血液や腫瘍から集めたがん細胞で多ければ125の承認薬一つひとつを新たな手法で検討し、ゲノム解析結果も加味して患者ごとに割り出した薬の組み合わせによる個別化がん治療が、米国のフロリダ国際大学（FIU）の研究者らによる試験で有望な成績を収めています1）。個別化治療で最も多く使われている手段は患者のがんのDNA解析です。昔ながらの方法で数千もの遺伝子を解析するには何週間もかかります。辛抱強く待ってその結果をようやく手にしたところで、治療手段が結局わからず仕舞いということもありえます。ゲノム解析結果のみをよりどころとして治療方針が決まったところでそれが有益であることは少ないようで、最近の報告によると成人患者のわずか10例に1例ほどに限られるようです2）。小児患者でのその割合はもっと低いでしょう。FIUのDiana Azzam氏らのチームが手掛ける個別化治療でもゲノム解析が実施されます。しかしそれだけではなく、患者の血液や腫瘍検体から集めた生きたがん細胞を使って承認薬の効果のほどを検討する薬剤感受性検査（drug sensitivity testing：DST）も含みます。Azzam氏らによる試験には再発/治療抵抗性の難儀な固形がんや血液がんの小児患者25例が組み入れられ、それらのうち21例がDSTでの薬のふるい分けを受け、20例はゲノム解析も行いました。DSTの結果判明までの日数の中央値は血液がんで9日、固形がんで10日でした。ゲノム解析の結果判明までの中央値は約27日です。最終的に6例がDSTとゲノム解析の両方に基づく治療を受け、それら6例中5例は奏効し、無増悪生存期間（PFS）は前治療を1.3倍上回りました。また、DSTとゲノム解析に基づかない治療を受けた8例にも勝りました。それら8例で奏効したのはわずか1例のみでした。とくに有効だった「患者番号13」FIUのニュースでは同試験の被験者の1人であるLogan Jenner君の経過が紹介されています。試験でLogan君は患者番号13（EV013）という扱いでした。しかし、Azzam氏は後にEV013がLogan君であることを知ることになります。そのきっかけはAzzam氏が出席した会（Live Like Bella Pediatric Cancer Research Symposium）でのことです。同会にたまたま居合わせたLogan君の母親がAzzam氏に「息子がどうやら試験に参加していたと思う」と話しかけ、その後の短い会話でAzzam氏はEV013がLogan君であることを悟りました。どの試験もそうであるように、患者の個人情報は厳重に保護されており、Azzam氏にとってほかの被験者はおそらく今後も匿名のままです。その出来事があった後にLogan君はFIUのAzzam氏の研究室を訪問し、いまやAzzam氏の研究室にいつでも出入りできる身となっています。Logan君、すなわちEV013はDSTとゲノム解析に基づく治療がとりわけ奏効した例として論文中でも特記されています。Logan君は3歳のときに急性骨髄性白血病（AML）と診断され、化学療法と骨髄移植を受けて、ひとまずは150日間の寛解期間を過ごしました。しかし運命は残酷で、それから14ヵ月が過ぎた5歳のときに再発に見舞われます。Logan君の担当医のMaggie Fader氏はほかでもないAzzam氏とともに試験を率いた1人で、より最適な治療を求めてLogan君を試験に招きました。Logan君には手の打ちようがある（clinically actionable）FLT3-ITD変異がありました。そこでどのFLT3阻害薬を使うべきかがDSTで検討され、ソラフェニブやポナチニブに比べてmidostaurinがより効果的と判明しました。また、midostaurinと併用する化学療法はフルダラビンとシタラビンで事足り、心毒性が知られるイダルビシンは不要と示唆されました。さらに、ステロイドによる急な細胞増殖が認められたことからその使用が省かれました。DSTとゲノム解析なしでは成し得なかったそのような治療方針の甲斐あって、Logan君は2年を超えてがんなしの生活を過ごせています。ゲノム解析に加えてDSTも行ってそれぞれの患者ごとに治療をあつらえることの力の程をLogan君の経過は見せつけました1）。Azzam氏らによる個別化医療の取り組みは歩みを進めており、小児に加えて成人も参加しているより大規模な臨床試験が進行中です。Logan君が笑って遊んでいるのを見るにつけ、がん治療の革新に向けてわれわれは正しい道を進んでいることを知る、とAzzam氏は言っています3）。参考1）Acanda AM, et al. Nat Med. 2024;30:990-1000. 2）O'Dwyer PJ, et al. Nat Med. 2023;29:1349-1357.3）New approach helped Patient 13 reach remission － could it revolutionize how cancer is treated? / Florida International University

　米国では、食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受けたがん治療薬の多くは、承認から5年以内に全生存期間（OS）または生活の質（QOL）に関して有益性を示せず、確認試験で臨床的有用性を示したのは半数に満たないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のIan T. T. Liu氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年4月7日号で報告された。米国FDAが2013～23年に迅速承認したがん治療薬を調査　研究グループは、FDAによる迅速承認を受けたがん治療薬が最終的に臨床的有用性を示すかを確認し、通常承認への転換の根拠を評価する目的でコホート研究を行った（Arnold Ventures and the Commonwealth Fundの助成を受けた）。　迅速承認は、満たされない医療ニーズのある重篤な疾患の特定の治療薬について、代替評価項目の改善に基づいて承認を許可する優先審査制度。迅速承認を受けた医薬品の製造企業は、有効性を確認するために臨床評価項目の評価を行う承認後臨床試験の実施を求められる。　本研究では、公開されているFDAのデータを用いて、2013～23年に迅速承認されたがん治療薬を特定し検証した。確認試験で臨床的有用性を示したのは43％　2013～23年に129件のがん治療薬とその適応症の組み合わせが迅速承認を受けた。このうちQOLとOSの解析を行い、追跡期間が5年以上（2013～17年に承認）の適応症は46件（1次解析）で、そのうち通常承認へ変更された適応症は約3分の2（29件［63％］）であり、10件（22％）は取り下げとなり、7件（15％）は6.3年（中央値）の時点で追跡を継続中であった。　確認試験で臨床的有用性を示したのは46件中20件（43％）であり、半数に満たなかった。取り下げまでの期間は9.9年から3.6年に短縮し、通常承認までの期間は1.6年から3.6年に延長した。患者に明確な情報提供を　通常承認への変更の決定を支持するエビデンスに焦点を当てた2次解析では、2013～23年に迅速承認を受けたがん治療薬と適応症の組み合わせは66件で、このうち48件（73％）が通常承認へ変更され、18件（27％）は取り上げられた。　通常承認へ変更された48件のうち、19件（40％）はOSを根拠とし、21件（44％）は無増悪生存期間、5件（10％）は奏効率（ORR）＋奏効期間、2件（4％）はORRに基づくものであり、残りの1件（2％）は確認試験で有効性が示されなかったにもかかわらず通常承認を受けていた。　また、迅速承認と通常承認の適応症を比較すると、48件中18件（38％）は変更がなかったが、30件（63％）は適応症が異なっていた（たとえば、より早期の治療ラインへの変更など）。　著者は、「迅速承認は有用と考えられるが、がん治療薬の中には患者の延命やQOLの改善という有益性を示すことができないものもある。患者には、迅速承認制度の利用や患者中心の臨床アウトカムにおいて、有益性を示さないがん治療薬について明確に情報提供を行うべきである」としている。

　アレクシオンファーマは2024年4月17日、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の治療薬としてボイデヤ（一般名：ダニコパン）を同日より発売開始したことを発表した。　PNHは、血管内溶血として知られる血管内の赤血球破壊と、白血球および血小板の活性化を特徴とするまれで重度の血液疾患であり、血栓症を引き起こし、臓器障害や早期死亡に至る可能性がある。C5阻害薬のユルトミリス（一般名：ラブリズマブ［遺伝子組換え］）またはソリリス（一般名：エクリズマブ［遺伝子組換え］）は、補体C5を阻害して終末補体を抑制することで症状および合併症を軽減し、PNH患者の生存率への影響が期待できる薬剤である。C5阻害薬を投与下のPNH患者の約10～20％に臨床的に問題となる血管外溶血が顕在化し、持続的な貧血症状や定期的な輸血が必要となるケースがある。　本剤は、「発作性夜間ヘモグロビン尿症」を効能または効果とし、C5阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合にC5阻害薬と併用して投与される。C5阻害薬のユルトミリスまたはソリリスと併用投与する薬剤として開発されたファースト・イン・クラスの経口補体D因子阻害薬である本剤は、C5阻害薬の治療中に臨床的に問題となる血管外溶血が生じる特定のPNH患者（約10～20％）のニーズに対応する。　本剤の承認は、国際共同第III相臨床試験（ALPHA試験）から得られた肯定的な結果に基づく。同試験における12週間の主要評価期間の結果については、Lancet Haematology誌に掲載されている1）。ALPHA試験では、ヘモグロビンが9.5g/dL以下かつ網状赤血球数が120×109/L以上と定義した臨床的に問題となる血管外溶血を示すPNH患者を対象に、ユルトミリスまたはソリリスに本剤を併用した際の有効性および安全性を評価した。その結果、プラセボ群と比較した投与12週時点のヘモグロビンのベースラインからの変化量という主要評価項目を達成したほか、輸血回避および慢性疾患治療の機能的評価-疲労（FACIT-Fatigue）スコアの変化量を含む主な副次評価項目を達成した。ALPHA試験の結果において、安全性と忍容性に新たな懸念は認められず、本試験で最も多く報告された有害事象は頭痛、悪心、関節痛および下痢であった。　アレクシオンファーマ社長の笠茂 公弘氏は、「当社は『すべての希少疾患をもつ人々に人生を変える治療法と希望を届ける』というパーパスを掲げ、より早く、より多くの患者さんのニーズに応えるよう務めている。ボイデヤが、これまで以上にPNHをもつ患者さんとそのご家族のより良い生活に寄与できることを願っている」としている。

C5阻害薬との併用で血管外溶血を抑制する経口PNH治療薬「ボイデヤ錠50mg」今回は、補体D因子阻害薬「ダニコパン（商品名：ボイデヤ錠50mg、製造販売元：アレクシオンファーマ）」を紹介します。本剤は、補体（C5）阻害薬と併用することで、発作性夜間ヘモグロビン尿症患者の輸血の必要性が軽減し、患者QOLや転帰が改善することが期待されています。＜効能・効果＞発作性夜間ヘモグロビン尿症の適応で、2024年1月18日に製造販売承認を取得しました。本剤は、補体（C5）阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合に、補体（C5）阻害薬と併用して投与します。＜用法・用量＞通常、成人には、補体（C5）阻害薬との併用において、ダニコパンとして1回150mgを1日3回食後に経口投与します。効果不十分な場合には1回200mgまで増量することができます。なお、本剤を漸減せずに中止した場合は肝機能障害が現れる恐れがあるため、本剤の投与を中止する場合は最低6日間かけて、1回100mgを1日3回3日間、その後1回50mgを1日3回3日間投与してから中止します。＜安全性＞本剤により、髄膜炎または敗血症を発症し、急速に生命を脅かす、あるいは死亡に至る恐れがあるため、初期徴候（発熱、頭痛、項部硬直、羞明、精神状態の変化、痙攣、悪心・嘔吐、紫斑、点状出血など）の観察を十分に行う必要があります。また、肺炎球菌やインフルエンザ菌などの莢膜形成細菌による重篤な感染症（頻度不明）が現れることがあります。その他の主な副作用として、肝酵素上昇（ALT上昇、トランスアミナーゼ上昇など［5％以上］）などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、発作性夜間ヘモグロビン尿症の治療に用いる薬です。補体（C5）阻害薬で効果が不十分な場合に、C5阻害薬と併用して投与されます。2.C5阻害薬の治療中に生じる血管外溶血を防ぎ、輸血の必要性を軽減します。3.投与中に発熱や悪寒、頭痛など感染症を疑う症状が現れた場合は、たとえ軽度であっても主治医に連絡し、直ちに診察を受けてください。4.肝機能検査値異常が起きることがあるので、定期的に肝機能検査を受けてください。＜ここがポイント！＞発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は血管内溶血およびヘモグロビン尿を特徴とする造血幹細胞疾患です。治療には、補体（C5）阻害薬であるエクリズマブやラブリズマブが用いられ、終末補体経路を持続的に阻害することで血管内溶血を効果的に防ぐことができます。しかし、一部の患者では、終末補体経路の活性化を阻害することで、補体（C3）フラグメントがPNH赤血球の膜上に蓄積して血管外溶血が顕在化し、頻回の輸血が必要になることがあります。そのため、2023年9月よりC3とC3bをターゲットとしたペグセタコプランが臨床使用されていますが、ペグセタコプランで効果が不十分の場合はより重篤なブレイクスルー溶血が懸念されます。ダニコパンは、補体D因子のセリンプロテアーゼ活性を阻害し、補体第二経路の活性化を阻害することでC3フラグメント沈着を阻止します。したがって、血管内溶血を抑制するC5阻害薬とダニコパンを併用することで、血管外溶血も抑制することが期待されます。ダニコパンは生命予後に影響を及ぼす血管内溶血を抑制する、C5阻害薬と併用可能な唯一の経口PNH治療薬です。ラブリズマブまたはエクリズマブが投与されていて血管外溶血が認められるPNH患者を対象とした国際共同第III相試験（ALPHA試験：ALXN2040-PNH-301試験）において、主要評価項目である投与12週時点のヘモグロビン濃度のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（標準誤差）は、ダニコパン群で2.940（0.2107）g/dL、プラセボ群で0.496（0.3128）g/dLであり、ダニコパンの優越性が示されました（p＜0.0001）。また、副次評価項目である輸血回避できた患者の割合（投与開始から12週間）は、ダニコパン群83.3％、プラセボ群38.1％で、有意な差が認められました（p＝0.0004）。

治療に対する不安を軽くするには？登場人物今日来た患者さん、とても不安が強くて治療の説明をしてもなかなか必要性を理解してもらえないんです。なぜそんなに不安が強いのかな？どうやら同じ病気の友達にいろいろ言われたらしく…。副作用が多いからやめたほうがいいとか…。患者さんは友達の体験談に大きな影響を受けるからね。ですよね。どうすればいいんでしょう？先生は同じ治療を安全に受けた患者さんをたくさん知ってるよね？そのことに少し触れてみるのはどうだろう？実体験を例に挙げるたとえば、患者さんが下部消化管内視鏡検査（大腸カメラ）を受ける予定で、その説明を医師から受けるとします。しかし実は事前に知人から、「大腸カメラはすごく痛いよ！」「大腸カメラで大腸に穴が空いた人がいるらしいよ！」「前日の下剤がつらすぎて二度と受けたくない！」という話を聞いていたとしたら、患者さんはどういう思いを抱いているでしょうか？ 「たった1人の事例が自分に当てはまるとは限らないし、個人差はあるに決まっているだろうから信用しない」などと冷静に判断できる人はおそらくいないでしょう。誰もが「自分も同じ目にあうかもしれない」と強い不安を抱くはずです。患者さんにとって、“親しい人からの体験談”ほど大きな影響を与えるものはないからです。そこで、私たちもそれを逆手にとり、不安が強い患者さんには「参考程度」に体験談をお伝えするのも1つの手です。たとえば、私は大腸カメラを2度受けた経験があるので、「私も大腸カメラを受けたことがあるんですが、全然痛くなかったんですよ。もちろん個人差はあると思いますが…」「私も下剤を飲んだとき夜中に何度かトイレに起きたのですが、お腹が痛くてつらい、ということはなかったです」と伝えています。実際に同じ検査や治療を受けた患者さんの事例を、個人情報に注意しながら例に出してみてもよいでしょう。もちろん、「n＝1」の体験談は医学的には大きな意味をもちませんから、「個人差はありますよ」「ケースバイケースですよ」という補足説明は必要ですし、リスクについてはデータをもとに客観的な情報を提供すべきです。しかし、「実際にそういう感想もある」と知っておくことが、患者さんの心理的負担を少し軽くするのは間違いないでしょう。「相反する例」をうまく使う治療や検査の必要性をきちんと理解してもらうなら、「相反する例」をうまく利用するのも1つの手です。患者さんに「AはBです」と伝えたいときに、「AがBでなかったらどうなるか」を引き合いに出し、対比を浮き彫りにして理解してもらいやすくする、という手法です。たとえば、化学療法を受ける予定の患者さんに制吐薬を処方するとします。医師にとって、化学療法に制吐薬を併用するのは当たり前のことですが、患者さんにとっては初めての体験です。そこで、「吐き気止めを処方しておきますね」と言うだけで済ませるのではなく、「もし吐き気止めを使わないと、〇〇という状況になることが予想されます（〇％くらいの人に吐き気が起こると言われています）ので、吐き気止めを処方しますね」というふうに話します。他にも、たとえば輸血が必要な患者さんに対しては、「もし輸血をしないと〇〇になってしまうので、今日は輸血を行いましょう」というように伝えることが可能です。もちろん「脅す」という意味ではありません。治療の必要性を理解するためには、「治療をしなかった未来」を具体的に思い描いていただくことが有効だという意味です。これとは少し違うものの、似た例をあげてみます。以前、私の指導医は、肝臓切除の手術前に必ず、「実は、昔は肝臓は切れない臓器だと言われていました。肝臓は血管の塊だからです。いまはいろんな道具が出てきて、ようやく切れるようになったんです」と説明していました。技術が進歩する前は肝臓を「切ることすらできなかった」と伝えることで、「出血リスクが高すぎて手術が困難だった昔」を引き合いに出し、出血リスクの大きさを患者さんが理解しやすくしていたのです。

　大塚製薬、国立がん研究センター、九州大学、京都大学、名古屋医療センター、東京大学医科学研究所附属先端医療研究センター、慶應義塾大学医学部は2024年3月29日、共同で設計・開発してきた造血器腫瘍遺伝子パネル検査について、国内での製造販売承認申請を行ったと発表した。　がん遺伝子パネル検査は数種類の製品が固形腫瘍に保険適用されているが、造血器腫瘍では同様の製品はない。そのため、造血器腫瘍では保険診療下のゲノム医療が行われていない。　上記の共同研究コンソーシアムは、造血器腫瘍の保険診療下でのゲノム医療を実現するため、造血器腫瘍ゲノム検査ガイドラインに基づいた網羅的な遺伝子パネル検査の開発に取り組んできた。造血器腫瘍に関連する遺伝子異常を検出することにより、骨髄系腫瘍からリンパ系腫瘍までほとんどの造血器腫瘍に対して、診断、治療法選択、予後予測が可能になると期待される。　承認されれば、同製品は国内初の造血器腫瘍を対象としたがん遺伝子パネル検査となる予定だ。

　ファイザーは2024年3月26日、抗BCMA/CD3二重特異性抗体エルラナタマブ（商品名：エルレフィオ）について、「再発又は難治性の多発性骨髄腫（標準的な治療が困難な場合に限る）」に対する治療薬として、国内における製造販売承認を取得した。今回の承認は、国際共同第II相試験（MagnetisMM-3試験）および国内第I相試験（MagnetisMM-2試験）の結果等に基づくもの。　再発・難治多発性骨髄腫に対する治療では、免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬および抗CD38モノクローナル抗体の3クラスの薬剤がキードラッグとして用いられる。これらの薬剤に耐性を示す患者の多くはその後治療で十分な効果が期待できず、また標準薬物治療もなかった。　MagnetisMM-3試験は再発・難治多発性骨髄腫を対象に、同剤単剤投与の有効性および安全性を評価する第II相非盲検単群多施設共同試験である。同試験は免疫調節薬、プロテアソーム阻害薬および抗CD38モノクローナル抗体それぞれ少なくとも1剤に抵抗性を示す多発性骨髄腫患者を対象とし、BCMAを標的とした治療歴のない患者をコホートA（123例）、BCMAを標的とした治療歴のある患者をコホートB（64例）として評価した。主要評価項目の奏効率について、コホートAおよびコホートBで臨床的に意義のある結果が認められた。主な有害事象はサイトカイン放出症候群、貧血、好中球減少症、下痢、血小板減少症、疲労、食欲減退、リンパ球減少症、注射部位反応、発熱、悪心および低カリウム血症であった。

　ファイザーは2024年3月26日、イノツズマブ オゾガマイシン（商品名：ベスポンサ）について、小児の再発又は難治性のCD22陽性急性リンパ性白血病（ALL）に対する国内における医薬品製造販売承認事項一部変更承認を取得した。今回の承認は、小児の再発・難治ALLを対象とした2つの医師主導治験、国内第I相試験（INO-Ped-ALL-1試験）および海外第I/II相試験（ITCC-059試験）の結果に基づいている。　小児ALLは小児期の造血器悪性疾患の中で最も高頻度にみられ、2〜5歳に発症することが多い。小児10万人当たり年間3〜4人が発症し、日本では年間約500人の小児が新規に診断されている。　INO-Ped-ALL-1試験およびITCC-059試験では、同剤の高い完全寛解率と微小残存病変（MRD）陰性率が認められ、寛解持続期間、造血幹細胞移植（HSCT）または CAR-T細胞療法への移行率、無イベント生存率（EFS）、全生存期間（OS）、非寛解または再発の累積発生率も良好な結果が得られた。また、両試験において本剤は、成人患者と同様に管理可能な安全性プロファイルを示した。

第124回　英語で「責任追及」は？《例文1》This is not to finger point, but we have to hold the primary doctor accountable.（罪のなすり付けをするつもりはないが、主治医には説明責任を求めるべきだ）《例文2》We need to stop the blame game.（私たちは罪のなすり付けをやめるべきだ）《解説》医師は医療のさまざまな現場でリーダーとしての役割を求められることが多く、時には、現場での不毛な責任追及を制止して、チームを団結させて問題解決に導くコミュニケーション力も必要です。“finger pointing”は、直訳すると「指差しをすること」となりますが、英会話では「責任追及のために特定の人物を指すこと」という意味があります。否定的な意味合いで使われることが多く、過度・不当な責任追及（＝罪のなすり付け）を意味する場合が多いです。また、「正当な責任追及である」と考えて発言するときには、「これはfinger pointingではない」という言い回しを使って前置きすることもよくあります《例文1》。“finger pointing”の類似表現としては、“the blame game”があります《例文2》。講師紹介

経済用語における「名目」本原稿を執筆している3月13日は春闘の集中回答日でした。これは、自動車や電気機器、鉄鋼などの製造業大手の経営側が、賃上げなど労働組合の春闘要求に対する回答をいっせいに伝える日です。報道によれば、大手企業では満額を含む高い水準の回答が相次いだそうです。30年近く給与が上昇しなかった日本では画期的なニュースです。労働組合活動に疎い医師の立場からすると、縁遠い感じもしますが、医師も連携して力を合わせて、要求すべきことを訴えていかねばならないとも感じます。満額回答が続出した背景には、歴史的な物価高があります。賃金が上昇しても、物価の上昇分に追い付いていなければ、実質的には目減りしていることになります。これを説明するための用語が「名目賃金」と「実質賃金」です。名目賃金は、貨幣で受け取った賃金そのものを指します。給与明細に記載された給与額です。実質賃金は、労働者が実際に受け取った給与である名目賃金から、消費者物価指数に基づく物価変動の影響を差し引いて計算したものです。たとえば、名目賃金が10％上がると同時に、物価も10％上がった場合には、実質賃金は変化なく同じです。物価上昇分を超える名目賃金の上昇がなければ、「給料が上がり景気が良くなった。さあ金を使おう」とはなりません。海外に比して日本の物価が相対的に安いことは実感されますので、一定の物価上昇が続いてもいいのでしょう。それ以上の賃金上昇が続く「物価と賃金の好循環」が期待されます。日本経済がデフレ基調から脱却し、成長軌道に復することを願うばかりです。名目賃金・実質賃金だけでなく、国内総生産（GDP）でも「名目GDP」「実質GDP」というように、対義語の関係にある「名目」と「実質」は経済指標でしばしば使用されます。医学領域では、「名目」という用語はあまり使われないかもしれません。しかし、読者の皆さまが「名目」という言葉を目にしないと感じるのであれば、注意力が不足しています。医療関係者は、製薬企業から薬剤についての宣伝の資料を受け取ると思います。最近ならばインターネット上で宣伝資材に触れる機会も多いと思います。そのパンフレットやチラシの資料には「名目上のp値」という言葉が多く記載されています。たいてい小さな文字で書かれていることが多いので気付かないかもしれませんが、あらゆる図表に「名目上のp値」と記載されています。名目上のp値とは？まずp値について復習しましょう。研究の世界では統計的な有意性が求められます。有意性の判定基準として通常は「p値」が使われ、一般的には0.05（＝20分の1）を有意水準として、p値が0.05未満の時に有意であるとされます。新薬Aの有効性を検討するために、プラセボと比較するランダマイズ試験を実施するとします。新薬Aは有効性がない薬剤であるとの仮説を立てます。これを帰無仮説といいます。この有効性がないと仮定した場合に、今回のランダマイズ試験の結果が偶然に発生する確率であるp値を計算します。このp値が0.05未満であった場合に、「5％未満の確率で起こる事象は、20回に1回以下しか起こらないまれな事象だ。したがってこのようなまれな事象が今回の研究で偶然に起こったとは考えないことにしよう。そうだ、前提である新薬Aは有効性がないという帰無仮説が間違っていたのだ。新薬Aが有効と考えても良いかもしれない」という解釈となります。ある仮の臨床研究を考えてみます。心筋梗塞の既往のある100人と、既往のない100人への調査研究です。好きな動物は何ですかという調査です。イヌ・ネコ・ウマ・クマ・パンダ・ライオン・トラ……動物園のごとく動物名が続きます。心筋梗塞の既往の有無にかかわらず、パンダ好きの方がいるはずです。パンダ好きであることと心筋梗塞発症には何の関係もなくとも、両群でピッタリ同じ人数とは限りません。心筋梗塞の既往のある群とない群の各100人の中でパンダ好きと返答する人は、同数ではなく多少の差異、つまりバラツキがあるほうが多いはずです。このバラツキが生じる確率であるp値を計算します。これがp＝0.4ならば、「パンダ好きの人に心筋梗塞の既往のない人が多いが、10回に4回ほども発生する珍しくない出来事だな、まあパンダには心筋梗塞予防効果があるとはいえないなぁ」となります。イヌのp値は0.42、タヌキのp値は0.8、ゾウのp値は0.31、クマのp値は0.64と続きます。そしてネコで計算してみると、なんとp＝0.04でした。これは大発見です。何しろp値が0.05未満の非常に珍しい事象が観察されたのです。さっそく論文化します。「ネコ好きには、有意に心筋梗塞の既往のある者が少ない、つまりネコをかわいがると心筋梗塞になりにくい。そうだ皆がネコを飼うのだ、ネコさま万歳！」という趣旨の大論文です。これは正しいでしょうか。有意かどうかを判断する有意水準が0.05（＝20分の1）であれば、20以上の動物名を羅列すれば、1つくらいはp値が0.05を下回る項目があるほうが普通です。「下手な鉄砲も数撃ちゃ当たる」式に山ほどの動物名で調査しながら、その他の動物名で調査したことを伏して、ネコの部分だけで調査したかのように公表するのは間違っています。主要評価項目の結果のみ「p値」を記載できる正しい流れは以下であるべきです。ネコを愛することには心筋梗塞の予防効果があることを示唆する基礎研究データが背景にあり、その次に、「ネコ好きには心筋梗塞発症予防効果がある」という臨床上の仮説を立てて、研究計画を練るというステップです。多くの項目で検定すれば、どれか1つは有意となる可能性は高まります。それを最初からピンポイントで狙っていたかのように発表することには大きな問題があります。これが研究において何を一番評価するのかを、事前に主要評価項目（プライマリ・エンドポイント）として1つ定めておく理由です。他の副次的評価項目（セカンダリ・エンドポイント）と明確に区別しておくことが必要です。数多くの項目を網羅的に検定することの問題は、多重性検定への対応として、統計学に1つのジャンルを成すほど重要なテーマとなっています。一方で、多くを検定することイコール「悪」ではなく、探索的に種々の検定を行う中に、真の大発見の種がある可能性もあることに留意ください。製薬企業の資料作成要領では、その薬剤の承認にかかる研究の主要評価項目に関する検証的な解析結果の表記においてのみ、堂々と「p値」を名乗ることが可能です。それ以外の解析結果を宣伝資材に記載する場合には、「名目上のp値」と記載し、多重性検定への対応にも触れることが必要とされています1）。参考1）日本製薬工業協会「医療用医薬品製品情報概要等に関する作成要領」

　肺塞栓症含む血栓塞栓症はがん患者の主要な合併症の1つだ。通常の肺塞栓症の場合、低リスクであればDOACによる在宅療養を安全に行えるものの、がん患者の肺塞栓症に対してもそれが可能であるか議論されていた。倉敷中央病院心臓病センター循環器内科の茶谷 龍己氏らは、肺塞栓症重症度スコア（sPESI）が1点のがん合併の低リスク肺塞栓症患者に対して、リバーロキサバンによる在宅療養と入院療養の比較試験を、ONCO PE試験のコンパニオンレポートとして実施した。3月8～10日に開催された第88回日本循環器学会学術集会のLate Breaking Clinical Trials 2セッションにて茶谷氏が発表した。なお本結果は、Circulation Journal誌オンライン版2024年3月8日号に同時掲載された。　ONCO PE試験（NCT 04724460）は、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者を対象に、18ヵ月間のリバーロキサバン治療と6ヵ月間のリバーロキサバン治療を比較することを目的とした、国内32施設による多施設非盲検判定者盲検RCTだ。今回、ONCO PE試験のスキーム外で、プロトコルで事前に決定されていたコンパニオンレポートとして、在宅療養と入院療養の3ヵ月間の臨床転帰が評価された。なお、本試験はバイエル薬品より資金提供を受けたが、同社は本試験のデザイン、データの収集・解析、報告書の執筆には関与していない。　本試験では、造影CT検査によって新たに肺塞栓症（sPESIスコア：1点）が認められた活動性がん患者が対象とされた。診断時の抗凝固療法の実施、出血ハイリスクと医師に判断された患者、リバーロキサバン禁忌、生命予後が6ヵ月以下とされた患者は除外された。試験開始後、医師の判断でリバーロキサバンを最初の3週間は15mgを1日2回の初期強化療法を行い、その後15mgを1日1回投与した。医師の判断で初期強化療法を行わないことは許容された。主要評価項目は、肺塞栓症関連死、再発性静脈血栓塞栓症（VTE）、大出血の複合転帰とした。副次評価項目は、主要評価項目に関連する肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血、全死因死亡と肺塞栓症関連事象による入院（再発性VTE、出血による入院）とした。Kaplan-Meier曲線を用いて累積発生率を推定し、log-rank検定で差異を評価した。在宅療養と入院療養における評価項目をCox比例ハザードモデルで評価した。　主な結果は以下のとおり。・2021年2月～2023年3月に、国内32施設の178例が解析対象となった。平均年齢65.7歳、女性53％、平均体重60.1kg、平均BMI 23.0kg/m2。・在宅療養群は、66例（37％）、平均年齢66.2±9.5歳、女性34例（52％）、平均体重60.4±10.9kg、平均BMI 23.1±2.9kg/m2。・入院療養群は、112例（63％）、平均年齢65.5±11.0歳、女性61例（55％）、平均体重60.0±11.7kg、平均BMI 22.9±4.2kg/m2。・ベースライン時では、在宅療養群では右心負荷所見のある患者の頻度が低かった（1.5％ vs.13％、p＝0.01）。・3ヵ月間での肺塞栓症関連死、再発性VTE、大出血の複合転帰は、在宅療養群：66例中3例（4.6％、95％信頼区間[CI]：0.0～9.6）vs.入院療養群：112例中2例（1.8％、95％CI：0.0～4.3）で、主要評価項目の累積3ヵ月の発生率には両群間に有意差はなかった（log-rank p＝0.28）。・肺塞栓症関連死は両群ともに発生しなかった。・在宅療養群では、3例に大出血が発生した（4.6％、95％CI：0.0～9.6）。・入院療養群では、再発性VTEが1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）、大出血が1例（0.9％、95％CI：0.0～2.7）発生した。・両群で、初期強化療法期間中に大出血は発生しなかった。・3ヵ月間での全死因死亡は在宅療養群4例（6.1％、95％CI：0.3～11.8）、院内療養群5例（4.5％、95％CI：0.6～8.3）であった。すべてがんによるものだった。・在宅療養群では、2例が肺塞栓症関連事象による入院を必要としたが、すべて出血事象による入院であった（3.0％、95％CI：0.0～7.2）。　本試験の結果、sPESIスコアが1点の活動性がん合併の低リスク肺塞栓症患者は、在宅療養での治療ができる可能性があることが示された。

第123回　英語で「予防」は？《例文1》Do you recommend initiating antibiotic prophylaxis?（抗菌薬での予防を開始したほうがいいと思いますか？）《例文2》The oncology team has decided to use neutropenia prophylaxis.（腫瘍チームが好中球減少症の予防をすることを決めました）《解説》「予防」を示す英単語は、“prevention”と習ったかと思います。患者さんとの会話の際は一般的なこの表現を使いますが、医療者同士では“prophylaxis”（プロフィラクスィス：［病気の］予防）が使われることが多く、臨床ガイドライン等でもこちらが採用されています。“PrEP”（pre-exposure prophylaxis＝曝露前予防）、“PEP”（post-exposure prophylaxis＝曝露後予防）など、HIV曝露前後に予防として抗HIV薬を服用する意味の単語にも使われています。“prophylaxis”は少し長いので、カルテ等では略語の“ppx”と書くこともあります。同じ薬であっても、治療目的と予防目的では異なる用量で処方することも多く、注意が必要です。“therapeutic dose”は「治療目的の用量」、“prophylactic dose”は「予防目的の用量」を指します。薬のオーダーをするときや、スタッフとの会話の際に、間違いや勘違いがないよう気を付けてください。講師紹介

　抗C5モノクローナル抗体療法を受けているが貧血が持続する発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）患者、および補体阻害薬の治療歴がなく乳酸脱水素酵素（LDH）が高値のPNH患者に対し、経口B因子阻害薬のiptacopanは、赤血球輸血なしでのヘモグロビン値上昇をもたらしたことが示された。フランス・サン・ルイ病院のRegis Peffault de Latour氏らが、2件の第III相臨床試験の結果を報告した。抗C5抗体療法を受けている患者あるいは補体阻害薬治療を受けていないPNH患者にとって、溶血性貧血の持続と経口薬がないことは大きな課題だった。NEJM誌2024年3月14日号掲載の報告。赤血球輸血なしでのヘモグロビン値の上昇を評価　研究グループは、ヘモグロビン値10g/dL未満のPNH患者を対象にした2件の第III相試験で、24週間のiptacopan単剤療法を評価した。第1試験では、抗C5抗体療法を受けていた患者を、iptacopanに切り替える群と、抗C5抗体療法を継続する群に無作為に割り付け評価。第2試験は単群試験で、補体阻害薬による治療歴がなく、LDHが正常上限値の1.5倍超の患者にiptacopanを投与し評価した。　第1試験の主要エンドポイントは2つで、いずれも赤血球輸血なしで、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇すること、ヘモグロビン値が12g/dL以上になることだった。第2試験の主要エンドポイントは、赤血球輸血なしで、ヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇することだった。ヘモグロビン値12g/dL以上への改善、iptacopan群42/60例、抗C5抗体療法群0例　第1試験では、iptacopanを受けた60例のうち51例が、赤血球輸血なしでヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇し、うち同42例はヘモグロビン値12g/dL以上となった。抗C5抗体療法を受けた35例の患者では、主要エンドポイントの達成は認められなかった。　第2試験では、31/33例が、赤血球輸血なしでヘモグロビン値がベースラインから2g/dL以上上昇した。　第1試験ではiptacopan群62例中59例で、抗C5抗体療法継続群35例中14例が輸血を必要としなかったか受けなかった。第2試験では、輸血を必要としたまたは受けた人はいなかった。　iptacopan投与によって、ヘモグロビン値が上昇、疲労が軽減され、網赤血球数とビリルビン値が低下し、その結果、LDH平均値が正常値上限の1.5倍未満となった。iptacopanによる有害事象で最も多くみられたのは、頭痛だった。

　日本の医療界にとって深刻な課題となりえるドラッグ・ロス。第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）では、会長企画シンポジウムとして取り上げられ、各方面の専門家による議論が交わされた。新興バイオファーマ（EBP）に知られていない日本の医療環境と開発環境　国立がん研究センター中央病院先端医療科長の山本 昇氏は、ドラッグ・ロス解消を目的に欧米のEBPと交渉した体験談を交え発表した。　EBPとの交渉では、薬価制度に対する苦言はなかったものの、日本の医療環境や開発環境は知られていないことが明らかになった。開発対象の患者数がわからず、日本で薬を開発したらどれだけ売れるかイメージできていない。日本のがん統計データは日本語表記という問題がある。それだけでなく、EBPが求めるのは特定の遺伝子異常のがん患者数など、現状のがん統計データよりも細かい情報である。一方、日本は承認されると一定期間内に必ず保険償還されるという特徴は好感触であった。　ドラッグ・ロス解消には産官学での取り組みが重要である。 薬価対策や薬事申請方法など、産官のアクションは始まっているが、医療機関の取り組みが遅れている。国際共同試験に耐える施設、迅速な症例登録など、日本の治験実施体制を底上げして治験にコミットできる体制作りが必要だろう。日本の新薬開発環境、市場の魅力をEBPに伝える　医薬品医療機器総合機構（PMDA）の藤原 康弘氏はPMDAのドラッグ・ロス解消に向けた取り組みについて紹介した。　ドラッグ・ロス解消に向け、2023年7月に政府も昨年の骨太の方針の中でさまざまな政策を提示し、厚生労働省も「創薬力の強化・安定供給の確保等のための薬事規制のあり方に関する検討会」を設置して必要な対応等が検討されてきた。国際共同治験における日本人PhaseIの必要性については、文章記載を変え、英文でも明示して理解を促している。薬価については、迅速導入加算や外国平均価格調整など企業にとって福音になる方向性が中医協から示されている。　一方で日本の薬事制度や日本の医療機関の現状が海外のEBPやベンチャーキャピタルなどに伝わっていないことが懸念される。 日本の薬事制度を英語でかつリアルタイムに海外に発信していくことが最も重要だと考えられる。　PMDAとしては、アジア圏を中心とした参照国制度（治験の簡略化や迅速な承認を実現する仕組みなど海外と結んでいる協定）のさらなる活用促進、有名英文学術雑誌への掲載・投稿、欧米審査機関とのさらなる連携、アジアや米国への支局設置による各国の情報収集および規制当局やベンチャーキャピタルへの情報伝達、といった取り組みを検討中である。　医薬品開発業務受託機関（CRO）の視点からはシミックホールディングスの奥田 晃義氏が発表した。　日本におけるグローバル治験は年々増加している。2012年は30％だったグローバル治験の割合が2022年には55％となった。増えているとはいえ、アジア諸国の中で見ると、その割合はかなり低い。グローバル治験の対象国を見ると、日本が含まれていない治験は61％にのぼる。2023年FDAで承認された抗がん剤16剤のうち日本で承認されたのは2剤、審査中・開発中が9剤、まったくアクションなしが5剤ある。その5剤はすべてEBPの薬剤だ。　近年、抗がん剤の開発企業はEBPに移行している。EBPにとって日本の新薬環境、市場の利点は知られておらず誤解もある。改善のためには、日本の新薬開発環境、市場の魅力を伝え、ビジネスチャンスが生まれることをアピールする必要がある。　日本CRO協会はドラッグ・ロス検討会を設け、日本の治験の魅力を海外に発信する取り組みを行っている。また、多くのショーケースや海外学会でのミーティング活動などを通して、日本での開発の打診を続けてきている。さらに、グローバルCROとのパートナーシップを構築していく。日本の責任企業を増やす環境を作る必要性　米国アステラス製薬の廣橋 朋子氏は、新薬開発におけるドラッグ・ロスと日本の取るべき対応策について、海外グローバル企業からの意見を発表した。　日本の臨床開発手法はここ20年で大きく変わってきた。以前は国内フル開発だったが、現在では日本PhaseIストラテジーと国際共同治験への参加が標準的な開発手法となっている。これによりドラッグ・ラグは解消されたと考えていたが、欧米の開発スピードの加速化、 創薬研究の多様化によって新たなドラッグ・ラグ/ロスが生じている。　製薬研究の多様化の1つに、ビジネスディベロップメント（BD）の多様化が挙げられる。 多くの新薬は欧米ベンチャー企業が創出し、有効性を確認後BDを通して開発が進められる。 このBDは、グローバル企業がバイオテック企業を合併・買収、または共同開発によって世界展開する「グローバル型」と、各地域の開発・販売権を得た企業各々が展開する「テリトリー型」に分類される。とくにテリトリー型は今後増えていく可能性が高いと考えられる。この場合、日本の責任企業が不在となることがあり、その場合はドラッグ・ロスは避けられなくなる。　これらの問題を解決するには、より多くの企業が日本の責任企業となれる環境を作ることが急務である。そのためには、グローバル企業の日本支社をはじめとした企業の努力、日本における創薬ビジネスの活性化が必要となる。また、ピボダル試験前にグローバルFIH（First-in-Human）試験で日本人の安全性評価ができるような計画も有効であろう。欧米諸国のバイオテック企業がグローバルFIHへの日本の参加を検討・実施しやすい環境を作ることで、グローバル型、テリトリー型いずれの場合もドラッグ・ラグ/ロスを改善できる可能性がある。

　入院中のHIV感染患者への介入として、強化された標準ケアと比較して、退院後のHIVクリニックへの受診を促す連携型の患者管理（linkage case management）による介入は、退院後の死亡率を改善しないものの、受診までの期間を短縮し、抗レトロウイルス療法（ART）のアドヒアランスやウイルス量が抑制された患者の割合を改善することが、米国・Weill Cornell MedicineのRobert N. Peck氏らが実施した「Daraja試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年3月6日号で報告された。タンザニア20施設の無作為化試験　本研究は、HIVケアへの参加の障壁に対処するようにデザインされた連携型患者管理介入（Darajaと呼ばれる）が、タンザニアのHIV感染患者の退院後のアウトカムを改善できるか否かの検証を目的とする単盲検無作為化試験であり、2019年3月～2022年2月に同国北西部の20施設で参加者を募集した（米国国立精神保健研究所［NIMH］などの助成を受けた）。　ARTを受けていない、もしくは中止し、何らかの理由で入院したHIV感染患者500例（平均年齢37歳、女性76.8％）を登録し、Daraja介入を受ける群に250例、強化標準ケアを受ける群に250例を無作為化に割り付け、12ヵ月間追跡した。　Daraja介入群は3ヵ月間にわたり、ソーシャルワーカーによる最大5回の研修を病院、自宅、HIVクリニックで受けた。強化標準ケア群は、退院前にHIVカウンセリングとHIVクリニックの予約の仕方に関する支援を受けた。ART開始までの期間、受診の継続率も改善、介入関連の有害事象は発現せず　175例（35.0％）がCD4細胞数＜100/μLで、402例（80.4％）はARTによる治療歴がなく、98例（19.6％）はARTを中止した患者であった。　12ヵ月後までに85例（17.0％）が死亡した（介入群43例、強化標準ケア群42例）。12ヵ月時点の全死因死亡率（主要アウトカム）は両群間に差を認めなかった（介入群17.2％ vs.強化標準ケア群16.8％、ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.66～1.55、p＝0.96）。　一方、介入群は強化標準ケア群に比べ、初回のHIVクリニック受診までの期間（HR：1.50、95％CI：1.24～1.82、p＜0.001）、ART開始までの期間（1.56、1.28～1.89、p＜0.001）が有意に短縮した。　また、12ヵ月時のHIVクリニック受診の継続率（87.4％ vs.76.3％、p＝0.005）、ARTのアドヒアランス（81.1％ vs.67.6％、p＝0.002）、HIVのウイルス量抑制（HIV RNA＜1,000コピー/μL）（78.6％ vs.67.1％、p＝0.01）の割合は、いずれも介入群で良好だった。　Daraja介入の1年間の平均費用は、立ち上げ費を含め1例当たり約22ドルであった。また、Daraja介入に関連した有害事象は認めなかった。　著者は、「低コストの患者管理介入により、HIVクリニックとの早期の連携とART開始が促進され、HIV患者の退院後の死亡率を低減できるとの仮説は確証できなかったが、退院後のHIVケアの継続を促すという効果が得られた」とまとめ、「これらの知見は、HIVの入院患者における連携型の患者管理に関して、その潜在的な役割を決定するのに役立つ可能性がある」としている。

　国内における医師の診療科の偏在は長らく問題となっている。平均勤務時間が長い、訴訟リスクが高いなどの理由から、外科・産婦人科などが医学生・若手医師から敬遠されて減少傾向となり、その反面、形成外科・放射線科などが増加傾向にある1）。　腫瘍内科をはじめとするがん関連の診療科も、学生時代に接点が少ない、専門性やキャリアの描き方が見えづらいなどの理由から、入局者数、専門医数、学会会員数などの伸びに課題を抱えている。こうした状況を背景として、日本臨床腫瘍学会（JSMO）の教育企画部会は、全国の大学向けに腫瘍学の教育プログラムを提供するプロジェクトをスタートした。　第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）では、このプロジェクト「JSMO大学」の活動内容を紹介し、大学の腫瘍内科教育が抱える課題についてディスカッションするシンポジウムが行われた。JSMO大学の中心メンバーである聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学講座主任教授の砂川 優氏が「JSMO University：本邦の腫瘍学教育の発展を目指した取り組み」と題した発表を行い、プロジェクト開始時に腫瘍内科の教員を対象に行ったアンケート結果を紹介した。　アンケートの概要は以下のとおり。・実施時期：2023年3～4月・対象：全国の医学部を有する大学82大学、日本臨床腫瘍学会の施設登録責任者・回答：76大学（93％）から得た・「臨床腫瘍学または腫瘍学関連の大学講義はありますか？」との問いに、「ある」が91％、「ない」が9％と、ほとんどの大学で腫瘍内科に関する講義の設定があった。・一方で、「腫瘍内科の講義の単位数」は0.5～36単位と大きな幅があり、「講義を担当している医局員数」は25％の大学で1人、半数の大学で3人以下だった。さらに「講義スライドを作成する際に参考にしているコンテンツはあるか？」との問いに、44％が「ない」と回答するなど、教える側の負担の大きさも見える結果となった。・「腫瘍学に関する実習はあるか？」との問いに、「ある」が65％と、実習が設定されていない大学も3分の1程度あることがわかった。・テストについて、腫瘍学関連の内容が「定期テストに含まれている」との回答が78％、「卒業試験に含まれている」との回答が68％、「医師国家試験の過去問題に基づいたテストを作成している」との回答が77％となり、試験の分野としては定着している現状がわかった。・教員の自由回答からは「基礎応用腫瘍学は内容が高度過ぎる」「系統的に腫瘍内科学を学ぶ機会がない」「情報量が多く一方通行」「わかりやすい資料がない」といった課題感が寄せられた。　同時に医学生向けのアンケートも行われ、腫瘍内科学の講義への感想として「面白かった」との回答が44％あったものの、「難しかった」との回答も56％あるなど（5年生の場合）、学生に興味を持ってもらう講義づくりに工夫の余地を感じさせる結果となった。　これらのアンケートの結果を受け、JSMO大学ワーキンググループは以下のような事業を展開していく予定だ。・教育資材を作成し、全国の大学に配布（2024年4月予定）・教育関連セミナーを開催（講義方法や国家試験対策を学ぶ）・腫瘍内科の魅力やキャリアプランを伝える動画を作成、YouTubeで公開JSMO2024　委員会企画 3「腫瘍学は人気がないのか？医学部教育の実態に迫る【JSMO University】」オンデマンド配信中（3/31まで。JSMO2024への参加登録要）https://www.micenavi.jp/jsmo2024/医学生向け腫瘍内科紹介動画「がん治療のジェネラリストでありスペシャリストである腫瘍内科医を目指しませんか？」https://www.youtube.com/watch?v=P-aMqgb2AFM

　アレクシオンファーマは2024年2月15日、「新たな治療薬『ボイデヤ』、C5阻害剤への国内初の併用薬が変える『発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）』治療の展望 ―持続する貧血・疲労感、定期的な輸血などPNH患者さんのアンメットニーズに対する個別化治療の提供―」と題したメディアセミナーを開催した。　同セミナーでは、血管内溶血およびヘモグロビン尿を特徴とする希少疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）について、西村 純一氏（大阪大学大学院医学系研究科 血液・腫瘍内科学 招聘教授）が「発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）を取り巻く環境と治療の現状と課題」、小原 直氏（筑波大学 医学医療系 医療科学 教授）が「国際共同第III相試験（ALPHA試験）の結果に基づいた『ボイデヤ』への今後の期待」と題し、それぞれ講演を行った。その中で、西村氏からはPNHの病態、診断基準、治療戦略が、小原氏からはALPHA試験の解説およびボイデヤ（一般名：ダニコパン）の処方経験について述べられた。PNHの病態　PNHは、溶血とそれに続くヘモグロビン尿、血栓症、骨髄不全を3大症状とする。PNHでは血管内溶血が一酸化窒素（NO）低下を誘発することに伴う諸症状（肺高血圧症、男性機能障害、嚥下痛・嚥下困難、腹痛など）が生じ、PNHに特徴的な合併症の慢性腎臓病と血栓症は、それぞれ複数の機序が複合的に相まって引き起こされる。PNHの診断と診断基準の改訂　PNHの診断では、溶血所見（血清LDH値の上昇、網状赤血球増加、間接ビリルビン値上昇など）がある患者にPNHの疑いがあれば、フローサイトメトリー検査を実施する。診断基準は2022年に改訂され（『発作性夜間ヘモグロビン尿症診療の参照ガイド 令和4年度改訂版』）、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型タンパク質の欠損赤血球（PNHタイプ赤血球）の検出と定量において、PNHタイプ赤血球（II型＋III型）が1％以上、かつ血清LDH値が正常上限の1.5倍以上の場合は「A.検査初見」を満たすDefinite（確定診断の要件）、それ以外の所見・症状は「B.補助的検査所見」「C.参考所見」として記載されることになった。溶血所見に基づいた重症度分類は、従来中等症に記載されていた臓器症状が、令和4年度改訂版では割愛された。治療戦略　治療の選択に関しては、溶血とそれに伴う血栓症、骨髄不全、それぞれについて必要な治療を別個に判断することが原則である。終末補体阻害薬であるソリリス（一般名：エクリズマブ）投与により、補体活性化経路中のC5転換酵素がブロックされて血管内溶血は止まるため、PNHの予後を大きく決定付ける血栓症は大幅に減少するが、上流の補体活性化により血管外溶血という新たな問題が生じる。　西村氏は、生命予後に大きく関わる血管内溶血をしっかり抑えることを第一に考えつつ、近位補体阻害薬のボイデヤで血管外溶血も同時に抑えていく治療戦略を提唱した。ALPHA試験　続く講演で小原氏は、ボイデヤが血管外溶血を抑制することを期待して開発されたこと、補体（C5）阻害薬による適切な治療を行っても十分な効果が得られない場合に併用投与することを述べた。このボイデヤについて実施されたのが、「ALPHA試験（ALXN2040-PNH-301試験）：ラブリズマブ又はエクリズマブ投与下で血管外溶血が認められるPNH患者を対象とした国際共同第III相試験」である。　同試験では、ユルトミリス（一般名：ラブリズマブ）/ソリリス投与後も貧血が残存する（Hb濃度が9.5g/dL以下、かつ網状赤血球数が120×109/L以上）、つまり造血に問題はないが血管外溶血が推測される患者を、ボイデヤ群57例、プラセボ群29例に無作為に割り付け、12週間の二重盲検期、12週間の継続投与期、その後の延長投与期にわたり投与を行った。　主要評価項目の投与12週時点のHb濃度のベースラインからの変化量は、ボイデヤ群は2.940g/dL（SE：0.2107）であったが、プラセボ群は0.496g/dL（SE：0.3128）と、ほとんど変化せず、ボイデヤ群のほうが貧血の改善も速やかであることが示された。同様の結果は日本人集団でも得られた。主な副次評価項目である、投与12週時点のHb濃度が輸血なしで2g/dL以上増加した患者の割合などについても、全体集団、日本人集団ともに良好な結果が得られた。　ボイデヤ群の有害事象は、全体集団ではGrade3が10例、Grade4が1例、試験薬投与中止に至った有害事象が3例（肝酵素上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、血中ビリルビン増加および膵炎、各1例）にみられた。Grade3、Grade4の有害事象は、日本人集団では認められなかった。ボイデヤの処方経験　小原氏は、PNHと診断されてソリリスを投与され、LDHは著明に低下したが貧血の改善は乏しく、数ヵ月に1回の輸血を要し、ユルトミリスに変更後も貧血の改善も輸血の頻度も改善しなかった40代男性の例を紹介し、ボイデヤの併用によってHb濃度の改善、輸血の脱却、活動性の向上が得られたことを報告した。同氏は「ユルトミリスまたはソリリス投与下でボイデヤを追加経口投与することにより、血管内溶血の抑制を維持したまま、血管外溶血に伴う貧血の改善・抑制が可能であることが示された」と述べて講演を締めくくった。　補体（C5）阻害薬で治療中のPNH患者が抱える貧血など、これまで臨床的な課題とされてきた血管外溶血に対して、ボイデヤという新たな解決策が示された。今後、患者の負担軽減につながることに期待したい。

第119回　英語で「それ自体」は？《例文1》It is not a perfect solution per se but better than nothing.（それは完全な解決策とはいえませんが、何もないよりは良いです）《例文2》The medication doesn’t cure the disease per se, but it relieves the symptoms and improve the patient’s quality of life.（その薬はそれ自体が病気を治すものではありませんが、症状を緩和し、患者の生活の質を改善させます）《解説》今回ご紹介した“per se”はラテン語由来の言葉で、英語の“by itself”や“itself”に当たります。しかし、この“per se”のままで英語表現として用いられることがありますので、覚えておきたい表現です。日本語に翻訳すると、「それ自体は」「本質的には」「正確には」といった意味を指す言葉で、例文にあるように文末に挟み、逆接の前に用いられることが多いフレーズです。逆接の間に見られる場合には、「一見すると矛盾しているように見えるものの、実際には矛盾していない」といった状況を説明する際に使われることが多いです。そのようなシチュエーションでは、“per se”の前に来る文章を「それ自体は」と補強してくれます。使い慣れないと適切な場面で使用するのが難しい表現かもしれませんが、英語ネイティブと話をしていると医療機関内のコミュニケーションでも時々耳にすることがあります。聞いたときに戸惑わないよう、表現の持つニュアンスをつかんでおくとよいでしょう。講師紹介

　ギリアド・サイエンシズは2024年2月19日、都内でオンコロジーメディアラウンドテーブルを開催した。　社長のケネット・ブライスティング氏はオンコロジー領域の展開に関する全体像を説明した。　ギリアドはグローバル戦略として、2030年末までに売り上げの3分の1をオンコロジー領域にするという目標を掲げている。日本法人でも、従来のウイルスや炎症に加え、オンコロジーを新たな注力領域とした。すでに、2023年のAxi-Cel（商品名：イエスカルタ）販売承継、24年には抗Trop-2抗体薬物複合体sacituzumab govitecan（SG）の乳がんに対する国内製造承認を申請している。25年以降は、肺がんなど固形がんに対するSGの追加適応、急性リンパ性白血病およびメルケル細胞リンパ腫を適応とした同社2剤目となるCAR-T brexucabtagene autoleucel（Brexu-Cel）の上市を計画している。　開発本部長の表 雅之氏は固形がんにおけるSGの展開について説明した。Trop-2は上皮細胞の膜表面タンパクで細胞内シグナル伝達に関与する。さらにTrop-2高発現は、がんの予後不良因子であることが知られる。SGはTrop-2を標的とした抗体とイリノテカンの活性代謝物SN-38の抗体複合体として抗腫瘍活性を発揮する。　SGはトリプルネガティブ乳がん（TNBC）、HR+/HER2-乳がん、および尿路上皮がん治療薬として海外で承認されている。日本では2024年1月、第III相ASCENT試験1）および国内第II相ASCENT-J02試験2）の結果を基に、2ライン以上の治療歴のある進行TNBCに対する製造承認申請をした。乳がんに対してはさらに、TNBCの1次治療3）、HER2-例の術後補助療法4）、HR+例（3次治療および内分泌療法抵抗例）5）についての治験もグローバルで行われている。　SGの開発は非小細胞肺がん（NSCLC）でも進行中である。今年（2024年）1月にプレス発表された既治療のNSCLCにおける第III相EVOKE-01試験では、主要評価項目（全生存期間［OS］）は未達であったものの、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）無効例では3ヵ月以上OSを延長したと発表している6）。NSCLCではさらに、1次治療での試験7）、ICIとの併用8）も進行中である。　そのほか胃・食道胃接合部がん、頭頸部がん、小細胞肺がん、子宮内膜がん、大腸がん、膵がんでSGのグローバル臨床試験が進行している。日本ではTNBC、HR+HER2-乳がん、膀胱がん、NSCLCで治験を実施中である。　ブライスティング氏は今後の開発について、多くの製薬企業やバイオテック企業と連携して開発を推進したいとしている。また、昨今問題となっているドラッグロス問題に関連して、グローバルの試験には日本法人として第III相から参加していきたいと述べた。■参考1）ASCENT試験（Clinical Trials.gov）2）ASCENT‐J02試験（jRCT）3）ASCENT-03試験（Clinical Trials.gov）4）SASCIA試験（Clinical Trials.gov）5）TROPiCS-02試験（Clinical Trials.gov）6）EVOKE-01試験（Clinical Trials.gov）7）EVOKE-02試験（Clinical Trials.gov）8）EVOKE-03試験（Clinical Trials.gov）

　企業でのがん対策を進めることを目的に厚生労働省が行うプロジェクト「がん対策推進企業アクション」は2月14日、プレス向けセミナーを行った。プロジェクトの推進役である東京大学特任教授の中川 恵一氏が「がんの県民性」をテーマに講演を行った。　世界中でも、国や人種によって多いがんと少ないがんがあるが、実は日本国内でも地域ごとに発生するがんの種類にバラツキがある。この要因はさまざまなものがあり、遺伝子、人口構成、食生活などが影響している。そして、最も大きな原因と考えられるのが、ウイルスの偏在と感染だ。【胃がん】　全国がん登録のデータ（2019年）を基に、人口調整後の10万人当たりの罹患率を見ると、胃がんの罹患率がもっとも高いのは、男女共に秋田県。胃がんはピロリ菌の感染が原因の9割近くを占めることがわかっており、ピロリ菌の検査と除菌するようになってから罹患者数は減少傾向にある。その中にあって秋田県の罹患率が依然として高いのは、塩分が多い食生活が大きな要因だと考えられている。マウスの実験では、ピロリ菌に感染しているマウスに塩分を過剰に摂取させると胃がんの発生率が上昇するという報告がある。秋田県に限らず、胃がんを減らすためには、減塩、胃がん検診、禁煙・節酒が有効だろう。【肝がん】　肝がんの罹患率が高いのは、佐賀県をはじめとした九州エリア。九州だけでなく、西日本全体が東日本と比べて高い傾向がある。これは肝がんの主な発症原因であるC型肝炎ウイルスが佐賀県一帯の東シナ海エリアに多いためだと考えられる。台湾なども同じ理由から罹患率が高い傾向がある。企業が行う健康診断では毎年肝機能検査を行っており、ここにウイルス性肝炎検査も加えることを要請している。【乳がん】　乳がんの罹患率が高いのは東京都などの首都圏。これは未婚で出産経験のない女性が多いことと関連している。乳がんは10万人当たりの年間罹患者数が40年で4倍と急増している。現在の日本人女性は平均して生涯に450回ほど月経があるとされるが、これは100年前の5倍超。かつては子沢山であり、妊娠・授乳期間を含めて子供1人当たり3年間ほど月経が止まる期間があった。この間、女性ホルモンによる刺激が減り、乳がんの罹患リスクが低下していた。現在の乳がんの新規罹患のピークが40代後半にある理由も閉経直前・閉経後に女性ホルモンの変化の影響を受けることが大きな理由だと考えられる。【白血病】　白血病の罹患率が高いのは沖縄県、鹿児島県など。白血病の中の成人T細胞白血病（ATL）は、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の感染によって生じることがわかっている。HTLV-1の感染経路は母乳による母子感染が多くを占め、このウイルスのキャリアが沖縄をはじめ、鹿児島、青森、岩手の一部などに多い。一方、このウイルスは中国・韓国ではほとんど見られない。この背景には、数千年前に日本に渡ってきた渡来人の遺伝子を受け継ぐ人々（弥生系）には感染者が少なく、縄文人が移行して弥生人になった人々（縄文系）には多い、という理由が考えられる。もっとも、人の移動の増加に伴い、HTLV-1感染は全国で見られるようになっており、とくに大阪などの大都市圏で増加している。【食道がんなど】　縄文系、弥生系の遺伝子は、飲酒時の分解酵素の有無にも関わる。アルコールは肝臓で「アセトアルデヒド」という物質に分解されるが、このアセトアルデヒドを分解するのが「ALDH2（アルデヒド脱水素酵素2）」。縄文系はこのALDH2の活性が強い「正常型」が多く、日本人の55％を占める。一方で弥生系はALDH2の活性が弱い「低活性型」が多く、日本人の40％を占める。残り約5％は「不活性型」でALDH2の働きがまったくなく、酒を飲めない体質となる。問題は「低活性型」の人が飲み過ぎることで、こうした人が飲酒を続けることで、発がんリスク、とくに大腸がんや食道がんのリスクが急激に高まるとされる。低活性型は弥生系が多い近畿・中部・中国地方に多く分布している。　中川氏は「がんは決して一様な疾患ではなく、地域や人種によってリスクに差があり、それを生む大きな要因にウイルス感染がある。自分の居住するエリアの特性を知り、対策を知っておくことが重要になる」とまとめた。