第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

第60回：Game Changerとなるか？最近の免疫治療データ：NEJM、AACRよりキーワード肺がんメラノーマKEYNOTE-054KEYNOTE-189KEYNOTE-042CheckMate-227肺がんネオアジュバント動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.毎年大きな発表というと、ASCOということだったんですけど、最近すごく分散されてESMOヨーロッパでもgame changing の発表があったり…AACRというのは、研究寄りと思われてたのですけど…今年はAACRでもPractice Changing臨床が変わるような試験がいくつか報告されています。1つはメラノーマのStageIIIに対するペムブロリズマムの結果が報告されたこと、（そして）KEYNOTE-189ですね（これはウォールストリートジャーナルなどにも載りました）。PhaseIIでFDAには認可されていたんですが、その確認で、PhaseIIIでも同様な効果が得られたことが報告されています。（非小細胞肺がんの）１stラインで、カルボラチン・ペメトレキセド・ペムプロリズムの併用が、カルボプラチン・ペメトレキセドの併用に勝っていたと。これはPD-L1発現に関わらず良かったということですね。ただ、よくあるというか当たり前だと思うんですけど、median survival（OS）が12ヵ月、1年生存率が5割くらいと言われていたStageIV肺がんに対し、PhaseIIの時はmedian Progression Free Survival（PFS）が13ヵ月と1年を超えたので、これは実際どんな結果になるかと思ったんですけど、PhaseIIIで蓋を開けてみるとPFSは8.8ヵ月、9ヵ月弱ですね…それでもかなり画期的なんですけど…そういう結果が出ました。PhaseIIでのresponse rateは5割5分とか6割弱だったと思うのですが、それも49%…50%弱とこなれてきた印象あります。ここでcontrol armが、ちょっと興味深いんですけど、カルボ・アリムタのresponse rateが、実は2割を切るぐらいです。従来は3～4割、4割5分というStudyもあったのですが、これ（この試験）に関しては、control groupはかなり低かったですね。ただ、randomizedのcontrol trialでblindedな試験なので、この結果を（信頼して）…カルボ・ペム・ペムの副作用は2剤、単剤より多いですが、効果は高いということです。またASCOで報告したいと思うんですけども、ASCOでKEYNOTE-042、PD-L1発現1%以上の群に（対する）、Chemo vs ペムブロリズマブの結果がPlenary Sessionで報告されるようです。（これも多分Game Changerになると思うのですが）PD-L1の発現率は今、22c3という抗体を使った場合、1%未満になるのが3分の1、1～49%に収まるのが3分の1、50%以上が3分の1と言われています。ペムブロリズマブは50%以上の群に関しては1stラインでは認可になっています（ので）、もし1～49%も1stラインでペムブロリズマブ単剤のほうがChemoより良い、という結果が報告されると、non squamous、squamous含めStageIVの肺がん患者の3分の2は、ペムブロリズマブから始めたほうが良いということになる可能性もあります。カルボ・ペム・ペムであればPD-L1発現関係なしに使えるので、どういうPSの患者さんにはペムブロリズマブ単剤を使ったほうが良いのか、どういう患者さんであれば、カルボプラチン・ペメトレキセド・ペムブロリズマブの3剤併用を使ったほうが良いのか、バイオマーカーも含めて注意深く報告を見守ってみたいと思います。＜KEYNOTE-189を含め、数本の免疫CP薬の記事がNEJMに同時掲載されました＞resectableな肺がんに対して、ニボルマブのネオ・アジュバントの結果が報告されています。50%ぐらいにmajor tumor responseがあったと、確か11例ぐらいだと思うんですけど、20例resectionして、その半分近くにtumor responseがあったという、ネオ・アジュバントの小さなStudyですが報告が、まったく同じ時のNew England Journalに載りました。もう1つはtumor mutation burdenですね。これはどこの検査を使うのか、いくつのgeneを調べるのか、カットオフ値をどうするのか、まだまったくコンセンサスが出てなくて、議論の分かれるところですけども、1メガベースに10個以上のmutationがある患者さんに対して、イピリムマブとニボルマブを併用することで効果があった、という報告がNew England Journalの同じ号に出ています。1つの号にKEYNOTE-189、ニボルマブのネオ・アジュバント、そしてtumor mutation burdenを使ったイピ・ニボの効果という報告がありました。高リスク悪性黒色腫の術後補助療法でのペムブロリズマブ：第III相試験（KEYNOTE-054）／NEJMNSCLC 1次治療、ペムブロリズマブ併用でOS延長：第III相試験（KEYNOTE-189）／NEJMペムブロリズマブ、PD-L1発現肺がんの1次治療に単剤でOS改善（KEYNOTE-042）早期NSCLC、ニボルマブによるネオアジュバントが有望／NEJMニボルマブ・イピリムマブ併用、高腫瘍変異負荷肺がん1次治療でPFS延長（CheckMate-227）／NEJM

第57回：チェックポイント阻害薬に対する過剰期待とその対処キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.腎がんに対する免疫チェックポイント阻害薬について、Practice Changingになり得る（という）報告をしました。僕もかなり興奮してお伝えしたように、Complete Responseが9％にみられるということなんですけども、あくまでまだ9％なんですね。こういうふうに、医療者側は、High Expectation（非常に高い期待値）を持って使う、患者さん側のほうもテレビで、ニボルマブあるいはペムブロリズマブのコマーシャルが、どんどん流れてます（このように、非常に高い期待値を持っています）。もう2年前になると思うのですけれども、カーター元大統領が、ペムブロリズマブを使うことで、メラノーマの脳転移、肝転移の（ある）状況で、現在もがんがコントロールされていると。先週もテレビの記者会見に出ておられたみたいで、みんな「昨日カーター大統領でてたね」と、翌日には話題になっていました。そういうふうにして、医療者側も患者さん家族側も、非常に期待が高い中で、効かなかった時にどうすれば良いか、そういうことについてわれわれは準備ができてないのではないかと、あのJennifer Temel先生から、今回もJCOに警鐘を投げかける論文が出ています。うちのジャーナルクラブでも読みましたし、これ非常に面白かったので、緩和医療の同僚だとか、フェローあるいは看護師さんにも共有して、こういうことに僕らも配慮しなきゃ、という話をしたところです。お時間があればぜひ読んでみてください。自分もかなりHigh Expectationで、CRが9％と報告したしてしまったんですけども、そこら辺は自分をうまくコントロールしないといけないのかなと思います。でも実は先週、2例も非常に効いた症例があって、脳転移、肝転移、両側副腎転移、骨転移もある患者さんが、カルボプラチンとペメトレキセド、ペムブロリズマブの治療で…現在はペメトレキセドとペムブロリズマブのメンテナンスしてるんですけど…10ヵ月たった時点のペットＣＴで、画像上の病変はどこにも認められませんでした。脳転移のほうも全脳照射後なんですけど、病気の進行が見られないと。今までこういうことはみたことなかったので、放射線診断医のほうから、「ケイスケ、この人にどういう治療をしたんだ」というような、かなり興奮した電話がかかってきました。そういった、ExpectationとReality、このバランスをうまく使えるようになりたいと思います。Temel JS, et al. J Clin Oncol. Keeping Expectations in Check With Immune Checkpoint Inhibitors.2018 Jan 25.[Epub ahead of print]

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉）先進医療・費用対効果評価室（室長：藤原 康弘）は2018年4月23日、2015年4月から公開している「国内で薬事法上未承認・適応外となる医薬品・適応のリスト」の最新集計結果（2018年4月4日現在）を公開した。　同リストは、米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）が承認した医薬品のうち、がん領域において日本では未承認あるいは適応外の医薬品と、その1ヵ月当たりの薬剤費を試算したもの。これまで四半期ごとに更新している。【集計結果のポイント】　・2018年4月時点で、FDA ／ EMA既承認、日本未承認の抗がん剤はのべ65剤（55薬剤、65適応症）。うち、FDAのブレークスルー・セラピーに指定されている抗がん剤は18剤であった。・適応症の内訳は、血液がん30剤、泌尿器がん（前立腺がんなど）11剤、乳がん5剤、皮膚がん（悪性黒色腫など）4剤、骨軟部腫瘍（肉腫）3剤、肺がん（非小細胞肺がん）3剤、卵巣がん2剤、小児がん2剤が主なものであった。5大がん（胃がん、大腸がん、肺がん、乳がん、肝がんあるいは子宮がん）のうち、上記の乳がん、肺がん以外のがんでは未承認薬はなかった。・血液がんに対する未承認薬では、新投与経路医薬品や新剤形医薬品などの、同一の有効成分がすでに国内で承認されている抗がん剤が7剤あった。これらを除く新有効成分含有医薬品は、23剤だった。FDA既承認の新有効成分含有医薬品20剤中、2015年以降に承認された抗がん剤は12剤あり、うち8剤は国内での開発が進められている。・泌尿器がんに対する未承認薬では、FDA既承認の8剤中2015年以降に承認された5剤は、いずれも国内での開発が進められている。・日本未承認の65剤の抗がん剤のうち、薬剤費が判明している58剤中45剤において1ヵ月当たりの薬剤費が100万円以上であった。また、1ヵ月当たりの薬剤費が1千万円を超える抗がん剤は3剤で、血液領域のCAR-T細胞療法が2剤、骨軟部腫瘍（肉腫）の免疫賦活薬が1剤だった。■参考国立がん研究センタープレスリリース

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：綱場 一成）は、2018年4月23日、2つの適応について、キメラ抗原受容体T細胞医療（CAR-T細胞医療）であるCTL019（国際一般名：tisagenlecleucel）の再生医療等製品製造販売承認申請を行った。今回の申請は、小児を含む25歳以下のCD19陽性再発又は難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）、および成人のCD19陽性再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療を対象としている。本申請は日本国内における初めてのCAR-T細胞医療の製造販売承認申請となる。　今回の承認申請は、ペンシルベニア大学と協働で行われているノバルティスの国際多施設共同第II相ELIANA試験およびJULIET試験に基づいて行われた。　CTL019は、昨年8月、小児を含む25歳以下の再発・難治性ALLを適応症として、初めてFDA承認を取得したCAR-T細胞医療であり、ノバルティスは同年10月に2つ目の適応症である成人のDLBCLに対する承認申請を行った。また、昨年11月、ノバルティスは欧州において、小児・若年成人のALLおよび成人のDLBCLに対する販売承認申請をEMAに提出した。今回、日本での承認申請は、米国、欧州に続くものとなる。　なお、CTL019は2016年5月、日本国内において、CD19陽性B細胞性急性リンパ芽球性白血病、CD19陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、CD19陽性濾胞性リンパ腫の適応に対して、希少疾病用再生医療等製品の指定を受けている。■参考CAR-T療法、難治性・再発B細胞性ALLに承認／FDA

1 疾患概要■ 概念・定義POEMS症候群の名称は、polyneuropathy、organomegaly、endocrinopathy、M-protein、skin changeの頭文字に由来する。「クロウ-深瀬症候群」、「高月病」とも呼ばれる。名称のとおり、多発ニューロパチーを中核症状とし、肝脾腫などの臓器腫大、内分泌異常、皮膚変化（色素沈着、剛毛、血管腫など）という多彩な症状を呈し、M蛋白を伴う全身性の疾患である。症状は多彩であるが、その病態基盤は形質細胞異常（plasma cell dyscrasia）とサイトカインである血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）の上昇であると考えられている。多発ニューロパチーが中核症状となることが多い一方で、plasma cell dyscrasia由来の疾患でもあり、神経内科または血液内科で診療することが多い。2015年1月に、新規に指定難病の1つとなった。■ 疫学わが国で行われた2003年の全国調査に基づく推定有病率は、10万人当たり0.3人であり、いわゆる希少疾病である。しかし、その多彩な症状ゆえに、診断が困難な例も少なくなく、実際の有病率はもう少し高い可能性がある。平均発症年齢は50代であるが、30代の発症もまれではない。男性に多い。■ 病因上述のごとく、POEMS症候群の病態の中心はplasma cell dyscrasiaとVEGFの上昇であると推定されている。VEGFは血管新生作用以外に強い血管透過性亢進作用を持ち、本症候群で特徴的に認められる浮腫、胸腹水などの所見とよく合致する。しかし、plasma cell dyscrasiaとVEGF上昇がどのように関連するかについては、現時点では不明である。また、多発ニューロパチー、内分泌異常、皮膚異常などの症状が生じるメカニズムについても明確になっていない。VEGF上昇とともに、TNFα、IL6、IL-12を含む複数の炎症性サイトカインの上昇も確認されており、複雑な病態に関与している可能性が高い。■ 症状POEMS症候群で認められる臨床症状として頻度が高いのは、多発ニューロパチー、浮腫、皮膚変化、リンパ節腫脹、女性化乳房である。典型的な多発ニューロパチーは、下肢優位の四肢遠位のしびれと筋力低下を呈する。重症度は症例により異なり、アキレス腱反射の低下のみの症例から重度の四肢麻痺の症例まで存在する。また、数ヵ月の経過で、歩行に介助が必要になるまで進行する例が多い。通常、浮腫は下腿以遠に目立つ。進行例では、明確な圧痕を残すほど顕著となり、腹部、上肢、顔面にも浮腫が出現する。皮膚変化は、色素沈着、剛毛の頻度が高い。色素沈着は独特のやや赤味を帯びた褐色を呈する（図）。剛毛は前腕や下腿に目立つ。画像を拡大する■ 予後POEMS症候群の機能・生命予後は、適切な治療が行われない場合、不良である。機能予後は、多発ニューロパチーの重症度に依存する。無治療では過半数の症例が、発症1年以内に杖歩行となる。また、1980年代は適切な治療が行われなかったため、平均生存期間は33ヵ月と報告されている。近年、疾患の認知度向上による診断技術の向上、ならびに骨髄腫治療の本症候群への応用による治療の進歩で、予後は大幅に改善しつつある。しかし、急速な悪化を認めうる疾患であり、また多臓器障害が生じることも少なくないので、治療方針検討や経過観察には、慎重を期す必要がある。低アルブミン血症、初回治療への反応性不良、高齢（50歳以上）、肺高血圧、胸水、腎機能障害などが、予後不良因子として挙げられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）POEMS症候群の診断は診断基準に基づいて行われる。しかし、類似の診断基準が複数あり、いずれも感度・特異度について検討されていないのが、現在の問題点である。国際的に最も代表的な基準は、2012年のCochrane database systematic reviewで採用されているものである。しかし、わが国では、下表の診断基準が指定難病の認定に使用されている。本診断基準の特徴は、単クローン性形質細胞増殖が検出できない例であっても、積極的に診断できる点において優れている。そのため、日常診療で運用する上では、下表の診断基準を用いる方が、診断感度も高く、利便性にも優れる。表　POEMS症候群の診断基準●大基準多発ニューロパチー血清VEGF上昇（1,000 pg/mL以上）M蛋白（血清または尿中M蛋白陽性 [免疫固定法により確認] ）●小基準骨硬化性病変、キャッスルマン病、臓器腫大、浮腫、胸水、腹水、心嚢水、内分泌異常*（副腎、甲状腺、下垂体、性腺、副甲状腺、膵臓機能）、皮膚異常（色素沈着、剛毛、血管腫、チアノーゼ、爪床蒼白）、乳頭浮腫、血小板増多（1）Definite：大基準3つ＋小基準 少なくとも1つ（2）Probable：大基準2つ＋小基準 少なくとも1つ＊糖尿病と甲状腺機能異常は有病率が高いため、これのみでは本基準を満たさない。引用: Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.以下に、検査、診断に際しての注意点を列記する。1）多発ニューロパチー明確な自覚症状を認めない場合もあり、神経伝導検査によるニューロパチーの有無の検索と性状の確認は必須である。原則は、本症候群のニューロパチーの性状は脱髄と二次的軸索変性である。非常に軽症例では、ごくわずかの異常しか認められない場合もある。2）単クローン性の形質細胞増殖血液・尿のM蛋白のスクリーニングにより、大部分の症例では検出可能である。しかし、POEMS症候群ではM蛋白の量は非常に微量のため、免疫固定法による確認が必須である。M蛋白のサブクラスの多くはIgGまたはIgAのλ型である。3）VEGF外注検査会社で測定可能である。VEGF値の測定は、診断確定、治療効果判定に非常に有用であるが、現時点では保険適用にないことが大きな問題点である。血清・血漿のいずれで測定すべきかの結論は出ていない。しかし、指定難病の認定は血清で行われている。外注検査会社に「血清で測定」の指示にて依頼する。4）骨病変硬化性変化が一般的である。しかし、溶骨性変化や混合性変化を認めることもある。胸腹水の検索目的で施行した胸腹骨盤部のCT検査の骨条件で胸骨、椎体、骨盤などの硬化性病変をスクリーニングすることが可能である。さらに精査を進める際には、PET検査が有用である。5）内分泌障害性腺機能異常、甲状腺機能異常、耐糖能異常、副腎機能異常などの頻度が高い。スクリーニング検査として、LH・FSH・E2（エストラジオール）・テストステロン・TSH・FT3・FT4・血糖・インスリン・ACTH・コルチゾールなどの検査を行う。鑑別診断として問題となりやすいのは、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy：CIDP）、ALアミロイドーシスである。POEMS症候群の進行例では、浮腫・皮膚障害をはじめ、多彩な典型的症状を伴うため、鑑別が問題となることは少ない。しかし、発症初期で臨床症状や検査所見が揃わない場合には、ニューロパチーの臨床および神経伝導検査所見を詳細に比較することにより、鑑別が可能となる。CIDPの典型例の臨床症状は、左右対称性のしびれと近位筋を含む筋力低下であり、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈するPOEMS症候群とは臨床症状が異なる。しかし、CIDP、POEMS症候群とも、神経伝導検査は脱髄所見を示すこと、CIDPのほうが有病率・認知度ともに高いことが影響し、POEMS症候群がCIDPと初期診断される確率は高い。典型的CIDPの多くの症例では、ステロイド、免疫グロブリン、血漿交換などの治療に反応する。したがって、治療抵抗例では診断の再考が必要な場合がある。ALアミロイドーシスは、POEMS症候群と同様、四肢遠位優位のしびれと筋力低下を呈する。しかし、神経伝導検査では軸索変性所見を呈するため、POEMS症候群とは異なる。その他、大量の胸水や腹水単独で発症する例もあり、原因が特定できない場合には、本症候群を鑑別疾患の1つとして挙げることも考慮する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）POEMS症候群の症状は多彩であるが、治療のターゲットはplasma cell dyscrasiaである。そのため、近年は骨髄腫の治療法が本症候群に応用されている。治療方針の原則は、若年者では自家移植、高齢者では免疫調整薬が第1選択とされてきた。移植適応年齢の上限は、65歳から70歳へと、近年引き上げられつつある。自家移植に伴う関連死や再発のリスクが明確になりつつあることを考慮すると、若年軽症例、とくに30代の患者では、リスクとベネフィットおよび長期にわたる疾患コントロールの観点から、移植が第1選択とは必ずしもいい切れなくなってきている。そのような症例では、免疫調整薬が第1選択となる可能性がある。以下に、現在有効であると考えられている治療法について概説する。しかし、いずれも保険適用がないのが、問題点となっている。■ 自己末梢血幹細胞を伴う高用量化学療法通常、骨髄腫とほぼ同様の方法で行われている。自己末梢血幹細胞採取は、顆粒球コロニー刺激因子単独またはシクロホスファミド（商品名：エンドキサン）併用で行われる。続いて、高用量のメルファラン（同：アルケラン）による前処置後に幹細胞移植が行われる。最近では、移植前にサリドマイド（同：サレド）、レナリドミド（同：レブラミド）やボルテゾミブ（同：ベルケイド）などの前治療を行い、病勢をコントロールしてから、自家移植へ進むこともある。移植後、VEGF値は約1～3ヵ月で速やかに低下し、引き続き臨床症状全般の改善が生じる。移植後の再発に関する報告も増えつつあり、無増悪生存率は1年で98％、5年で75％とされる。再発後の治療の選択肢としては再移植、サリドマイドなどの免疫調整薬などが選択されることが多い。■ 免疫調整薬現時点における免疫調整薬の選択肢は、サリドマイド、レナリドミドである。サリドマイド、レナリドミドとも、やはり骨髄腫と同様の用法・用量で使用されており、デキサメタゾン（同：レナデックス、デカドロンなど）が通常併用される。ポマリドミド（同：ポマリスト）は、レナリドミドの次に開発された免疫調整薬であるが、本症候群への使用の報告はまだない。サリドマイドは、本症候群における有効性が、プラセボ対照二重盲検ランダム化群間比較試験で、唯一示されている薬剤である。前記試験は、わが国において医師主導治験として実施されており、適用取得に向けて準備中である。レナリドミドについても、単群オープン試験が報告されており、やはり有効性が示されている。副作用として、サリドマイドでは徐脈、末梢神経障害などに、レナリドミドでは骨髄抑制に、とくに注意が必要である。若年軽症例では、現時点では自家移植ではなく免疫調整薬を選択しても、将来的には自家移植の適応となる可能性がある。その際には、レナリドミドの長期使用により、幹細胞採取が困難となる可能性があるため、長期的な展望の下に、薬剤の選択と治療期間の検討を行う必要がある。■ プロテアソーム阻害薬骨髄腫治療薬として主要な位置付けとなっているプロテアソーム阻害薬も、POEMS症候群に有効な可能性がある。本症候群においては、ボルテゾミブの有効性についての症例報告が集積されつつある。臨床試験の報告はない。カルフィルゾミブ（同：カイプロリス）については、1例の報告のみで、神経症状の安定化が認められたとされる。イキサゾミブ（同：ニンラーロ）については、現在、米国で臨床試験が進行中である。用法・用量は、骨髄腫と同様に使用されることが多い。しかし、プロテアソーム阻害薬の注意すべき副作用として、末梢神経障害がある。そのため、投与中は末梢神経障害の発現に注意しつつ、投与間隔の延長や治療の中断を考慮する。ボルテゾミブに関しての報告が最も多く、効果の発現が免疫調整薬と比較し、速やかな可能性がある。亜急性進行を示す例において、選択肢の1つとなる可能性がある。4 今後の展望現在、骨髄腫治療薬は、早いスピードで開発が進んでいる。これまでの免疫調整薬・プロテアソーム阻害薬の本症候群における有効性を鑑みると、新規薬もおそらく有効である可能性が高い。そのため、本症候群に応用できる選択肢が、今後も引き続き増加することが予測される。現時点では、本症候群における新規治療の試みは、希少かつ重篤な疾患であるがゆえに、1～数例の報告が主体である。しかし、サリドマイドの本症候群への適応拡大のために行われたランダム化群間比較試験のように、今後は適切な臨床試験を可能な限り行い、エビデンスを積み重ね、治療戦略を構築する試みを継続すべきである。治療の進歩に伴い、本症候群の認知度は確実に向上しており、早期診断・治療の加速により、予後は明らかに改善しつつある。また、稀少疾病の新規治療開発を加速させる手段の1つとして、本症候群の症例登録システムも構築されている。全国に散在している症例の情報を集積し、新規治療の有効性や予後について明らかにすることが目的である。さらに、未来の新規治療薬の臨床試験においては、適応となりうる患者に迅速に情報を届けることも、もう1つの主要な目的である。一方で、診断・病勢のマーカーとなるVEGF測定や有効とされる新規治療が、いまだ1つも保険適用とされていないことが、すべての患者さんが、いずれの医療機関でも標準的な診療を受けることへの大きな障壁となっている。このような問題点に関しても、今後の解決が期待される。5 主たる診療科神経内科または血液内科 ※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　クロウ・深瀬症候群（一般利用者と医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　J-POST trial（医療者向けのまとまった情報）千葉大学大学院医学研究院 神経内科学　患者登録システム（一般利用者と医療者向けの症例登録の窓口）患者会情報POEMS症候群 サポートグループ（本症の患者および家族の会）1）Kuwabara S, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD006828.2）Misawa S, et al. Clin Exp Neuroimmunol. 2013;4:318-325.3）Dispenzieri A. Am J Hematol. 2014;89:214-223.4）Misawa S, et al. Lancet Neurol. 2016;15:1129-1137.5）Jaccard A. Hematol Oncol Clin North Am. 2018;32:141-151.6）Nozza A, et al. Br J Haematol. 2017;179:748-755.7）Mitsutake A, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018.[Epub ahead of print]公開履歴初回2015年07月28日更新2018年04月24日

第58回：肺がんのEGFR-TKI、1次治療選択は何？（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.視聴者からの質問1「肺がんEGFR-TKI、1次治療は何？」薬剤師さんからご質問をいただいたとのことです。昨年のESMOでオシメルチニブ vs. エルロチニブの1stラインの臨床試験がEGFR陽性肺がんに対して行われました。そこで、PFSが17ヵ月と非常に大きな延長認めたんのすが、アメリカではまだオシメルチニブの1stラインの認可はとれていません。（FDAは2018年4月18日、オシメルチニブの1stラインを認可しました。このビデオは、その前に撮影したものです）ただ、なかには副作用でアファチニブが使えなかったとか、あるいはタルセバを使い出したけど、副作用が強かったという人は、比較的早期にスイッチするような形になってきています。実臨床では、T790Mを証明しなくてもスイッチするようなことが起こってきています。ただ、実際どうなるかというのは、まだわからないですよね。よく僕らが言うのは、Big Gunを先に使う方が良いのか、先にアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブを使って、進行してT790Mがある患者、あるいはT790Mがなくても進行した患者に、オシメルチニブを使うほうが良いのか？臨床試験をしないことには結局のところ分からないのですが…僕が興味あるのはオシメルチニブを1stラインで使った患者さんで再発が起こった場合に、どのような治療行われて、どのようなレスポンスであったかということ。まだ発表はされていないようですけれども、興味がありますね。視聴者からの質問2「ALKインヒビターの使い分けは？」ALKインヒビターでは、アレクチニブが、Global ALEX study…日本ではJ-ALEX…クリゾチニブに比べて画期的にPFSを伸ばすということで、アメリカでは認可になっています。それで、ものすごいマーケティング攻勢があって、自宅にも病院のオフィスにも送られてくるいろいろな雑誌があるんですけども、その雑誌の中に袋とじで入ってくることが多いです。ビニール袋の中に、このような販促のパンフレットが入っています。厚紙で非常にしっかりしてるのですが、これを見ると「Alencensa is FDA approved for first-line treatment on ALK positive metastatic non-small cell lung cancer」と。ここには「Category １ reffered NCCN」NCCNで奨められていると。非常に丁寧でわかりやすいですが、少なくとも、もう10通ぐらい、このような同じものをもらっています。こういうふうに、一度FDAの認可があると、マーケティング攻勢がかけられるという状況です。僕からすると、こういうところに使うお金があったら、ほかのところに使ったほうが、いいんじゃないかな？と思うんですけれども、製薬会社の担当の方に言わせると、こういうOpportunityがあるのに、それを知らないのは、患者さんにとって不利益だと。だから、そういうことがないように、多くの人に知ってもらいたいんだ、といったことを言われます。同じように、PACIFIC trialの結果で、durvalumabがStageIIIの肺がんで化学放射線療法終了後に1年consolidationのような形で使われることが、認可になったのですけど、それもいろいろな販売促進のアピールがなされています。ここら辺が、オプジーボとかキイトルーダのTVコマーシャルが普通に送られてるアメリカと日本の違いだと思います。

　米国・国立衛生研究所のRoland Schmitzらは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の腫瘍組織の遺伝子解析を行い、遺伝子型、エピジェネティックおよび臨床像の異なる4つの遺伝子サブタイプを同定した。著者は、「DLBCLのプレシジョン・メディシンを可能にする疾病分類を提供するものである」とまとめている。DLBCLは、表現型的にも遺伝学的にも不均一であるが、遺伝子発現プロファイリングにより、化学療法や分子標的薬への反応の違いに関わる起始細胞に基づくサブグループ（活性型B細胞型［ABC］、胚中心B細胞型［GCB］、未分類）が同定されている。研究グループは、共通する遺伝子異常に基づく遺伝子サブタイプを同定することで、腫瘍遺伝学に基づいたDLBCLの治療脆弱性を明らかにすることを試みた。NEJM誌2018年4月12日号掲載の報告。ハイブリッド手法を用いて遺伝子変異の特徴を解析　研究グループは、574例のDLBCL新鮮凍結検体（生検検体、96.5％は治療前）について、エクソームシークエンス解析、トランスクリプトームシークエンス解析、マイクロアレイによるDNAコピー数解析、372遺伝子のアンプリコンディープリシークエンス解析を行い、同時発生の遺伝子変化に基づき遺伝子サブタイプを発見するアルゴリズムを開発し検証した。MCD、BN2、N1、EZBの4つの遺伝子サブタイプを同定　解析の結果、DLBCLに顕著な遺伝子サブタイプ4つが同定され、MCD（MYD88L265P変異とCD79B変異）、BN2（BCL6融合とNOTCH2変異）、N1（NOTCH1変異）、EZB（EZH2変異とBCL2転座）と名付けられた。これらは、複数の遺伝子に異常が発生している点で、他のDLBCLと異なっている。また、これらは、遺伝子発現特性と免疫化学療法への反応の違いによって表現型が異なり、BN2とEZBは生存が良好で、MCDとN1は予後不良であった。　遺伝子経路の解析により、MCDとBN2は、阻害薬に反応しやすい「慢性活動性」のB細胞受容体シグナル伝達に依存することが示唆された。　著者は、「今回の解析には臨床データを使用しておらず、これら4つの遺伝子サブタイプと治療反応の関連性を評価することが重要である」と述べている。

第56回：腎がんのゲームチェンジャーキーワード腎細胞がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。3月末、こちらではまだ雪がふったり、朝晩は氷点下になることがあったんですが、やっと雪が少しずつ融けてきて、春らしい雰囲気になってきました。ただ、油断はできないようで、来週もまだ朝晩は氷点下になるときがあるようなので、タイヤの交換は、もうちょっと待とうかなと思っています。（このビデオは3月間末に収録したものです）今日お話ししたいのは、腎がんですね。腎がんで、立て続けに、確実にPractice Changingになると思われる発表が出たので、報告したいと思います。またまた、Immune Checkpoint阻害薬の話になってしまいます。サンフランシスコで開かれたASCO-GUで発表されたのがMotzer先生（Sloan-Kettering Cancer Centerの先生ですけれども）のアテゾリズマブとベバシズマブ（アバスチン）を組み合わせた1st lineのPhaseIIIトライアルです。現在の標準治療とされるスニチニブと比べた試験なのですけれども、そこでOverall Response Rateが43％対35％で、Progression Free Survivalが11ヵ月と7ヵ月、Hazard Ratioが0.74（だったと思うんですけども）、と大きな差が認められました。副作用もアテゾリズマブとアバスチンのほうが少なかった、ということで、非常に大きく取り上げられています。腎がんは、ソラフェニブやスニチニブが出てから、かなり長い間1st lineは、それだったのですけど、大きく変わる可能性が出てきました。その発表の一週間後ぐらい、3月21日付けのNew England Journalに、これも1st authorはMotzer先生なんですけれども、イピリムマブとニボルマブのコンビネーション（アメリカではメラノーマに認可されているのですが）対スニチニブのPhaseIII試験、これも1st lineでの試験の結果がNEJMに掲載されました。注意しないといけないのは、今現在アメリカでメラノーマに認可されているイピリムマブ（の用量）は3g/kg、ニボルマブが1mg/㎏、3週おきなんですけれども、この臨床試験では、イピリムマブは1mg/kgでニボルマブは3mg/kgです。これは、腎がんのPhaseIで効果に差がなく、しかも副作用が少なかった、ということで採用されたようです。メラノーマに関してもPhaseIIIで、イピ3・ニボ1 versus イピ1・ニボ3の試験が、登録はすべて終わっています。結果発表待ちですが、副作用が低くて同じだけの効果がみられれば、メラノーマのほうも投与量が変わってくるかもしれません。（この試験での）Response Rateは42％対27％、スニチニブが27％ですね。特筆すべきなのは、Complete Responseがイピ・ニボのコンビネーション群で9%にみられたということです。従来、腎がんとかメラノーマでは、High Doseインターロイキン2療法でComplete Responseがみられることがあるというのは、よく知られた事実なのですが、それよりもさらに高いCR rate（メラノーマでもここまで高いCR rateはなかったと思うんですけど）が報告されています。非常に画期的な点だと思います。うちの腎がんの同僚からも、「ケイスケ、これから副作用についていろいろ聞くと思うから、よろしく頼む」ということを言われました。イピリムマブ、ニボルマブの組み合わせは、腎がんでは認可されてないのですけども、いずれも実際の臨床で使える薬なので、これだけPhaseIIIではっきりした結果が出ると、保険会社にこのNEJMのペーパーを付けて申請をすれば、認可される可能性もあります。もちろんNCCNガイドライン、あるいはNCCNのConpendium（便覧）に、この療法が掲載されると、多くの保険会社はFDAの認可の前に、許可をすることがあります。この辺が、ちょっと面白いところではあります。Atezolizumab Plus Bevacizumab Improves Progression-Free Survival in First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma進行性腎細胞がんの1次治療、ニボルマブとイピリムマブ併用が有効／NEJMMotzer RJ, et al. N Engl J Med. 2018 Mar 21. [Epub ahead of print]

　急性骨髄性白血病（AML）では、完全寛解中の分子レベルでの微小残存病変の検出が、再発率や生存率に関して、高度な独立の予後因子としての意義を持つことが、オランダ・エラスムス大学のMojca Jongen-Lavrencic氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年3月29日号に掲載された。AML患者は完全寛解に到達することが比較的多いが、再発率が依然として高い。次世代シークエンシングにより、ほぼすべての患者で分子レベルの微小残存病変の検出が可能となったが、再発の予測における臨床的な意義は確立されていないという。再発、生存の予測に臨床的な意義を付加するかを検証　研究グループは、次世代シークエンシングを用いた標的分子のモニタリングが、白血病の再発の予測に臨床的な意義を付加するかを検証する大規模なコホート研究を実施した（オランダがん協会のQueen Wilhelmina基金などの助成による）。　2001～13年の期間に新規に診断された、年齢18～65歳のAML患者を対象とした。診断時および寛解導入療法後の完全寛解時に、ターゲット次世代シークエンシングを用いて遺伝子変異の評価を行った。　エンドポイントは、4年時の再発率、無再発生存率、全生存率であった。加齢に伴うクローン性造血には、再発リスクとの関連はない　482例のAML患者が登録され、平均2.9ヵ所の遺伝子変異が検出された。1つ以上の変異が検出された430例（89.2％）の年齢中央値は51歳（範囲：18～66）で、216例が男性であった。診断時に検出された変異のうち頻度が高かったのは、NPM1（39％）、DNMT3A（33％）、FLT3（33％）などであった。　このうち51.4％で完全寛解中も変異が持続し、変異のアレル頻度にはばらつきがみられた（範囲：0.02～47％）。また、加齢に伴うクローン性造血を有する人に比較的多く発現する持続的なDTA変異（DNMT3A、TET2、ASXL1の変異）の検出は、再発率の上昇とは関連がなかった。　持続的なDTA変異を除くと、分子レベルの微小残存病変の検出は、検出されない場合に比べて、4年時の再発率が有意に高く（55.4 vs.31.9％、ハザード比[HR]：2.14、p＜0.001）、無再発生存率が低く（36.6 vs.58.1％、再発または死亡のHR：1.92、p＜0.001）、全生存率が低かった（41.9 vs.66.1％、死亡のHR：2.06、p＜0.001）。　多変量解析では、完全寛解中のDTA以外の遺伝子変異の持続的な検出は、再発率（HR：1.89、p＜0.001）、無再発生存率（再発または死亡のHR：1.64、p＝0.001）、全生存率（死亡のHR：1.64、p＝0.003）に関し、高度な独立の予後因子としての意義をもたらすことが確認された。　また、残存病変の検出におけるシークエンシングとフローサイトメトリーの比較では、シークエンシングは付加的な予後因子としての意義を有することが示された。　著者は、「DTA変異の持続は再発リスクの増加とは関連しなかったことから、再発を予防するためにこれらの残存細胞を除去する必要はないと考えられるが、さらに長期のフォローアップを行った場合に再発リスクが増加する可能性は排除されない」と指摘している。

第1回　腎臓 第2回　代謝 第3回　内分泌 第4回　血液 内科系試験に対応した全3巻の基本講座の第1巻です。試験内容が異なる認定内科医と総合内科専門医試験ですが、学生の頃に学んだことを復習するというスタートラインは同じ。全13領域で出題頻度の高いテーマを、わかりやすいシェーマと明快な講義で総復習しましょう。題名の「CUE」は放送業界用語の「キュー」、『臨床的有用性』（Clinical Utility）、そしてパーキンソン病医療における「CUE」から来ています。つまり、「動こうとしてもはじめの一歩が踏み出せない状態」に対して、このレクチャーが試験勉強を始める一歩を踏み出すきっかけになってほしいという思いです。講師の民谷先生の実臨床経験を組み込んだクリアな解説は、とても役に立ちます。専門外や苦手科目からチェックして、次のステップへ進んでください。第1回　腎臓 疾患をしっかり区別するためには解剖生理が非常に重要です。とくに腎の場合は、どこの部位で起こる障害かということをしっかり整理する必要があります。民谷式オリジナルのアニメーションでは腎疾患を大きく３つに分類。疾患を振り分けるコツをしっかりとレクチャーします。第2回　代謝 代謝のセクションではまず、物質が体内に入って分解・合成される流れをしっかりとおさらいします。物質の流れをもう一度理解すると、機能低下している箇所に必要な治療や薬剤といった知識がすんなりと頭に入ります。民谷式オリジナルのシェーマを参考に、代謝領域攻略のポイントをしっかりとつかんでください。第3回　内分泌 内分泌領域ではまず、それぞれの臓器の解剖生理をしっかり覚えることが、試験攻略の近道です。民谷式オリジナルのシェーマはわかりやすく簡略化してあるので、物質の流れが阻害されるとどんな病態になりどんな症状になるのか、すんなりと頭に入ります。第4回　血液 血液分野では、どこでなにが起こっているのかを考えるのが、頭を整理するうえで非常に大切です。また、日常診療では、骨髄標本と血液標本を間違えることはありませんが、ペーパーテストでは起こり得ることです。必ず、何を見ているかを確認する癖をつけましょう。

　再発または難治性（R/R）慢性リンパ性白血病（CLL）患者において、venetoclax＋リツキシマブ併用療法は、ベンダムスチン＋リツキシマブ併用療法より無増悪生存率が有意に高率であることが示された。オーストラリア・メルボルン大学のJohn F. Seymour氏らが、多施設共同無作為化非盲検第III相試験「MURANO試験」の結果を報告した。venetoclaxは、CLLで過剰発現し、CLL細胞の生存に重要な役割を持つ抗アポトーシス蛋白のB細胞リンパ腫-2（BCL-2）を阻害する経口薬で、venetoclax＋リツキシマブ併用療法は、忍容性が良好でvenetoclax単独療法よりも有効性が期待できることが示唆されていた。NEJM誌2018年3月22日号掲載の報告。venetoclaxまたはベンダムスチンとリツキシマブとの併用療法を比較　MURANO試験は、2014年3月31日～2015年9月23日の期間で、20ヵ国109施設で実施された。対象は1～3レジメンの治療歴があるR/R CLL患者389例で、venetoclax＋リツキシマブ群（venetoclaxを最長2年間、リツキシマブを最初の6ヵ月間投与）と、ベンダムスチン＋リツキシマブ群（ベンダムスチンとリツキシマブを6ヵ月間投与）に無作為に割り付けた。ベンダムスチン＋リツキシマブ群で病勢進行した場合、venetoclax＋リツキシマブ群へのクロスオーバーは行わなかった。　主要評価項目は、治験担当医師の評価による無増悪生存期間（PFS）とし、有効性はintention-to-treat集団で解析した。venetoclax＋リツキシマブ群で無増悪生存期間が延長　追跡期間中央値23.8ヵ月において、治験担当医師の評価によるPFS中央値は、venetoclax＋リツキシマブ群未到達（進行/死亡は32/194例）、ベンダムスチン＋リツキシマブ群17.0ヵ月（同114/195例）と、venetoclax＋リツキシマブ群で有意に延長した。2年無増悪生存率は、それぞれ84.9％および36.3％であった（進行/死亡のハザード比[HR]：0.17、95％信頼区間[CI]：0.11～0.25、層別log-rank検定のp＜0.001）。　サブグループ解析の結果、染色体17p欠失患者を含むすべての臨床的および生物学的サブグループにおいて、一貫したPFSの改善が認められた。染色体17p欠失患者の2年無増悪生存率は、venetoclax＋リツキシマブ群で81.5％、ベンダムスチン＋リツキシマブ群で27.8％（HR：0.13、95％CI：0.05～0.29）、非染色体17p欠失患者でそれぞれ85.9％ vs.41.0％であった（HR：0.19、95％CI：0.12～0.32）。　venetoclax＋リツキシマブのベンダムスチン＋リツキシマブに対する有効性は、独立評価委員会の評価によるPFSおよび他の副次有効性評価項目の結果によっても確認された。　Grade3/4の好中球減少症の発現率は、venetoclax＋リツキシマブ群がベンダムスチン＋リツキシマブ群より高値であったが、Grade3/4の発熱性好中球減少症および感染症/寄生虫感染症の発現率は、venetoclax＋リツキシマブ群が低値であった。venetoclax＋リツキシマブ群におけるGrade3/4の腫瘍崩壊症候群の発現率は3.1％（6/194例）であった。

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

第55回：重篤な患者とのコミュニケーションで役立つ３つの「W」キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらダートマス大学 腫瘍内科の白井敬祐です。今回お話ししたいと思うのは、前に少し触れた、“Serious Illness Conversation”ガイドラインです。重篤な病気になったときに、どういう話をすれば良いのか、ということを『Compication』とか『Checklist』とか『Being Mortal』という本で有名な、ハーバード大学の外科医であるAtul Gawande氏が主催する財団の1つの取り組みなのですが、重篤な病気になった時（心不全だったり、心筋梗塞だったり、COPDの末期だったり、必ずしもがんである必要はないんですけれども）、どのようにしたら、もっと良い準備をしてもらえるかといいうことで、オペ室で外科医あるいは看護師さんがチェックリストを使うのと同じように、そういった会話にもガイドラインがあれば、医療者側も患者さんも家族もストレスを減らしながら、かつ大事な要点を網羅しながら、話ができるんじゃないか、ということで進められているプロジェクトです。腫瘍内科は、Stage 4、根治が望めない患者さんに話をすることも多いので、そういう話を上手く持っていこうということです。それをいかにフェローに教えるか、インストラクターのためのワークショップが、先月ありました。病院から離れたところで、1日こもって、ポケベルは残念ながら鳴るんですけれども、そういうところに離れて、みっちりとワークショップをしたので、そのことについてお話しをしたいと思います。リーダーは2人の緩和医療ドクターです。夫婦2人とも“緩和医療 命”みたいな感じの仲の良い夫婦なんですけれども、その2人がコーチになって、肺がん専門の医者2人、消化器の専門の医者1人、頭頸部がんの専門家1人の計4人が選ばれて、本当のムースのはく製が飾ってあるような、山小屋に閉じ込められて、1日話をしました。たとえば「もし上手くいかなかったらどういうふうにしたいですか」とか「（バケットストとアメリカではよく言うんですけども）あなたの残された夢は何かありますか」「家族に言いたいことあれば、どんなことですか」とか。医療者側が、その話をするはタイミングが難しいんですね。治療が上手くいっていると、その話には触れにくいし、治療が上手くいってないと、逆にその話がメインになってしまって、準備をするというところまで行かないことも多いです。そういったタイミングを探さなくても、こういうマニュアルや、このリストに沿って話をしましょうと（いうことです）。面白いところは、このリストは、患者さんに見せても良いということになっています。たとえば、患者さんや家族の強みであったり、心配されてることとか、そういうトピックを選びながら「今日はこの話をしましょう」と話すことで、お互いにある程度心の準備ができるので、比較的ストレスが減るのではないかと（いうことです）。もしストレスが減れば、100％にはならないにしても、現在言われてよりは多くの人が、そういった会話に入れるのではないか、という趣旨で始められた企画です。ここで覚えてもらいたいのは、2つの“Ｗ、Ｗ、Ｗ”（です）。（まず）患者さんに話すとき、上手くいかなかった時の“Wish、Worry、Wonder”です。“I wish”ステートメントは、上手くいって欲しかったんだけど、残念がら上手くいかない、そうしたら「I worried、私はあなたのことを心配しています」、「あなたのことを考えてますよ」というメッセージを出して、「I wonder」と進めるんですね。たとえば、患者さんが、もっとアグレッシブなことを望んでおられるときに、医療者から見て、むしろ症状の緩和のほうに力を入れたほうが良いと思ったときには、「I wonder」から始めて、話を進める。“Wish、Worry、Wonder”というステートメントは、迷ったときに非常に便利だと思います。このガイドのミソは、詰まった時に助け船になってくれる（ことです）。患者さんもその逆にそのリスト見ながら、「今、こういうところに会話はあるんだな」と確認できるというメリットがあります。もう一つの“W、W、W”。これはSerious Illness Conversation”ガイドを、フェローや学生に教える時に（使います）。患者さんの気持ちに、ちょっと寄り添えていなかったり…あるいは僕たちがよく説明する時に言うんですけれども…インスリンの量も血糖値が変わると変わりますよね、それと同じように、われわれのコミュニケーションの仕方も、患者さんの反応の仕方によって調節する必要があると。ともすると、「いや、ここはこうしたほうが良かった」「僕ならこうするよ」っていうアドバイスから入りがちなんですけど、どんなフィードバックでも“W、W、W”で始めなさいということを徹底されました。今日も外来で研修を受けた同僚に「How was your WWW? 」とか冗談を言っているのですけれども、それは何かというと“What went well? ”です。「どうしたら良かったのか」とか「もっと上手くできなかったか」とネガティブなことを聞くのではなく、「どこが上手くいったと思う？ 」と問いかけることで、教えられる側も改善点がないか考えるきっかけになる。上手くいったというところから始めることで、上手くいかなかったところにも気が付いてもらいやすい（ということです）。“What went well? ”ステートメント、よろしければ明日からの、研究医やスタッフとの会話に冗談で使ってみても良いかも知れません。　（ところで、）ダートマス大学はビジネススクールが有名で、Ron Adnerという教授がいるんですけれども、彼は（日本語訳にもなっている）『Wide Lens』という本を出しています。会社というのは良い製品ができると「これは絶対に市場に受け入れられるはずだ」と、そこばかりを追求して、結局上手くいかないことがあると（言っています）。それはなぜかというと、商品は良くて、それを手にする消費者が喜んでも、流通や小売店など、すべての場所でメリットがないと上手くいかないと（いうことです）。視野を広く持たないと、死角ができて失敗する。Wide Lensを持つことで、できるかぎり失敗を減らせるのではないか、ということを書いたビジネス書なのです。なぜスチーブ・ジョブス（のiPod）は成功して、ほかのMP3プレーヤーが失敗したのかとか、（医療カルテは米国ではEpicという会社が独占しているのですが）GoogleやIBMやOracleオラクルといった大会社も電子カルテにか関わっていたのに上手くいかず、なぜ小さなEpicがのし上がったのか、ということも解説しているので、興味があったら読んでみてください。（前出の）Atul Gawandeが、その『Wide Lens』を読んで共感したようで（広く見ることで、死が運命付けられたような病気にかかったときに、そういう会話を上手くできるということですね）、Ron Adnerにコンタクトを取ってきて、今度話をするみたいです。ちょっとその話を教えてもらいたいと思います。なぜRon Adnerなのかというと、娘が高校の水泳部に入っていて、車で送り迎えをするのですが、その時の待ち友達の1人が、Ron Adnerです。Atul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightAtul Gawande著 Being MortalThe Conversation ProjectRon Adner著 The Wide Lens

　米国ブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2018年3月6日、米国食品医薬品局（FDA）が、480mg固定用量4週間ごと投与の追加適応を含む、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）の生物学的製剤承認一部変更申請を承認したと発表。この承認により、医療者は、新バイアルによる240mgの2週間ごと投与と、480mgの4週ごと投与を、患者に合わせて選べるようになる。また、すべてのニボルマブ適応疾患で、従来より短い30分投与も承認された。　480mg固定用量4週ごと投与は、下記の適応症に対して承認されている。・転移性メラノーマ（単独投与またはイピリムマブとの併用療法後の単独投与）・既治療の転移性非小細胞肺がん・抗血管新生療法後の進行腎細胞がん・プラチナベース化学療法中または後に進行した局所進行または転移性尿路上皮がん・自家造血幹細胞移植（HSCT）とブレンツキシマブ ベドチン、または自家HSCT含む3ライン以上の全身療法の後に再発/進行した古典的ホジキンリンパ腫・プラチナベース治療後の再発/転移性の頭頸部扁平上皮がん・ソラフェニブ治療後の肝細胞がん・完全切除されたメラノーマの術後アジュバント療法■参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ社プレスリリース

　敗血症性ショック患者に対する検討で、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン投与はプラセボ投与と比較して、90日全死因死亡率が低いことが示された。フランス・Raymond Poincare病院のDjillali Annane氏らが、1,241例を対象に行った多施設共同二重盲検無作為化試験の結果を、NEJM誌2018年3月1日号で発表した。敗血症性ショックは、感染に対する宿主反応の調節不全が特徴で、循環異常、細胞異常、代謝異常を呈する。研究グループは、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾンによる治療、または活性型drotrecogin αによる治療は、宿主反応を調節可能であり、敗血症性ショック患者の臨床的アウトカムを改善する可能性があるとの仮説を立てて、検証試験を行った。昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数なども比較　試験は2×2要因デザインにて、集中治療室（ICU）の入院患者で、24時間未満に敗血症性ショックと診断された患者（疑い例含む）を対象に行われた。　対象患者を無作為に分け、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法、活性型drotrecogin α単独療法、これら3剤の併用療法、各療法に適合させたプラセボを投与した。　主要評価項目は、90日全死因死亡率。副次的評価項目は、ICU退室時および退院時、28日時点、180日時点の各時点における死亡率と、生存日数、昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数、臓器不全の非発生日数とした。　同試験は、中途で活性型drotrecogin αが市場から撤退したため、その後は2群並行デザインで継続した。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン療法を行った群と、両薬を投与しなかったプラセボ群について比較分析した。ICU退室時死亡率・退院時死亡率は約6ポイント減少　試験に組み入れた被験者1,241例（ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群614例、プラセボ群627例）において、90日死亡率は、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が43.0％に対し、プラセボ群は49.1％と高率だった（p＝0.03）。ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群の死亡に関する相対リスクは、0.88（95％信頼区間[CI]：0.78～0.99）だった。　また、ICU退室時死亡率も、プラセボ群41.0％に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は35.4％（p＝0.04）、退院時死亡率はそれぞれ45.3％と39.0％（p＝0.02）、180日死亡率は52.5％と46.6％（p＝0.04）で、いずれもヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群が有意に低率だった。一方で28日死亡率については、38.9％、33.7％と、両群で有意差はなかった（p＝0.06）。　28日目までの昇圧薬非使用日数は、プラセボ群が15日に対しヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群は17日（p＜0.001）、臓器不全非発生日数もそれぞれ12日、14日で（p＝0.003）、ヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で有意に長かった。一方で人工呼吸器非装着日数は、それぞれ10日、11日と両群間で差はなかった（p＝0.07）。　重篤有害事象の発生頻度は両群で同程度だったが、高血糖症の発生頻度がヒドロコルチゾン＋フルドロコルチゾン群で高かった。

第54回：ペムブロ・化学療法併用の第III相試験KEYNOTE-189キーワード肺がんメラノーマペムブロリズマブ動画書き起こしはこちら＜このビデオレターは侍オンコロジスト#52の続編です＞FDAの認可というと面白いところはですね。カルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブ（という）、従来の抗がん剤と免疫チェックポイント阻害薬の併用がアメリカで認可になったという話をしたと思うんですけど、これ実はFull Approvalではなくて、Conditional Approvalという形になっています。それはなぜかというと、臨床試験の結果はポジティブに出たけど、これはRandomized PhaseIIの結果であったからですね。（そのよう中）今回、メルクからのプレスリリースで、PhaseIIIでも同じようにポジティブなったという報告がありました。実際の数字はまだ見ていないので、PhaseIIと同じくらいポジティブな…StageIVの肺がん患者さんに対してカルボプラチン、ペメトレキセド、ペムブロリズマブを使った群のProgression Freee Survivalは13ヵ月を超えるという結果が出たんですけれども…これに準ずるぐらい凄い結果が出るのか、ちょっと覗いてみたいですね。Merck社プレスリリースMerck’s KEYTRUDA(pembrolizumab) Significantly Improved Overall Survival and Progression-Free Survival as First-Line Treatment in Combination with Pemetrexed and Platinum Chemotherapy for Patients with Metastatic Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer (KEYNOTE-189)ペムブロリズマブ、化学療法併用でNSCLC1次治療のOS延長（第III相KEYNOTE-189）Langer CJ, et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17:1497-1508.

第53回：AJCCがんStaging Manual今年から適用開始キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらこんにちはダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。2018年になって、（ダートマス大学の）がんセンターで、まだちょっと慣れずにあたふたしているのが、AJCCのがんステージングマニュアルversion8（第8版）の導入が始まったということです。実はこれ、去年（2017年）の1月1日に発表されたのですが、実際の臨床に適用するのが、2018年の1月1日から、ということになっています。病理の報告の仕方、あるいはtumorボードで発表するときも、このAJCCの8に準拠してやるようにすることが勧められてるいのですけども、大きく変わったとこもあれば、まったく変わってないとこともあって。今ハチャメチャしているところです。AJCCステージングというのは、基本的には予後をクリアに分けるために行われるので、たとえば肺がんであれば、今回から、単一臓器の転移のみの場合はM1bですね。肝臓とか肺とか脳とかいろいろなところに転移がある場合はM1cですけれども。このM1bに関しては、転移のある臓器に局所治療することで、明らかにM1cよりは予後が良くなる。いうことが最近のがん統計の解析でわかったということです。有名なところでは乳がんですね。HER2レセプター陽性・陰性が、がんのステージングに加わって。こういうふうに、予後に大きな影響を与える因子が出たときに改訂されます。たとえば、メラノーマでは（第7版では）小数点2桁まで報告してたんですが、第8版からは小数点1桁までで良いということになったので、今まで0.75mmと記載していたのが0.8mmになるということですね。そこもまだ慣れないので、病理医はレポートでcorrected…訂正を何回も出してます。臨床試験の登録も。（今あるプロトコルはほとんどがAJCC7のステージングですけど）、新しく出てきたプロトコルではAJCC8を使うようになってきています。実際のところ、まだ僕が専門にしてる免疫療法に関しては免疫チェックポイントインヒビターの恩恵を受けた統計ではないので、必ずしも5年生存率に劇的な改善があるという訳ではないんですけれども、今後そこも変わってくるところだと思います。Implementation of AJCC 8th Edition Cancer Staging System

　ヒト化抗CCR4モノクローナル抗体モガムリズマブは、ステロイド維持療法の効果不十分なヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）関連脊髄症（HAM）（正式な疾患名の表記は、HAM/TSP［HTLV-1-associated myelopathy/Tropical spastic paraparesis、HTLV-1関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺］）患者において、末梢血中のHTLV-1感染細胞数と髄液炎症マーカーを減少させることが認められた。主な副作用は皮疹で、忍容性も良好であった。聖マリアンナ医科大学の佐藤 知雄氏らが、身体機能を著しく損なう神経炎症性疾患であるHAMに対する、モガムリズマブの安全性および有効性を検討した医師主導の第I/IIa相試験の結果を報告した。NEJM誌2018年2月8日号掲載の報告。医師主導第I/IIa相試験でモガムリズマブの安全性と有効性を評価　HTLV-1は、成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）やHAMの原因となるウイルスで、HAM患者では、主にCCR4陽性のHTLV-1感染T細胞が異常細胞に変化し、脊髄内で慢性的な炎症を引き起こす。これまで、HAM患者から得た末梢血単核細胞を用いた前臨床試験で、モガムリズマブがHTLV-1感染細胞数と炎症性サイトカインの両方を減少することが示されていた。　研究グループは、2013年11月～2015年1月に、HAMに対するモガムリズマブの安全性、薬物動態および有効性を評価する目的で、第I/IIa相試験を実施した。　対象は、3ヵ月以上の経口プレドニゾロン投与が無効のHAM患者であった。第I相用量漸増試験（3＋3デザイン）において、モガムリズマブの5用量（0.003mg/kg、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kgまたは0.3mg/kg）を各3例に段階的に単回投与（点滴静注）し、85日間観察した。計21例が投与を受けた。第IIa相試験には、第I相試験を完遂した19例を組み込み、第I相試験と同じ用量を投与した。0.003mg/kg、0.01mg/kgまたは0.03mg/kg投与群には8週ごと、0.1mg/kgまたは0.3mg/kg投与群には12週ごとに投与し、24週間観察した。忍容性は良好、血中HTLV-1感染細胞数と髄液中炎症マーカーが減少　モガムリズマブは、最大投与量0.3mg/kgまでの忍容性が確認された。最も頻度が高かった副作用は、Grade1/2の皮疹（発現率48％）、リンパ球減少および白血球減少（いずれも33％）であった。　末梢血単核細胞中のHTLV-1感染細胞数の減少（15日目に64.9％減少、95％信頼区間[CI]：51.7～78.1）、ならびに脳脊髄液中の炎症マーカーの減少（29日目にCXCL10濃度が37.3％減少［95％CI：24.8～49.8］、ネオプテリン濃度が21.0％減少［95％CI：10.7～31.4］）が認められた。その効果は用量依存的で、第IIa相試験においても反復投与により試験終了まで維持された。また、下肢の痙性は79％の患者で改善し、運動障害の改善も32％で確認されている。

　新たな細胞免疫治療であるCD19特異的キメラ抗原受容体（CAR）発現T細胞療法は、再発性B細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の小児および成人患者で、70～90％という良好な完全寛解率が示されている。しかし、これらの試験の多くはフォローアップ期間が相対的に短く、長期的な寛解の予測因子と考えられる背景因子の解析は行われていない。そこで、米国・メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC）のJae H. Park氏らは、CD19 CAR T療法を受けたALL成人患者の第I相試験の長期フォローアップを行い、その結果をNEJM誌2018年2月1日号で報告した。単施設での再発性B細胞性ALLの第I相試験　研究グループは、MSKCCにおいて、再発性B細胞性ALLの成人患者を対象に、19-28z CAR発現自己T細胞注入の第I相試験を行った（Commonwealth Foundation for Cancer Researchなどの助成による）。　安全性および長期転帰の評価を行い、これらと人口統計学的特性、臨床的特性、疾患特性との関連を評価した。2010年2月～2016年6月に再発・難治性B細胞性ALLの成人登録患者53例が、MSKCCで作製された19-28z CAR T細胞の注入を受けた。　ベースラインの年齢中央値は44歳（範囲：23～74）で、18～30歳が14例（26％）、31～60歳が31例（58％）、60歳超は8例（15％）であった。前治療数は2が21例（40％）、3が13例（25％）、4以上は19例（36％）であった。同種造血幹細胞移植歴のある患者は19例（36％）、フィラデルフィア染色体陽性は16例（30％）だった。疾患負荷が小さい患者は、安全性と有効性が良好　完全寛解は44例（83％、95％信頼区間[CI]：70～92）で得られた。微小残存病変（MRD）の評価が可能であった48例のうち、MRD陰性の完全寛解例は32例（67％、95％CI：52～80）であった。移植の有無、前治療数、移植前化学療法のレジメン、年齢、CAR T細胞の用量の違いによる、完全寛解率の有意な差はなかった。　サイトカイン放出症候群は45例（85％）で発現し、そのうち重度（Grade≧3）は14例（26％）で、多臓器不全を併発した1例が死亡した。神経毒性は、Grade2が1例（2％）、Grade3が19例（36％）、Grade4が3例（6％）に認められたが、Grade5や脳浮腫はみられなかった。　疾患負荷が大きい（骨髄芽球≧5％または髄外病変を有する）患者は、小さい（骨髄芽球＜5％）患者に比べ、重度のサイトカイン放出症候群（p＝0.004）および神経毒性イベント（p＝0.002）のリスクが高かった。　フォローアップ期間中央値29ヵ月（範囲：1～65）の時点で、無イベント生存期間中央値は6.1ヵ月（95％CI：5.0～11.5）、全生存期間中央値は12.9ヵ月（95％CI：8.7～23.4）であった。MRD陰性完全寛解例はMRD陽性完全寛解例/非奏効例に比べ、無イベント生存期間中央値（p＜0.001）および全生存期間中央値（p＜0.001）が有意に優れた。　治療前の疾患負荷が小さい患者では、大きい患者に比べ、無イベント生存期間中央値（10.6ヵ月［95％CI：5.9～未到達］vs.5.3ヵ月［95％CI：3.0～9.0］、p＝0.01）および全生存期間中央値（20.1ヵ月［95％CI：8.7～未到達］vs.12.4ヵ月［95％CI：5.9～20.7］、p＝0.02）が有意に延長した。　著者は、「コホート全体の全生存期間中央値は12.9ヵ月で、疾患負荷が小さい患者では20.1ヵ月であった。また、疾患負荷が小さい患者では、サイトカイン放出症候群と神経毒性イベントの発現率が著明に低かった」とまとめている。