年10月30日号掲載の報告。1～21歳224例を1単位移植または2単位移植に無作為化　1993年以来、臍帯血を用いた造血幹細胞移植は約3万件が行われてきたという。臍帯血移植は、1単位の胎盤から得られる造血細胞数は限られていることから、移植の適用対象は小児や体重が軽い成人に制限されてきたが、1単位移植後の造血機能回復の遅れや死亡率が高いことが報告されていた。一方で移植後の転帰に冷凍保存下の有核細胞の数量などが関係していることが報告され、2単位移植を含む移植片での造血幹細胞増加のためのさまざまな戦略が探索されるに至ったという。　研究グループは今回、2006年12月1日～2012年2月24日の間、1～21歳の小児・青少年の造血器腫瘍患者224例を、1単位（113例）vs. 2単位（111例）移植について検討を行った。被験者は、全身状態がLansky/Karnofskyスケール70以上、臓器機能が十分に保たれており、HLA型一致臍帯血が2単位分入手可能な、急性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群の診断を受けていた患者であった。無作為化の前に、同一の骨髄破壊的前処置レジメン、GVHD予防の免疫抑制治療が行われた。　主要エンドポイントは、1年全生存率であった。1年全生存率は同等、1単位群のほうが血小板回復良好、GVHD発生も低率　両群の年齢、性別、自己申告の人種（白人か否か）、全身状態、HLA型一致スコア、疾患名、移植時の状態などはマッチしていた。年齢中央値は、2単位群9.9歳、1単位群10.4歳、体重中央値は37.0kg、35.7kgだった。　結果、1年全生存率は、2単位群65％（95％信頼区間[CI]：56～74％）、1単位群73％（同：63～80％）であった（p＝0.17）。　同様に、無病生存率（2単位群64％vs. 1単位群70％、p＝0.11）、好中球回復率（88％vs. 89％、p＝0.29）、移植関連死亡率（22％vs. 19％、p＝0.43）、再発率（14％vs. 12％、p＝0.12）、また感染症や免疫再構築症候群の発生、およびグレードII～IVの急性GVHD発生率（p＝0.78）といったアウトカムも同等だった。　一方で1単位群のほうが、血小板回復が有意に高率（1単位群76％vs. 2単位群65％、p＝0.04）で期間も短く（58日vs. 84日）、グレードIIIまたはIVの急性GVHDの発生率（13％vs. 23％、p＝0.02）、全身型慢性GVHDの発生率（9％vs. 15％、p＝0.05）が有意に低かった。

　再発性・難治性の急性リンパ性白血病、または非ホジキンリンパ腫の患者に対する、CD19をターゲットとするキメラ抗原受容体（CD19-CAR）改変T細胞を投与する治療法について、その実行可能性は90％、最大耐量は1×106個/kgであり、有害事象はすべて可逆的であることが明らかにされた。米国立がん研究所（NCI）のDaniel W Lee氏らが、21例の患者について行った第I相臨床試験の結果で、Lancet誌オンライン版2014年10月13日号で発表した。1～30歳の患者21例について試験　研究グループは、2012年7月2日～2014年6月20日にかけて、1～30歳の、再発性または難治性の急性リンパ性白血病、または非ホジキンリンパ腫の患者21例について試験を行った。全被験者に対し、フルダラビン（商品名：フルダラ）とシクロホスファミド（同：エンドキサン）の投与後、CD19-CAR改変T細胞を投与した。　CD19-CAR改変T細胞は、自己由来T細胞を用いて11日間の工程で作成。1×106個/kg、3×106個/kg、またはそれらでは十分な細胞発現が認められない場合は、すべてのCD19-CAR改良T細胞を投与し、最大耐量を見極めた。　用量増加フェイズの後、最大耐量を投与し追跡を続けた。最大耐量は、1×106個/kg　被験者21例のうち、2例は当初予定した用量のCD19-CAR改変T細胞が得られなかったが、19例が予定用量のCD19-CAR改変T細胞を投与でき、実行可能性は90％であった。　全被験者について、その治療反応性を評価した。最大耐量は、1×106個/kgだった。　最も重篤な有害事象は、グレード4のサイトカイン放出症候群で、3例（14％、95％信頼区間：3.0～36.3％）で発症した。毒性事象についてはすべてが完全に可逆的だった。　最も多くみられたグレード3の非血液学的毒性は、発熱（43％、21例中9例）、低カリウム血症（43％、同9例）、発熱と好中球減少症（38％、同8例）、サイトカイン放出症候群（14％、同3例）だった。

　CD19を標的とするキメラ抗原受容体を導入したT細胞（CTL019、以前はCART19と呼ばれた）は、再発・不応性の急性リンパ性白血病（ALL）に対し完全寛解率90％、最長で2年の寛解維持をもたらしたとの研究結果が、米国・フィラデルフィア小児病院のShannon L Maude氏らにより、NEJM誌2014年10月16日号で報告された。再発ALLの治療は、積極的なアプローチが可能な場合であっても困難であり、遺伝子操作を加えたT細胞療法は新たな治療戦略とされる。CTL019は、従来治療の限界を克服し、不応例にも寛解導入をもたらす可能性があることが示されている。30例のパイロット試験で有用性を評価　研究グループは、再発・不応性ALLに対するCTL019によるT細胞療法の有効性を評価するパイロット試験を実施した。CTL019は、患者由来のT細胞にレンチウイルス・ベクターを介してCD19を標的とするキメラ抗原受容体を導入した自家T細胞であり、0.76～20.6×106cell/kgが患者に投与された。　2012年4月～2014年2月までに、5～22歳の25例（小児コホート）がフィラデルフィア小児病院で、26～60歳の5例（成人コホート）がペンシルバニア大学病院で治療を受けた。有効性と毒性の評価とともに、血中のCTL019の増殖および残存のモニタリングを行った。　30例のうち、26例が初回～4回目の再発性のB細胞性ALL、3例が原発性不応性のB細胞性ALL、1例はT細胞性ALLであった。年齢中央値は小児コホートが11歳、成人コホートは47歳、女性がそれぞれ11例、1例で、小児コホートのうち18例は同種幹細胞移植後の再発例であった。ブリナツモマブ（T細胞上のCD3に結合するドメインおよびCD19結合ドメインを有する二重特異性抗体）無効例が3例含まれた。サイトカイン放出症候群、脳症は管理可能　完全寛解は27例（90％）で得られた。そのうち2例はブリナツモマブ不応例、15例は幹細胞移植例であった。2～24ヵ月のフォローアップ期間中に19例が寛解を維持し、このうち15例は追加治療を要しなかった。CTL019細胞は生体内で増殖し、奏効例では血液、骨髄、脳脊髄液中に検出された。　6ヵ月無イベント生存率は67％、6ヵ月全生存率は78％であり、これらの患者は寛解が維持されていた。6ヵ月時のCTL019の検出率は68％、無イベントB細胞無形成率は73％であった。B細胞無形成は、機能性CD19標的T細胞の残存に関する薬力学的（PD）指標で、すべての寛解維持例に認められ、CTL019が検出不能となった後も、最長で1年間持続した。　全例にサイトカイン放出症候群が認められたが、ほとんどは自己制御が可能で、高熱や筋肉痛を伴う場合も数日で自然消退した。本症はCTL019関連の主要な毒性作用で、T細胞の活性化および増殖によるサイトカインの上昇に起因する全身性の炎症反応である。重症例は27％で、いずれもCTL019投与前の疾病負担が大きい症例であり、抗インターロイキン-6受容体抗体であるトシリズマブが有効であった。　神経毒性（失語、錯乱、せん妄、幻覚）が13例にみられた。また、高熱発症後の遅発性の脳症が6例に発現したが、自己制御が可能で介入なしで2～3日で回復した。　著者は、「CD19を標的とするキメラ抗原受容体導入T細胞療法は、自家幹細胞移植無効例を含む再発・不応性ALLの治療に有効である」とまとめ、「ある程度のサイトカイン放出症候群の発現は有効性の指標である可能性がある」「ブリナツモマブ不応例で完全寛解が得られたという事実は、CD19標的治療が奏効しない症例にも、CTL019は有効な可能性があることを示唆する」と指摘している。

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。PCI後のステントでは血小板を主体とする動脈血栓、心房細動による血栓塞栓症では静脈血栓をケアする。では心房細動合併患者のPCI後はどうすべきか？永年にわたり議論を呼ぶこの話題について、本年9月の欧州心臓病学会（ESC2014）での発表内容を含め最新の情報を北里大学 循環器内科学 教授 阿古 潤哉氏がレビューする。 チャプター（順次公開）1.Af患者PCI後の血栓症2.Triple therapyは必要か？3.ワルファリンはどこまで効かせる？4.NOACは？5.BMS vs DES?6.1年後はOACのみか、OAC+APTか？

山下　優花さん九州大学大学院医学系学府　医療経営管理学専攻　1年希望進路:血液内科「これから」の日本の医療に本当に必要とされる人財になれるよう、自分の道を信じて学び続けたい。コメントAIDS関連のボランティアをしていたので、就職は血液内科に進みたいです。その先は、病院経営に携わる方向に行けたらいいなと思っています。元々親戚が電気屋さんを経営しているのを身近に感じていたり、起業者のセミナーに参加してみて、医療系にも経済感覚の発想を取り入れられたら、もっと医療現場もよくなっていくのかなって思っています。自分の道を信じて、医療業界と地元・九州の発展に貢献できる人財になれるように学び続けたいです！撮影：江上嘉郁

※タイトルを選ぶとお好きなチャプターからご覧いただけます。新たな抗血小板薬および抗凝固薬が続々と登場している近年。これらを有効に活用するためには、血栓症の病態とそれに対応する薬剤のメカニズムを把握する必要がある。今回は止血のメカニズムから抗血栓薬の基本までを血液のスペシャリスト北里大学 医学部 血液内科学 宮崎浩二氏が解説する。チャプター（順次公開）1.止血のメカニズム2.病的血栓症3.動・静脈血栓のちがい4.抗血栓薬の基本覚えておくと便利な抗血栓薬（PDF）　：宮崎浩二氏監修

　多発性骨髄腫（MM）は血液悪性腫瘍（形質細胞性腫瘍）の1つであり、悪性リンパ腫や白血病に次いで患者数の多い疾患である。MMは高齢者に多くみられる疾患で代表的な症状の1つに「腰痛」がある。しかし、腰痛を患っている高齢者は多いため、見逃されていることもあるという。　2014年8月27日（水）、JPタワーホール＆カンファレンス（東京都千代田区）にてセルジーン株式会社主催「第4回ヘマトロジー勉強会」が開催され、「腰痛から始まる血液悪性腫瘍～多発性骨髄腫を知っていますか？～」と題し、国立国際医療研究センター 血液内科診療科長の萩原 將太郎氏が講演を行った。　MMは、B細胞の最終分化形態である形質細胞ががん化することによって発症する。がん化した形質細胞は、造血を抑制することで貧血を引き起こし、骨芽細胞に対して造骨を抑制し破骨細胞に対して溶骨を促進することで、骨病変（病的骨折・高度の骨粗鬆症など）を引き起こす。また、がん化した形質細胞が産生するM蛋白が心臓、腎、神経などにアミロイド蛋白として沈着することで、アミロイドーシスを引き起こす。このように、MMは多彩な臓器障害を来す複雑な疾患である。　MMのうち治療対象となる症候性MMは、形質細胞とM蛋白の存在だけではなく、臓器障害（腎機能障害、貧血、骨病変など）を呈する状態を指す。治療方針としては、それぞれの患者さんの年齢や合併症などを考慮の上、化学療法あるいは分子標的薬を含む寛解導入療法に引き続く造血幹細胞移植、もしくは移植は行わず、化学療法/分子標的薬のみを選択する。近年、治療法の進歩により、MMの予後は改善傾向にある。治療の方向性は、非特異的な化学療法剤から特異的な分子標的薬へと変化し、現在もさまざまな薬剤の開発が進んでいる。MMの骨病変により圧迫骨折している場合には、椎体形成術が奏効する場合も多く、疼痛の軽減などQOLの改善に有用な方法である。　2025年には、高齢者が最も多くなるといわれており、MMの患者数は今後も増えることが予想されている。日常診療の中で、慢性的で原因のわからない「腰痛」を訴える高齢患者さんを診た場合には、MMの可能性も考慮し、血液検査を行うことが勧められる。

　英国の献血ドナー中の遺伝子3型E型肝炎ウイルス（HEV）感染者の割合は0.04％と、予想以上に高率で存在することが明らかになった。また、そうした感染者の献血を受けたレシピエントのうち、同ウイルスへの感染は4割以上で検出されたという。英国National Health Service Blood and TransplantのPatricia E Hewitt氏らが、同国で行われた献血後ろ向きに調査を行い報告した。Lancet誌オンライン版2014年7月28日号掲載の報告より。HEV RNAについてスクリーニング、レシピエントも追跡調査　研究グループは、2012年10月～2013年9月に、英国南東部で行われた22万5,000件の献血について、後ろ向きにHEV RNAのスクリーニングを行った。　HEV RNAの検出については、血清学的、ゲノムによる系統学的な分析を行った。同献血のレシピエントも特定し、献血による同ウイルス感染のアウトカムについて調査した。HEV感染ドナー、71％が献血時に血清学的陰性　その結果、79例のドナーで遺伝子3型HEVのウイルス血症が検出され、HEV RNAの有病率は、2,848件中1件（0.04％）相当であることが示された。なお、同ウイルス血症を持つドナーのうち56例（71％）が、献血時には血清学的陰性だった。　79例のドナーから129個の血液製剤がつくられ、そのうち62個が60例への輸血に使われていた。同輸血のレシピエント43例について調べたところ、18例（42％）で同感染が認められた。　研究グループは、献血ドナーのHEV RNA罹患率は予想より高かったとまとめている。また、2,848件中1件という有病率から推定すると、試験を行った年に英国内で発生した急性HEV感染の発生件数は8～10万件に上るとしている。