FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第11回目の今回は、ステント内再狭窄（in-stent restenosis：ISR）の重症度評価をFFR-CTによって行った、という症例報告です。単なる症例報告ですが、何が面白いか、気づきましたか？ Heart Flow社の提供するFFR-CTは、ステントが留置されている症例では計測できませんでした。最近１枝にステントが留置されているものは計測可能となりましたが、それでもステント留置血管自体のFFR-CTは計測できません。ステント部の血管内腔のトレースが不確実であるからです。それを可能とするテクノロジーの進歩、すなわちFFR-CT計算方法のブラックボックス、とされていた部分が垣間見られる報告と思います。このような計算も行っていたのだ、という眼で読んでいきましょう。第11回　ステント内狭窄の重症度評価Andreini D, et al, Severe in-stent restenosis missed by coronary CT angiography and accurately detected with FFR-CT. Int J Cardiovasc Imaging.2017;33:119-120.Sand NPR, et al. PRrospEctive Comparison of FFR Derived From Coronary CT Angiography With SPECT PerfuSion Imaging in Stable Coronary ArtEry DiSeaSe: The ReASSESS Study. J Am Coll Cardiol Img.2018 Jun 9.［Epub ahead of print］冠動脈CTを用いたISR評価においては、ステントストラットによるアーチファクトのため、判定が困難なことが多い。非侵襲的に冠動脈CTデータからFFRを計算するFFR-CTは、その臨床使用における有用性、安全性が報告されているが、冠動脈ステントの評価に関する有効性は検討されていない。症例は62歳、男性。3枝に計4つのステントが留置されている。ステント留置1年後に胸痛を生じたため冠動脈CTにより精査された。冠動脈CT上は新規病変を認めず、また明らかなISRも認めなかった。それぞれのステント内腔の染影も良好と思われた。右冠動脈では、CT値（Hounsfield Units：HU）が、ステント近位部571HU、ステント内遠位端付近555HU、ステント遠位約10mmの部位529HU、であり、ステント遠位において軽度の低下を認めるのみであった。一方、FFR-CTによる解析では、右冠動脈遠位部のFFR-CT値＜0.50と有意な低値を示し、ステント内再狭窄が疑われた。その後冠動脈造影により、右冠動脈ステント内遠位部に99％のISRが確認され、drug-eluting balloonによる治療が行われた。考察（勝手な想像を含む）いたってシンプルな症例報告（Images in CV applications）であり、計測を可能としたアルゴリズムについてのコメントは一切ない（上記が本文のほぼすべてである）。なので、ここからは私自身の想像により、そのブラックボックスを少しだけ開けてみたい。ステントストラットの影響により内腔がトレースできない、というのは、人間の目を用いて解析する前提の話である。コンピュータ技術（いやスーパーコンピュータ技術）をもって、内腔を決定するためのある一定のアルゴリズムを作れば、ステント部であっても常に客観的に内腔を決定することはできるはずである。その内腔が正しいかどうか、症例を積み重ねることにより正確性を増すと考えられる。コンピュータを使う利点は、常に同じ基準で正確に内腔を決定できる、という点が挙げられる。ステント同様、冠動脈CTで内腔評価が難しい病変として石灰化病変が挙げられる。通常の冠動脈CTでは評価が困難と思われる程度の石灰化病変であっても、FFR-CTでは計算できることも少なくない。人間の目よりも、コンピュータの眼のほうが優れている、と言えばそれまでだが、客観的に同じ基準で評価している、ということの信頼感は大きい。また本症例では、冠動脈内のCT値が提示されている。その変動は大きくないように見えるが、おそらくこのような情報もFFR-CT計算に用いられているのだろう、と推察できる。冠動脈CTは安静時血流下での撮影となるが、その条件下でもCT値の変動を捉えられるとうことは、最大充血時の血流低下を推測する一助となりうる。今後ますます技術革新が進み、ステント留置血管においてもFFR-CTが応用できるとなれば、その臨床的役割はさらに増すことが予想される。このFFR-CTは、日本においても近々臨床使用が可能となる見込みである。実臨床での安定狭心症診断Treeはさまざまなオプションが考えられるが、冠動脈CTにより中等度以上の狭窄が検出された場合、（1）そのまま侵襲的冠動脈造影（場合によって侵襲的FFR計測）、（2）負荷心筋シンチグラムSPECT、そして（3）FFR-CT、という3つからの選択となると考えられる。FFR-CTがSPECT同様十分に信頼される検査法となれば、侵襲的冠動脈造影のgate-keeperとして働くことが可能となる。ReASSESS studyは、安定狭心症診断のfirst lineとして冠動脈CTを行い、まず正常冠動脈、明らかな重症冠動脈病変を診断し、それらを除いた中等度病変を有する患者にFFR-CTを用いる場合の診断制度をSPECTと比較した。有意病変の診断精度、FFR guideにてPCI施行が必要と判断された症例を検出する精度に関して、両者は同等であったが、FFR-CTはとくに感度において良好な結果であった。冠動脈CTが多く行われている日本の診断Treeに近いプロトコールでの有用性が示されたものと思われる。画像を拡大する画像を拡大する

連載を始めるにあたりあなたは今まで心電図をどう習ってきましたか…？こういう症状ならココ、あるいは、この病態を疑ったらココを見る…一般的な心電図教育はこうだと思いますが、ボクに言わせると、これは否。そういうやり方では“心電図の壁”は越えられない。ウン、絶対に。ボクの専門とする心臓病だけに限ったことではありませんが、実臨床の患者さんはバリエーションに富むため、必ずしも思い描いたシナリオどおりにはいきません。今回扱う症例もそう。肺炎の裏に隠れている病態―「胸が痛い」と言わなくても、危険因子がなくっても、心電図は静かにメッセージを発しています。それを“受信”できるか、それが医師としての真価です。さぁ症例スタート！症例提示81歳。男性。COPD、不整脈にて通院中。1週間前より体調不良で食欲も低下、倦怠感あり。息苦しく動けなくなり、家人が救急要請。来院時所見：傾眠。体温36.8℃。血圧78/58mmHg。脈拍数68/分・不整。酸素飽和度90%（マスク6L/分）。胸部CTでは、両肺にブラ散見、浸潤影を認める。以下に来院時心電図を示す（図1）。（図1）来院時心電図画像を拡大する【問題】来院時心電図（図1）の所見として正しいものをすべて選べ。1）洞（性）頻脈2）上室期外収縮ショートラン3）頻脈性心房細動4）右軸偏位5）時計回転6）異常Q波7）ST上昇8）ST低下9）左室高電位（差）10）低電位（差）解答はこちら 3）、6）、7）、8）、9）、10）解説はこちら 記念すべき初回の症例です。COPD加療中の高齢男性で、肺炎か心不全などが疑われる状況です。さて、ここで心電図をどう読むか、それを問うています。1）頻脈（拍）ではあっても、P波がないので基本調律は洞調律ではありませんよ。2）自動診断が上室期外収縮*ショートラン（連発）と指摘していますが、これはマチガイ。＊「上室性期外収縮」とも言われますが、日本循環器学会の循環器学用語集の表記に統一しました3）心房細動は○。R-R不整で頻脈、V2誘導に細動波（f波）らしきものがかろうじて見えるため。4）判定がやや難しいですが、軽めの「左軸」偏位のため×。5）「反時計」回転かなぁーというレベル。4）と共に微妙ですが×。そして、なんと残りは全部○。II、III、aVFの下壁誘導の異常Q波とST上昇に気付きましたか？ それに加え、aVLとV2～V6のST低下も指摘してください。また、胸部誘導のV5、V6あたりの高電位（差）は目立ちますし、逆に肢誘導は低電位（差）です。一見、相反する所見が共存しているのも面白いところですね。以上を基に心電図から疑われる診断名頻脈性心房細動急性期～亜急性期のST上昇型心筋梗塞（下壁）左室肥大低電位（肢誘導）今回取り上げた男性では、両側の肺炎以外に、心電図から心房細動による頻脈とST上昇型心筋梗塞（下壁）疑いが読み取れなくてはいけません。これは大きな“情報”です。「病歴に［不整脈］とあるし、心房細動は以前からで慢性かなぁ」とか、「心筋梗塞は本当に急性かなぁ？ 肺炎にそんなに偶然に合併するかなぁ。胸痛みたいな訴えはないし、ガッツリQ波もできてて、STレベルが後々まで正常に回復せずに残る病態もあるって聞いた気がするし、昔の“傷跡”を見てるだけなのかなぁ」などなど…こうしてあれこれ考えるのは楽しいです。あとは病歴や血液検査、心エコーその他から総合的に考えて判断してください。己の型（かた）を持て！「症例のように与えられた選択肢の○×判定だけならできても、まっサラの心電図を渡されると、どこからどう見ていいのか…トホホ（泣）」なんてヒトいませんか？ これがクイズをいくらやっても、臨床には役立たない（ことが多い）最大の理由！ だからこそ、ボクはそこに一石を投じたい。形式はクイズでも、それを通してホンモノの心電図の読み方を“共有”できたら最高です。では、どうすればいいのか？ 皆さんに“型（かた）”を持ってほしいのです。常に“いつものやり方”で、心電図の“ささやき”を漏れなく拾ってほしいのです。一例として、ボクがここ最近、レクチャーするときに使っている“魔法の語呂合わせ”をご紹介します（図2）。（図2）心電図の読み“型”杉山 裕章. 心電図のはじめかた. 中外医学社;2017.p.142.を改変詳細を見る 心電図が苦手なアナタに送るDr.ヒロ謹製のチェック手順。自分ではなかなかシャレた語呂に仕上がったと思っていますが、どうでしょう？ 別にすべての人がこのゴロで読む必要はありません。すでに“オレ流・ワタシ流”の確立した読み方があるなら、それで結構。手段・手順は何でもいいんです。大事なのは“漏れなく”所見を拾うこと。コレがすべてです。現在の日本の心電図教育では、これが大きく欠けていると思います。もしも、あなたに特定の読み“型”がないのなら、ぜひこのやり方で（笑）。この“系統的な判読法”を普及させるのが、ボクの天命の1つと（勝手に）感じています。少し余談ですが、食事で“食べる順番”が大事って話、根拠があって興味深いなぁって思った経験があります。そういう意味では、“読む順番”も大事です。心電図の世界ではね。これから図2の概略を解説します。まずは不整脈のスクリーニング。最初はRが3つなので、“レーサー（R3）・チェック”と呼んでます（笑）。1つでもアウトなら、その人には不整脈があるので、その場合、最後に「この人の不整脈は何？」と振り返る必要があります。1）R-R間隔の整・不整を見た目で即決しましょう。2）心拍数（Rate）はいろいろ。自動診断を信じるか、自分で計算して求めるか。いずれにせよ、50～100/分ならセーフ。3）最後のRは調律（Rhythm）。正常ならサイナス（洞調律）のハズ。次からが、いわゆる波形診断。“ピッ（タリ）”のP波。ここでは、波形から右房と左房の負荷所見（「拡大」がより正確な表現）を読みます。そしてQRS波のチェックに入ります。ここが心電図診断の“花形”の1つです。“ク”のQ波。異常Q波がないか探します。“ルッ（と）”ではR波を見てください。その形状から“スパイク・チェック”とボクは名付けています。R波のチェックは3つ、ズバリ（a）向き、（b）高さ、（c）幅です。1つ目の「向き」は聞き慣れないでしょうが（ボク独特の言い方かも）、ここではQRS電気軸（肢誘導）を第一に見てください。余裕があったら、胸部誘導で「回転」の異常がないかもどうぞ。2つ目の「高さ」では、“高すぎ”または“低すぎ”を見ます。とくに高電位（差）のほうが頻度も高く、臨床的にも重要です。“低すぎ”は、ほとんどが肢誘導の低電位（差）です。3つ目は「幅」を見ましょう。QRS波が一番“おデブ”な誘導でワイド（0.12秒以上）なら、大半は脚ブロックで説明できないか考えます。“スター”はST偏位をチェック。上昇も低下も基線から1mm以上の変化が有意です。すべての誘導を見渡して、確実に拾い上げるべし！“ト”はT波の異常。陰性T（波）の有無がその中心です。余裕があれば、「高さ」も見ます。原理的には、T波にも高低があって、「平低T（波）」など指摘できたら素晴らしい。“バランス”は波同士の距離とか関係性のこと。これもボクしか言ってないかなぁ。少しわかりにくいかも？ 前者はPR（Q）間隔とQT間隔が適切か見ます。これは各々P波とQRS波、QRS波とT波との距離に相当します。さらに、先述のレーサー（R3）・チェックから不整脈がありそうなら、P波とQRS波の関係性（ボクの言う“つながり”）はどうかもチェックしてください。ここまでできれば“ゴール”です。心電図だけではだめ。他の情報もプラスせよ欲張りなボクが皆さんに伝えたいもう1つのこと。それは、心電図“だけ”で考えようとしないこと。私たちは、心電図から漏れなく所見を拾い出し、それ単独で診断するのではなく、他の情報も加味して病態を推察し、次の臨床行動に活かすべきです。微力ながら、ボクはそのお手伝いをしたいと思っています。初回から若造が偉そうにすいません。はぁー、でも最初から言いたいことが言えてよかったぁ。マンゾク、満足（笑）。Take-home Message1）心電図は読み“型”が大切。一定の手順で漏れなく読み切ることを常に意識しよう。2）心電図“だけ”では診断せず、患者さん全体を見よう。【古都のこと～予告編～】次回から、自ら撮影した写真と共に、気の向くままに京都を紹介します。関東出身で京都には5年強しか住んでおらず、ネタのストックもまだ不十分なため、初回は自分の“作業環境”を披露します。2018年7月から導入したXPS 9370（DELL）は、約6年使用し、3冊の拙著を世に送り出した前機種への愛着を超えられるでしょうか。制作の効率化と手指への負担軽減に多大に貢献してくれるHHKBキーボード（PFU）にも、“運命の赤い糸”を感じてしまいます。

　2018年7月13日アストラゼネカ株式会社は、第一三共株式会社と共同販売するプロトンポンプ阻害薬（PPI）エソメプラゾール（商品名：ネキシウム）が、1歳以上の小児への追加承認を本年1月に受け、4月に同薬の懸濁用顆粒分包が新発売されたことを期し、「進化する酸関連疾患治療～子どもの酸関連疾患の治療課題とPPIがもたらす変革を考える～」をテーマとするメディアセミナーを開催した。セミナーでは、小児の胃食道逆流症（以下「GERD」と略す）など酸関連疾患の診療と今後の展望などが解説された（写真は、左：中山 佳子氏、右上：木下 芳一氏、右下：清水 俊明氏）。小児向け治療薬の臨床試験数が少ない日本の現状　はじめに中山 佳子氏（信州大学医学部小児医学教室 講師）を講師に迎え、「小児酸関連疾患の実情とアンメットニーズ」をテーマに講演が行われた。　冒頭、エソメプラゾールが、ほかの国から10年近く遅れて小児適応が承認されたことに触れ、わが国の小児医薬品の開発状況を概説した。今回の小児適応拡大は、2006年に日本小児栄養消化器肝臓学会から出された要望が、ようやく実ったもの。現在でも成人治療薬の約20％程度しか小児適応がないという。とくに小児領域では、対象年齢層（新生児～思春期）が広いこと、対象患者数・投与量の少なさによる採算性からメーカの躊躇などの理由があると、世界的にみても治験数が少ないわが国の問題点を指摘した。　つぎに小児の酸関連疾患の特徴としてGERDと胃潰瘍、十二指腸潰瘍について説明を行った。子供が訴える「お腹のモヤモヤ」は十二指腸潰瘍の可能性　小児のGERDは、10歳未満の患児3.2％にあると推測され、14歳まででは約3.7万の患児がいると推計されている。こうした患児の主訴は「嘔吐・嘔気」「腹痛」であり、胸やけや呑酸の訴えがない、またはできないために、見逃されやすいという。そのため、咳嗽や喘鳴、体重減少・成長不良、胸痛など消化管外症状について、医療者が医療面接で気付き、本症を想定できるかが重要だと語る。　小児のGERD診療では、診断として上部消化管造影検査、食道pHモニタリング、上部消化管内視鏡検査などが実施される。また、鑑別診断では、好酸球性食道炎、消化性潰瘍、代謝性アシドーシスなどとの鑑別が必要となる。治療では、家族への説明、生活指導から始まり、授乳方法の改善（少量頻回、増粘ミルク、アレルギー疾患用ミルクなど）、そして、PPIなどの薬物療法へと移行する。実際、エソメプラゾールで治療する場合、1日10～20mgを約2週間投与し、症状の改善を確認。有効ならば、4～8週間の治療継続を行うことになるが、無効・再燃例では、小児専門医に紹介が必要となる。　小児の胃潰瘍、十二指腸潰瘍では、十二指腸潰瘍の頻度が高く、主症状は年齢により異なるという。新生児～乳児期では反復性の嘔吐、消化管出血、幼児期では臍周囲痛など非特異的な痛み、学童期では上腹部圧痛を伴う心窩部痛が多くなる。とくに患児が主訴で「お腹がモヤモヤする」と訴えた場合、十二指腸潰瘍を疑い、必要な検査などの施行が望まれる。また、危険兆候として、夜間睡眠中の腹痛による覚醒、嘔吐や貧血、ヘリコバクターピロリ感染の家族歴も参考になる。診断では、臨床所見のほか、検査で腹部エコーや上部消化管内視鏡検査で潰瘍の診断を確実にすることが必要とされる。治療では、PPIが著効するため、1歳以上の本症確定例の小児ではエソメプラゾール10～20mgを第1選択薬として、早期の症状消失、潰瘍治癒を促すとしている。　最後に中山氏は、「小児の酸関連疾患では、腹痛や嘔吐などを繰り返すため、患児は活動制約、成長障害などの合併症を来しうるとともに　その保護者もケアの負担や成長への不安など日常で苦労が重積する。こうした疾患に早期診断、早期治療介入をすることで、患児と保護者のQOLの改善につなげていく必要がある。また、PPIのアンメットニーズとして、長期投与、1歳未満の乳児への使用、ヘリコバクター・ピロリ除菌への補助などまだ解決されるべきことも多い」と課題を呈し、講演を終了した。「胸やけ」を子供が言える言葉に変換する作業も大事　セミナー後半では、木下 芳一氏（島根大学医学部内科学講座第二 教授）を座長に、清水 俊明氏（順天堂大学大学院医学研究科 小児思春期発達・病態学講座 主任教授）と中山氏をパネリストに「幼児・小児の酸関連疾患の早期発見、早期診断・治療につなげるには」をテーマにパネルディスカッションが行われた。　ディスカッションでは、「酸関連疾患、早期発見のコツ」について木下氏が尋ねたところ、清水氏が「不規則な位置や時間に腹痛があれば酸関連疾患を疑う。家族歴の聴取も大事だ」と回答し、中山氏が「患児向けに『胸やけ』などの言葉の言いかえをあらかじめ示しておく。保護者に患児の表情や気になる点を細かく聴取するべき」と回答し、臨床に役立つポイントが語られた。また、今後の展望について、清水氏は「今回のエソメプラゾールの保険適用が、別の小児に使用できない治療薬の保険承認への呼び水になればよいと思う」と述べ、中山氏は「安全に患児に使える治療薬の拡大を望みたい」と語り、ディスカッションを終えた。■参考アストラゼネカ　ニュースリリースプロトンポンプ阻害剤「ネキシウム」の小児用法・用量の追加を目指し、新たに臨床試験を開始

　未治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する国際共同無作為化第III相試験（KEYNOTE-189）のQOL評価で、ペムブロリズマブ＋化学療法は化学療法単独と比べてQOLを維持・改善することが示された。関西医科大学の倉田 宝保氏が、第16回日本臨床腫瘍学会学術集会（7月19～21日、神戸）のセミプレナリーセッションで発表した。　KEYNOTE-189は、未治療の非扁平上皮NSCLC患者616例を、ペムブロリズマブ群（ペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2＋カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2、3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）と、プラセボ群（ペムブロリズマブ群のペムブロリズマブをプラセボに置き換え）に2対1に無作為に割り付けた試験である。主要評価項目である全生存と無増悪生存は、それぞれハザード比（HR）が0.49、0.52と、ペムブロリズマブ群で有意に改善、副次評価項目の全奏効率も47.6%とプラセボ群の18.9%に対して有意に高く、有害事象はほぼ同様であったことが報告されている。　今回、KEYNOTE-189において、患者報告アウトカム（PRO）を1回以上報告した602例を対象に、欧州がん治療研究機構（EORTC）のQOLに関するアンケートQLQ-C30およびQLQ-LC13を用いてQOLを評価した。主要評価項目は、12週および21週のQLQ-C30 全般的健康状態（GHS）/QOLスコアのベースラインからの変化と、QLQ-LC13咳嗽・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間。　その結果、QLQ-C30 GHS/QOLスコアの12週での変化は、ペムブロリズマブ群で＋1.0、プラセボ群で－2.6、その差は3.6（95％CI：－0.1～7.2、p＝0.053）であった。また、21週での変化の差は5.3（95％CI：1.1～9.5、p＝0.014）とプラセボ群が有意に低かった。咳・胸痛・呼吸困難の複合スコアの悪化までの期間の中央値は、ペムブロリズマブ群が未到達（95％CI：10.2ヵ月～未到達）、プラセボ群が7.0ヵ月（95％CI：4.3ヵ月～未到達）で、HRは0.81（95％CI：0.60～1.09、p＝0.161）であった。■関連記事NSCLC 1次治療、ペムブロリズマブ併用でOS延長：第III相試験／NEJM

　鎌状赤血球貧血症の小児/成人患者において、医薬品グレードのL-グルタミン単独またはヒドロキシ尿素併用経口投与は、プラセボ±ヒドロキシ尿素と比較し、48週間の疼痛発作回数を著明に低下させた。米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校の新原 豊氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の結果を報告した。医薬品グレードのL-グルタミン経口粉末薬は、鎌状細胞赤血球中の還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの割合を上昇させることが認められており、この作用が鎌状赤血球症の複雑な病態生理に関与している酸化ストレスを減少させ、鎌状赤血球症に関連する疼痛を改善すると考えられていた。NEJM誌2018年7月19日号掲載の報告。鎌状赤血球症患者230例でL-グルタミンの有効性および安全性をプラセボと比較　研究グループは、2010年6月～2013年12月に、鎌状赤血球貧血症または鎌状赤血球-β0サラセミアで、過去1年間に2回以上の疼痛発作（外来または入院期間中に、救急治療部で麻薬性鎮痛薬または非ステロイド性抗炎症薬ケトロラクの非経口投与による治療を要する疼痛）の既往がある患者230例を登録し、医薬品グレードのL-グルタミン投与群（1回0.3g/kg体重を1日2回経口投与）とプラセボ投与群に2対1の割合で無作為に割り付け、48週間治療した。スクリーニングの少なくとも3ヵ月前から安定用量のヒドロキシ尿素を投与されていた患者は、48週間の治療期間中も継続可とした。　有効性の主要評価項目は、48週間の疼痛発作回数とし、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定を用いてintention-to-treat解析を行った。L-グルタミンで疼痛発作が25％、入院回数が33％減少　230例（年齢5～58歳、女性53.9％）のうち、156例が試験を完遂した（L-グルタミン群152例中97例、プラセボ群78例中59例）。　疼痛発作回数中央値はL-グルタミン群3.0回、プラセボ群4.0回で、プラセボ群に比しL-グルタミン群で有意に減少した（p＝0.005）。同様に入院回数中央値も、L-グルタミン群2.0回、プラセボ群3.0回で、L-グルタミン群が有意に少なかった（p＝0.005）。　両群とも3分の2の患者がヒドロキシ尿素の併用投与を受けていた。プラセボ群と比較しL-グルタミン群で発現率が約5％以上高かった有害事象は、悪心、非心臓性胸痛、疲労、四肢の疼痛、背部痛であった。　なお今回の第III相試験の結果に基づき、米国食品医薬品局は2017年7月に医薬品グレードのL-グルタミンについて、5歳以上の小児および成人における鎌状赤血球症による急性合併症の軽減を適応症として承認した。

　抗エストロゲン薬であるタモキシフェンは、エストロゲンを取り込んで増殖するエストロゲン受容体陽性乳がんに有効性が高く、乳がん術後の再発予防の目的でよく処方されます。術後補助療法として、タモキシフェンを5年間投与し、場合によってはさらに5年継続して計10年間投与するという治療選択肢がNCCNやASCOの診療ガイドライン、日本乳癌学会による「乳癌診療ガイドライン」に2014年以降記載されるようになりました。薬局においても、「タモキシフェンは5年よりも10年継続したほうが乳がんの再発率が低いので、10年間服用すると医師に説明を受けた」とおっしゃる患者さんに会った経験が何度もあります。薬剤の服用を5年間延長するということは、服用の手間や経済的負担が少なからず増えますから、そのメリットとデメリットについて相談を受けた経験のある薬剤師さんもいるのではないでしょうか。そこで今回は、なぜタモキシフェンを10年継続するという選択肢が診療ガイドラインに提示されるようになったのか、その背景にある試験を2つ紹介します。1つ目が、2013年にLancet誌に掲載された通称ATLAS試験です。Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial.Davies C, et al. Lancet. 2013;381:805-816.これは、すでに5年間タモキシフェン20mg/日によるホルモン療法を完了した早期乳がんの女性患者1万2,894例を、追加でさらに5年間投与した10年継続群と5年時点で中止した群にランダムに割り付けて比較検討した試験です。結論としては、10年継続群は中止群と比べて、エストロゲン受容体陽性の早期乳がん患者の死亡率および再発率を有意に低下させました。組み入れ患者1万2,894例の内訳を少し詳しく見ると、6,846例（53％）はエストロゲン受容体陽性、1,248例（10％）はエストロゲン受容体陰性、4,800例（37％）は陰性か陽性か不明とされており、治療継続に難ありと見られた場合は除外されています。患者の91％が診断から10年のフォローアップを、77％が15年のフォローアップを完遂しています。エストロゲン受容体陽性の患者に関しての結果は下表のとおりです。期間別に見ると、乳がんによる死亡のリスク比は、5～9年では0.97（95％信頼区間：0.79～1.18）、10年目以降では0.71（95％信頼区間：0.58～0.88）、再発率は5～9年では0.90（95％信頼区間：0.79～1.02）、10年目以降では0.75（95％信頼区間：0.62～0.90）と、有害アウトカムの抑制効果は10年目以降のほうが大きい傾向が見られました。なお、エストロゲン受容体陰性と受容体不明の患者における乳がんアウトカムに有意な差は見いだされませんでした。エストロゲン受容体ステータスと関係なくすべての被験者における副作用リスクの解析では、10年継続で子宮内膜がん（リスク比：1.74、95％信頼区間：1.30～2.34）と肺塞栓症（リスク比：1.87、95％信頼区間：1.13～3.07）の発生率が増加したものの、虚血性心疾患（リスク比：0.76、95％信頼区間：0.60～0.95）および対側乳がん（リスク比：0.88、95％信頼区間：0.77～1.00）は減少傾向にありました。「長く飲んだほうがいいと言っても、10年間服用しても、5年間服用したときより死亡や再発が2％程度減るだけか」と思われる方もいるかもしれませんが、10年続けることで約40～50人に1人が再発ないし死亡を免れるのですから少なからずインパクトがあります。一方で長く続けると、肺塞栓などの血栓症や子宮内膜症、子宮筋腫、子宮内膜がんなどの発症率がやや増えることも示唆されているので注意も必要です。10年継続に有意な再発・死亡抑制効果2つ目の試験として、ATLASと並行して行われていたaTTom試験を紹介します。こちらも、基本的なデザインは似通っており、タモキシフェンによるホルモン療法を5年間受けた早期乳がん患者（6,953例）を、さらに5年間投与した10年継続群（3,468例）と5年時点で中止した群（3,485例）にランダムに割り付け、乳がんの再発率や全死亡を比較したものです。乳がんの再発は、中止群で3,468例中672例（19.3％）、10年継続群で3,485例中580例（16.7％）と2.6％の減少（p=0.003）で、これはタモキシフェン服用期間を5年から10年に延ばすと、およそ38例に1例で乳がん再発予防の恩恵を受けられるだろうという計算になります。一方で、子宮内膜がんによる死亡は中止群で20例（0.6％）、10年継続群で37例（1.1％）と服用期間が延長するとやや増える傾向にあります。10年継続したほうが良好なアウトカムであったという大まかな結果の方向性は、ATLASとそう大きくずれはなく、こうした論文が2本立て続けに出たためか、ASCOのガイドラインは2014年に改訂されています。タモキシフェンを長期服用する場合、ホットフラッシュなどの副作用はある程度認容する必要がありますし、上記で紹介してきた副作用の懸念もあることから、血栓塞栓症の初期症状である痺れ、息切れ、胸痛、めまいや、子宮系の副作用徴候である不正出血などがみられたら受診を促すということも考慮しておくことが大切です。また、何らかの理由でタモキシフェンが使えない場合の選択肢も聞かれたら答えられるとよいかもしれません。いずれにせよ、副作用リスクとベネフィットを十分理解しておきたいところです。1）Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial.Davies C, et al. Lancet. 2013;381:805-816.2）aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer.Gray RG, et al. J Clin Oncol. 2013;31:suppl 5.3）ASCO Guideline Update Recommends Tamoxifen for Up to 10 Years for Women With Non-Metastatic Hormone Receptor Positive Breast Cancer4）NCCNガイドライン5）日本乳癌学会　乳癌診療ガイドライン閉経前ホルモン受容体陽性乳癌に対する術後内分泌療法として、タモキシフェンおよびLH-RH アゴニストは勧められるか（薬物療法・初期治療・ID10050）

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

1 疾患概要■ 概念・定義TNF受容体関連周期性症候群（Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome:TRAPS）は、常染色体優性形式をとる家族性の周期性発熱・炎症疾患である。本疾患は1982年にWilliamsonらが再発性の発熱、皮疹、筋痛、腹痛を呈するアイルランド/スコットランドの1家系を見いだし、“familial Hibernian fever”として報告したことに始まる。1999年にMcDermottらが1型TNF受容体の遺伝子変異が本疾患の原因であることを報告し“TRAPS”と命名した1）。その論文において、自己炎症という新しい疾患概念が提唱された。TRAPSは自己炎症疾患（autoinflammatory disease）の代表的疾患であり、自己抗体や自己反応性T細胞によって生じる自己免疫疾患（autoimmune disease）とは異なり、自然免疫系の異常によって発症すると考えられている。本症は2015年1月1日より医療費助成対象疾患（指定難病、小児慢性特定疾病）となった。■ 疫学欧米人、アジア人、アフリカ系アメリカ人などさまざまな人種において、まれな疾患として報告されている。「TNF受容体関連周期性症候群（TRAPS）の病態の解明と診断基準作成に関する研究」研究班（研究代表者:堀内孝彦［九州大学］ 平成22-24年度 厚生労働省）が行った全国調査では、わが国には少なくとも33家系51例の患者がいることが明らかになった2）。■ 病因1型TNF受容体遺伝子（TNFRSF1A）の変異で生じる。1型TNF受容体は455個のアミノ酸より構成され、細胞外ドメインの4つのCRD（cysteine-rich domain）と細胞膜貫通部、細胞内ドメインと細胞内のDD（death domain）という特徴的な構造を持っている。TRAPSで報告されている変異のほとんどはCRD1とCRD2をコードしているエクソン2-4の単一塩基ミスセンス変異である。なかでもタンパクの高次構造に重要な働きをしているジスルフィド（S-S）結合を形成するシステイン残基の変異が多い。これらの変異がTRAPSの病態形成にいかに関与するかは、いくつかの仮説が提唱されてきた。現時点では次のように考えられている。高次構造の異常によるmisfolding（タンパク質の折り畳みの不良）のため、変異1型TNF受容体は細胞表面へ輸送されずに小胞体内に停滞する。小胞体内の変異1型TNF受容体は、ミトコンドリアからのROS産生を介して細胞内のMAPキナーゼ脱リン酸化酵素を阻害することにより、定常状態でのMAPキナーゼを活性化状態にする。これだけでは炎症性サイトカイン産生の誘導は起こらないが、細菌感染などでToll様受容体からのシグナルが加わることにより、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカイン産生誘導が起こると考えられる。また、マクロファージなどのTNF産生細胞では、片方の対立遺伝子由来の正常なTNF受容体からのシグナルにより、炎症がパラクライン的に増幅されると考えられる3）。■ 症状TRAPSは常染色体優性の遺伝形式をとり、典型的な変異を示すものでは浸透率は85％以上と高い。発症年齢は同一家族内でも一定ではなく、乳児期から成人期に至るまで幅広い。症状の種類については2002年にHullらが提案したTRAPS診断指針を参照いただきたい（表1）4）。発作時には、38℃以上の発熱はほぼ必発であり、それに加えて腹痛、筋痛、皮疹、結膜炎、眼窩周囲浮腫、胸痛、関節痛などの随伴症状をともなう。わが国のTRAPS患者での個々の症状の頻度を表2に示す2）。表1　TRAPS診断指針1. 6ヵ月を超えて反復する炎症症状によるエピソードの存在（いくつかは同時にみられることが一般的）（1）発熱（2）腹痛（3）筋痛（移動性）（4）皮疹（筋痛を伴う紅斑様皮疹）（5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（6）胸痛（7）関節痛、あるいは単関節滑膜炎2. エピソードの持続期間が（エピソードごとにさまざまだが）平均して5日を超える3. ステロイドに反応するがコルヒチンには反応しない4. 家族歴あり（いつも認められるとは限らない）5. どの人種、民族でも起こりうる画像を拡大する1）発熱最も特徴的でありTRAPSを疑うきっかけになる。1ヵ月～数ヵ月の間隔で不規則に繰り返す。発熱の期間は通常1～4週間であることが多く、平均21日程度である。2）腹痛日本人の頻度は欧米人に比べて少ない。腹膜炎や腸炎、腹壁の筋膜炎によって生じる。嘔気や便秘を伴うこともある。3）筋痛原因は筋炎というよりも筋膜炎と考えられている。症状は通常1ヵ所に起こり、発作期間中に寛解と増悪を繰り返す。4）皮疹（図1A）遠心性に移動性の紅斑であり筋痛の位置に一致することも多い。熱感と圧痛を有し、自然消退する。5）結膜炎・眼窩周囲浮腫（図1B）片側性または両側性の結膜炎、眼窩周囲浮腫、眼窩周囲痛が発作期間中に出現する。6）胸痛胸膜炎や胸壁の筋膜炎による症状である。7）関節痛非破壊性、非対称性で下肢の大関節に起きることが多い。画像を拡大する■ 予後TRAPSの長期予後については不明な点が多いが、経過とともに症状が増悪していく症例も、軽症化していく症例もみられる。長期的な経過では、ステロイド治療の副作用や、アミロイドーシスの合併が問題となる。欧米ではアミロイドーシスは10％の合併頻度であるが、わが国の全国調査ではアミロイドーシス合併例の報告はない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）2002年、Hullらは症状、家族歴などから構成される「TRAPS診断指針」を発表したが、これは診断基準ではなく、遺伝子検査の適応を判断するための指針であった（表1）。TRAPS診断のgold standardは遺伝子検査である。疾患関連性が明確なTNFRSF1A遺伝子異常は、CDR1、CDR2のシステインの変異、T50M変異などである。これらが認められれば診断は確定する。その一方で、病的意義の明らかではない多型も存在する。その代表は、欧米ではP46LとR92Qである。これらは欧米の健常人の数％に認められるため、病的意義について議論がある。P46LとR92QのTRAPSは浸透率が低く、軽症で予後が良い。わが国ではT61Iが最も多くのTRAPS患者から報告されているが、健常人にも約1％の対立遺伝子頻度で認めるため病的意義については議論がある6）。TNFRSF1A遺伝子異常のリストは、INFEVER websiteで参照できる。「自己炎症疾患とその類縁疾患に対する新規診療基盤の確立」研究班（研究代表者：平家俊男［京都大学］平成24-26年度 厚生労働省）では、前述の厚生労働省堀内班の研究結果を踏まえてTRAPS診療フローチャートを作成した。この診断フローチャートは、指定難病、小児慢性特定疾病の診断基準として利用されている（図2）。6ヵ月以上の炎症兆候の反復を必須条件とし、家族歴などの補助項目を満たす場合に遺伝子検査を推奨している。最終的な診断は遺伝子検査による。遺伝子検査結果の解釈は専門家への相談が必要である。画像を拡大する2015年、ヨーロッパの小児リウマチ学会（Paediatric Rheumatology International Trials Organisation:PRINTO）は、ヨーロッパを中心とした自己炎症症候群患者のデータベース（Eurofever registry）のデータを元に、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群、TRAPSの予備的臨床的診断基準を作成し発表した（表3）7）。作成にあたり遺伝子検査で診断が確定した患者がgold standardとされた。TRAPSのP46LとR92Qのような浸透率の低い遺伝子異常や疾患関連性が不明な遺伝子異常は除外された。陰性対照群としてPFAPA症候群を加えた5疾患の患者群の臨床所見について多変量解析が行われ、各疾患を区別する項目が抽出され、そして、各項目をスコア化して診断基準が作成された。診断基準の適用については、感染症や他のリウマチ性疾患などを除外していることが重要な前提条件である。この予備的臨床的診断基準は、遺伝子検査の適応の判断や、疾患関連性が不明な遺伝子異常を有する患者の診断において参考にできる。将来的には、検査値や遺伝子検査と組み合わせた診断基準の作成が期待される。画像を拡大する症状は典型的な有熱性エピソードに関連してなければならない（感染症などの併存疾患を除外する）。†：末梢側へ向かって移動する紅斑であり、最も典型的には筋痛の部位を覆い、通常四肢または体幹に生じる。‡：東地中海：トルコ人、アルメニア人、非アシュケナージ系ユダヤ人、アラブ人　　北地中海：イタリア人、スペイン人、ギリシャ人略称FMF：家族性地中海熱　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群　TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群■ 検査本症に疾患特異的なバイオマーカーはない。発作時に血沈、CRP、フィブリノゲン、フェリチン、血清アミロイドA蛋白などの急性期反応物質の増加が認められる。好中球の増加、慢性炎症に伴う小球性低色素性貧血、血小板の増加なども認められる。これらの検査値は発作間欠期にも正常ではないことがある。筋症状があっても、CK、アルドラーゼの上昇は認められない。最も重篤な合併症であるアミロイドーシスでは腎病変の頻度が高く、蛋白尿が認められるため、早期発見のために定期的な尿検査が推奨される。血清中の可溶型1型TNF受容体濃度の低値が特徴的とされていたが、TRAPSに特異的な所見とはいえず診断的意義は乏しいと考えられる。■ 鑑別診断ほかの周期性発熱を呈する疾患が挙げられる。ただし、筋痛や腹痛などが前景に立ち高熱が認められない症例、炎症性エピソードが周期的（反復性）ではなく慢性的に持続する患者などでもTRAPSの可能性はある。具体的には、家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症疾患や全身型若年性特発性関節炎、成人スティル病、ベーチェット病などが鑑別に挙がる。TRAPS様症状の家族歴は、遺伝子異常の存在を予測する最も重要な因子である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）前述したわが国のTRAPS診断フローチャートに、治療（TRAPS診療の推奨）についての記述がある（表4）。また、2015年にPRINTOからTRAPSを含む自己炎症疾患の診療に関するエビデンスに基づいたレコメンデーションが発表された（表5）。発作時の短期的なNSAIDsもしくはステロイド投与が基本治療である。発作が軽症で頻度も年1、2回などと少ない場合、NSAIDsによる症状緩和のみでも対応可能である。わが国の診断フローチャートにある、経口プレドニゾロン（PSL）1mg/kg/日で開始し7～10日で減量・中止する方法（表4）は、HullらがTRAPS診断指針を発表した論文で推奨した方法である。留意事項に記載されているとおり、必要なステロイドの投与量や期間は、症例毎に、また同一症例でも発作ごとに異なり、状況に応じて判断していく必要がある。ステロイドは、当初効果があった症例でも次第に効果が減弱し、増量や継続投与を強いられる場合がある。重度の発作が頻発する場合、追加治療としてTNF阻害薬のエタネルセプト（商品名：エンブレル）とIL-1阻害薬カナキヌマブ（同：イラリス）が推奨されている。エタネルセプトは受容体製剤であるが、同じTNF阻害薬でも抗体製剤であるインフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）はTRAPSで著しい増悪を起こした報告があり使用が推奨されない。また、エタネルセプトもステロイドと同様に効果が減弱するとの報告がある。PRINTOのレコメンデーションは、IL-1阻害薬の推奨度をより高く設定し、欧州医薬品庁（European Medicines Agency:EMA）は、TRAPSに対するIL-1阻害薬のカナキヌマブの使用を認可している。わが国でも2016年12月にカナキヌマブがTRAPSに対して適応が追加された。画像を拡大する表5　TRAPS診療の推奨画像を拡大するL：エビデンスレベル1B（randomised controlled study）、2A（controlled study without randomisation）、2B（quasi-experimental study）、3（descriptive study）、4（expert opinion）S：推奨の強さA（based on level 1 evidence）、B（based on level 2 or extrapolated from level 1）、C（based on level 3 or extrapolated from level 1 or 2）、D（based on level 4 or extrapolated from level 3 or 4 evidence）略称TRAPS：TNF受容体関連周期性症候群　MKD：メバロン酸キナーゼ欠損症　CAPS：クリオピリン関連周期熱症候群4 今後の展望TRAPSは国内の推定患者数が数十例の極めてまれな疾患だが、不明熱の診療などで鑑別疾患に挙がることは少なくない。TRAPS様症状の家族歴があるときには遺伝子検査が診断に最も有用であるが、保険適用はなく施行できる施設も限られており、容易にできる検査とは言い難い。日本免疫不全・自己炎症学会では、TRAPSを含めた関連疾患の遺伝子検査の保険適用を将来的に目指した検討を進めている。5 主たる診療科小児科、膠原病内科、血液内科、感染症内科、総合診療科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療研究情報INFEVER website（医療従事者向けのまとまった情報）一般社団法人日本免疫不全・自己炎症学会（医療従事者向けのまとまった情報）1）McDermott MF, et al. Cell. 1999;97:133-144.2）Ueda N, et al. Arthritis Rheumatol. 2016;68:2760-2771.3）Simon A, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:9801-9806.4）Hull KM, et al. Medicine (Baltimore). 2002;81:349-368.5）Lachmann HJ, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:2160-2167.6）Horiuchi T. Intern Med. 2015;54:1957-1958.7）Federici S et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:799-805.公開履歴初回2018年03月27日

　CareNet.comでは、会員医師の方々に「内科的な救急診療」に関するアンケートを実施。今回、その結果がまとまったので概要を報告する。　調査は、2018年1月22日にCareNet.comの会員医師を対象にインターネット上で行われ、回答者総数は329名。その内訳は、20代：2％、30代：16％、40代：29％、50代：34％、60代：16％、70代：2％。また、所属別では勤務医師が79％、開業医師が21％だった。救急対応の多くは病院や診療所で遭遇　設問1で「過去3年以内の救急診療の経験」を尋ねたところ、「ある」との回答が75％、「ない」は25％だった。回答した会員の8割近くが何らかの救急診療を経験していた。　設問2で「救急診療をした場所（複数回答）」について尋ねたところ、「病院」での対応が一番多く（243回答）、続いて「診療所・クリニック」（84回答）、「国内の外出先」（10回答）の順で多かった。ドラマなどでよくある航空機や電車内での救急診療は1桁台であり、多くは医療機関で遭遇していた。また、救急診療を経験したことがないという回答数は44だった。救急診療で知りたい症候、「意識障害」「失神」「痙攣」が上位　設問3「救急診療した具体的な症候（複数回答）」では、「意識障害」（191回答）、「呼吸困難」（153回答）、「腹痛」（143回答）の順で多く、生命予後に直結する症候が占めた。また、不定愁訴では「腹痛」（143回答）、「発熱」（142回答）、「めまい」（136回答）が多かった。　設問4で「救急診療で詳しく知りたい症候（複数回答）」について尋ねたところ、「意識障害」（176回答）、「失神」（139回答）、「痙攣」（130回答）の順で多く、上位はいずれも診断時に患者とコミュニケーションがとれない症候で占められた。　最後に設問5として「内科的な救急診療で知りたい、日頃疑問に思っていること」を自由記入で質問したところ、「めまい」に関しての疑問が一番多く、そのほかにも「意識障害」「胸痛」などへの疑問が寄せられた。今回の調査結果の詳細と、寄せられた具体的なコメントは、CareNet.comに掲載中。

CareNet.comでは、会員医師の方々に内科的な救急診療に関するアンケートへのご協力をお願いしました。今回、その結果がまとまりましたので、詳報いたします。調査は、2018年1月22日にCareNet.comの会員医師を対象にインターネット上で実施され、回答者総数は329名でした。その内訳は、20代：2％、30代：16％、40代：29％、50代：34％、60代：16％、70代：2％でした。また、所属別では勤務医師が79％、開業医師が21％でした。結果概要8割近くが救急場面に遭遇設問1「直近3年以内に場所を問わず、救急診療を行った経験の有無」を尋ねたところ、「ある」との回答が75％、「ない」が25％と、回答した会員医師の4分の3が過去3年以内に救急対応を経験しているという結果でした。■設問1　直近3年以内に場所を問わず、救急診療を行った経験はありますか。1) ある2) ない救急対応の9割は病院またはクリニック内設問2「過去に、救急診療をした場所（複数回答）」について尋ねたところ、圧倒的に病院内での対応が多く、院内急変事例に遭遇するケースが多いことがうかがわれました。また、少数ながら航空機や電車内での対応という回答もみられました。なお、海外の外出先や選択肢以外の場所の回答はありませんでした。■設問2　直近3年以内にかかわらず、過去に救急診療をされたことがある場合、診療の場所はどこでしたか。（複数回答）1) 病院2) 診療所・クリニック3) 航空機、船舶など4) 新幹線、電車、バスなどの公共交通機関5) 自宅6) 国内の外出先7) 海外の外出先8) その他（具体的に）9) 救急診療の経験はない画像を拡大する「意識障害」など予後を左右する症候が上位設問3「救急診療の具体的な症候（複数回答）」について尋ねたところ、上位3位は「意識障害」（191回答）、「呼吸困難」（153回答）、「腹痛」（143回答）の順で多く、生命予後に直結する症候で占められました（参考までに「胸痛」［131回答］は6位、「頭痛」［121回答］は9位でした）。また、よくある不定愁訴の「腹痛」（143回答）、「発熱」（142回答）、「めまい」（136回答）も多くありました。■設問3　救急診療をされたときの具体的な症候は、次のどれでしたか。（複数回答）1) 意識障害2) 失神3) 頭痛4) めまい5) 痙攣6) 呼吸困難7) 窒息（感）8) 胸痛9) 血痰、喀血10) 背部痛11) 動悸12) 悪心、嘔吐13) 腹痛14) 吐血、下血15) 黄疸16) 発熱17) 異常体温18) 異常血圧19) 薬物中毒20) 尿閉21) 浮腫22) ショック23) その他（具体的に）24) 救急診療の経験はない画像を拡大するやっぱり知りたい「意識障害」への対応設問4で「内科的な救急診療で詳しく知りたいと思う症候（複数回答）」について尋ねたところ、「意識障害」（176回答）、「失神」（139回答）、「痙攣」（130回答）の順で多く、いずれも診断時に患者からの応答が妨げられる症候が上位3位を占めました。とくに意識障害は、設問3のよく診る症候でも1位であり、遭遇する機会が多いけれど、実は対応に苦慮していることがうかがわれました。■設問4　先生が、内科的な救急診療で詳しく知りたいと思う症候について、教えてください。（複数回答）1) 意識障害2) 失神3) 頭痛4) めまい5) 痙攣6) 呼吸困難7) 窒息（感）8) 胸痛9) 血痰、喀血10) 背部痛11) 動悸12) 悪心、嘔吐13) 腹痛14) 吐血、下血15) 黄疸16) 発熱17) 異常体温18) 異常血圧19) 薬物中毒20) 尿閉21) 浮腫22) ショック23) その他（具体的に）画像を拡大する転送の見極め、どこまで対応するかが難題最後に設問5として「内科的な救急診療で知りたい、日頃疑問に思っていること」を自由記入で質問したところ、「めまい」に関しての疑問が一番多く、そのほかにも「意識障害」「胸痛」「腹痛」「薬物・劇物中毒」「転送・搬送」などへの疑問が寄せられました。コメント抜粋（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）症候・症状「めまい」についてCT検査が必要な緊急性の判断突然のめまいに対する処置非専門医が診療する場合の対応「意識障害」について失神などとの鑑別診断転倒などでの意識障害の評価「胸痛」について背部痛との鑑別診断帰宅判断の根拠検査機器が一切ない環境下での診断「腹痛」について（効率的な）鑑別診断腹部症状、画像検査でわからない危険な腹痛外科的処置を要する腹痛の判断「薬物・劇物中毒」について初期対応と治療様子をみてよいものとその根拠診療後の警察・関係諸機関への連絡・連携の方法「循環器疾患」について発作性心房細動への対応治療を要する不整脈の鑑別心蘇生術開始の見極め「内分泌代謝疾患」についてショックの際のサイン浮腫や脱水の治療急性・慢性の電解質異常「精神科疾患」について緊急の転送が必要なケース向精神薬を内服中の救急患者への対応精神科単科病院での転送の実際そのほかの症候手軽な神経所見の取り方小児領域の救急疾患全般吐血と喀血の鑑別点難聴と耳鳴りへの対処問診、理学所見のみでの転送判定の可能性異常体温の救急処置下肢浮腫がリンパ浮腫か深部静脈血栓によるかの鑑別低体温の治療呼吸困難の鑑別高齢者の過降圧や注意すべき事項高齢者独特の愁訴痙攣の鑑別と治療感染症の救急対処、感染のフォーカスを早く見極める診察法喘息・アレルギーの治療アナフィラキシーショックの処置がん患者の救急対応原因不明の不規則な発熱の検査と治療診断全般、転送・搬送など「転送・搬送」について紹介のタイミング効果的な紹介方法転送の必要性の判断搬送すべき疾患のリスト鑑別診断、応急処置の最近の知見危険な症状（胸部不快感、動悸、倦怠感、頭痛、背部痛）の判断帰していい患者、帰してはいけない患者見逃してはいけない症候自院で受け入れ可能かどうかの判断2次救急の外来でどこまで処置するかクリニック、診療所の守備範囲非専門医が最低限するべき対応重症感のない患者の病態の見極め次々と検査を要求してくる患者や家族への対処法蘇生機械などがない、飛行機や電車内での救急対応　アンケート概要内容『内科的な救急診療について、先生のご経験をお聞かせください』実施日2018年1月22日調査方法インターネット対象ケアネット会員医師329名属性アンケート調査へのご協力、ありがとうございました。

【第1回】エビデンスが本の中で踊っている書評ってカタいイメージがあると思うんですけど、ここではその書評のイメージをぶっ壊してみます。医学書は楽しんで読もうぜ、みんな！『内科病棟・ER トラブルシューティング』高岸 勝繁/著　上田 剛士/監修. 金芳堂. 2017これは私がほうぼうで言っていることですが、医学書を買うときの一番大事なモチベーションは「焦燥感」です。とくに若手の場合はこれが大事。「なんだこの医学書、全部知ってること書いてんじゃん」と思いながら、数千円する医学書を買う必要なんてどこにもありゃしません。私がよかったと思う医学書は、「ああヤバイ」と読んで自分が焦る本です。膨大な情報量と著者の勉強量を目の当たりにし、医師としての自分の知識や能力に焦りを覚える本。『内科病棟・ER トラブルシューティング』の著者、高岸 勝繁先生は、そういう本を連発するバケモノです。モンスターです。いや、いくらなんでもアンタそんな言い方したら失礼だろ、と思われるかもしれませんが、実は彼と私は同じ研修医時代を過ごした戦友なのです（しかしこの言い訳が通じるのもそろそろ限界かッ…！）。ご存じの方も多いと思いますが、彼と監修の上田 剛士先生は、総合診療・救急の分野でめちゃめちゃキレる医師として名をはせています。いや、別に、すぐに怒るという意味じゃないですよ、頭の回転がスゴイということです。高岸先生は超がつくほどの勉強家で、ナニコレどこから集めたの？と言わんばかりの膨大なデータをブログでも公開しています。恐ろしいのは、それを臨床に還元できているということです。頭でっかちな論文大好きドクターではなく、得た論文のデータを臨床に体現できているんですよ。これって、やろうと思ってもなかなかできるもんじゃありません。本書は、その壮絶な勉強量から紡ぎだされたものです。内容はどちらかといえばクリティカルなテーマが多く、心肺停止から電解質異常までさまざまです。合計340ページあまりで、手に持つとかなりズッシリきます。驚くべきは、一つひとつの文章にエビデンスが息づいているということです。ナニコレ、「エビデンスが本の中で踊っている！」と思いながら読み進めていました。彦摩呂風に書くと、「エビデンスのブレイクダンスや～」です。……い、いかん、スベった！私の専門分野の肺エコーのところなんて、「肺エコー所見を肺CT所見に脳内で変換する」とサラっと書いてあって、おいおい、脳内で変換できる呼吸器内科医なんて全体の1％もいねぇよ！とツッコみながら読んでいました。また、恥ずかしながら、「肋間神経痛だね」と今までごまかされてきた胸痛の中にLower rib pain症候群があることを知りました。読んだ後、「もっと勉強しなきゃダメだ！」と焦燥感に奮い立つこと間違いありません。『内科病棟・ER トラブルシューティング』高岸 勝繁/著　上田 剛士/監修出版社名金芳堂定価本体5,200円+税頁数 縦342P 26cm刊行年月2017年12月

第26回 院内急変時における対応米国では、院内急変時に対するシステムが日本と異なり、最初は驚きました。私が研修した日本の施設では、院内急変が起きると院内にコードブルーが鳴り響き、医者が全員集合するというシステムでした。現場に近い医師やスタッフがいち早くたどり着けるというメリットがありましたが、すべての科の医者が仕事をストップして現場に向かうため、場合によっては1つの急変に30人近い医者が集まるという点で、非効率的なシステムのようにも感じました。私が研修医の時代はACLSの普及し始めで、「船頭多くして船山に上る」という感じで、指揮系統も統一されていませんでした。今は、日本でもACLSの教育が普及して、このようなことはなくなってきていると思います。ラピッドレスポンスとは現在、私が働いているカリフォルニア大学を始め、米国の病院では、院内急変時のコードとして、コードブルー、ラピッドレスポンス（Rapid Response）、コードストローク、エアウェイエマージェンシーなどがあります。ラピッドレスポンスシステム（RRS）は、最近日本でも導入が進んできているようです。ひとたびコードブルーで心肺停止状態に陥り、CPR（心肺蘇生）が必要になると、院内といえども死亡率は高くなります。このため、コードブルーに至る前に循環、呼吸、意識、尿量、胸痛や痙攣などに素早く対応し、コードブルーに至るのを防ぐRRSが、米国では10年以上も前から導入されています。挿管はもっぱら麻酔科医や集中治療医の役割また米国では、急変時に内科や外科のレジデントや指導医が挿管することはまずありません。ほとんどの医師は挿管の必要性を判断できても、挿管自体はできません。というより、挿管ができるようになるべくトレーニングを受けていません。挿管するのは、ほとんどの場合、麻酔科医もしくは集中治療医（病院によってはレスパイラトリーセラピスト［呼吸療法士］が行う）です。もちろん自信があれば、内科や外科のレジデントやフェロー、指導医が挿管しても良いのですが、その場に麻酔科医や集中治療医がいるにもかかわらず、あえてリスクを冒してまで挿管を試みる必要もないため、最初から彼らに任せるケースがほとんどです。私も、夜間に麻酔科医が来られないというまれな状況で挿管せざるを得なかったことが数回ある程度で、実質的には内科医が挿管する機会がほとんどありません。実際、日本人と比べると肥満患者が多く、声門が見えづらいため、難易度は比較的高いと思われますし、麻酔科医も最初から喉頭鏡を用いることも多いです。多職種で編成するコードチーム上記のエマージェンシーコードに対応するのは、当直中のレジデントと集中治療（フェローや専門医）、麻酔科医、看護師、薬剤師、レスパイラトリーセラピスト、検査技師などからなる専門のチームです。多くのコメディカルが現場に集合するのも、米国の分業制を象徴しています。日本のように、ほとんどの医者が挿管できるという状況ではなく、夜間は集中治療医が毎日当直しているわけではないので、麻酔科医がコードチームに必ず含まれています。また、複数の看護師が、書記、投薬、採血、ベッドコーディネートなど異なった役割を果たします。このオンコールのチームが日夜を問わず、院内で待機しています。急変時には指示出しに加え、挿管、心臓マッサージ、採血、ラインの確保など“手を動かす作業”に忙しい日本の研修医と比べて、こちらのレジデントは指示を出したりするのは得意ですが、逆に言うと手があまり動かず（点滴や血液ガスも上手ではない）、CPRは漫然と進んでいるが、採血やエコーなどが行われず、原因検索が進んでいないと感じることがよくあり、ついつい率先して採血やライン確保なども自分でやってしまいます。急変時に手がすぐに動かせるというのは、日本での研修のお蔭だと常々感じています。

　1人で当直をしていて、胸痛を主訴に来院した患者に対して、帰宅させて大丈夫かどうかと悩んだことがある医師も多いと思う。何も異常ありませんので、明日、昼間に再来院して精密検査をしましょうと言って帰したところ、急性冠症候群で、家で心肺停止になることなどは絶対に避けなければならない。通常、心電図、胸部レントゲン、心エコーなどが施行されると思うが、非常に些細な変化で、非循環器専門医では、判断に迷うことがたびたびあるのではないだろうか。また、心電図、通常の心エコーではまったく異常を来さない、左回旋枝の急性心筋梗塞や不安定狭心症があるのも事実である。　そういった状況で、血液検査は有用である。白血球、CPK、CPK-MB、AST、LDH、CRPなどが上昇していれば急性冠症候群が強く疑われる。また、全血で迅速診断できる、ヒト心臓由来脂肪酸結合蛋白（H-FABP）とトロポニンT検出キットも臨床で頻用されている。しかし、このような検査は発症から数時間経過しないと上昇しないことがあり、感度、特異度とも十分とはいえない。そういった中、近年注目されているのが、高感度トロポニンI検査である。　本論文においては、9ヵ国からの19試験のシステマティックレビューが行われ、22,457症例に関してメタ解析が行われた。心筋トロポニンI値5ng/L未満は、30日時点の心筋梗塞/心臓死の陰性適中率が99.5％と高く、有用であるとの報告である。しかし逆にいうと、心筋トロポニンI値5ng/L未満であった11,012例中0.5％に当たる60例が、30日以内に、心筋梗塞もしくは心臓死を経験している。　以上を踏まえると、胸痛を訴えて受診した患者で、心筋トロポニンI値が5ng/L未満であるから、急性冠症候群を否定できるので帰宅させることは決してできないと考えられる。受診していながらも、急性冠症候群を見落とされ、命を失う患者が1人でもあってはならない。私は、特異度は低くても、感度を100％にするようにと、学生や医局員にはいつも話している。そのためには、丁寧な問診、各種検査を駆使することが重要である。高感度トロポニンI検査が利用できる現在でも、急性冠症候群をあやしいと思ったら、取りあえず入院させて、心電図や血液検査の、数時間おきのフォローアップが重要である。

　高感度心筋トロポニン検査を、幅広く、事前の臨床評価もなく行った場合、トロポニン値の上昇を認める患者がよくみられ、その大部分は心筋梗塞よりも心筋障害を反映したものであることが明らかにされた。英国・エディンバラ大学のAnoop S. V. Shah氏らが、ヘルスケア設定が異なる患者集団を対象とした前向きコホート試験の結果で、BMJ誌2017年11月7日号で発表した。高感度心筋トロポニン検査は心筋梗塞の診断を改善するが、急性冠症候群を伴わない患者の心筋障害検出を増大する可能性が示唆されていた。非選択集団（英国）、選択的集団（英米国）で、陽性適中率を検証　研究グループは、高感度心筋トロポニン検査を受ける患者の選択方法が、心筋梗塞の診断に与える影響を調べた。英国と米国の2次および3次機能病院で高感度心筋トロポニンIの測定を受けた、3つの独立した連続患者集団（計8,500例）を前向きに評価した。具体的には、緊急部門を受診し検査を受けた非選択的患者集団（英国1,054例）と、主治医の要請で検査を受けた2つの選択的集団（英国5,815例、米国1,631例）であった。　被験者を、それぞれの定義に基づき判定した最終診断で、Type1心筋梗塞（定義：急性冠症候群が疑われる心筋壊死と心電図上で心筋虚血の所見を認める）、Type2心筋梗塞（定義：頻拍性不整脈、低血圧症、貧血などによる心筋虚血と心筋壊死を認める）、心筋障害（定義：心筋虚血のあらゆる特性が認められないが心筋壊死が認められる）に分類し評価した。　主要評価項目は、Type 1心筋梗塞の診断に関する心筋トロポニン値上昇（＞99thパーセンタイル値）の陽性適中率であった。99thパーセンタイル値上限参照値は、男性34ng/L、女性16ng/Lであった。選択的集団でも陽性適中率に差　心筋トロポニン値上昇は、非選択的患者群では13.7％（144/1,054例）で認められた。Type1心筋梗塞の有病率は1.6％（17/1,054例）で、陽性適中率は11.8％（95％信頼区間[CI]：7.0～18.2）であった。　一方、選択的患者群については、英国の患者群で心筋トロポニン値上昇が認められたのは24.1％（1,403/5,815例）。Type1心筋梗塞の有病率は14.5％（843/5,815例）で、陽性適中率は59.7％（95％CI：57.0～62.2）であった。米国の患者群では25.4％（415/1,631例）、Type1心筋梗塞の有病率は4.2％（68/1,631例）で、陽性適中率は16.4％（95％CI：13.0～20.3）であった。　2つの選択的患者群で、陽性適中率が最も高かったのは胸痛、心電図上での虚血、虚血性心疾患歴のある患者であった。　著者は、「今回観察された所見は、さまざまなヘルスケア設定がある中で心筋トロポニン検査について“患者の選択方法”が重要で、それが心筋梗塞の診断に関する陽性適中率に著しい影響を与えることを示すものであった」とまとめている。

　非喘息性急性下気道感染症の成人患者において、経口ステロイド薬は症状の持続期間や重症度を改善せず、使用すべきではないと、英国・ブリストル大学のAlastair D. Hay氏らが、プラセボ対照無作為化比較試験Oral Steroids for Acute Cough（OSAC）試験の結果、報告した。急性下気道感染症は最も一般的な疾患の1つだが、プライマリケアではしばしば抗菌薬による不適切な治療が行われている。その中で、経口ステロイド薬の使用も増加しているが、非喘息性急性下気道感染症に対する有効性については十分なエビデンスがない。JAMA誌2017年8月22・29日号掲載の報告。約400例をプレドニゾロン群とプラセボ群に無作為化　OSAC試験は、2013年7月～2014年10月、英国のプライマリケア54施設において実施された、多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検比較試験である。対象は、下気道感染症の症状（喀痰、胸痛、喘鳴、息切れ）のうち1つ以上および急性咳嗽を有し、即時的な抗菌薬治療を必要とせず、慢性肺疾患の既往歴なし、または過去5年間に喘息治療薬の投与歴がない18歳以上の患者401例であった。プレドニゾロン（20mg×2錠）群（199例）またはプラセボ群（202例）に無作為に割り付け、それぞれ1日1回5日間投与した。　主要評価項目は、中等度以上の咳嗽の持続期間（観察期間28日間、臨床的に重要な差の最低値は3.79日と設定）、および2～4日目の症状（咳嗽、喀痰、息切れ、睡眠障害、全体的な体調不良、活動障害）の重症度（0点［影響なし］～6点［最も悪い］、臨床的に重要な差の最低値は1.66点と設定）。副次評価項目は、急性下気道感染症の症状の持続期間と重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用および有害事象であった。咳嗽持続期間や症状重症度に両群で差はなし　401例中2例は無作為化後すぐに離脱、1例は重複していたため除外となり、解析対象は398例であった（平均年齢47［SD 16.0］歳、女性63％、喫煙者17％、痰77％、息切れ70％、喘鳴47％、胸痛46％、ピークフロー値異常42％）。このうち334例（84％）で咳嗽持続期間が、369例（93％）で症状の重症度に関するデータが得られた。　平均咳嗽持続期間は、プレドニゾロン群で5日（四分位範囲[IQR]：3～8）、プラセボ群で5日（IQR：3～10）であった（補正ハザード比：1.11、95％信頼区間[CI]：0.89～1.39、α＝0.05でp＝0.36）。また、平均症状重症度は、プレドニゾロン群1.99点、プラセボ群2.16点であった（補正群間差：－0.20、95％CI：－0.40～0.00、α＝0.001でp＝0.05）。　その他の下気道感染症の持続期間や重症度、ピークフロー異常値の持続期間、抗菌薬の使用、重篤ではない有害事象に関しても、両群で差はなかった。重篤な有害事象は認められなかった。

　冠動脈血行再建術時の冠動脈の心筋酸素供給能の指標として、瞬時血流予備量比（instantaneous wave-free ratio：iFR）は冠血流予備量比（fractional flow reserve：FFR）に比べ、主要有害心イベントの発現が非劣性で、処置関連の有害な徴候や症状が少なく、所要時間は短いことが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのJustin E Davies氏らが行ったDEFINE-FLAIR試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2017年3月18日号に掲載された。iFRは、冠動脈狭窄の重症度を血管拡張薬（アデノシンなど）の投与なしに評価できるため、FFRに代わる指標となる可能性が示唆されている。MACEの非劣性を評価する国際的な無作為化試験　本研究は、日本を含む19ヵ国49施設が参加する進行中の二重盲検無作為化非劣性試験であり、患者登録は2014年1月～2015年12月に行われた（Philips Volcano社の助成による）。　冠動脈疾患患者2,492例が、iFRガイド下血行再建術を行う群（1,242例）またはFFRガイド下血行再建術を行う群（1,250例）に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、1年時の主要有害心イベント（MACE：全死因死亡、非致死的心筋梗塞、予定外の血行再建術の複合エンドポイント）のリスクであった。非劣性マージンはリスク差3.4％とした。MACE：6.8 vs.7.0％、処置関連症状：3.1 vs.30.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65歳、男性が76％を占め、80％は安定冠動脈疾患であった。　1年時のMACE発生率は、iFR群が6.8％（78/1,148例）、FFR群は7.0％（83/1,182例）であり、ハザード比（HR）は0.95（95％信頼区間[CI]：0.68～1.33、p＝0.78）であった。リスク差は－0.2％（95％CI：－2.3～1.8、99％CI：－2.9～2.5、p＝0.83）であり、事前に規定された非劣性マージンを満たした（非劣性検定：p＜0.001）。　MACEの個々のイベント、心血管死、非心血管死は、両群間に有意な差を認めなかった。　処置関連の有害症状や臨床徴候の発生率は、iFR群が3.1％（39例）と、FFR群の30.8％（385例）に比べ有意に低かった（p＜0.001）。iFR群は胸痛が19例、呼吸困難が13例に、FFR群はそれぞれ90例、250例に認められた。また、重篤な有害事象は、iFR群は1例のみであったが、FFR群は8例（気管支攣縮、心室性不整脈）にみられた。　処置の所要時間中央値は、それぞれ40.5分（IQR：27.0～60.0）、45.0分（同：30.0～66.0）であり、iFR群が有意に短かった（p＝0.001）。　著者は、「この研究の主な結果は、Gotberg氏らによるiFR-SWEDEHEART試験（※）とほぼ同様である」としている。※【ジャーナル四天王】iFRガイドPCI、FFRガイドに比べ非劣性／NEJM

　多枝病変を有する急性期ST上昇型心筋梗塞（STEMI）患者の治療において、梗塞責任動脈へのプライマリPCI施行時に、非責任動脈へ冠血流予備量比（FFR）ガイド下に完全血行再建術を行うと、責任病変のみの治療に比べ心血管リスクが低減することが、オランダ・マーススタト病院のPieter C Smits氏らが行ったCompare-Acute試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年3月30日号（オンライン版2017年3月18日号）に掲載された。STEMI患者の責任病変へのPCIは血流を回復して転帰を改善するが、非責任病変へのPCIの追加の意義については議論が続いている。非責任動脈への介入の有無別のMACCEを評価　本研究は、欧州とアジアの24施設が参加した医師主導の前向き無作為化試験であり、2011年7月～2015年10月に患者登録が行われた（Maasstad Cardiovascular Researchなどの助成による）。　梗塞責任動脈へのプライマリPCIが施行された多枝病変を有するSTEMI患者885例が、非責任動脈へFFRガイド下血行再建術を追加する完全血行再建群（295例）またはこれを追加しない梗塞動脈単独治療群（590例）に無作為に割り付けられた。　PCIはエベロリムス溶出ステントが望ましいとされた。完全血行再建群では、非責任動脈への介入は全般に責任動脈への介入時に行われたが、担当医の裁量で遅延も可とされた（72時間以内が望ましい）。梗塞動脈単独治療群にも、完全血行再建群と同様のFFR測定が行われたが、その後の処置は行われず、測定結果は患者および担当医には知らされなかった。　主要評価項目は、12ヵ月時の全死因死亡、非致死的MI、血行再建術（PCI、CABG）、脳血管イベントの複合エンドポイント（MACCE）とした。梗塞動脈単独治療群では、プライマリPCI施行後45日以内に臨床所見に基づいて行われた待機的血行再建術はイベントに含めなかった。MACCEが65％低下、血行再建術は約3分の1に　ベースラインの平均年齢は、完全血行再建群が62±10歳、梗塞動脈単独治療群は61±10歳、男性がそれぞれ79.0％、76.3％を占めた。喫煙者が梗塞動脈単独治療群で多かった（40.8 vs.48.7％、p＝0.03）が、これ以外の背景因子には両群に差はなかった。　1年時のMACCEは、完全血行再建群が23例、梗塞動脈単独治療群は121例に発現し、100例当たりのイベント発生はそれぞれ8例、21例と、完全血行再建群が有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.35、95％信頼区間[CI]：0.22～0.55、p＜0.001）。　死亡率は完全血行再建群が1.4％（4例）、梗塞動脈単独治療群は1.7％（10例）（HR：0.80、95％CI：0.25～2.56）、MIの発生率はそれぞれ2.4％（7例）、4.7％（28例）（0.50、0.22～1.13）であり有意な差を認めなかったが、血行再建術は6.1％（18例）、17.5％（103例）（0.32、0.20～0.54、p＜0.001）と、完全血行再建群が有意に優れた。脳血管イベントの発生率は、それぞれ0％（0例）、0.7％（4例）だった。　副次評価項目のうち、心臓死、MI、血行再建術、脳卒中、大出血の複合エンドポイント（NACE：8.5 vs.29.5％、HR：0.25、95％CI：0.16～0.38、p＜0.001）、心不全、不安定狭心症、胸痛による入院（4.4 vs.8.0％、0.54、0.29～0.99、p＝0.04）、1年以内に行われた待機的または緊急の初回血行再建術（6.4 vs.27.3％、0.47、0.29～0.76、p＝0.002）が、完全血行再建群で有意に良好だった。　FFR関連の重篤な有害事象が梗塞動脈単独治療群の2例（0.2％）に発現した。1例は、FFRワイヤーにより非梗塞右冠動脈に解離が生じ、結果として閉塞を来し、梗塞が引き起こされて院内で死亡した。もう1例は、FFR抜去後に非梗塞左冠動脈前下行枝が閉塞したため、ST上昇を来し、胸痛が再発した（PCIは成功）。　著者は、「この完全血行再建群のリスク低減は、主に血行再建術の必要性が低下したことによる」と指摘している。

FFRジャーナルClubでは、FFRをより深く理解するために、最新の論文を読み、その解釈を議論していきます。第2回目の今回は、本年11月14日に薬事承認を受け、日本での臨床使用開始に向け期待が高まっているFFR-CTに関連する論文を読みたいと思います。第2回　Denmark Aarhus University Hospitalにおける日常臨床でのFFR-CT使用に関する報告Norgaard BL, et al. Clinical use of coronary CTA-derived FFR for decision making in stable CAD. J Am coll Cardiol Img. 2016, Apr 7. [Epub ahead of print]冠動脈CT（以下、CTA）は、その陰性的中率の高さ、および検査へのアプローチのしやすさから、とくに日本では非常に広く使用されている。そのCTAの画像データから、スーパーコンピュータを用いて冠血流、冠内圧の情報を推測・計算する手法がFFR-CT（coronary computed tomography angiography derived fractional flow reserve）として報告されている1）～3）。今回は、実臨床におけるFFR-CTを用いた診断戦略の有用性、侵襲的検査（以下、ICA：Invasive coronary angiography）に対するゲートキーパーとしての役割について検討したsingle center、observational all-comers studyを紹介する。2014年4月からの1年間、Aarhus University Hospitalを受診し、安定冠動脈疾患が疑われた症例が対象である。外来にて、緊急を要さないCTAの依頼が出された連続1,248の症例が対象とされた。同施設では、新規発症で検査前確率がlow～intermediateの症例において、CTAが診断モダリティの第1選択として好んで使われていた。CTAはSiemens社製のdual-source CT scannerが使用され、心拍数60bpm以下を目標とし、経口・経静脈的β遮断薬が投与され、また全例でニトログリセリンの舌下投与が行われた。CTAの判読結果により下記の3つのリスクカテゴリーに層別化し、その後の診断手法を決定した。画像を拡大するFFR-CTは、CTAの画像データをHeart Flow社（カリフォルニア）に送り解析された。主要枝ごとに計算され、FFR-CT≦0.80を有意狭窄と判断した。結果：1,248例中75例（6％）は、心拍の不整、重度の石灰化などの理由で造影剤を注入する前に、ほかの検査アプローチあるいは治療方針（ICA、MPIあるいは薬物療法）に変更された。CTAの対象となったのは1,173例で、非典型的胸痛が763例（65％）と多くを占め、典型的胸痛が152例（13％）、非狭心症性胸痛が176例（15％）、呼吸困難が82例（7％）であった。検査時心拍数は58±9bpm（37～122）、Agaston scoreは0～4,830（四分位数範囲：0～54）。CTAを施行した1,173例中、33例（3％）は、解析するには画像が不十分であり（造影剤量不足、motion artifact、blooming artifact）、引き続きperfusion imagingが行われた。CTAの結果、858例はOMTが選択され、82例でICA、189例でFFR-CT、44例でMPI（myocardial perfusion imaging）が選択された。FFR-CTが依頼された189例において、FFR-CT解析が可能であったのは185例（98％）であった。185例中57例（31％）、740枝中72枝（10％）においてFFR-CT≦0.80を呈した。画像を拡大するFFR-CT後のICAにおいて、37例で確認のため侵襲的FFRが計測された。研究期間の開始から3分の2の時期までで計測されたのは35例中27例（77％）であったのに対し、後期3分の1では19例中10例（53％）であった。計測されたFFR値と、FFR-CT値の間には良好な相関を認めた（下図）。全体では、FFR-CT値がFFRよりも軽度（0.04）低値を示す傾向を認めたが、FFR-CT ≦ 0.80が侵襲的FFR陽性を示す診断率は37例中27例（74％）、53枝中37枝（70％）であった。画像を拡大するFFR-CT≦0.80にてICAに送られた49例中22例（45％）に血行再建（PCI n＝12、CABG n＝10）が行われた。FFR-CT≦0.75にてICAに送られた23例では、70％に血行再建（PCI n＝10、CABG n＝6）が行われた。CTAからFFR-CTの計測なしで直接ICAに送られた82例では53例（65％）に血行再建（PCI n＝42、CABG n＝11）が行われた。12ヵ月の追跡期間中（6～18ヵ月）、FFR-CT、ICA、MPIいずれの群においても重篤なイベントは生じなかった。FFR-CT値が0.80以上でありICAを行わなかった123例においても重篤なイベントはみられず、経過中胸部症状により2例にICAが行われたが、いずれも血行再建の必要性は認めなかった。結語：FFR-CTに基づいた診断戦略は妥当であり、有用な情報を与えてくれる。FFR-CT値＞0.80によってICAをdeferしても、良好な短期予後が得られた。私見：FFR-CTは、CTAと比べて追加の検査の必要性はなく、その意味でとても使いやすい検査法といえる。一方、結果として出てきたFFR-CTの値を信じて、冠動脈造影検査や、カテーテル治療自体の適応を決定してよいのか、現時点ではまだ議論の余地がある。しかし、非侵襲的検査と考えると、今存在しているほかのどの検査法も決して100％ではなく、それらの情報を基に主治医が総合的に判断することにより、より正しいと考えられる結果を導いていく。その1つの検査法として考えれば、解剖学的な情報に加え、同時に機能的な情報が得られるというメリットは大きい。では、本検査を侵襲的検査のゲートキーパーの役割として使用するのはどうか？ その意味で最も信頼されているのは負荷心筋シンチグラムと思われる。これは6万例を超える非常に大きなデータにより、負荷心筋シンチグラム陰性であればその後の予後が良好である4）、というデータが示されていることが大きい。また運動負荷で行えば、負荷時の自覚症状や心電図の所見が加味できることも重要である。FFR-CTは、負荷心筋シンチグラムに代わりうるか？CTAはもとより陰性的中率が高いことが示されている。侵襲的検査に送った結果、偽陽性が多い点が問題であった。また中等度狭窄が存在しても、虚血の有無に関しては再度負荷試験を行う必要があった。FFR-CTは、CTAの陰性的中率は変えずに陽性的中率を高めることが可能か？ 本論文において最も重要と思うのは、FFR-CTが陰性であってICAをdeferした症例の予後である。約12ヵ月と短期間ではあるが問題となるイベントは生じていない。観察中2例に持続する胸痛があり再度のICAが行われたが、FFR-CT 0.88（LAD）でdeferされた症例のICAは血管不整所見のみ、FFR-CT 0.78（LAD）でdeferされた症例のICAは、びまん性の軽度病変で侵襲的FFR 0.84であった。FAME試験において、FFRガイド群、すべての病変をステント治療するAngioガイド群、そのどちらも自覚症状が消失したのは約70％である。何らかの症状があった場合に、過剰な再検査が行われる可能性がある。FAME試験では、再造影の際PCIを考慮する場合は、（FFRガイド群では）必ずFFRの計測が義務付けられていた。当面のイベントを減らす、ということよりもその担当医がFFRの再現性を実感し、その信頼度を高めていく、という意味でその意義は大きかったといえる。FFR-CTにおいても、その信頼を確立するまでは、多少時間が必要と思われる。“CTAである程度のプラークを認めたが、FFR-CTは陰性”、という症例の予後に関するデータを積み上げていくことが重要である。（執筆・監修：東京医科大学八王子医療センター 循環器内科 田中信大）参考論文1.Koo BK, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1989-1997.2.Min JK, et al. JAMA. 2012;308:1237-1245.3.Nørgaard BL, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1145-1155.4.Shaw LJ, Iskandrian AE. J Nucl Cardiol. 2004;11:171-185.

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2016 年12 月7 日、PD-L1 高発現（PDL1発現陽性細胞の割合が50％以上：TPS≧50％）の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に抗PD-1 抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）と、現在の標準療法であるプラチナ製剤による化学療法を比較した第III相試験KEYNOTE-024の探索的解析で示された健康関連QOL（health-related quality of life: HR QOL）のデータを発表。　本データは、ウィーンで開催された第17回世界肺癌会議（WCLC）のプレナリーセッションで 、Johns Hopkins Kimmel Cancer Center のJulie Brahmer 氏により発表された。（アブストラクト#PL04a.01） 　KEYNOTE-024試験は、転移性非小細胞肺がん患者の1次治療としての、ペムブロリズマブの単独療法と標準治療のプラチナ併用化学療法を比較する無作為化第 III相検証試験。進行性病変に対する全身化学療法歴がなく、EGFR遺伝子変異またはALK転座が認められず、PD-L1高発現（TPS≧50％）の患者305例を対象として行われた。主要評価項目は無増悪生存期間で、主な副次評価項目は全生存期間、全奏効率および安全性であった。探索的アウトカムは奏効期間および患者報告アウトカムであった。　WCLCで発表された健康関連QOLデータは、全般的健康状態（身体、感情、知覚、社会機能のほか倦怠感、痛みなど）（QLQ-C30）および悪化時間（咳、胸痛、脱毛、呼吸困難などの症状）（QLQ-LC13）を評価する、欧州がん治療研究機構（EORTC）の2つの主なQOLに関するアンケート調査によるベースライン時から15週時の変化に基づくものであった。　すべての治療群で、患者報告アウトカムのコンプライアンスはベースライン時で90％以上、15週時において約80％であった。このデータでは、化学療法群と比較してペムブロリズマブ群で顕著なQOLおよび症状の改善または維持が認められた（少なくとも1つのアンケートに回答した299例の患者に基づく）。とくに、ベースライン時から15週時の全般的健康状態の変化（最小二乗の差、数値が高いほうで改善が大きい）は、化学療法群で－0.9（95％CI：－4.8～－3.0）であったのに対し、ペムブロリズマブ群では6.9（95％CI：3.3～10.6）であった。特定の機能や症状に基づく解析では、化学療法群よりペムブロリズマブ群でより多くの患者から、全般的健康状態やQOL、倦怠感、痛みの改善が報告された。ペムブロリズマブ群では化学療法群より悪化が認められた患者の割合が低く（それぞれ30.5％、39.2％）、悪化までの時間もペムブロリズマブ群の方が遅い結果となった（ハザード比：0.66、95％CI：0.44～0.97、p＝0.029）。MERCK（米国）のニュースリリースはこちら

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師家庭での血圧記録をみせてもらってもいいですか？ 患者はい。これです、どうぞ（血圧記録を差し出す）。 医師このとき、いつもより血圧が高いですね。何かあったんですか？ 患者ハハハ…ばれましたか。妻とちょっとしたことで、夫婦喧嘩をしてしまって…。 医師そうでしたか。ストレスと血圧は密接に関係していますからね。この間、面白い論文がありましたよ。 患者それは、どんな研究ですか？（興味津々） 医師夫婦で意見の合わないときはあると思うんですが、そういったときに「怒り」を前面に押し出す人は、胸痛や高血圧になりやすいんだそうです。 患者それ、私ですね。 医師逆に、感情を抑える人は、背中の痛みや肩こりなどを訴えるそうです。 患者へー、そんなこともあるんですね。やっぱり、夫婦円満が一番ですね。●ポイント夫婦円満が健康的な生活につながることをわかりやすく説明します1）Haase CM, et al. Emotion. 2016 May 23. [Epub ahead of print]