第21回：騒乱の大統領選、米国医師はどう考える？

第20回：ありがとうデヴィッド・ボウイキーワードDavid BowieBMJBMJブログ：A thank you letter to David Bowie from a palliative care doctor

第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」 第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」 第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」 第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」 第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」 第6回　神経内科「答えは脳ではない」 第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」 第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」 循環器、消化器、呼吸器…どんな臓器の専門医でも日々の専門診療のなかでなかなか原因が突き止められない「熱」に直面することがあります。そんな専門医が抱える不明熱を「熱」のスペシャリスト・フィーバー國松が徹底分析。各科で遭遇しやすいキホンの熱から、検査ではわからない困った熱まで、それらの鑑別方法、対処法を詳しく解説します。 国立国際医療研究センター病院で不明熱外来を担う講師は、院内外の各科からさまざまな不明熱のコンサルトを受け、日々、その発熱の原因究明に挑んでいます。本DVDで取り上げるのは、循環器、消化器、呼吸器、腎臓、血液、神経、膠原病、感染症の8領域。「熱」に自信を持って立ち向かえる！発熱診療の強力な手がかりをお届けします！第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」第１回は循環器内科編。循環器内科でみられるキホンの不明熱、検査ですぐにはわからない困った不明熱を解説します。「循環器疾患で来たはずなのに発熱が続いている…」「救命後に下がらない熱…」特に入院中の患者によくみられる不明熱のさまざまな可能性と、原因究明のためのアプローチを、熱のスペシャリスト・國松淳和氏がご紹介します。第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」第2回は消化器内科編。自己免疫疾患から機能性疾患まで、幅広くさまざまな疾患を扱う消化器内科医が、しばしば遭遇する不明熱について解説します。内視鏡や生検では診断のつかない、困った熱の原因を探るためのヒントを紹介します。10歳代から20年以上続く発熱と腹痛の原因疾患とは…!?第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」第3回は呼吸器内科編。不明熱のコンサルトを受けることも多い呼吸器内科医が、本当に困る不明熱について解説します。呼吸器という限られた臓器のなかで感染症から、まれな悪性疾患まで、さまざまな疾患の可能性がありうる領域です。特に混乱しやすいのが、原因が呼吸器疾患でなかった場合…肺炎と肺炎随伴胸水と考えていた患者が、実は横隔膜下膿瘍だったなど。見落としがちな疾患をリストアップして紹介します。第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」第4回は腎臓内科編。腎臓内科で不明熱に遭遇した場合、熱源が疑えても「造影剤を使用しにくい」「試験的な投薬をしにくい」という問題があります。腎機能障害患者の不明熱に対して想起すべき鑑別疾患、絶対に行うべき検査について解説します。また、長期透析という特別な背景を持つ患者の不明熱については、どうアプローチすべきなのか!? 國松氏がコンサルトを受けた実際の症例も紹介。　第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」第5回は血液内科編。「不明熱と血球減少」は臨床内科医にとって鬼門！そのため血球減少の相談が血液内科の先生に集中しがちです。そんな他科からのコンサルトや、基礎疾患のわからない外来患者を効率よく診断するために、血球減少を来すキホンの疾患リスト、ウイルス性疾患の鑑別点を紹介します。抗体検査はもちろん必要ですが、時として素早い臨床診断も重要です。第6回　神経内科「答えは脳ではない」第6回は神経内科編。”Help me! Help me!” は神経内科医が押さえておきたい熱が出る12病態の頭文字！病態ごとに想起すべき疾患名をリストアップして解説します。また、「循環器内科のまれで重篤な疾患」と勘違いされがちな感染性心内膜炎（ＩＥ）についてもレクチャー。心原性脳塞栓症の患者が来たら、まずはＩＥのハイリスク群からチェックしましょう！よくある疾患でも、その裏に隠れている疾患を見逃さないための注意が必要です。第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」第7回は膠原病科編。発熱のコンサルトに慣れている膠原病科の先生は、その原因疾患が膠原病であれば困ることはありません。困るのはやはり、最大かつ永遠の好敵手であるリンパ腫！SLEや成人スティル病など、臨床診断を行う膠原病科医にとって、病理組織検査でなければ診断できないものこそ難問です。そんな膠原病科の不明熱について、熱のスペシャリスト國松淳和先生が、症例診断も交えて解説します。第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」日頃から不明熱の精査に慣れている感染症内科の先生方が困るのは、感染症を検討し尽くしても診断のつかない不明熱！皮疹、高サイトカイン、菌血症様という代表的な症候から臨床診断するコツや、不明熱精査と同時に始める「不明熱治療」という考え方と方法について解説します。症例検討は、ほぼ無症候で40度以上の発熱を2年間も繰り返す12歳女児。その最終診断とは？

第19回：視聴者からの質問に回答。米国の肺がん・消化器がん診療は？キーワード肺がん消化器がんニボルマブ

第18回：診療に役立つのは最新ITガジェットか？ポケベルか？

第17回：ニボルマブ、肺がんでの使用経験キーワードニボルマブ肺がん

　2016年2月15日、都内にて「多発性骨髄腫における最新治療」をテーマにメディアセミナー（主催：セルジーン株式会社）が開催された。本セミナーは、昨年末に未治療の多発性骨髄腫に対する追加承認を取得したレナリドミド（商品名:レブラミド）に関する最新の知見や、他の新規治療薬に関する情報が提供された。レナリドミドの追加承認に関するエビデンス　レナリドミドが初発の多発性骨髄腫（以下、MM）治療に対する適応を取得した背景に、「FIRST試験」がある1）。本試験は、移植非適応患者における現在の標準治療であるMPT※）療法とレナリドミド＋デキサメタゾン併用のLd※※）療法（継続治療群/18サイクル固定群）の3群間ランダム化比較試験である。この結果、以下の3点が示唆された。1. 継続的なLd療法群は他群より無増悪生存期間を有意に延長した2. 1の結果は75歳以上/未満でも同等の成績であった3. Ld療法において、両群における有害事象は75歳以上/未満で同程度であった　上記の結果から、Ld継続投与は高齢者にも安心して使用できる、移植非適応初発骨髄腫に対する標準治療になりうるとされた。レナリドミドの追加承認がもたらす影響　レナリドミドは2015年12月の効能・効果の追加承認取得を受けて、ファーストラインでの使用が可能となった。本邦において、これまで未治療MMではボルテゾミブが選択されるケースが多かったが、これからはレナリドミドも選ぶことができる。そのため、両薬剤の使い分けが重要になってくる。ボルテゾミブvsレナリドミド、最適な患者像を探る　演者の木崎 昌弘氏（埼玉医科大学総合医療センター 血液内科 教授）は、2剤の使い分けのコツや利点について、以下のような考えを提案した。・レナリドミド：経口であるため幅広い患者に使用でき、副作用もマネジメントしやすい・ボルテゾミブ：幹細胞に影響を与えにくく、移植を考慮している患者にも使用しやすい。副作用の1つである末梢神経障害は、皮下投与にすることで軽減可能　各製剤の利点・欠点を考慮し、安全性を重要視したうえで適切な患者を選定していくことが重要であるという。選択肢が増え続ける多発性骨髄腫治療、今後の展望は？　現在サードラインの位置づけであるポマリドミドは、ボルテゾミブ/レナリドミド投与歴なしの患者に対する使用を念頭に置き、セカンドライン取得に向けた試験を開始している。また、がん免疫療法薬など新薬の開発も始まっている。　さらに、既存の治療に対するエビデンス収集も着々と進んでいる。たとえば、Ld継続治療において、レナリドミド長期投与における二次発がんと、ステイロイド長期投与における白内障が問題視されている。これらを評価するための市販後調査が現在進行中である。　多発性骨髄腫は現時点では完治が難しく、また、移植以外の外科的療法で治療を行うことができない。そのため、いかに多くの薬剤が開発されるかが重要になってくる。木崎氏は治療選択肢の増加と生存期間に強い相関があることを述べたうえで、今後の治療薬開発の意義を強調し、セミナーを結んだ。※）MPT療法：メルファラン/プレドニゾロン/サリドマイド併用※※）Ld療法：レナリドミド/低用量デキサメタゾン併用

第16回：終末期がんの若き医師が生を考える　いま全米で話題の本「When Breath Becomes Air」キーワード肺がんWhen Breath Becomes Air

　5年生存を達成した小児がん患者の晩期死亡率を低減する治療戦略として、治療曝露量の減量が有効であることが、米国・聖ジュード小児研究病院のGregory T. Armstrong氏らの調査で明らかとなった。米国で1970～80年代に小児がんと診断され、5年生存を達成した患者の18％が、その後の25年以内に死亡している。そのため、最近の小児がん治療の目標は、晩発性の生命を脅かす作用をいかに減じるかに置かれているという。NEJM誌オンライン版2016年1月13日号掲載の報告より。約3万4,000例で晩期死亡を治療開始年代別に検討　研究グループは、小児がんサバイバーを長期にフォローアップする病院ベースのレトロスペクティブな多施設共同コホート試験（Childhood Cancer Survivor Study［CCSS］）を実施した（米国国立がん研究所[NCI]などの助成による）。　対象は、21歳以前にがんと診断され、1970～99年に治療を開始し、5年以上生存した患者であり、北米の31施設に3万4,033例が登録された。これは、試験期間中の小児がんサバイバーの約20％に相当した。　フォローアップ期間中央値は21年（範囲：5～38）であった。人口統計学的因子および健康関連死因による死亡に影響を及ぼす疾患の因子の評価を行った。疾患因子には、原発がんの再発や進行は含まないが、がん治療による晩発性の作用が含まれた。　3万4,033例の内訳は、男性が1万8,983例、女性が1万5,050例で、治療開始時期は1970年代が9,416例、80年代が1万3,181例、90年代が1万1,436例であり、診断時年齢は0～4歳が1万3,463例、5～9歳が7,826例、10～14歳が7,144例、15～20歳は5,600例であった。　診断名は、白血病（1万0,199例）、ホジキンリンパ腫（4,332例）、非ホジキンリンパ腫（2,837例）、中枢神経系腫瘍（6,369例）、ウィルムス腫瘍（3,055例）、神経芽細胞腫（2,632）、横紋筋肉腫（1,679例）、骨腫瘍（2,930例）だった。晩発性作用の早期検出や対処法の改善も寄与　サバイバーの最終フォローアップ時の年齢中央値は28.5歳（範囲：5.5～58.5）で、30～39歳が全体の30％、40歳以上が15％であった。　試験期間中に3,958例（11.6％）が死亡した（原発がんの再発、進行による死亡2,002例、外的要因による死亡338例を含む）。このうち1,618例（41％）が健康関連死因による死亡であり、2次がんが746例、心臓が241例、肺が137例、その他が494例であった。　15年死亡率は、全死因死亡が1970年代の10.7％から、80年代は7.9％、90年代には5.8％へ有意に低下した（傾向のp＜0.001）。健康関連死因死亡も、3.1％から、2.4％、1.9％へと有意に減少した（傾向のp＜0.001）。また、原発がんの再発、進行による死亡も、7.1％、4.9％、3.4％と有意に抑制されていた（傾向のp＜0.001）。　このような死亡率の改善には、2次がん（p＜0.001）、心臓（p＝0.001）、肺（p＝0.04）に関連する死亡率の有意な低下が反映していると考えられた。　年代別の治療の変遷としては、（1）急性リンパ性白血病に対する頭蓋内放射線照射の施行率が、70年代の85％から80年代には51％、90年代は19％に低下、（2）ウィルムス腫瘍への腹部放射線照射がそれぞれ78％、53％、43％へ、（3）ホジキンリンパ腫に対する胸部放射線照射が87％、79％、61％へと減少した。　急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍、星状細胞腫では、アンスラサイクリン系薬剤の投与量も経時的に減少していた。これら4疾患は、治療曝露量が経時的に減量された後に、健康関連死因による15年死亡率が経時的に低下していた。　著者は、「小児がんサバイバーの晩期死亡率の改善には、治療の曝露量の低減が影響しており、治療の晩発性の作用のリスクや重症度が軽減するようにデザインされた治療レジメンの有効性が確認された」とまとめ、「晩発性作用を早期に検出する戦略の促進や対処法の改善とともに、治療レジメンを修正して放射線療法や化学療法の曝露量を低減することで、多くの小児がんサバイバーの余命が延長したことを示す定量的なエビデンスが得られた」としている。

　術後の栄養管理は、患者の回復に大きな影響を及ぼす。2010年より「栄養サポートチーム加算　200点（週1回）」の算定が可能となり、さまざまな病院で栄養サポートチーム（Nutrition Support Team、以下NST）の活動をはじめとした栄養管理に対する関心がますます高まっている。　そこで、今回は稲葉 毅氏（帝京大学医学部附属病院 外科）らによる、NSTなどの活動を通じて明らかになった各診療科の栄養管理における傾向と課題、さらにNSTの関わり方を考察した論文「外科系病棟の栄養管理　―診療科による栄養管理の相違―」1)を紹介する。　著者の勤務する大学病院では、2006年にNSTが設置されたが、NSTへのコンサルト数は十分とは言えなかった。そこで、2010年度より褥瘡対策チームとの合同回診を開始し、栄養不良状態の患者に対応し始めた。その結果、褥瘡を有する患者には栄養不良患者が多いことが明らかになり、NSTが対応する診療科・症例が増加した。併せて、2008年から参加している欧州代謝栄養学会のnutritionDay栄養調査から、栄養管理のさらに詳しい状況を探ることができた。これらの活動における、従来NSTにコンサルトのなかった診療科との接触を通じて、術後における栄養管理の特色が明らかになった。内科系・外科系にみられる術後の栄養管理の傾向　2つの活動から示された、主な診療科における術後の栄養管理の傾向は以下のとおり。【外科系】・消化器外科：悪性腫瘍や消化管狭窄などのため、栄養状態不良の患者が多く、積極的な栄養療法が日常的に行われていた。・脳神経外科：手術後に経腸栄養を投与されているケースが多かった。術後高血糖を考慮し、糖尿病用の栄養剤を多く用いられていた。・心臓血管外科：栄養過多患者が多く、水分量を厳密に管理される傾向があるため、経腸栄養が必要なケースは少なかった。・耳鼻咽喉科：咽喉頭がんに対して栄養管理が必要なケースがあり、中心静脈栄養や末梢静脈栄養で対応されていた。また、経管栄養には習熟していない印象であった。【内科系】・神経内科：胃瘻を造設するケースが多く、経管栄養を積極的に用いる傾向にあった。しかし、栄養投与量は他科に比べて低かった（成人男性で900kcal/day程度であった）。・血液内科・呼吸器内科：慢性的に栄養不良な患者が多いが、基本的に経口摂取可能であるため栄養補助療法が十分に行われていない傾向にあった。各診療科における術後の栄養管理の課題とは　さらに、著者は、各診療科において、患者の性質ごとに術後の栄養管理の課題が存在することを指摘した。　まず、内科系の診療科は、実際の摂食量にかかわらず、入院時に設定されたエネルギー制限食が漫然と投与されているケースがみられる。これに対して、外科系の診療科は、こうした漫然とした投与は少ないものの、中心静脈栄養使用時の脂肪製剤投与不足や、経腸栄養使用時の微量元素製剤の投与欠如などがみられる。　そのうえで著者は、今後このような問題症例をどのように発見していくかが課題であると強調した。さらに、NSTは自施設における各診療科の各特長を踏まえたうえで、各科の栄養治療法を学びながら栄養管理を進めていく必要があると考察した。　原著には、より詳細な調査結果や考察が記載されている。術後の栄養状態が不良な患者を抱えている先生方にはぜひ一読いただき、NSTへのコンサルトを含めた栄養管理方法を改めて検討していただきたい。

　再発または難治性多発性骨髄腫に対し、新規抗ヒトCD38モノクロナール抗体daratumumab単剤投与は、良好な安全性プロファイルを示し有効性も期待できることが、米国・エモリー大学のSagar Lonial氏らによる国際多施設共同第II相非盲検無作為化試験「SIRIUS」の結果、明らかとなった。著者は、「十分な奏効が得られ忍容性も良好であることから、daratumumabの16mg/kg投与は、病勢進行の再発・難治性多発性骨髄腫患者に対する治療選択肢となりうる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2016年1月6日号掲載の報告。daratumumabの推奨用量は16mg/kg　試験は、カナダ、スペインおよび米国で行われた。対象は、18歳以上で、プロテアソーム阻害薬や免疫調整薬を含む3レジメン以上の前治療歴、もしくはプロテアソーム阻害薬および免疫調整薬の治療歴があり、かつ直近の治療中または治療終了後60日以内に病勢進行した多発性骨髄腫患者であった。　有効性の主要評価項目は全奏効率（ORR）、副次評価項目は奏効期間、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、臨床的有用率（最小奏効＋OR）であった。　試験はパート1とパート2からなり、まずパート1の第1期として、対象患者34例をdaratumumab 8mg/kg静脈内投与群（18例）と、16mg/kg投与群（16例）にランダム化。前者は8mg/kgを4週ごとに、後者は16mg/kgを1週ごとに8週間、2週ごとに16週間、その後は4週ごとに投与した。この結果、8mg/kg投与群はORRが11.1％（95％信頼区間[CI]：1.4～34.7）と基準を満たさなかったため、第2期として16mg/kg投与群に25例を追加登録して再評価し、推奨用量を16mg/kgに決定した。その後、パート2として65例が登録された。　本試験は進行中で、今回はパート1の第2期およびパート2において16mg/kgが投与された計106例の解析結果が報告された。前治療歴が多くても、16mg/kg投与でORRは29％、PFSは3.7ヵ月　16mg/kg投与群計106例の患者背景は、前治療歴中央値が5レジメン（範囲2～14）、自家造血幹細胞移植歴ありが85例（80％）、直近のプロテアソーム阻害薬および免疫調整薬に抵抗性101例（95％）、最終ラインの治療に抵抗性103例（97％）であった。　ORRは29.2％（31例）（95％CI：20.8～38.9％）で、3例（2.8％、95％CI：0.6～0.8）が厳格な完全奏効（sCR）、10例（9.4％、95％CI：4.6～16.7）が最良部分奏効（VGPR）、18例（17.0％、95％CI：10.4～25.5）が部分奏効であった。臨床的有用率は34％（95％CI：25.0～43.8）であった。また、奏効までの期間中央値は1ヵ月（範囲：0.9～5.6ヵ月）、奏効期間中央値は7.4ヵ月（95％CI：5.5～推定不能）、PFSは3.7ヵ月（95％CI：2.8～4.6）、1年生存率64.8％（95％CI：51.2～75.5）、OS中央値17.5ヵ月（95％CI：13.7～推定不能）であった。　前治療および年齢、腎機能などの患者背景に基づくサブグループ解析でも、有効性に大きな違いはみられなかった。　安全性については良好な忍容性が認められた。発現率が高かった有害事象は倦怠感（42例、40％）、貧血（35例、33％）で、薬剤関連有害事象による投与中止例はなかった。

第15回：血液内科のキャリアは腫瘍内科にこう役立つ（会員からのリクエスト・トピック）キーワード血液内科血液腫瘍白血病リンパ腫

　急性白血病患者に対する同種末梢血幹細胞移植において、従来の骨髄破壊的前処置レジメンに抗ヒトTリンパ球免疫グロブリン（ATG）を加えると、2年時の慢性移植片対宿主病（GVHD）の発症率が半減することが、ドイツのハンブルク・エッペンドルフ大学医療センターのNicolaus Kroger氏らの検討で示された。慢性GVHDは、同種造血幹細胞移植後の晩期合併症や死亡の主な原因で、QOLを損なう。この20年間で、急性GVHDの予防には改善がみられるが、慢性GVHDの予防は改善されていない。ATGは唯一、非血縁ドナー由来の幹細胞移植時に使用すると慢性GVHDの発症率を低下させるとの報告があり、HLA一致ドナーからの移植に関する小規模の後ろ向き試験で抑制効果が確認されている。NEJM誌2016年1月7日号掲載の報告。AML、ALL患者でのATG追加の有用性を無作為化試験で評価　研究グループは、急性白血病患者に対する骨髄破壊的前処置レジメンにATGを併用すると、HLA一致同胞からの同種末梢血幹細胞移植後2年時の慢性GVHDが大幅に減少するとの仮説を立て、これを検証するための多施設共同非盲検無作為化第III相試験を行った（Neovii Biotech社および欧州血液骨髄移植学会の助成による）。　対象は、年齢18～65歳、初回または2回目の完全寛解が得られた急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）で、同種造血幹細胞移植の適応と判定された患者であった。同胞ドナーは、血清学的にHLA-AとHLA-Bが適合し、高解像度DNAマッチング法でHLA-DRB1とHLA-DQB1のアレルが適合するものとした。　被験者は、HLA一致同胞ドナーからの同種末梢血幹細胞移植前の3日間、骨髄破壊的レジメン（シクロホスファミド＋全身照射またはブスルファン±エトポシド）にATGを併用する群または併用しない群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、移植後2年時の慢性GVHDの累積発症率とした（改訂シアトル基準およびNIH基準で判定）。副次評価項目は、2年時の生着、急性GVHD、非再発死亡、無再発生存、全生存であった。　2006年12月～12年2月に、27施設に155例が登録され、ATG群に83例、非ATG群には72例が割り付けられた。ベースラインの両群の背景因子は全般にバランスが取れていたが、年齢中央値がATG群39.0歳、非ATG群43.5歳（p＝0.04）と有意な差が認められた。2年時慢性GVHD：32.2 vs.68.7％、無再発生存、全生存は同等　フォローアップ期間中央値24ヵ月の時点で、慢性GVHDの累積発生率はATG投与群が32.2％（95％信頼区間[CI]：22.1～46.7）と、非投与群の68.7％（58.4～80.7）に比べ有意に低かった（p＜0.001）。　2年無再発生存率は両群でほぼ同程度であり（ATG投与群：59.4％［95％CI：47.8～69.2］ vs.非投与群：64.6％［50.9～75.3］、p＝0.21）、全生存率にも大きな差はなかった（74.1％［62.7～82.5］ vs.77.9％［66.1～86.1］、p＝0.46）。　生着不全は非投与群の1例（1.4％）に認められた。移植後100日以内の急性GVHDの発症率はATG投与群が25.3％、非投与群は34.7％（p＝0.20）で、そのうちGrade2～4はそれぞれ10.8％、18.1％（p＝0.13）、Grade3/4は2.4％、8.3％（p＝0.10）であり、いずれも有意な差はみられなかった。　感染性合併症は、ATG投与群が57.8％、非投与群は54.2％にみられ、有意な差はなかった（p＝0.65）。サイトメガロウイルスの再活性化（21.7 vs.25.0％、p＝0.63）、エプスタイン・バール・ウイルスの再活性化（3.6 vs.1.4％、p＝0.38）、真菌感染（3.6 vs.4.2％、p＝0.86）にも有意差はみられなかった。移植後リンパ増殖性疾患は両群とも認めなかった。　2年時の非再発死亡率は、ATG投与群が14.0％、非投与群は12.0％であった（p＝0.60）。有害事象（Bearmanスコア）の発生率は、消化管毒性（28.9 vs.52.8％、p＝0.03）を除き両群間に有意な差はみられず、重症度にも差はなかった。　2年時の慢性GVHDの発現のない生存および無再発生存の複合エンドポイントの発生率は、ATG投与群が非投与群よりも有意に良好だった（36.6 vs.16.8％、p＝0.005）。　著者は、「骨髄破壊的前処置レジメンへのATGの追加により、慢性GVHDの発生率が有意に抑制された。無再発生存率と全生存率はほぼ同じであったが、慢性GVHDのない生存および無再発生存の複合エンドポイントはATGを追加した患者が優れた」とまとめている。

　一般的に、転移性骨髄腫は疼痛を伴うことが多く、腰痛、頸部痛などを訴えて初診時に整形外科を訪れ、がんと診断されることが少なくない。そのため、疼痛を訴えてきた患者において骨転移が認められる場合、より早く原発巣を同定し、いちはやく当該診療科に引き継ぐ必要がある。　そこで、今回は畑中 敬之氏（国立病院機構 福岡東医療センター 整形外科）らによる、整形外科医がどのように原発巣を精査して当該診療科に引き継ぐべきか検討した論文を紹介する。　著者らは、2013年4月から2014年2月までに同センター・整形外科にて骨転移を診察・加療された患者のうち、初診時に原発巣が同定されていない6例（男性4例、女性2例）に対して原発巣を探索し、当該診療科に引き継いだ。初診時の平均年齢は59～84歳（平均73歳）であり、悪性腫瘍の既往はなかった。　原発巣探索は、以下の高木辰哉氏の方法1)に基づき、2段階に分けて診察・検査を行った。・第1段階：病歴、理学所見、胸部X線、一般血液生化学検査、腫瘍マーカー、血清免疫電気泳動、胸腹部骨盤CT、骨シンチグラフィ・第2段階：骨生検、第1段階で原発を疑った臓器の生検、甲状腺エコー、マンモグラフィ、消化管内視鏡　上記の結果、6例中2例はCT、3例は電気泳動や腫瘍マーカーといった第1段階の比較的簡便な検査が重要な手掛かりとなり、原発巣が診断され、当該診療科に引き継がれた。生検まで必要であった残りの1例についても、血液がんの可能性が高いと診断可能であった。　なお、この検査の注意点は、・第1段階の検査結果が出そろうまでに1週間ほど時間がかかる点・第2段階の検査は比較的侵襲が大きいため、第1段階の検査を経て原発を強く疑うとき以外には行うべきではない点などが挙げられる。　初診時に原発不明な骨転移患者を診断する際に、いかにスムーズに原発巣を探し出すかが重要である。筆者らは、各臓器ごとの原発である確率を予測したうえで、体系化された診断手順を用いることで診断に至るまでの時間の消費を防ぐことができると述べた。また、日常からの他科との連携を深めることの重要性を強調し、結びとした。　原著では具体的な症例に関する記載もあるため、整形外科の先生方をはじめ疼痛の診療に関わる先生方に、ぜひ一読いただきたい。参考文献1）高木辰哉. 関節外科. 2007;26:23-28.

第14回：J. カーター氏の脳腫瘍回復報道、米国オンコロジストはこう捉えるキーワードメラノーマ肝細胞がんpembrolizumabニボルマブ

　ホジキンリンパ腫患者の治療後の二次がんリスクは、一般集団と比べて、治療後35年を経過しても3.9倍に上ることが明らかにされた。また、二次固形がんリスクについて、1989～2000年に治療を受けた群は、それ以前に治療を受けた群に比べても低くはなっていなかったという。オランダ・がんセンター研究所のMichael Schaapveld氏らが、1965～2000年にホジキンリンパ腫の治療を始めた3,905例について行った試験で明らかにした。NEJM誌2015年12月24日号掲載の報告。治療後5年以上生存した患者を中央値19年追跡　研究グループは、オランダで1965～2000年に、15～50歳でホジキンリンパ腫の治療を始め、5年以上生存が確認された3,905例を対象に追跡試験を行った。二次がん発症リスクについて、一般集団のがん発症リスクと比較した。　追跡期間の中央値は19.1年だった。40年の二次がん累積罹患率は49％　結果、追跡期間中の二次がん発症は908例（1,055件）だった。一般集団と比べ、ホジキンリンパ腫コホートにおける標準化罹患比（SIR）は、4.6（95％信頼区間[CI]：4.3～4.9）だった。　治療を受けてから35年以降についても、同リスクは約4倍と高かった（SIR：3.9、95％CI：2.8～5.4）。ホジキンリンパ腫コホートの40年時点における二次がん累積罹患率は、48.5％（95％CI：45.4～51.5）だった。　さらに、1989～2000年に治療を受けた群と、1965～76年、1977～88年の群で比較したところ、二次固形がん累積罹患率は同等だった（不均一性に関するp＝0.71）。　また、乳がんリスクについてみたところ、腋窩を含まない横隔膜上領域照射療法を行った群で、マントル照射野再照射を行った群に比べ6割強低かった（ハザード比[HR]：0.37、95％CI：0.19～0.72）。　プロカルバジン投与は高用量ほど乳がんリスクを低下し、累積投与量4.3g/m2体表面積以上（早期閉経に関連）が、乳がんリスクの有意な低下と関連していた（HR：0.57、95％CI：0.39～0.84、傾向のp＝0.002）。一方で同量投与で、胃腸系がんリスクが高まることも認められた（非投与とのHR：2.70、95％CI：1.69～4.30）。

第13回：米国オンコロジストのweb活用勉強法ビデオレター中で紹介しているwebサイトMedscape Oncology:www.medscape.com/oncologyClinical Care Options Oncology：www.clinicaloptions.com/Oncology.aspxResearch to Practice：www.researchtopractice.comGrace（Global Resourch for Advancing Cancer Education）：cancergrace.orgASCO University：university.asco.orgTargeted Oncology：targetedonc.com

　難治性クローン病患者に対する自家造血幹細胞移植（HSCT）は通常療法と比較して、1年時点の寛解維持でみた有効性について統計的有意差は認められず、むしろ顕著な毒性との関連が示されたことを、英国・ノッティンガム大学クイーンズメディカルセンターのChristopher J. Hawkey氏らが、無作為化試験の結果、報告した。症例/シリーズ報告では、難治性クローン病患者に対してHSCTが有望である可能性が示されていたが、著者は「試験の結果、難治性クローン病患者へのHSCTの広範な適用を裏付ける所見は示されなかった」とまとめている。JAMA誌オンライン版2015年12月15日号の掲載報告。1年時点の寛解維持を評価　研究グループは、並行群間無作為化試験にて、難治性クローン病患者に対するHSCTの有効性を検討した。試験は2007年7月～11年9月に欧州11ヵ所の移植ユニットで実行され、最終フォローアップは13年3月であった。　被験者は、18～50歳の難治性クローン病患者で、QOLが損なわれているが手術不適応であり、免疫抑制薬または生物学的製剤およびコルチコステロイドによる治療を3回以上受けていた。　被験者全員に幹細胞動員を行った後、免疫アブレーション＋HSCTを受ける群（HSCT群）または対照群（HSCTの施術を1年後とする）に1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。両群には必要に応じて、クローン病の標準治療が行われた。　主要アウトカムは寛解維持で、「3ヵ月間以上臨床的寛解を維持（クローン病活動指数[CDAI；範囲0～600]が150未満）」「3ヵ月間以上積極的治療なし（コルチコステロイドまたは免疫抑制薬もしくは生物学的製剤を未使用）」「1年時点で病勢の活動性なし［消化管に疾患活動性（びらん）を認める内視鏡的または画像検査上のエビデンスが認められない］」からなる複合主要エンドポイントで評価した。副次アウトカムは、個別にみた主要エンドポイント、その他の疾患活動性の評価、ラボ検査の結果、QOLや機能的評価の結果、消化管画像検査結果などであった。通常療法と比較して有意差みられず　被験者数はHSCT群23例、通常療法（対照）群22例であった。結果、1年時点の寛解維持が認められたのは、HSCT群2例（8.7％） vs.対照群1例（4.5％）で、両群間に統計的有意差はみられなかった（絶対差：4.2％、95％信頼区間[CI]：－14.2～22.6％、p＝0.60）。　主要エンドポイントを個別にみると、「積極的治療なし」はHSCT群14例（60.9％） vs.対照群5例（22.7％）で両群間に統計的有意差がみられた（同：38.1％、9.3～59.3％、p＝0.01）。しかし、「臨床的寛解」はHSCT群8例（34.8％） vs.対照群2例（9.1％）で統計的有意差はみられず（同：25.7％、1.1～47.1％、p＝0.52）、「病勢の活動性なし」も、HSCT群8例（34.8％） vs.対照群2例（9.1％）で有意差はみられなかった（同：25.7％、1.1～47.1％、p＝0.54）。　重篤有害事象は、HSCT群76件（患者19例）、対照群38件（15例）。HSCT群では1例の死亡が報告されている。

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚T細胞リンパ腫は、菌状息肉症、セザリー症侯群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫など、皮膚を主座とするすべてのT細胞リンパ腫を指す。リンパ節に原発する全身性リンパ腫との鑑別が重要であるが、診断時に皮膚外病変を認めた場合でも、病歴や臨床像から皮膚T細胞リンパ腫と判断することもある。■ 疫学1）皮膚T細胞リンパ腫の発症数日本皮膚悪性腫瘍学会 皮膚がん予後統計委員会によると、2007～2011年における皮膚T細胞リンパ腫の新規発症は年間約260例であった。2）皮膚T細胞リンパ腫の病型皮膚T細胞リンパ腫の病型分類では、菌状息肉症が約50％、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫とリンパ腫様丘疹症からなる原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症は約10％、皮膚病変が主である成人T細胞白血病・リンパ腫が約7.5％であった。■ 病因皮膚に親和性の高いTリンパ球が悪性化し、主に皮膚で増殖している状態である。成人T細胞白血病・リンパ腫は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）が発症に関与していると考えられている。菌状息肉症は、成人T細胞白血病・リンパ腫と類似した臨床・組織像を取ることが多いため、以前よりウイルス病因説があるが、今のところ原因といえるウイルスは同定されていない。それ以外の皮膚T細胞リンパ腫についても、明らかな病因は不明であるが、免疫抑制状態が病勢の増悪に寄与していると考えられている。■ 症状1）皮膚症状紅斑、局面、腫瘤、紅皮症（全身が紅斑で覆われた状態）、皮下結節、潰瘍、紫斑などを呈する。2）リンパ節腫脹表在リンパ節が腫脹する。腫瘍細胞の増殖によるものと、反応性のものがある。3）末梢血中異型細胞成人T細胞白血病・リンパ腫やセザリー症候群では、末梢血液中に腫瘍細胞が検出されることがある。4）生化学的異常LDH、可溶性IL-2受容体など、悪性リンパ腫のマーカーが高値を示す。菌状息肉症・セザリー症候群では、血清中のTARC（thymus and activation-regulated chemokine）が病勢を反映することが知られている。5）発熱・体重減少・盗汗（B症状）B症状を示すことは、皮膚T細胞リンパ腫では一般的にまれであるが、進行例で陽性になることがある。■ 分類菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症（原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫とリンパ腫様丘疹症）、成人T細胞白血病・リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫（非特定）、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小・中細胞型T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD8陽性進行性表皮向性細胞傷害性T細胞リンパ腫などがある。■ 予後予後は病型分類と病期によって異なる。菌状息肉症全体の5年生存率は約90％であるが、早期例（病期 IA）の疾患特異的5年生存率は98％である。一方、リンパ節病変もしくは内臓病変を有する病期IVでは、5年生存率が約20％である。セザリー症候群の5年生存率は約25％であり、成人T細胞白血病・リンパ腫、原発性皮膚γδT細胞リンパ腫では、5年生存率が算出不能なほど予後不良である。原発性皮膚CD30陽性リンパ増殖症は、5年生存率が90％以上であるという報告が多く、生命予後良好な病型である。皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、原発性皮膚CD4陽性小・中細胞型T細胞リンパ腫なども予後良好であるが、これらは疾患概念の変遷があり、過去の論文を読む際は注意を要する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）身体診察、皮膚生検・リンパ節生検（HE染色、免疫染色、サザンブロットまたはPCRによるモノクロナリティの検索）、血液検査（血算、目視による血液像、LDH、可溶性IL-2受容体、フローサイトメトリー）、骨髄穿刺、画像検査（胸部X線、腹部エコー、胸腹骨盤部CT、FDG-PET）などから総合的に判断する。紅斑、局面が主体の皮膚T細胞リンパ腫の鑑別診断としては、アトピー性皮膚炎、尋常性乾癬、扁平苔癬などの皮膚疾患や薬疹などが挙げられる。腫瘤や皮下結節が主体のものは、有棘細胞がんや悪性腫瘍の皮膚転移などが鑑別となる。潰瘍や紫斑を主症状とする皮膚T細胞リンパ腫では、血管炎が鑑別疾患となる。いずれも病理組織が診断の決め手となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は病型分類と病期によって異なる。一般的に予後良好な皮膚T細胞リンパ腫では、ステロイド外用、紫外線、外科的切除、放射線療法などの局所療法が主体となる。予後不良な病型では全身化学療法、骨髄移植などの治療が選択される。■ 菌状息肉症・セザリー症候群（図1）菌状息肉症とセザリー症候群が同一の疾患であるか、いまだに議論があるが、病期分類は同じものが使用されており、治療法も基本的には共通である。紅斑、局面が主体の早期の症例では、ステロイド外用、紫外線を中心に治療するが、治療抵抗例ではレチノイドやインターフェロンを併用する。局所的に放射線療法を用いることもある。腫瘤が多発している症例では、当初からこれらの治療を組み合わせた集学的治療を行う。紅皮症では体外光化学療法が推奨されるが、わが国で行っている施設はほとんどない。リンパ節や内臓病変を伴う場合は、化学療法がメインとなる。若年者の場合は同種造血幹細胞移植も考慮する。画像を拡大する■ 原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫（図2）皮膚病変が限局している場合は、外科的切除や放射線療法を検討する。これらの治療が有効でない場合、単剤化学療法を考える。皮膚病変が広範囲に多発している場合、出現消退を繰り返しているか否かが重要となる。皮疹の出現消退があれば、リンパ腫様丘疹症と考えられるため、経過観察や紫外線照射を行う。症状が増悪する場合、単剤化学療法を考える。広範囲に多発している皮膚病変に消退傾向がなければ、最初から単剤化学療法を考える。単剤化学療法の実施が難しい場合、あるいは効果が不十分な病変に対し、放射線療法を考慮してよい。皮膚外病変がある場合は、多剤併用化学療法を行う。実施が困難な場合、あるいは効果が不十分な病変に対し、放射線療法を考慮する。画像を拡大する■ 成人T細胞白血病・リンパ腫（図3）ここでは、予後不良因子のない慢性型もしくはくすぶり型で、皮膚病変があるものに対する治療法を述べる。一般的に、紫外線もしくは放射線療法を用いる。これらが無効の場合、レチノイド、インターフェロン、単剤化学療法の併用を考慮する。定期的に採血を行い、急性転化を見逃さないように注意する。画像を拡大する■ それ以外の病型病変が皮膚に限局している場合、ステロイド外用、紫外線、外科的切除、放射線療法などの局所療法が主体となる。皮膚外病変がある場合は、全身化学療法、造血幹細胞移植などの治療が選択される。予後不良な病型では、皮膚外病変がなくても化学療法を検討してもよいが、マイナーな病型の場合は経過の予測が難しく、症例ごとに治療法を検討する姿勢が望ましい。4 今後の展望菌状息肉症に対する治療については、レチノイドの一種であるベキサロテン（商品名：タルグレチン）が臨床試験を終了し、現在承認申請中である。また、CCR4陽性の成人T細胞白血病・リンパ腫、再発または難治性の末梢性T細胞リンパ腫および皮膚T細胞リンパ腫に保険適用となっている抗CCR4抗体について、CCR4の発現の有無を問わない治験が、菌状息肉症に対して行われている。成人T細胞白血病・リンパ腫については、予後不良因子を持たない慢性型およびくすぶり型を対象に、インターフェロン-αとジドブジン（AZT　同：レトロビル）の併用療法の臨床試験が行われている。5 主たる診療科皮膚科を中心に血液内科、放射線科と相談して治療を進めていく。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報National Cancer Institute, Mycosis Fungoides and the Sezary Syndrome Treatment（PDQ®）.（米国がん研究所の同疾患の診療情報）National Comprehensive Cancer Network （NCCN）, NCCN Practice Guidelines in Oncology:　Mycosis Fungoides/Sezary syndrome of the cutaneous T-cell lymphomas.（NCCN提供の同疾患のガイドライン: 視聴には会員登録必要）1）Swerdlow SH, et al,editors. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues ,4th ed.Lyon:IARC Press;2008.2）Sugaya M, et al. J Dermatol.2013;40:2-14.3）日本皮膚科学会/日本皮膚悪性腫瘍学会編. 科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン 第2版.金原出版;2015.公開履歴初回2013年08月01日更新2016年01月05日