今回は、抗血小板薬の中止提案を行った症例を紹介します。抗血小板薬の目的が動脈硬化性疾患の1次予防なのか2次予防なのかによって治療や提案すべき薬剤が異なってきますので、普段から患者さんの既往歴などの情報を得て、エビデンスを提示しながら提案できるとよいでしょう。患者情報80歳、女性（個人在宅）、体重：53kg、Scr：0.8基礎疾患：アルツハイマー型認知症、心不全、僧帽弁閉鎖不全症、骨粗鬆症、腰部脊柱管狭窄症、症候性てんかん、心房細動、高血圧症、脂質異常症血　　圧：130/70台服薬管理：同居の長男夫婦がカレンダーにセットされた薬で管理、投薬。長男夫婦の在宅時間に合わせて用法を朝夕・就寝前に設定。往　　診：月2回処方内容1.アルファカルシドール錠0.5μg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠30mg 1錠 分1 朝食後3.ウルソデオキシコール酸錠100mg 3錠 分1 朝食後4.L-アスパラギン酸カルシウム錠200mg 2錠 分2 朝夕食後5.バルプロ酸ナトリウム徐放錠200mg 2錠 分2 朝夕食後6.プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 夕食後7.センノシド錠12mg 2錠 分1 就寝前8.アレンドロン酸錠35mg 1錠 分1 起床時 毎週木曜日9.アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後（新規追加）本症例のポイントこの患者さんは、もともと循環器系の複合的な疾患がありますが、主治医からの診療情報提供書やケアマネジャーからのフェイスシートによると、脳梗塞や心筋梗塞の既往はありませんでした。ところが今回、心房細動と診断され、アスピリン腸溶錠が開始になったため大変驚きました。脳梗塞・心筋梗塞後などの再発予防目的（2次予防）としての抗血小板薬服用は臨床的使用意義が大きいことが確認されています。しかし、発症を未然に防ぐ目的（1次予防）の抗血小板薬の服用は、臨床効果よりも有害事象が上回ることが指摘されています。【JPAD試験1）】対象：動脈硬化性疾患の既往歴のない30〜85歳の2型糖尿病患者2,539例方法：アスピリン（81mgまたは100mg）投与群と非投与群に1：1に無作為に割り付けた（追跡中央値4.37年）評価項目：動脈硬化性疾患結果：動脈硬化性疾患の発現はアスピリン投与群で13.6件/1,000人年、非投与群で17.0件/1,000人年とアスピリン群で20％低い傾向にあるものの、統計学的有意差はなかった。【JPPP試験2）】対象：高血圧、脂質異常症、糖尿病を有する60〜85歳の日本人1万4,464例方法：既存の薬物療法＋アスピリン（81mgまたは100mg）併用群と既存の薬物療法のみの群に無作為に1：1に割り付けた（追跡中央値5.02年）評価項目：心血管死亡、非致死的脳卒中、非致死的心筋梗塞の複合アウトカム結果：複合的アウトカムの発現率はアスピリン投与群で2.77％、アスピリン非投与群で2.96％とほぼ同等であったが、胃部不快感、消化管出血、さらに重篤な頭蓋外出血の有害事象はアスピリン投与群で有意に多かった。処方医は私が普段から訪問同行していない医療機関の医師でしたので、治療方針や処方意図は十分に把握できていないものの、上記の低用量アスピリンの1次予防のエビデンスから今回のアスピリン腸溶錠の中止および代替案の提示が必要と考えました。処方提案と経過医師にトレーシングレポートを用いて、JPAD試験とJPPP試験のデータを紹介し、1次予防のアスピリン腸溶錠の臨床的意義は低く、むしろ消化管出血などの有害事象のリスクがあるため、他剤への変更を提案しました。代替案については、心房細動における1次予防には直接経口抗凝固薬（DOAC）が適応と考え、腎機能・体重に合わせた補正用量であるエドキサバン30mg/日を提示しました。その後、トレーシングレポートを読んだ医師より電話連絡があり、提案のとおりにアスピリンを中止してエドキサバン30mgに変更する承認を得ることができました。速やかに処方変更の対応を行い、患者さんは胃部不快感や胃痛もなく経過しています。またエドキサバン変更後の皮下出血や鼻出血などの出血兆候もなく、副作用モニタリングは現在も継続中です。今回の症例のように1次予防の抗血小板薬については、基礎疾患や現病歴から適応の判断を検討し、医師とディスカッションを行うことで変更が可能かもしれません。1）Ogawa H, et al. JAMA. 2008;300:2134-2141.2）Ikeda Y, et al. JAMA. 2014;312:2510-2520.

第14回　高齢糖尿病患者の動脈硬化、介入や治療強化のタイミングは？Q1 ABIだけで十分？ それとも他の検査も行うべき？頸動脈エコーや足関節上腕血圧比（ABI）は簡便であり、後述の通り冠動脈スクリーニングの意味もあるので、糖尿病の患者であれば一度は行っておくとよいと思います。頸動脈狭窄やABI低下はいずれも冠動脈疾患とよく合併します1)。頸動脈内膜剥離術（CEA）を行った頸動脈狭窄症例での冠動脈疾患合併は約40％みられるとの報告があります2)。ABI低下がなくても無症候頸動脈狭窄と冠動脈狭窄を呈する症例もあるので、やはり頸動脈エコーは行っておくべきでしょう。また頸動脈エコーを行うとQ2で述べる不安定プラークの有無を知ることができるので有意義です。Q2 頚動脈エコーの結果と治療法選択の判断について教えてくださいIMT肥厚がその後の心血管疾患の発症予測に使えることが知られていますが、軽度のIMT肥厚は糖尿病患者では高頻度で認められるため、これらの患者においては一般的な動脈硬化のリスク因子の介入を行っています。すなわち、禁煙の他、適切な血糖・血圧・脂質のコントロールです。この段階での抗血小板薬の投与は行いません。高度の肥厚があるものについては、冠動脈病変をスクリーニングしています（後述）。無症候頸動脈狭窄の患者への抗血小板薬の投与で、脳梗塞一次予防の介入エビデンスはありません。しかし観察研究では、≧50%あるいは≧70%狭窄のある患者で抗血小板薬投与が同側の脳卒中発症抑制に関連したという報告があり、2015年の脳卒中ガイドラインでも、中等度以上の無症候頸動脈狭窄では他の心血管疾患の併存や出血性合併症のリスクなどを総合的に評価した上で、必要に応じて抗血小板療法を考慮してよいとしています3)。われわれもこれに準じ、通常50%以上（NASCET法）の狭窄例では抗血小板薬を投与していることが多いです。一方、無症候頸動脈狭窄や高度のIMT肥厚は冠動脈疾患を合併していることが多いので、これらの症例では通常の12誘導心電図だけでなく、一度循環器内科を紹介し、心エコーの他、冠動脈CTや心筋シンチグラムなどを考慮しています（高齢者ではトレッドミルテストが困難なことが多いため）。2型糖尿病患者で冠動脈インターベンションやバイパス術を必要とするような、高度な冠動脈病変を伴う患者を検出するために適正なIMT最大値（Max IMT）のカットオフ値としては2.45mmという報告があり、参考になると思います4)。冠動脈病変が疑われれば、抗血小板薬（アスピリンやクロピドグレル）を投与する意義はさらに大きくなります。抗血小板薬による消化管出血リスクは年齢リスクとともに増加し、日本人では海外の報告より高いといわれます。胃十二指腸潰瘍の既往があるものや、NSAIDs投与中の患者ではとくに消化管出血に注意を払わなければなりません。冠動脈疾患をともなわない無症候頸動脈狭窄でとくに出血リスクが高いと考えられる症例には、患者に説明のうえ投与を行わないこともあります。あるいは出血リスクが低いといわれているシロスタゾールに変更することもありますが、頭痛や頻脈などの副作用がありえます。とくに頻脈には注意が必要で、うっ血性心不全患者には禁忌であり、冠動脈狭窄のある患者にも狭心症を起こすリスクがあることから慎重投与となっています。このため必ず冠動脈病変の評価を行ってから投与すべきと考えます。なお、すでに他の疾患で抗凝固薬を投与されているものでは、頸動脈狭窄に対しての抗血小板薬の投与は控えています。なお、無症候性の頸動脈狭窄が認知機能低下5)やフレイル6) に関連するという報告もみられます。これらの患者では認知機能やフレイルの評価を行っておくことが望ましいと考えられます。頚動脈エコー所見で低輝度のプラークは、粥腫に富んだ不安定プラークであり脳梗塞のリスクとなります7)。潰瘍形成や可動性のあるものもリスクが高いプラークです。このような不安定プラークが観察されれば、プラーク安定化作用のあるスタチンを積極的に投与しています。糖尿病治療薬については、頸動脈狭窄症のある患者に対し、とくに有効だというエビデンスをもつものはありません。SGLT2阻害薬は最近心血管イベントリスクを低下させるという報告がありますが、高齢者では脱水をきたすリスクがあるので、明らかな頸動脈狭窄症例には慎重に投与すべきと考えます。Q3 専門医への紹介のタイミングについて教えてください脳卒中ガイドラインでは高度無症候性狭窄の場合、CEAやその代替療法としての頸動脈ステント留置術（CAS）を考慮してよいとされています3)。脳神経外科に紹介し、手術になることは高齢者では少ないように思いますが、内科治療を十分行っていても狭窄が進展したり、不安定プラークが残存したりする症例などはCASを行うことが多くなっています。また、TIAなどの有症状症例で50%以上狭窄の症例では紹介しています。手術は高齢者のCEAやCASに熟練した施設で行うことが望まれます。最近、CEAやCASを行った症例において認知機能の改善が認められたという報告がみられており、エビデンスの蓄積が期待されます8)。末梢動脈疾患では跛行や安静時痛のある患者や、ABIの低下があり下肢造影CTを撮影して狭窄が疑われる場合に血管外科に紹介しています。腎機能が悪い患者については下肢動脈エコーや非造影MRAで代用することが多いですが、エコーは検査者の技量に左右されることが多く、またいずれの検査も造影CTよりは精度が劣ると考えられます。最近炭酸ガスを用い、造影剤を使用しない血管造影がありますが9) 、施行している施設は限られます。このような施設で検査を受けるか、透析導入のリスクを説明のうえ造影剤検査を行うか、しばらく内科治療で様子をみるかは、外科医と患者さんで相談のうえ、決めていただいています。 Q4 頚動脈エコー検査の頻度は？ 何歳まで検査を行うべき？頚動脈エコーのフォロー間隔についてのエビデンスはありませんが、われわれは通常1年に1回フォローしています。無症候の頸動脈狭窄や不安定プラークが出現した場合、内科治療の強化や冠動脈のスクリーニングの検討が必要と考えますので、80～90代でも冠動脈インターベンションを行う今日では、このような高齢の方でも評価を行っています。IMTは年齢とともに健常者でも肥厚しますが、平均IMTは90歳代でも1mmを超えないという報告もあり10)、高度の肥厚は異常と考えます。また上述のように、無症候頸動脈狭窄に対して内科治療を十分行っていても病変が進展した際には、外科医に紹介する判断の一助となります。一方、頸動脈狭窄あるいは冠動脈CTで石灰化がある方でも、すでにしっかり内科的治療が行われており、かつ冠動脈検査やインターベンションの希望がない場合は検査の頻度は減らしてもよいかもしれません。 1）Kawarada O. et al. Circ J .2003;67; 1003-1006. 2）Shimada T et al. J Neurosurg. 2005;103: 593-596.3）日本脳卒中学会. 脳卒中治療ガイドライン2015[追補2017対応].pp88-89.協和企画;2017.4）Irie Y, et al. Diabetes Care. 2013;36: 1327-1334.5）Dutra AP. Dement Neuropsychol. 2012;6:127-130.6）Newman AB, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56: M158–166.7）Polak JF, et al. Radiology. 1998;208: 649-654.8）Watanabe J, et al. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2017;26:1297-1305.9）Merz CN, et al. Angiology. 2016;67:875-881.10）Homma S, et al. Stroke. 2001; 32: 830-335, 2001.

日本のがん患者の静脈血栓塞栓症合併率は欧米並み　固形がん患者の2～8％に悪性腫瘍関連静脈血栓塞栓症（cancer-associated venous thromboembolism：CA-VTE）が合併すると欧米より報告されている。アジア人は白人と比較してCA-VTEの合併率が低いとの報告もあるが、日本人の固形腫場患者を対象としたCA-VTEの合併率の報告は少ない。神戸大学の能勢 拓氏らは、自施設における新規固形がん患者を対象として後方視的に情報を収集し、第2回日本腫瘍循環器学会で発表した。　対象は2,735例で、観察期間中央値は103日であった。CA-VTEが認められ、合併率は3.3％（2,735例中92例）で、欧米の報告と同等であった。CA-VTE合併例の年齢中央値は70歳で、52％が女性であった。症候ありは47％で、Dダイマー正常値（＜1.0μg/mL）は5.4％であった。　がん種別のCA-VTE合併率は、肺がん12.0％、甲状腺がん5.0％、原発不明がん4.4％、肉腫4.2％、膵臓がん3.8％、乳がん3.8％、大腸がん3.7％、胆道がん3.3％、胃がん3.3％、食道がん2.3％などであった。固形がん患者のAF並存は約10％、循環器医の介入で予後改善　がん患者の予後は改善し、高齢化や治療による心血管疾患の予後への影響が無視できなくなっている。心房細動（AF）は頻度が高く、また脳梗塞のリスクなどがん治療へ悪影響を与える。しかし、進行がん患者におけるAFの併存頻度や、予後に与える影響については明らかでない。聖路加国際病院の佐藤 岳史氏らは、自施設における進行固形がん患者を対象に後方視的コホート研究を行い、AF併存の有無、循環器医の介入の有無による予後の違いを比較し、予後不良因子を検討した。　対象は1,879例、年齢中央値は66歳であった。AF併存患者は、9.9％（186例）であった。がん種別の併存率は、肺・縦隔がん16％、消化器がん10.6％、泌尿器がん10.6％、肝胆膵がん8.1％、婦人科がん7.1％、乳がん3.9％であった。抗がん治療を受けた患者1,349例のうち、AF併存なし患者の生存期間中央値は1.8年、AF併存患者は1.5年で生存期間に統計学的な差はなかった。AF併存群を循環器医の介入の有無で分けたところ、循環器医介入群（75例）の生存期間は1.7年、循環器医非介入群（50例）は1.1年であった。AF併存なしとの3群の多変量解析において、循環器医非介入のAF併存は独立した予後不良因子であった（HR：1.40、95％CI：1.01～1.95、p＝0.04）。

　魚食や菜食主義（ベジタリアン）の人は、肉食の人と比較して虚血性心疾患の発生率は低かったが、ベジタリアンでは脳出血および全脳卒中の発生率が高いことが示された。英国・オックスフォード大学のTammy Y N Tong氏らが、ベジタリアンと虚血性心疾患および脳卒中との関連を調査した前向きコホート研究「EPIC-Oxford研究」の18年を超える追跡調査結果を報告した。これまでの研究では、ベジタリアンが非ベジタリアンより虚血性心疾患のリスクが低いことは報告されていたが、利用可能なデータが限られており、脳卒中に関するエビデンスは十分ではなかった。BMJ誌2019年9月4日号掲載の報告。約5万人を肉食・魚食・ベジタリアンに分け心血管疾患および脳卒中の発生を調査　研究グループは、1993～2001年に虚血性心疾患、脳卒中、狭心症または心血管疾患の既往がない4万8,188例を登録し、ベースラインとその後2010～13年に収集された食事の情報に基づいて、肉食群（魚、乳製品、卵を消費するかどうかにかかわらず肉を食べる人：2万4,428例）、魚食群（魚は食べるが肉は食べない人：7,506例）、菜食群（ヴィーガンを含むベジタリアン：1万6,254例）に分類し、追跡調査した。ベースラインとその後の2010年頃（平均追跡期間14年後）の両方で食事に関する報告があったのは2万8,364例であった。　主要評価項目は、2016年までの英国医療サービスの関連記録から特定された虚血性心疾患および脳卒中（脳梗塞、脳出血）の発生とし、Cox比例ハザードモデル、Wald検定を用いて解析した。ベジタリアン群の脳卒中が肉食群に比べ20％増加　18.1年以上の追跡調査の結果、虚血性心疾患2,820例、全脳卒中1,072例（脳梗塞519例、脳出血300例）が確認された。社会人口学的および生活習慣の交絡因子を調整後、魚食群およびベジタリアン群の虚血性心疾患の発生は、肉食群と比較してそれぞれ13％（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.77～0.99）および22％（HR：0.78、95％CI：0.70～0.87）低下した（異質性のp＜0.001）。この差は、虚血性心疾患の発生が肉食群よりもベジタリアン群において、10年以上で1,000人当たり10症例（95％CI：6.7～13.1）少ないことに相当した。虚血性心疾患との関連性は、自己報告による高コレステロール、高血圧、糖尿病、BMIで調整すると、部分的に減弱した（ベジタリアン群のHR：0.90、95％CI：0.81～1.00）。　一方、ベジタリアン群では、全脳卒中の発生が肉食群より20％増加した（HR：1.20、95％CI：1.02～1.40）。これは、10年以上で1,000人当たり3症例多いことに相当し、大部分は脳出血の増加によるもので、脳卒中との関連性は疾患リスク因子を調整しても減弱しなかった。　なお、著者は研究の限界として、スタチンなどの薬物療法に関する情報が利用できなかったこと、食事や食事以外に関する交絡因子の可能性、対象者の多くが欧州の白人であり一般化できるかは限定的であることなどを挙げている。

　本邦においても100万人近い心房細動患者が存在し、動悸、胸部不快感などの自覚症状をもたらすのみならず、脳塞栓、心不全の原因としても重要な疾患である。DOACの普及に伴い抗凝固療法の導入率が増加したが、その時流と並行して心房細動に対するカテーテルアブレーションも増加の途にある。リズムコントロールの手段として薬物療法に比して顕著に有効性が高く、薬物治療抵抗性、有症候性心房細動患者のQOL改善の手段として非常に優れた治療と考えられる。　一方、心房細動カテーテルアブレーションの長期生存率あるいは脳梗塞リスクに与える効果については今まで前向き試験として明らかにされたものはなく、CABANA試験において心房細動症例をカテーテルアブレーションあるいは薬物療法に割り付け、前者が後者に比較して予後に優れるか否かが検証された。医師主導・オープンラベルの10ヵ国にまたがる多施設国際共同研究であるが、対象として65歳以上、あるいは脳梗塞に対するリスク因子を1つ以上有する65歳未満の症候性心房細動2,204例を登録（2009年11月～2016年4月）、2017年末まで追跡がなされた。主要エンドポイントは死亡、後遺症を残す脳卒中、重症の出血あるいは心停止の複合とされ、副次エンドポイントとしては全死亡、死亡＋心臓血管系入院、心房細動再発などである。2,204例（中央値68歳、女性37.2％、42.9％が発作性）が組み入れられ、カテーテルアブレーション群のうち1,006例（90.8％）が手技を受けた。一方、薬物療法群のうち301例（27.5％）が結果的にカテーテルアブレーションを受けていた。　intention-to-treat（ITT）解析では、追跡期間中央値48.5ヵ月において主要エンドポイントは、カテーテルアブレーション群89例（8.0％）、薬物療法群101例（9.2％）で、統計的有意差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.86、95％信頼区間[CI]：0.65～1.15、p＝0.30）。副次エンドポイントの全死亡では差がなかったが（5.2％ vs.6.1％、HR：0.85、95％CI：0.60～1.21、p＝0.38）、死亡または心臓血管系入院（51.7％ vs.58.1％、HR：0.83、95％CI：0.74～0.93、p＝0.001）、および心房細動の再発（49.9％ vs.69.5％、HR：0.52、95％CI：0.45～0.60、p＜0.001）は統計的有意差をもってカテーテルアブレーション群で低率であった。残念ながらカテーテルアブレーションによる主要エンドポイント減少効果が認められなかった。　実際に治療を受けたか否かという観点でper protocol解析を行うと、主要エンドポイントにおいてカテーテルアブレーションのHRは0.74（95％CI：0.54～1.01）、12ヵ月で見た場合、0.73（95％CI：0.54～0.99）と差を認めないか僅差であった。副次エンドポイントの1つである全死亡で見ると、6ヵ月で0.69（95％CI：0.47～1.10）、12ヵ月で0.68（95％CI：0.47～0.99）であった。この試験における限界として、クロスオーバーが相当数あること、イベント発生数が期待されたよりも低率に抑えられていたことなどがあり、研究デザインなどについても検討すべき点が含まれると考えられた。しかしこの研究からの日常臨床における解釈としては、長期予後改善効果は証明されていないが、症状が強い薬物治療抵抗性の心房細動アブレーションに対する適応の妥当性は堅持されるものと考えられる。　心不全合併心房細動については、昨年報告されたCASTLE-AF試験において、カテーテルアブレーション群が薬物療法群に比較して予後を改善することが報告され注目された。心房細動が心不全の惹起因子となっている場合、心房細動の抑制が心不全改善に寄与することが期待されるが、一方、心不全・心機能悪化の結果として心房細動が生じた場合、心房細動は予後不良のマーカーであってそれをカテーテル治療で抑制しても効果が得られないという可能性もあるため、心不全合併心房細動についても症例ごとに治療適応を判断する必要性があると思われる。今回のCABANA試験、またCASTLE-AF試験においてもカテーテルアブレーション手技は5～10年前あたりからの登録症例を最近まとめた研究であり、カテーテルアブレーション技術自体は高周波アブレーションにおいても3-Dガイド、コンタクトフォースなどのさらなる技術革新、クライオ、ホット、レーザーなどのバルーン技術の積極的導入など目覚ましい進歩があり、現在の日々の診療データ集積から心房細動アブレーションの有効性・問題点について検討を続ける必要性がある。

　今回は、残念ながら転倒を起こす前にベンゾジアゼピン系睡眠薬の調整ができなかった反省症例です。高齢者では転倒・骨折がその後の生活に大きな影響を与えるため、転倒を予測した用量の検討や、家の動線など生活背景を読み解く力が必要だとあらためて実感しました。患者情報80歳、男性、独居、要介護3現 病 歴：アルツハイマー型認知症、高血圧、不眠症短期記憶が乏しく、物忘れや受診忘れなどの認知機能低下あり。原因は不明だが、訪問当初から左下肢の動きがやや悪い（脳梗塞や脳出血などの既往はなし）。服薬状況：服薬カレンダーで薬を管理している。用法は就寝前で統一しているが、週2～3回内服を忘れる。介護状況：訪問看護師が毎週金曜日に訪問している。それ以外の通所介護、通院介助などはなし。処方内容1.アムロジピン錠5mg 1錠 分1 就寝前2.ドネペジル錠5mg 1錠 分1 就寝前3.トリアゾラム錠0.25mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは高齢にもかかわらず、トリアゾラムを0.25mgという高用量で服用していました。高齢者でのベンゾジアゼピン系睡眠薬の懸念事項は、過鎮静と筋弛緩作用による転倒リスクです。服用忘れがある日も含めて入眠は良好で、日中の眠気やふらつきがないことは訪問看護師とも情報共有していました。しかし、この患者さんは左下肢を引きずって歩くなど、より転倒リスクが高いと考えられます。＜高齢者におけるベンゾジアゼピン系睡眠薬の注意点＞ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、過鎮静、身体機能低下、認知機能低下、筋弛緩作用による転倒・骨折、CYP活性低下による血中濃度上昇などのリスクがあるため、高齢者では成人と同等量用いることのリスクを検討しなければならない。また、トリアゾラムがCYP3A4で代謝された活性代謝物であるα-ヒドロキシトリアゾラムには、トリアゾラムと同等か1/2程度の活性があるといわれており、とりわけ高齢者（肝機能低下、CYP活性低下）では薬理作用が遷延しやすいという懸念がある。そのため、高齢者では筋弛緩作用の比較的弱いゾルピデムやエスゾピクロンのほうが、安全性が高いと考えられる。転倒によるトリアゾラムの減量提案この患者さんは、週2～3回服用忘れがあっても入眠は良好でした。一方で、独居のため家の片付けが不十分で寝室からトイレまでの動線に不安がありました。高齢者は転倒すると、ADL（日常生活動作）や認知機能の低下が加速することが多いとされています。これらの理由を示し、医師にトリアゾラムの減量を提案しましたが、現状は状態が安定しているということを理由に採用はされず、継続となりました。ところがある日、患者さんが背中をさすりながら布団で横になっているのを発見しました。転倒して背中を打ったとのことです。整形外科を受診したところ、腰椎圧迫骨折の診断でした。この転倒を機に再度トリアゾラムの減量を医師に提案し、半量の0.125mgに減量する承認を得ることができました。その後は訪問の都度、医師に腰椎圧迫骨折の疼痛管理とトリアゾラム減量後の状況を報告することで安心していただくことができました。アドヒアランス不良によるトリアゾラムの中止提案一方、この患者さんに関してアドヒアランス不良という問題も徐々に顕在化してきました。訪問開始当初から服薬カレンダーで薬の管理を行っていましたが、週2回程度であった服用忘れが4～5回と増加してきたのです。ケアマネジャーに状況を話し、ヘルパーさんの訪問介護で服薬確認ができないか相談したところ、就寝前の薬を朝に変更できれば可能との返答でした。しばらく様子を見ていると、服用忘れがあっても入眠は依然として良好で、中途覚醒などの問題がないことが確認できました。これらをレポートでまとめて再再度医師へ報告したところ、トリアゾラム中止の承認を得ることができました。また、服薬確認のための朝のヘルパー訪問についても相談して、すべての薬を朝食後にまとめてもらうことができました。処方変更のタイミングでヘルパーさんによる毎朝の服薬確認とともに、食事の準備、入浴介助も開始となり、その後の服用忘れはなくなりました。また、トリアゾラム中止後の睡眠トラブルもなく、現在の経過は安定しています。

循環器疾患に関連した学会は数多く存在するが、そのなかでも教育活動に力を注いでいるのが日本心臓病学会である。9月13～15日の学術集会開催を前に、本学会の教育委員長を務める清水 渉氏（日本医科大学大学院医学研究科循環器内科学分野 大学院教授）が本学会の強みについて語った。若手医師、非専門医への心臓病診療の普及を目指すプライマリケアの現場で診療される先生方の患者には、糖尿病や脂質異常症を合併している方や高齢者が多くいらっしゃるのではないでしょうか。近年、心房細動と心原性脳梗塞の発症数は増加傾向にあります。どちらもQOLを低下させ、健康寿命を縮める要因になります。CKDや睡眠時無呼吸症候群などの既往がある患者で発症しやすい心房細動は、不整脈の1つです。国内では100万人もの患者が存在し、高齢者では10～20人に1人が発症しています。これ自体は命に関わるような危険な不整脈ではありませんが、長生きすることで心不全へ発展してしまうため、大きな問題になっています。高齢者の心房細動発症者は自覚症状に乏しく「疲れやすい」「動けないのは歳のせい」などの表現をする患者もいるため、早期発見が難しく、80～90歳代の患者が心不全を発症して、緊急搬送される事例もあります。また、心原性脳梗塞の患者の場合、治療により症状が安定すれば抗凝固療法を継続した状態で退院します。とくに高齢者の場合は、脳梗塞予防として抗凝固療法の長期継続が必要になるため、退院後のフォローにはプライマリケア医の協力、つまり、病診連携が頼みの綱となるわけです。このような現状を踏まえ、高齢者や合併症を有する患者を抱える非専門医の方々にも、心房細動などの自覚症状を見極める能力や問診力を培っていただける、診断や治療に役立つ知識を共有してもらえるように、日本心臓病学会では教育講演などの企画に努めています。プライマリケア医がおさえておくべき循環器疾患の現状もう一つ、心臓病診療のトレンドを多くの医療者にしっかり理解いただくことも本学会の大きな目的です。たとえば、私の専門である不整脈治療におけるカテーテルアブレーション実施件数は、2010年に約3.5万件だったのが、この10年で2倍以上も増加し、現在は約9万件も実施されています。一方で、心筋梗塞の治療法の1つであるPCI（経皮的冠動脈インターベンション）は、技術の進歩によって再狭窄リスクが低下したため、実施件数が横ばいになっています。なぜ、このようにアブレーション件数が増えているかというと、2012年に発表された「カテーテルアブレーションの適応と手技に関するガイドライン」から「不整脈非薬物治療ガイドライン（2018年版改訂）」に改訂された際に、適応疾患が拡大し、動悸などの症状を有していれば、カテーテルアブレーションを第1選択できるようになったためです。そのため、心房細動患者に対するアブレーション件数は年々増加を続け、この領域は薬物療法から非薬物療法へ変遷を経ています。非会員でも参加できる教育セミナー今回の学術集会とは離れますが、本学会は、日ごろから医療者に対する教育に力を入れています。会員のみならず非会員でも参加できる仕組みを作り、学術集会での教育講演のほかに、「教育セミナー」に注力しています。教育セミナーは年に2回、2月と6月に開催され、アドバンスコース（専門医向け）とファンダメンタルコース（非専門医、医療者向け）の２つのコースを設け、毎回200～300名の方が受講する盛況ぶりです。受講内容は毎年変わり、不整脈、虚血性心疾患、心不全、動脈疾患など循環器疾患全般を幅広く網羅しています。「脳卒中・循環器病対策基本法」が昨年12月に成立したことを踏まえ、今後は、本学会でも若手医師や非専門医の方々に、この法律の重要性を理解してもらえるような取り組みも行っていく予定です。メッセージ（動画）

　ボストン・サイエンティフィック ジャパンは、本邦初となる左心耳閉鎖システム「WATCHMAN左心耳閉鎖システム」を2019年9月2日に発売した。本製品は、非弁膜症性心房細動による血栓形成の主な原因とされる「左心耳」を閉鎖し、脳卒中を予防する医療機器である。非弁膜症性心房細動で長期間の抗凝固薬の服用ができない患者に対して、1回の手技で心房細動による脳卒中を予防するという、新しい治療の選択肢を提供する。　心房細動により、心臓にできた血栓が原因となる心原性脳卒中の場合、血栓形成の約9割が左心房にある「左心耳」に起因するといわれている。WATCHMANは、開心術の必要がなく、鼠径部の静脈からカテーテルを通して心臓に挿入され、左心耳を閉鎖し、脳卒中のリスクを低減する。また、出血リスクを伴うワルファリンの服用を中止できる可能性がある。　なお、本製品に関しては、日本循環器学会より適正使用指針および実施施設認定のフローが定められている。WATCHMANの臨床試験成績　1,114例を対象としたPROTECT AF試験および PREVAIL試験の2件のランダム化臨床試験により、ワルファリンと比較して出血性脳卒中リスク低減に加えて、長期的な出血性イベントの低減が確認された。ワルファリンとの比較において、心血管死/原因不明の死亡は 52％低減（p＝0.006）、手技6ヵ月以降の大出血は 72％低減（p＜0.001）、出血性脳卒中は78％低減（p＝0.004）という結果が報告されている。また、PROTECT-AF試験およびPREVAIL試験のメタ解析によって、WATCHMAN留置期間が長いほど、出血性イベントが低減するとともに、WATCHMAN群はワルファリン群に比べて手技6ヵ月後の大出血が72％少ないことが確認された（1.0 vs.3.5、p＜0.001）。　また、日本人42例を対象としたSALUTE試験においても、有効性に関して脳卒中、全身性塞栓症、心血管死の発現率、安全性に関して周術期の重篤な合併症の発現率を評価し、それぞれの主要評価項目が確認された。また、全症例でワルファリンの服用が中止された。手技から1年後の経過を調べた試験結果では、虚血性脳卒中が2例（4.8％）認められたが、いずれも身体に障害は認められず、入院も必要ない軽度のものであったことから、WATCHMANとの関連はきわめて低く、塞栓性の脳梗塞ではないと判断された。また、出血性脳卒中や全身性塞栓症、心血管死は認められなかった。左心耳の閉鎖については、経食道心エコーにより全例で留置1年後まで左心耳が適切に閉鎖されていることが確認された。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は高齢者心不全の原因の1つとなっている大動脈弁狭窄症（AS）に対する根本的介入を行うもので、手術ハイリスク、超高齢者に対する治療として早くから第1選択となっていたが、すでに無作為化試験のエビデンスがそろって、米国FDAは手術低リスクの症例にまで適応を拡大した。本論文は米国の胸部外科学会（STS）と米国心臓病学会（ACC）の合同で行われている経カテーテル弁膜症治療に関するTranscatheter Valve Therapy（STS/ACC TVT）Registryデータを用いた、大規模データベース研究の結果である。　今回発表されたHudedらによるJAMAの論文は、全米521病院の2011年11月～2017年5月までの10万例を超えるTAVIの30日データを検討している。結果、脳卒中の発症頻度はデバイスの進歩にもかかわらず2012年から2017年の経年でほとんど変化しておらず、TIA平均は0.4％、脳卒中全体平均で2.3％であった。脳卒中発生の中央値は2.0日で、約半数が1日以内に発生しており、68.4％が3日以内の発生であった。年間症例数100件未満と100件以上で比較しても発生率は差がなく、症例規模にかかわらず一定の割合で発生していることがわかる。脳卒中発生患者は非発生患者に比べて高齢で、女性に多く、脳卒中既往患者、末梢動脈疾患・高血圧・全周性石灰化大動脈・頸動脈狭窄の合併などで多かったが、心房細動の既往の有無では差がなかった。ただし、術後に発生する新規の心房細動は脳卒中患者に多かった。大腿動脈アプローチのほうが脳卒中は少なく、STSスコアが高い、全身麻酔、自己拡張型人工弁が、脳卒中発生のグループに多かった。また抗血小板薬と抗凝固薬の服用に関しては脳卒中の発症頻度に影響がなかった。　本論文の結果をみると、TAVIに伴う脳卒中はデバイスの大動脈あるいは大動脈弁通過に伴う機械的な血管壁のダメージが原因と考えられる。これは日本でも大幅に症例数が増えても、脳梗塞発症率が1％前後から低下していないことから同様に考える必要がある。今後TAVIの適応拡大を進めていくに当たっては、脳保護デバイスや血管壁に優しい細いデバイスなどの開発が必要と考えられる。

　65歳以上の待機的非心臓手術時における周術期の潜在性脳卒中（covert stroke）の発生は、術後1年の認知機能低下リスクの増大と関連しており、発生率は14人に1人の割合（約7％）だったことが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のMarko Mrkobrada氏ら「NeuroVISION」研究グループの検討により明らかにされた。非手術時の潜在性脳卒中の発生頻度は高く、認知機能の低下と関連することが知られている。また、成人における非心臓手術後の顕在性脳卒中（overt stroke）の発生率は1％未満で重大な病状と関連するが、周術期潜在性脳卒中についてはほとんど知られていなかった。Lancet誌オンライン版2019年8月15日号掲載の報告。9ヵ国12ヵ所の大学医療センターで試験　NeuroVISION試験は、2014年3月24日～2017年7月21日にかけて、9ヵ国12ヵ所の大学医療センターを通じて行われた前向きコホート試験。入院にて待機的非心臓手術を受け、術後に脳MRI検査を実施した65歳以上の患者1,114例について評価した。　2人の独立した神経放射線学専門医が、患者の臨床データをマスクしたうえで、MRI画像から急性脳梗塞の所見を評価した。潜在性脳卒中と術前ベースラインから術後1年の認知機能低下との関連について、多変量回帰分析を行い検証した。認知機能低下の定義は、モントリオール認知アセスメント（Montreal Cognitive Assessment：MoCA）による2ポイント以上の低下とした。発症者の認知機能低下、非発症者の約2倍　周術期潜在性脳卒中を発症したのは、被験者1,114例のうち78例（7％、95％信頼区間[CI]：6～9）だった。　術後1年の追跡が完了した被験者のうち認知機能低下が認められたのは、周術期潜在性脳卒中を発症しなかった被験者では29％（274/932例）だったのに対し、発症した被験者では42％（29/69例）だった（補正後オッズ比：1.98、95％CI：1.22～3.20、絶対リスク増加：13％、p＝0.0055）。　周術期潜在性脳卒中は、周術期せん妄リスクの増大とも関連していた（ハザード比[HR]：2.24、95％CI：1.06～4.73、絶対リスク増加：6％、p＝0.030）。また、術後1年時点の顕在性脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の増大とも関連していた（HR：4.13、95％CI：1.14～14.99、絶対リスク増加：3％、p＝0.019）。

　高血糖を有する急性期虚血性脳卒中患者の治療において、最長72時間の強化血糖コントロールは標準治療と比較して、90日時に機能アウトカムが良好な患者の割合に差はないことが、米国・バージニア大学のKaren C. Johnston氏らが行った「SHINE試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年7月23日号に掲載された。急性期虚血性脳卒中患者では、高血糖は不良な転帰と関連するが、高血糖への強化治療の効果は知られていないという。ベースラインのNIHSSスコア別に、90日時のmRSを評価　本研究は、米国の70施設が参加した無作為化臨床試験であり、2012年4月～2018年8月の期間に63施設から1例以上の患者が登録された（米国国立神経疾患・脳卒中研究所［NINDS］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、発症から12時間以内の虚血性脳卒中で、高血糖がみられ、米国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）のスコア（0～42点、点数が高いほど神経症状が重度）が3～22点の患者であった。　被験者は、コンピュータによる意思決定支援ツールを用いた持続静脈インスリン注入を受ける強化治療群（目標血糖値：80～130mg/dL［4.4～7.2mmol/L］）、またはスライディングスケールに基づき、必要に応じて6時間ごとにインスリンを皮下投与する標準治療群（80～179mg/dL［4.4～9.9mmol/L］）に無作為に割り付けられ、最長で72時間の治療が行われた。　有効性の主要アウトカムは、90日時の修正Rankinスケール（mRS、0［無症状または完全な回復］～6［死亡］点）に基づく良好なアウトカムとした。良好なアウトカムは、ベースラインのNIHSSスコアが3～7点の患者は90日時のmRSが0点、8～14点の患者は0～1点、15～22点の患者は0～2点と定義した。　事前に規定された中間解析の基準により、2018年8月、試験登録は無効中止となった。8割が糖尿病合併、重症低血糖の発現は有意に高い　1,151例（平均年齢66［SD 13.1］歳、女性529例［46％］、糖尿病920例［80％］）が割り付けの対象となり、1,118例（97％）が試験を完遂した。23％がラクナ梗塞、50％が軽症脳梗塞（NIHSS：3～7点）で、再灌流療法は68％で行われていた。ベースラインの血糖値中央値は188mg/dL（10.4mmol/L）であった。　治療中の平均血糖値は強化治療群が118mg/dL（6.6mmol/L）、標準治療群は179mg/dL（9.9mmol/L）であった。　良好なアウトカムは、強化治療群が581例中119例（20.5％）で、標準治療群は570例中123例（21.6％）で達成され、両群間に有意な差はみられなかった（補正相対リスク 0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.08、p＝0.55、補正前リスク差：－0.83％、95％CI：－5.72～4.06）。　主な副次アウトカム（90日時の良好なNIHSSスコア、90日時の良好なBarthelインデックススコア、90日時の脳卒中特異的QOLスコア）は、いずれも両群間に有意な差はなかった。　低血糖または他の有害事象により早期に治療が中止された患者の割合は、強化治療群が581例中65例（11.2％）、標準治療群は570例中18例（3.2％）であった。　重症低血糖（＜40mg/dL［＜2.22mmol/L］）は強化治療群の15例（2.6％）に認められ、標準治療群では発現しなかった（補正前リスク差：2.58％、95％CI：1.29～3.87、p＜0.001）。　著者は、「これらの知見は、高血糖の急性期虚血性脳卒中患者における強化血糖コントロールの使用を支持しない」としている。

　翼口蓋神経節刺激は、急性期脳梗塞の前臨床モデルにおいて脳血管の側副血行路を増加し、脳浮腫を軽減して梗塞容積を縮小する効果が示されており、先行研究により機能予後を改善したと報告されている。ImpACT-24B試験は、血栓溶解療法未施行の前循環領域脳梗塞発症後8～24時間の患者を対象として18ヵ国が参加した国際共同研究による二重盲検無作為化比較試験であった。1,000症例が2群に無作為割り付けされ、翼口蓋神経節刺激か疑似刺激を受けた。全体では3ヵ月後の自立不能例に両群間で差がなかったが、皮質梗塞例（52％）では翼口蓋神経節刺激群で疑似刺激群より自立不能例が有意に多く（50％ vs.40％）、低～中等度の刺激では転帰良好例が40％から70％に増加した。安全性は両群間で差がなかった。急性期脳梗塞患者のうち、70％は血栓溶解療法の適応がなく、90％は血栓回収療法の適応がないので、発症後24時間まで治療時間枠がある本治療法は、より多くの患者に適応できる新たな治療オプションとして期待される。

　脳主幹動脈閉塞による急性虚血性脳卒中（AIS）患者の実臨床治療では、血管内治療開始までの時間の短縮によりアウトカムが改善することが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校David Geffen医学校のReza Jahan氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2019年7月16日号に掲載された。AISにおける脳主幹動脈閉塞への血管内治療の有益性は時間依存性とされる。一方、治療開始までの時間短縮が、アウトカムや実臨床への一般化可能性に、どの程度の影響を及ぼすかは不明だという。治療の迅速性とアウトカムの関連を評価するコホート研究　研究グループは、AIS患者における血管内治療の迅速性とアウトカムの関連の評価を目的とする後ろ向きコホート研究を行った（米国心臓協会［AHA］/AHA脳卒中部門［ASA］などの助成による）。　2015年1月～2016年12月の期間に、米国の全国レジストリであるGet With The Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke）に登録されたデータを後ろ向きに解析した。対象は、前方循環系の脳主幹動脈閉塞によるAISで、発症から8時間以内に血管内治療を開始した患者であった。　主要アウトカムは、発症（最終確認時刻）から動脈穿刺までの時間（発症-穿刺時間）および病院到着から動脈穿刺までの時間（到着-穿刺時間）と、有効再開通（modified thrombolysis in cerebral infarction［mTICI］スコア：2b～3［閉塞血管領域の50～100％で再灌流］）、退院時の歩行状況・全般的な機能障害（modified Rankin scale［mRS］）・退院先、症候性頭蓋内出血（sICH）、院内死亡/ホスピス転院率との関連とした。発症-穿刺時間30～270分では、15分短縮ごとに退院時自立歩行が1.14％増加　米国の231施設から6,756例が登録された。平均年齢は69.5（SD 14.8）歳、女性が51.2％（3,460例）で、治療前の米国国立衛生研究所脳卒中尺度（NIHSS）スコア中央値は17点（IQR：12～22）であった。　発症-穿刺時間中央値は230分（IQR：170～305）、到着-穿刺時間中央値は87分（62～116）であった。有効再灌流の達成率は85.9％（5,433/6,324例）だった。　有害事象として、sICHが6.7％（449/6,693例）、院内死亡/ホスピス転院率が19.6％（1,326/6,756例）に認められた。退院時に、自立歩行が36.9％（2,132/5,783例）、機能的自立（mRS：0～2）が23.0％（1,225/5,334例）、機能障害なし（mRS：0～1）が15.9％（847/5,334例）、自宅退院が27.8％（1,876/6,756例）で達成された。　発症-穿刺時間の補正後解析では、時間-アウトカム関連は30～270分が271～480分に比べ急勾配であり、時間が短縮するほどアウトカムが改善した。すなわち、発症-穿刺時間30～270分では、時間が15分短縮するごとに、退院時の自立歩行の達成率が1.14％（95％信頼区間[CI]：0.75～1.53）増加し、院内死亡/ホスピス転院率が0.77％（－1.07～－0.47）低下し、sICHのリスクは0.22％（－0.40～－0.03）減少した。　到着-穿刺時間についても同様に、時間の短縮によりアウトカムの改善が得られた。すなわち、30～270分のウィンドウでは、15分の短縮ごとに、自宅退院の達成率が2.13％（95％CI：0.81～3.44）増加し、院内死亡/ホスピス転院率が1.48％（－2.60～－0.36）低下した。　著者は、「これらの知見は、脳卒中患者における病院到着までの時間、および血管内治療までの時間の短縮に向けた取り組みを支持するものである」としている。

　千葉県柏市にある在宅医療特化型薬局「つなぐ薬局」の鈴木です。私は現在、施設往診同行や在宅訪問などで積極的に医師とコミュニケーションを取り、処方提案を行っています。これまの学びを処方提案という形でアウトプットすることで、薬剤師の立場と視点による薬物治療の適正化を推進し、患者さんがより良い状態になっていくことを実感しています。このコラムでは、薬学的管理の質を向上させる処方提案の重要性とともに、薬局薬剤師の視点での提案のコツをお伝えしたいと思います。処方提案する際には、ご家族からの訴えが重要な手掛かりとなることがあります。認知症様の症状が生じていると聞き取り、検査値や処方薬を見直したところ、高齢者では注意が必要な薬剤がありました。今回は腎機能を起点に処方提案した症例についてご紹介します。患者情報75歳、女性、身長：140cm、体重：45kg現病歴：脳梗塞、認知症同居の家族から、最近話が通じにくいことが多いと訴えあり。処方内容アスピリン腸溶錠100mg 1錠 分1 朝食後マニジピン錠10mg 1錠 分1 朝食後プラバスタチン錠10mg 1錠 分1 朝食後ファモチジン錠20mg 2錠 分2 朝夕食後酸化マグネシウム錠330mg 2錠 分2 朝夕食後メマンチン錠20mg 1錠 分1 夕食後前月の検査値（L/D）Scr：1.02mg/dL、eGFR：40.63mL/min/1.73m2、Mg：2.0mg/dLHDL：45mg/dL、LDL：118mg/dL本症例の着眼点この患者さんは、脳梗塞の2次予防のために低用量アスピリンを服用継続していて、その消化性潰瘍予防のためファモチジンを服用していました。処方箋の受付時に家族から聴取した「会話のつじつまが合わないことが多い」という訴えは、認知症に伴う周辺症状の可能性もありますが、ファモチジンによるせん妄や意識障害の可能性も示唆されます。腎機能が低下している場合、腎排泄型のH2受容体拮抗薬であるファモチジンの血中濃度が持続して過量投与となることがあります。『高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015』において、「すべてのH2受容体拮抗薬は可能な限り投与を控える。とくに入院患者や腎機能低下患者では、必要最小限の使用にとどめる」ということが記載されています。腎機能を正しく評価して薬剤投与設計を行うために、下記の評価を行いました。腎機能の評価Cockcroft-Gaultの式を用いて推算CCrを算出することができます。計算するために必要なパラメータはScr（血清クレアチニン）、年齢、体重、性別で、女性は筋肉量が少ないため、係数の0.85を乗じます。＜Cockcroft-Gaultの式＞男性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）女性：CCr（mL/min）＝（140－年齢）×体重（kg）/（72×Scr）×0.85通常は上記の簡易式が用いられるが、身長が考慮されていないので、肥満患者では腎機能を過大評価してしまう可能性がある。そのため、実体重ではなく標準体重や理想体重を用いて計算することもある。＜標準体重（男女共通）＞身長（m）×身長（m）×22（係数）＜理想体重＞男性＝50＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54女性＝45＋{2.3×（身長－152.4）}/2.54今回の患者さんの場合、CCr（Cockcroft-Gaultの式にて推算）：33.9mL/min、体重未補正eGFR：30.5mL/minであり、60mL/min＞CCr＞30mL/minの場合のファモチジンの推奨投与量は、20mg 1日1回あるいは10mg 1日2回となります。本症例において、ファモチジンは過量投与です。なお、腎機能が低下している場合、マグネシウムの蓄積に伴う高Mg血症を評価することも重要ですが、検査結果は基準値内であり、自覚症状の面からも高Mg血症は否定的です。処方提案と経過腎機能を評価したところ、ファモチジンが過量投与となっており、減量が望ましいと判断しました。また、せん妄のような症状も現れており、H2受容体拮抗薬が影響していることも考えられます。そこで、処方医に電話で、ファモチジンを1日1回に減量あるいは肝代謝型のPPI（プロトンポンプ阻害薬）に変更してみるのはどうか提案しました。その結果、ファモチジンは中止となり、ランソプラゾールOD錠15mgが開始となりました。後日家族に確認したところ、会話のつじつまが合わないということは減ったと聴取しました。本症例のポイント・定期的に血液検査の結果と身長・体重を聴取する。・薬物投与設計のための腎機能評価を正しく理解する。・H2受容体拮抗薬は腎排泄型薬剤が主であり、高齢者においてはせん妄や意識障害のリスク因子となる。「透析患者に対する投薬ガイドライン」, 白鷺病院,（参照：2019年6月24日）日本老年医学会ほか 編. 高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015. メジカルレビュー社;2015.

　抗血小板薬2剤併用療法（Dual antiplatelet therapy：DAPT）は、脳梗塞の既往がある患者さんやステント留置後の患者さんでよく行われるため、薬局で処方を見掛けることも多いと思います。今回は、2018年にBMJ誌に掲載された軽症虚血性脳梗塞または高リスク一過性脳虚血発作（TIA）患者におけるクロピドグレル＋アスピリンのDAPTとアスピリン単独療法を比較したシステマティックレビュー（以下、SR）を紹介します1）。この研究が行われた背景には、BMJ Rapid Recommendations（RapidRecs）プロジェクトの一環として、治療方法の推奨を作るという目的があります。インパクトのある新規研究が発表されたら、診療ガイドラインの推奨を素早く作成するのが望ましいですが、現実的には特定の臨床上の疑問（Clinical question）に対して網羅的に研究を調査し、それらをまとめて分析統合を行う手順、つまりSRが行われ、新規研究が出てから推奨を作成するまでの時間的ギャップが課題となっています。たとえば、SRが最新かつ信頼があつい期間といえる“寿命”を調べた研究では、後行研究が出た後の統計的有意差の変化、効果量の50％を超える相対的な変化や意思決定に影響を与えるために十分な新情報、先行研究への重要な警告、より優れた治療法の出現を既存SRの寿命のシグナルとみた場合に、SRの“寿命”の中央値は5.5年で、1年以内に15％、2年以内に23％のエビデンスが覆り、7％はすでに出版時点で逆の結果が出ているという報告があり2）、タイムリーに新規研究を含めたまとめを作ることの大切さを物語っています。2020年には医学情報量が倍増するのにかかる期間はわずか0.2年（73日）になるという予測すらありますから3）、RapidRecsのように即座にSRを行う重要性は今後ますます増えるでしょう。DAPTを24時間以内に開始し、10～21日間の継続でベネフィット最大DAPT vs.アスピリン単独療法のSRに話を戻しますと、本研究は2018年7月にNew England Journal of Medicine誌に掲載されたPOINT trial（Johnston SC, et al. N Engl J Med. 2018;379:215-225.PMID: 29766750）の結果を受けて行われています。内容としては、急性軽症虚血性脳卒中または高リスクTIAと診断された患者で、クロピドグレル＋アスピリンのDAPTを発症後3日以内に開始した場合と、アスピリン単独療法を発症後3日以内に開始した場合を比較し（最終的に組み入れられた研究は発症後24時間以内または12時間以内）、90日までの転帰（全死亡、脳卒中による死亡、非致死的虚血性/出血性脳卒中、頭蓋外出血、TIA、心筋梗塞、機能的転帰など）を調査した研究です。データベースのMEDLINE、EMBASE、CENTRAL、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、WHO website、PsycINFO、grey literatureを網羅的に検索して研究を集めています。2名の評価者によって、各研究のバイアスのリスクが評価され、最終的な合意形成は第三者を交えてされています。バイアスのリスクの評価基準は、Cochraneのrisk of biasツールの調整版が用いられており、各研究におけるランダム割り付けの有無、脱落データの割合、割り付けの隠蔽化、研究参加者/介入者/アウトカム評価者のマスキング、その他バイアスが評価されていますので、厳密な方法論で行われたSRとみてよいと思います。最終的に採用されたランダム化比較試験は3件（FASTER、CHANCE、POINT）で、合計症例数は1万447例でした。アウトカムごとに統合された結果をみると、DAPT群ではアスピリン単独群に比べ、非致死的脳卒中の再発が低減しており、リスク比は0.70（95％信頼区間[CI]：0.61～0.80）、絶対リスク減少率は1.9％（NNT換算すると53）でした。総死亡については両群で有意差はありませんでしたが（リスク比：1.27、95％CI：0.73～2.23）、中等度または重度の頭蓋外出血については、DAPT群のリスク比は1.71（95％CI：0.92～3.20）、絶対リスク上昇率は0.2％とアスピリン単独群よりも増加傾向にあり、軽微または小出血もDAPT群のリスク比は2.22（95％CI：1.60～3.08）、絶対リスク上昇率は0.7％と有意に増加しています。機能的転帰には有意差はありませんでした。経時的変化を見てみると、脳卒中イベントの発症の多くはDAPT群でもアスピリン単独群でもランダム化後10日以内に生じていますが、21日以降はほぼ平行線となっています。一方で、出血イベントはDAPT群で長期的にやや増えていきます。これらのことから、ハイリスクのTIAおよび軽度の虚血性脳卒中の患者における本研究の結果は、BMJ誌のClinical Practice Guideline4）のまとめとして以下の2点が強く推奨されています。イベント発生後24時間以内にDAPTを開始するDAPTは10～21日間継続し、21日を超える継続はしないDAPT継続中の患者さんの中には、脳卒中の再発が心配で治療を継続させたいという方もいるかもしれませんが、もし2剤で21日を超えて長期間投与されている場合は出血イベントのリスクを考慮し、処方医への情報提供を検討すべきと思います。1）Hao Q, et al. BMJ. 2018;363:k5108.2）Shojania KG, et al. Ann Intern Med. 2007;147:224-233.3）Densen P. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2011;122:48-58.4）Prasad K, et al. BMJ. 2018;363:k5130.

　アルテプラーゼによる血栓溶解療法は脳梗塞発症後4.5時間までが推奨されているが、4.5時間以上か睡眠中に発症し、救済しうる脳組織がある患者に血栓溶解療法が有効であることを灌流画像が同定できるかどうかをメタ解析により検討した研究である。脳梗塞発症後4.5～9時間か起床時に脳卒中症状がある患者においてMRIかCTで灌流を評価しているアルテプラーゼのプラセボ対照無作為化比較試験を検索し、1次評価項目として3ヵ月後の転帰良好（改訂ランキン尺度0または1）、安全性評価項目として死亡または症候性頭蓋内出血を検討している。　実際に解析対象となったのは、EXTEND、ECASS4-EXTEND、EPITHETの3試験であった。合計411例、アルテプラーゼ群211例、プラセボ群201例の個別データが解析された。転帰良好例はアルテプラーゼ群で36％、プラセボ群で29％であり、アルテプラーゼ群で有意に多かった（オッズ比：1.86、95％信頼区間：1.15～2.99、p＝0.011）。症候性頭蓋内出血はアルテプラーゼ群（10例）でプラセボ群（1例）より多かったが、この増加が血栓溶解療法の効果を打ち消すことはなく、灌流画像により選択された、発症後4.5～9時間か睡眠中発症例に対する血栓溶解療法の有効性が証明されたといえる。大血管閉塞例には機械的血栓回収療法のほうが有効であるが、まだ施行可能な施設が限られており、汎用性のある血栓溶解療法の治療時間枠が拡大できることが確認できた意義は大きい。

　イングランド全域における脳卒中による死亡率の推移がBMJに掲載された1）。その結果によると、2001～10年までの10年間に脳卒中による年齢調整死亡率は半減した。その多く（7割程度）は致死率の低下によりもたらされており、神経画像診断の進歩・脳梗塞に対する血栓溶解療法の適応拡大・血管内治療の出現など脳卒中治療の改善が大きく寄与したものと考えられる。　一方、脳卒中発症率の推移をみると、10年間に約2割程度しか減少していない。さらに悪いことに、55歳未満では脳卒中発症率が増加していた。INTERSTROKE研究2）で示唆されたように脳卒中発症の9割が予防できるにもかかわらず、十分に予防できていないのは非常に残念である。　日本のデータをみると、2001～10年までの10年間における脳卒中の年齢調整死亡率の減少は、イングランドよりも緩やかである。日本においてもこの10年間に血栓溶解療法の承認・血管内治療の出現など脳卒中治療の劇的な改善がみられたことを考えると、わが国における脳卒中発症も十分に予防できていないのではないかと推測される。わが国の脳卒中発症を最大限に予防するため、高血圧など管理可能な危険因子のコントロールに最大限の努力を注ぐべきであると考える。

　出血リスクが高い患者に対する経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、薬剤コーティングバルーンはベアメタルステントに比べ優れていることが示された。フィンランド・North Karelia Central HospitalのTuomas T. Rissanen氏らが、同国内5施設で実施した単盲検無作為化非劣性試験「Drug-Eluting Balloon in stable and Unstable angina Trial：DEBUT試験」の結果を報告した。抗血小板療法や抗凝固療法の進歩、あるいは新世代薬剤溶出ステント（DES）の導入にもかかわらず、現状では、高出血リスク患者におけるPCIの最適な技術はわかっていない。Lancet誌オンライン版2019年6月13日号掲載の報告。薬剤コーティングバルーンで治療可能な出血リスク因子1つ以上、対象血管径2.5～4.0mmの新規患者が対象　DEBUT試験の対象は、薬剤コーティングバルーンで治療可能な、対象血管径が2.5～4.0mmの新規冠動脈虚血性病変のある、1つ以上の出血リスク因子（経口抗凝固薬内服中、80歳以上、貧血または血小板減少症、活動性悪性腫瘍、脳梗塞または頭蓋内出血の既往、重度の腎機能障害または肝不全、BMI＜20、治療を要する重大な出血など）を有する患者である。ST上昇型心筋梗塞患者、2つのステントを要する分岐部病変、ステント内再狭窄、前拡張後の標的血管の重度血管解離または高度再狭窄（＞30％）を有する患者は除外された。　標的病変の前拡張成功後、対象患者を、パクリタキセルとイオプロミドでコーティングされたバルーンを用いるPCI（バルーン群）、またはベアメタルを用いるPCI（ベアメタル群）のいずれかに1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、9ヵ月時点での主要心血管イベント（MACE；心血管死、非致死性心筋梗塞、虚血による標的血管再血行再建の複合）である。絶対リスク差が3％未満の場合に非劣性とし、非劣性が検証された場合は優越性の検定を行った。intention-to-treat集団を対象に解析を行った。薬剤コーティングバルーンの優越性をMACEに関して確認　2013年5月22日～2017年1月16日の期間で、220例が募集され、そのうち208例がバルーン群（102例）とベアメタル群（106例）に無作為に割り付けられた。9ヵ月時点のMACEはバルーン群で1例（1％）、ベアメタル群で15例（14％）に発生した（絶対リスク比：－13.2ポイント［95％信頼区間[CI]：－6.2～－21.1］、リスク比：0.07［95％CI：0.01～0.52］、非劣性のp＜0.00001、優越性のp＝0.00034）。ベアメタル群ではステント血栓症（definite）が2例発生したが、バルーン群では急性の血管閉塞は確認されなかった。　著者は、予定より症例数が少なく、MACEの発生も予想より低かったことなどを研究の限界として挙げたうえで、「薬剤コーティングバルーンは出血リスクが高い患者に対する新しい治療戦略であり、今後、新世代DESを用いたPCIとの無作為化比較試験が必要である」とまとめている。

　EXTENDは、発症後4.5～9.0時間以内か、睡眠の中間時刻から9時間以内の覚醒時に発症していた脳梗塞のうち、自動灌流画像解析装置（RAPID）で救済しうる血流低下部位がある症例において、アルテプラーゼかプラセボを無作為割り付けして投与し、90日後の転帰良好例（改訂ランキン尺度が0または1）の割合を比較した介入試験であった。この試験にはオーストラリアと台湾の10施設ずつと、ニュージーランドとフィンランドの1施設ずつが参加した。　転帰良好例はアルテプラーゼ群でプラセボ群より有意に多かったが、症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼ群で多かった。本試験は、睡眠中に発症した脳梗塞患者を対象とした試験としては、脳卒中発症後の推定時間がWAKE-UP試験、あるいは血栓除去術のDAWN試験やDEFUSE試験の9時間以内より長く、12時間以内の症例が含まれたことになるが、それでも有意な転帰改善効果があったことに意味がある。症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼで増加したものの発現率は6％であり、上記の諸試験と同程度であった。　本試験は他の試験で先に良好な結果が報告されたため途中で中止されたことから、この治療可能時間枠に最終結論を下すにはパワー不足であり、さらなるエビデンスが必要であろう。また、RAPIDは非常に高価な装置なのでわが国では普及に問題があり、通常のMRIで簡便にミスマッチを評価できる方法の確立が望まれる。

　明らかな原因が見当たらない脳梗塞である塞栓源不明脳塞栓症（Embolic Stroke of Undetermined Source：ESUS）に対する、ダビガトランの再発予防効果を検証する国際共同臨床試験RE-SPECT ESUS試験が発表された。さらに日本脳卒中学会2019で、RE-SPECT ESUS日本人サブグループ解析も発表され、この分野は大変注目されている。ESUSを巡る経緯　脳梗塞は世界各国の死因の上位を占める重篤な疾患である。とくに日本を含めた東アジアでの罹患率が高く、わが国の死因順位第４位が脳血管疾患である。脳梗塞の最も重要な問題点は、脳梗塞後遺症のため介護が必要となる可能性が高いことであり、超高齢社会を迎えるわが国の最重要疾患と位置付けられる。　脳卒中の4分の3は脳梗塞であり、内訳はラクナ梗塞が25％、アテローム血栓性脳梗塞が25％、心原性脳塞栓症が20％であり、そのほか動脈解離、血管炎など特定の原因による脳梗塞が5％に認められる。一方、原因疾患の明らかでない脳梗塞が全体の25％程度あり、潜因性脳卒中（Cryptogenic Stroke）と呼ばれてきたが、2014年Hart氏らは潜因性脳卒中のうちの原因不明な塞栓性梗塞をESUSと称することを提唱した。　ESUSに対する有効な薬物治療法は現在確立していないが、2006年に発表されたアスピリンとワルファリンで比較したWARSS試験のESUSに関するサブ解析で、有効性に差がなく、ワルファリンに重大な出血性合併症が多かった結果から、アスピリンが推奨されてきた。近年の研究から、ESUSの原因として最も頻度が高く重要と考えられるのが潜在性発作性心房細動であることから、心原性脳血栓塞栓症予防に用いられる直接トロンビン阻害薬や第Xa因子阻害薬などの直接経口抗凝固薬が有効かもしれないとの仮説が立てられ、検証されることとなった。RE-SPECT ESUS試験の結果　ESUS患者の多施設共同無作為化二重盲検試験で、ダビガトラン150mgまたは110mgの1日2回投与と、アスピリン100mgの1日1回投与とを比較。主要転帰は脳梗塞の再発、主要安全性転帰は大出血。564施設で5,390例が登録され、ダビガトラン群（ダビ群：2,695例）とアスピリン群（ASA群：2,695例）に無作為に割り付けられた。中央値19ヵ月の追跡期間中に、脳梗塞の再発はダビ群177例（6.6％、4.1％/年）とASA群207例（7.7％、4.8％/年）に発生し、ダビガトランのアスピリンに対する優越性は示せなかった（HR：0.85、95％CI：0.69～1.03、p=0.10）。また大出血は、ダビ群77例（1.7％/年）とASA群64例（1.4％/年）に発生し、ダビ群とASA群は同等であった（HR：1.19、95％CI：0.85～1.66）。RE-SPECT ESUS試験の意義　本試験は、一見すると失敗と思える。しかし、昨年発表されたリバーロキサバンのNAVIGATE ESUSでは、脳梗塞の再発予防についてはダビガトランと同様にリバーロキサバンでも優越性は認められなかったが（リバーロキサバン群（リバ群）172例：5.1％/年、ASA群160例：4.8％/年、HR：1.07、95％CI：0.87-1.33、p=0.52）、大出血発症率はダビガトランと異なりリバ群のほうがASA群より有意に高かった（リバ群62例：1.8％/年、ASA群23例：0.7％/年、HR：2.72、95％CI：1.68-4.39、p＜0.001）。　ダビガトランとリバーロキサバンの大出血発症率の違いは、両薬剤の性質で理解できるが、なぜ両剤ともアスピリンに対してESUSの再発予防で優越性を示せなかったのか？ その一因がRE-SPECT ESUSの日本人サブグループ解析で明らかとなった。　RE-SPECT ESUSには、わが国からは594例（11％）が登録されている。この日本人データを解析したものが日本人サブグループ解析である。解析の結果、脳梗塞の再発はダビ群294例中20例（4.3％/年）とASA群300例中38例（8.3％/年）に発生し、試験全体の解析結果と異なり、ダビ群で有意に低い結果であった（HR：0.55、95％CI：0.32～0.94）。一方、大出血はダビ群294例中10例（2.5％/年）、ASA群300例中15例（3.8％/年）で同等という全体の解析と一貫した結果であった（HR：0.73、95％CI：0.32～1.62）。　試験全体で有意差のない大規模試験において、n数を約10分の1にして有意差が出ることは通常期待できないものであるが、なぜ日本人サブグループ解析で有効性が証明されたのか？ この要因として、日本人という均一性と、わが国の脳卒中治療に携わる医師がESUSの定義をかなり厳密に考える国民性にある。ESUSは、頭部CTまたはMRI、12誘導心電図、経胸壁心エコー、心電図モニター（24時間以上）、頭蓋内外動脈の画像検査などを用いて、（1）ラクナ梗塞でない病巣の検出、（2）虚血病巣を灌流する頭蓋内外の血管に50％以上の狭窄性病変がない、（3）高リスク塞栓源心疾患がない、（4）脳梗塞を来す他の特異的な疾患（血管炎、動脈解離など）がない、の4項目すべてに該当する場合をESUSと定義する。したがって、ESUSが基本的には原因疾患が明らかな脳梗塞を除外する必要性のある診断である以上、種々のモダリティーを用いて除外診断を丁寧に行い、いかに登録患者を純化したのかにかかっている。これらの検査をきちんと行ってESUSと診断できた患者だけを登録する国民性は、世界に誇れるものである。最後に　これまでの大規模試験でも、世界全体の結果と日本人だけを集めた結果とが大きく異なっていることは多々あった。これには、人種差、日本人集団という均一性だけでなく、試験医師の国民性も影響することを知るべきである。RE-SPECT ESUS試験から、ESUSと診断した患者に対するダビガトラン投与は、今後わが国でのESUSの標準治療となる。ダビガトランのESUS適応拡大に導く朗報であり、早急な適応拡大を望む。