未治療の転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がん患者において、1次治療であるトラスツズマブおよび化学療法へのペムブロリズマブ上乗せ併用は、プラセボと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、とくにPD-L1陽性（CPS 1以上）患者で顕著であった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Y. Janjigian氏らが、20ヵ国168施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「KEYNOTE-811試験」の第2回および第3回の中間解析結果を報告した。KEYNOTE-811試験の第1回中間解析では、奏効率に関してペムブロリズマブ群のプラセボ群に対する優越性が示されていた。Lancet誌オンライン版2023年10月20日号掲載の報告。主要評価項目はPFSとOS　研究グループは、未治療の局所進行または転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がんで、RECIST v1.1による測定可能病変を有しECOG PSが0または1の18歳以上の患者を、ペムブロリズマブ群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子は、地域、PD-L1 CPSおよび医師が選択した化学療法であった。　両群とも、トラスツズマブおよび、フルオロウラシル＋シスプラチンまたはカペシタビン＋オキサリプラチンとの併用下で、3週ごとに最大35サイクル、または病勢進行、許容できない毒性発現、治験責任医師の判断または患者の同意撤回による中止まで投与した。　主要評価項目は、PFSおよび全生存期間（OS）で、ITT解析を行った。安全性は、無作為化され1回以上投与を受けたすべての患者を対象に評価した。ペムブロリズマブ群でPFSは有意に延長、OSは延長するも有意水準を満たさず　2018年10月5日～2021年8月6日の期間に計698例がペムブロリズマブ群（350例）またはプラセボ群（348例）に割り付けられた。564例（81％）が男性、134例（19％）が女性であった。第3回中間解析時は、投与を受けたペムブロリズマブ群350例中286例（82％）、プラセボ群346例中304例（88％）が投与を中止しており、そのほとんどは病勢進行によるものであった。　第2回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群28.3ヵ月［四分位範囲[IQR]：19.4～34.3］、プラセボ群28.5ヵ月［20.1～34.3］）において、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～11.7）、8.1ヵ月（7.0～8.5）であり（ハザード比[HR]：0.72、95％CI：0.60～0.87、p＝0.0002［優越性の有意水準：p＝0.0013］）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～23.2）、16.9ヵ月（15.0～19.8）であった（HR：0.87、95％CI：0.72～1.06、p＝0.084）。PD-L1発現がCPS 1以上の患者では、PFS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群7.2ヵ月であった（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85）。　第3回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群38.4ヵ月［IQR：29.5～44.4］、プラセボ群38.6ヵ月［30.2～44.4］）では、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％CI：8.6～12.2）、8.1ヵ月（7.1～8.6）であり（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～22.1）、16.8ヵ月（15.0～18.7）であった（HR：0.84、95％CI：0.70～1.01）。OSは有意性の水準を満たさなかったが、その後の治療がOSの評価に影響を与える可能性があることから、事前に規定された最終解析計画は変更せず試験は継続されている。　Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で350例中204例（58％）、プラセボ群で346例中176例（51％）に発現した。死亡に至った治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で4例（1％）（肝炎、敗血症、脳梗塞、肺炎が各1例）、プラセボ群で3例（1％）（心筋炎、胆管炎、肺塞栓症が各1例）に認められた。すべての治療関連有害事象で最も多く見られたのは、下痢（ペムブロリズマブ群165例［47％］、プラセボ群145例［42％］）、悪心（それぞれ154例［44％］、152例［44％］）、貧血（109例［31％］、113例［33％］）であった。

　血栓溶解療法を行わない発症後24～48時間の急性虚血性脳梗塞患者における収縮期血圧140～220mmHgに対して、7日以内に140/90mmHg未満を目指して早期に降圧治療を行った群と、降圧薬を7日間中止後8日目以降に140/90mmHg未満を目指して遅れて降圧治療を開始した群の間で、90日後の死亡や神経学的後遺症のリスクを比較した研究である。　早期降圧治療群において7日後の血圧が有意に低かったが、14日後の血圧は両群で有意差は認められず、その結果、90日後の死亡や神経学的後遺症のリスクには有意差はなく、むしろ早期降圧治療群において1.18倍のリスク増加が認められる傾向があった（p＝0.08）。　本研究においてはどのような降圧薬が使用されたかというデータは示されていない。また、1週間後に降圧治療を開始した群においても、収縮期血圧が220mmHg以上になった場合は一時的な降圧薬の使用も認められていたことに注意が必要である。14日目の血圧レベルは両群で同じレベルにコントロールされており、降圧治療は決して遅れた（delayed）群ではないようにも思われる。本研究の結果からは、血栓溶解療法を行わない虚血性脳梗塞患者においては、急性期1週間以内の一過性（反応性）の血圧上昇に対しては、過剰に降圧することなく、2週間程度かけてゆっくり降圧していくことの重要性が示唆された。

　がん患者の脳梗塞合併の課題解決に向け、脳卒中医とがん診療医が共同で取り組んでいる。　9月30日～10月1日の2日間、神戸で開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会にて、NTT東日本関東病院の水上 拓郎氏が発表した。　がん患者の脳梗塞リスクは非がん患者と比べ高く、そのリスクはステージが進行するごとに上昇する。がん患者の脳卒中合併には複数の因子が絡み、がん種や診断時期によってリスクは異なるため、予後予測は複雑である。　そのような中、脳卒中とがん、それぞれの専門家が議論する場が必要とされてきた。日本脳卒中学会では2020年からStroke Oncology Project Teamを設立している。日本がんサポーティブケア学会では、腫瘍医側の主体として、Stroke Oncologyワーキンググループ（WG）を2022年に設立した。同WGでは、脳卒中医と連携し、Stroke Oncologyの各種課題について議論する。　学術集会では最初の取り組みとして実施した日本国内の先行研究のレビューを発表した。脳卒中発症の予測因子として、D-ダイマー、CRP、脳転移の有無、がん診断からの期間の関連が高いと報告している。

　患者を選定する画像診断に、造影剤を用いない単純CTを用いる環境下では、主幹動脈閉塞の大梗塞が認められた急性期虚血性脳卒中患者において、血管内血栓除去術は機能的アウトカムの改善および死亡率低下と関連することが、ドイツ・ハイデルベルク大学病院のMartin Bendszus氏らによる、前向き多施設共同非盲検無作為化試験の結果で示された。最近のエビデンスとして、急性期脳梗塞では血管内血栓除去術の有益な効果が示されている。しかしながら、それらの試験はマルチモーダル脳画像に依拠しており、臨床現場で使用されているのは主に単純CTであることから本検討が行われた。Lancet誌オンライン版2023年10月11日号掲載の報告。血管内血栓除去術＋薬物治療vs.薬物治療単独を評価　試験は欧州の40病院とカナダの1施設で行われた。被験者は、ASPECTSスコア3～5の脳主幹動脈閉塞および大梗塞が認められた急性期虚血性脳卒中の患者で、中央のWebベースシステムを用いて無作為に1対1の割合で、脳卒中発症から12時間以内に、血管内血栓除去術＋薬物治療または薬物治療単独（たとえば標準的なケア）を受ける群に割り付けられた。　主要アウトカムは90日時点の機能的アウトカムで、治療割り付けをマスクされた研究者により修正Rankinスケールの全範囲スコアを用いて評価された（ITT集団で解析）。安全性のエンドポイントには、死亡率、症候性頭蓋内出血率などが含まれた（受けた治療に基づき全患者を含めた安全性集団で解析）。90日時点の機能的アウトカム改善および死亡率低下と関連　2018年7月17日～2023年2月21日に253例が無作為化された（血管内血栓除去群125例、薬物治療単独群128例）。両群の人口統計学的特徴および臨床特性は類似しており、両群合わせた被験者の年齢中央値は74歳（四分位範囲[IQR]：65～80）、女性が123/253例（49％）であった。ベースラインのNIHSSスコア中央値は、血管内血栓除去群19（IQR：16～22）、薬物治療単独群18（15～22）、単純CTベースでベースラインASPECTS評価が行われたのは、それぞれ104/125例（83％）、104/128例（81％）であった。登録時にCT画像診断が用いられたのは208/253例（82％）。　試験は、事前に計画された最初の中間解析で有効性が確認され、早期に終了された。　90日時点で、血管内血栓除去群は、修正Rankinスケールのスコア分布がより良好なアウトカムへとシフトしており（補正後共通オッズ比[OR]：2.58、95％信頼区間[CI]：1.60～4.15、p＝0.0001）、死亡率の低下とも関連していた（ハザード比[HR]：0.67、95％CI：0.46～0.98、p＝0.038）。　症候性頭蓋内出血は、血管内血栓除去群で7例（6％）、薬物治療単独群で6例（5％）報告された。

　発症から24～48時間以内の軽度～中等度急性虚血性脳卒中で、収縮期血圧が140mmHg以上220mmHg未満かつ静脈内血栓溶解療法を受けなかった患者において、早期降圧治療は8日目以降開始の降圧治療と比較し、90日時点の機能的依存（後遺症）や死亡を低下させることはなかった。中国・首都医科大学のLiping Liu氏らが、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験「China Antihypertensive Trial in Acute Ischemic Stroke：CATIS-2試験」の結果を報告した。急性虚血性脳卒中患者において、発症後3日以内の早期降圧治療は無治療と比較し、90日時の機能的依存または死亡のリスクに影響を与えないことが示されていたが、早期降圧治療と遅延降圧治療の比較試験はなかった。BMJ誌2023年10月9日号掲載の報告。主要評価項目は90日後の機能依存または死亡　研究グループは、2018年6月13日～2022年7月10日の期間に、中国の病院106施設において、発症から24～48時間以内で収縮期血圧が140mmHg以上220mmHg未満の急性虚血性脳卒中患者4,810例（40歳以上）を登録し、降圧治療を無作為化直後に開始する早期治療群（2,413例）と無作為化後8日目に開始する遅延治療群（2,397例）に無作為に割り付けた。　早期治療群では、無作為化後すぐに降圧薬を投与し、最初の24時間以内に収縮期血圧を10～20％低下、7日以内の収縮期血圧/拡張期血圧を平均140/90mmHg未満とし、90日間の追跡期間中も維持することを目標とした。　遅延治療群では、無作為化後すべての降圧薬を中止し、8日目に降圧治療を開始し、追跡期間中に140/90mmHg未満を達成し維持することを目標とした。ただし、最初の7日間に収縮期血圧が200mmHg以上に上昇した場合は、試験担当医の判断により一時的な降圧治療は可とした。　主要アウトカムは、無作為化後90日以内の死亡または90日時の機能的依存（修正Rankinスケールスコア3～5）の複合で、ITT解析を実施した。主要アウトカムの発生、早期治療群12.0％、遅延治療群10.5％で、有意差なし　無作為化後24時間以内の平均収縮期血圧の低下は、早期治療群で9.7％（162.9mmHgから146.4mmHg）、遅延治療群で4.9％（162.8mmHgから154.3mmHg）であり（群間差のp＜0.001）、7日目の平均収縮期血圧は早期治療群で139.1mmHg、遅延治療群で150.9mmHgとなった（群間差のp＜0.001）。また、7日目の血圧が140/90mmHg未満の患者の割合は、早期治療群で54.6％、遅延治療群で22.4％であった（群間差のp＜0.001）。　主要アウトカムのイベントは、90日時点において早期治療群では2,401例中289例（12.0％）、遅延治療群では2,382例中250例（10.5％）に認められた（オッズ比[OR]：1.18、95％信頼区間[CI]：0.98～1.41、p＝0.083）。　両群間で、脳卒中再発や有害事象に有意差は報告されなかった。　なお、著者は、早期治療が遅延治療より優れているという仮説を検証するには検出力が不十分であったこと、早期治療群で最初の7日間に認められた血圧低下は中程度であったことなどを研究の限界として挙げている。

背景：　現在、脳卒中急性期の治療法として血栓溶解療法に加え機械的血栓回収療法が施行されている。そして、日本脳卒中学会『脳卒中治療ガイドライン2021（2023改訂版）』では、脳卒中急性期の血圧治療に関して以下を記載している。“機械的血栓回収療法を施行する場合は、血栓回収前の降圧は必ずしも必要ないが、血栓回収後には速やかな降圧を行うことは妥当である（推奨度B　エビデンスレベル中）。一方、血栓回収中および回収後の過度な血圧低下は、避けるように勧める（推奨度E　エビデンスレベル低）”　前半の“血栓回収後には速やかな降圧を行うことは妥当”とする根拠はWaltimo T.らの報告で血栓溶解療法後での血圧高値は脳出血のリスクが高まるとの報告などを参考にしている1）。一方、脳は脳血流自動調節能を有するが、脳血管障害急性期は、この調節能が消失し、わずかな血圧の下降によって脳血流も低下することが知られている。すなわち、過度の降圧は脳障害を増悪させる可能性がある。　そして、ENCHANTED2/MT試験は、頭蓋内大血管閉塞による急性虚血性脳卒中に対して機械的血栓回収療法で再灌流に成功した症例が対象であり、非積極的降圧治療群（収縮期血圧140～180mmHg：404例）と比較して、積極的降圧治療群（収縮期血圧120mmHg：406例）では早期の神経学的悪化および90日後の主要機能障害が多かったことを報告した2）。すなわち、過度の降圧の有害性を示唆する結果であった。故に、“血栓回収中および回収後の過度な血圧低下は、避けるように勧める”と記載した。しかし、この試験以外、機械的血栓回収療法施行後の過度の降圧の有害性の検証はなく（故にエビデンスレベル低と記載された）、さらなる根拠が必要であった。知見：　今回コメントするOPTIMAL-BP試験は、こうした必要性に合致する研究である。同試験は、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験で、韓国の19の脳卒中センターで実施された。機械的血栓回収治療を受けた大血管閉塞急性虚血性脳卒中患者306例を対象とした。介入は登録後24時間、積極的血圧管理（収縮期血圧目標140mmHg未満、n＝155）または従来の血圧管理（収縮期血圧目標140～180mmHg、n=150）を受ける群に無作為に割り付けられた。主要アウトカムは3ヵ月後の機能的自立（modified Rankin Scaleスコア0～2）であった。そして、血栓回収療法で再灌流に成功した患者において、24時間の積極的な血圧管理は、従来の血圧管理と比較して3ヵ月後の機能的自立を低下させた。なお、本試験は、安全性に関する懸念を指摘したデータ・安全性モニタリング委員会の勧告に基づき早期に中止された。まとめ：　今回の結果は、脳卒中急性期の適切な血圧コントロールの重要性を確認する結果である。さらに、脳卒中急性期の脳血流自動能破綻の有害性を支持し、積極的な再灌流療法でも急性期には自動能が改善しないことを示唆している。

　主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中患者で血管内血栓除去術（EVT）により再灌流に成功した後、血圧上昇がみられる患者において、24時間の集中的な血圧管理（収縮期血圧の目標140mmHg未満）は従来の血圧管理（同140～180mmHg）と比較し、3ヵ月時点の機能的自立の達成割合が低いことを、韓国・延世大学のHyo Suk Nam氏らが多施設共同無作為化非盲検評価者盲検比較試験「Outcome in Patients Treated With Intra-Arterial Thrombectomy-Optimal Blood Pressure Control：OPTIMAL-BP試験」の結果、報告した。急性期虚血性脳卒中患者におけるEVTによる再灌流成功後の最適な血圧管理は、不明であった。著者は、「EVTを受けた急性期虚血性脳卒中患者において、再灌流成功後24時間の強化降圧療法は避けるべきである」と述べている。JAMA誌2023年9月5日号掲載の報告。140mmHg未満目標の強化管理群vs.140～180mmHg目標の従来管理群を評価　研究グループは、2020年6月～2022年11月の期間に韓国の脳卒中センター19施設において、EVTを受けた20歳以上の主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中患者で、修正Thrombolysis in Cerebral Infarction（TICI）スコアが2b以上（閉塞血管領域の50％以上で再灌流）、再灌流成功後2時間以内に2分間隔で少なくとも2回測定した収縮期血圧が140mmHg以上の患者を登録。登録後24時間の収縮期血圧について、140mmHg未満を目標とする強化管理群と140～180mmHgを目標とする従来管理群に1対1に無作為に割り付けた。　主要有効性アウトカムは、3ヵ月時点の機能的自立（修正Rankin Scaleスコア0～2）とした。主要安全性アウトカムは、36時間以内の症候性頭蓋内出血、3ヵ月以内の脳卒中関連死であった。3ヵ月後の機能的自立の達成割合は、従来管理群が良好　本試験は、ENCHANTED2/MT試験で示された安全性の懸念が確認されたことなどにより、データ安全性モニタリング委員会の勧告に基づき、306例が無作為化された時点で早期中止となった。無作為化された患者のうち、305例が適格基準を満たし、302例（99.0％）が試験を完了した（平均年齢73.0歳、女性122例［40.4％］）。　機能的自立を達成した患者の割合は、強化管理群39.4％（61/155例）、従来管理群54.4％（80/147例）、群間リスク差は－15.1％（95％信頼区間[CI]：－26.2～－3.9）、補正後オッズ比は0.56（95％CI：0.33～0.96、p＝0.03）であり、強化管理群で達成が有意に低いことが認められた。　症候性頭蓋内出血の発現率は、強化管理群9.0％（14/155例）、従来管理群8.1％（12/149例）であった（群間リスク差：1.0％［95％CI：－5.3～7.3］、補正後オッズ比：1.10［95％CI：0.48～2.53］、p＝0.82）。また、3ヵ月以内の脳卒中関連死亡率は、強化管理群7.7％（12/155例）、従来管理群5.4％（8/147例）であった（2.3％［－3.3～7.9］、1.73［0.61～4.92］、p＝0.31）。

　急性虚血性脳卒中の患者において、血管内治療成功後の収縮期血圧（SBP）目標値について、140mmHg未満や160mmHg未満の設定は、180mmHg以下の設定と比較して、事前規定の無益性は示されなかった。一方で、将来的に大規模試験で比較した場合に、低SBP目標値が高SBP目標値より優越性を示す確率は低い可能性も示唆されたという。米国・シンシナティ大学のEva A. Mistry氏らが、無作為化試験「BEST-II試験」の結果を報告した。急性虚血性脳卒中への血管内治療成功後の中程度のSBP降圧の影響は、明らかになっていなかった。JAMA誌2023年9月5日号掲載の報告。米国の3ヵ所の総合脳卒中センターで120例を対象に検討　研究グループは、2020年1月～2022年3月に米国の3ヵ所の総合脳卒中センターで、血管内療法を受け成功した急性虚血性脳卒中患者120例を登録し、降圧目標の低SBP値（140mmHg/160mmHg未満）が高SBP値（180mmHg以下）と比較して無益であるかを検証する第II相無作為化非盲検エンドポイント盲検化試験を行った。最終フォローアップは2022年6月。　被験者を血管内治療後に無作為に3群に分け、SBP目標値を、40～140mmHg未満、40～160mmHg未満、40～180mmHg以下（臨床ガイドライン推奨値）にそれぞれ設定し、再灌流後60分以内に血圧管理を開始し24時間継続した。　主要解析の無益性検証のために事前に規定した主要アウトカムは、フォローアップ36（±12）時間後の梗塞体積と、90（±14）日時点の実用性加重・修正Rankin Scale（mRS）スコア（範囲：0［最悪］～1［最良］）の複合だった。　線形回帰モデルを用いて、血管内治療後のSBP目標値の20mmHg低下ごとの、フォローアップ梗塞体積は10mL増加（傾き：0.5）、または実用性加重mRSスコアが0.10減少（傾き：－0.005）を有害性-無益性の境界として検証した（片側α＝0.05）。そのほか無益性に関する事前規定は、将来的にSBP目標を低～中値とする群と高値とする群を比較した優越性試験（実用性加重mRSスコアのアウトカムを最大サンプルサイズ1,500例で検証）で、低～中値群が優越性を示す確率が25％未満であることとした。目標値140mmHg/160mmHg未満、180mmHg以下に対し優越性示す確率は25％・14％　被験者120例は、平均年齢69.6（SD 14.5）歳、女性は69例（58％）で、試験を完了したのは113例（94.2％）だった。　フォローアップ梗塞体積の平均値は、140mmHg未満群が32.4mL（95％信頼区間[CI]：18.0～46.7）、160mmHg未満群が50.7mL（33.7～67.7mL）、180mmHg以下群は46.4mL（24.5～68.2）だった。実用性加重mRSスコア平均値は、それぞれ0.51（0.38～0.63）、0.47（0.35～0.60）、0.58（0.46～0.71）だった。　ベースラインでAlberta Stroke Program Early CT（ASPECT）スコアにより補正後、SBP目標値低下ごとのフォローアップ梗塞体積増加の傾きは、－0.29（95％CI：－0.81～∞、無益性のp＝0.99）だった。同じく実用性加重mRSスコアの傾きは、－0.0019（－∞～0.0017、無益性のp＝0.93）といずれも無益であることは示されなかった。　一方で、SBP目標の高値群と低～中値群を比較した将来的な優越性試験の予測される成功確率は、140mmHg未満群が25％で、160mmHg未満群は14％だった。

　植込み型心臓デバイスによって検出された心房高頻度エピソード（atrial high-rate episodes：AHRE）は心房性不整脈を示唆しており、心房細動と類似の病態だが、発現はまれで持続時間が短い。ドイツ・Atrial Fibrillation Network（AFNET）のPaulus Kirchhof氏らは「NOAH-AFNET 6試験」において、心房細動（通常の心電図検査で検出されるもの）のない患者におけるAHREの発現が、抗凝固薬の投与開始を正当化するかを検討した。その結果、直接経口抗凝固薬エドキサバンによる抗凝固療法はプラセボと比較して、心血管死、脳卒中、全身性塞栓症の複合の発生率を減少させず、全死因死亡または大出血の複合の発生率が有意に高いことを明らかにした。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2023年8月25日号に掲載された。欧州のイベント主導型、二重盲検ダブルダミー無作為化試験　NOAH-AFNET 6試験は、欧州18ヵ国206施設で実施されたイベント主導型の二重盲検ダブルダミー無作為化試験であり、2016年6月～2022年9月に患者の登録を行った（German Center for Cardiovascular Research［DZHK］などの助成を受けた）。　年齢65歳以上、植込み型デバイスで6秒以上持続するAHREが検出され、1つ以上の脳卒中リスク因子を有し、心電図で検出された心房細動の既往歴がない患者を対象とした。これらの患者を、ダブルダミーデザインを用いてエドキサバン（60mg、1日1回）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、心血管死、脳卒中、全身性塞栓症の複合であり、イベント発生までの時間分析で評価。安全性のアウトカムは、全死因死亡または大出血の複合とした。　本試験は、安全性への懸念と、エドキサバンの有効性に関する独立した非公式の無益性評価の結果に基づき、追跡期間中央値21ヵ月の時点で早期終了となった。終了時に、予定されていた患者登録は完了していた。　解析集団は2,536例で構成された（エドキサバン群1,270例、プラセボ群1,266例）。全体の平均年齢は78歳（67.0％が75歳以上）、女性が37.4％で、AHRE持続時間中央値は2.8時間だった。心電図検査では、2,536例中462例（18.2％、8.7％/人年）が心房細動と診断された。脳卒中の発生には差がない、大出血は有意に多い　有効性の主要アウトカムは、エドキサバン群が83例（3.2％/人年）、プラセボ群は101例（4.0％/人年）で発生し、両群間に有意な差を認めなかった（補正後ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.60～1.08、p＝0.15）。　安全性のアウトカムは、プラセボ群が114例（4.5％/人年）で発生したのに対し、エドキサバン群は149例（5.9％/人年）と有意に多く発生した（補正後HR：1.31、95％CI：1.02～1.67、p＝0.03）。　脳卒中（脳梗塞）の発生は、エドキサバン群が22例（0.9％/人年）、プラセボ群は27例（1.1％/人年）でみられ、両群で同程度であった（補正後HR：0.79、95％CI：0.45～1.39）。また、全身性塞栓症は、それぞれ14例（0.5％/人年）、28例（1.1％/人年）で認められた（0.51、0.27～0.96）。　心血管死（エドキサバン群52例［2.0％/人年］vs.プラセボ群57例［2.2％/人年］、補正後HR：0.90［95％CI：0.62～1.31］）、脳卒中（脳梗塞）または全身性塞栓症（25例［1.0％/人年］vs.38例［1.5％/人年］、0.65［0.39～1.07］）の発生にも、両群間に差はみられなかった。　大出血（エドキサバン群53例［2.1％/人年］vs.プラセボ群25例［1.0％/人年］、補正後HR：2.10［95％CI：1.30～3.38］、p＝0.002）の発生はエドキサバン群で多かったが、全死因死亡（111例［4.3％/人年］vs.94例［3.7％/人年］、1.16［0.88～1.53］、p＝0.28）は両群で同程度であった。　著者は、「本試験では、エドキサバンはプラセボに比べて脳卒中の発生を抑制せず、脳卒中の発生率そのものは低かったことから、AHREを有する患者では抗凝固療法を控えるのが適切と考えられる」としている。

国内初の経口人工妊娠中絶薬「メフィーゴパック」今回は、人工妊娠中絶用製剤「ミフェプリストン・ミソプロストール（商品名：メフィーゴパック、製造販売元：ラインファーマ）」を紹介します。本剤は、国内で初めて承認された経口の人工妊娠中絶薬であり、中絶を望む女性にとって身体的にも精神的にも負担が少ない薬剤と考えられます。＜効能・効果＞子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週0日）以下の者に対する人工妊娠中絶の適応で、2023年4月28日に製造販売承認を取得し、5月16日より販売されています（薬価基準未収載）。本剤を用いた人工妊娠中絶に先立ち、本剤の危険性および有効性、本剤投与時に必要な対応を十分に説明し、同意を得てから本剤の投与を開始します。なお、異所性妊娠に対しては有効性が期待できません。＜用法・用量＞ミフェプリストン錠1錠（ミフェプリストンとして200mg）を経口投与し、その36～48時間後の状態に応じて、ミソプロストールバッカル錠4錠（ミソプロストールとして計800μg）を左右の臼歯の歯茎と頬の間に2錠ずつ30分間静置します。30分後も口腔内に錠剤が残っている場合は飲み込みます。ミフェプリストン投与後に胎嚢の排出が認められた場合、子宮内容物の遺残の状況を踏まえてミソプロストールの投与の要否を検討します。＜安全性＞国内第III相試験において1％以上に認められた副作用は、下腹部痛、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒でした。重大な副作用として、重度の子宮出血（0.8％）のほか、感染症、重度の皮膚障害、ショック、アナフィラキシー、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、妊娠9週以下の人に対する人工妊娠中絶の薬です。妊娠の継続に必要な黄体ホルモンの働きを抑える薬剤と、子宮収縮作用により子宮内容物を排出させる薬剤を組み合わせたパック製剤です。2.この薬の投与後は下腹部痛や子宮出血が現れて一定期間継続します。まれに重度の子宮出血が生じて貧血が悪化することがあるため、自動車の運転などの危険を伴う機械操作を行う場合は十分に注意してください。3.服用後、2時間以上にわたって夜用ナプキンを1時間に2回以上交換しなければならないような出血が生じた場合、発熱、寒気、体のだるさ、腟から異常な分泌物などが生じたときは速やかに医師に連絡してください。4.授乳中に移行することが知られているので、授乳をしている場合は事前にお伝えください。5.子宮内避妊用具（IUD）またはレボノルゲストレル放出子宮内システム（IUS）を使用中の人はこの薬の投与を受ける前に除去する必要があります。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内で初めて承認された人工妊娠中絶のための経口薬です。これまで妊娠初期の中絶は掻把法や吸引法によって行われてきましたが、今回新たに経口薬が選択肢に加わりました。ミフェプリストンとミソプロストールの順次投与による中絶法は、世界保健機関（WHO）が作成した「安全な中絶−医療保険システムにおける技術及び政策の手引き−」で推奨されており、海外では広く使用されています。使用方法は、1剤目としてミフェプリストン錠1錠を経口投与し、その36～48時間後にミソプロストール錠4錠をバッカル投与します。ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬であり、プロゲステロンによる妊娠の維持を阻害する作用および子宮頸管熟化作用を有します。ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体であり、子宮頸管熟化作用や子宮収縮作用を有します。両剤の作用により妊娠の継続を中断し、胎嚢を排出します。国内第III相試験では、投与後24時間以内の人工妊娠中絶が成功した患者の割合は93.3％で、安全性プロファイルは認容できるものでした。本剤投与後に、失神などの症状を伴う重度の子宮出血が認められることがあり、外科的処置や輸血が必要となる場合があります。また、重篤な子宮内膜炎が発現することがあり、海外では敗血症や中毒性ショック症候群に至り死亡した症例が報告されていることから、異常が認められた場合に連絡を常に受けることができる体制や、ほかの医療機関との連携も含めた緊急時に適切な対応が取れる体制で本剤を投与することが求められています。併用禁忌の薬剤として、子宮出血の程度が悪化する恐れがあるため、抗凝固薬（ワルファリンカリウム、DOAC）や抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、EPA製剤など）があります。また、ミフェプリストンの血漿中濃度が低下し、効果が減弱する恐れがあるため、中～強程度のCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ含有食品など）も併用禁忌となっています。本剤の承認申請が行われた2021年12月以降、社会的に大きな関心を集めました。厚生労働省が承認にあたってパブリックコメントを実施したところ1万1,450件もの意見が寄せられ、そのうち承認を支持する意見が68.3％、不支持が31.2％でした。欧米では経口薬による人工妊娠中絶法は30年以上前から行われていて、先進国を中心に主流になりつつあります。中絶を望む女性は、健康上の懸念がある、性的暴力を受けた、若すぎる、経済的に困窮している、パートナーの協力を得られないなどさまざまな背景があります。わが国では現在、薬局やインターネットで購入することはできませんが、多くの議論を経て、中絶を望む人たちにとって、医学的にも精神的にも寄り添うことのできるシステムが構築されることが望まれます。

　大血管前方循環脳卒中に対する血管内治療での静脈内血栓溶解療法の意義を検討したオランダ・アムステルダム大学のCharles B. Majoie氏らは、血管内治療センターに直接入院した患者において、血管内治療単独が血管内治療＋静脈内血栓溶解療法に対し非劣性であることを立証できなかったと報告した。血管内治療前の静脈内血栓溶解療法が推奨されているが、その意義は血管内治療が可能な施設に直接入院した患者では疑問視されていた。既存の6つの無作為化試験では、2試験で血管内治療単独の非劣性が示されているが、4試験では統計学的確証は得られておらず、研究グループは今回、この6試験の参加者データを用いてメタ解析を行った。Lancet誌オンライン版2023年8月25日号掲載の報告。6つの無作為化試験の患者データをメタ解析　研究グループは、血管内治療単独（単独群）の血管内治療＋静脈内血栓溶解療法（併用群）に対する非劣性を評価するImproving Reperfusion Strategies in Acute Ischaemic Stroke（IRIS）コラボレーションを立ち上げ、システマティック・レビューとメタ解析を行った。　「stroke」「endovascular treatment」「intravenous thrombolysis」および同義語の単語を用いて、データベース開始～2023年3月9日に公表された論文について、PubMed、MEDLINEを検索。言語を問わず、関連トピックの無作為化試験を包含した。特定した試験の著者らに、IRISコラボレーションのメタ解析に参加することの同意を得たうえで、個別参加者のデータを各試験の主任研究者から提供してもらい、研究グループによって一元的に解析・評価した。　主要アウトカムは、90日時点の修正Rankin Scale（mRS）スコア。単独群の非劣性マージンは、補正後共通オッズ比（acOR）の95％信頼区間（CI）下限値0.82とし、順序回帰法にてアウトカム改善（機能的独立性の絶対差5％に相当）への移行について評価した。すべての解析は、混合効果モデルを用いて行った。90日時点のmRSスコア中央値は同等　検索により1,081試験を特定し、解析に適格であった6試験（被験者計2,313例、単独群1,153例、併用群1,160例）を包含した。6試験のリスクバイアスは低～中程度であった。また、試験間のばらつきは小さく、主に血栓溶解薬の選択と用量および死刑執行国に関連したものであった。　90日時点のmRSスコア中央値は、単独群3（四分位範囲[IQR]：1～5）、併用群2（1～4）であった（acOR：0.89、95％CI：0.76～1.04）。あらゆる頭蓋内出血の発現頻度は、併用群よりも単独群で低かった（0.82、0.68～0.99）。症候性の頭蓋内出血の発生率および死亡率については、大きな違いはみられなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる研究では、費用対効果の解析のほか、患者の特性や薬剤の不足あるいは供給の遅れといった、血管内治療前の静脈内血栓溶解療法の潜在的な利点を相殺すると予想される個別の要因に焦点が当てられるだろう」と述べている。

　50歳以上の成人において、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する4回目ブースター接種ワクチンとしてのオミクロン株対応2価mRNAワクチンは、事前規定の27種の有害事象に関するリスク増大との関連は認められなかったことが、デンマーク・Statens Serum InstitutのNiklas Worm Andersson氏らによる同国の50歳以上の接種者を対象に行った試験で示された。BMJ誌2023年7月25日号掲載の報告。接種後28日間の27種の有害事象による病院受診率を評価　研究グループは2021年1月1日～2022年12月10日に、COVID-19ワクチンを3回接種した50歳以上の成人222万5,567人を対象とするコホート試験を行った。　主要アウトカムは、オミクロン株対応2価mRNAワクチンの4回目ブースター接種後28日間（主要リスク期間）の27種の有害事象による病院受診率で、同ワクチン3回目あるいは4回目接種後29日以降（参照期間）の同受診率と比較した。27種の有害アウトカムいずれも増大せず　2価mRNAワクチンの4回目接種者は、174万417人（平均年齢67.8［SD 10.7］歳）だった。　2価mRNAワクチンの4回目接種は、参照期間と比較して、主要リスク期間の全27種の有害アウトカムの統計学的に有意な増大と関連していなかった。たとえば、虚血性心イベントの発生件数は、主要リスク期間で672件、参照期間では9,992件で、発生率比は0.95（95％信頼区間[CI]：0.87～1.04）だった。　年齢や性別、ワクチンタイプに基づく解析や、別の解析手法を用いた場合でも、同様の結果が得られた。　ただし事後分析で、心筋炎のリスクが検出されたが（女性被験者では統計学的に有意に関連）、発現はまれで少数の症例に基づく所見だった。また、脳梗塞リスクの増大はみられなかった（主要リスク期間644件vs.参照期間9,687件、発生率比：0.95、95％CI：0.87～1.05）。

＜あるある傾向＞この薬の服用している理由がわからない。この薬を中止して良いかわからない。＜対策＞紹介するときは、できるだけ薬の開始理由、減量・中止の可否を明記する多忙な臨床業務の中で紹介状（診療情報提供書）の作成は負担の大きな業務の1つです。しかし、紹介状の不備は、依頼先（紹介先）の医師やスタッフに迷惑をかけるだけではなく、患者さんの不利益やトラブルにつながりかねません。このため、できる限り依頼先が困らない紹介状の作成を心がけたいものです。今回は「処方薬の継続要否、中止の可否は明記」についてお話したいと思います。【紹介状全般に共通する留意点】（1）相手の読みやすさが基本（2）冒頭に紹介する目的を明示する（3）プロブレムと既往歴は漏れなく記載（4）入院経過は過不足なく、かつ簡潔に記載（5）診断根拠・診断経緯は適宜詳述（6）処方薬は継続の要否、中止の可否を明記（7）検査データ、画像データもきちんと引き継ぐ筆者は患者さんが使用するすべての薬剤には、処方開始に至った症状や病名があると考えています。言い換えれば、紹介されてきた患者さんの処方内容は、紹介状の病名やプロブレム、既往歴から説明可能であるべきです。しかし、現実はそうではありません。しかし、患者さんが紹介されてきたとき、内服理由がわからないということは日常茶飯事です。しかも比較的に重要度の高い薬剤の服用理由がわからないこともあります。処方意図が不明なアスピリン先日、筆者に紹介されてきた70代後半の患者さんは、アスピリンを服用していました。しかし、冠動脈疾患の既往はなく、脳梗塞イベントや血管狭窄の既往も確認されませんでした。患者や家族に聴取しても服用理由はわかりませんでした。紹介元の病院にも問い合わせましたが、紹介元も処方理由は把握しておらず、アスピリンの服用が必要な既往歴は、確認できないとのことでした。血圧コントロールが良くない患者さんでしたので、そのままアスピリンを継続する際には、きちんとした血圧管理下で服用しなければ脳出血を助長する可能性も想定され、中止しても良いかどうかの判断に非常に困りました。このように処方理由がわからないことで、中止判断ができない薬剤もあります。紹介元やさらにその紹介元まで遡って問い合わせることは、多忙な医療現場では限界があるため、結局は、紹介されてきた患者さんの「薬をそのまま継続するのが無難」という判断になってしまうことが少なからずあります。その上、自身の病院で新たな処方をすることもあり、患者さんの使用薬剤が増えてしまう問題が生まれてしまいます。血圧に影響する薬、どれから減量するか…また、別の紹介患者さんのケースですが、心筋梗塞後の低心機能状態でした。紹介されてきたときから収縮期血圧は80台です。そして、ときどき70台にまで低下するようになりました。前医の処方には血圧降下に影響を与える薬剤5種類が処方されていたので、前医に問い合わせて、血圧を改善させるために減量や中止可能な薬剤と減量してほしくない薬剤を確認しました。このようなときも、すでに低血圧の状況を把握していた前医が、紹介状に薬剤の詳細を記載していれば、問い合わせは発生しなかったでしょう。その患者さんに生じうる状況を想定し、紹介状には「この状況のときは、この薬剤から中止・減量してください」と、薬剤に関する申し送りもきちんと書いておくことは、紹介された医師の負担軽減にとても有効だと考えます。ポリファーマーシーの問題が叫ばれるようになって久しいですが、本来は中止可能な薬剤を安心して中止できるようにするには、その薬剤が開始された経緯をわかっていることが一番重要です。そのためにも患者さんを他医に紹介し、その後の診療を依頼するときは、紹介状に薬剤の開始経緯と減量、中止の可否を明記し、その後に引き継いだ医師が適切な判断ができるように情報提供できることが望ましいです。

　『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』が6月30日に発刊された。動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイドは2018年版から5年ぶりの改訂となり、塚本 和久氏（帝京大学大学院医学研究科長、内科学講座 教授）が改訂点や本書の新たな取り組みについて、日本動脈硬化学会主催のプレスセミナーで解説した。動脈硬化関連の各種ガイドライン・指針に準拠　動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイドは脂質異常症に特化し、非専門医が困ったときに参考となる情報をコンパクトに記載したものである。日本動脈硬化学会では『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022度版』をはじめ、『スタチン不耐に関する診療指針2018』『PCSK9阻害薬の継続使用に関する指針』などのさまざまなガイドラインや指針を発刊しており、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』はそれらの内容を網羅するかたちで作成されている。そのため、主な改訂点も『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022度版』に準じたものになっている。＜脂質異常症診療ガイド2023の主な改訂内容＞1．随時（非空腹時）のトリグリセライド（TG、中性脂肪）基準値（175mg/dL以上）を設定。2．脂質管理目標値設定のための動脈硬化性疾患の絶対リスク評価手法として、冠動脈疾患とアテローム血栓性脳梗塞を合わせた動脈硬化性疾患をエンドポイントとした久山町研究のスコアを採用。3．糖尿病がある場合のLDLコレステロールの管理目標値について、合併症がある場合の1次予防は100mg/dL未満、2次予防は70mg/dL未満に設定。4．2次予防の対象疾患として冠動脈疾患に加えてアテローム血栓性脳梗塞も追加。5．薬物療法において、スタチン不耐と判断する際の注意点を記載。6．原発性脂質異常症の項を拡充。　上記の『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』改訂内容1について、塚本氏は「脂質異常症の診断基準は“動脈硬化発症リスクを判断するためのスクリーニング値であり、治療開始のための基準値ではない”ことは、ぜひ理解しておいていただきたい」と述べ、改訂内容5については「スタチンは費用対効果も高く不必要な中止を避けたい。また、スタチン不耐と判断される患者の半数以上がスタチン不耐ではないとの報告1）もある。それゆえ、ノセボ効果には注意し、患者の筋関連症状とスタチンとの関連性をしっかり確認してほしい」と強調した。脂質異常症診療ガイド改訂でQ＆Aを拡充　今回の動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド改訂では本文の内容の充実はもちろんのこと、Q＆Aを拡充し、項目数を47から61に増やしている。この中には、予防ガイドラインでは詳述されなかったポイントや比較的よく質問される疑問点、そして日本動脈硬化学会広報啓発委員会が会員ページに掲載している症例（日常臨床で診断・治療に難渋する症例）を参考に作成したケースを取り上げている。たとえば、上述の『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』改訂内容2に関連する質問が寄せられ、それに対する回答が記載されている。―――Q25久山町スコアでは40歳未満の方は対象にはなりませんが、多くの危険因子を持つ若年の脂質異常症患者さんにはどのように対応すればよいでしょうか？A久山町スコアのアプリでは、絶対リスクとともに相対リスクも表示される。久山町スコアは40歳以上を対象としたものなので正確とは言えないが、40歳未満の対象者であっても年齢以外の因子を入力後、年齢の項を40歳と入力すれば、同世代の危険因子のない方と比べての相対リスクがわかるので、患者指導に用いると良い。―――　このほかにもよく質問される疑問点として「Q21 吹田スコアで高リスクだった患者さんが久山町スコアでは中リスクとなりました。どのように対応すればよいでしょうか？」「Q22 管理目標値設定のフローチャートに記載されている『その他の脳梗塞』はどのような脳梗塞でしょうか？ 心原性脳梗塞やラクナ梗塞も含まれるのでしょうか？」などが寄せられている。また、広報啓発委員会作成の会員マイページに掲載されている症例を参考とした症例としては「Q55 LDL-C 260mg/dLでアキレス腱肥厚もあったので、FHと考えスタチンで治療を始めましたが、LDL-C値はほとんど下がりません。どのように対応すればよいでしょうか？」（シトステロール血症の鑑別が必要）のようなQ＆Aが作成されている。ぜひ『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』のQ＆Aをご一読いただきたい。遺伝子検査項目の増加、指定難病の診断に　2022年4月に原発性脂質異常症の遺伝子検査項目が5つに増えた（家族性高コレステロール血症、原発性高カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、家族性低βリポタンパク血症1［ホモ接合体］、タンジール病）。これを受けて、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』では低HDLコレステロール低値の際のフローチャートを追加し、解説疾患を増やすなど、原発性脂質異常症の項を拡充。遺伝子検査項目が増えるメリットには「指定難病の確定診断がつけば、患者の登録が進み、患者のbenefitにつながる」と述べた。脂質異常症診療ガイド2023にICT導入　今回の発刊に際し情報通信技術（ICT）を積極的に導入しており、『動脈硬化性疾患予防のための脂質異常症診療ガイド2023年版』を購入した方はデジタルブックでも閲覧できる。また、掲載されているQRコードを読み込むことで代表的な臨床比較試験、診療指針、専門医リストなどが確認できるため、web検索する手間が省ける仕組みになっている。　最後に同氏は「以上の改訂点を踏まえ、医師や管理栄養士、臨床検査技師などをはじめとする多くの医療者に活用していただきたい」とコメントした。

　本記事の解説を依頼されたが、循環器内科医なので「minor nondisabling acute ischemic stroke」を感覚的にイメージできない。自分も高齢になっているので、「ふらつき」「しびれ」などを自覚することがある。もし、受診してMRIを受け、急性期の脳梗塞の小さな所見があれば「minor nondisabling acute ischemic stroke」なのだろうか？　t-PAなどの線溶薬と抗血小板薬の出血リスクの差異については臨床的感覚がある。片側の片麻痺などの明確な症候性脳梗塞であればt-PA治療を受けたい。しかし、minor nondisabling acute ischemic strokeならば感覚的にt-PAを受けたくない。ヒトの身体は複雑な調節系なのでt-PAにより線溶を亢進させれば、逆に血栓性が亢進するリスクもある。出血も心配である。しかし、臨床的感覚には科学性がないので、自分と異なる感覚を有している臨床医もいるかもしれない。　本研究はオープンラベルであるがランダム化比較試験である。発症後4.5時間以内の急性脳梗塞であってもminor nondisabling acute ischemic strokeであれば、t-PA治療でなく抗血小板併用療法をしても3ヵ月の神経学的予後には差がなかった。自分の感覚がランダム化比較試験にて検証されてよかった。臨床医の直感を人工知能などとの併用により科学的にできれば、ランダム化比較試験をせずとも科学的な根拠を提供できる時代が来るかもしれないと期待している。

　低用量アスピリンは脳卒中の予防に広く用いられているが、高齢者においては脳卒中の有意な減少は認められず、むしろ頭蓋内出血が有意に増加したという結果が示された。オーストラリア・メルボルンのモナシュ大学のGeoffrey C. Cloud氏らによる本研究の結果は、JAMA Network Open誌2023年7月26日号に掲載された。高齢者に対してはアスピリン使用の副作用にとくに配慮する必要　この報告は、高齢者における低用量アスピリンの副作用リスクとベネフィットのバランスを検討した無作為化二重盲検プラセボ対照試験Aspirin in Reducing Events in the Elderly（ASPREE）の2次解析の結果である。参加者は米国とオーストラリア在住の心血管疾患の既往のない70歳以上の高齢者で、募集は2010～14年に行われた。追跡期間中央値は4.7（四分位範囲[IQR]：3.6～5.7）年で、本解析は2021年8月～2023年3月に行われた。　本試験における主要評価項目は、無障害生存期間（身体障害および認知症のない生存期間と定義）で、アスピリン群とプラセボ群で差はなかったことがすでに報告されている1）。今回報告された脳卒中および出血性イベントはあらかじめ設定された副次評価項目で、転帰は医療記録のレビューにより評価した。　高齢者における低用量アスピリンの副作用リスクとベネフィットのバランスを検討した主な結果は以下のとおり。・1万9,114例が登録され、女性1万782例（56.4％）、年齢中央値74（IQR：71.6～77.7）歳がアスピリン投与群（毎日100mg・9,525例）とプラセボ群（9,589例）に1対1で割り付けられた。・脳卒中を含む頭蓋内イベントの発生率は低く、追跡期間1,000人年あたり5.8人であった。・虚血性脳卒中は、アスピリン群146例（1.5％）、プラセボ群166例（1.7％）で発生し、両群のリスクに統計学的有意差はなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.71～1.11）。・出血性脳卒中は、アスピリン群49例（0.5％）、プラセボ群は37例（0.4％）で発生し、こちらも有意差は見られなかった（HR：1.33、95％CI：0.87～2.04）。・出血性脳卒中を含む頭蓋内出血の合計は、アスピリン群はプラセボ群より有意に増加していた（108例［1.1％］vs.79例［0.8％］、HR：1.38、95％CI：1.03～1.84）。　研究者らは「低用量アスピリンの連日投与による虚血性脳卒中の有意な減少は認められない一方で、頭蓋内出血は有意に増加していた。これらの所見は、転倒などで頭蓋内出血を発症しやすい高齢者に対しては、アスピリン使用にとくに配慮する必要があることを示すものだ」としている。

　血栓溶解療法、冠動脈インターベンション（PCI）などの急性期再灌流療法の普及により、急性心筋梗塞の生命予後、心不全リスクともに劇的に改善した。重要臓器の虚血性障害との意味では脳梗塞と心筋梗塞は類似性が高い。実際に脳を灌流する太い血管の閉塞による血栓を急性期に吸引・除去すれば、脳梗塞の予後も改善できる。　血管が血栓性に閉塞することにより心筋梗塞、脳梗塞は発症する。閉塞を解除すれば臓器への血流が再開する。臓器の虚血性障害は改善される。しかし、再灌流は利点だけではない。虚血臓器に血液が再灌流されると臓器の再灌流障害も起こる。脳組織は脆弱なので再灌流障害が脳出血の原因になるリスクはある。さらに、抗凝固療法を施行すると出血巣が大きくなるリスクがある。　脳卒中予防のためにワルファリンを服用している症例では、再灌流障害による出血リスクが高い可能性も想定される。本研究は後ろ向き研究ではあるが、7日以内にワルファリンを服用している症例でも血栓吸引療法後の脳出血リスクは非服用例と差がないことを示唆した。後ろ向きの観察研究ではあるが、臨床データの公開には価値があることを示した。

ケアネットをご覧の皆さん、こんにちは。大阪大学の忽那です。この連載では、本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。本日のテーマは「オズウイルス感染症」です。皆さんはすでにオズウイルス感染症についてのニュースはご覧になったでしょうか。2023年6月23日、国立感染症研究所から日本初、いやむしろ世界初となるオズウイルス感染症の症例が報告されました。世界で初めて報告されたオズウイルス感染症例症例の概要は以下の通りです。2022年初夏、高血圧症・脂質異常症を基礎疾患に持ち、海外渡航歴のない茨城県在住の70代女性に倦怠感、食欲低下、嘔吐、関節痛が出現し、39℃の発熱が確認された。肺炎の疑いで抗菌薬を処方されて在宅で経過を観察していたが、症状が増悪し、体動困難となったため再度受診し、その後、紹介転院となった。身体所見上は右鼠径部に皮下出血がみられたが皮疹はなかった。血液検査では、血小板減少（6.6万/µL）、肝障害、腎障害、炎症反応高値（CRP22.82mg/dL）、CK高値（2,049U/L、CK-MB14IU/L）、LDH高値（671U/L）、フェリチン高値（10,729ng/mL）が認められた。入院時、右鼠径部に飽血に近い状態のマダニの咬着が確認されたため、マダニ媒介感染症が疑われたが、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）やリケッチア症は陰性であった。入院後、心筋炎によるものと考えられる房室ブロックが出現し、ペースメーカーが留置され、心筋炎が疑われた。入院20日目には意識障害が出現し、多発脳梗塞が確認されたため抗凝固療法を開始した。治療継続中の入院26日目、突如心室細動が生じて死亡し、病理解剖が行われた。キーワード的には、「マダニ刺咬後の発熱」「血小板減少」「肝障害」「腎障害」「CK上昇」「フェリチン高値」「心筋炎」「凝固障害」などでしょうか。マダニ媒介感染症は流行地域も重要ですので、「茨城県」というのも大事な情報です。とくに心筋炎については、他のマダニ媒介感染症でもあまり報告がなく、オズウイルス感染症に特徴的なのかもしれません。とはいえ、まだ世界で1例ですので、オズウイルス感染症の典型的な経過なのかもよくわかっていません。オズウイルス肉眼で確認この症例は、原因不明でありましたが、茨城県衛生研究所において実施した次世代シーケンサー（NGS）によるメタゲノム解析とMePIC v2.0を用いた検索で、血液、尿などの検体からオズウイルスの遺伝子断片が検出され、国立感染症研究所でウイルスが分離され、遺伝子の配列が解析された結果、オズウイルスであることが確認されました（図1）。図1　患者検体から分離されたオズウイルス粒子の電子顕微鏡写真画像を拡大する（出典：国立感染症研究所.IASR.「初めて診断されたオズウイルス感染症患者」）本症例で初めてオズウイルスがみつかったわけではなく、実は以前からオズウイルスの存在は知られていました。ヒトで世界初の感染例なのに、その前からウイルスの存在が知られており、本症例ではそのオズウイルスの遺伝子断片を検出するためのRT-PCR検査まで行われています。これはなぜかと言うと、マダニからオズウイルスからみつかっており、「いつかこのようなオズウイルスによるヒト感染例が現れるのではないか」と予想され検査体制も整えられていたためです。ぶっちゃけ、マダニ媒介感染症の世界では、SFTSがみつかって以降、ヒトでの感染例が出る前から、マダニが持っているウイルスを先回りして調べるというのがトレンドとなっており、このオズウイルスも2018年に愛媛県のタカサゴキララマダニというマダニからオズウイルスがみつかっていました1）（なお、このオズウイルスは現時点では日本以外の国ではみつかっていません）。オズウイルスの正体とは、バーボンとの関係はオズウイルス（通は「OZV」と呼ぶ）は、オルソミクソウイルス科トゴトウイルス属に属するウイルスです。オルソミクスウイルス科と言えばインフルエンザウイルスが有名ですね。オルソミクスウイルスは、（1）Influenzavirus A、（2）Influenzavirus B、（3）Influenzavirus C、（4）Thogotovirus（トゴトウイルス）、（5）Isavirus（アイサウイルス）の5つの属に分類されます。トゴトウイルス属には他にもトゴトウイルス、ドーリウイルスなどがあり、とくにオズウイルスはアメリカで報告されている「バーボンウイルス」に近縁のウイルスです。えっ…バーボンウイルスを知らないッ!?バーボンウイルス感染症は、2014年にカンザス州東部のバーボン郡の住民が感染したとして初めて報告され2）、その後ミズーリ州でも観察されている感染症です。お酒のバーボンとは関係ありません。このバーボンウイルスも致死率の高い感染症であり、その類縁ウイルスということでオズウイルスもヒトが感染すれば重症度は高いのではないかと予想されていました。ではわが国で今後もオズウイルス感染症の症例が報告される可能性はあるのでしょうか？次回、その可能性を解説します！1）Ejiri H, et al. Virus Res. 2018;249:57-65.2）Kosoy OI, et al. Emerg Infect Dis. 2015;21:760-764.

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　日常生活や仕事上の障害につながらない（非障害性）軽症脳梗塞患者において、発症後4.5時間以内の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は90日後の機能的アウトカムに関して、アルテプラーゼ静注に対して非劣性であることが示された。中国・General Hospital of Northern Theatre CommandのHui-Sheng Chen氏らが、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検非劣性試験「Antiplatelet vs R-tPA for Acute Mild Ischemic Stroke study：ARAMIS試験」の結果を報告した。軽症脳梗塞患者において、静脈内血栓溶解療法の使用が増加しているが、軽症非障害性脳梗塞患者における有用性は不明であった。JAMA誌2023年6月27日号掲載の報告。中国38施設で760例を、DAPT群とアルテプラーゼ群に無作為化　研究グループは中国の38施設において、18歳以上で発症後4.5時間以内、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコア（範囲：0～42）が5以下およびNIHSSのいくつかの主要項目スコアが1以下、かつ無作為化時に意識項目スコアが0の軽症非障害性の急性脳梗塞患者を、DAPT群またはアルテプラーゼ群に1対1の割合で無作為に割り付け、追跡評価した。　DAPT群では、クロピドグレルを1日目に300mg負荷投与、その後75mgを1日1回12（±2）日間投与＋アスピリンを1日目に100mg、その後100mgを12（±2）日間、以降90日目まではガイドラインに基づいた抗血小板薬単剤療法またはDAPTを行った。　アルテプラーゼ群では、ガイドラインに従いアルテプラーゼ0.9mg/kg、最大90mgを静脈内投与し、その24時間後からガイドラインに基づいた抗血小板療法を行った。　主要エンドポイントは、無作為化され1回以上の有効性評価を受けた全患者（full analysis set：FAS）における90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0～6）が0～1で定義される優れた機能的アウトカムで、DAPT群のアルテプラーゼ群に対する非劣性マージンは群間リスク差の片側97.5％信頼区間（CI）下限値が－4.5％とした。　安全性エンドポイントは、90日間の症候性頭蓋内出血およびあらゆる出血とした。　2018年10月～2022年4月に760例がDAPT群（393例）またはアルテプラーゼ群（367例）に無作為化された。最終追跡調査日は2022年7月18日であった。mRSスコア0～1のアウトカム達成、DAPTの非劣性を確認　無作為化された適格患者760例（年齢中央値64歳［四分位範囲[IQR]：57～71］、女性223例［31.0％］、NIHSSスコア中央値2［IQR：1～3］）で、同意撤回者などを除く719例（94.6％）が試験を完遂した。　90日時点で優れた機能的アウトカムを達成したのは、DAPT群93.8％（369例中346例）、アルテプラーゼ群91.4％（350例中320例）で、両群のリスク差は2.3％（95％CI：－1.5～6.2）、粗相対リスクは1.38（95％CI：0.81～2.32）であった。片側97.5％CI（両側95％CI）の補正前下限値は－1.5％で、非劣性マージン－4.5％を上回っていた（非劣性のp＜0.001）。　90日時点での症候性頭蓋内出血の発現は、DAPT群で371例中1例（0.3％）、アルテプラーゼ群で351例中3例（0.9％）であった。