第1回　内分泌第2回　腎臓第3回　血液第4回　膠原病 第5回　神経 日本内科学会の認定医・専門医制度が大きく変わろうとしているなか、受験者が急増しているのが総合内科専門医。今後は、現行の総合内科専門医から移行する「新・内科専門医」が従来の内科認定医に代わり、すべての内科系専門医の"基礎資格"になるとみられているからです。内科の中でもついおろそかになりがちな、内分泌、腎臓、血液、膠原病、神経をピックアップした本番組は、2016年の試験に向けてより実践に即した演習問題を追加し、さらにバージョンアップしました。講師は、医師国家試験予備校で試験対策講義に豊富な経験を持つ民谷健太郎氏。苦手意識がある科目だけでも一通りチェックすれば、自信を持って試験に臨めます。第1回　内分泌初回は内分泌。「負荷試験」「甲状腺疾患」「Cushing症候群」など、基本であるにもかかわらす、専門科に進んでしまうとつい忘れてしまいがちな内容を、民谷氏が独自で作成した図解を用いて、わかりやすく解説していきます。試験対策はもちろん、内科全般の復習にも役立ちます。第2回　腎臓第2回は腎臓。多くの方がつまずくであろう腎生検に着目し、民谷氏オリジナルのアニメーションで腎臓の解剖生理を徹底解説。この領域では基本を知ることが多くの問題を読み解く鍵となります。また「ネフローゼ症候群」を振り分けるキーワードなど、試験対策のための“コツ”も満載です。第3回　血液複雑な疾患が多く苦手意識を持ちやすい血液領域ですが、「ハプトグロビン」「Coombs試験」など、血液内科で使用される専門用語に慣れておくことが自信につながります。血管を中心に骨髄、肝臓、脾臓という全体像をイラストで解説。また参考症例で注目すべき血液所見、覚えておくべき塗抹標本の所見を紹介します。第4回　膠原病 第4回の膠原病。全身のさまざまな臓器に障害を来すため、その分広範囲の勉強が必要と思われがちですが、ずばり強化すべきは関節リウマチとＳＬＥ！出題頻度がとても高いんです！特異度の高い自己抗体さえ覚えてしまえば、あっさり解けてしまう問題が多いのも特徴。もちろん苦手な人の多い血管炎症候群のポイントについても紹介しています。第5回　神経第5回は神経。プライマリの現場でもよく出くわすcommonな疾患を取り扱っていますが、試験で混乱しないためのヒントが満載です。神経領域では、似たような疾患名でも扱う薬剤や検査が全く異なります。薬理作用を理解して、きちんと整理することが試験攻略の近道です。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性副腎皮質機能低下症（アジソン病）は、アルドステロン（ミネラルコルチコイド）、コルチゾール（グルココルチコイド）、デヒドロエピアンドロステロンとデヒドロエピアンドロステロンサルフェート（副腎アンドロゲン）の分泌が生体の必要量以下に慢性的に低下した状態である。アジソン病は、副腎皮質自体の病変による原発性副腎皮質機能低下症であり、その病因として、副腎皮質ステロイド合成酵素欠損症による先天性副腎過形成症、先天性副腎低形成（Ｘ連鎖性、常染色体性）、ACTH不応症などの責任遺伝子が明らかとされた先天性のものはアジソン病とは独立した疾患として扱われるため、アジソン病は後天性の病因による慢性副腎皮質機能低下症を指して用いられる。■ 疫学わが国における全国調査（厚生労働省特定疾患「副腎ホルモン産生異常症」調査分科会）によるとアジソン病の患者は1年間で660例と推定され、病因としては特発性が42.2％、結核性が36.7％、その他が19.3％であり、時代とともに特発性の比率が増加している。先天性副腎低形成症は約12,500人出生に1人である。副腎不全症としては、10,000人に5人程度（3人が下垂体性副腎不全、1人がアジソン病、1人が先天性副腎過形成症）の割合である。■ 病因病因としては、感染症、その他の原因によるものと特発性がある。感染症では結核性が代表的であるが、真菌性、後天性免疫不全症候群（AIDS）に合併するものが増えている。　特発性アジソン病は、抗副腎抗体陽性の例が多く（60～70％）、21-水酸化酵素、17α-水酸化酵素などに対する自己抗体が原因となる自己免疫性副腎皮質炎であり、その他の自己免疫性内分泌疾患を合併する多腺性自己免疫症候群と呼ばれる。I型は特発性副甲状腺機能低下症、皮膚カンジダ症を合併するHAM症候群、II型は橋本病などを合併するシュミット症候群などがある。その他の原因によるものとしては、がんの副腎転移、副腎白質ジストロフィーなどがある。また、最近使用される頻度が増えている免疫チェックポイント阻害薬の免疫関連有害事象（irAE）として内分泌障害があり、副腎炎によるアジソン病もみられる（約0.6％）。■ 症状コルチゾールの欠乏により、易疲労感、脱力感、食欲不振、体重減少、消化器症状（悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹痛など）、血圧低下、精神症状（無気力、嗜眠、不安、性格変化）、発熱、低血糖症状、関節痛などを認める。副腎アンドロゲン欠乏により女性の腋毛、恥毛の脱落、ACTHの上昇により、歯肉、関節、手掌の皮溝、爪床、乳輪、手術痕などに色素沈着が顕著となる。■ 分類副腎皮質の90％以上が障害されて起きる原発性副腎皮質機能低下症（アジソン病）と続発性副腎皮質機能低下症にまず大きく分類できる。続発性副腎皮質機能低下症には、下垂体性（ACTH分泌不全）と視床下部性（CRH分泌不全）に分けられる。■ 予後欧州の大規模疫学研究によると、原発性副腎不全症患者の全死亡リスクは、男性で2.19、女性では2.86との報告がある。長期予後が悪い理由は、グルココルチコイドの過剰投与によるQOLの低下、心血管イベントや骨粗鬆症のリスクの増加などが、生存率の低下につながると考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）一般検査では、低血糖（血糖値が70mg/dL以下）、低ナトリウム血症（135mEq/L以下）、正球性正色素性貧血（男性13g/dL以下、女性12g/dL以下）、血中総コレステロール値低値（150mg/dL以下）、末梢血の好酸球増多（8％以上）、相対的好中球減少、リンパ球増多、高カリウム血症を示す。内分泌学的検査では、非ストレス下で早朝ACTHとコルチゾール値を測定する（絶食で9時までに）。早朝コルチゾール値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、4μg/dL未満であれば副腎不全症の可能性が高いが、4～18μg/dLでは可能性を否定できない。血中コルチゾール基礎値が18μg/dL未満のときは、迅速ACTH負荷試験（合成1-24 ACTHテトラコサクチド［商品名：コートロシン］250μg静注）を施行する。血中コルチゾール頂値が18μg/dL以上であれば副腎不全症を否定でき、18μg/dL未満であれば副腎不全症を疑うほか、15μg/dL未満では原発性副腎不全症の可能性が高い。迅速ACTH負荷試験では、原発性と続発性副腎皮質機能低下症の鑑別ができないため、ACTH連続負荷試験、CRH負荷試験、インスリン低血糖試験などを組み合わせて行う（図）。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）可能な限り、生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適な補充療法が望まれる。コルチゾールを1日当たり10～20mg補充するのが生理的補充量の目安である。日本人は食塩摂取量が多いので、ヒドロコルチゾン（同：コートリル）10～20mg/日を2～3回に分割服用する（2分割投与の場合は、朝2：夕1、3分割投与では朝：昼：夕＝3：2：1）。4 今後の展望現在、使用されているヒドロコルチゾンは放出が早く、内因性コルチゾールの日内リズムを完全に再現できない。わが国では使用できないが、欧州を中心にヒドロコルチゾン放出時間を遅らせる徐放型ヒドロコルチゾンの開発研究が進んでおり、生理的補充に近い薬理動態を再現できることが期待される。5 主たる診療科内科（とくに内分泌代謝内科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本内分泌学会臨床重要課題（副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断基準作成と治療指針作成）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　アジソン病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Charmandari E, et al. Lancet.2014;383:2152-2167.2）南学正臣 総編集.内科学書 改訂第9版.中山書店; 2019. p.153-160.3）矢崎義雄 総編集.内科学 第11版.朝倉書店; 2017. p.1630-1633.公開履歴初回2015年01月08日更新2016年07月19日更新2022年02月28日

第30回：造影CT検査を適正に行うために監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 CT（Computed Tomography）検査は物体を透過したX線の量をデータとして集めてコンピュータ処理し、物体の断面画像を得る検査です。現在、多くの施設で実用化されている装置はマルチスライスCTと呼ばれ、短時間で広範囲を撮影することができるうえ、立体的な画像（3D画像）を容易に撮像できるようになり、今日の日常診療で欠かせない検査となっています1) 。 今回の記事では造影CT検査撮像の適応、造影剤の副作用などを中心に、適正な使用について今一度整理をしてみます。 以下、American Family Physician 2013年 9月1日号2) より造影CT検査を適切に行うためには造影剤の種類・リスク・禁忌・造影剤使用が適切な臨床状況を知っておくことが必要である。＜製剤の種類と投与経路＞最もよく使用される造影剤はバリウムやヨード製剤があり、投与経路は経口・直腸・静脈・くも膜下投与が挙げられる。経口製剤は一般的に腸の病変が疑われる場合や、腹部・骨盤CTで使用される。直腸投与は直腸穿孔が疑われるときに適応となる。静脈製剤は血管組織や腹部・骨盤の固形臓器の評価の際に適応となる。くも膜下でのヨード製剤投与は脊髄造影で、脊髄・基底槽病変や脳脊髄液漏出の評価に用いられる。＜造影剤の副作用＞ヨードの濃度で高浸透圧か低浸透圧に分類され、ほとんどの施設は非ヨード性製剤（低浸透圧製剤）を使用する。重篤な副反応にはアナフィラキシー症状が挙げられ、頻度は1/170,000とされている。非ヨード製剤のほうが副反応は少ないとされている。造影剤の副作用のリスクとしては、薬剤アレルギーと気管支喘息が挙げられる。また腎障害も造影剤使用の際には注意が必要である。腎機能のスクリーニングとして、検査1ヵ月前にクレアチニンが測定され、一般的にクレアチニン1.5～2.0mg/dL以上、または増加傾向のときに他の投与方法を検討しなければならない。造影剤による腎症を起こすリスク因子は、慢性腎臓病・糖尿病・心不全・高齢・貧血・左室機能障害・大量の造影剤使用が挙げられる。＜造影剤使用の注意点＞静注製剤が忌避を検討すべきときは、造影剤への過敏性の既往・妊娠・甲状腺疾患に対するヨード製剤使用・メトホルミン製剤使用・腎不全が挙げられる。過敏反応はその重症度を評価し、それが小さな反応であれば前投薬（ジフェンヒドラミンとコルチコステロイド）でリスクが減る可能性がある。【アナフィラキシー反応の既往がある患者】緊急時以外は造影剤使用を控えるべきである。【妊婦】造影剤が胎盤を通過するため注意が必要である。アメリカ放射線学会では妊婦に対する造影剤使用の推奨があり、母体と胎児のケアに影響がある情報が造影剤使用でないと得られず、撮像指示医が妊娠後まで待てないと判断した場合に推奨される。【ヨード製剤で加療中の甲状腺疾患の患者】ヨード系造影剤使用で甲状腺へのI-131の取り込みが減弱し、治療効果が落ちるので使用を避けるべきである。【メトホルミン使用の患者】腎機能を変化させメトホルミン排泄を障害する可能性があり、代謝性アシドーシスのリスクが上がる （頻度はまれだが、腎機能障害の患者で相対的に多い）。アメリカ放射線学会の推奨では、腎機能正常時・合併症がないときはメトホルミン使用継続・クレアチニンの測定不要で、それ以外ではメトホルミン内服制限・クレアチニン測定が推奨される。※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） 日本放射線技術学会. CT検査. http://www.jsrt.or.jp/data/citizen/housya/ct-01/ (2016.6.30参照). 2） James V,et al. Am Fam Phisician.2013;88(5):312-316

エンパグリフロジンによる糖尿病腎症の進展阻止　SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンが、心血管イベントの既往がある2型糖尿病患者において心血管死、総死亡を抑止することを示したEMPA-REG OUTCOME試験のサブ解析が第76回米国糖尿病学会で発表され、その詳細がNew Engl J Med誌に掲載された（オンライン版2016年6月14日号）。　顕性腎症の発症（尿アルブミン＞300mg/gCr）、推定GFR（eGFR）が45mL/min/1.73m 2以下となり血清クレアチニン値が倍増する、腎代替療法の導入、腎疾患による死亡の4つのアウトカムを「腎症の発症・進展」として、Cox比例ハザードモデルによる解析を行った結果、腎症の発症・進展がエンパグリフロジン投与群で12.7％（4,124例中525例）、プラセボ群18.8％（2,061例中388例）でエンパグリフロジンでの有意なリスク低下が確認された（ハザード比0.61、95％信頼区間：0.53～0.70、p＜0.001）。対象者のeGFRは30mL/min/1.73m2以上で、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAS）阻害薬が80％に、利尿薬が58％に処方されている。顕性腎症への進行、血清クレアチニン値の倍加、腎代替療法導入の各項目単独でもエンパグリフロジンは有意にリスクを低下させた。しかし、腎症を伴わない患者が早期腎症（尿アルブミン≧30mg/gCr）に至るリスクは軽減されていない（エンパグリフロジン群：51.5％、プラセボ群：51.2％、ハザード比0.95、95％信頼区間：0.87～1.04、p＝0.25）。腎症の進展と発症に関わるメカニズムは違うのか　エンパグリフロジン投与群では、投与量（10mg、25mg）にかかわらず、一過性にeGFRが2～3mL/min/1.73m2低下するが、その後回復傾向を示している。一方、プラセボ群ではeGFRが経時的に緩やかに低下している。　糖尿病では、尿糖の排泄に伴い近位尿細管でのグルコース量が増加すると、SGLT2の作用によりグルコースとともにNa＋の再吸収が活性化するため、遠位尿細管にある傍糸球体装置の緻密斑（macula densa）に到達するNa、Clが減少し、GFRの低下によるClの減少と同様な事態が生じる。そこで、尿細管糸球体フィードバック（TGF：tubuloglomerular feedback）機構のシグナルが作動し、糸球体の輸入細動脈を拡張させて糸球体内圧を上昇させるために糸球体過剰濾過がもたらされる。一方、SGLT2阻害薬が投与されると、グルコースの再吸収は阻害され、近位尿細管でのNa+の再吸収も減少し、緻密斑に到達するNa、Clが増加する。そのため、GFRの低下が改善された状態と同様な状況となり、輸入細動脈の拡張が解除されて糸球体内圧の過剰濾過が是正されるというのである。このTGF機構の回復が、腎症の進展を抑止したのではないかと推察されている。　心血管イベントの既往がある2型糖尿病患者における腎症の進展が、エンパグリフロジンで抑止されうることは示された。しかし、早期腎症の発症抑止にはつながらない可能性も同時に示唆された。今後は、その背景にある病態の解明が待たれる。

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、SGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）は、標準治療への追加によりプラセボと比較して腎症の進行を抑制し、臨床的な腎イベント発生率を低下させることが明らかとなった。ドイツ・Wurzburg University ClinicのChristoph Wanner氏らが、EMPA-REG OUTCOME試験で事前に規定されていた腎アウトカムの解析から報告した。糖尿病では心血管および腎イベントのリスクが増加するが、エンパグリフロジンは、EMPA-REG OUTCOME試験において標準治療への追加により、主要評価項目である心血管イベントのリスクを有意に低下させることが報告され、注目されていた。NEJM誌オンライン版2016年6月14日号掲載の報告。約7,000例でエンパグリフロジン上乗せによる腎アウトカムを解析　EMPA-REG OUTCOME試験は、42ヵ国、590施設において、心血管イベントの発生リスクが高い2型糖尿病患者を対象に、エンパグリフロジンの標準治療への上乗せによる有効性を評価した長期無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。心血管疾患の既往歴を有し、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73m2以上の2型糖尿病患者7,020例が、エンパグリフロジン（10mgまたは25mg、1日1回投与）群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　事前に規定された腎アウトカムは、腎症の発症・悪化（微量アルブミン尿の進行、血清クレアチニン倍化、腎代替療法の導入、腎疾患による死亡）、ならびにアルブミン尿の新規発症であった。プラセボと比較し、腎症の発症・悪化が39％、腎代替療法導入が55％低下　治療期間中央値2.6年、観察期間中央値3.1年において、腎症の発症・悪化はエンパグリフロジン群で12.7％（525/4,124例）、プラセボ群で18.8％（388/2,061例）にみられ、エンパグリフロジン群で39％有意なリスク低下が認められた（ハザード比[HR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.53～0.70、p＜0.001）。血清クレアチニンの倍化は、エンパグリフロジン群で1.5％（70/4,645例）、プラセボ群で2.6％（60/2,323例）にみられ、エンパグリフロジン群で44％有意にリスクが低下した（HR：0.56、95％CI：0.39～0.79、p＜0.001）。また、腎代替療法の導入率はエンパグリフロジン群0.3％（13/4,687例）、プラセボ群0.6％（14/2,333例）であり、エンパグリフロジン群で55％有意にリスクが低下した（HR：0.45、95％CI：0.21～0.97、p＝0.04）。アルブミン尿の新規発症率は、両群間で有意差は認められなかった（エンパグリフロジン群51.5％、プラセボ群51.2％、p＝0.25）。　ベースラインに腎機能障害を有する患者におけるエンパグリフロジンの有害事象プロファイルは、患者全体で報告されたものと類似していた。　なお、著者は「今回の結果は心血管リスクの低い2型糖尿病患者にも一般化できるというわけではなく、エンパグリフロジン投与患者でみられた腎機能の違いを説明するには追跡期間が不十分である」と述べている。

　21～74歳のCKD（慢性腎臓病）（eGFR：20～70mL/min/1.73m2）の住民3,757例を6.8年経過を追って、尿中の24時間ナトリウム排泄量と心血管疾患発症の関係をみた前向き観察研究。　尿中ナトリウム排泄量は、3日間蓄尿して男女別の24時間平均クレアチニン排泄量で補正している。尿中ナトリウムの排泄量の四分位でみると、最少量（2,894mg/日未満、食塩排泄量7.4g/日未満）から最大量（4,548mg/日以上、食塩排泄量11.6g/日以上）まで、心血管疾患の累積発症率はそれぞれ18.4％、16.5％、20.6％および29.3％と上昇した。しかし、心血管疾患リスクはナトリウム排泄量の三分位以下（食塩排泄量11.6g/日未満）の各群間には有意差はみられなかった。このことは、食塩摂取量の多いCKD患者では、少しの食塩摂取制限で心血管疾患リスクを減らせる可能性を示唆している。本研究の結果は、血圧やその他の心血管疾患リスクで補正しても変わらなかった。したがって、食塩摂取量が多いことによる心血管疾患リスクの上昇は、血圧を介するというよりは、食塩摂取過多による血管内皮障害、酸化ストレス、インスリン抵抗性などによる血管障害を介している可能性がある、としている。CKDにおける食塩摂取量と心血管疾患リスクの関係をみた初めてのコホート研究として注目される。

　重症急性腎障害（AKI）患者への腎代替療法（RRT）は早期に開始したほうが、開始時期を遅らせた場合に比べ、90日死亡率が3割以上低下することが示された。ドイツ・ミュンスター大学のAlexander Zarbock氏らが、単一施設の患者231例を対象に行った無作為化比較試験「ELAIN」で明らかにしたもので、JAMA誌2016年5月24・31日号で発表した。生死に関わる状態ではない重症AKIへの、RRT開始の適切なタイミングについては明らかではなかった。今回の結果について著者は、「さらなる多施設共同研究の実施を支持するものとなった」と結論している。早期開始群はKDIGOステージ2診断から8時間以内にRRT実施　ELAIN試験は、2013年8月～2015年6月にかけて、重症AKI患者231例を対象に行われた。被験者は、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcome）基準でステージ2（血清クレアチニンがベースラインの2倍以上、尿量は12時間以上で0.5mL/kg/時未満）、NGAL（リポカリン-2）値は150ng/mL超だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはKDIGOステージ2の診断から8時間以内にRRTを開始（早期開始群、112例）、もう一方にはKDIGOステージ3の診断から12時間以内にRRTを行った（開始遅延群119例）。　主要評価項目は、無作為化後90日の死亡率だった。副次的評価項目は、28日・60日死亡率、臓器障害の臨床的エビデンス、腎機能回復などだった。早期開始群の死亡率有意に低下、ハザード比0.66　被験者の平均年齢は67歳で、男性の割合は63.2％だった。被験者のうちRRTを行ったのは、早期開始群の全例と、開始遅延群の90.8％（108例）だった。RRT開始時間の中央値は、早期開始群が6.0時間、開始遅延群は25.5時間だった（群間差：－21.0、95％信頼区間[CI]：－24.0～－18.0、p＜0.001）。　90日死亡率は、開始遅延群が54.7％（65/119例）に対し、早期開始群は39.3％（44/112例）と有意に低率だった（ハザード比：0.66、95％CI：0.45～0.97、群間差：－15.4％、95％CI：－28.1～－2.6、p＝0.03）。　また、90日時点で腎機能回復が認められた人の割合も、開始遅延群38.7％（46/119例）に対し、早期開始群は53.6％（60/112例）と有意に高率だった（オッズ比：0.55、95％CI：0.32～0.93、群間差：14.9％、95％CI：2.2～27.6、p＝0.02）。　RRTの期間中央値についても、開始遅延群が25日に対し、早期開始群は9日と有意に短期だった（p＝0.04）。入院期間も、それぞれ82日、51日と早期開始群で有意に短期だった（p＜0.001）。　なお、90日以降のRRTを要する人の割合や、臓器障害の程度、集中治療室の入室期間は、両群で同等だった。

　慢性腎臓病（CKD）患者では、尿中ナトリウム排泄量高値が心血管疾患（CVD）リスクの増加と関連していることを、米国・テュレーン大学のKatherine T. Mills氏らが、慢性腎不全コホート研究（Chronic Renal Insufficiency Cohort Study：CRIC研究）の結果、報告した。CKD患者は、一般住民と比較してCVDのリスクが増加していることが知られている。しかし、これまでは食事によるナトリウム摂取とCVDリスクとの関連について矛盾した結果が示されており、CKD患者でこの関連性は検討されていなかった。JAMA誌2016年5月24・31号掲載の報告。CKD患者約3,800例を10年間追跡　CRIC試験は、CKD患者の尿中ナトリウム排泄量とCVDイベントとの関連を評価する目的で、米国7施設において実施されている前向きコホート研究である。21～74歳の軽度～中等度CKD患者3,757例（平均年齢58歳、女性45％）が、2003年5月～2008年に登録された。研究は現在も進行中であり、本報告は2003年5月～2013年3月の追跡結果である。　ベースラインおよび最初の2年間に年1回、計3回の24時間蓄尿検査を行い、24時間尿中ナトリウム排泄累積平均値を算出し、性特異的な24時間尿中クレアチニン排泄平均値（男性1,569mg/24h、女性1,130mg/24h）で補正した。主要評価項目はCVD複合イベント（うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞）とし、6ヵ月ごとに医療記録によって確認した。尿中ナトリウム排泄量とCVDリスクは有意に関連　追跡期間中央値6.8年において、計804例のCVD複合イベントが発生した（心不全575例、心筋梗塞305例、脳卒中148例）。補正ナトリウム排泄量の第1四分位群（＜2,894mg/24h）で174例、第2四分位群（2,894～3,649mg/24h）で159例、第3四分位群（3,650～4,547mg/24h）で198例、第4四分位群（≧4,548mg/24h）で273例であった。また、累積発生率はそれぞれ18.4％、16.5％、20.6％および29.8％であった。　補正ナトリウム排泄量の第4四分位群と第1四分位群で各CVD複合イベント累積発生率を比較すると、心不全が23.2％ vs.13.3％、心筋梗塞が10.9％ vs.7.8％、脳卒中が6.4％ vs.2.7％であった。多変量解析による第4四分位群の第1四分位群に対する調整ハザード比は、CVD複合イベントで1.36（95％信頼区間[CI]：1.09～1.70、p＝0.007）、心不全で1.34（同：1.03～1.74、p＝0.03）、脳卒中で1.81（同：1.08～3.02、p＝0.02）であった。また、多変量で調整した制限3次スプライン回帰モデル解析で、ナトリウム排泄量とCVD複合イベントとの関連は、非線形ではなく（p＝0.11）、線形（p＜0.001）であることが認められた。　これらの関連は、降圧薬の使用やCVD既往歴等のCVDリスク因子、さらには総カロリー摂取量および収縮期血圧から独立していた。研究にはいくつかの限界があるものの、著者は「ナトリウム摂取量が多いCKD患者では、その摂取量を減らすことでCVDリスクを低下できる可能性が示唆される」と述べている。

　日本人の一般集団において、「男性」、「脳卒中」や「胃潰瘍」の病歴を持つことなどが呼吸不全死のリスクであることが、山形大学医学部内科学第一（循環・呼吸・腎臓内科学）講座の小林 真紀氏らにより報告された。Scientific reports誌2016年5月16日号掲載の報告。　一般集団の呼吸不全死のリスク因子は、まだ確立されていない。著者らは過去の研究で、1秒量（FEV1）の低下と全死因死亡および心血管疾患死亡との関連を示したが、FEV1は呼吸器疾患死亡に対する独立したリスク因子ではなく、呼吸器疾患死亡には肺機能以外にも別の要因が関わっていることが考えられた。本研究は、日本人の一般集団を対象に、呼吸不全によって死亡した個人の特性を探索することを目的とした。　対象は、2004～06年の間に山形県東置賜郡高畠町で行われた地域の健康診断に参加した40歳以上の3,253人である。アウトカムは2010年末までの死亡とし、Cox比例ハザードモデルを用いて呼吸不全による死亡者の特性を生存者および呼吸不全以外の疾患による死亡者と比較することにより、ハザード比（HR）とその95%信頼区間（CI）を求めた。さらに、同定したリスク因子による呼吸不全死の予測モデルを作成し、C統計量を算出してその予測精度を評価した。臨床検査値は、ROC曲線を用いて最も感度および特異度の高くなるカットオフ値を検討し、モデルに投入した。　主な結果は以下のとおり。・2010年までの死亡者数は127人で、そのうち呼吸不全による死亡は27人であった（肺炎：22人、COPD：1人、肺線維症：3人、気管支喘息：1人）。・男性（HR 8.16 [95%CI：2.81～26.31]）、高齢（3.58 [2.00～6.84]）、Dダイマー高値（1.27 [1.08～1.38]）、フィブリノーゲン高値（HR 1.71 [1.23～2.25]）、BMI低値（0.44 [0.27～0.69]）、総コレステロール低値（0.57 [0.37～0.87]）、脳卒中歴あり（7.74 [1.19～28.78]）、胃潰瘍歴あり（3.84 [1.51～9.07]）が呼吸器疾患による死亡の独立したリスク因子であった。・年齢、性別、BMIを予測因子として投入したモデルに病歴（脳卒中、胃潰瘍）と臨床検査値（Dダイマー、フィブリノーゲン、総コレステロール）を加えたところ、純再分類改善度（NRI）や統合識別改善度（IDI）の有意な増加がみられた（NRI：HR 0.415 [95%CI：0.181～0.624]、IDI：0.093 [0.052～0.311]）。

第7回　腎臓 第8回　消化器（肝胆膵） 第9回　消化器（消化管）（※正誤表） 日本内科学会の認定内科医試験を受験する先生方、必見です。出題基準ランクAの疾患を中心に各領域の予想問題を作成、出題意図と関連知識を解説していく“完全対策”DVDができました（全4巻）。講師は、若手育成に定評があり数々の資格試験を突破してきた、聖マリア病院の長門直先生。総合内科専門医試験を受ける先生方にとっては、基礎固め、総復習に最適。これを見れば、勉強するポイント、頻出のトピックがわかります！第7回　腎臓腎臓の領域では、ネフローゼ症候群の病型別の違いや、IgA腎症に関する出題が多い傾向があるようです。過去10年の試験を分析し、そうした試験に“出るところ”を細部にわたって解説していきます。試験前の復習にお役立てください。第8回　消化器（肝胆膵）出題数の多い消化器領域。今回は肝胆膵について取り上げます。肝胆膵は、疫学・検査と画像所見に関する出題が多い傾向があります。またC型肝炎に関しては新薬の上市やガイドラインの改訂が頻繁に行われるので、最新のものを常に確認しておきましょう。第9回　消化器（消化管）ガイドラインの改訂が続いている消化管領域。新ガイドラインで新しく取り上げられた項目や変更点を中心に予想問題を作成し解説します。消化管ポリポーシスについては毎年1～2題必ず出題される！といった過去の出題傾向もしっかり押さえています。

　acute kidney injury（AKI：急性腎障害）という言葉が、acute renal failure（急性腎不全）という言葉の代わりに使われるようになった。そのいきさつは、急激に腎機能が低下する病態は、以前いわれていたように決して予後の良いものではないことが明らかになってきたこと、早く診断して治療すれば回復のチャンスがあることなどから、早期診断を可能とする診断基準と評価のための病期分類が必要とされるようになったことによる。　この論文は、国際腎臓学会の中の0by25 acute kidney injury initiativeという組織による、前向きの観察研究の報告である。背景には、現在手に入るAKIの疫学データはほとんどが高所得国（先進国）からのものであるが、世界の人口の85％が住む低～中所得国（発展途上国）におけるAKIの実態がほとんどわかっていない、ということがある。　72ヵ国から322人の医師が参加し、2014年9月29日から12月7日までに発症したAKIの患者データを集めた。AKIの診断は、KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）の診断基準で行った。KDIGOによるAKIの診断基準では、（1）48時間以内の血清クレアチニン0.3mg/dL以上の上昇、（2）7日以内の血清クレアチニンの1.5 倍以上の上昇、（3）尿量0.5mL/kg/h未満が6時間持続、この3つの病態のうち1つがあればAKIである。　4,018例のAKIが報告されたが、58％は病院外で発症している。病院外発症のAKIは低～中所得国では80％と高いことが示された。低血圧と脱水がAKIの原因としては多かった。しかし、この頻度も国により異なり、高所得国では低血圧が、低～中所得国では脱水が多かった。また、発症7日目の死亡率も低～中所得国では高所得国より高かった（12％対10％）。　患者数が少なく、実態をまだ反映していない可能性はあるが、国によりAKIの発症場所や原因･予後が異なる可能性が示された。Oby25はZero preventable deaths from AKI by 2025で、2025年までに世界から予防可能なAKIによる死亡をなくそうという趣旨で活動している。今後さらなる調査が行われ、予防可能なAKIの発症を抑制する方策につながることを期待したい。

　羊水過多および一過性の出生前バーター症候群の発症に、変異遺伝子MAGED2が関連していることが明らかにされた。MAGED2は、悪性黒色腫関連抗原D2（MAGE-D2）をコードし、X染色体に位置していた。ドイツ・フィリップ大学マールブルクKamel Laghmani氏らが、重度の羊水過多と早産合併例が一家系の男児3例の妊娠で認められた症例について、その発端家族構成員2人のDNAを解析し明らかにした。NEJM誌2016年5月12日号（オンライン版2016年4月27日号）掲載の報告。多症例の家系家族員のDNAをエクソーム解析　対象となった一家系男児3例の妊娠例では、1例は胎児死亡、残る2例は出生前バーター症候群を想起させる一過性の大量の塩類喪失と多尿がみられた。バーター症候群はX染色体上の遺伝子の異常により生じる。　研究グループは、症例の分子的原因を明らかにするため、発端家族構成員2人のDNAの全エクソーム解析を行った。また、同家系の別の構成員2人と、罹患男児がいる6つの家系についても分析を行った。さらに、男児妊娠で特発性羊水過多を呈した女性集団についても評価。免疫組織化学的解析、ノックダウン・過剰発現の実験、およびタンパク質間相互作用の検討を行った。全例でMAGED2変異を同定　一過性の出生前バーター症候群がみられた新生児13例について、解析の結果、全例でMAGED2変異が同定された。MAGED2は、悪性黒色腫関連抗原D2（MAGE-D2）をコードし、X染色体に位置していた。　また、特発性羊水過多を呈した2つの家系で、異なる2つのMAGED2変異を同定した。　周産期死亡例は4例、生存は11例であった。初発症状は既知のタイプの出生前バーター症候群よりも重症であり、羊水過多および陣痛が早期に発生した。すべての症状は、生存出生児では、フォローアップの間に自然消失した。　研究グループの検討は、MAGE-D2は、Na-Cl共輸送体のNKCC2およびNCC（遠位尿細管の塩類再吸収のキー要素）の発現および機能に影響を及ぼすことを示唆するもので、その機序としておそらく、アデニル酸シクラーゼ、サイクリックAMP（cAMP）シグナル伝達と細胞質内熱ショック蛋白を介することが示唆されたという。　結果を踏まえて著者は、「MAGE-D2は胎児の腎臓での塩類再吸収、羊水の恒常性、妊娠の維持に重要であることが判明した」とまとめている。

　急性腎障害（AKI）は、その約6割が市中感染で、低所得国や低中所得国ではその割合は8割と高いことが、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のRavindra L. Mehta氏らによる、世界72ヵ国、約4,000例のデータを対象に前向きに収集して行った国際横断研究「International Society of Nephrology Global Snapshot」の結果、明らかになった。治療7日目の死亡率は、低所得国・低中所得国では12％と、高所得国や高中所得国より高率だったという。Lancet誌オンライン版2016年4月13日号掲載の報告より。289医療施設、322人の医師が前向きに症例を報告　研究グループは2014年9月29日～12月7日にかけて、72ヵ国、289の医療施設（病院、非病院含む）の322人の医師から前向きに報告された、AKIの確定診断をした4,018例の小児・成人患者データを集めて分析した。報告を受けたのは、初回診察時の徴候や症状、併存疾患、AKIのリスク因子、治療プロセス、また治療7日目、退院時、死亡時のいずれか早い時点における透析の必要性、腎機能回復、死亡率についてだった。　集めたデータを基に、被験者居住国の2014年の1人当たり国民総所得に応じて、「高所得国」「高中所得国」「低中所得国と低所得国」の3群に分類し、AKIの原因やアウトカムを比較した。最も多い原因は低血圧症と脱水　被験者全体のうち、58％（2,337例）が市中感染性AKIだった。その割合について所得国別にみると、低中所得国・低所得国は80％（889/1,118例）、高中所得国は51％（815/1,594例）、高所得国は51％（663/1,241例）だった（高所得国 vs.高中所得国のp＝0.33、その他のすべての比較はp＜0.0001で有意差あり）。　AKIの原因として、最も多かったのは低血圧症（40％）と脱水（38％）だった。それぞれの原因について所得国別にみると、脱水は低中所得国・低所得国で46％と最も高率で、高中所得国では32％、高所得国では39％だった。一方、低血圧症は、高所得国で45％と最も高率で、高中所得国、低中所得国・低所得国はいずれも38％だった。　治療7日目の全体の死亡率は11％だった。所得国別にみると低中所得国・低所得国が12％と、高所得国の10％、高中所得国の11％に比べ高率だった。　研究グループは、「今回の研究で、国際的に共通する因子を特定した。それはAKI治療の早期発見と治療に関する標準的アプローチにかなうものとなるかもしれない」と述べる一方、試験は被験者が少数であることや低所得での本来のAKIの要因を過小評価している可能性などがあり限定的であると指摘。「地域医療におけるAKI検出のさらなる戦略を、とくに低所得国で開発する必要がある」と述べている。

第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」 第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」 第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」 第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」 第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」 第6回　神経内科「答えは脳ではない」 第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」 第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」 循環器、消化器、呼吸器…どんな臓器の専門医でも日々の専門診療のなかでなかなか原因が突き止められない「熱」に直面することがあります。そんな専門医が抱える不明熱を「熱」のスペシャリスト・フィーバー國松が徹底分析。各科で遭遇しやすいキホンの熱から、検査ではわからない困った熱まで、それらの鑑別方法、対処法を詳しく解説します。 国立国際医療研究センター病院で不明熱外来を担う講師は、院内外の各科からさまざまな不明熱のコンサルトを受け、日々、その発熱の原因究明に挑んでいます。本DVDで取り上げるのは、循環器、消化器、呼吸器、腎臓、血液、神経、膠原病、感染症の8領域。「熱」に自信を持って立ち向かえる！発熱診療の強力な手がかりをお届けします！第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」第１回は循環器内科編。循環器内科でみられるキホンの不明熱、検査ですぐにはわからない困った不明熱を解説します。「循環器疾患で来たはずなのに発熱が続いている…」「救命後に下がらない熱…」特に入院中の患者によくみられる不明熱のさまざまな可能性と、原因究明のためのアプローチを、熱のスペシャリスト・國松淳和氏がご紹介します。第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」第2回は消化器内科編。自己免疫疾患から機能性疾患まで、幅広くさまざまな疾患を扱う消化器内科医が、しばしば遭遇する不明熱について解説します。内視鏡や生検では診断のつかない、困った熱の原因を探るためのヒントを紹介します。10歳代から20年以上続く発熱と腹痛の原因疾患とは…!?第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」第3回は呼吸器内科編。不明熱のコンサルトを受けることも多い呼吸器内科医が、本当に困る不明熱について解説します。呼吸器という限られた臓器のなかで感染症から、まれな悪性疾患まで、さまざまな疾患の可能性がありうる領域です。特に混乱しやすいのが、原因が呼吸器疾患でなかった場合…肺炎と肺炎随伴胸水と考えていた患者が、実は横隔膜下膿瘍だったなど。見落としがちな疾患をリストアップして紹介します。第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」第4回は腎臓内科編。腎臓内科で不明熱に遭遇した場合、熱源が疑えても「造影剤を使用しにくい」「試験的な投薬をしにくい」という問題があります。腎機能障害患者の不明熱に対して想起すべき鑑別疾患、絶対に行うべき検査について解説します。また、長期透析という特別な背景を持つ患者の不明熱については、どうアプローチすべきなのか!? 國松氏がコンサルトを受けた実際の症例も紹介。　第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」第5回は血液内科編。「不明熱と血球減少」は臨床内科医にとって鬼門！そのため血球減少の相談が血液内科の先生に集中しがちです。そんな他科からのコンサルトや、基礎疾患のわからない外来患者を効率よく診断するために、血球減少を来すキホンの疾患リスト、ウイルス性疾患の鑑別点を紹介します。抗体検査はもちろん必要ですが、時として素早い臨床診断も重要です。第6回　神経内科「答えは脳ではない」第6回は神経内科編。”Help me! Help me!” は神経内科医が押さえておきたい熱が出る12病態の頭文字！病態ごとに想起すべき疾患名をリストアップして解説します。また、「循環器内科のまれで重篤な疾患」と勘違いされがちな感染性心内膜炎（ＩＥ）についてもレクチャー。心原性脳塞栓症の患者が来たら、まずはＩＥのハイリスク群からチェックしましょう！よくある疾患でも、その裏に隠れている疾患を見逃さないための注意が必要です。第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」第7回は膠原病科編。発熱のコンサルトに慣れている膠原病科の先生は、その原因疾患が膠原病であれば困ることはありません。困るのはやはり、最大かつ永遠の好敵手であるリンパ腫！SLEや成人スティル病など、臨床診断を行う膠原病科医にとって、病理組織検査でなければ診断できないものこそ難問です。そんな膠原病科の不明熱について、熱のスペシャリスト國松淳和先生が、症例診断も交えて解説します。第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」日頃から不明熱の精査に慣れている感染症内科の先生方が困るのは、感染症を検討し尽くしても診断のつかない不明熱！皮疹、高サイトカイン、菌血症様という代表的な症候から臨床診断するコツや、不明熱精査と同時に始める「不明熱治療」という考え方と方法について解説します。症例検討は、ほぼ無症候で40度以上の発熱を2年間も繰り返す12歳女児。その最終診断とは？

　周産期（産褥性）心筋症は、「心疾患既往のない女性が、妊娠中から産後5ないし6ヵ月以内に、原因不明の心機能低下と心不全を発症する」と定義される、2次性心筋症の1つである。周産期心筋症患者の4割が、妊娠高血圧症候群を発症した後に心筋症を診断されているため、妊娠高血圧症候群は周産期心筋症の最大危険因子といえる。しかしながら、妊娠高血圧症候群が、周産期を過ぎた後にも心筋症の危険因子となりうるかについては、これまでまったく知られていなかった。今回Behrens氏らは、デンマークの全国コホート研究から、妊娠高血圧症候群が周産期を過ぎても心筋症の発症リスクであると、JAMA誌2016年3月8日号に初めて報告した。　対象は、デンマークで1978～2012年に最低1回は分娩した107万5,763人（既存の心疾患や糖尿病、母体死亡症例や周産期心筋症の患者などを除外）、206万7,633妊娠である。The National Patient Register、the Medical Birth Register、Causes of Death Register with cardiomyopathyから対象者・病名などを抽出し、妊娠高血圧症候群の有無と産後6ヵ月以降の心筋症診断率を検討した。　206万7,633妊娠中、7万6,108妊娠が妊娠高血圧症候群を合併しており、その内訳は、重症妊娠高血圧腎症1万2,974妊娠、軽症妊娠高血圧腎症4万4,711妊娠、妊娠高血圧症1万8,423妊娠であった。妊娠高血圧症候群のなかった女性における産後6ヵ月以降の心筋症診断率は7.7/10万person-yearsであったのに対し、重症妊娠高血圧腎症では15.6/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では14.6/10万person-years、妊娠高血圧症では17.3/10万person-yearsの診断率であった。妊娠高血圧症候群のない群をreferenceにし、母体年齢・母体出生年・経産回数・多胎妊娠や死産の有無で補正した後のハザード比はそれぞれ2.20、1.89、2.06倍であった。　また、産後5年以降に限定した心筋症診断率の検討において、妊娠高血圧症候群のなかった女性では10.9/10万person-years、重症妊娠高血圧腎症では22.5/10万person-years、軽症妊娠高血圧腎症では19.9/10万person-years、妊娠高血圧症では26.1/10万person-yearsの診断率（各ハザード比2.22、1.86、2.25倍）であり、妊娠高血圧症候群は産後5年以降も心筋症の発症リスクであった。　心筋症の中でも拡張型心筋症に限定した診断率や、虚血性心疾患を合併した女性を除外し、糖尿病で補正した心筋症診断率においても、同様に妊娠高血圧症候群は発症リスクであった。　以上から、妊娠高血圧症候群を発症した女性において、周産期以降に心筋症を発症する率は、決して高くはないが、有意差をもって非発症女性よりも増加していることが判明した。妊娠高血圧症候群と周産期心筋症においては、血管新生障害や血管内皮障害や炎症、循環動態変動の関与が示唆されている。今回明らかになった、妊娠高血圧症候群と周産期以降の心筋症の関連については、今後さらなる研究が期待される。

　妊娠高血圧症候群（Hypertensive disorder of pregnancy：HDP）を合併した妊婦は、合併しなかった妊婦と比べ、出産後5ヵ月以降に心筋症を発症するリスクが、わずかであるが統計学的に有意に高いことが示された。デンマーク・Statens Serum Institut社のIda Behrens氏らによる、デンマークの全国レジストリを用いたコホート研究の結果、明らかになった。これまでにHDP、とくに妊娠高血圧腎症の妊婦では、出産前1ヵ月～出産後5ヵ月以内の周産期心筋症のリスクが増加することが報告されていたが、HDPが出産後5ヵ月以降の心筋症とも関連するかどうかについては不明であった。JAMA誌オンライン版2016年3月8日号掲載の報告。約110万人のHDP合併有無と周産期（出産後5ヵ月）以降の心筋症発症を調査　研究グループは、患者登録（National Patient Register）データを用い、1978年～2012年に1回以上妊娠（生児出産または死産）した女性107万5,763人における心筋症発症率を、HDP合併の有無で比較した（追跡調査は2012年12月31日まで）。　HDPは、出産前1ヵ月から出産後7日までの間に診断された妊娠高血圧症、中等症の妊娠高血圧腎症、または重症妊娠高血圧腎症（子癇やHELLP症候群［溶血、肝酵素上昇、血小板減少］を含む）とし、主要評価項目は出産後5ヵ月以降34年7ヵ月時点までの心筋症であった。HDP合併で周産期以降の心筋症リスクが増加　107万5,763人において、基準を満たした妊娠は206万7,633例あり、うち7万6,108例がHDP合併例であった。追跡期間中、心筋症を発症した妊婦は1,577例（心筋症診断時の平均年齢48.5歳、多胎妊娠2.6％）で、うち169例（10.7％）がHDP合併妊婦であった。　正常血圧妊婦と比較し、HDP合併妊婦では心筋症の発症頻度が有意に増加した。　すなわち正常血圧妊婦では、観察1,821万1,603人年において心筋症イベント数は1,408例、発症頻度は7.7例/10万人年（95％信頼区間[CI]：7.3～8.2）であったが、重症妊娠高血圧腎症合併妊婦では17万3,062人年において、イベント数27例、発症頻度15.6例/10万人年（同：10.7～22.7）で、補正後ハザード比（HR）は2.20（95％CI：1.50～3.23）。中等症の妊娠高血圧腎症妊婦では69万7,447人年において102例、14.6例/10万人年（95％CI：12.0～17.8）、補正後HRは1.89（同：1.55～2.23）。妊娠高血圧症合併妊婦では21万3,197人年において40例、17.3例/10万人年（同：12.7～23.6）、補正後HRは2.06（同：1.50～2.82）であった。　これら心筋症発症頻度の増大は、「最後」の出産後5年以降で分析した場合も同様に認められた。　媒介分析の結果、HDPと周産期以降の心筋症との関連が、妊娠後の慢性高血圧症を介した間接的関連であることが示唆されたのは、約50％のみであった。　著者は、「今後さらなる研究で、この関連の因果関係を明らかにする必要がある」とまとめている。

1 疾患概要■ 概念・定義ネフローゼ症候群は高度の蛋白尿（3.5g/日以上）と低アルブミン血症（3.0g/dL以下）を示す疾患群であり、腎臓に病変が限局するものを一次性ネフローゼ症候群、糖尿病や全身性エリテマトーデスなど全身疾患の一部として腎糸球体が障害されるものを二次性ネフローゼ症候群と区別する（表1）。ネフローゼ症候群には浮腫が合併し、高コレステロール血症を来すことが多い。ネフローゼ症候群の診断基準を表2に示す。また、治療効果判定基準を表3に示す。画像を拡大する画像を拡大する画像を拡大する■ 疫学新規発症ネフローゼ症候群は、平成20年度の厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の調査では年間3,756～4,578例の新規発症があると推定数が報告されている。日本腎生検レジストリーの中でネフローゼ症候群を示した患者の内訳は図1に示すように、IgA腎症を含めると一次性ネフローゼ症候群が2/3を占める。二次性ネフローゼ症候群では糖尿病が多く、ループス腎炎、アミロイドーシスが続く。ネフローゼ症候群を示す各疾患の発症は、図2に示すように年齢によって異なる。15～65歳ではループス腎炎、40歳以上で糖尿病、アミロイドーシスが増加する。図2に示すように一次性ネフローゼ症候群は、40歳未満では微小変化型（MCNS）が最も多く、60歳以上では膜性腎症（MN）が多くなる。巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）、膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）は全年齢を通じて発症する。画像を拡大する画像を拡大する■ 病因ネフローゼ症候群において大量の蛋白尿が出るときには、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が障害を受けている。MCNSの場合には、この障害に液性因子が関連している可能性が示唆されているが、その因子はいまだ同定されていない。FSGSは、ポドサイトを構成するいくつかの遺伝子の異常が同定されており、多くは小児期に発症する。特発性のFSGSは成人においても発症するが、原因は不明である。MNの原因の1つに、ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）に対する自己抗体の存在が証明されており、ポドサイトに発現するPLA2Rに結合して抗原抗体複合物を産生することが示されている。MPGNは糸球体基底膜の免疫複合体の沈着位置によってI、II、III型に分類される。I型の原因は、補体の古典的経路による活性化が原因と考えられている。III型も同じ原因との説があるが、まだ明確にはわかっていない。II型は補体成分に対する、後天的な自己抗体が産生されることによるとされている。最近、MPGNはC3腎症として定義され、C3が主として糸球体に沈着する腎症群とする考え方に変わってきた。■ 症状1）浮腫ネフローゼ症候群には浮腫を合併する。浮腫の発症機序を図3に示す。画像を拡大する浮腫の発生には2つの仮説がある。循環血漿量不足説（underfill）と循環血漿量過剰説（overfill）である。underfill仮説は、低アルブミン血症のために、血漿膠質浸透圧が低下するとStarlingの法則に従い水分が血管内から間質へ移動することにより循環血漿量が低下する。その結果、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）や交感神経系が活性化され、二次的にNa再吸収を促進し、さらに浮腫を増悪するとされる。2つ目はoverfill仮説であり、遠位尿細管や集合管におけるNa排泄低下・再吸収の亢進が一次的に生じて、Na貯留により血管内容量が増加した結果、静水圧が高まり浮腫を生じるというものである。この原因に、糸球体から大量に漏れてくるplasminなどの蛋白分解酵素が、遠位尿細管や集合管に存在する上皮Naチャネルの活性化に関連し、Na再吸収が亢進するとの報告もある。低アルブミン血症が徐々に進行する場合には膠質浸透圧勾配はほとんど変化しないこと、ネフローゼ症候群患者では必ずしもRAS活性化がみられないことなど、underfill仮説に反する報告もあり、とくに微小変化型ネフローゼ症候群の患者が寛解する際、血清アルブミン値が上昇する前に浮腫が改善し始めるという臨床的事実は、overfill仮説を支持するものである。浮腫成立の機序は必ずしも単一ではなく、症例ごと、また同じ症例でも病期により2つの機序が異なる比率で存在するものと思われる。2）腎機能低下ネフローゼ症候群では腎機能低下を来すことがある。MCNSでは低アルブミン血症による腎血漿流量の低下から、一過性の腎機能低下はあっても、通常腎機能低下を来すことはない。それ以外の糸球体腎炎では、糸球体障害が進めば腎機能の低下を来す。3）脂質異常症肝臓での合成亢進と分解の低下から、高LDLコレステロール血症を来す。■ 予後MCNS、FSGS、MNの治療後の寛解率を図4に示す。画像を拡大するMCNSは2ヵ月以内に85％が完全寛解する。FSGSは6ヵ月で約45％、1年で約60％が完全寛解する。MNは6ヵ月では30％しか完全寛解しないが、1年で60％が完全寛解する。平成14年度厚生労働省難治性疾患対策進行性腎障害調査研究班の報告で、膜性腎症と巣状糸球体硬化症に関する予後調査の結果が報告されている。膜性腎症1,008例の腎生存率（透析非導入率）は10年で89％、15年で80％、20年で59％であった。巣状糸球体硬化症278例の腎生存率は10年で85％、15年で60％、20年で34％と長期予後は不良であった。2 診断　（病理所見）ネフローゼ症候群の診断自体は尿蛋白の定量と血清アルブミン値、血清総蛋白量を測定することにより行うことができる。しかし、実際の治療に関しては、二次性ネフローゼ症候群を除外した後、腎生検によって診断をする必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 浮腫に対する治療浮腫に対しては、利尿薬を使用する。第1選択薬としてループ利尿薬を使用する。効果がみられない場合には、サイアザイド系利尿薬を追加する。それでも効果のない場合や、低カリウム血症を合併する場合には、スピロノラクトンを使用する。アルブミン製剤は使用しないことが原則であるが、血清アルブミン値2.5g/dL以下で、低血圧、急性腎不全などの発症の恐れがある場合に使用する。しかし、その効果は一過性であり、かつ利尿効果はわずかである。利尿薬に反応しない場合には、体外限外濾過による除水を行う。■ 腎保護を目的とした治療1）低蛋白食ネフローゼ症候群への食事療法の有効性に十分なエビデンスはないが、摂取蛋白量を減少させることにより尿蛋白が減少することが期待できるため、通常以下のように行う。（1）微小変化型ネフローゼ症候群蛋白 1.0～1.1g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下（2）微小変化型ネフローゼ症候群以外蛋白 0.8g/kg体重/日、カロリー 35kcal/kg体重/日、塩分 6g/日以下2）身体活動度ネフローゼの治療において運動制限の有効性を示すエビデンスはない。しかし、身体活動を制限することにより、深部静脈血栓のリスクが増大する。このため、入院中の寛解導入期であっても、ベッド上での絶対安静は避ける。維持治療期においては、適度な運動を勧める。3）レニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬微小変化型ネフローゼ症候群を除き、尿蛋白の減少と腎保護を目的として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、あるいはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。このとき高カリウム血症に注意する。RAS阻害薬を使用することにより、血圧が低下して、臓器障害を起こす可能性がある場合には、中止する。利尿薬との併用は、RAS阻害薬の降圧作用を増強するので注意する。アルドステロン拮抗薬を追加することにより、尿蛋白が減少する。■ 合併症の予防1）感染症の予防ネフローゼ症候群では、IgGや補体成分の低下がみられ、潜在的に液性免疫低下が存在することに加え、T細胞系の免疫抑制もみられるなど、感染症の発症リスクが高い。日和見感染症のモニタリングを行いながら、臨床症候に留意して早期診断に基づく迅速な治療が必要である。肺炎球菌ワクチンの接種を副腎皮質ステロイド治療前に行う。ツベルクリン反応陽性、胸部X線上結核の既往がある者、クオンティフェロン陽性者は、イソニアジド300mgを6ヵ月投与する。副腎皮質ステロイド・免疫抑制薬の治療と並行して投与を行う。1日20mg以上のプレドニゾロンや免疫抑制薬を長期間にわたり使用する場合には、顕著な細胞性免疫低下が生じるため、ニューモシスチス肺炎に対するST合剤の予防的投薬を考慮する。β-Dグルカン値を定期的に測定する。2）血栓症の予防ネフローゼ症候群では、発症から6ヵ月以内に静脈血栓形成のリスクが高く、血清アルブミン値が2.0g/dL未満になればさらに血栓形成のリスクが高まる。過去に静脈血栓症の既往があれば、ワルファリンによる予防的抗凝固療法を考慮する。D-dimer、FDPにて、血栓形成の可能性をモニターする。静脈血栓症由来の肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させて、血栓の状況を確認しながらワルファリン内服に移行し、PT-INRを2.0（1.5～2.5）とするように抗凝固療法を行う。肺塞栓症が発症すれば、ただちにヘパリンを経静脈的に投与し、APTTを2.0～2.5倍に延長させる。また、経口FXa阻害薬を投与する。■ 各組織型別の特徴と治療1）微小変化型（MCNS）小児に好発するが、成人にも多く、わが国の一次性ネフローゼ症候群の40％を占める。発症は急激であり、突然の浮腫を来す。多くは一次性であるが、ウイルス感染、NSAIDs、ホジキンリンパ腫、アレルギーに合併することもある。副腎皮質ステロイドに対する反応は良好である。90％以上が寛解に至る。再発が30～70％で認められる。ステロイド依存型、長期治療依存型になる症例もあり、頻回再発型を示す場合もある。わが国で行われた無作為化比較試験にて、メチルプレドニゾロンを使用したパルス療法は、尿蛋白減少効果において、経口副腎皮質ステロイドと変わらないことが示されている。寛解導入後の治療は、少なくとも1年以上継続して行ったほうが再発が少ない。（1）再発時の治療プレドニゾロン20～30 mg/日もしくは初期投与量を投与する。患者に、検尿試験紙を持たせて、自己診断できるように教育し、再発した場合にすぐに来院できるようにする。（2）頻回再発型、ステロイド依存性、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群免疫抑制薬（シクロスポリン〔商品名：サンディミュン、ネオーラル〕1.5～3.0 mg/kg/日、またはミゾリビン〔同：ブレディニン〕150 mg/日、または、シクロホスファミド〔同：エンドキサン〕50～100 mg/日など）を追加投与する。シクロスポリンは、中止により再発が起こるリスクが高く、寛解が得られる最小量にて1～2年は治療を継続する。頻回再発を繰り返す症例や難治症例ではリツキサンを500mg/日 1回点滴静注投与することも検討する。2）巣状分節性糸球体硬化症巣状分節性糸球体硬化症（focal segmental glomerulosclerosis：FSGS）は、微小変化型ネフローゼ症候群（minimal change nephrotic syndrome：MCNS）と同じような発症様式・臨床像をとりながら、MCNSと違ってしばしばステロイド抵抗性の経過をとり、最終的に末期腎不全にも至りうる難治性ネフローゼ症候群の代表的疾患である。糸球体上皮細胞の構造膜蛋白であるポドシン（NPHS2）やα-アクチニン4（ACTN4）などの遺伝子変異により発症する、家族性・遺伝性FSGSの存在が報告されている。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）換算1mg/kg標準体重/日（最大60mg/日）相当を、初期投与量としてステロイド治療を行う。重症例ではステロイドパルス療法も考慮する。（2）ステロイド抵抗性4週以上の治療にもかかわらず、完全寛解あるいは不完全寛解I型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合は、ステロイド抵抗性として以下の治療を考慮する。必要に応じてステロイドパルス療法3日間1クールを3クールまで行う。a）ステロイドに併用薬として、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白が1g/日未満に減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。b）ミゾリビン 150 mg/日を1回または3回に分割して投与する。c）シクロホスファミド 50～100 mg/日を3ヵ月以内に限って投与する。シクロホスファミドは、骨髄抑制、出血性膀胱炎、間質性肺炎、発がんなどの重篤な副作用を起こす可能性があるため、総投与量は10g以下にする。（3）補助療法高血圧を呈する症例では積極的に降圧薬を使用する。とくに第1選択薬としてACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の使用を考慮する。脂質異常症に対してHMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブ（同：ゼチーア）の投与を考慮する。高LDLコレステロール血症を伴う難治性ネフローゼ症候群に対してはLDLアフェレシス療法（3ヵ月間に12回以内）を考慮する。必要に応じ、蛋白尿減少効果と血栓症予防を期待して抗凝固薬や抗血小板薬を併用する。3）膜性腎症膜性腎症は、中高年者においてネフローゼ症候群を呈する疾患の中で、約40％と最も頻度が高く、その多くがステロイド抵抗性を示す。ネフローゼ症候群を呈しても、尿蛋白の増加は、必ずしも急激ではない。特発性膜性腎症の主たる原因抗原は、ポドサイトに発現するPLA2Rであり、その自己抗体がネフローゼ症候群患者の血清に検出される。PLA2R抗体は、寛解の前に消失し、尿蛋白の出現の前に検出される。特発性膜性腎症の抗体はIgG4である。一方、がんを抗原とする場合の抗体はIgG1、IgG2である。約1/3が自然寛解するといわれている。したがって、欧米においては、尿蛋白が8g/日以下であれば、6ヵ月間は腎保護的な治療のみで、経過をみることが一般的である。また、尿蛋白が4g/日以下であれば、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬は使用しない。わが国における本症の予後は、欧米のそれに比較して良好である。この原因は、尿蛋白量が比較的少ないことによる。このため、ステロイド単独投与により寛解に至る例も少なくない。通常、免疫抑制薬の併用により尿蛋白が減少し、予後の改善が期待できる。（1）初期治療プレドニゾロン（PSL）0.6～0.8mg/kg/日相当を投与する。最初から、シクロスポリンを併用する場合もある。（2）ステロイド抵抗性ステロイドで4週以上治療しても、完全寛解あるいは不完全寛解Ⅰ型（尿蛋白1g/日未満）に至らない場合はステロイド抵抗性として免疫抑制薬、シクロスポリン2.0～3.0 mg/kg/日を1日1回投与する。朝食前に服用したシクロスポリンの2時間後の血中濃度（C2）が、600～900ng/mLになるように投与量を調整する。副作用がない限り、6ヵ月間同じ量を継続し、その後漸減する。尿蛋白1g/日未満に尿蛋白が減少すれば、1年間は慎重に減量しながら、継続して使用する。シクロスポリンが無効の場合には、ミゾリビン 150 mg/日、またはシクロホスファミド 50～100 mg/日の併用を考慮する。リツキサン500mg/日 1回を、点滴静注することにより寛解することが報告されており、難治例では検討する。（3）補助療法a）高血圧（収縮期血圧130mmHg 以上）を呈する症例では、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用する。b）脂質異常症に対して、HMG-CoA還元酵素阻害薬やエゼチミブの投与を考慮する。c）動静脈血栓の可能性に対してはワルファリンを考慮する。4）膜性増殖性糸球体腎炎膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）はまれな疾患であるが、腎生検の6％を占める。光学顕微鏡所見上、糸球体係蹄壁の肥厚と分葉状（lobular appearance）の細胞増殖病変を呈する。係蹄の肥厚（基底膜二重化）は、mesangial interpositionといわれる糸球体基底膜（GBM）と内皮細胞間へのメサンギウム細胞（あるいは浸潤細胞）の間入の結果である。また、増殖病変は、メサンギウム細胞の増殖とともに局所に浸潤した単球マクロファージによる管内増殖の両者により形成される。確立された治療法はなく、メチルプレドニゾロンパルス療法に加えて、免疫抑制薬（シクロホスファミド）の併用の有効性が、観察研究で報告されている。4 今後の展望ネフローゼ症候群の原因はいまだに不明な点が多い。これらの原因因子を究明することが重要である。膜性腎症の1つの原因因子であるPLA2R自己抗体は、膜性腎症の発見から50年の歳月をかけて発見された。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ　エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014（PDF）（医療従事者向けの情報）日本腎臓学会ホームページ　ネフローゼ症候群診療指針（完全版）（医療従事者向けの情報）進行性腎障害に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けの情報）難病情報センターホームページ　一次性ネフローゼ症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）厚生労働省「進行性腎障害に関する調査研究」エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン作成分科会. エビデンスに基づくネフローゼ症候群診療ガイドライン2014.日腎誌.2014;56:909-1028.2）厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班難治性ネフローゼ症候群分科会編．松尾清一監修. ネフローゼ症候群診療指針 完全版.東京医学社；2012.3）今井圓裕. 腎臓内科レジデントマニュアル.改訂第7版．診断と治療社；2014.4）Shiiki H, et al. Kidney Int. 2004; 65: 1400-1407.5）Ronco P, et al. Nat Rev Nephrol. 2012; 8: 203-213.6）Beck LH Jr, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 11-21.公開履歴初回2013年09月19日更新2016年02月09日

　腎移植後の維持免疫抑制療法において、belataceptは従来の治療レジメンに比べ、長期的なアウトカムを改善するとの研究成果を、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のFlavio Vincenti氏らが、NEJM誌2016年1月28日号で報告した。免疫抑制療法は腎移植患者の短期的なアウトカムを改善することが知られているが、長期的な移植腎生着への効果を示すデータはほとんどない。belataceptは、ヒトIgG1のFc部分とCTLA-4の細胞外ドメインの融合蛋白で、共刺激の遮断を介してT細胞の活性化を選択的に阻害する（選択的共刺激遮断薬）。本薬は、従来のカルシニューリン阻害薬による有害作用を回避しつつ、高い免疫抑制効果をもたらすことで、腎移植患者の長期アウトカムを改善することを目的に開発されたという。移植後7年時の3群のアウトカムを比較　本研究（BENEFIT試験）は、腎移植患者の維持免疫抑制療法として、belataceptをベースとするレジメンと、シクロスポリンベースのレジメンを比較する無作為化第III相試験である（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　これまでの解析では、患者の生存率と移植腎生着率が同程度で、腎機能はbelataceptで有意に改善することが確認されており、研究グループは今回、本試験の最終結果を報告した。　被験者は、belataceptの治療強度の高いレジメン、治療強度の低いレジメン、シクロスポリンベースレジメンの3群のいずれかに無作為に割り付けられた。無作為化の対象となり、実際に移植を受けた全患者の有効性と安全性を、7年（84ヵ月目）の時点で解析した。　2006年1月13日～2007年6月14日に666例が移植を受け、660例が免疫抑制療法の対象となった（高強度群：219例、低強度群：226例、シクロスポリン群：215例）。このうち84ヵ月のフォローアップを完遂したのは、高強度群が153例、低強度群が163例、シクロスポリン群は131例だった。死亡/移植腎喪失リスクが改善、重篤な有害事象は増加せず　7年時の死亡または移植腎喪失のリスクは、シクロスポリン群に比べ、高強度群（ハザード比[HR]：0.57、95％信頼区間[CI]：0.35～0.95、p＝0.02）および低強度群（HR：0.57、95％CI：0.35～0.94、p＝0.02）の双方で43％有意に低下した。　死亡率は、シクロスポリン群に比し高強度群が38％（HR：0.62、95％CI：0.33～1.14、p＝0.11）、低強度群は45％（HR：0.55、95％CI：0.30～1.04、p＝0.06）低下し、いずれも改善の傾向がみられた。　移植腎喪失率はそれぞれ44％（HR：0.56、95％CI：0.25～1.21、p＝0.12）、41％（HR：0.59、95％CI：0.28～1.25、p＝0.15）低下し、やはり有意差はないものの改善の傾向が認められた。　平均推算糸球体濾過量（eGFR）は、2つのbelatacept群は7年間で増加した（高強度群＝12ヵ月：67.0、36ヵ月：68.9、60ヵ月：70.2、84ヵ月：70.4mL/分/1.73m2、低強度群＝66.0、68.9、70.3、72.1mL/分/1.73m2）が、シクロスポリン群は低下した（52.5、48.6、46.8、44.9mL/分/1.73m2）。belatacept群全体の腎機能の治療効果は、シクロスポリン群に比べ有意に良好だった（p＜0.001）。　84ヵ月時の重篤な有害事象の累積発生率は、高強度群が70.8％、低強度群が68.6％、シクロスポリン群は76.0％であり、3群でほぼ同等であった。重篤な感染症の頻度が最も高く、高強度群の10.6％、低強度群の10.7％、シクロスポリン群の13.3％に認められた。　著者は、「これまでに報告された他剤のアウトカムの検討は移植後5年までであり、7年時の生存ベネフィットが確認されたことの意義は大きいと考えられる」としている。

　カナダで開発された腎不全リスクの予測ツールが、国際的に有用であることを、カナダ・マニトバ大学のNavdeep Tangri氏らが、30ヵ国31コホートの患者集団で検証した結果、報告した。カナダで開発されたのは、年齢、性別、eGFR、ACR濃度を因子としたもので、2集団を対象に開発・検証が行われていた。JAMA誌2016年1月12日号掲載の報告。30ヵ国ステージ3～5の患者72万1,357例のデータを含む31コホートで検証　研究グループは、同ツールについて、他国および腎臓専門医のケアを受けていないCKD集団で検証を行う必要があるとして、地理的に異なる患者集団について、メタ解析データを通じてリスク予測ツールの精度を検証した。　末期腎不全に関するデータをCKD Prognosis Consortiumの参加コホートから収集。対象は31コホート、4大陸30ヵ国から参加したステージ3～5の患者72万1,357例であった。各コホートのデータが集められたのは1982～2014年であった。　収集したデータを2012年7月～15年6月に分析。オリジナルツール（4因子を用いたもの）で各コホートのハザード比を算出し、ランダム効果メタ解析で統合し、新たにプール腎不全リスクツールを生成した。オリジナルツールとプールツールの識別能を比較し、地理的な検定因子の必要性を評価した。　主要評価項目は、腎不全（透析または腎移植治療を要する）とした。優れた識別能を示したが、非北米コホートでは一部で追加因子の必要性も判明　フォローアップ中央値4年の間に、CKD患者72万1,357例のうち、腎不全が認められたのは2万3,829例であった。　31コホートのうち16コホート（61万7,604例）は北米、15コホート（10万3,753例）はアジア、ヨーロッパ、オーストラリアのコホートであった。平均年齢は74歳、eGFRは46mL/分/1.73m2、大半が男性（うち97％が退役軍人）、女性はまれ（うち75％が沖縄の女性）であった。　オリジナルツールは、すべてのコホートにおいて優れた識別能（腎不全を呈した人と呈さなかった人を区別する能力）を示した。全体のC統計値は2年時点で0.90（95％信頼区間[CI]：0.89～0.92、p＜0.001）、5年時点でも0.88（0.86～0.90、p＜0.001）であった。年齢、人種、糖尿病有無別で評価したサブグループでも同程度の識別能が示された。　これらの識別能はプールツールによっても改善はされなかったが、検定（予測リスクと観察結果との差）の結果、北米コホートには適切だが、非北米コホートではリスクの過大評価が認められるものがあった。これらについては地理的な検定因子の因子で、2年時点でベースラインリスクを32.9％低下、5年時点で16.5％低下し、2年時点で15コホートのうち12コホートで、5年時点では13コホートのうち10コホートで検出能を改善できた（それぞれp＝0.04、p＝0.02）。　著者は、「カナダ人コホートで開発した腎不全リスクツールは、31の多様なコホートでも高い識別能を示し、十分な検出能があることが示された。ただし一部では地理的な追加因子が必要と思われた」とまとめている。