第51回：予後を正確に知るとQOLが下がる？ …コミュニケーションの話キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらこんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。最近うちの科の抄読会で話題になったのはJournal of Clinical Oncology…JCOですね。あのTemelさん、2010年に、New England Journal of Medicineに、Massachusetts General Hospitalで行われたRandomized Trialで、早期から緩和ケアが介入したほうが、QOLが上がるだけではなく予後も2～3ヵ月、StageIVの肺がん患者で伸びたといって、ずいぶん話題になったんですけど…その筆頭著者のJennifer Temel先生が書いた「予後を正確に知った患者さんのほうが、QOLが下がる」という、少し衝撃的な論文がJCOに出ていました。たとえばStageIVの患者さんに僕らはよく、「残念ながら、がんの状況はNon Curable…治癒をゴールした状況ではありません。ただ、がんはコントロールできるかもしれないし、抗がん剤を使うことで症状を防いだり（症状が）出てくるのを遅らせ、QOLを維持することができる可能性が高いので治療しましょう」という説明をするんですけども。そのNon Curable Cancer、「自分のがんが治るわけではない」ということがわかった患者さんのほうが、QOLのスコアは下がると（いうことです）。今まで多くの緩和医療のStudyでは、予後を告知したり、そういう話題に対してしっかりと向き合うことは必ずしもQOLには影響しない、むしろ準備ができて悪いことはない、という感じの論調が多かったんですけども。今回のStudyでは、QOLのスコアが少し低く出たと報告されていました。正確に自分のがんの状態を理解するというのは…「正確に」とは何を意味するのか…本当に難しいですよね。肺がんについて、統計学的な数値をわかることが正確に理解したことになるのか？ そうではないですよね。1人の患者さんはそれぞれ違うので、統計学的なことを知っても、ご本人がそれに当てはまるかどうかというのは、まったく別の話なので。そういう意味では問題提起というか、議論のネタになる良い論文だったと思います。興味があれば、読んでいただくと非常に参考になると思います。あと、フェローに「これは絶対必読だからベッドタイムリーディングで読みなさい」ってみんなに勝手に送りつけたんですけれども、ASCOのコミュニケーションガイドラインが出ました。「こういう家族がいたらどのように説明するか」「こういう患者さんがいたら、家族がいたら、どうサポートするのが良いのか」、本当によく書かれています。細かいところまで配慮してrecommendationを入れているのだなと、編集委員の方の苦労が伝わってくるような、非常に良いガイドラインだと個人的には思います。これもチャンスがあれば読んでいただけると非常に良いと思います。僕はフェローに「絶対読め」と言いましたけど。コミュニケーション能力については僕も興味があり、今度ワークショップに参加することになりました。Atul Gawandeというハーバード大学の外科医がいるのですが…皆さんも本を読まれたことあるかもしれないですが、『Being Mortal』という本を出されていて日本語訳にもなっているんですけども…彼は医療の質を上げるようなシンクタンク（？）そういう組織のトップになっていて、コミュニケーションだけではなく、チェックリストを作ることで、いかにComplicationを減らす…『Complications』という題の本を出しているんですね…手術のエラーとか、あるいは医療のミスをどうやったらコントロールできるのか、ということに興味を持たれている外科医です。非常に暖かい人で、何年か前の緩和ケアの学会で、『Being Mortal』が出たときに、本にサインしてもらうために並んだ記憶があります。彼が今やっているプロジェクトの1つ、SICG（Serious Illness Conversation Guide）では、重篤な病状の患者さんあるいは家族と、どのようにコミュニケーションを取るのが良いのかということについて、いろいろと模索をしています。そのSerious Illness Conversation Guideのワークショップに、科を代表して数人の同僚と一緒に参加します。そこでは、どういうシナリオを使って、フェローにあるいはレジデントにコミュニケーションの大切さを伝えるか、ということについて研修を積んでくる予定です。この話もぜひ（次回以降お話し）できたらと思うので、がんばって吸収してきます。Jennifer S. Temel JS, et al.Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2010;363:733-742.Nipp RD, et al. Coping and Prognostic Awareness in Patients With Advanced Cancer.J Clin Oncol.2017 ;35:2551-2557. Gilligan T, et al.Patient-Clinician Communication: American Society of Clinical Oncology Consensus Guideline.J Clin Oncol.2017;35:3618-3632. Atul Gawande著 Being MortalAtul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightThe Conversation Project

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年12月22日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、単剤投与の用法・用量に係る製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　今回の申請は、すでに承認取得している効能・効果「根治切除不能な悪性黒色腫」、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」、「再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫」、「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」および「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌」において、1回3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量から、1回240 mgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量への変更を目的としたもの。　その他ニボルマブに関して、悪性黒色腫術後補助療法の適応拡大、切除不能な進行又は転移性の悪性胸膜中皮腫に対する効能・効果に係る製造販売承認事項一部変更承認を,同日申請している。

第50回：免疫チェックポイント阻害薬はアジュバントに使えるか？キーワード非小細胞肺がんdurvalumabメラノーマニボルマブイピリムマブ動画書き起こしはこちら こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井 敬祐です。僕が担当している肺がんとメラノーマの領域で最近話題になったのはスペインのマドリードで行われた欧州臨床腫瘍学会ESMOですね。肺がんでは2つ、メラノーマでも同じように大きな話題がありました。PACIFIC trial。StageIIIの肺がん…縦郭リンパ節が陽性になると自動的にStageIIIになるのですが…は、現在5年生存率が15～25%。良くても25%程度で、根治は望めるけれど頻度が非常に低いという病期なのですが、そこでchemo-radiationが終わったあとに、効果があった患者さん、あるいはSDの患者さんに対し、アストラゼネカの抗PD-L1抗体durvalumabを2週間おきに12ヵ月使った群とプラセボ群を使った結果が発表されました。そこではPFSが16ヵ月以上と6ヵ月程度とほぼ3倍に延びたという結果でした。StageIIIの肺がんというのは、いろいろな抗がん剤を使ったり、chemo-radiationが終わった後にドセタキセルなどをconsolidationとして使ったり、エルロチニブを使ったり、あるいは放射線の照射の量や仕方を変えるなど工夫されたものの、ぱっとした結果が出ていなかったなか、ここ20年で初めてStageIIIの肺がん治療が大きく変わる可能性があるという結果が発表されました。なかには「コントロールアームのPFSが5.6ヵ月と非常に悪い」と、言う人もいますが、これはランダマイズドの、しかもプラセボコントロールの試験なので、やはり陽性なのでしょうね。早いことに、NCCNのガイドラインには既にdurvalumabのことが載っています。FDAにはまだ認可されていないのですが、僕も2人ほどchemo-radiationが終わった患者さんがいて、その患者さんに、こういう治療があるので、保険会社がオーケーしてくれるかどうか申請してみましょうかと、申請を始めたばかりです。ちょっと下世話な話になるのですが、MYSTIC試験…StageIVの肺がんで同じアストラゼネカの抗CTLA-4抗体tremelimumabとdurvalumabを組み合わせてどうなるかというPhaseIII試験…が残念ながらネガテイブな結果だったんですね。アメリカの医者の中に、ブログでその時に株価が一気に下がったと言うことを書いている人がいました。株価が下がってから、ESMOでポジティブな結果の2つの臨床試験が発表されて、株価がどうなったか書いているんです。本当にいろいろなことを、いろいろな観点から発信する人がいるんだな、と思いながら面白く読んでいました。彼によると、「アストラゼネカの株価自体はMYSTICで下がる前のレベルには戻っていないが、回復しています」ということです。臨床試験が株価に反映される。Conflict of Interest、COIとはもう離れられない世界であることは確実ですね。それ以外には、僕が担当しているメラノーマの領域でイピリムマブとニボルマブをStageIIIB、StageIIIC、resected StageIVのアジュバントの患者さんに使った試験の結果が発表されました。それもNew England of Journalに載りましたが、ニボルマブを使ったほうがイピリムマブを使うよりもRelapse Free Survivalが有意に改善しました。StageIIIのchemo-radiation後の肺がん患者さんと同じように、アジュバントで使うというのは、この患者さんのがんが残っているか残ってないかわからない状況で、がん抗原の発現がはっきりしない時にimmune checkpointを使うということで、意味があるのが非常に議論の対象になっていました。面白いことに今回、2つのstudyのどちらもアジュバントで再発生存期間を伸ばしたということが報告されたのは、臨床的にあるいはscienceとしても面白いことだと思います。実際そういう治療後の患者さんで、circulating tumor cellあるいはがん抗原がどのように、どういう場所で発現しているか、というのは非常に興味のあるところです。Antonia SJ, et al.Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2017;377:1919-1929.durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017J Weber, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV MelanomaN Engl J Med.2017; 377:1824-1835.

　腰椎穿刺を非外傷性針で受けた患者は、従来針で受けた患者と比べて、穿刺後の頭痛の発生率が低く、追加治療のための入院の必要性が少なく、有効性については同等であるとの結果が、カナダ・マックマスター大学のSiddharth Nath氏らによるシステマティックレビューとメタ解析で示された。非外傷性針は、腰椎穿刺後の合併症低減のために提案されたが、依然として臨床での採用は低調なままであるとの調査結果が示されている。Lancet誌オンライン版2017年12月6日号で発表された。穿刺後の頭痛の発生率を主要アウトカムにシステマティックレビューとメタ解析　研究グループは、システマティックレビューとメタ解析により、非外傷性針と従来針の腰椎穿刺後の患者のアウトカムを比較する検討を行った。13のデータベースを、開設から2017年8月15日時点まで検索。言語を問わず、あらゆる腰椎穿刺について非外傷性針と従来針の使用を比較していた無作為化対照試験を対象とした。硬膜穿刺ではなく（硬膜外注射であったもの）、対照が従来針ではないものは除外した。発表レポートから、試験のスクリーニングとデータの抽出を行い解析評価した。　主要アウトカムは、穿刺後の頭痛の発生率。さらに安全性と有効性のアウトカムを、ランダム効果および固定効果メタ解析により評価した。主要アウトカム発生の非外傷性針群の相対リスクは0.44　検索により、2万241件のレポートを特定し、基準で除外後、1989～2017年に行われた29ヵ国からの110試験・被験者総計3万1,412例のデータを解析に包含した。　穿刺後の頭痛発生率は、従来針群11.0％（95％信頼区間[CI]：9.1～13.3）に対し非外傷性針群は4.2％（同：3.3～5.2）と有意に低率だった（相対リスク[RR]：0.40、95％CI：0.34～0.47、p＜0.0001、I2＝45.4％）。また非外傷性針群は、静脈内輸液や鎮痛コントロールを要することが有意に少なく（RR：0.44、95％CI：0.29～0.64、p＜0.0001）、硬膜外血液パッチの必要性（0.50、0.33～0.75、p＝0.001）や、あらゆる頭痛（0.50、0.43～0.57、p＜0.0001）、軽度頭痛（0.52、0.38～0.70、p＜0.0001）、重度頭痛（0.41、0.28～0.59、p＜0.0001）、神経根刺激（0.71、0.54～0.92、p＝0.011）、さらに聴力障害（0.25、0.11～0.60、p＝0.002）がいずれも有意に少なかった。一方、腰椎穿刺の初回試技での成功率、失敗率、平均試技回数、traumatic tapや腰痛の発生率は、両群間で有意差はなかった。　硬膜穿刺後の頭痛に関する事前規定のサブグループ解析の結果、針のタイプと患者の年齢、性別、予防的静脈内輸液の実施、針のゲージ、患者の姿勢（座位vs.側臥位）、腰椎穿刺の目的（麻酔vs.診断vs.脊髄造影）、穿刺後のベッド安静、担当医の専門性との間に相互作用は認められなかった。これらの結果は、推奨評価・開発・評価の格付けを用いて検証されており、質の高いエビデンスであるとされた。　結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、臨床医とその関係者に対して、腰椎穿刺が必要な患者の優れた選択肢として、非外傷性針の安全性と有効性について総合的な評価と質の高いエビデンスを提示するものである」とまとめている。

　2017年12月5日、佐藤製薬株式会社は、外用局所麻酔剤のリドカイン･プロピトカイン配合貼付剤（商品名：エムラパッチ）の発売を前に、「注射の痛みに我慢は必要ですか？」をテーマとしたメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、「痛み」の概要と小児の痛みのケアについてディスカッションが行われた。なお、同貼付剤は12月13日に発売された（薬価251.60円/1枚）。子供のころの痛みは記憶として大きくなる　はじめに同社代表取締役社長の佐藤 誠一氏があいさつし、医薬マーケティング部による製品説明の後、基調講演が行われた。　基調講演では、加藤 実氏（日本大学医学部麻酔科学系麻酔科学分野 診療教授）が、「その『医療の痛み』は本当に必要ですか？～痛みが無くなっても痛みの影響は終わらない～」をテーマに、主に小児における「痛み」の診療について現状や課題を語った。　痛みとは、組織の実質的あるいは潜在的な傷害に結びつくか、このような傷害を表す言葉を使って述べられる不快な感覚、情動体験と定義される。それは主観的な体験であり、患者本人にしかわからない。しかし痛みは、たとえば手術前の麻酔のように、予防することもできる。それにもかかわらず、1980年代までは新生児や小児への痛みの対応はなおざりだったという。　それは、新生児は痛みを感じにくいと思われていたからであり、1980年代後半に報告された論文以降、大きく変化した。すなわち新生児は、痛みの抑制系が未発達ゆえに痛みを感じやすく、新生児の外科的処置時には、成人同様、局所麻酔薬や全身麻酔薬を使用し、減量および中止も成人と同じ基準で行うべきという考えに変化した1)。　さらに小児期での痛みの体験は、一時的なものではなく成長後にも影響を与え、中枢性感作、不安・恐怖など記憶を介した認知を獲得する。たとえば、小児期の機能的な腹痛は、成人後の慢性痛リスクを増加させるという報告もあるという2)。局所麻酔を行い、痛みを中枢神経に伝えないようにすることは、痛みや恐怖から脳を守ることにつながると同氏は説明する。小児の痛みをマネジメントする時代へ　小児の痛みの予防について、まず小児が怖がる痛みの代表に、予防接種、採血、点滴などの注射が挙げられる。現在わが国では、こうした痛みを医療者も患者も「仕方がない」「一時的」「我慢できる」などの理由で、まだ看過しているのが現状だと、加藤氏は問題を指摘する。一方、欧米では、先述の理由から積極的に痛みのマネジメントについて取り組みが行われ、たとえばカナダでは「小児のためのワクチン摂取の痛みのマネジメント（Pain Management During Immunizations for Children）」が作成され、ガイドラインによって痛みの軽減が図られている3)。また、世界保健機関（WHO）も「ワクチン接種時の痛みの軽減についての提言」を2015年に発表するなど、世界的な動きが示されている。　加藤氏は講演のまとめとして、「小児の医療における痛みへの対応が向上するには時間がかかるかもしれないが、防げる痛みを防ぎ、子供を痛みから守る医療を一緒に目指そう」と、小児医療に関わる人々へ向け抱負を述べた。痛みの軽減だけではない患児へのメリット　引き続き、「子どもたちが怖がらずに済む医療へ」をテーマに、先の演者の加藤氏に加え、富澤 大輔氏（国立成育医療研究センター 小児がんセンター 血液腫瘍科 医長）、平田 美佳氏（聖路加国際病院 小児総合医療センター 小児看護専門看護師）によるディスカッションが行われた。　「小児期の疼痛対策の必要性」について、医療者だけでなく患児の親も持つ「痛みは仕方がない」という思い込みから、ケアがされていない現状であるという。わが国は我慢の文化であり、薬も使わない、痛みの弊害に目が向けられない状態が続いている。海外（英国）を例に平田氏は、「10年以上前から子供の痛みのケアが行われ、エムラクリームのような局所麻酔クリームを日常的に使用し、子供たちの間では『マジック・クリーム』の愛称で親しまれ、注射などの処置の前に塗布する習慣ができていた」と説明した。また、「病院での工夫」としては、「患児の疑問に答え、希望に沿うようにしているほか、事前におもちゃの注射器を見せて、準備をさせることも不安軽減に大事だと考えている。注射などの際は、患児の集中力を分散させる環境作りや処置後のフォローを行い、ケースによっては、エムラクリームなどの情報提供をしている」と同氏は付け加えた。　次に、「小児がんの治療の現場」を富澤氏が語った。「診療の中で、患児に痛みを伴う検査や治療が多いのが現状。痛みへのケアがないと、患児は診療に消極的になってしまうので、親を良いサポーターにする努力が医療者側には必要であり、同時に痛みに対する親の意識を変える必要性もある。注射への配慮としては、不必要な検査は避け、患児に痛みを除く方法もあることを説明しておく必要がある。急性リンパ性白血病（ALL）でのエムラクリームを使用したコントロール研究では、局所麻酔下だと患児の動きがなく、心拍数も変わらないという報告もある4)。これは大事な点で、ALL治療の予後にも影響することなので、治療時の患児の動きを抑えることは重要だと考える」と、同氏は実臨床をもとに説明した。患児の痛みのケアには医療者と社会の認知が必要　最後に、各演者が医療者へのメッセージを述べた。平田氏は「血友病の患児がエムラクリームのおかげで、治療を在宅で行えるようになり、表情が明るくなった。患児の感じる痛みを今後もマネジメントしていきたい」と事例を挙げて語り、富澤氏は「小児科は比較的患児の痛みケアが進んでいる分野だが、一般的に多くの医療者は患児の痛みのケアやこうした製剤を知らない。患児の親が医療者に適用を依頼するケースもあり、わが国も欧米並みに知識の普及と診療使用を考え、実践する必要がある」と見解を述べた。　最後に加藤氏は、「痛みをなくすには、体と心の両方の治療が必要で、エムラクリームのように痛みを軽減するツールがあるのに使われていないのが問題。医師への啓発だけではなく、いかに一般社会に広く浸透させるかが今後の課題」と問題を提起し、ディスカッションを終えた。■参考佐藤製薬株式会社 ニュースリリース「エムラパッチ」新発売のご案内（PDF）

　造血幹細胞移植レシピエントに対する、移植後の抗サイトメガロウイルス（CMV）薬letermovirの予防投与は、プラセボと比較してCMV感染症リスクを有意に減少することが示された。有害事象の発現はプラセボと同程度で、大半が軽度だった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のFrancisco M. Marty氏らが、565例を対象に行った第III相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、NEJM誌オンライン版2017年12月6日号で発表した。同種造血幹細胞移植後のCMV感染症は、頻度が高い合併症のままで、letermovirは、CMVテルミナーゼ複合体を阻害する抗ウイルス薬として開発された。移植後14週間、letermovirまたはプラセボを投与　研究グループは、2014年6月～2016年3月にかけて、CMV血清反応陽性の造血幹細胞移植レシピエント565例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、letermovirまたはプラセボを1日1回480mg（シクロスポリン投与患者は1日240mg）投与した。投与は移植を受けてから中央値9日後に開始し14週間行った。投与中に臨床的に重篤なCMV感染症（CMV疾患またはCMV血症で先制治療を要した）を発症した患者は、試験薬投与を中止し抗CMV治療を受けた。　主要エンドポイントは、無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者における、移植後24週間以内に臨床的に重篤なCMV感染症を発症した患者の割合とした。途中で試験薬投与を中止した患者や、24週時点でエンドポイントデータが得られなかった患者は、主要エンドポイントが認められたとみなして解析に組み込んだ。　フォローアップは、移植後48週まで行われた。CMV感染症の発症、letermovir群37.5％に対しプラセボ群60.6％で有意な差　無作為化時点でCMV-DNAが検出されなかった患者は495例だった。このうち移植後24週時点でCMV感染症を発症した患者（または主要エンドポイントを発生したとみなされた患者）の割合は、プラセボ群60.6％（103/170例）に対し、letermovir群は37.5％（122/325例）と、有意に低率だった（p＜0.001）。　有害事象の発現頻度や重症度については、両群でおおむね同等だった。嘔吐を認めたのはletermovir群18.5％に対しプラセボ群13.5％、浮腫はそれぞれ14.5％と9.4％、心房細動・心房粗動は4.6％と1.0％だった。骨髄毒性イベントや腎毒性イベント発生率も、両群で同等だった。　移植後48週時点の全死因死亡率は、letermovir群20.9％、プラセボ群25.5％だった（p＝0.12）。

第49回：米国におけるがん専門薬剤師の仕事（視聴者からの質問）CDCによる帯状疱疹ワクチン説明書帯状疱疹ワクチンShingrix

　MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン、以下MSD）は2017年11月30日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫に対する効能・効果を追加する国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得したことを発表した。　ペムブロリズマブは、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫の患者を対象とした国際共同第II相臨床試験（KEYNOTE-087試験）において、有効性および安全性を示した。　ペムブロリズマブは、国内で根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんの効能・効果で承認を取得している。また、2017年4月28日に局所進行性又は転移性の尿路上皮がんに対する効能・効果について製造販売承認事項一部変更承認申請を行った。さらに、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、肝細胞がん、腎細胞がん、卵巣がん、前立腺がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中。海外では、米国を含む50ヵ国以上で承認を取得しており、世界で600以上の臨床試験で30種類以上のがんの検討が行われている。■参考MSD株式会社プレスリリース■関連記事ペムブロリズマブ、難治性の古典的ホジキンリンパ腫に承認：FDA

　11月8日、ヤンセンファーマ株式会社は、多発性骨髄腫治療薬のヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（商品名：ダラザレックス点滴静注）が9月27日に製造販売の承認を取得したことを期し、多発性骨髄腫に関するメディアセミナーを都内で開催した。　ダラザレックスは、再発または難治性の多発性骨髄腫（以下「MM」と略す）の治療薬で、現在の適応条件では併用療法で使用される予定である。※本剤は11月22日に薬価収載（100mg5mL1瓶 5万1,312円、400mg20mL1瓶 18万4,552円）され、発売された。寛解と再発を繰り返す多発性骨髄腫　はじめに伊藤 博夫氏（同社オンコロジー事業本部 事業本部長）が、「ダラツムマブは、米国食品医薬品局（FDA）から画期的治療薬指定をもらった治療薬で、早いスピードで承認・発売された。日本でも使用できるようになったことで、今後も、迅速に患者さんに治療薬を届け、安全に使用できるよう副作用情報なども提供していきたい」と挨拶した。　続いて鈴木 憲史氏（日本赤十字社医療センター 血液内科・骨髄腫アミロイドーシスセンター長）を講師に迎え「多発性骨髄腫」をテーマに疾患の概要とダラツムマブの効果について説明が行われた。　MMは、骨髄の形質細胞ががん化し、正常な免疫グロブリンを作らず、異常な免疫グロブリンを過剰産生するために、貧血、腎障害、骨病変、高カルシウム血症などのさまざまな症状を引き起こす。2012年の推定罹患患者数は人口10万人あたり男性5.7人、女性5.1人（男女計5.4人）で、現在も年間7千人前後の患者が推定され、年々増加傾向にあるという。　主な症状としては、造血抑制を原因とする貧血、白血球・血小板減少、骨破壊を原因とする高カルシウム血症、病的・圧迫骨折、脊髄圧迫症状、M蛋白を原因とする免疫グロブリンの低下、腎障害などがみられる。外来診療の場で、「腰痛を訴え、こうした症状も同時に訴える患者がいたら本症を疑うべき」と同氏は言う。　MMの治療では、自家造血幹細胞移植のほか、初期治療として、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾンの3剤併用、レナリドミド、デキサメタゾンの2剤併用療法が行われている。治療薬もプロテアソーム阻害薬、免疫調整薬と増え、治療薬の増加に比例して患者の生存期間も延長している。しかし、MMでは、いったん寛解するものの、腫瘍細胞を完全になくすことは困難であり、再発することも多く、予後もよいとは言えないのが現在の状況であるという。多発性骨髄腫の治療に新戦力　MMの治療戦略として、いかに微小残存病変（MRD）を陰性にさせ、“Therapy off”にするかがポイントとなる。そのため、体内で多発する遺伝子転座の発生をいかに抑制するかが治療のカギとなる。　MMでは、CD38が免疫細胞の形質細胞に高発現し、有用な治療標的とされている。開発されたダラツムマブは、ヒトCD38に結合し、補体依存性細胞傷害活性、抗体依存性細胞傷害活性などの作用で腫瘍の増殖を抑制すると考えられ、CD8陽性細胞傷害性T細胞・CD4陽性ヘルパーT細胞、免疫抑制細胞に影響を及ぼすとされている。　「腫瘍をしっかりと減らし、免疫をつけることができるのがダラツムマブの特徴」と同氏は言う。また、免疫機構が働くことで、「予後の改善にも期待が持てる」と語る。　ダラツムマブでは、2つの臨床試験が行われ、POLLUX試験では、再発または難治性のMM患者（n=569）をDRd（ダラツムマブ、レナリドミド、デキサメタゾン）群とRd（レナリドミド、デキサメタゾン）に分け、無増悪生存期間を評価した。その結果、DRd群はRd群に比べ細胞増殖および死亡のリスクを59％低下させたほか、24ヵ月時点でMRD陰性もDRd群はRd群に比べ大幅に高かったことが示された。また、CASTOR試験では、再発または難治性のMM患者（n=498）をDVd（ダラツムマブ、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）群とVd（ボルテゾミブ、デキサメタゾン）に分け、無増悪生存期間を評価した。その結果、DVd群はVd群に比べ細胞増殖リスクを69％低下させたほか、約19ヵ月時点でMRD陰性も先の試験同様にDVd群はVd群に比べ大幅に高かったことが示された。　副作用については、好中球減少症、貧血、血小板減少症、下痢、上気道感染症などが報告されたが重篤なものはなかったという。ただ、ダラツムマブ（ダラザレックス）が点滴薬のために「鼻水、せき、寒気などのアレルギー様の症状が現れる“インフュージョン・リアクション”と呼ばれる症状が現れることもあり、症状によっては注意が必要」と同氏は指摘する。　今後の治療の展望では、ダラツムマブの出現で臨床症状の改善、通院の利便性、服薬への安全性が改善され、患者ニーズをさらに満たしていくと説明するとともに同氏は、「生存期間の延長を現在の段階とすれば、次の段階では早期の新薬適応で治療を、次の段階でMMの寛解を、そして予防まで進めることを期待したい」と抱負を語り、セミナーを終えた。

第48回：進むImmuno-OncologyキーワードSITCSociety for immunotherapy of cancerIDO阻害薬HDAC阻害薬

　2017年11月2日、バイオベラティブ・ジャパン株式会社は、希少血液疾患の啓発事業の一環として、都内でメディアセミナーを開催した。セミナーでは、血友病に関連する周産期管理について、その背景と指針作成の目的などが語られた。血友病保因者妊婦の出産は、母体と新生児にリスク　セミナーでは、講師に瀧 正志氏（聖マリアンナ医科大学 小児科学 特任教授）を迎え、「血友病周産期管理の重要性～血友病保因者妊婦・血友病新生児の出血回避に向けての取り組み～」をテーマにレクチャーが行われた。　一般的に新生児の頭蓋内出血は0.05％、血友病の頭部出血（頭蓋内外）は3.5～5.5％とされ、血友病および同保因者の母親からの出産では、リスクが高いことが知られている。　実際、瀧氏が自院で早期新生児の出血に関する検討を行ったところ、93例の血友病患者のうち13例で分娩に関連した出血があったという。その特徴として、全例が経腟分娩で、7例に吸引・鉗子分娩がなされていた。また、9例で赤血球輸血を行い、2例で重篤な神経学的後遺症を認め、1例で緊急硬膜下血種除去を行ったという1）。別の研究で血友病保因者である母体の状況をみてみると、凝固因子活性が非保因者（1.02 IU/mL）と比較して0.60 IU/mLと低く、手術後の相対危険度は保因者では高いとされる2）。　こうした状況を踏まえ、母体であるホモ接合体血友病の妊婦および保因者妊婦と、血友病新生児および保因者新生児の出血をできるだけ回避し、出血症状を伴う場合は早期に適切な治療を図る目的で、「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」と「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」の2つからなる『エキスパートの意見に基づく血友病周産期管理指針 2017年版』が作成された。血友病患者、保因者の周産期における注意点を網羅　「ホモ接合体血友病妊婦および保因者妊婦の管理指針」では、主にヘテロ接合体保因者に関して記述され（ホモ接合体血友病は女性にまれ）、妊娠管理では産科、本症に詳しい内科医、小児科医、麻酔科医が連携し、集学的医療チームとしてケアに当たるべきであるとしている。また、妊娠中の予防的補充療法では、血友病Aは定期的な活性値測定のほか、必要により第VIII因子製剤の補充療法を行うこと、血友病Bでは第IX因子活性値の有意な上昇がみられない一部の保因者には第IX因子製剤の補充療法が必要だとされている。そのほか、妊娠中の血中モニタリング、分娩計画の立案（必要により紹介・移送）が必要とされ、分娩方法では経腟分娩の場合はできる限り自然分娩としながらも、胎児に血友病または保因者である可能性が排除できない場合は、吸引、鉗子、遷延分娩は避けることが望ましいとしている。帝王切開分娩への切り替えは、早期に判断する。とくに瀧氏は、私見としながら「予定帝王切開分娩」について言及し、「麻酔、出血量など母体への負担は増加するものの、血友病児の頭蓋内出血リスクの減少、止血管理の容易性、分娩スタッフのスケジュール対応の面からも考慮すべきだ」と示唆した。　分娩・産褥期の至適血中レベルについては、経腟分娩で血中第VIII因子、第IX因子活性値ともに50％以上維持（帝王切開では80％以上）が示され、この値を下回る場合は予防的補充療法の施行が記述されている。妊娠中のデスモプレシンの使用では、妊娠高血圧症候群合併例への使用は避けるべきとし、使用する場合は水分や電解質管理を慎重に行う必要があるとしている。血友病および保因者新生児のフォローを網羅　「血友病新生児および保因者新生児の管理指針」では、出生前の一般的な取り扱いとして、母体および新生児に出血リスクが増すような手技を最小限にするよう呼び掛けている。　新生児の血友病診断では、出生後に臍帯血を用い速やかに診断を行うとともに、第VIII因子、第IX因子の活性値を測定する。また、孤発例の見逃しを避けるために、疑いのある新生児のAPTTの測定、延長時には第VIII因子、第IX因子の活性値の測定も行うとしている。　血友病新生児の止血管理では、製剤投与中の凝固因子活性のモニタリングとインヒビター出現の有無の確認および、確定診断後に欠損または欠乏している凝固因子の製剤投与への切り替えが示されている。そして、出生後に脳内出血を臨床的に強く疑う場合は凝固因子製剤をただちに投与し、確定診断のために頭部超音波検査、脳MRIやCT検査を行う。　凝固因子製剤の予防投与は、自然分娩や帝王切開分娩では一般的に行わない。しかし、分娩外傷、吸引、鉗子分娩などのリスクの高い分娩では、診断後に短期間の予防投与を考慮し、早産児にも状況に応じて行うとしている。　血友病患児への予防接種については、原則として筋肉注射は避けるべきとし、ルーチンの予防接種の皮下注射は禁忌事項がない限り行うことが望ましいとしている。　最後に瀧氏は、本指針の目的を「血友病、血友病保因者の妊婦・新生児の出血をできる限り回避し、出血症状を伴う場合には早期に適切な止血治療を図ることにある」と繰り返すとともに、「血友病保因者は『ハイリスク妊婦である』という認識を医療従事者は共有し、周産期管理を行ってもらいたい」と期待を述べ、レクチャーを終えた。■参考1）長江千愛 ほか. 日産婦新生児血液. 2017;26:61-69.2）Plug I, et al. Blood. 2006;108:52-56.■関連記事希少疾病ライブラリ　血友病

　入院前または受傷後早期の輸血は負傷兵の生存を改善することが、戦闘に参加し医療搬送（MEDEVAC）で救出された米兵を対象とした検討で示された。米国・Defense Center of Excellence for TraumaのStacy A. Shackelford氏らが、JAMA誌2017年10月24日号で報告した。外傷治療における病院到着前の血液製剤輸注は、エビデンスの質が低く、医療費の問題があるため議論が続いている。2012年以降、米軍のMEDEVAC班の輸血技能が継続的に発展し、初回輸血のタイミングや場所に重点を置いたコホート研究が可能になったという。入院前輸血と生存の関連を後ろ向きに検討　研究グループは、入院前輸血の導入および初回輸血までの期間と、外傷患者の生存の関連をレトロスペクティブに検討するコホート研究を行った（米国国防総省などの助成による）。　対象は、2012年4月1日～2015年8月7日の期間にアフガニスタンの戦闘で負傷した米兵であった。生存した状態でMEDEVACによって救出され、1）外傷による膝または肘の上部での四肢の切断、2）収縮期血圧＜90mmHgまたは心拍数＞120回/分で定義されるショックのいずれかを満たす患者を解析に含めた。　受傷した地点から病院の途中での入院前輸血（赤血球、血漿、これら両方）の導入、および輸血場所（病院到着前、入院中）を問わずMEDEVACによる救出から初回輸血までの期間を検討した。入院前輸血患者と、輸血が遅延または行われなかった非入院前輸血（非曝露）患者の比較を行った。　主要アウトカムは2つで、MEDEVAC救出から24時間および30日時の死亡率とした。外傷の重症度に基づく試験群のバランスを取るために、外傷の原因（銃撃 vs.爆発）、入院前のショックの有無、四肢切断の重症度、頭部外傷の重症度、胴部出血で、非入院前輸血患者を入院前輸血患者とマッチさせた。入院前か否かを問わないと、救出から16分以降は差がない　解析の対象となった502例の年齢中央値は25歳（四分位範囲：22～29）、98％が男性であった。入院前輸血群は55例、非入院前輸血群は447例だった。入院前輸血群は非入院前輸血群に比べ傷害の重症度が高かった。　MEDEVAC救出後24時間以内の死亡率は、入院前輸血群が5％（3例）、非入院前輸血群は19％（85例）と、有意な差が認められた（群間差：－14％、95％信頼区間[CI]：－21～－6％、p＝0.01）。30日死亡率は、それぞれ11％（6例）、23％（102例）であり、入院前輸血群で有意に良好だった（群間差：－12％、95％CI：－21～－2％、p＝0.04）。　マッチングを行った400例のうち共変量データが完全であった386例（97％）の解析では、24時間後までに入院前輸血群の54例中3例、非入院前輸血群の332例中67例が死亡し、入院前輸血と関連した死亡の補正後ハザード比（HR）は0.26（95％CI：0.08～0.84、p＝0.02）と、入院前輸血により生存が有意に改善した。同様に、30日後までの死亡者はそれぞれ6例、76例であり、補正後HRは0.39（95％CI：0.16～0.92、p＝0.03）であった。　受傷からMEDEVAC救出までの期間中央値は36分であった。初回輸血の場所（病院到着前、入院中）を問わない解析では、MEDEVAC救出から15分以内に輸血が行われた62例と、輸血が遅れた（16分以降に輸血した）または輸血しなかった324例の比較において、24時間以内の死亡はそれぞれ2例、68例で、有意な差が認められた（補正後HR：0.17、95％CI：0.04～0.73、p＝0.02）。これに対し、MEDEVAC救出から16～20分に輸血した33例と、21分以降に輸血または輸血しなかった278例の比較では、24時間以内の死亡はそれぞれ10例、46例であり、有意差が消失した（補正後HR：0.94、95％CI：0.41～2.17、p＝0.89）ことから、救出後早期の輸血の重要性が示唆された。　著者は、「これらの知見は受傷時の入院前輸血の有用性を支持するものだが、試験の時間枠では米国国防長官によって義務付けられた“golden hour rule”が働いているなどの理由により、あくまで軍の外傷システムの範囲内で解釈すべきである」と指摘している。

　2017年10月16日、ノバルティス ファーマ株式会社は、同社のエルトロンボパグ オラミン（商品名：レボレード）およびシクロスポリン（同：ネオーラル）が、2017年8月25日に再生不良性貧血へ適応が拡大されたことから、「再生不良性貧血のメディカルニーズに対応する“輸血フリー”実現に向けた最新治療戦略 ～9年ぶりの治療選択肢の登場で変わる新たな薬物療法～」をテーマに、都内においてメディアセミナーを開催した。いまだに機序は不明の難病　はじめに中尾 眞二氏（金沢大学 医薬保健研究域医学系 血液・呼吸器内科教授）が、「再生不良性貧血の病態と最新の治療」と題して、再生不良性貧血（AA）の病態、診療、治療の現在と展望について講演を行った。　一般に「貧血」とは赤血球が不足し、体内に十分な酸素が行き渡らない状態で、鉄欠乏性貧血が最も多くみられる。AAでは、造血幹細胞が外的に傷害され、赤血球、白血球、血小板がともに減少するが、その正確な機序はいまだ不明であるという。　血液が作られないことから、貧血からくるめまい、倦怠感、動悸・息切れ、易感染による発熱、出血傾向などが症状としてみられる。また、眼瞼が白くなる、体幹部の点状出血、壊疽ができるなどの身体所見も観察される。　AAの診断基準としては、好中球、ヘモグロビン、血小板の値、骨髄の低形成（細胞の密度が低い）、除外診断などの項目が挙げられ、各種検査により確定診断がなされる。そして、AAでは重症度を「1.軽症、2.中等症、3.やや重症、4.重症、5.最重症」の5つに分類し、各重症度によって異なった治療が行われる。予後の改善が図られ、今では5年生存率も90％　AAの治療では、造血機能を改善する治療として、免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリン［ATG］、シクロスポリン投与）、タンパク同化ステロイド療法、造血幹細胞移植、エルトロンボパグ療法が行われる。また、支持療法として成分輸血（重症度「3.やや重症」から必要）や顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF)、鉄キレート剤の投与も行われている。　60年ほど前までAAの患者の約半数は6ヵ月程度で亡くなるなど、予後がきわめて悪い疾患だったが、免疫抑制療法などの治療で現在は5年生存率が90％と向上し、寛解率も6割程度を維持しているという。　治療のポイントとして、血幹細胞が枯渇する前に治療を開始することが重要で、「免疫抑制療法で、軽症例からシクロスポリンが使用できるようになったことは意義が大きい」と中尾氏は語る。これにより、難治例の減少や医療費を抑えることもできると期待を寄せている。　ここで問題なのが、免疫抑制療法では、血球減少パターンで効果が異なることである。血小板減少と貧血が併存する場合に効果は発揮されるが、好中球減少と貧血の場合、効果はそれほどでもないという。　こうした、免疫抑制療法の治療抵抗性のある患者や高齢の患者への治療となるのが、エルトロンボパグ療法である。エルトロンボパグは、巨核球や骨髄前駆細胞の増殖や分化を促進することで血小板を作る。臨床試験によると、21例（非重症15例、重症6例）に25～100mgのエルトロンボパグを6ヵ月投与した結果、10例に一血球系統の増加がみられ、血小板輸血の6例中4例で、赤血球輸血の19例中9例で輸血が不要となった。副作用は、3例に染色体異常が出現したが重篤なものはなく、有害事象としては軽度なもので鼻咽頭炎、肝機能障害、蕁麻疹などが報告されている（承認時資料より）。　同氏は、「エルトロンボパグの登場で、輸血や骨髄移植の不要、奏効も期待できる」と今後の治療に期待を寄せる。実際、同氏が示した試案ではエルトロンボパグの適応として、「あらゆる治療を受けてきたが定期的な輸血が必要」な患者または「ATG療法が予定されている70歳以上で重症度3以上」の患者に適応度が高いと説明する。その一方で使用に際し、「晩期の副作用は未知の部分が多いので、定期検査を受けることが重要であり、若年者の初回ATG治療例では、エルトロンボパグを併用する必要があるかどうか、慎重に判断しなければならない」と注意を喚起し、レクチャーを終えた。　引き続いて、AAの患者会の患者と中尾氏の対談が行われた。その中で患者からは、「AAという疾患の詳しい説明がされず不安であったこと、見た目では健康にみえることで誤解され困っていること、AAという疾患が医師などの間でも十分知られておらず不便もあること」などが語られた。■参考再生不良性貧血.com■関連記事希少疾病ライブラリ　再生不良性貧血

　赤血球輸血を受けた患者において、妊娠歴がある女性ドナーからの輸血は男性ドナーからの輸血と比べ、男性レシピエントでは全死因死亡率の上昇との関連がみられ、女性レシピエントでは同様の関連は確認されなかった。また、妊娠歴のない女性ドナーからの輸血は、男女ともにレシピエントの死亡率上昇とは関連しなかった。オランダ・Sanquin ResearchのCamila Caram-Deelder氏らが、初回輸血レシピエントを対象にした後ろ向きコホート研究の結果を報告した。これまで、女性ドナーからの赤血球輸血は、男性ドナーと比較してレシピエントの死亡率が高いことが観察されていたが、ドナーの妊娠歴が関与するかは不明であった。JAMA誌2017年10月17日号掲載の報告。輸血患者の死亡率、男性ドナーと女性ドナーの妊娠歴の有無で評価　研究グループは、2005年5月30日～2015年9月1日に、オランダの主要6病院で初回輸血を受けた患者を登録し解析した（最終追跡日2015年9月1日）。主要解析は、単一ドナー（男性ドナーのみ、妊娠歴のない女性ドナーのみ、妊娠歴のある女性ドナーのみ）から赤血球輸血を受けた患者を対象とし、Cox比例ハザードモデルのライフテーブルや時間変数を用いて、各ドナーから受けた輸血と死亡との関連を調べた。主要評価項目は、追跡期間中の全死因死亡率とした。　主要解析対象となったレシピエントは3万1,118例（年齢中央値65歳［四分位範囲：42～77歳］、男性1万4,995例［48％］、女性1万6,123例［52％］）で、計5万9,320単位の赤血球輸血を受けた。ドナーは、男性88％、妊娠歴のある女性6％、妊娠歴のない女性6％であった。妊娠歴がある女性からの輸血を受けた男性、死亡リスクが1.13倍　試験対象期間の死亡は、3万1,118例中3,969例であった（死亡率13％）。　男性レシピエントにおける赤血球輸血後の全死因死亡（件数/1,000人年）は、ドナーが妊娠歴のある女性の場合の101に対し男性ドナーの場合は80で、輸血当たりの時間依存性死亡ハザード比（HR）は1.13（95％CI：1.01～1.26、p＝0.03）であった。一方、妊娠歴のない女性ドナーからの輸血と男性ドナーからの輸血を比較すると、全死因死亡は78 vs.80で、死亡HRは0.93（95％CI：0.81～1.06、p＝0.29）であった。　女性レシピエントにおいては、妊娠歴のある女性ドナー vs.男性ドナーの全死因死亡は74 vs.62、死亡HRは0.99（95％CI：0.87～1.13、p＝0.92）であり、妊娠歴のない女性ドナー vs.男性ドナーは74 vs.62、HRは1.01（95％CI：0.88～1.15、p＝0.92）であった。　著者は、後ろ向きコホートで死因に関する情報がないことなどを研究の限界として挙げたうえで、「本研究の結果については、今後、さらなる研究で再現性を検証する必要があり、臨床的意義を明らかにするとともに、このような差異が起こるメカニズムを特定することが重要な課題である」とまとめている。

第47回：リキッドサンプルによるNGSで特急遺伝子検査キーワードNGS次世代シークエンサーリキッドバイオプシー肺がんDriver Oncogene

　濾胞性リンパ腫の1次治療において、obinutuzumabをベースとする免疫化学療法と維持療法は、リツキシマブをベースとする同様の治療に比べ、無増悪生存（PFS）期間を有意に延長することが、英国・キングス・カレッジ病院のRobert Marcus氏らが行ったGALLIUM試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年10月5日号に掲載された。抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブと化学療法の併用は、新規に診断された濾胞性リンパ腫の転帰を改善し、導入療法後のリツキシマブによる維持療法は良好なPFSおよび全生存（OS）をもたらすが、最終的に多くの患者が再発する。obinutuzumabは糖鎖改変型タイプII抗CD20モノクローナル抗体であり、補体依存性細胞傷害活性はリツキシマブよりも低いが、抗体依存性の細胞傷害活性や食作用活性が高く、直接的なB細胞の除去作用が強いことが示されている。濾胞性リンパ腫の治療法を無作為化試験で比較　GALLIUM試験は、未治療の進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫（濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫）の治療において、obinutuzumab＋化学療法またはリツキシマブ＋化学療法による導入療法を施行後に、それぞれ同じ抗体医薬による維持療法（最長2年）を行うアプローチの有効性と安全性を比較する、非盲検無作為化第III相試験である（F. Hoffmann-La Roche社の助成による）。今回は、濾胞性リンパ腫の解析結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、前治療歴がなく、組織学的に診断が確定され、進行病変（Stage III/IVまたはbulk病変［最大径≧7cmの腫瘍］を伴うStage II）を有するCD20陽性の濾胞性リンパ腫（Grade 1～3a）で、全身状態（ECOG PS）が0～2の患者であった。　被験者は、導入療法として、obinutuzumab（1,000mg）を1サイクル目の第1、8、15日、2サイクル目以降は第1日に点滴静注する群、またはリツキシマブ（375mg/m2）を各サイクルの第1日に点滴静注する群に、1対1の割合でランダムに割り付けられ、6または8サイクルの治療が行われた。化学療法レジメンは、各施設がCHOP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、CVP（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ベンダムスチンの中から1つを選び、個々の施設の患者はすべて同じレジメンの投与を受けた。　導入療法終了時に完全寛解（CR）または部分寛解（PR）を達成した患者は、導入療法と同じ抗体医薬による維持療法を2ヵ月ごとに2年間、または病勢進行か患者が同意を撤回するまで行われた。治療のクロスオーバーは許容されなかった。　主要評価項目は、担当医判定によるPFSであった。濾胞性リンパ腫の病勢進行/再発/死亡のリスクが34％低減　2011年7月6日～2014年2月4日に日本人患者を含む1,202例が登録され、obinutuzumab群に601例、リツキシマブ群にも601例が割り付けられた（ITT集団）。それぞれ557例、551例が導入療法を、361例、341例が維持療法を完遂し、カットオフ日に60例、54例が維持療法を継続していた。ベースラインのITT集団の年齢中央値は59歳、女性が53.2％を占めた。化学療法レジメンは、ベンダムスチンが57.1％、CHOPが33.1％、CVPは9.8％だった。　フォローアップ期間中央値34.5ヵ月（範囲：0～54.5）における計画された中間解析では、担当医判定による推定3年PFS率はobinutuzumab群が80.0％と、リツキシマブ群の73.3％に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.51～0.85、層別log-rank検定p＝0.001）。独立評価委員会判定による推定3年PFS率は、それぞれ81.9％、77.9％であり、obinutuzumab群が有意に優れた（HR：0.71、95％CI：0.54～0.93、p＝0.01）　推定3年OS率は、obinutuzumab群が94.0％、リツキシマブ群は92.1％であり、両群間に差を認めなかった（HR：0.75、95％CI：0.49～1.17、p＝0.21）。また、導入療法終了時の寛解率（CR＋PR）はそれぞれ88.5％、86.9％（p＝0.33）、CR率は19.5％、23.8％（p＝0.07）であり、いずれも有意差はなかった。事後解析では、女性でobinutuzumabのPFSが有意に良好であった（HR：0.49、95％CI：0.33～0.74）のに対し、男性では有意差を認めなかった（HR：0.82、95％CI：0.59～1.15）（性別と治療の交互作用：p＝0.06）。　Grade 3～5の有害事象（74.6 vs.67.8％）および重篤な有害事象（46.1 vs.39.9％）の頻度はobinutuzumab群のほうが高かったが、死亡の原因となった有害事象の発現率は両群で同等であった（4.0 vs. 3.4％）。担当医判定による最も頻度の高い有害事象は注入関連イベントであり、obinutuzumab群の59.3％、リツキシマブ群の48.9％に発現した（p＜0.001）。次いで、悪心（46.9 vs.46.6％）および好中球減少（48.6 vs.43.6％）の頻度が高かった。obinutuzumab群の35例（5.8％）、リツキシマブ群の46例（7.7％）が死亡した。　著者は、「最近のデータでは、比較的強度が高くない化学療法と併用しても、obinutuzumabはリツキシマブに比べ高い効果を有することが示唆されており、フレイルが高度なためベンダムスチンやCHOPの適応が困難な患者で有用となる可能性もある」と指摘している。

　2009～13年に欧州医薬品庁（EMA）が承認した48薬（68適応）の抗がん剤に関する調査結果である。承認時に延命ベネフィットを立証していたのは35％のみで、中央値で2.7ヵ月しか延命していなかった。QOLベネフィットの立証についてはわずか10％だった。　ところで、抗がん剤の延命ベネフィット有無とは何のことだろうか。それは、European Society for Medical Oncologyという学会が2015年に開発した、ESMO-MCBSスコアというもので定義された。いろいろな様式があり、たとえば様式1は補助療法・新規治療法向けである。グレードA、B、Cが定義され、グレードA・Bを「延命ベネフィット有り」と定義した。逆に、「延命ベネフィット無し」のグレードCの基準をみると、長期（3年以降）生存率の延長は3％未満であり、無病生存率（DFS）に対するハザード比が0.8以上（リスク低下20％以下）などであった。3％すら長期生存率を延ばさないようなら、「延命ベネフィット無し」と定義するのは妥当のように思った。　調査は固形がんと血液がんに分けられ、固形がんの対象となった臨床試験は96％がランダム化比較試験（RCT）であった。プラセボ対照は48％、実薬・標準薬（上乗せ）は50％であった。半数は実薬との比較なので、それに対してリスク低下20％以上、あるいは長期生存率を3％以上延長させる（つまり、延命ベネフィットを立証する）のは容易ではないだろう。　従来型の抗がん剤（化学療法・ホルモン療法など）では、著しい延命ベネフィットを示すことは容易ではないことを示している。分子標的薬の一種である免疫チェックポイント薬や遺伝子標的に基づく個別治療薬が出てくると、効く患者と効かない患者は存在するだろうが、効く患者では相当の延命ベネフィットを示すことが想像される。分子標的薬では副作用も軽減することが多いため、顕著なQOLベネフィットを示す抗がん剤も出てくるだろう。2009～13年に承認された抗がん剤のベネフィットは小さかったが、新規性のある抗がん剤の幕開けにより治療成績の大幅改善を期待したい。

第46回：新入フェローへの希望と指導医の苦悩

第45回：がん代替医療のサバイバルへの影響：NCI誌で明らかにキーワード肺がんメラノーマ代替医療alternative medicineJohnson SB, et al. Use of Alternative Medicine for Cancer and Its Impact on Survival. JNCI. Aug 10. 2017[Epub ahead of print]

　ファイザー社は2017年9月1日、inotuzumab ozogamicinが再発又は難治性の前駆B細胞性急性リンパ性白血病（ALL）の成人患者に対する治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）より承認を受けたことを発表した。　今回の承認は、再発または難治性の前駆B細胞性ALL成人患者326例を対象とした第Ⅲ相INO-VATE ALL試験の結果に基づく。　本試験は、inotuzumab ozogamicinの安全性と有効性を、治験責任医師が選択した標準化学療法と比較したランダム化非盲検国際多施設共同試験。結果、血球数の回復の有無を問わない血液学的完全寛解率（CR/CRi）は、inotuzumab ozogamicin投与群で81%（95%CI：72%～88%）、標準化学療法群で29% （95%CI：21%～39%）であった。CR/CRiを達成した患者の微小残存病変（MRD）陰性率は、inotuzumab ozogamicin投与群の78%（95%CI：68%～87%）の方が、標準化学療法群の28%（95%CI：14%～47%）より高い値となった。造血幹細胞移植（HSCT）を施行した患者の割合は、inotuzumab ozogamicin投与群で48%、標準化学療法群で22%であった。全生存期間（OS）中央値は、inotuzumab ozogamicin投与群で7.7ヵ月（95%CI：6.0～9.2）、標準化学療法群で6.2ヵ月（95%CI：4.7～8.3）であった。本OSの結果は、予め設定した統計学的有意性の基準（HR：0.75、97.5%CI：0.57～0.99）を満たさなかった。　致死的および生命を脅かすものを含め、inotuzumab ozogamicinによる治療を受けた患者の14%に静脈閉塞性肝疾患（VOD）が発現した。HSCT施行後の非再発死亡率も、inotuzumab ozogamicinによる治療を受けた患者（39%）の方が標準化学療法を受けた患者（23%）よりも高い値となった。inotuzumab ozogamicinに関連して最も多く（20%以上）認められた有害事象は、血小板減少症、好中球減少症、感染症、貧血、白血球減少症、疲労、出血、発熱、悪心、頭痛、発熱性好中球減少症、トランスアミナーゼ増加、腹痛、γグルタミルトランスフェラーゼ増加、高ビリルビン血症であった。　inotuzumab ozogamicinは抗体薬物複合体（ADC）で、ほぼすべてのB細胞性ALLのがん細胞に発現する細胞表面抗原であるCD22を標的とするモノクローナル抗体および細胞傷害性化合物で構成されている。inotuzumab ozogamicinがB細胞性悪性腫瘍のCD22抗原と結合すると、細胞内に取り込まれ、細胞障害性を有するカリケアマイシンが放出されて細胞を破壊する。■参考ファイザー株式会社プレスリリース■関連記事inotuzumab ozogamicin、CD22＋前駆B細胞性ALLに欧州で承認