第VIII因子インヒビターのない重症血友病A患者において、レンチウイルスベクターを用いて遺伝子導入した自己造血幹細胞（HSC）による遺伝子治療は、安定した第VIII因子発現が得られ、第VIII因子活性は末梢血中のベクターのコピー数と相関することが、インド・Christian Medical College VelloreのAlok Srivastava氏らの検討で示された。研究の成果はNEJM誌オンライン版2024年12月9日号に掲載された。5例を対象とするインドの第I相試験　研究グループは、第VIII因子インヒビターのない重症血友病Aにおけるレンチウイルスベクターを用いた自己CD34陽性HSCによる第VIII因子発現遺伝子治療の安全性と有効性の評価を目的に、インドの単施設において第I相試験を行った（インド政府科学技術省などの助成を受けた）。　年齢22～41歳の男性患者5例を対象とした。骨髄指向性CD68プロモーターを有する新規F8導入遺伝子（ET3）を含むレンチウイルスベクター（CD68-ET3-LV）を用いて、自己HSCに導入用エンハンサーなし（第1群、2例）または導入用エンハンサーあり（第2群、3例）のいずれかで形質導入した。患者は、骨髄破壊的前処置後に遺伝子導入HSCの移植を受けた。　治療の安全性については、生着とレジメン関連毒性作用の評価を行い、有効性は第VIII因子活性と年間出血率で評価した。　5例の患者のCD68-ET3-LV導入自己CD34陽性HSCの投与量は、体重1kg当たり5.0×106～6.1×106であった。最終の製剤中のベクターコピー数は、第1群の2例が1細胞当たり1.0および0.6で、第2群の3例は1細胞当たり1.5、0.6、2.2だった。全例で生着、インヒビターの発現はない　予想どおり全例で重度の血球減少が発現し、絶対好中球数の最低値は0.1×109/L未満、血小板数最低値は20×109/L未満であった。一方、全例で生着が得られ、好中球生着までの期間中央値は11日（範囲：10～12）、血小板生着までの期間中央値は15日（12～15）だった。重症好中球減少の期間中央値は8日（7～11）、重症血小板減少の期間中央値は3日（1～7）であった。　移植特性は第1群と第2群で差がなかった。5例のうち4例は、遺伝子治療後1～3ヵ月までには血球数が正常範囲に戻った。残りの1例（第2群）は、治療後14ヵ月には血球数が正常範囲となった。　好中球減少と血小板減少を除き、グレード2以上の有害事象はどの患者にも発現しなかった。最も頻度の高い有害事象は、吐き気（±嘔吐）であった。また、第VIII因子インヒビターは、製剤の投与後にどの患者にも発現しなかった。投与後4～22ヵ月目に行った遺伝子組み込み部位解析では、安全性に関する懸念は認めなかった。　これらのデータは、導入用エンハンサーがこのレンチウイルスベクターの遺伝子組み込みプロファイルに悪影響を及ぼさないことを示している。治療前に年間20件以上の出血が0件に　内因性第VIII因子の発現は、第2群の1例で投与後18日目に早くも観察された。60日目の第VIII因子活性値は、第1群の2例では7.9 IU/dLおよび4.0 IU/dLであり、第2群の3例では28.0 IU/dL、14.2 IU/dL、36.6 IU/dLであった。　第1群の2例では、投与後28日目から最後の追跡調査までの第VIII因子活性の中央値は、5.2 IU/dL（範囲：3.0～8.7）および1.7 IU/dL（1.0～4.0）であり、末梢血ベクターコピー数はそれぞれ0.2および0.1であった。同様に、第2群の3例では、第VIII因子活性中央値は37.1 IU/dL（18.3～73.6）、19.3 IU/dL（6.6～34.5）、39.9 IU/dL（20.6～55.1）であり、末梢血ベクターコピー数はそれぞれ4.4、3.2、4.8だった。　遺伝子治療前に、5例は少なくとも年間20件の出血イベントを報告していたが、治療後の累積追跡期間81ヵ月（追跡期間中央値14ヵ月［範囲：9～27］）の時点で、年間出血率は5例ともゼロであった。　著者は、「このfirst-in-human試験の初期結果は、血友病Aの遺伝子治療の新たな可能性を示すものである。すべての患者で、より若い時期に施行可能であり、第VIII因子の持続的発現をもたらすと考えられる。この予測が正しいかは、より多くの患者を対象とした長期の臨床試験で明らかになるだろう」としている。

レポーター紹介はじめに2024年12月6日（金）～10日（火）の5日間にわたり、アメリカ合衆国カリフォルニア州サンディエゴにて、第66回米国血液学会（ASH）年次総会が開催されました。ASHは、全世界から約3万人の血液学の専門家が集う世界最大の血液学会のイベントであり、毎年、12月の初旬に開催されます。私は、2019年にフロリダ州オーランドで開催された第61回ASHに参加して以来、5年ぶりの現地参加となりました（2020年からはCOVID-19の世界的流行のため、On lineでの開催となり、以降、現地開催とともにOn lineでの参加が可能となっている）。3年前の2022年から、米国臨床腫瘍学会（ASCO）で発表された血液領域の注目演題のレポートをケアネットのDoctors'Picksのコーナーに寄稿していますが、ASCOにて口演に採択される血液がん関連の演題数は限られており、その中から10演題程度を選ぶ作業は比較的容易ですが、ASHの演題はすべて血液関連であり、口演の演題数だけでも1,000演題程度（ポスターは4,000演題程度）あり、その中から10演題選ぶのは至難の業でした。今回は、私の専門領域のリンパ系腫瘍（悪性リンパ腫と多発性骨髄腫）の演題から独断と偏見で10演題選びました。それでは、どのような演題が発表されたか各演題の概要にお目を通してください。なお、YouTubeチャンネルのEXPERT MINDでも、これらの演題を含む24演題の解説動画を2025年1月中旬から順次アップしておりますので、興味のある方は、そちらもご覧ください。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）Five-Year Analysis of the POLARIX Study: Prolonged Follow-up Confirms Positive Impact of Polatuzumab Vedotin Plus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (Pola-R-CHP) on Outcomes. （Abstract ＃469）POLARIX試験（初発のびまん性大細胞型リンパ腫［DLBCL] に対し、Pola-R-CHP療法とR-CHOP療法を比較したグローバル試験であり、主要評価項目のPFSにおいて、Pola-R-CHPが有意に優った試験）の結果をもとに、2年前から日本でも保険診療でPola-R-CHPが初発DLBCL患者に対し使用可能となっている。今回、そのPOLARIX試験の5年のフォローアップデータが示された。主要評価項目のPFSは、2年時点のHR0.73（95％CI：0.57-0.95）が、5年時点でHR0.77（0.62～0.97）となり、Pola-R-CHPのR-CHOPに対する有意性が維持されていた。副次評価項目のOSについては、2年時点でHR：0.94（0.65-1.37）であったが、5年時点ではHR：0.85（0.63-1.15）とK-M曲線において少し差が開きかけているデータであった。安全性については、両治療にほぼ差を認めず、Pola-R-CHP療法は初発DLBCLの新たな標準療法とみなせるデータが示されたと思われる。本試験はあと2年フォローが継続されるようで、OSにも有意差がみられることが期待される。A Randomized Phase 2, Investigator-Led Trial of Glofitamab-R-CHOP or Glofitamab-Polatuzumab Vedotin-R-CHP (COALITION) in Younger Patients with High Burden, High-Risk Large B-Cell Lymphoma Demonstrates Safety, Uncompromised Chemotherapy Intensity, a High Rate of Durable Remissions, and Unique FDG-PET Response Characteristics. （Abstract ＃582）IPIや組織型でハイリスクの初発DLBCL患者（IPI≧3あるいはNCCN-IPI≧4あるいはDH/TH）に対し、CD20/CD3二重抗体薬のglofitamab（Glofit）をPola-R-CHPとR-CHOPに併用した第2相ランダム化比較試験（COALITION試験）の結果が報告された。投与法は、Glofitを2サイクル目のDay8、Day15と3～6サイクル目のDay8に投与し、さらに地固めとしてGlofitのみを2サイクル追加した。各群40例ずつの患者がエントリーされた。安全性に関しては、ほぼ同等であり、CRSはどちらも約20％の患者でみられたがG1～2であり、ICANSはゼロであった。最良効果でのCMR率はどちらも98％であり、EOIでのcfDNAを用いたMRD陰性率は88％であった。2年時点のPFSは、どちらの群とも86％と、ハイリスクDLBCL患者に対する良好な治療成績が示された。以上の結果を基に、さらに症例数を増やした試験が実施される予定である。濾胞性リンパ腫（FL） Single-Agent Mosunetuzumab Produces High Complete Response Rates in Patients with Newly Diagnosed Follicular Lymphoma: Primary Analysis of the Mithic-FL1 Trial. （Abstract ＃340）CD20XCD3二重抗体薬のmosunetuzumab（Mosun）を単剤で初発の濾胞性リンパ腫（FL）患者に投与した第2相Mithic-FL1試験の初めての解析結果が報告された。Mosunは、再発・難治FLに対し、海外ではすでに承認され、日本でも近々承認される薬剤である。特徴は投与スケジュールであり、1サイクル目Day1に5mg、Day8、15に45mg、2サイクル目からはDay1に45mg投与し、8サイクル終了後（6ヵ月間）にCRであればそこで治療を終了し、PRであれば9サイクル追加（約1年間）する固定期間の治療ということである。80例がエントリーされた。効果判定可能な76例のうち、ORRは96％、CRは80％であり、1年のPFSは91％という優れた治療成績が示され、免疫化学療法の成績に劣らなかった。安全性ではCRSが54％にみられ、G2は3％のみであった。初発FLに対して二重抗体薬のみで免疫化学療法と同等の治療効果が得られる可能性が示されたことでFLの今後の治療はケモフリーの方向に進んで行くと思われた。Loncastuximab Tesirine with Rituximab Induces Robust and Durable Complete Metabolic Responses in High-Risk Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma.（Abstract ＃337）抗CD19抗体に抗がん剤のPBD dimer cytotoxinを結合した新規のADC薬のLoncastuximab Tesirine（Lonca）とリツキシマブによる再発・難治FLに対する臨床試験の成績である。Loncaはすでに海外で2ライン以上の治療歴のあるR/R DLBCLに対し単剤での使用が認められており、開発試験の成績では14例に対し、ORR 78.6％、CR 64.3％であった。投与スケジュールは1～2サイクル目にLonca＋R、3・4サイクル目にLoncaのみを投与し、PR以上であれば、Lonca＋Rを3サイクル追加し（維持療法1）、CRであればRのみ、PRであればLonca＋Rを6サイクル追加する（維持療法2）。39例の患者がエントリーされ、POD24の症例は20例であり、3ライン以上の前治療歴のある症例は11例であった。最良治療効果のORR 97.4％、CR 76.9％であり、12ヵ月時点でのPFSは94.6％であった。有害事象もほとんどがG1~2であり、安全性も問題なかった。Lonca＋RもR/R FLに対する新たな選択肢となりうる可能性が示された。マントル細胞リンパ腫（MCL）Ibrutinib-rituximab is superior to rituximab-chemotherapy in previously untreated older mantle cell lymphoma patients. Results from the international randomised controlled trial, Enrich.（Abstract #235）マントル細胞リンパ腫（MCL）は、難治性のリンパ腫であり、寛解・再燃を繰り返す。これまでは、初発MCLに対しリツキシマブと抗がん剤を併用する免疫化学療法（CIT）が標準療法として実施されてきたが、BTK阻害薬が登場し治療戦略が変わりつつある。本発表では、高齢の初発MCL患者に対し、BTK阻害薬のイブルチニブとリツキシマブを併用したIR療法と従来のCITを比較した第III相試験（Enrich試験）の結果が報告された。IR群：199例、免疫化学療法群（RBかR-CHOP）198例がエントリーされた。主要評価項目のPFS中央値は、IR群65.3ヵ月、免疫化学療法群42.4ヵ月であり、HRは0.69（0.52～0.90）と有意にIR療法が優れていた。ただし、免疫化学療法の治療法別では、R-CHOPとのHRは0.37（0.22-0.62）であったが、RBとのHRは0.91（0.66～1.25）と差がみられなかった。また、Blastoid-typeのMCLに対してはRBとのHRは2.33（0.83～6.52）とIRの治療成績が劣ることも示されている。IRはケモフリー治療として初発MCL患者に対する1つの選択肢となり得る。Lack of Benefit of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation (auto-HCT) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients (pts) in First Complete Remission (CR) with Undetectable Minimal Residual Disease (uMRD): Initial Report from the ECOG-ACRIN EA4151 Phase 3 Randomized Trial.（Abstract #LBA6）若年の初発MCL患者に対しては、第一寛解期に自家移植併用大量化学療法（ASCT）が行われることが標準療法とされてきたが、リツキシマブやイブルチニブによる維持療法を追加することで、ASCTが不要となる可能性が示されてきている。本試験でも、寛解導入療法によって微小残存病変（MRD）が陰性となった患者において、リツキシマブによる3年間の維持療法を行うことで、ASCTをスキップ可能かどうかが前向きに検証された。寛解導入治療によって、MRD陰性となった患者をASCT＋R-m（A）群とR-m単独（B）群にランダム化し、主要評価項目としてOSが評価された。A群257例、B群259例がエントリーされた。2.7年の追跡期間で、HR 0.984と両群にまったく差がみられず、MIPI-cでHighリスクの症例でも同様であった。このことから、寛解導入療法でMRD陰性となったMCL患者においてはASCTを行う必要はなくなったという結果が示された。これから長期のフォローが必要だが、MCLの治療においてもMRD陰性が治療目標になることが示された。慢性リンパ性白血病（CLL）Fixed-Duration Acalabrutinib Plus Venetoclax with or without Obinutuzumab Versus Chemoimmunotherapy for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Interim Analysis of the Multicenter, Open-Label, Randomized, Phase 3 AMPLIFY Trial.（Abstract ＃1009）初発の慢性リンパ性白血病（CLL）に対し、BTK阻害薬アカラブルチニブ＋BCL2阻害薬ベネトクラクス±抗CD20抗体薬オビヌツズマブ併用治療（AV±O）を固定期間（14ヵ月）で行う治療と従来の免疫化学療法（FCRかBRのどちらかを選択）を比較した第III相試験（AMPLIFY試験）の中間解析結果が報告された。エントリーされた患者は、AV群291例、AVO群286例、FCR群143例、BR群147例であった。主要評価項目はAV群と免疫化学療法群のPFSの比較であった。結果は、PFS中央値が、AV群未達、免疫化学療法群47.6ヵ月でHR 0.65（0.49～0.87）と有意にAV群が優った。AVO群の免疫化学療法群に対するHRは0.42（0.30～0.59）とさらに良好であり、MRD陰性化率もAVO＞免疫化学療法であったが、本試験の実施中にCOVID-19のパンデミックがあり、AVO群でCOVID-19による死亡、治療中止が最も多かったということも示された。固定期間のAVあるいはAVO療法が免疫化学療法よりも有用であることが初めて示された。感染症の観点からはAV＞AVOと思われるが、現在日本で使用可能なAOの固定期間治療の有用性は、これから検証する必要がある。多発性骨髄腫（MM）Sustained MRD Negativity for Three Years Can Guide Discontinuation of Lenalidomide Maintenance after ASCT in Multiple Myeloma: Results from a Prospective Cohort Study.（Abstract #361）初発多発性骨髄腫（MM）の治療では、自家移植併用大量化学療法（ASCT）を行い、レナリドミドにて維持療法を行うのが標準療法となっている。また、MRD陰性が持続することが長期のPFSを得るためには必要な条件となっているが、いつまでレナリドミドを投与すべきか、あるいはレナリドミドを中止できる条件などは明らかではない。本試験では、レナリドミドによる維持療法を3年間行い、その期間、MRD陰性を確認できた患者に対し、レナリドミドを一旦中止し、その後のMRDを6ヵ月ごとにフォローする前向き試験の結果が報告された。52例のMM患者がエントリーされた。中央値3年間のフォロー期間で、12例（23％）がMRD陰性⇒MRD陽性となり（中央値27.5ヵ月にて）レナリドミドが再開された。4例（7.6％）がPDとなった。1例がMM以外で死亡された。Treatment-free survivalは、93.9％（＠1年）、91.6％（＠2年）、75.8％（＠3年）であった。また、7年のPFSは90.2％であった。以上より、ASCT後、レナリドミド維持療法による3年間のMRD陰性持続が治療中止の条件として妥当と考えられた。Phase 3 Randomized Study of Daratumumab Monotherapy Versus Active Monitoring in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma: Primary Results of the Aquila Study.（Abstract ＃773）くすぶり型骨髄腫（MM）に対し、これまでは治療介入せずに注意深く経過観察を行うことが推奨されてきた。本試験（AQUILA試験）では、ハイリスクのくすぶり型MMに対し、ダラツムマブ皮下注単剤治療を導入する群と注意深く経過観察する群に分けて、SLiM-CRABの所見を認めるまでの期間（PFS）を比較している。Dara群：194例、観察群：196例がエントリーされた。有害事象のためDaraが中止となったのは13例（6.7％）であり、Daraが安全な治療薬であることが示された。追跡期間の中央値65.2ヵ月において、主要評価項目のPFSは、Dara群未達、観察群41.5ヵ月であり、HR 0.49（0.36～0.67）と有意にDara群でSLiM-CRABの所見に移行する患者が少なかった。また、骨髄腫の治療が開始されるまでの期間もDara群で有意に長く、さらに、骨髄腫の最初の治療の効果（PFS、OS）は観察群で有意に不良であることも示された。以上の結果から、ハイリスクのくすぶり型MMに対するDaraによる早期の治療介入が、今後の標準治療となることが示された。Previous HDM/ASCT adversely impacts PFS with BCMA-directed CAR-T cell therapy in multiple myeloma.（Abstract ＃79）多発性骨髄腫（MM）の初期治療は、ASCTを行うかどうかで治療方針が大きく分かれる。通常、65歳以下でPS良好の患者はASCTの適応となる。しかし、多くの患者ではやがて再発がみられ、次の治療が必要となる。再発MMに対しては、CAR-T細胞治療の有効性が示されている。本研究では、ASCT治療歴のあるMM患者に対するCAR-T治療の効果が検証されている。BCMA-CAR-T治療が行われたMM患者で、ASCT治療歴のある81例とASCT治療歴のない77例が比較された。寛解導入療法の治療効果は、両群で差を認めなかったが、CAR-T療法によるPFS中央値は9.9ヵ月（ASCT歴あり）と16.1ヵ月（ASCT歴なし）で、ASCT歴があるとCAR-T療法の効果が有意に悪いことが示された。ただし、OSへの影響は差がなかった。CAR-T療法の種類では、特に、Ide-celの効果が落ちることも示された。この結果のメカニズムの詳細は不明だが、CAR-T療法を行う可能性があるMM患者へのASCTの適応は慎重に考える必要があることが示唆された。おわりに今回、5年ぶりのASHへの現地参加であったが、これまでと変わらない参加者たちの熱気を感じ、on lineでの参加とは違う刺激を受けました。レポートしました10の演題は現地でも注目度が高く、会場が満席で、急遽、別室で中継される事態も発生していました。これらの発表を聞いていると、今後、リンパ系腫瘍の治療は、従来の化学療法剤（ケモ薬）を使用せず、分子標的薬と免疫療法（CAR-TやT細胞エンゲージャー）だけで治療する時代に変わっていくように感じました。ASHの参加費は年々高くなり、さらに円安の影響で学会参加費は、かなり高騰しています。また、アメリカは物価が高く、わずか5泊の滞在でしたが、ホテル代や食費もかなりの出費でした。今後、毎年、ASHに参加するのは難しいと思いましたが、できれば、数年後に、また、現地参加してみたいと思っています。

　年2回の注射で完璧にHIV感染を予防できることは、PURPOSE 1試験にて、最も予防が難しいといわれていたアフリカ女性ですでに証明されている。今回の試験は、PURPOSE 2試験と呼ばれ、男性同性愛者やトランスジェンダーなどその他の感染リスクの高い人すべてを組み入れたHIV感染予防の研究である。結果は、PURPOSE 1試験同様、ほぼ完璧に予防できるという事が示された。　これらの試験で用いられた画期的新薬は、レナカパビルという新しい機序の薬剤であり、多剤耐性ウイルスを持つHIV患者の治療薬としては、すでに認可されている。日本で、この薬剤を治療に用いた場合の医療費は、年間約700万円である。　この薬剤を開発した会社は、6つのGeneric Companyに低・低中所得国の120ヵ国にGeneric薬の供給を認め、18のHIV感染率の高い国に対して、Generic薬が供給されるまでの間の薬剤の提供を約束した。しかし、欧米の国々では、正規品での薬剤使用となるため、この高価な予防薬にアクセスできる人は、かなり限られると予想される。有効な薬剤に対するアクセスの不平等は、1996年強力な多剤併用療法が可能となった時に、南北格差として問題となった。この解決のため、先進国の製薬会社は、途上国でのGeneric薬の使用を認めるようになった。　今回の処置もその一環ともいえる。しかし、今回は、先進国が有効な薬剤にアクセスできないという逆の不平等が問題となっている。この問題がどのように解決されていくのか、日本の現状とも照らし注視していきたい。

　友人同士でも腹を割って話しにくいであろう話題の1つがトイレや排泄に関することではないだろうか。今回、CareNet.comでは医師のトイレ事情として、温水洗浄便座の使用有無や温水洗浄便座が影響する疾患の認知度などを探るべく、『温水洗浄便座の使用について』と題し、会員医師1,021人にアンケートを実施した。その結果、医師の温水洗浄便座の使用率は約8割で、年齢を重ねるほど使用率が高い傾向にあることが明らかになった。6割が自宅・外出先を問わず使用　まず、使用場所について聞いたところ、「自宅・外出先問わずどちらも使用する」は61％、「自宅では使用するが外出先では使用しない」が17％、「自宅では使用しないが外出先では使用する」が1％、「どちらも使用しない」が20％であった。また、年代別にみると50～60代の医師の使用率が高く、「自宅・外出先問わずどちらも使用する」との回答が7割超で、「自宅では使用するが外出先では使用しない」まで合わせると8割強にまでのぼり、温水洗浄便座が生活になくてはならないものになっているようだ。実際に温水洗浄便座の使用に対して以下のようなコメントが寄せられていた。・排便後の清拭習慣はなかなか変えられないため（50代、内科）・排便後の局所の清潔が保たれる。排便後の掻痒がない（50代、外科/乳腺外科）・排便の調子が使うほうが良い（50代、内科）・清潔保持のため（60代、循環器内科/心臓血管外科）・清潔な便座であれば外出時でも使用します（60代、内科）・森林資源の保全に間接的に寄与するかもしれない（60代、神経内科）・痔があるから（60代、消化器科）・外出先ではノズル洗浄をしてから使用する。ノロウイルス感染を危惧はするが、トイレットペーパーの使用回数を減らしたいため（60代、整形外科）　一方で、使用しないと回答した医師の意見には以下のようなものが挙げられた。・尿路感染症などが心配（30代、糖尿病・代謝・内分泌内科）・肛門環境が悪くなるから（40代、内科）・便がお尻に飛び散る気がして心配になるから（40代、腎臓内科）・清潔ではないから（50代、消化器科）・膣炎や膀胱炎のリスクがある（60代、内科）使用者は患者にも勧める？温水洗浄便座が便失禁につながる報告も　温水洗浄便座の使用自体は肛門疾患、とくに裂肛を有する場合に勧められる1）。では実際に、痔の症状を訴える患者に対して勧めるかを聞いたところ、「毎回勧めている」は12％、「症状（裂肛など）や併存疾患を考慮して勧めている」は34％と、約半数の医師が患者に勧めていた。興味深いことに、50代以上の医師で患者に勧めている傾向が大きいことから、自身が利用しその有用性を認めた上で患者に話している可能性が考えられる。　一方で、温水洗浄便座の使用によって引き起こされる疾患も存在し、その1つが便失禁である2,3）。これについての認知度を調査したところ、「知っている」と回答したのは15％で、「聞いたことはあるが詳細は知らない」まで含めると約半数の医師が便失禁リスクになることを認識していた。これに関して、消化器科医の回答割合も同等であり、専門・非専門を問わず詳細まで知っている医師は少ないようだ。なお、温水洗浄便座の頻回使用や長時間使用が肛門のかゆみを引き起こす『温水洗浄便座症候群』の原因にもなることから、TOTO社はウォシュレットの使用説明書4）において「約10～20秒を目安にご使用ください」と注意喚起している。　このほか、温水洗浄便座使用に対する患者へのアドバイス経験の有無、患者や自身のトイレに関するエピソードのアンケート結果を公開している。アンケートの詳細は以下にて公開中『温水洗浄便座、医師の利用率は？』

　免疫エフェクター細胞関連造血毒性（ICAHT）は、CAR-Tをはじめとする免疫療法による血球減少を引き起こし、感染症などのリスクとなる。KarMMa-1試験、CARTITUDE試験といった多発性骨髄腫の国際研究では、CAR-T投与早期（30日以内）に90％前後で好中球減少が発現し、それ以降も50％程度の割合で発現が続くと報告されている。　そのような中、CAR-T細胞療法を受けた再発・難治多発性骨髄腫（R/R MM）におけるICAHTの臨床経過と、ICAHTに対する自己幹細胞ブースト療法の効果を確認する後ろ向き試験が行われた。研究結果が米国・ウィスコンシン医科大学のKiritika Yadav氏により、第66回米国血液学会（ASH）で発表された。　対象はBCMA標的CAR-T細胞療法（ide celまたはcita cel）を受けたR/R MM患である。血球減少の定義は好中球≦1,000/mL、血小板≦50x109/L、ヘモグロビン≦9g/dL。ICAHTはCAR-T細胞投与後21日、3ヵ月、6ヵ月の時点で評価された。評価項目は、血球数回復、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）であった。　主な結果は以下のとおり。・全体で159例が登録された。・患者の年齢中央値は65歳、FISHまたはPET高リスクが77％、自家造血幹細胞移植（ASCT）実施が87％、前治療ライン数中央値は5、髄外病変あり28％、サイトカイン放出症候群（CRS）は85％、ICANSは12％に発現していた。・評価症例154例中89例でICAHTが発現した。・ICAHTの発現は21日後の58％（89例/154例）から3ヵ月後28％、6ヵ月後17％と時間とともに減少した。・ICAHTのリスク因子は、ASCT≧2回、前治療歴≧5ライン（対4ライン p＝0.002）、ベースライン時の血小板数≦146×109/L（対194×109 p＝0.005）、FISHまたはPET高リスク（p＝0.012）、ICANS発現（p＝0.006）、トシリズマブ使用（p＝0.013）であった。・ICAHT発現82例（自家幹細胞保存症例）のうち、重度の血球減少のため自己幹細胞ブースト療法を受けた患者は22例（27％）であった。・自己幹細胞ブースト療法の投与期間中央値はCAR-T投与後52日間であった。・自己幹細胞ブーストを受けた患者の血球数は早期（CAR-T療法21日後）においては低値であったが、3ヵ月および6ヵ月後にはには受けない患者よりも大きく改善した。　Yadav氏は、重症ICAHT発現患者に対する自己幹細胞ブースト療法の恩恵を明らかにするためには、さらなる研究が必要だと述べた。

第169回：セルペルカチニブで在宅ホスピスから復帰したRET肺がん患者は元女性白バイ警官

　再発/難治（R/R）濾胞性リンパ腫（FL）では、抗CD-20抗体併用療法であるレナリドミド（len）とリツキシマブ（R）が用いられる。　そのような中、R/R FLにおける抗CD-19抗体tafasitamabのlen＋Rへの上乗せ効果を評価する第III相inMIND試験が行われている。同試験の初回解析結果を、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のLaurie H. Sehn氏が第66回米国血液学会（ASH2024）で発表した。・試験デザイン：第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験・対象：グレード1～3Aの成人R/R FL（または辺縁帯リンパ腫）、抗CD-20抗体療法を含む1ライン以上の前治療歴あり・試験群：tafasitamab（12mg/kg）12サイクル（1～3サイクルは毎週、4～12サイクルは2週ごと）＋len（20mg）12サイクル（Day1～21連日）＋R（375mg/m2）5サイクル（1サイクルは毎週、2～5サイクルは4週ごと）（TAFA群、273例）・対照群：プラセボ＋len＋R（PBO群、275例）・評価項目：【主要評価項目】治験医師評価の無増悪生存率（PFS）【副次評価項目】PET-CR率、全生存率（OS）、独立評価委員会（IRC）評価のPFS、全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、後治療までの期間（TTNT）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は64歳（75歳以上19.7％）、FLIPI（中等度・高リスク濾胞性リンパ腫国際予後指標）3～5が52.4%、GELF（Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires）高腫瘍量規準該当が82.8%、POD24（初回化学療法後24ヵ月以内の再発・増悪）は31.6％と比較的高リスクな集団であった。・追跡期間中央値14.1ヵ月時点のPFS中央値はTAFA群22.4ヵ月、PBO群13.9ヵ月（ハザード比[HR]：0.43、95%信頼区間[CI]：0.32～0.58、p＜0.0001）と有意にTAFA群で良好であった。・PFSはすべてのサブグループにおいてTAFA群が優れていた。・PET-CR率はTAFA群49.4%、PBO群39.8%（オッズ比[OR]：1.5、95％CI：1.04〜2.13、名目上p＝0.0286）と有意にTAFA群で良好であった。・ORRはTAFA群83.5%、PBO群72.4%（OR：2.0、95％CI：1.30〜3.02、名目上p＝0.0014）と有意にTAFA群で良好であった。・頻度の高いGrade3/4の試験治療下における有害事象（TEAE）は好中球減少（TAFA群39.8％、PBO群37.5％）、肺炎（それぞれ8.4％、5.1％）などであった。・TEAEによる投与中止は、TAFA群の11％、PBO群の7％にみられた。　inMINDはR/R FLに対して初となる、抗CD19と抗CD20という2つの抗体を併用した試験としても評価される。レナリドミド・リツキシマブ併用へのtafasitamabの上乗せは、R/R FLに対する新しい標準治療としての将来性を示した、とSehn氏は結んだ。

　obecabtagene autoleuce（l以下obe-cel）は、自家41BB-ζ抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であり、毒性作用を軽減してCAR-T細胞の生着と持続性を改善するために、CD19に対する親和性が中等度のCARを使用している。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのClaire Roddie氏らは「FELIX試験」において、再発または難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）の成人患者の治療として、obe-celは高い割合で持続的奏効をもたらし、Grade3以上の免疫関連毒性作用の発現率が低いことを示した。研究の成果は、NEJM誌2024年12月12日号で報告された。3ヵ国の第Ib/II相試験　FELIX試験は、再発・難治性B細胞性ALLにおけるobe-celの安全性、有効性、拡張性の評価を目的とする第Ib/II相試験であり、3ヵ国（スペイン、英国、米国）の34施設で患者を登録した（Autolus Therapeuticsの助成を受けた）。　年齢18歳以上の再発または難治性のB細胞性ALL患者を対象とし、主要コホートであるコホート2Aは形態学的病変（骨髄芽球≧5％）を有する患者、コホート2Bは測定可能な微小残存病変（MRD）（骨髄芽球＜5％）を有する患者とした。　患者は、obe-celを製造するために白血球アフェレーシスを受けた。ブリッジング療法は、担当医の裁量で必要に応じて行われた。obe-celは、リンパ球除去療法後に、骨髄負荷（bone marrow burden）を調整した分割用量で投与した。1回目の投与後に、重篤な毒性作用や未解消の毒性作用がない場合に2回目の投与を行った。　主要エンドポイントは、コホート2Aにおける全寛解（完全寛解［CR］＋血球数の回復が不十分な完全寛解［CRi］）とし、副次エンドポイントとして無イベント生存、全生存、安全性を評価した。全寛解は77％　153例を登録し、このうち127例（83.0％）が少なくとも1回のobe-celの投与を受け、評価が可能であった。127例の年齢中央値は47歳（範囲：20～81）、女性が61例（48％）で、前治療ライン数中央値は2（範囲：2～6）であり、52.0％が最終の前治療時に難治性であった。56例（44.1％）が同種幹細胞移植を受けており、登録時の骨髄芽球中央値は40％（範囲：0～100）だった。　コホート2A（94例、追跡期間中央値20.3ヵ月）における全寛解の割合は77％（95％信頼区間[CI]：67～85）であり、このうちCRが55％（45～66）、CRiは21％（14～31）であった。事前に規定された帰無仮説は、全寛解（≦40％）および完全寛解（≦20％）のいずれについても棄却された（p＜0.001）。　少なくとも1回の投与を受けた127例（追跡期間中央値21.5ヵ月）の無イベント生存期間中央値は11.9ヵ月（95％CI：8.0～22.1）であり、推定6ヵ月無イベント生存率は65.4％、12ヵ月無イベント生存率は49.5％であった。また、全生存期間中央値は15.6ヵ月（12.9～評価不能）で、推定6ヵ月全生存率は80.3％、12ヵ月全生存率は61.1％だった。Grade3以上のICANSは7.1％　サイトカイン放出症候群は87例（68.5％）に発現し、このうちGrade3以上は3例（2.4％）であった。また。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は29例（22.8％）に、Grade3以上は9例（7.1％）に認めた。　obe-cel投与後60日以内に、発熱性好中球数減少が31例（24.4％）で発生し、5例が感染症で死亡した。obe-celに起因する死亡は2例にみられ、1例はICANSの進行を伴う急性呼吸窮迫症候群、もう1例は好中球減少性敗血症によるものであった。　著者は、「obe-cel投与後の重篤なICANSはリンパ球除去療法前の骨髄負荷が高度（芽球＞75％）な患者にほぼ限定されていたことから、骨髄負荷が軽度（芽球＜5％）の患者では、obe-celを外来で安全に投与できる可能性が示唆される」「obe-celは、より早期の治療ラインでの地固め療法としても検討に値する」としている。

　男性およびジェンダーダイバースのHIV感染発生率は、レナカパビルの年2回皮下投与により、バックグラウンドおよびエムトリシタビン/テノホビル・ジソプロキシルフマル酸塩（F/TDF）投与と比較して89～96％有意に低下した。米国・エモリー大学のColleen F. Kelley氏らPURPOSE 2 Study Teamが、米国、ブラジル、タイ、南アフリカ、ペルー、アルゼンチンおよびメキシコの計92施設で実施した第III相無作為化二重盲検実薬対照比較試験「PURPOSE 2試験」において示された。年2回のレナカパビル皮下投与は、シスジェンダー女性におけるHIV曝露前予防（PrEP）に有効であることが示されているが、シスジェンダー男性、トランスジェンダー女性、トランスジェンダー男性およびジェンダーノンバイナリーにおけるレナカパビルPrEPの有効性は不明であった。NEJM誌オンライン版2024年11月27日号掲載の報告。16歳以上ジェンダーダイバース3,271例をレナカパビル群、F/TDF群に無作為化　PURPOSE 2試験の対象は、出生時の性別が男性とされたパートナーと性交渉をもつシスジェンダー・バイセクシュアル・その他の男性、トランスジェンダー女性、トランスジェンダー男性、およびノンバイナリージェンダーで、年齢が16歳以上、HIV感染状況が不明、スクリーニング前3ヵ月間にHIV検査またはPrEP使用歴がない人であった。　研究グループは、参加者をスクリーニングし、中央検査でHIV陰性が確認された人を、レナカパビル群（927mgを26週間ごとに2回皮下投与、プラセボ経口投与、ローディングとして1日目および2日目にレナカパビル300mg錠×2錠を経口投与）、またはF/TDF群（エムトリシタビン200mgとTDF 300mgを1日1回経口投与、プラセボを皮下投与およびローディングで経口投与）、2対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、HIV感染の発生であった。有効性の主要解析では、レナカパビル群のHIV感染発生率をバックグラウンドHIV感染発生率（スクリーニングでHIV陽性が確認された集団に基づくHIV感染発生率）と比較した。また副次解析として、レナカパビル群とF/TDF群のHIV感染発生率を比較した。　2021年6月28日～2023年12月12日に、4,807例がスクリーニングを受け、HIV検査の結果が得られた4,634例のうち378例（8.2％）がHIV感染と診断され、そのうち45例（11.9％）が最近の感染であった。バックグラウンドHIV感染発生率は、100人年当たり2.37（95％信頼区間[CI]：1.65～3.42）であった。　4,807例のうちHIV陰性で適格基準を満たした3,271例が、無作為化され試験薬を少なくとも1回投与された。このうち、1日目にHIV感染が判明した症例を除く3,265例が修正ITT集団として有効性の解析対象となった（レナカパビル群2,179例、F/TDF群1,086例）。HIV感染の発生率、レナカパビル群2例vs.F/TDF群9例　解析対象3,265例のうち、11例のHIV感染の発生が観察された。レナカパビル群は2例（発生率0.10/100人年［95％CI：0.01～0.37］）、F/TDF群は9例（0.93/100人年［0.43～1.77］）であった。　レナカパビル群におけるHIV感染発生率は、バックグラウンドより96％（発生率比：0.04、95％CI：0.01～0.18、p＜0.001）、F/TDF群より89％（0.11、0.02～0.51、p＝0.002）、いずれも有意に低かった。　安全性に関する懸念は認められなかった。レナカパビル群では2,183例中26例（1.2％）、F/TDF群では1,088例中3例（0.3％）が、注射部位反応により投与を中止した。　著者は研究の限界として、レナカパビルが、治療経験が豊富な多剤耐性HIV患者のみに使用することが承認されており、対象者は限られていたことなどを挙げている。

消費者向け（Direct-to-Consumer：DTC）遺伝子検査について目にしたことがある医療者も少なくないだろうと思う。私もこれまでネット上で目にはしていたが、眉唾モノとの印象が強く、完全無視を決め込んでいた。しかし、ある取材でこれを受けなければならなくなった。編集者が「早い・安い」で申し込んだ検査キットが届いたのは、今から約1ヵ月前。検査キットと言っても唾液採取のための容器とその補助装備、さらにID・パスワードが書かれた紙が入っていただけだ。まず、そのID・パスワードで検査会社のウェブサイトにアクセスし、個人情報や生活習慣、飲酒・喫煙歴、両親の出身地、自分と親の既往歴などについての簡単なアンケートに回答する。そのうえで同封されていた容器に自分の唾液を充填し、ポストに投函。翌日には検体が無事届いたとのメールが入り、それから1週間で自分のメールアドレスに検査結果終了の案内メールが届いた。体質分析の結果早速アクセスしてみた。200項目超の体質の項目を見る。大まかな項目は以下のとおり。基礎代謝量…高　　肥満リスク…低　　筋肉の発達能力…高短距離疾走能力…低　　有酸素運動適合性…低　　運動による減量効果…高アルコール代謝…普通　　酒豪遺伝子（意味不明だが）…普通　　二日酔い…低アルコール消費量…多　　アルコール依存症リスク…中　　ワインの好み…赤肌の光沢…低　　肌のしわ…多　　AGA発症リスク…低まあ、基礎代謝に関しては高いのかどうかわからないが、かつて幼少期の娘からは「お父さんと一緒に寝ていると、お布団の中がコタツを最強にした感じで、冬でも汗をかく」と言われたことがある。体質では「登山家遺伝子」なる項目もあり、そこは“高所登山家タイプ”となっていた。体質の食習慣に関する評価項目では、なぜか芽キャベツと甘いものは好まないとの評価だった（私は仕事場近くの焼き鳥・焼きとん屋に行き、野菜串焼きに芽キャベツがあると喜んで注文し、ムシャムシャ食べてしまうのだが…）。飲酒については、実生活と明確に異なるのは、私の好みのワインは「白」という点だ。肌については自覚がある。男性型脱毛症（AGA）の発症は確かに今のところその兆しはない。しかし、ここまで来ると、大きなお世話と言いたくもなる。いずれにせよ当たらずとも遠からずというか、当たっていると言えるものもあれば、明らかに違うと言えるものもある。ただ、自分の体のことはわかっているようで、わかっていない部分もあるので何とも言えない。性格分析の結果そして性格についても分析があり、同じ項目について事前アンケートの結果と検査結果が並列で記載がある。こちらもアンケート結果と検査結果がほぼ同一のものもあれば違うものもある。どちらかといえばほぼ同一のものがほとんどである。そして「総合性格タイプ」は、持ち前のタフな精神力で、自分の好奇心に従って未知の世界へどんどん飛び込んでいける“サバイバルYouTuber”タイプとの評価である。まあ、当たっていると言えなくもないが、同時にYouTuberと一緒にされるのもなんだかなという感じである。165疾患のリスク、その結果は…さてこの検査の本丸、というか受ける人の多くが気にするであろうと考えられるのが疾患リスクである。私の受けた検査では、「予防」なる大項目があり、さらに一般疾患と各種がんの合計165疾患についてリスクが表示されている。このリスク表示、疾患ごとにオッズ比のような数値と大、中、小の3段階の定性的表現で発症リスクが示してあった。がんの項目を見ていくと、ほとんど問題はなさそうである。が、後半にスクロールしている手が止まった。多発性骨髄腫の発症リスクが「大」とある。思わず「はあ？」と声が漏れてしまった。一瞬動揺してしまうと同時に、検査結果を見る当事者をそういう心理状況に置く結果通知をラーメン店の券売機にある「小」「並」「大」にも似たざっくりした表現で示された腹立たしさも入り混じった何とも言えない不快感である。さて当然のことながら多発性骨髄腫を知らぬわけはない。化学療法が奏功しやすい血液がんの中でも難治で知られるがんである。少なくとも数年前の5年相対生存率は50％未満だ。ちなみにこれ以外でも一般疾患では、痛風、狭心症、そしてなぜか慢性C型肝炎もリスク大と判定された（というか、C型肝炎に未感染であることはたまたま最近行ったある検査で判明している）。だが、やはり多発性骨髄腫のリスク大のインパクトが一番大きい。発症するとかなりの痛みを伴うことや激烈な化学療法が必要になること、そして治癒もコントロールも難しいことがわかっているからだ。もっともDTC遺伝子検査は、正確に言えば遺伝子そのものを調べているわけではなく、「一塩基多型（SNP、スニップ）」と疾患に関する相関を調べた研究を基にリスク判定しているため、各種固形がんや遺伝性乳癌卵巣癌症候群（HBOC）のような発症や増悪に関与する遺伝子変異の検査に比べれば、当たるも八卦当たらぬも八卦の域であることは私自身も百も承知である。ただ、実はちょっとだけ安堵感もあった。血液内科専門医の皆さんならご存じのように、昨今、この疾患では新薬開発が活発で治療選択肢も増えているからだ。治療法によっては5年相対生存率も60％近くまで伸びている。そんなこんなで日本血液学会の「造血器腫瘍診療ガイドライン2023」に記載された多発性骨髄腫のパートを改めて通読してみた。私にとってこれはこれで改めて知識の整理ができる利点もあった。ただ、ガイドラインで示されている治療の実際は、やはり文字で読んでいるだけでもきつそうである。とはいえ、今後本当に多発性骨髄腫を発症したとしても「あの時、ああいう結果が出てたしな」という感じで受け止められると考えれば、この検査が自分にとって無意味だったとまでは言えない。神社でおみくじを引いて、「凶」と出た直後にケガをしたら、「おみくじは凶だったし」と自分を納得させようとすることとどこか似ている。一部の専門家がDTC遺伝子検査の持つ不確実性を踏まえ、「占い」と評してしまうのはそうしたところにも起因しているのかもしれない。ただし、私のように割り切れる人はどれだけいるだろうか？ 気弱な人、生真面目な人ならばそうは簡単に割り切れない危険性は十分にある。そのように考えると、まったく科学的根拠がないわけではないとはいえ、ただ唾液を投函してこのような結果が示されるという今の在り方は、もう少し改善することも必要なのではないかとも考え始めている。

SNS上では相も変わらず新型コロナウイルス感染症のワクチンに関して、まあどこをどう突けばそんな話が出てくるのかと思うような言説が飛び交っている。その中で結構目立つのがmRNAワクチンを“遺伝子組み換えワクチン”と呼ぶことである。遺伝子組み換えとは、厳密に言えば「ある種の生物から有用な性質を持つ遺伝子を取り出し、植物などの細胞の遺伝子に組み込み、新しい性質をもたせること」ことを指すため、まったく的外れな呼称である。多くの人がご存じのように、遺伝子組み換え技術はすでに食品などで使用されている。これまで農作物などでは人にとって好ましい新品種を交配で作り出してきたが、遺伝子組み換え技術により、新品種を作り出す期間が短縮されたのである。しかし、今でもこうした食品は危険だと主張する人は一部にいる。そして最近公開されたある調査を見て、どうやら人は「遺伝子」という言葉にやや過敏に反応するのではないかと思いつつある。調査とはファイザー社が2024年9月に国内の20代以上の男女（スクリーニング調査1万人、本調査829人）に行った遺伝子治療に関する一般向け意識調査である。結果を要約すると、▽「遺伝子治療」という言葉を聞いたことのない人は30% （n＝10,000）▽ 遺伝子治療への「誤解や理解不足がある人」は98.4% （n＝829）▽遺伝子治療に対し、「怖い、危険、不安」というネガティブな印象を持つ人は46%（n＝829）、というものだ。ちなみ2番目の「誤解や理解不足がある人」とは、アンケートで用意された遺伝子治療に関する質問6つを1つでも正答できなかった、あるいはわからなかった人を指し、これは一般向けにはなかなか厳しいと感じる。むしろ「怖い、危険、不安」が5割弱という結果がやや驚きだった。釈迦に説法は承知で、ここで遺伝子治療について簡単に整理しておきたい。遺伝子治療とは「治療用遺伝子をベクターに乗せて標的細胞内に導入する治療法」だが、概論的な作用機序は（1）治療遺伝子を病的細胞内で働かせて細胞を改変（2）治療用遺伝子が宿主細胞内に取り込まれタンパク質を発現し、それらが分泌・全身を循環して遺伝子の欠損や異常を補完、に大別される。また、この標的細胞の遺伝子導入法は、標的細胞を体外に取り出してベクターで遺伝子を導入し、品質チェックをしながら培養して患者の体内に戻す体外法（ex vivo法）、治療遺伝子を乗せたベクターを直接体内に投与して遺伝子導入を起こさせる体内法（in vivo法）の2つがある。私自身は遺伝子治療に拒否感はないが、記者2年目の1995年にアデノシンアミナーゼ（ADA）欠損症に対して北海道大学が行った日本初の遺伝子治療以降は、昨今のCAR-T細胞療法（商品名：キムリア、イエスカルタ、ブレヤンジ）や脊髄性筋萎縮症（SMA）に対するオナセムノゲンアベパルボベク（商品名：ゾルゲンスマ）まで知識も記憶も抜け落ちている。ということで、日本遺伝子細胞治療学会理事の山形 崇倫氏（栃木県立リハビリテーションセンター 理事長/自治医科大学小児科学講座 客員教授）に遺伝子治療の現在地について聞いてみた。医師でも「遺伝子治療が怖い」と思う理由山形氏は前任の自治医科大学小児科教授時代の2015年、小児神経難病の1種である芳香族L-アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）欠損症を対象にAADCを発現するアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療を国内で初めて行った経験を有する。前述のファイザーによる一般向けアンケートの結果に講評も寄せている山形氏だが、正直結果はやや意外だったようで、「十分に情報が伝わっていない現実は否定しがたいと思う。結局は『知らないから怖い』という心理ですね。実際に遺伝子治療が対象になる可能性がある患者やその家族が遺伝子治療の効果を知ると、『ぜひやってほしい』と積極的な姿勢に変わることが多い」と語る。これを裏付けるかのように、遺伝子治療について「怖い、危険、不安」と回答した人（381人）でも、「もしあなたが遺伝子が原因の疾患に罹患して、治療法の選択肢の1つとして遺伝子治療があった場合、遺伝子治療を受けてみたいと思いますか」との問いに、「ぜひ受けてみたい」「やや受けてみたい/受けてみてもよい」の回答合計は3分の1の33.6%に上る。要は背に腹は代えられぬということなのだろう。もっとも山形氏は、1990年代に遺伝子治療が行われた患者では、後に副作用として白血病の発症に至った例があることなどから、医師の中でもその時代の認識で止まっていることも少なくないと考える。「現時点で最先端の遺伝子治療の対象は小児の難病・希少疾患が多く、これらは医師でも診療経験がある人は少ない。結果的に遺伝子治療に関して教科書的な知識はあるものの、それ以上はあまり知らないことも多い。先日、医師向けに遺伝子治療の講演をしたが、反応の大半は『難しそうだね』と。私が示したAADC欠損症患者の治療後の動画を見せたら『すごいな』とは思ったようですが」と同氏はコメントした。昨今の医学部教育ではカリキュラムに組み込まれるようになっているものの、山形氏は「すべての大学がきちんとした講義を行っているかはわからない。基礎医学や病態生理学の一部で触れられる程度のところもある」との認識を示す。さて国立医薬品食品衛生研究所遺伝子治療部がまとめた日本国内での遺伝子治療薬の開発状況1）を見ると、後期開発品はin vivo法ではほぼ単一遺伝子疾患、ex vivo法では血液がんで占められている。これは標的が絞り込みやすいからだと思われる。もっとも、標的が決定しても遺伝子導入方法が今も大きな課題として残る。同氏が取り組んだAADC欠損症の場合は局所投与という形で行ったが、「ほとんどの遺伝性疾患の場合は、全身的な細胞への遺伝子導入が必要になるのが実際」と語った。現時点で明らかになっているウイルスベクターの安全性ここで問題になるのがベクターの効率性と安全性である。ベクターに関しては、使われるウイルスベクターが初期のガンマレトロウイルスからレンチウイルス、さらに現在ではAAVへと変化してきた。そもそもガンマレトロウイルスの場合、マウスで白血病を起こすウイルスということ自体が問題だったが、AAVはヒトでの病原性はないため、かなり安全性は改善されたと言える。ただ、静注での全身投与が必要な場合は要注意だという。同氏は「静注による大量投与では、細胞に取り込まれずに循環するベクターが肝細胞表面や血管内皮に結合し、そこで起きる免疫反応で肝障害・血管内皮障害などの副作用を起こすことがわかり、絶妙な投与量の調節が求められることがわかった」と指摘する。この問題を解決するため、現在では（1）遺伝子治療薬の投与時に免疫抑制薬の併用、（2）肝細胞に結合親和性の低いベクターを開発、（3）免疫発達途上の乳幼児期に発症する疾患ではできるだけ早期に治療開始、が考えられるという。とりわけ（3）は副作用だけではなく、治療効果の面からも重要なファクターだ。たとえば、前述のSMAでのオナセムノゲンアベパルボベクによる治療は、治療開始時期が早いほど健常者との運動機能発達レベルの差が少ないことがわかっている。そこでカギとなるのが、まず現時点で先天代謝異常20疾患が対象となっている新生児マススクリーニングの徹底とその拡大である。現状では新生児の親が支払う費用負担が地域によって異なることが影響してか、受診率に地域格差が存在する。また、新たに治療法が登場したSMAや造血幹細胞移植により治癒の可能性がある重症複合免疫不全症に関しては、2023年からこども家庭庁の旗振りにより国と都道府県・指定都市の折半による全額無料検査の実証事業が決定した。2024年10月時点で27都府県・10政令指定都市が事業に参加したが、「財政基盤の弱い県などは参加を控えている」（山形氏）と、ここでも地域格差が生まれている。同氏は「いっそ新生児に一律でスクリーニングの遺伝子検査をすればいいという意見もあるが、実はそれのみでは発見しにくい疾患もある。その意味ではマススクリーニングの受診率向上、対象疾患の拡大とともに、学会などの協力の下、乳幼児の健診などを担う一般内科医の知識向上に尽力して総出で臨床的な異常を早期に発見していくというアナログな対応も現状では必要」とも語る。一方で遺伝子治療に関しては、日本では必ずしも研究開発が活発ではないとの指摘もある。実際、「The Journal of Gene Medicine」の調べ2）による2023年3月時点での世界各国の遺伝子治療の臨床試験数で日本は世界第6位の55件。1位であるアメリカの2,054件、2位の中国の651件と比較して大きく水をあけられている。山形氏は自身が遺伝子治療に取り組んだ際、「高い基準を満たしたベクター製造が必要かつその費用が非常に高額で、研究費を得るために厚生労働省に何度も足を運んだ」と振り返る。この経験を踏まえ、日本での遺伝子治療の進展のためには、国が旗振り役となり、資金調達を中核としたエコシステムの構築が必要だと主張する。また、「新型コロナワクチンでは変異株対応でmRNA部分以外はプラットフォームとみなして審査を簡略化する措置が常態化しているが、これと同じように遺伝子治療では、対象疾患や導入遺伝子の違いがあってもベクターが同一の場合は、ベクター部分の審査を簡略化する仕組みは導入できるはず」と提言する。新型コロナの治療薬・ワクチンで世界に遅れをとった日本。岸田前政権の末期には日本発の創薬エコシステム確立を声高に掲げ、どうやら石破政権でもこの方針を引き継ぐと言われている。そこを基軸に遺伝子治療分野で勝ち目を見いだせるのだろうか？参考1）国立医薬品食品衛生研究所 遺伝子医薬部ホームページ：国内企業あるいは日本で臨床開発中の主な遺伝子治療製品（2024年11月20日更新）2）Ginn SL, et al. J Gene Med. 2024;26:e3721.

加藤 光次 氏（准教授）山内 拓司 氏（助教）大村 洋文 氏（助教）近藤 萌 氏（大学院生）講座の基本情報医局独自の取り組み、医師の育成方針私たちが目指す医療は、目の前の患者さんを助けること、そして将来の患者さんを救うことであり、深い洞察を伴う臨床と研究を通じて、この2つの役割を果たすことができる“Physician Scientist”の育成に、医局として力を入れています。九州大学医学部第一内科は、5つの診療研究グループ（血液・腫瘍・心血管・膠原病・感染症）で構成され、各医師が専門領域に精通しつつ、人・全身を総合的に診る力を重視しています。当科では、全体回診を継続するなど、グループや臓器別診療の垣根を越え、全人的に診療できる総合内科医の臨床力を自ずと身に付けることができる土壌が育まれています。さらに、当科の専門であるがんや免疫の領域では、奇跡的とも言える最近の基礎研究から臨床開発への応用を容易に目の当たりにすることができます。このことは、第一内科ならではの特徴で、基礎研究や臨床開発における成果を、専門性を越えて異なる視点やアプローチから学ぶことが可能です。すぐ近くに、自らの視野を広げてくれる環境が整っています。さまざまなグループの垣根を越えた組織の活力は「自由」から生まれ、第一内科開講以来100年以上もの間、それを大切にしてきました。第一内科に息づく「自分のやりたいことがやれる自由度の高さ、そしてそれを支える歴史と伝統」を引き継ぎ、臨床力・研究力・人間力のバランスが取れた“Physician Scientist”を目指す若い皆さまに是非教室にご参加いただき、それぞれがもつ夢を実現して欲しいと思います。全体回診を行い、グループの垣根を越えて診療力を入れている治療/研究テーマ九州大学病院血液内科では、移植推進拠点病院として年間約50件の造血幹細胞移植を実施しています。また、難治性悪性リンパ腫や多発性骨髄腫に対する新規治療であるCAR-T細胞療法も、いち早く導入され、年間50件以上の実施件数を誇っています。研究面では、白血病や悪性リンパ腫を中心とした基礎研究に加え、臨床現場での疑問点を出発点とした研究や、基礎研究から臨床応用を目指すトランスレーショナルリサーチも推進しています。たとえば、白血病幹細胞に発現するTIM3を世界に先駆けて発見し、これをターゲットとした治療薬の開発を進めています。医学生/初期研修医へのメッセージ当科では、細胞治療に関する豊富な臨床経験を積むことができるほか、臨床と研究の距離感が近い環境が整っています。血液がんは一般的に予後が不良な疾患ですが、その治療法は日進月歩で進展しており、新たな治療法の開発に取り組むことができるのが大きな魅力です。血液がんと診断された患者さんは、多大なショックや不安を抱えていますが、少しでも安心できる未来を目指し、共に治療を進めていきましょう。カンファレンスの様子同医局でのがん診療/研究のやりがい、魅力私たち腫瘍グループは、がん治療の最前線で、多職種や複数の診療科と連携し、患者さん一人ひとりに最適な治療を届けることを目指しています。消化器がん、軟部肉腫、原発不明がんなど、幅広いがん種に対し、最新のエビデンスに基づく薬物療法を実践しています。時には合併症で悩むこともありますが、他のグループの先生方にいつでも気軽に相談できるので、心強いサポートを感じています。このように臓器の枠組みを越えた連携が、「全人的に診る」総合内科としての第一内科の強みであり魅力でもあります。患者さんに寄り添い、時に笑い合い、悩みながらも一緒に歩んでいく―それがやりがいであり、私が第一内科に入局した理由でもあります。さらに、研究設備も非常に充実しており、関連病院の先生方と協力しながら存分に研究を行うことも可能ですし、学位取得のチャンスも広がっています。また日本臨床腫瘍学会の認定研修施設として、「がん薬物療法専門医」の資格取得を目指すための高度な教育環境が整っています。臨床、研究、教育のいずれも充実したこの環境で、私たちと一緒に最先端のがん医療に取り組んでみませんか？これまでの経歴山口大学を卒業後、九州大学第一内科（心血管グループ）に入局し、内科専門医・循環器専門医を取得しました。現在は腫瘍循環器診療を行うとともに、がん治療と心血管疾患に関する基礎・臨床研究に力を入れています。同医局を選んだ理由当科は血液、腫瘍、循環器、膠原病、感染症など多様な診療グループがあり、各診療グループ間の垣根がないため、内科医としての知識を幅広く学べる環境が整っています。指導医の先生方は豊富な知識を持ち、患者さんに真摯に向き合っており、その姿勢に惹かれて入局を決意しました。所属する先生方のキャリアは多様で、各々のニーズに応じた働き方やスキル習得が可能です。私もがんと循環器領域の両方に興味を持ち、入局後にがん診療に従事した後、心血管グループに所属しています。現在学んでいること現在は大学院で、がん治療に関連する心血管障害の基礎研究を進めつつ、造血器腫瘍と心血管有害事象、腫瘍循環器リハビリテーションの臨床研究も行っています。がん治療は日々進歩し続けており、その中で患者さんに少しでも良い診療を提供できるよう研鑽を重ねています。九州大学医学部　第一内科（血液・腫瘍・心血管・膠原病・感染症）住所〒812-858　福岡県福岡市東区馬出3-1-1問い合わせ先ikyoku1intmed1@gmail.com医局ホームページ九州大学医学部　第一内科（血液・腫瘍・心血管・膠原病・感染症）専門医取得実績のある学会日本内科学会、日本血液学会、日本輸血・細胞治療学会、日本移植学会、日本臨床腫瘍学会、日本消化器病学会、日本消化器内視鏡学会、日本循環器学会、日本心血管インターベンション治療学会、日本不整脈心電学会、日本アレルギー学会、日本リウマチ学会、日本感染症学会、日本臨床検査医学会、日本救急医学会、日本糖尿病学会　など研修プログラムの特徴（1）血液内科・腫瘍内科・心血管内科・膠原病内科・感染症内科と複数のグループが連携して診療にあたっており、充実したサポート体制のもとさまざまな分野の症例が経験できます。（2）治験や臨床試験をはじめ最先端の治療を実施しており、将来の治療開発に繋がる基礎研究にも精力的に取り組んでいます。希望があれば海外留学も支援します。（3）休日当番制を敷いて、ライフワークバランス実現に取り組んでいます。産休・育休から復帰した女性医師のキャリア支援にも力を入れています。詳細はこちら

高額療養費制度が変わって10年…皆さんが診療している患者さんで「高額療養費制度」を導入されている方は多いと思います。抗がん剤などはその最たるものでしょう。この制度、ご存じのように収入が少ない世帯だと自己負担額が安く、収入が多い世帯だと自己負担額が高くなる仕組みです。平均的なサラリーマンで上限が月8～10万円※1、所得が多いドクターの皆さんは、25～28万円※2くらいになります。40代を超えてきて、「病気した」「入院した」という知り合いの医師が増えてきたのですが、耳にするのは自己負担額が高いという嘆きの声です※3。※1）8万100円＋追加自己負担分、4回目からは多数該当が適用され3万5,700円減る。※2）25万2,600円＋追加自己負担分、4回目からは多数該当が適用され11万2,500円減る。※3）健康組合や共済組合において、1ヵ月間の医療費の自己負担限度額を決め、限度額を超過した費用を払い戻す付加給付制度がある職場なら月2万円くらいで済むこともある。現在の上限額は、たとえば70歳未満だと5区分に分かれています。医師の平均年収は1,500万円くらいなので、おおむね最上位層に入ります。この層の自己負担額のベース上限額が25万円2,600円というヤバイ水準になったのが2015年です。「とはいえそんなに高額になることはないっしょ」と思っていたら、最近登場する薬剤の高いこと。アベノミクス以降、日本はデフレを脱却し、賃金と物価を増加させています。厚生労働省は、11月21日に開かれた社会保障審議会の医療保険部会において、自己負担額の上限額の引き上げが必要と言及しました1）。来た。ついに来た。本当に平等な自己負担になるのか？まだ具体案は示されていませんが、全体の上限額を7～16％上げて、その後所得に応じた区分をさらに細分化するというのが想定案です。所得の多い医師は、表の3.8％のところに入っていると思いますが、これ以上負担増はカンベンしてほしいところです。なんせ前回の改正で、この層は10万円も増えたんですよ。画像を拡大する表. 70歳未満における医療保険区分と自己負担上限額（筆者作成）「年間薬価300万円の認知症治療薬が、高齢者では月8,000円で済むこともある」というのがSNSで話題になりました。実は今回、11月21日の医療保険部会でもそのことに触れられています。確かに現在、高齢者や非課税世帯が高額な薬価の最高水準の医療を受けられるのに、社会に出たばかりの若者や子育て世代が高額な自己負担のために治療を辞退せざるを得ないという構図もあります。「高所得者は多く負担してもらうが少なく給付を出す」というのは公的医療保険の不平等です。高齢者の自己負担3割や安易な受診を抑制するといった、本来の医療政策でクリアされるべきで、セーフティネットになっている高額療養費制度を今以上にキツくしてほしくないですね。参考文献・参考サイト1）厚生労働省：第186回社会保障審議会医療保険部会【資料2】医療保険制度改革について（2024年11月21日）

　Johnson & Johnson（法人名：ヤンセンファーマ）は、 2024年11月15日、2024年6月に実施した多発性骨髄腫患者と多発性骨髄腫を診療する医師を対象とする調査の結果を発表した。　調査の結果、半数の患者が、「通院などの身体的負担、治療費による負担、治療が続くことへの精神的な負担などから、治療を途中で休みたいと思ったことがある」と回答した。しかし実際には、患者全体の8割は治療を継続していた。医師の調査でも症状が軽快しても、約7割の患者は治療を継続している実態が示された。　前向きに治療を継続する上で必要なこととして、患者も医師も「主治医から、治療や副作用、治療期間に関する説明が十分にあること」、「主治医に治療や副作用、治療期間に関する不安や疑問などを相談できること」、「患者本人が、病気や治療、医療費制度に関する情報を得ること」を上位3つにあげ、主治医・患者間での対話や患者本人の情報入手が必要であると考えていることが示された。 　どのような状況があれば治療を継続しやすくなると思うかとの問いに対し、約5割の医師が「身近で世話をする人（家族など）に、患者が治療や治療期間、副作用などに関する不安や疑問を相談できること」、「身近で世話をする人が病気や治療、医療費制度について情報を入手すること」が必要と回答した。

　血流感染症の入院患者への抗菌薬治療について、7日間投与は14日間投与に対して非劣性であることが示された。カナダ・トロント大学のNick Daneman氏らBALANCE Investigatorsが、7ヵ国の74施設で実施した医師主導の無作為化非盲検比較試験「BALANCE試験」の結果を報告した。血流感染症は、罹患率と死亡率が高く、早期の適切な抗菌薬治療が重要であるが、治療期間については明確になっていなかった。NEJM誌オンライン版2024年11月20日号掲載の報告。重度の免疫抑制患者等を除く患者を対象、主要アウトカムは90日全死因死亡　研究グループは、血流感染症を発症した入院患者（集中治療室［ICU］の患者を含む）を抗菌薬の短期（7日間）治療群または長期（14日間）治療群に1対1の割合で無作為に割り付け、治療チームの裁量（抗菌薬の選択、投与量、投与経路）により治療を行った。　重度の免疫抑制状態にある（好中球減少症、固形臓器または造血幹細胞移植後の免疫抑制治療を受けている）患者、人工心臓弁または血管内グラフトを有する患者、長期治療を要する感染症（心内膜炎、骨髄炎、化膿性関節炎、未排膿の膿瘍、未除去の人工物関連感染）、血液培養で一般的な汚染菌（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌など）が陽性、黄色ブドウ球菌またはS. lugdunensis菌血症、真菌血症などの患者は除外した。　主要アウトカムは血流感染症診断から90日以内の全死因死亡で、非劣性マージンは4％ポイントとした。診断後90日以内の全死因死亡率は7日群14.5％、14日群16.1％　2014年10月17日～2023年5月5日に、適格基準を満たした1万3,597例のうち3,608例が無作為化された（7日群1,814例、14日群1,794例）。登録時、1,986例（55.0％）はICUの患者であった。　血流感染症の発症は、市中感染75.4％、病棟内感染13.4％、ICU内感染11.2％であり、感染源は尿路42.2％、腹腔内または肝胆道系18.8％、肺13.0％、血管カテーテル6.3％、皮膚または軟部組織5.2％であった。　血流感染症診断後90日以内の全死因死亡は、7日群で261例（14.5％）、14日群で286例（16.1％）が報告された。群間差は－1.6％ポイント（95.7％信頼区間[CI]：－4.0～0.8）であり、7日群の14日群に対する非劣性が検証された。　7日群の23.1％、14日群の10.7％でプロトコール不順守（割り付けられた日数より2日超短縮または延長して抗菌薬が投与された）が認められたが、プロトコール順守患者のみを対象とした解析（per-protocol解析）においても主要アウトカムの非劣性が示された（群間差：－2.0％ポイント、95％CI：－4.5～0.6）。　これらの結果は、副次アウトカムや事前に規定されたサブグループ解析においても一貫していた。

言葉の由来“lymphoma”（リンパ腫）という病名は、“lymph”と状態を表す接尾辞の“-oma”が組み合わさってできたものです。“lymph”はラテン語の“lympha”に由来し、これは「澄んだ水」を意味します。一方、“-oma”は「腫瘍」や「増殖」を示す接尾辞です。リンパ系組織に発生する腫瘍であることから、この名前が付けられました。悪性リンパ腫は1832年に英国の医師トーマス・ホジキンがリンパ節腫脹を特徴とした7例の症例を報告したのが最初とされています。当時は“Hodgkin’s disease”（ホジキン病）と呼ばれましたが、科学の進歩と共にリンパ腫の診断と分類が詳細化され、“Hodgkin’s lymphoma”や“non-Hodgkin’s lymphoma”と分類されるようになりました。併せて覚えよう！ 周辺単語非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin’s lymphoma悪性リンパ腫malignant lymphomaリンパ節腫脹lymphadenopathy脾腫splenomegaly盗汗night sweatsこの病気、英語で説明できますか？Lymphoma is a type of cancer that originates in the lymphatic system, which is part of the body's immune system. Symptoms may include swollen lymph nodes, fever, fatigue, and weight loss. Treatment often involves chemotherapy and radiation therapy.講師紹介

第168回：ホワイトハウスから招待状が来たので行ってみた件

　重症βサラセミアを引き起こす遺伝子型（β0/β0、β0/β+IVS-I-110、またはβ+IVS-I-110/β+IVS-I-110）を有する輸血依存性βサラセミア（TDT）患者において、betibeglogene autotemcel（beti-cel）の投与により約90％の患者が輸血非依存状態になったことが示された。米国・ペンシルベニア大学のJanet L. Kwiatkowski氏らが、フランス、ドイツ、ギリシャ、イタリア、英国、米国の8つの医療施設で実施した第III相非無作為化非盲検単群試験「HGB-212試験」の結果を報告した。TDTは、生涯にわたる輸血、鉄過剰症および関連合併症を伴う重篤な疾患である。beti-celによる遺伝子治療は、BB305レンチウイルスベクターで形質導入した自己造血幹細胞および前駆細胞を使用するもので、輸血非依存性を可能にする。著者は、「beti-celは、重症TDT患者においてほぼ正常なヘモグロビン値を達成する可能性があり、同種造血幹細胞移植のリスクや限界がなく、治癒を目指す治療選択肢になると考えられる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年11月8日号掲載の報告。主要アウトカムは輸血非依存状態　HGB-212試験の対象は、β0/β0、β0/β+IVS-I-110、またはβ+IVS-I-110/β+IVS-I-110遺伝子型を有し、登録前2年間に100mL/kg/年以上の濃厚赤血球（pRBC）輸血歴または年間8回以上のpRBC輸血歴がある臨床的に安定した50歳以下のTDT患者であった。　HSPC動員ならびに用量調整ブスルファンを用いた骨髄破壊的前処置を行った後、beti-celを静脈内投与し、24ヵ月間追跡した。　主要アウトカムは、輸血非依存状態（pRBC輸血なしでHb濃度加重平均9g/dL以上が12ヵ月以上持続）の患者の割合で、beti-celの投与を受けたすべての患者（移植対象集団）を解析対象集団とした。安全性は、試験の治療を開始したすべての患者（ITT集団）を対象に評価した。89％が主要アウトカムを達成　2017年6月8日～2020年3月12日に、20例がスクリーニングされた。1例は進行性肝疾患を有しており適格基準を満たさず、1例はHSPC動員およびアフェレーシス後に試験同意を撤回したため、beti-cel投与患者は18例であった。　男性が10例（56％）、女性が8例（44％）で、同意取得時に18歳未満が13例（72％）、18歳以上が5例（28％）であった。また、β0/β0遺伝子型が12例（67％）、β0/β+IVS-I-110遺伝子型が3例（17％）、β+IVS-I-110/β+IVS-I-110遺伝子型が3例（17％）であった。　beti-celを投与された18例全例が、主要アウトカムの評価対象となった。2023年1月30日時点（追跡期間中央値47.9ヵ月［範囲：23.8～59.0］）において、18例中16例（89％）が輸血非依存状態を達成した（推定効果量：89.9％［95％信頼区間：65.3～98.6］）。　有害事象は、18例全例に認められたが、beti-celとの関連が疑われる重篤な有害事象は認められず、死亡例も報告されなかった。　全例が第III相試験を完了し、現在進行中の13年間の長期追跡試験「LTF-303試験」に登録された。

連載終了にあたりある日、医療・医学情報サイトCareNet.comの編集者から腫瘍循環器学に関する連載をしませんかという企画をいただきました。そしてその内容はインターネット情報サイトを活用して、腫瘍循環器専門医のみならず一般の循環器医や腫瘍医の先生、メディカルスタッフの皆さんに腫瘍循環器学をわかりやすく理解していただくため、というものでした。この頃は、大阪府立成人病センター循環器内科において腫瘍循環器外来が開始して以来10年が経過した時点であり、日本腫瘍循環器学会が発足したばかりの時期でもありました。タイムリーな企画だなと考え、腫瘍循環器医として第一線で活躍されておられる大倉 裕二先生、草場 仁志先生、志賀 太郎先生をお誘いして本連載を開始することにいたしました。当初は2年間の予定でしたので、最初の1年は総論（第1回～第11回）、その後は症例中心に連載を行うことにいたしました（第12回～第28回）。途中CareNet.com読者の皆さまにアンケートを行う試みも行いました1,2）。症例報告については、当初の4名に加え多くのエキスパートの先生にご参加いただき、実際に先生方がご経験された症例などを元に原稿を作成していただきました。その結果、3年半、合計30回の連載企画になりました。今回は、最終回としてこれまでの3年間を振り返りながら腫瘍循環器学の現在と将来についてまとめさせていただきます。古くて新しいアントラサイクリン系抗がん剤まず取り上げたのは、最も古くから存在する抗がん剤の一つであるアントラサイクリン系抗がん剤でした。1970年代に報告されたアントラサイクリン心筋症こそが、腫瘍循環器領域で最初に報告された心血管合併症（心血管毒性）であり、大倉先生に第2回『見つかる時代から見つける時代へ』で執筆いただきました。それは「アントラサイクリン心不全は3回予防できる」と名言を残した素晴らしい内容でした。循環器医なら全員が知っているはずのアントラサイクリン心筋症ですが、その病態や管理については意外と知られておりません。第15回　化学療法中に心室期外収縮頻発！対応は？第17回　造血幹細胞移植後に心不全を発症した症例第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？さらにアントラサイクリン系抗がん剤と同様に、以前から投与されている殺細胞性抗がん剤について、以下の回で取り上げられました。第22回　フッ化ピリミジン系薬剤投与による胸痛発作症例第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第26回　増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法この古くて新しい抗がん剤については、第17回で取り上げましたように、がん治療が終了した後もがんサバイバーにおける晩期合併症としても大変注目されています。そして、乳がん領域で最も予後が不良であったトリプルネガティブ症例に対する最も新しい治療の一つとしてその有効性が明らかとなっています3）。腫瘍循環器学の始まりは分子標的薬から腫瘍循環器学は2000年になり登場した分子標的薬とそれに伴い出現する心血管毒性が報告されてから急激な発展を遂げています。第3回『HER2阻害薬の心毒性、そのリスク因子や管理は？』で取り上げたHER2阻害薬は、米国・MDアンダーソンがんセンターにおいて世界最初に開設されたOnco-Cardiology Unitのきっかけになったがん治療薬です。当時は副作用が少なく有効性の高い夢のような薬として登場いたしましたが、アントラサイクリンとの併用により高頻度で心毒性が出現（HERA試験）4）したことで、腫瘍循環器領域に注目が集まりました。HER2阻害薬は第3回で解説があるように、その可逆性には二面性があり腫瘍循環器的にも注意が必要な薬剤です。そして、現在最も多く投与されている分子標的薬である血管新生阻害薬について、以下の回で触れています。第4回　VEGFR-TKIの心毒性、注意すべきは治療開始○ヵ月第14回　深掘りしてみよう！ベバシズマブ併用化学療法このほか、第12回、第19回 と本連載でも多く取り上げられています。血管新生阻害薬は高血圧、心不全、血栓症など多くの心血管毒性に注意が必要な薬剤であり、Onco-Hypertension領域におけるがん治療関連高血圧の原因薬剤としても注目されています5）。古くて新しいがん関連血栓症がんと血栓症は、1800年代にトルーソー（Trousseau）らにより「がんと血栓症」が報告されて以来、トルーソー症候群という概念で古くから存在しています。そして現在は血管新生阻害薬などのがん治療薬の進歩に伴い、がん治療に伴う血栓症の頻度が急速に増加してきたことで、がん関連血栓症（CAT：cancer associated thrombosis）という新しい概念が生まれてきました（図1）6）。（図1）画像を拡大する本企画では第8回　がんと血栓症、好発するがん種とリスク因子は？第20回　静脈血栓塞栓症治療中の肺動脈塞栓を伴う右室内腫瘤の治療方針第21回　がん化学療法中に発症した肺塞栓症、がん治療医と循環器医が協力して行うべき適切な管理は？第23回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（前編）第24回　静脈血栓塞栓症の治療に難渋した肺がんの一例（後編）第25回　膵がん治療中に造影CTで偶然肺塞栓を発見！適切な対応は第28回　膵がん患者に合併する静脈血栓塞栓症への対応法で、症例クイズとして数多く取り上げています。また、本疾患概念などについては、第9回『不安に感じる心毒性とは？ー読者アンケートの結果から』や第26回『増加する化学療法患者－機転の利いた専攻医の検査オーダー』でも触れられています。そのほかのがん治療古くて新しいがん治療には、放射線療法そしてホルモン療法が挙げられます。第7回『進化する放射線治療に取り残されてる？new RTの心毒性対策とは』、そして第11回『免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？』に放射線関連心機能障害（RACD：Radiation Associated Cardiovascular diseases）が取り上げられました。さらに、ホルモン療法は第16回　がん患者に出現した呼吸困難、見落としがちな疾患は？第27回　アンドロゲン遮断療法後に狭心症を発症した症例にて症例提示がなされています。一方、最も新しいがん治療である免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場はがん診療にパラダイムシフトを起こしています。ICIに関連した連載は、第5回　免疫チェックポイント阻害薬：“予後に影響大”の心筋炎を防ぐには？第11回　免疫チェックポイント阻害薬、放射線治療の心毒性、どう回避する？第18回　免疫チェックポイント阻害薬の開始後6日目に出現した全身倦怠感第29回　irAE心筋炎の原因の一つに新たな知見が!!と計4回に登場します。また、第6回『新治療が心臓にやさしいとは限らない～Onco-Cardiologyの一路平安～』には、副作用に関するコメントとして、心毒性と腫瘍循環器医が知っておかねばならない副作用情報の読み方がまとめられており、ぜひとも再読してみてください。今後の腫瘍循環器学ニッチな学際領域であった腫瘍循環器学はいまや世界的に多くの研究がなされるようになり、各学会でステートメントやガイドラインが作成されています。本邦では、本連載が始まった後Onco-Cardiologyガイドラインが作成され、現在もトランスレーショナルリサーチや臨床研究がなされており、多くのエビデンスが明らかとなってきています。このような背景の元で、2025年10月に大阪千里ライフサイエンスセンターにおいて第8回日本腫瘍循環器学会学術集会（大会長　向井 幹夫）が開催されます。テーマを「不易流行＊ がんと循環器：古くて新しい関係」としており、本連載をお読みになられた方にはぜひ学術集会にご参加いただき、一緒に討論いたしましょう。＊精選版 日本国語大辞典 第二版より：蕉風俳諧の理念の一つ。新しみを求めてたえず変化する流行性にこそ永遠に変わることのない不易の本質があり、不易と流行とは根元において一つであるとし、それは風雅の誠に根ざすものだとする。芭蕉自身が説いた例は見られないが向井 去来、服部 土芳らの門人たちの俳論において展開された。今回、連載の編集にご協力いただきました3名の先生、そして連載をお願いした腫瘍循環器医の先生方に御礼申し上げます。そして、本連載を読んでいただきました読者の皆さまと共に更なるご発展を祈念いたします。最後にCareNet.com連載について最初から担当いただき、適切なアドバイスをいただきましたケアネット社ならびに担当された土井様に深謝いたします。監修向井 幹夫（大阪がん循環器病予防センター 副所長）編集大倉 裕二（新潟県立がんセンター腫瘍循環器科 部長）草場 仁志（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）志賀 太郎（がん研究会有明病院腫瘍循環器・循環器内科 部長）向井 幹夫著者大倉 裕二、加藤 浩、北原 康行、草場 仁志、塩山 渉、志賀 太郎、鈴木 崇仁、竹村 弘司、田尻 和子、田中 善宏、田辺 裕子、津端 由佳里、深田 光敬、藤野 晋、向井 幹夫、森山 祥平、吉野 真樹（50音順、敬称略）1）向井幹夫ほか. がん診療医が不安に感じる心毒性ーCareNet.comのアンケート調査よりー. 第5回日本腫瘍循環器学会学術集会.2）志賀太郎ほか. JOCS創設7年目の今、腫瘍医、循環器医、それぞれの意識は〜インターネットを用いた「余命期間と侵襲的循環器治療」に対するアンケート調査結果〜. 第7回日本腫瘍循環器学会学術集会.3）Schmid P, et al. N Engl J Med. 2022;386:556-567.4）Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005;353:1659-1672.5）Minegishi S et al. Hypertension 2023;80:e123-e124.6）Mukai M et al. J Cardiol. 2018;72:89-93.講師紹介

　急性白血病の発症時点において、多彩な眼科所見が認められるとする、マンスーラ大学（エジプト）のDina N. Laimon氏らの論文が「Annals of Hematology」に7月10日掲載された。特に、網膜出血やロート斑が高頻度に認められるという。　白血病では、白血病細胞による眼組織の直接浸潤、血球減少や白血球増多などの血液学的異常、あるいは化学療法や免疫抑制療法により、眼球およびその付属器に多彩な所見が現れるが、そういった所見の出現率に関するデータは少ない。Laimon氏らは2022年1月～2023年2月に、急性骨髄性白血病（AML）または急性リンパ性白血病（ALL）と新規診断された患者の眼科所見の出現率を詳細に検討した。　解析対象患者数は222人で平均年齢が43.45±17.35歳、男性61.7％であり、AMLが144人（64.9％）、ALLが78人（35.1％）だった。研究登録以前から眼疾患のある患者は除外されている。　全体で96人（43.2％）に眼科所見が認められ、そのうち4人（1.8％）は視力を喪失していた。出現率の高い所見は網膜出血（19.8％）とロート斑（17.1％）であり、そのほかに、眼瞼腫脹（4.1％）、眼瞼の斑状出血（3.2％）、眼瞼下垂（1.8％）、兎眼（0.5％）、結膜下出血（5.9％）、結膜浮腫（0.9％）、網膜静脈のうっ血・蛇行（4.1％）、網膜前出血（3.2％）、硝子体出血（3.2％）、黄斑症（2.3％）、網膜浸潤（1.8％）、滲出性網膜剥離（1.8％）、軟性白斑（0.9％）、網膜静脈閉塞（0.5％）、乳頭浮腫（2.8％）、視神経乳頭浸潤（1.8％）、視神経乳頭蒼白（1.8％）、眼窩病変（3.2％）、眼球運動障害（1.4％）などが認められた。　AMLとALLを比較した場合、何らかの所見を有する割合はAMLの方が高く（50.0対30.8％〔P＝0.028〕）、所見別に見ても、網膜出血（25.7対9.0％〔P＝0.003〕）、ロート斑（20.8対10.3％〔P＝0.046〕）の出現率に有意差があった。　眼科所見と血液学的パラメータとの関連を検討すると、網膜出血はヘモグロビン低値（P＝0.021）や中枢神経浸潤発生率の低下（P＝0.021）と関連しており、また予後リスクが中リスクまたは高リスクの患者が多かった（P＝0.002）。眼瞼の斑状出血は中枢神経浸潤（P＝0.045）と関連しており、網膜浸潤（P＝0.006）や滲出性網膜剥離（P＝0.001）は芽球割合が高いことと関連していた。その一方、眼瞼下垂は芽球割合の低さと関連していた（P＝0.04）。　Laimon氏らは、「血液がん患者の眼病変の検出や管理において、眼科医と血液腫瘍医の協力が極めて重要である。また、これらの患者の予後、特に生命予後との関連を明らかにするため、より大規模なコホートでの研究が求められる」と述べている。