疫学について細論することは本稿の目的とするところではないので、日本循環器学会のガイドライン中の疫学の欄をご参照いただきたい（『肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断，治療，予防に関するガイドライン（2017年改訂版）』）。骨子は、欧米においては静脈血栓・肺塞栓症が虚血性心疾患、脳血管疾患に次ぐ3大致死的血管疾患であるのに対して、わが国における肺塞栓症の発生が100万人当たり30人に達しない程度の頻度であるという事実である。近年人口の高齢化により血栓性疾患の頻度が増したとはいえ、それでも発生率は単位人口当たり欧米の8分の1以下という頻度にとどまっている。　とくにこの差は産科領域で大きい。欧米における妊婦の死亡原因の第1位が肺塞栓症であるのに対し、わが国における発生頻度は軽度のものまで含めても1,000件に1件（0.1％）にとどまるからである。産科領域で造影CT、核医学検査が行われた場合の胎児の被曝の問題は軽視できるものではない。このような被曝や侵襲を伴う検査に訴えることなく、血液検査など、できるだけ非侵襲的かつ簡便な検査で診断をつけることが、大きな課題となることが理解されるだろう。　ただ、もうひとつの重要な背景として（たびたび指摘していることだが）、国民皆保険制度の存在がある。わが国で診療を行っている限り、怪しいと疑った患者に対して（その診断精度に対する議論はあるにせよ）造影CTや肺換気・血流シンチを施行することにためらいはないだろう。しかし多くの諸外国において、こうした高価な検査は簡単には施行できないのが現実なのである。　著者らは、議論はあるとしながらも主なPEの診断法を3つにまとめて紹介している。これは参考になるのでここでもまとめ直してみよう。1）従来の（最もオーソドックスな）アルゴリズム：　検査前確率が高いと考えられる患者で、閾値を越えるD-dimer値の患者に造影CTないし肺換気・血流シンチを行う。2）検査前確率が低い患者に対して：　PERC（PE rule-out criteria）8項目（［1］年齢≧50歳、［2］心拍数≧100/min、［3］動脈血酸素飽和度＜95％、［4］片側の下肢の腫脹、［5］血痰、［6］直近の外傷or手術、［7］PEや深部静脈血栓症の既往、［8］エストロゲン製剤使用）に該当しない、もしくはD-dimer値のcutoff値に年齢×10ng/mLを使用する。3）YEARS rule：　YEARS criteria（［1］PEが最も可能性がある診断、［2］深部静脈血栓症の臨床症状、［3］血痰）を満たさない患者に対してD-dimer cutoff値1,000ng/mLを併用する。　一見してわかるように、criteriaといいつつ、医師の主観がかなり影響することがわかる。どの方法によるにせよ、医師がどの程度積極的にPEを疑うか否かがキーポイントになっていることには変わりがないからである。なお、YEARS ruleはランダム化試験で検証されているわけではないことには注意が必要だろう。　このような現状に鑑み、本研究は救急部（ED）においてPERC ruleで除外されていないPE疑いの患者に対し、YEARS ruleと年齢調整D-dimer値を併用することによりPEが安全に除外できるかどうかを検討したものである。対照は上記の従来型の診断アルゴリズムである。ただ、ここまでお読みの読者の多くが「ちょっと待てよ」と思っていらっしゃるのではないだろうか。なぜなら、医師の主観が大きく介入するという点においては変わるところがないからである。本研究のプロトコールには確かに議論の余地がある。primary outcomeが3ヵ月後の静脈血栓症の有無であるのは適当か、secondary outcomeに「あらゆる原因による死亡」「3ヵ月後におけるあらゆる原因による入院」が含まれていることは適当かなどがまず挙げられるだろう。またsecondary outcomeには「ED滞在時間」が含まれているが、重症病変を診断することに時間の経済が含まれるのだろうか。こうした疑問はあるものの、結局、医師の主観を排除した診断アルゴリズムを模索することになっていないという点がすべてであると考える。　翻ってわが国のEDの現場を考えてみてほしい。胸痛と息苦しさを訴えて来院した患者に対して、心電図、胸部レントゲン写真、採血、動脈血酸素飽和度などの一通りの検査（場合により心エコー図検査も含む）がルーチンに行われないというケースは考えられない。そしてEDの通常採血項目にFDPやD-dimerが含まれていないというケースはないと言ってよい。そして、どれか1つにでも疑わしい所見があった場合、適切な画像診断を緊急で行うことを躊躇する救急医はいないと思う。このようなやり方について「あまりにもマニュアル化され過ぎている」とか「余計な検査をするケースが多い」という批判があることは承知しているが、これはすべて医師の主観をできるだけ排除して、客観的な診断を行うことを目的としているのである。　本研究の結果の部分に、胸部画像診断を行った例がintervention群で22.9％、control群で37.2％であり、14.3％の減少幅が得られたとあるが、結局本研究の目的はここにあったのではないかというのは、うがち過ぎではないだろう。結局、上述した国民皆保険問題に帰り着く。医療経済の追求が、多くの国・地域において大きな課題なのである。かつCT検査と私たちは簡単に言うが、世界のCTの10台に1台はわが国にあるといわれる。つまりここには医療資源の問題も絡んでくるのである。上記したように、このプロトコールでは医師の主観を排除しているとは言えないと批判したが、その根本には医療経済の問題をcriteriaの議論にすり替えていることがあると言ったら言い過ぎだろうか。　論文評のまとめとしてはいささか逸脱したものと言われるかもしれないが、いろいろと批判はあるもののわが国の医療体制は世界的に見て誇るべきものであり、この長い経済停滞の時期を乗り越えて医療経済をいかに守っていくかが、私たちに課せられた課題であることを痛感したものである。近年わが国では年金制度の議論ばかりがやかましいが、健康保険制度を維持することこそ、私たちが子供たちの世代に残せる大きく貴重な財産であることを、恐縮ながらこの場をお借りして再度訴えたいと思う。

早くも1年前の第2波超え！でも症状は従来株とは異なるようだ米国のコロナ患者は急速に増え続けており、1月3日時点で1日の陽性者が100万人となりました。東京でも1月7日時点で900人を超えたとのことで、一気に増えないか危惧します。下記のグラフは、私が勤務するMHS（Montefiore Health System）の入院患者数の推移ですが、あっという間に昨年の1月の第2波を超え、入院患者は大学病院の3割を占めています。しかし今回は、入院患者すべてがコロナ肺炎で酸素を投与されているというわけではなく、別の理由で入院して調べるとコロナ陽性、というような状況もあります。去年の内科レジデントだった時のように最前線でコロナ患者の治療に当たっていないので断定はできませんが、今回に限って見ると、コロナ入院患者における重症呼吸不全の割合は低そうです。循環器科診療は、通常の待機的なカテーテル処置の新規予約は一旦延期とし、緊急的なものに限っています。病棟で入院患者のコンサルテーションも行っていますが、「コロナ陽性・トロポニン陽性」といったケースが多く、胸痛も心電図変化もなければ、正直コンサルテーションなんて不要では？というレベルのものであってもコンサルテーションしてくるのは、訴訟社会の米国ならではという気もしますが、パンデミックの初期から、トロポニン陽性はコロナ患者の院内死亡のリスクといわれてるからかもしれません。実際、われわれが調べたデータでも胸痛や心電図変化は少なく、コロナによる心筋傷害とされています。経食道心エコーについても、医療従事者へのリスクからコロナ陽性患者には基本的に行ってはおらず、可能なかぎり心臓CT/心臓MRIで代用を試みています。現段階では、ニューヨーク市内の学校を閉鎖しないと市長が表明しています。われわれは今回のオミクロン株を機に、インフルエンザのようにコロナとの共存を図っていくしかないのかもしれません。とは言うものの、家庭に持ち帰るわけにはいかず、同僚のコロナ感染も相次いでいるので、少し気が緩んでいたマスクなどの予防策を、今一度しっかりと引き締め直しています。

第9回　見逃してはならない“しびれ”とその部位は？―Key Point―しびれは重大な疾患の一つの症状のことがあるしびれの分布や部位から原因疾患を絞り込むことができる頻度が高い疾患は、症状の特徴を覚えておくと診断が容易である症例：68歳 女性主訴）右胸痛、呼吸苦現病歴）7日前、突然左指と左口唇がしびれたが数分で改善した。脳MRI検査を受けたが異常なし。昨夕から徐々に右胸痛と右背部痛が出現。体動時と深呼吸時に痛みは増悪。動くと息切れあり。本日、外出時に痛みの増悪を認め来院した。既往歴）COPD薬剤歴）なし社会歴）たばこ：20歳から45歳まで30本/日アルコール：飲まない経過）左指と左口唇のしびれからは視床の病変が連想される（手口感覚症候群）。視床では口唇と手指の感覚領域が近接して存在する息をすると胸が痛むという症状は胸膜に病変が及んでいることを示唆する胸部レントゲン写真で異常陰影を認めたので、胸部CT検査を行い原発性肺がん（S4) と右第7肋骨骨転移の診断となった肺がんのため過凝固となり手口感覚症候群を起こしたと考えられた◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！高齢者はしびれをよく訴える多発神経障害は臨床で遭遇する頻度が高い多発性単神経障害なら原因疾患を絞り込みやすい【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2-1】見逃してはならないしびれかを考察する1)手口感覚症候群（視床の出血/梗塞）指先がしびれている時には、口もしびれていないか必ず確かめるWallenberg症候群（延髄外側症候群）病側の顔面温痛覚低下（V）＋構音障害/嚥下障害（IX、X） ＋ ホルネル症候群 ＋ 小脳失調、反対側の体幹/上下肢の温痛覚低下（外側脊髄視床路）Guillain-Barre症候群数日から数週間で急速に進行する。カンピロバクター感染症による下痢が先行することがある。症状は下肢から始まる左右対称性弛緩麻痺、呼吸筋麻痺、自律神経障害（血圧変動、頻脈、徐脈）。感覚障害はなくてもよい。閉鎖孔ヘルニア患側大腿内側から下腿の痛み/しびれ（Howship-Romberg兆候）、やせ型の高齢女性に多いNumb chin syndrome顎がしびれる。悪性リンパ腫/乳がん/前立腺がんが三叉神経（V3下顎神経）に浸潤【STEP2-2】しびれの分布から考える多発神経障害（polyneuropathy）2)神経線維の長い足底から上方にしびれが進行。左右対称性＜主な原因＞DANG THERAPIST（ひどい療法士）＊以下の各頭文字を表しているDM（糖尿病）Alcohol（飲酒）Nutritional（ビタミンB12、銅欠乏）Guillain-Barre（ギランバレー症候群）Toxic（中毒：重金属、薬剤）Hereditary（Charcot-Marie-Tooth）Renal（尿毒症）Amyloidosis（アミロイドーシス）Porphyria（ポルフィリン症）Infection（感染症：HIV、ライム病）Systemic（全身性：血管炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群）Tumor（腫瘍随伴症候群）多発性単神経障害（mononeuritis multiplex）いろいろな部位の単神経障害が左右非対称に進行糖尿病、血管炎、膠原病（SLE、関節リウマチ）、HIV【STEP3】部位から原因を鑑別する■母指～環指橈側のしびれ（正中神経支配）手根管症候群（最も頻度の高い末梢性絞扼神経障害）夜間に増悪、手を振ると軽快、リスクファクターは手を使う職業、甲状腺機能低下症、糖尿病、関節リウマチ、アミロイドーシス、末端肥大症、妊娠。猿手■環指尺側と小指のしびれ（尺骨神経支配）肘部管症候群変形性関節症、ガングリオン、スポーツ、小児期の骨折による外反肘が原因。鷲手変形■手背母指と示指のしびれ（橈骨神経支配）橈骨神経麻痺飲酒後に肘掛け椅子で寝て上腕内側を圧迫。下垂手■上肢のしびれ…頸椎症による神経障害3)神経根症頸部～肩甲骨部の痛み、デルマトームに沿った根性疼痛（しびれだけなら脊髄症）脊髄症手のしびれで発症し、手指が器用に動かせなくなる。10秒テスト: 手掌を下にしてできるだけ速く、グーとパーを繰り返す。10秒間で正常者では25～30回できる。胸郭出口症候群上肢のしびれ、肩/上肢/肩甲骨周囲の痛み、腕神経叢の障害■大腿外側のしびれ大腿外側皮神経痛体重増加、妊娠、きついベルトが原因。股関節の伸展/深い屈曲で症状増悪■腰痛＋殿部や膝より末梢の下肢に放散痛3)椎間板ヘルニアSLR（straight leg raising）test陽性（感度80%、特異度40%）。95%はL5とS1の根が関与。膝蓋腱反射低下（L4）足関節/母趾背屈力低下（L5）アキレス腱反射低下/つま先立ちができない（S1）■下腿外側～足背のしびれ総腓骨神経麻痺右下肢外側腓骨頭での圧迫。外傷やギプス固定が原因。下垂足のため鶏様歩行■足底～つま先のしびれ足根管症候群内果後方の足根管で脛骨神経を圧迫閉塞性動脈硬化症下肢のしびれや痛み、冷感、間欠性跛行（休息で改善）ABI（ankle-brachial index）1.3＜治療＞原疾患の治療を行う。 ＜参考文献＞1）塩尻俊明.非専門医が診る しびれ. 羊土社. 2018.2）Mansoor AM. Frameworks for Internal Medicine. 2019. p525-539.3）仲田和正. 手・足・腰診療スキルアップ. シービーアール. 2004.

フランスのおよそ3万人（26,823人）の試験の結果、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に感染したと自己申告した人は調べた20近いさまざまな症状のほぼすべてのいずれかを長く（8週間以上）経験していましたが、抗体検査や医師の診断等で裏が取れたSARS-CoV-2感染と関連した症状は嗅覚消失の1つのみでした1,2)。調べた症状は睡眠障害、関節痛、背痛、胃腸異常（胃痛、下痢、便秘）、筋肉痛、疲労、注意困難、皮膚の異常、感覚症状（ヒリヒリしたり焼けるような感じ等）、聴覚障害、頭痛、呼吸困難、動悸、めまい、胸痛、咳、無嗅覚、その他の18項目で、SARS-CoV-2感染の自認は聴覚障害と睡眠障害を除く他全部と関連しました。対照的に、感染したことを裏付ける抗体検査陽性はただ1つ無嗅覚（嗅覚消失）とのみ関連しました。抗体検査陽性の人数は1,091人で、そのうち4割ほどの453人が感染を自認していました。医師や臨床検査（laboratory test）による判断でSARS-CoV-2感染が確認されていることも抗体検査陽性と同様に無嗅覚とのみ唯一関連しました。それらの結果によると新型コロナウイルス感染症（COVID-19）後に長く続く症状は感染そのものより感染したという念に駆られること（belief in having experienced COVID-19）とより関連するようです。SARS-CoV-2自体のせいではなさそうなCOVID-19後の長患いが生じる仕組みを今後の研究で調べる必要があります。大学の運動部学生のCOVID-19後遺症は稀感染したという思い込みに起因するものを含めて理由はどうあれCOVID-19後の患者の多くが後遺症を被ります。たとえばスイスのジュネーブの外来患者を調べた試験ではCOVID-19診断から30～45日時点の少なくとも約3人に1人（32％）に長引く症状が認められています3)。しかし、常に体を鍛えている若者にCOVID-19後遺症が付け入る余地はどうやらほとんどないらしく、米国の大学の運動部の学生3千人超を調べたところSARS-CoV-2感染後の後遺症はほとんど認められませんでした4)。発症から3週間を超えて症状が続いた学生の割合は1.2％（44/3,529人）、12週間を超えて症状が続いていた割合は僅か0.06％（2/3,529人）でした。部活に復帰してからの胸痛、息切れ、疲労、動悸等の労作性症状の割合も低く4％（137/3,393人）でした。ただし、部活に復帰してから胸痛があって心臓MRI検査を受けた学生のうち21％（5/24人）におそらくまたは確実な心臓の支障が見つかりました。運動部の大学生のCOVID-19後遺症は少ないと分かって一安心ですが、感染後に部活に復帰した選手の体調は気をつけて見守って把握し5)、もし労作性の胸痛があれば心臓MRI検査を検討するべきでしょう。参考1）Long COVID symptoms may have causes other than SARS-CoV-2 / University of Minnesota2）Matta J, et al. JAMA Intern Med.2021 Nov 8. [Epub ahead of print]3）Nehme M, et al.Ann Intern Med2021 May;174:723-725.4）Petek BJ, et al.Br J Sports Med. 2021 Nov 1:bjsports-2021-104644. 5）Lingering COVID symptoms in young, competitive athletes rare, large study finds / Eurekalert

がん患者における血栓症は、頻度が多いにも関わらず見逃されやすい病気です。慎重な身体診察と適切な検査を行うことで、早期診断、早期治療を行うことが重要です。近年、がん患者の血栓症の発症頻度は増加傾向にあり、がん関連血栓症（CAT ：Cancer-Associated Thrombosis）と呼ばれて注目されています。とくに、深部静脈血栓症（DVT）と肺血栓塞栓症（PTE）を合わせた静脈血栓塞栓症（VTE ：venous thromboembolism）の頻度が高く、入院中のがん患者では約20％に起こると報告されています1)。主な原因は、がんや治療による血液凝固能の異常な活性化、長期臥床や血管の圧迫などによる血流のうっ滞、検査や治療による血管内皮障害により静脈血栓が形成されやすくなることです。さらに、診断率の向上、がん治療の長期化、がん患者の高齢化、心血管毒性を有する抗がん剤の使用なども増加の一因と考えられています。一方、がん患者の動脈血栓塞栓症の頻度は1％以下ですが、脳梗塞、心筋梗塞、末梢動脈疾患などの重篤な病態の原因となり注意が必要です。本稿では、VTEの診断と治療のポイントを解説します。症状と診断VTEを診断するための重要なポイントは、症状を見逃さないように注意深く病歴を聴取し、全身の診察を怠らないことです。DVTの症状では、四肢の腫脹、疼痛、皮膚の色調変化が重要ですが、時に症状に乏しく突然のPTEを来たして診断されることもあります。PTEの症状では、呼吸困難、胸痛が多く、そのほかに咳嗽、喘鳴、動悸、失神などが見られます。急性PTEは致死率が高いため、Dダイマー上昇などの検査所見からVTE を疑うことも重要です。（表1）にDVT、PTEの診断を予測する代表的な「Wellsスコア」「改訂ジュネーブスコア」を示します。「Wellsスコア」では合計点数が3点以上では高リスクで精査が必要ですが、2点以下（低or中リスク）でDダイマー陰性であればDVTの可能性は低くなります2)。「改訂ジュネーブスコア」においてPTEの頻度は1点以下で7.7％（95％信頼区間[CI]：5.2～10.8）、2～4点で29.4％（％同：26.6～33.1）、5点以上では64.3％（同％：48.0～78.5） と予測されています3)。日本のガイドラインでも、問診・診察・Dダイマー検査を行い、DVTが疑われる場合は下肢静脈超音波検査・造影CT、PTEの場合は胸部造影CTなどで確定診断を行うことを推奨しています4)。（表1）DVT、PTE診断における代表的なスコア画像を拡大するVTEのリスク因子がん患者におけるVTE発症のリスク因子は（表2）に示すように患者・がん・治療関連の因子に大別されます。先天性血栓素因やVTEの既往などの一般的な患者関連リスク因子に加えて、がん関連またはがん治療関連リスク因子が報告されています。がんの原発部位別にみると、膵臓がん、胃がん、脳腫瘍でVTEのリスクが高く、組織型、進行度も重要です。また、大手術や中心静脈カテーテル留置もリスクを上げます5)。化学療法中のがん患者は、非がん患者と比べるとVTE発症のリスクが6～7倍上昇すると報告され6)、とくに血管新生阻害薬、血液がんの治療に用いる免疫調整薬、ホルモン療法（タモキシフェンなど）では注意が必要です。（表2）がん患者のVTE発症リスク因子画像を拡大する管理法・治療法VTEの標準治療は抗凝固療法です。本邦で使用可能な抗凝固療法には点滴製剤である未分画ヘパリン（海外では低分子ヘパリンが推奨）、経口製剤としてワルファリン、直接経口抗凝固薬（DOAC）のアピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなどがあり、経口製剤単独もしくは点滴製剤と組み合わせて治療を行います。DOACは、がん患者を対象とした大規模臨床試験（Hokusai-VTE Cancer7)、CARAVAGGIO8)、SELECT-D9)）において、VTE再発や重篤な出血に関して低分子ヘパリンと比較して遜色ない良好な成績が示されたことから、海外の最新のガイドラインではがん患者の急性VTEに対する治療として推奨されています10)。しかし、がん患者では抗がん剤と抗凝固薬との薬物相互作用（例：ワルファリンと5−FU）、抗凝固療法による出血リスクの上昇など、患者ごとに慎重な抗凝固療法の適応判断と薬剤選択を検討する必要があります。抗凝固療法の継続期間は、がん患者では再発リスクの観点から3ヵ月以上の長期的な使用が推奨されています。（表3）DOAC3剤とワルファリンの注意点画像を拡大するそのほかの治療として、血行動態が不安定となるような重症PTEに対して血栓溶解療法（商品名：クリアクター）や外科的血栓除去術を行うこともあります。また抗凝固療法が困難な症例や、抗凝固療法を行っているにもかかわらずVTEが増悪する症例に対しては下大静脈フィルターを留置し突然死を予防することもあります。VTEを発症した症例において、がん治療を中断・中止すべきかどうかは、個々の例の状況に応じて、腫瘍内科医と循環器内科医とが緊密に連携して検討する必要があります。1）Lecumberri R, et al. Thromb Haemost. 2013;110:184-190.2）Wells PS, et al. Lancet.1995;345:1326-1330.3）Klok FA, et al. Arch Intern Med. 2008;168:2131-2136.4）日本循環器学会編. 日本循環器学会編. 肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン）2017年改訂版）5）Ay C, et al. Thromb Haemost. 2017;117:219-230.6）Blom JW, et al. JAMA. 2005,;293:715-722.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Stevens SM, et al. Chest. 2021 Aug 2.［Epub ahead of print］講師紹介

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の陽性者の増加も落ち着き、新しい日常が始まっている。COVID-19ワクチンについても成人の2回接種率が約7割を超える（11月1日現在）とともに、12歳以上のCOVID-19ワクチン接種も進んでいる。そんな環境の中でHPVワクチン接種も引き続き定期接種として行われており、徐々にではあるが増えてきている。そのためか、定期接種の最終年にあたる高校1年生についてCOVID-19ワクチンとHPVワクチンの接種時期が重複した場合のスケジュール調整や両ワクチンのリスクなどについて相談が寄せられているという。今回本稿では、こうしたケースでの被接種者や被接種者の保護者への説明に医療者が知っておきたい事項を本コーナーの監修であり、家庭医として活躍されている中山 久仁子氏にお聞きした。※このインタビューは2021年10月23日に行いました。掲載内容もインタビュー時点の情報です。臨床現場からみた両ワクチンの接種の注意点質問：COVID-19ワクチン、HPVワクチンについて臨床の現場から最近の知見などを教えてください回答：COVID-19ワクチンについては、現在満12歳以上で接種できるようになり、接種が進んでいます。私のいる自治体では10代の接種率も80％を超えました。COVID-19は、若年者の重症化リスクは低く、無症状で経過する場合が多いです。ですから、COVID-19ワクチンはまずは基礎疾患がある方、今後受験・進学などのイベント、集団での活動を予定している方などは接種していただきたいです。また、第5波では小児は家庭内感染の一因にもなっていたため、家族への感染予防という観点からも接種のメリットがあると考えます。未成年者にCOVID-19ワクチンを接種した場合、成人と同様に局所の副反応などがあります。そして、とくに注意したいのが「心筋炎」です。発生する確率は非常に低いですが、10～20歳代の男性に接種した場合、接種後1週間ほどは激しい運動を避けていただき、接種後4日程度の間に発症のリスクが高くなりますので胸痛、動悸、息切れ、浮腫などの症状がないかの観察が必要です。ファイザー社と武田/モデルナ社のワクチンのいずれでも心筋炎は起こりますが、ファイザー社のワクチンの方が発生頻度の報告頻度は少ないですが、直接の比較検討の報告はありません。また、新型コロナ感染による心筋炎のほうが、ワクチン後のリスクよりも高いと報告されています（参考資料：令和3年10月15日厚生科学審議会資料）。海外ではより低年齢の小児への接種が承認されました。今後、日本での接種年齢が12歳未満に引き下げられるかは、臨床試験の結果と感染者数の推移などにより厚生労働省が決定しますので現段階では不明です。ただ、接種するかしないかは、「ワクチンの効果」と「COVID-19に感染したときのデメリット（症状や後遺症など）とワクチン接種でのデメリット（副反応）の比較」を考慮して被接種者に考えていただくことが大切です。被接種者が迷ったとき、不安なときには、かかりつけ医に相談していただき、正確な情報を基に判断してもらうようにしてください。次にHPVワクチンについて、本ワクチンのメインターゲットの子宮頸がんなどのHPV関連がんの発症は、HPVに感染してから時間がかかります。ワクチンによるHPV感染の減少と前がん症状の減少の効果については以前より報告がありましたが、最近子宮頸がんの減少が海外・国内1,2)から報告されています。また、ワクチン接種後の「多様な症状」とHPVワクチンとの因果関係を示す根拠は報告されておらず、これらは機能性身体症状と考えられるとの見解が発表されています。名古屋スタディ3)でも「多様な症状」がHPVワクチン接種後に特有の症状ではないことが示され、海外でもワクチン接種と機能性身体症状の研究レポート4)などもでており、世界保健機関（WHO）も世界中の最新データを継続的に評価し、HPVワクチンの推奨を変更しなければならないような安全性の問題はみつかっていないと発表しています。わが国ではしばらく積極的勧奨が差し控えられていますが、今後は、HPVワクチンの接種機会が増えてくると思われます。その際、接種時に被接種者の不安や緊張感を減らすことが大切です。接種の際に、緊張させないため十分なコミュニケーションをとり、接種のメリットと起こりうる副反応についてあらかじめ説明して理解してもらい、納得した上で接種することが大切です。HPVワクチンのトピックスとして、9価ワクチン（商品名：シルガード9）が2020年に製造販売承認され、2021年2月24日に発売、使用できるようになりました。定期接種ではありませんが任意接種で使用できます。本ワクチンは世界的に主流となってきています。確認としてHPVワクチンの標準的なスケジュール（図1）と緊急の場合のスケジュール（図2）を示します。図1　HPVワクチン接種の標準スケジュール画像を拡大する図2　HPVワクチン接種　標準的な接種ができない場合のスケジュール画像を拡大する定期接種最終年であれば先にHPVワクチンを接種質問：COVID-19ワクチンとHPVワクチンが重複した場合の優先順位、スケジュールなど教えてください。回答：今問題になっているのは、11月中に高校1年生の女子学生がHPVワクチンの1回目接種をしないと3回目が定期接種の枠から外れてしまうことです。そのためHPVワクチンとCOVID-19ワクチンでは、どちらを先に接種した方がよいかという問題があります。結論から言いますと、定期接種の期間に接種するために「HPVワクチンを優先して接種した方がよい」と言えます。HPVワクチンと新型コロナワクチンの標準的なスケジュールは、4価ではHPVワクチンの初回の接種後にCOVID-19ワクチンを2回接種し、その後2回目のHPVワクチンを接種するスケジュールになります。2価は1回目と2回目の間が1ヵ月のため、1回目と2回目のHPVワクチンを接種してから、2回目の接種後2週間以降にCOVID-19の接種を開始します。期間が短くて標準的な接種ができない場合のモデルスケジュールを図3に示します。2価・4価ともに1回目と2回目の間が1ヵ月のため、HPVワクチンの1回目と2回目を接種して、2回目の接種後2週間以降にCOVID-19の接種を開始します。図3　HPVワクチンを標準的な接種ができない場合のスケジュールとCOVID-19ワクチン画像を拡大するなお、COVID-19ワクチンの接種の際に注意すべき点として、ワクチンを接種するとき前後2週間の間隔を空ける必要があります。これは、副反応などが起きた場合、どのワクチンとの関係があるかの確認のためです。また、COVID-19ワクチンの接種の際にHPVワクチンのスケジュールと情報提供を行うと、今後のスムーズな接種に役立ちます。被接種者に寄り添ったワクチン接種を最後にHPVワクチンの動向として、今後もさまざまなワクチンの効果などに関するエビデンスがでてきますので注目してほしいと思います。厚生労働省も2020年10月と21年1月に各自治体に対し「接種対象者に被接種者である旨のお知らせの送付について」事務連絡を行いました。この事務連絡により、自治体は被接種者に被接種者であることを通知できるようになりました。年間3千人もの方が子宮頸がんで亡くなっていることを考慮しますと、対象者に被接種者であるお知らせが届き、正確な情報が伝わることは大事なことです。同様に文部科学省では、2021年3月に「がん教育推進のための教材」が改訂され、がんの予防にワクチン接種による感染対策が有効であること追加されました。今後は自治体や学校など、地域においてワクチンで病気を予防することの教育や啓発を行っていっていただけると期待しています。HPVワクチンを接種する医療者は、ワクチンの効果と副反応の説明をしっかりと行い、副反応がでた場合には、その対処や必要時に紹介できる体制などをあらかじめ確認しておき、安心して接種できる環境にすることが望まれます。そして、日常診療やインフルエンザワクチンなどで接種対象者が外来などに受診した場合には、その方に必要で接種可能なワクチンについて情報提供することで、ワクチンで予防できる疾患の予防について、本人に伝えていっていただきたいと思います。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト（日本プライマリ・ケア連合学会）ヒトパピローマウイルス感染症～子宮頸がん（子宮けいがん）とHPVワクチン～（厚生労働省）1）Lei J, et al. N Engl J Med. 2020;14:1340-1348.

国内2剤目の軽症～中等症COVID-19治療薬「ゼビュディ点滴静注液500mg」出典：グラクソ・スミスクライン　ホームページ今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「ソトロビマブ（遺伝子組換え）（商品名：ゼビュディ点滴静注液500mg、製造販売元：グラクソ・スミスクライン）」を紹介します。本剤は、重症化リスクを有する軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の重症化を防ぐことが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年9月27日に承認され、9月29日に発売されました。本剤は、臨床試験における主な投与経験を踏まえ、COVID-19の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者を対象に投与を行います。なお、本剤の中和活性が低いSARS-CoV-2変異株に対しては有効性が期待できない可能性があります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、ソトロビマブ（遺伝子組換え）として500mgを単回点滴静注します。COVID-19の症状が発現してから1週間程度までを目安に速やかに投与します。なお、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症が現れることがあるため、本剤投与中はアナフィラキシーショック、アナフィラキシーに対する適切な薬物治療（アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬など）や緊急処置を直ちに実施できる環境を整え、投与終了後は症状がないことを確認します。＜安全性＞海外第II/III相試験（COMET-ICE試験）において、本剤投与群523例中、副作用発現数は8例（2％）でした。報告された副作用は、臨床検査値異常2件、発疹、皮膚反応、悪心、注入部位疼痛、疼痛、味覚不全、頭痛、不眠症がそれぞれ1件でした。なお、重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症、infusion reactionが現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルスに結合してヒト細胞へのウイルスの侵入を防ぐことで、重症化を防ぐ薬です。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は、必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くの医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、軽症を含むCOVID-19患者を対象としたモノクローナル抗体製剤です。本剤の作用機序は、すでに承認されているカシリビマブ/イムデビマブ（商品名：ロナプリーブ）と基本的には同じですが、標的となるスパイクタンパクの受容体結合ドメインが異なるので、変異株に対する感受性も異なると考えられます。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」で、選択基準として酸素飽和度が94％以上（室内気）とされており、重症患者は対象ではありません。重症化リスクの高い軽症～中等症患者を対象としたCOMET-ICE試験において、本剤投与群の入院または死亡の割合は、プラセボ群と比較して79％低減しました。投与のタイミングは、COVID-19の症状が発現してから速やかに投与することが望ましく、症状発現から1週間程度までが目安となります。現時点では入院患者を対象に、点滴による静脈内投与を30分かけて1回行います。投与中および投与後は、ほかの抗体製剤と同様にアナフィラキシーを含む重篤な過敏症およびinfusion reactionに注意が必要です。なお、本剤は特例承認された薬剤であり、承認時におけるCOVID-19への治療効果や副作用について得られている情報が限られているため、あらかじめ患者または家族などにその旨を説明し、文書による同意を得てから本剤を使用する必要があります。現状では安定的な供給が難しいことから、当面の間は重症化リスクがあり入院治療を要する患者を投与対象者として国より配分されます。参考1）PMDA 添付文書　ゼビュディ点滴静注液500mg2）厚労省 新型コロナウイルス感染症における中和抗体薬の医療機関への配分について（中和抗体薬の種類及び疑義応答集の追加・修正）

第7回　浮腫の見分け方、発症形式と部位を押さえよう！―Key Point―片側性の下腿浮腫は、深部静脈血栓症の可能性を第一に考える突然発症の浮腫はアナフィラキシーや血管浮腫を想起する薬剤が原因で浮腫を起こすことがある症例：73歳女性主訴）左下肢腫脹現病歴）4日前から左下肢が腫れてきた。膝背部や大腿が椅子に座ると痛む。近くの診療所からリンパ浮腫の疑いと紹介があった。胸痛や歩行時の息切れはない。既往歴）特になし身体所見）バイタルサインは体温：36.4℃、血圧111/59mmHg、心拍数63回/分、呼吸数20回/分、SpO2 95%（室内気）。意識清明、左下肢全体に浮腫と発赤があった。経過）鑑別診断として深部静脈血栓症と蜂窩織炎を考えた。骨盤造影CT検査を行い左総腸骨静脈血栓症と診断した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！どの部位に浮腫があるか発症形式（時期）病態生理【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】浮腫の部位、発症形式に注目し、病態生理を考える全身性浮腫心不全、肝硬変、腎不全、ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症、甲状腺機能低下症、薬剤（Ca拮抗薬、NSAIDs、ステロイド、シクロスポリン）局所性浮腫口唇（血管浮腫）、上肢（上大静脈症候群）、片側下肢（深部静脈血栓症、蜂窩織炎、リンパ浮腫）発症形式（時期）突然発症（数分以内）アナフィラキシー、血管浮腫急性発症（数日）深部静脈血栓症、蜂窩織炎、急性糸球体腎炎慢性（数ヵ月）心不全、肝硬変、静脈不全病態生理1）患部を指で圧迫する非圧痕性浮腫甲状腺機能低下症、リンパ浮腫圧痕性浮腫fast edema(40秒以内に圧痕が消失）なら低アルブミン血症、slow edema (40秒経っても圧痕が残る）なら心不全、静脈不全2）血栓の有無や静脈不全を見逃さない血栓片側性下腿浮腫では、深部静脈血栓症→肺塞栓の可能性を第一に考える。悪性腫瘍（とくに腺がん）に伴う過凝固が原因で深部静脈血栓症ができることもある。静脈不全見逃されていることが多い。内果の血管拡張、うっ滞性皮膚炎、静脈瘤、足関節付近の色素沈着、下腿潰瘍があれば疑う。3）浮腫の原因は複合的なことが多い1)［例］薬剤（Ca拮抗薬）＋静脈不全＋塩分過多＋長時間の立位図）正常と静脈不全の下肢2)画像を拡大する【STEP3】治療を検討する● 深部静脈血栓症抗凝固療法● 静脈不全塩分制限、下肢挙上、弾性ストッキング● 薬剤性薬剤の中止＜参考文献・資料＞1）高橋良. 本当に使える症候学の話をしよう. じほう.2020.p.124-154.2）Thai KE, at al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th. 2007.p.1680.

　急性胸痛で救急診療部を受診し、急性冠症候群および続発する臨床イベントのリスクが中等度の患者において、早期の冠動脈造影CT検査は、冠動脈への治療的介入全般および1年後の臨床アウトカムに影響を及ぼさず、侵襲的冠動脈造影の施行率は減少させたものの、入院期間はわずかに延長したとの研究結果が、英国・エディンバラ大学のAlasdair J. Gray氏らが実施したRAPID-CTCA試験で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年9月29日号に掲載された。英国37病院の無作為化対照比較試験　研究グループは、急性胸痛がみられ急性冠症候群のリスクが中等度の患者への早期冠動脈造影CT検査は、1年後の臨床アウトカムを改善するかの検証を目的に、非盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成を受けた）。本試験には、英国の37の病院が参加し、2015年3月～2019年6月の期間に参加者が登録された。　対象は、急性冠症候群が疑われるか、急性冠症候群と暫定診断され、冠動脈性心疾患の既往歴を1つ以上有するか、心筋トロポニン上昇、または心電図異常が認められる成人患者であった。被験者は、早期冠動脈造影CT＋標準治療を受ける群、または標準治療のみを受ける群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、1年後の全死因死亡または非致死的心筋梗塞（1型［血栓症に伴う自然発症］および4b型［ステント血栓症に起因］）とされた。　1,748例が登録され、造影CT群に877例、標準治療群に871例が割り付けられた。全体の平均年齢は61.6（SD 12.6）歳、64％が男性で、平均GRACEスコアは115点だった（23％が＞140点）。34％に冠動脈性心疾患の既往歴があり、57％に心筋トロポニン上昇、61％に心電図異常が認められた。　造影CT群のうち、実際に早期冠動脈造影CT検査を受けたのは767例（87.5％）で、無作為割り付けからCT施行までの時間中央値は4.2時間（IQR：1.6～21.6）であった。CT検査により、23％で正常冠動脈、29％で非閉塞性病変、47％で閉塞性病変が同定された。血行再建術、薬物療法、予防治療の変更にも影響はない　主要エンドポイントは、造影CT群が5.8％（51例）、標準治療群は6.1％（53例）で発生し、両群間に有意な差は認められなかった（補正後ハザード比[HR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.62～1.35、p＝0.65）。　一方、侵襲的冠動脈造影検査の施行率は、造影CT群が54.0％（474例）と、標準治療群の60.8％（530例）に比べて低かった（補正後HR：0.81、95％CI：0.72～0.92、p＝0.001）。　また、両群間で、冠動脈血行再建術（補正後HR：1.03、95％CI：0.87～1.21、p＝0.76）や入院での急性冠症候群に対する薬物療法（補正後オッズ比[OR]：1.06、95％CI：0.85～1.32、p＝0.63）、退院時の予防治療の変更（補正後OR：1.07、95％CI：0.87～1.32、p＝0.52）に差はなかった。　入院期間中央値は、造影CT群が2.2日（IQR：1.1～4.1）と、標準治療群の2.0日（1.0～3.8）に比べ延長した（Hodges-Lehmann推定量で0.21日［95％CI：0.05～0.40、p＝0.009］の増加）。　著者は、「これらの知見は、急性胸痛がみられ急性冠症候群のリスクが中等度の患者において、1年後の臨床イベントを低減する戦略としての早期冠動脈造影CTの日常診療での使用は適切でないことを示唆する」とまとめ、「冠動脈造影CTの患者満足度（補正後OR：1.25、95％CI：1.02～1.53、p＝0.03）は高く、これは造影CTが患者の臨床的な病態を迅速に評価し、担当医の診断の確実性を強化したことを反映していると考えられる」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy：HCM）は、主に遺伝的変異を原因として不均一な心肥大を左室や右室に来し、心機能低下をもたらすとされる特発性心筋症であり、わが国では指定難病とされている。臨床的には左室流出路閉塞を来す閉塞性obstructive HCMと来さない非閉塞性non-obstructive HCMに分類され、前者では収縮期に左室内圧較差が生じることが臨床的に問題となることが多いのに対し、後者は予後が比較的安定しているとされている。■ 疫学日本全国に推計患者数が2万1,900人、有病率は人口10万人あたり17.3人と報告されている（1998年の全国疫学調査）。男女比は2.3：1と男性に多い。■ 病因心筋収縮関連蛋白の遺伝子異常が主な病因であり、2019年時点では11の原因遺伝子と、サルコメアを構成するタンパク質をコードする遺伝子の1,500以上の変異が報告されている。しかし、遺伝子異常が特定されない症例も多くみられ（20～50％）、病因に関しては不明な点も多い。　■ 症状閉塞性肥大型心筋症では胸部症状（労作時呼吸困難や相対的心筋虚血による胸痛・胸部絞扼感）や神経学的症状（起立時のめまい・ふらつき、眼前暗黒感、失神）が認められる。非閉塞性肥大型心筋症患者は無症候であることも多く、健康診断での心電図などを契機にわが国では発見される場合も多い。■ 分類肥大型心筋症は以下の5つのタイプに分類される：1.閉塞性肥大型心筋症（HOCM）HOCM（basal obstruction）：安静時に30mmHg以上の左室流出路圧較差を認める。HOCM（labile/provocable obstruction）：安静時に圧較差は30mmHg未満であるが、運動などの生理的な誘発で30mmHg以上の圧較差を認める。2.非閉塞性肥大型心筋症（non-obstructive HCM）：安静時および誘発時に30mmHg以上の圧較差を認めない。3.心室中部閉塞性心筋症（MVO）：肥大に伴う心室中部での30mmHg以上の圧較差を認める。4.心尖部肥大型心筋症（apical HCM）：心尖部に限局して肥大を認める。5.拡張相肥大型心筋症（dilated phase of HCM; D-HCM）：肥大型心筋症の経過中に，肥大した心室壁厚が減少・菲薄化し、心室内腔の拡大を伴う左室収縮力低下（左室駆出率50％未満）を来し、拡張型心筋症様病態を呈する。■ 予後1982年の厚生省特定疾患特発性心筋症調査研究班の報告では肥大型心筋症の5年生存率および10年生存率は、それぞれ91.5％と81.8％であった。死因として若年者では心臓突然死が多く、致死性不整脈、失神・心停止の既往、突然死の家族歴、左室最大壁厚＞30mmのうち2項目以上で突然死リスクが高いとされる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 心エコー検査心室中隔の肥大、非対称性中隔肥厚（拡張期の心室中隔厚/後壁厚≧1.3）など心筋の限局性肥大、左室拡張能障害（左室流入血流速波形での拡張障害パターン、僧帽弁輪部拡張早期運動速度低下）を認める。閉塞性肥大型心筋症では、僧帽弁の収縮期前方運動、左室流出路狭窄を認める。■ 心臓MRI検査ガドリニウム造影剤を用いた遅延相でのガドリニウム増強効果（Late Gadolinium Effect）は心筋線維化の存在を反映する。■ 心臓カテーテル検査圧測定で左室拡張末期圧上昇、左室−大動脈間圧較差（閉塞性）、Brockenbrough現象（期外収縮発生後の脈圧減少）が認められる。■ 心内膜下心筋生検他の原因による心筋肥大を鑑別する上で重要であり、病理検体で肥大心筋細胞、心筋線維化（線維犯行および間質線維化）、心筋細胞の錯綜配列などが認められる。■ 運動負荷検査心肺運動負荷試験により、肥大型心筋症症例では症状の出現閾値、Peak VO2を評価することで適切な運動制限を設定することが可能となる。■ 遺伝子検査ルーチンでの遺伝子検査は推奨されていないが、左室肥大を引き起こすことが知られている他の遺伝的疾患（ファブリー病、ライソゾーム蓄積病など）の除外診断のため、あるいは患者の一等親血縁者などを対象として希望があれば実施されることが多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）閉塞性肥大型心筋症に対する現在の治療は、β遮断薬、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、ジソピラミドなどによる対症療法が中心であるが、後述のmavacamtenが近い将来使用可能になることが予想される。薬物療法に抵抗性を示す症例では、外科的中隔切除術やアルコールを用いた中隔焼灼術（percutaneous transluminal septal myocardial ablation：PTSMA）などの侵襲的中隔縮小療法を検討するが、リスクを伴うことから事前に入念な評価を要する。また、心臓突然死リスクを評価することは重要であり、心停止の既往、持続性心室頻拍、原因不明の失神、左室壁30mm以上、2014ESCガイドライン計算式（HCM Risk-SCD Calculator）でハイリスク（5年間のイベント予測が6％より大きい）、第1度近親者の突然死、運動時の血圧反応異常などが認められる場合には致死的不整脈による心臓突然死リスクが高く、植込み型除細動器の植え込みを検討する。4 今後の展望肥大型心筋症に対しての根本的治療として世界初の疾患特異的治療薬であるmavacamtenの登場によってパラダイム・シフトを迎えている。mavacamtenは、肥大型心筋症筋組織のアクチン・ミオシンの架橋形成を抑制する低分子選択的アロステリック阻害剤であり、心筋の過剰収縮を低下させ、心筋エネルギー消費を改善するまったく新しい機序の経口薬である。EXPLORER-HCM試験では、症候性の閉塞性肥大型心筋症（左室流出路における圧較差50mmHg以上）の成人患者を対象とし、mavacamtenまたはプラセボに1対1で無作為に割り付け、それぞれを30週間投与し、主要評価項目である（1）最高酸素摂取量（peak VO2）が1.5mL/kg/分以上増加し、かつNYHAクラスが1つ以上低下した場合、または（2）NYHAクラスの悪化を伴わずにpeak VO2が3.0mL/kg/分以上の増加が、プラセボ投与128例中22例（17％）に対し、mavacamten投与123例中45例（37％）で達成し、有意な改善を認めており、2022年以降米国などで市販が望まれている。5 主たる診療科循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 肥大型心筋症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン 心筋症診療ガイドライン（2018年改訂版）（医療従事者向けのまとまった情報）2014 ESC HCM Risk-SCD Calculator（医療従事者向けのまとまった情報）1）Maron BJ. N Engl J Med. 2018;379:655-668.2）Ommen SR, et al. Circulation. 2020;142:e533-e557.3）Olivotto I,et al. Lancet. 2020;396:759-769.公開履歴初回2021年10月14日

　COVID-19の小児例は成人例に比べ症例数も少なく、ほとんどが無症状や軽症例であることがわかっている。COVID-19の臨床像を小児も含めた年齢層別に検討したイタリアからの報告では入院率、重症例の割合は年齢を重ねるごとに増加し、無症状例や軽症例は年齢とともに減少していた。3,836例の小児例の解析では約40％が無症状であり、ごく軽症や軽症を含めると95％以上という結果であった。ここで報告されている4例の小児死亡例は全例が6歳以下で、心血管系や悪性腫瘍の基礎疾患を併存している症例のみであり、新型コロナウイルスが原因とは考えられていなかった（Bellino S, et al. Pediatrics. 2020;146:e2020009399. ）。本邦でも国立成育医療研究センターと国立国際医療研究センターの共同研究『COVID-19 Registry Japan（COVIREGI-JP）』を利用したCOVID-19の小児例が報告されている（Shoji K, et al. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 Sep 6. ［Epub ahead of print］ ）。1,038例の18歳未満のCOVID-19例では約30％が無症状であり、症状を認めた730例のうち酸素投与まで必要となってしまう小児は15例（2.1％）であったとの報告である。　新型コロナワクチンの小児に対する報告はすでにファイザー製mRNAワクチンBNT162b2において安全性や有効性が示されている（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250. ）。この研究では12～15歳の若年者2,260例が試験に参加しており、そのうち1,131例がBNT162b2ワクチンを接種している。副反応は一過性かつ軽度～中等度であり、注射部位の疼痛（79～86％）、疲労感（60～66％）、頭痛（55～65％）の頻度が高かったとの結果であった。またワクチン2回目接種後にCOVID-19を発症した症例はプラセボ群では1,129例中16例で認めたのに対し、BNT162b2ワクチン接種群では1例も認められずワクチン有効率は100％とされ、小児においても新型コロナワクチンの高い効果が示された結果となった。　本論評で取り上げた米国DM Clinical ResearchのAli氏らの論文『Teen COVE試験：Teen Coronavirus Efficacy trial』は2020年12月9日～2021年2月28日における12～17歳の健康な若年者3,732例を対象にモデルナ製新型コロナワクチンmRNA-1273ワクチンの安全性と有効性を確認するために行われた試験の中間解析結果を報告した。結果は12～17歳の若年者においても良好な安全性と18～25歳の若年成人と非劣性の免疫反応を示したとのことであった。　本研究に参加した若年者3,732例はmRNA-1273ワクチン接種群2,489例とプラセボ接種群1,243例に2対1でランダムに割り付けられ、28日間隔で2回接種された。主要評価項目は安全性と18～25歳の若年成人を対象にした臨床試験との免疫反応の非劣性を示すこととされ、副次評価項目としてはCOVID-19の発症予防やコロナウイルスの無症候性感染に対する有効性などが調査された。　まずワクチン接種の安全性としては局所の副反応として注射部位の疼痛が1回目の接種後93.1％、2回目の接種後92.4％、全身性のさまざまな副反応全体としては1回目の接種後68.5％、2回目の接種後86.1％が報告され、なかでも頭痛（1回目44.6％、2回目70.2％）、疲労感（47.9％、67.8％）、筋肉痛（26.9％、44.6％）、悪寒（18.4％、43.0％）が頻度の高い副反応として挙げられた（Ali K, et al. N Engl J Med. 2021 Aug 11. [Epub ahead of print]）。ワクチン接種群の局所および全身性の副反応は約4日続き、1週間を越える局所での副反応はワクチン群でより高く、1回目接種後のほうが2回目接種後よりも頻度が高かった。また『COVE試験』（Baden LR, et al. N Engl J Med. 2021;384:403-416. ）での18～25歳の若年成人と比較して、局所および全身性の副反応の頻度はほぼ同等の結果であったが、皮膚の紅斑は若年者のほうが高かった。本研究では小児多系統炎症性症候群（MIS-C）や死亡、そして心筋炎や心膜炎など特記すべき有害事象は認められなかった。　ワクチンの効果は若年成人に対する血清中和抗体の幾何平均力価比、応答率の差で評価され、それぞれ1.08（95％信頼区間：0.94～1.24）、0.2％（若年群98.8％、若年成人群98.6％）であり若年成人と同等の免疫原性が示された形となった。　Ali氏らは若年者に対する新型コロナワクチン接種は若年成人と同様の安全性を示し、免疫原性も非劣性であると述べているが、小児は重症化率や死亡者数が少なく正確な有効性を評価することは困難だとしている。小児では重症化率や死亡者数が少なく、無症状や軽症例が多いことは上記の本邦の報告でも同様の結果であり、小児に対するワクチンのメリットは成人者のそれとは異なることを理解する必要がある。また本研究が行われたのは2020年12月～2021年2月であり、現在本邦で問題になっているデルタ株を含めた変異株に対する有効性は評価することができない。　今回論評で取り上げたAli氏らの論文が解析された時点では、心筋炎・心膜炎の副反応は報告されていない。しかしながら英国ではBNT162b2ワクチン100万回接種当たり2.6件の心筋炎、2.0件の心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり8.2件の心筋炎や心膜炎の発症が報告されている（厚生労働省「副反応疑い報告の状況について」 2021年7月21日）と発表している。本邦においてもBNT162b2ワクチン100万回接種当たり0.5件の心筋炎・心膜炎、mRNA-1273ワクチン100万回接種当たり0.6件の心筋炎・心膜炎の発症が報告されている。いずれもmRNAワクチン接種との因果関係は現時点では不明とされているが、年齢別にはmRNA-1273ワクチンでは10代の男性が症例は限られているものの100万回接種当たり17.1件と最も頻度が高い結果となっている（第68回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会「副反応疑い報告の状況について」）。BNT162b2ワクチン接種後の小児で心筋炎を発症した15例のケースシリーズでは、93％が男性、全例で胸痛と血清トロポニン値の上昇を認め、20％で心エコー上の心拍出量の低下を認めたが、死亡例は認められず良好な経過をたどったと報告している（Dionne A, et al. JAMA Cardiol. 2021 Aug 10. [Epub ahead of print] ）。　現在2021年9月末で第5波は収束しつつある状況にあるが、学校における児童を発端としたクラス内感染や児童間での感染伝播の報告が散見された。またデルタ株流行下においては小児から家庭内に感染が広がるケースも認められた。ワクチンに対する感染予防効果や発症予防効果を考えれば、小児で影響の強いCOVID-19パンデミック下でのストレスや学校閉鎖などを防ぐために重要と捉えることができる。ただし成人のCOVID-19と比べると圧倒的に無症状や軽症例の多い小児において、きわめてまれなワクチン接種後の副反応であったとしても慎重に対応せざるを得ないと考える。

　ファイザー社および武田/モデルナ社ワクチン接種後、アナフィラキシーは若年女性で、心筋炎関連事象については若年男性で報告頻度が高いことが示された。9月10日開催の第68回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会（第17回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会と合同開催）の報告より。同会では他に使用の見合わせ・自主回収の対応が行われている該当ロットの武田/モデルナ社ワクチン接種後死亡例についての現時点での評価結果、継続実施中のコホート調査の最新結果も報告された1)。接種後のアナフィラキシー、現在の発生状況　ファイザー社ワクチンについて、製造販売業者からアナフィラキシー疑いとして報告された件数は8月22日までの集計で24件（100万回接種当たり）と、前回報告から変化はなかった（米国では7月22日までの集計で5.0件/100万回、英国では8月25日までの集計で12.1件/100万回）2)。　武田/モデルナ社ワクチンについては、同様に8月22日までの集計で12件（100万回接種当たり）と、前回より2件増加したがほぼ変化はなかった（米国では7月31日までの集計で4.9件/100万回、英国では8月25日までの集計で15.5件/100万回）。　今回公開された年齢・性別別の報告状況をみると、ファイザー社ワクチンは30代女性で30.2件/100万回、武田/モデルナ社ワクチンは20代女性で6.7件/100万回と最も高く、若年女性で多く報告されている。心筋炎は10～20代男性で頻度高い傾向、必要な注意喚起は？　心筋炎関連事象疑いとして報告されたのは、ファイザー社ワクチンが前回より3件増の62件、武田/モデルナ社ワクチンが前回より14件増の27件であった。100万回当たりの件数はファイザー社ワクチンが0.6件、武田/モデルナ社ワクチンが1.6件となっている2)。　年齢・性別別の報告状況をみると、ファイザー社ワクチンが20代男性で7.7件/100万回、武田/モデルナ社ワクチンが10代男性で17.1件/100万回と若年男性で最も高くなっている（ただし、現状10代の推定接種回数は他年代と比較して低い点に留意が必要）。なお、参考資料として提示されたCOVID-19感染者の心筋炎関連事象者数は、15～40歳未満男性で推計834件/100万回となっている。　国内の心筋炎関連事象疑いの報告事例においては、因果関係が疑われている若年男性に係る事例では、引き続きほとんどの事例で軽快または回復が確認されている3)。2回目接種後数日以内に発症する若年の男性での報告が多いこと、典型的な症状としてはワクチン接種後4日程度の間に、胸痛や息切れが出ることが想定されることから、こうした症状が現れた場合は医療機関を受診することを厚労省のWebサイト（Q&A）4)等で注意喚起を行っている。遅延性の皮膚反応はファイザー社ワクチンでも　武田/モデルナ社ワクチン後に報告されていた遅延性の皮膚反応が、ファイザー社ワクチンにおいても1回目接種後0.23％にみられ、40～50代女性に多くみられたことが報告された。継続的に実施されている「新型コロナワクチンの投与開始初期の重点的調査（コホート調査）」から、伊藤 澄信氏（順天堂大学）が報告した5)。　ファイザー社ワクチン後に健康観察日誌が回収できた1万9,783人中46人（0.23％）で1回目の接種後に遅延性の皮膚反応が報告され、40代女性で0.52％、50代女性で0.45％と多い傾向がみられた。平均消失日は12.8±2.7日、10日時点の最大径は9cmであった。　なお、同武田/モデルナ社ワクチン接種者への調査では、1万29人中195人（1.94％）で報告されており、平均消失日は12.5±2.3日、10日時点の最大径は30cmであった。該当ロット接種後の死亡例、現時点での評価結果　使用の見合わせ・自主回収の対応が行われている武田/モデルナ社ワクチンの3つのロットのうち、異物混入は報告されていないものの、同時期に同じ設備で製造されたロットの1つ（3004734）において、3例の死亡例が報告されている。うち38歳男性について死因が判明し、致死性不整脈であったと報告された6)。　専門家による因果関係評価ではγ（情報不足等によりワクチンと症状名との因果関係が評価できないもの）とされ、「剖検の結果、急性死が示唆されること、死因に影響を及ぼす損傷を認めず中毒学的にも異常を認めないことから死因は致死性不整脈と考えると報告されており、ワクチンの影響は不明とされている。致死性不整脈は確認されたものではなく除外診断であり、ワクチンと死亡との因果関係については評価不能である。使用ロットに異物混入があったとした場合に異物が本症例の死亡に与えた影響についても同様に評価不能である」とされている。　他2例については剖検結果待ちおよび死因検索中で死因は判明していない。参考文献・参考サイトはこちら1）第68回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会、令和3年度第17回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会（合同開催）　資料2）資料1-7-1　副反応疑い報告の状況について3）資料1-7-2　副反応疑い報告の状況について（報告症例一覧）4）厚生労働省新型コロナワクチンQ＆A「ワクチンを接種すると心筋炎や心膜炎になる人がいるというのは本当ですか。」5）資料2（スライド1～26）新型コロナワクチンの投与開始初期の重点的調査（コホート調査）健康観察日誌集計の中間報告（13）6）資料1-6-1　モデルナ筋注使用見合わせロットに係る副反応疑い報告（死亡）の状況

初の軽症～中等症COVID-19の抗体カクテル療法「ロナプリーブ注射液セット300/1332」今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「カシリビマブ（遺伝子組み換え）/イムデビマブ（遺伝子組み換え）（商品名：ロナプリーブ注射液セット300/1332、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は、2種類の中和抗体を組み合わせて投与する抗体カクテル療法であり、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害し、ウイルスの増殖を抑制すると考えられています。※本剤の販売名は、販売当初は「ロナプリーブ点滴静注セット300/1332」でしたが、2021年11月添付文書改訂による用法の変更に伴い、「ロナプリーブ注射液セット300/1332」と変更されました。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年7月19日に特例承認され、7月22日に発売されました。また、SARS-CoV-2による感染症の発症抑制の適応が2021年11月5日に追加されました。なお、本剤の適用は、臨床試験における経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者が対象となります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組み換え）およびイムデビマブ（遺伝子組み換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注します。また、2021年11月の適応追加と同時に、単回皮下注射の用法が追加されました。臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていないため、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与する必要があります。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不明）、infusion reaction（0.2％）が現れることがあります。上記が認められた場合には、投与速度の減速、投与中断または投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察します。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬です。1回の点滴で2種類の中和抗体を投与し、ウイルスの増殖を抑えます。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くにいる医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞わが国ではこれまで、COVID-19治療薬としてレムデシビル（商品名：ベクルリー）、デキサメタゾン（同：デカドロン）、バリシチニブ（同：オルミエント）の3剤が承認されています。いずれも別の疾患で承認されていた薬剤が転用されたものであり、対象は重症患者に限られています。本剤は、国内で初めて軽症から中等症患者を対象とするCOVID-19治療薬です。2021年11月に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応が追加され、初の予防的治療薬となりました。患者との濃厚接触者や無症状陽性者に対して、静脈内投与および皮下投与で予防的に投与されます。ただし、COVID-19の予防の基本はワクチン接種であり、本剤はワクチンに置き換わるものではありません。COVID-19の原因となるSARS-CoV-2は、その表面に存在するスパイクタンパク質（Sタンパク質）が宿主細胞表面の酵素に結合することで宿主細胞に侵入し、感染に至ります。本剤は、このSタンパク質と宿主細胞表面の酵素との結合を阻害し、宿主細胞への侵入を阻害することでウイルスの増殖を抑制します。変異を繰り返すウイルスに対しては、抗体が1種類だけでは期待する効果が得られにくいことから、2種の抗体が組み合わされました（抗体カクテル療法）。本剤は、アルファ株（B.1.1.7系統）、ベータ株（B.1.351系統）、ガンマ株（P.1系統）、デルタ株（B.1.617.2系統）などのSタンパク質の主要変異にも中和活性を保持していることが示唆されています。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」とされています。厚生労働省の事務連絡により、当初は入院治療を要する患者に限られましたが、2021年8月より、対象が宿泊療養中の患者にも拡大されました。なお、臨床試験において、高流量酸素や人工呼吸器管理を要する患者では症状が悪化したという報告があり、重症患者は対象ではありません。《COVID-19の重症化リスク因子》65歳以上の高齢者悪性腫瘍慢性閉塞性肺疾患（COPD）慢性腎臓病2型糖尿病高血圧脂質異常症肥満（BMI30以上）喫煙固形臓器移植後の免疫不全妊娠後期引用：新型コロナウイルス感染症 診療の手引き第5.1版より海外の第III相試験では、重症化リスク因子を有し、酸素飽和度93％（室内気）以上の患者が対象とされました。主要評価項目である入院または死亡に至った割合は、本剤群（736例）では1.0％、プラセボ群（748例）では3.2％であり、リスクが70.4％減少しました。症状消失までの期間短縮も示されています。なお、別の臨床試験では感染予防効果を示す報告もありますが、今回の適用は感染した患者への投与に限られています。薬剤調整時は、希釈前に約20分間室温に放置します。11.1mLバイアルには、2回投与分（1回5mL）の溶液が含まれ、1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、25℃以下の室温で最大16時間、または2～8℃で最大48時間保存可能で、最大保存期間を超えた場合は廃棄することとされています。新しいCOVID-19治療薬の登場により感染患者の重症化を防ぐことができ、ひいては医療機関の負担が軽減されることが期待されます。※2021年8月と11月、厚生労働省の情報などを基に、一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　ロナプリーブ注射液セット300／ロナプリーブ注射液セット1332

●今回のPoint1）アナフィラキシーか否かを迅速に判断！2）アドレナリンの投与は適切に！アナフィラキシーに関しては以前（第15回　薬剤投与後の意識消失、原因は？）も取り上げましたが、大切なことですので、今一度整理しておきましょう。今回の症例は、新型コロナワクチン接種後のアナフィラキシーとして報告された事例＊からです。この経過をみて突っ込みどころ、ありますよね?!＊第53回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会令和2年度第13回薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会【症例】30歳女性。ワクチン接種後待機中、呼吸困難を自覚。咳嗽が徐々に増悪し、体中の掻痒感を自覚した。接種5分後、SpO2が85～88％まで低下。酸素負荷、その後ネオフィリン注125mg、リンデロン注2mg点滴を開始。接種後20分緊急入院。眼瞼浮腫、喘鳴、SpO2100％（酸素4L）、血圧収縮期150mmHg程度、脈拍70～80/分、体幹に丘疹。接種55分後、アドレナリン0.3mL皮下注。その後、喘鳴は徐々に改善。接種4時間後酸素負荷終了。翌日午前中に一般病棟に転出。午後になり呼吸困難を自覚、サルブタモール吸入も効果なし。喘鳴は徐々に増強。その後も、リンデロン1.0mg投与効果なし、SpO2は98～100％、心拍70～80/分であった。オキシマスク2L投与併用。意識障害はなかったが、発語は困難であった。数時間後にリンデロン3mgを投与したところ、徐々に呼吸状態は改善。その後会話が可能な程度にまで回復した。翌朝、意識清明、会話可能、喘鳴なし、SpO2低下なし、リンデロン投与を継続し、経過観察したところ再燃なし、数日後自宅退院とした。はじめにアナフィラキシーは、どんな薬剤でも起こりえるものであり、初期対応が不適切であると致死的となるため、早期に認識し、適切な介入を行うことが極めて大切です。救急外来で診療をしているとしばしば出会います。また、院内でも抗菌薬や造影剤投与後にアナフィラキシーは一定数発生するため、研修医含め誰もが初期対応を理解しておく必要があります。新型コロナウイルス感染症に対するワクチン接種も全国で進んでおり、勤務先の病院やクリニック、大規模接種センターなどでアナフィラキシーに対して不安がある医療者の方も多いと思います。今回はアナフィラキシーの初期対応をシンプルにまとめましたので整理してみてください。アナフィラキシーを疑うサインとはアナフィラキシーか否かを判断できるでしょうか。そんなの簡単だろうと思われるかもしれませんが、意外と迷うことがあるのではないでしょうか。薬剤投与後に皮疹と喘鳴、血圧低下を認めれば誰もが気付くかもしれませんが、皮疹を認め喉の違和感や嘔気を認めるもののバイタルサインは安定している、皮疹は認めないが投与後に明らかにバイタルサインが変化しているなど、実際の現場では悩むのが現状であると思います。アナフィラキシーの診断基準は表の通りですが、抗菌薬や造影剤、さらにワクチン接種後の場合には、「アレルゲンと思われる物質に曝露後」に該当するため、皮膚や呼吸、循環、消化器症状のうち2つを認める場合にはアナフィラキシーとして動き出す必要があります。「血圧が保たれているからアドレナリンまでは…」「SpO2が保たれているからアドレナリンはやりすぎ…」ではないのです。皮膚症状もきちんと体幹部や四肢を直視しなければ見落とすこともあるため、薬剤使用後に呼吸・循環・消化器症状を認める場合、さらには頭痛や胸痛、痙攣などを認めた場合には必ず確認しましょう。表 アナフィラキシーの診断基準画像を拡大する（Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391-397.より引用）ワクチン接種後のアナフィラキシーは、普段通りの全身症状で打つことに問題がない方が打っているわけですから、より判断がしやすいはずです。抗菌薬や造影剤の場合には、細菌感染や急性腹症など、全身状態が良好とはいえない状況で使用しますが、ワクチンは違いますよね。筋注後に何らかの症状を認めた場合にはアナフィラキシーを念頭にチェックすればいいわけですから、それほど判断は難しくありません。痛みや不安に伴う反射性失神によるもろもろの症状のこともありますが、皮疹や喘鳴は通常認めませんし、安静臥位の状態で様子をみれば時間経過とともによくなる点から大抵は判断が可能です。ここで重要な点は、「迷ったらアナフィラキシーとして対応する」ということです。アナフィラキシーは1分1秒を争い、対応の遅れが病状の悪化に直結します。アナフィラキシー？　と思ったらアナフィラキシーと判断したらやるべきことはシンプルです。患者を臥位にしてバイタルサインの確認、そしてアドレナリンの投与です。アナフィラキシーと判断したらアドレナリンは必須なわけですが、投与量や投与方法を間違えてしまっては十分な効果が得られません。正確に覚えているでしょうか？アドレナリンは［1］大腿外側に、［2］0.3～0.5mg、［3］筋注です。肩ではありません、1mgではありません、そして皮下注ではありません。OKですね？　アドレナリンの投与量に関しては、成人では0.5mgを推奨しているものもありますが、エピペンは0.3mgですから、その場にエピペンしかなければ0.3mgでOKです。何が言いたいか、「とにかく早期にアナフィラキシーを認識し、早期にアドレナリンを適切に投与する」、これが大事なのです。救急医学会が公開した、アナフィラキシー対応・簡易チャート（図）を見ながらアプローチをきっちり頭に入れておいて下さい。アナフィラキシー対応・簡易チャート画像を拡大する間違い探しさぁそれでは今回の症例をもう1度みてみましょう。この患者は基礎疾患に喘息などがあり、現場での対応が難しかったことが予想されますが、ちょっと突っ込みどころがあります。まず、ワクチン接種後、掻痒感に加え呼吸困難、SpO2も低下しています。この時点でアナフィラキシー症状の所見ですから、なる早でアドレナリンを投与する準備を進めなければなりません。よくアナフィラキシーに対して抗ヒスタミン薬やステロイドを投与しているのをみかけますが、これらの薬剤は使用を急ぐ必要は一切ありません。そして、アドレナリンは皮下注ではありません、筋注です！　重症喘息の際のアドレナリン投与は、なぜか皮下注も選択肢となっていますが筋注でよいでしょう。本症例では特にアナフィラキシーが考えられるため0.3～0.5mg筋注です。位置は大腿外側ですよ！さいごにアナフィラキシーはどこでも起こりえます。アナフィラキシーショックや死亡症例の多くは、アドレナリンの投与の遅れが大きく影響しています。迅速に判断し、適切なマネジメントができるように、今一度整理しておきましょう。1）Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391-397.2）救急医学会. ワクチン接種会場におけるアナフィラキシー対応簡易チャート

　新型コロナウイルスに対するmRNAワクチン（一般名：コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARSCoV-2））であるコミナティ筋注（ファイザー）とCOVID-19ワクチンモデルナ筋注（武田薬品工業）について、使用上の注意の「重要な基本的注意」の項に心筋炎および心膜炎に関する注意喚起を追記するよう、7月7日付けで改訂指示が発出された。　今回の改訂指示は、国内ではこれらのワクチンとの因果関係が否定できない心筋炎および心膜炎の副反応疑い報告はないものの、以下の状況を考慮し、専門委員の意見も踏まえ、改訂することが適切と判断されたことによる。・海外において、因果関係は不明であるが、これらのワクチンの接種後に心筋炎および心膜炎が報告されていること・海外において、心筋炎および心膜炎の注意喚起がなされていること・国内においても、因果関係は不明であるが、症例集積が認められること・心筋炎、心膜炎が疑われる症状が認められた場合には医師の診察を受ける旨をあらかじめ被接種者に指導することが、早期発見および重症化への対処の上で重要であると考えること・接種対象者の拡大に伴うAYA世代への接種数増加が予想されること　なお、国内で集積された症例は、心筋炎関連はコミナティ筋注で12例（うち死亡2例）、COVID-19ワクチンモデルナ筋注で1 例（死亡例なし）、心膜炎関連はコミナティ筋注で3例（死亡例なし）、COVID-19ワクチンモデルナ筋注では報告されていない。いずれも、因果関係が否定できない症例は報告されていない。　両ワクチンの添付文書における改訂（新設）は以下のとおり。8. 重要な基本的注意本剤との因果関係は不明であるが、本剤接種後に、心筋炎、心膜炎が報告されている。被接種者又はその保護者に対しては、心筋炎、心膜炎が疑われる症状（胸痛、動悸、むくみ、呼吸困難、頻呼吸等）が認められた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。15. その他の注意15.1 臨床使用に基づく情報海外において、因果関係は不明であるが、コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）接種後に心筋炎、心膜炎が報告されている。報告された症例の多くは若年男性であり、特に2回目接種後数日以内に発現している。また、大多数の症例で、入院による安静臥床により症状が改善している。

米国疾病予防管理センター（CDC）会議での検討結果を受け、心筋炎や心膜炎（心臓を包む組織の炎症）がどうやら生じやすくなるとの警告（Warning）をModernaとPfizerの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）mRNAワクチンそれぞれの説明書（Fact Sheet）1,2）に米国FDAが追加しました3）。心筋炎や心膜炎はそれらワクチンの2回目の接種後にとくに生じやすいらしく、ほとんどの場合接種から数日以内に発症するようです。CDC検討会議の資料4）によるとmRNAワクチン2回目接種者100万人当たり約13人（12.6人）の割合で心筋炎/心膜炎が発生しています。接種を受ける人やその保護者向けの説明書（Fact Sheets for Recipients and Caregiver）も変更され、胸痛、息切れ、心臓の動悸（心拍の亢進、動揺、高ぶり）が接種後に生じたらすぐに診てもらう必要があるとの指示が付け加えられています。心筋炎や心膜炎の症状はほとんどの場合短期で解消するようですが、長期の転帰はまだ不明です。FDAとCDCは報告を検討し、より多くの情報を集め、数ヵ月の長期転帰を追跡する予定です。心筋炎や心膜炎がワクチンの説明書の警告に加えられたとはいえ、米国のワクチン接種支持に変わりはありません。ワクチン後の心筋炎や心膜炎は非常に稀であり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）で生じることのほうがずっと多いことが知られています。それに、COVID-19の心臓への害は重症化する恐れがあります。米国保健行政代表や家庭・小児科・産婦人科・心臓・内科・看護・公衆衛生・地域医療・感染症の専門家たちは恩恵が害を遥かに上回るワクチンを許容可能な12歳以上の誰もが接種することを強く望んでいます5,6）。また、COVID-19ワクチンに伴う心筋炎様病態で入院した19～39歳の患者7例をCirculation誌に最近報告した著者らも接種の価値は害を引き続きだいぶ上回ると結論しています7）。それらのうち6例はModernaかPfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種後、1例はJohnson & Johnson社のアデノウイルス仕様のCOVID-19ワクチン接種後のものでした。今月初めにPediatrics誌に報告された別の7例8）と同様に経過は概ね良好であり、治療にはβ遮断薬や抗炎症薬などが使われ、全員が症状解消の上で入院から2～4日以内に退院できました7,9）。参考1）EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE PFIZER-BIONTECH COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) 2）EMERGENCY USE AUTHORIZATION (EUA) OF THE MODERNA COVID-19 VACCINE TO PREVENT CORONAVIRUS DISEASE 2019 (COVID-19) 3）Coronavirus (COVID-19) Update: June 25, 2021 / FDA4）Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) June 23, 2021 / CDC5）Statement Following CDC ACIP Meeting from Nation’s Leading Doctors, Nurses and Public Health Leaders on Benefits of Vaccination / AAP 6）Health officials, AAP urge COVID-19 vaccination despite rare myocarditis cases / AAP7）Rosner CM, et al. Circulation. 2021 Jun 16. [Epub ahead of print] 8）Marshall M,et al,. Pediatrics. 2021 Jun 4:e2021052478.9）Symptoms resolved in 7 patients with myocarditis-like illness after COVID-19 vaccination.AMERICAN HEART ASSOCIATION / EurekAlert

　Alnylam Japanは、6月23日に急性肝性ポルフィリン症（AHP）の治療薬としてギボシラン（商品名：ギブラーリ皮下注189mg）が厚生労働省から製造販売承認を取得したと発表した。ギボシランは、国内における2成分目のRNA干渉（RNAi）治療薬であり、同社が国内で上市・販売する2番目の製品となる。なお、米国、EU、ブラジル、カナダ、スイスではすでに承認されている。発売日、薬価は未定。確定診断まで時間を要するAHP　AHPは、遺伝性の超希少疾患群であり、消耗性で生命を脅かしうる急性発作や患者さんによっては日常生活の機能（ADL）や生活の質（QOL）に悪影響を及ぼす持続症状を特徴とする。本症は、急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、遺伝性コプロポルフィリン症（HCP）、異型ポルフィリン症（VP）、およびALA脱水酵素欠損性ポルフィリン症（ADP）の4つの病型があり、いずれの病型も遺伝子変異により肝臓内のヘム産生に必要な特定の酵素が欠如することで生じ、これにより体内のポルフィリンが毒性量まで蓄積する。AHPは労働年齢や出産年齢の女性に偏って発生し、症状はさまざまとなる。最もよくみられる症状は、重症かつ原因不明の腹痛であり、随伴症状として、四肢痛、背部痛、胸痛、悪心、嘔吐、錯乱、不安、痙攣、四肢脱力、便秘、下痢、暗色尿または赤色尿もみられる。また、AHPはその徴候および症状が非特異的であるため、婦人科疾患、ウイルス性胃腸炎、過敏性腸症候群（IBS）、虫垂炎などのより一般的な他の疾患と診断され、AHPと正確に診断されない原因となり、その結果、確定診断までの期間が15年に及ぶこともある。その他、本症では発作中に麻痺や呼吸停止を引き起こす可能性や長期罹患に伴う肝細胞がんなどのリスクもあることから、生命を脅かす危険もある疾患である。ギボシランの特徴　ギボシランは、AHPを治療するためのアミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）を標的とするRNAi治療薬。本治療薬は、アミノレブリン酸合成酵素1（ALAS1）メッセンジャーRNA（mRNA）を特異的に低下させることで、AHPの急性発作やその他の症状の発現に関連する神経毒性を減少させる。ENVISION（第III相）試験において、ギボシランはプラセボと比較し、入院、緊急訪問診療、自宅における静脈内ヘミン投与を要するポルフィリン症の発作率を有意に低下させることが示された。　用法・用量は、通常、12歳以上の患者には1ヵ月に1回ギボシランとして2.5mg/kgを皮下投与する。ポルフィリン症発作の年間複合発生率を74％低下　ENVISION試験は、日本を含む世界18ヵ国36施設から94例のAHP患者さんが登録された本症では過去最大の介入試験。登録された94例の患者さんのうち、3例は日本人。患者さんはギボシラン群またはプラセボ群に1：1で無作為割付けされた後、ギボシラン群には毎月ギボシラン2.5mg/kgが皮下投与され、二重盲検期間の投与完了後、適格例（99％）の患者さんはすべてENVISION試験のオープンラベル延長試験に組み入れられ、ギボシランの投与が継続された。　そして、試験結果は次の通りとなった。・プラセボ群と比較し、AIP患者さんにおけるポルフィリン症発作の年間複合発生率を74％低下・6ヵ月の治療期間中に発作のなかった患者さんの割合は、プラセボ群では16.3％だったの対し、ギボシランを投与した患者さんでは50％・AIP患者さんの報告に基づく1日当たりの最大の痛みは、プラセボ群と比べてギボシラン群で有意に改善した（p

　日本感染症学会（理事長：舘田一博氏［東邦大学医学部教授］）は、6月16日に「COVID-19ワクチンに関する提言」（第3版）を同学会のホームぺージで発表、公開した。　第1版は2020年12月28日に、第2版は2021年2月26日に発表・公開され、ワクチンの有効性、安全性、国内での接種の状況、接種での注意点などが提言されていた。今回は、第2版以降の新しい知見に加え、新しく承認されたワクチンの効果、安全性について加筆された。　主に加筆・修正された箇所は下記の通り。【ワクチンの有効性について】・ファイザーのコミナティ筋注について、わが国の報告では、初回接種後57.1％（60/105）、2回接種後99.0％（104/105）の抗体陽転率がみられる。・モデルナのCOVID-19ワクチンモデルナ筋注について、2回接種後の中和抗体価（55歳未満でそれぞれ184と1,733、55歳以上で160と1,827）は、海外で行われた臨床試験とほぼ同等。また、抗体陽転率は100％であり、高い免疫原性が示されている。・アストラゼネカのバキスゼブリア筋注について、いずれの年齢層でも中和抗体価が初回接種後より2回目接種後で上昇。・ファイザーとモデルナのワクチンの実社会での有効性は、米国CDCの報告から2回接種14日以後で発症者が90％減少、65歳以上のCOVID-19による入院率が94％減少、医療従事者の発症率が2回接種7日以後で94％減少。・ファイザーのワクチンでは、イスラエルで接種群と対照群それぞれ59万人を対象とした大規模な比較研究が行われ、接種群では2回接種7日以後の発症が94％、入院率が87％、重症化率が92％減少した。また、1回接種後14～20日の期間でも、発症54％、入院率74％、重症化率62％の有効率。【変異株とワクチンの効果】・ファイザーやモデルナのワクチンで誘導される抗体による中和活性には若干の減少がみられるが、ワクチンの有効性に大きな影響はない。アストラゼネカのワクチンで誘導される抗体の中和活性は約9分の1に低下するが、実際の発症予防効果は従来株での81.5％に対して、B.1.1.7でも70.4％の有効率。また、インド型変異株（B.1.617、δ）などの3つの亜型のうちB.1.617.1とB.1.617.3には免疫回避をもたらすE484Q変異がみられ、ワクチン効果が低下することが懸念され、B.1.617.1では、ファイザーとモデルナのワクチンで誘導される抗体の中和活性が、いずれも7分の1に低下していることが報告されている。【ワクチンの安全性】・海外の臨床試験における有害事象では、アストラゼネカのワクチンで血栓塞栓イベントがまれながら発生したことから、再評価が行われた上で接種が進んでおり、ファイザーのワクチンでは、12～15歳における安全性が海外の臨床試験で評価され、副反応の種類・頻度は16～25歳と比較してほぼ同等であり、重篤な健康被害はみられなかった。・わが国での臨床試験における有害事象について、ファイザーのワクチンでは、医療従事者1万9千人を対象に先行接種者健康調査が行われたが、初回接種後の発熱（37.5℃以上）が3.3％と国内臨床試験に比べて低かった以外はほぼ同等の副反応の頻度だった。発熱は接種翌日（2日目）に多く、接種3日目にはほとんど消失。モデルナのワクチンでは、海外の臨床試験やファイザーのワクチンの国内臨床試験の結果と大きな違いはなかったが、2回目の発熱が40.1％と高い頻度（これは口腔内体温で測定している影響も考慮）。なお、モデルナのワクチンでは、接種１週間以後に遅発性の局所反応（疼痛、腫脹、紅斑など）が海外で報告され、国内臨床試験でも5.3％（8/150）にみられ、すべて初回接種後8～22日に発現し、持続期間は2～15日だった。・mRNAワクチン接種後の心筋炎について、ファイザーのワクチン接種後に心筋炎症例が報告され、年齢は14～56歳の範囲で、10代から20代の男性に多く、接種後1日から数日後に胸痛や胸部違和感などの症状で発症し、心電図異常やトロポニンの上昇が確認されている。軽症例がほとんどで、2回目の接種後に多く見られている。わが国では5月30日現在で8人のファイザーのワクチン接種後の心筋炎が報告されているが、6月9日時点においてワクチンの接種体制に影響を与える重大な懸念は認められず、引き続き国内外の情報を収集しつつ接種を継続。・アストラゼネカのウイルスベクターワクチン接種後の血栓塞栓イベントについて、ワクチン接種後4～28日に発症、脳静脈血栓症や内臓静脈血栓症など通常とは異なる部位に生じる血栓症、中等度～重度の血小板減少、凝固線溶系マーカー異常（D-ダイマー著増など）、抗血小板第4因子抗体の陽性などが特徴。発症機序は不明だがアデノウイルスが血小板に結合して活性化することが報告されている。【国内での接種の方向性】・12～15歳へのmRNAワクチンの接種について、わが国でも6月1日から予防接種法の臨時接種として接種が認められたが、有効性とリスクの観点から接種する場合、個人への丁寧な説明が困難な集団接種ではなく、医療機関における個別接種が望ましい。・COVID-19罹患者への接種では、すでに罹患した人にファイザーやモデルナのmRNAワクチンを1回接種した場合、抗スパイクタンパク質抗体価が未罹患者より10～100倍程度上昇するという報告があり、罹患者への接種でさらに強い免疫が得られると考えられる。厚生労働省のQ＆Aでは、「感染した方もワクチンを接種することができ、現時点では通常通り2回接種できる」とあり、回復後の適当な時期に接種することが奨められる。ワクチン接種後の感染対策も重要　最後に提言では、「ワクチン接種を受けることで安全が保証されるわけではない。接種しても一部の人は発症する。発症しなくても感染し、無症状病原体保有者として人に広げる可能性も一部にはある。また、ワクチンの効果がどのくらい続くかも不明。COVID-19の蔓延状況が改善するまでは、マスク、手洗いなどの基本的な感染対策は維持しなければならない」と注意を喚起するとともに、「最終的に接種するかどうかは個人の判断にゆだねられるべきであり、周囲から接種を強制されることがあってはならない。また、健康上の理由で接種できない人や個人としての信条で接種を受けない人が、そのことによって何らかの差別を受けることがないよう配慮が必要」とラベリングなどへの注意も示している。

米国で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）mRNAワクチン2回目接種後の心筋炎/心膜炎が16～24歳の若者に想定より多く認められており、その検討を含む米国疾病予防管理センター（CDC）専門家会議が今週18日に急遽開催されます。その開催を報じた先週10日の米国小児科学会（AAP）ニュース1)によると30歳以下の若者のPfizer/BioNTechかModernaのCOVID-19 mRNAワクチン接種後の心筋炎/心膜炎は有害事象記録VAERS（Vaccine Adverse Event Reporting System）に475例報告されており、それらのうち転帰がわかっている285人中270人は退院し、ほとんど（およそ81％）は完全に回復しています。15人は依然として入院していて3人は集中治療室（ICU）にいます。2回目接種後の16～17歳の心筋炎/心膜炎の報告数は79例で、その数は想定数2～19例を上回っています。18～24歳での報告数は196例で、やはり想定数8～83例を上回っていました。500万人超がPfizer/BioNTechのワクチン接種済みのイスラエルでは去年2020年12月から2021年5月に心筋炎の報告が275例あり2)、それらのうち148例はワクチン接種のころに生じたものであり、米国と同様に多くは2回目の接種後で、主に16～19歳の若い男性に認められました。イスラエルはワクチンと心筋炎の関連を調査中ですが、2回目のワクチン接種と16～30歳の若い男性の心筋炎発症は関連するかもしれないと現時点では判断されています。CDCによると幸い経過はおおむね良好なようで、mRNAワクチン接種後に心筋炎/心膜炎を呈して手当を受けた患者のほとんどは薬の投与や休息で良くなっており、速やかに回復しています3)。心筋炎/心膜炎の同定の主な手がかりは胸痛です。Pfizer/BioNTechワクチン接種後に心筋炎や心筋心膜炎を生じた14～19歳の男児7人の詳細を記したPediatrics誌の報告4)によると全員が2回目接種後4日以内の胸痛により受診しました。また、5人は発熱があり、他に息切れ、疲労感、両腕の痛み、吐き気、嘔吐、頭痛、食欲不振、脱力感が1人以上に認められました5)。7人とも多臓器炎症症候群（MIS-C）ではなく、2～6日間の入院で全員回復しました。7人のうち6人は非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）治療を受け、それらの3人の治療はNSAIDだけで済みました。4人は免疫グロブリン静注とコルチコステロイドで治療されました。MIS-Cではない一過性のCOVID-19ワクチン接種後心筋炎に静注免疫グロブリンやコルチコステロイドをきまって投与すべきかどうかは定かではありません。ワクチン接種後7日以内に胸痛、息切れ、動悸が認められたら受診することをCDCは要請しています3)。医療従事者は小児や若い成人がそれらの症状を呈して来院したら心筋炎/心膜炎を疑い、まずは心電図、トロポニン、C反応性タンパク質（CRP）や赤血球沈降速度などの炎症マーカーの検査を試みる必要があります。それらが正常ならおそらく心筋炎/心膜炎ではないでしょう6)。心筋炎はCOVID-19に伴って生じうることも知られています。たとえば大学の感染運動選手1,597人を調べた最近の報告では心臓MRIを含む検査で2.3％に心筋炎が認められています7,8)。参考1）CDC confirms 226 cases of myocarditis after COVID-19 vaccination in people 30 and under/AAP2）Surveillance of Myocarditis (Inflammation of the Heart Muscle) Cases Between December 2020 and May 2021 (Including) / Israel Ministry of Health3）Myocarditis and Pericarditis Following mRNA COVID-19 Vaccination/CDC4）Marshall M,et al,. Pediatrics. 2021 Jun 4:e2021052478.5）Report details 7 cases of myocarditis after COVID-19 vaccination/AAP6）Clinical Considerations: Myocarditis and Pericarditis after Receipt of mRNA COVID-19 Vaccines Among Adolescents and Young Adults/CDC7）Daniels CJ, et al,JAMA Cardiol. 2021 May 27. [Epub ahead of print]8）Study: Cardiac MRI Effective in Detecting Asymptomatic, Symptomatic Myocarditis in Athletes / Ohio State University