ファイザー株式会社は、2017年12月13～18日、ワクチン接種に対する実態調査アンケートを行い、その結果を示した。　調査の結果、保護者が母子健康手帳（母子手帳）をいつも携帯し、医師との適切なコミュニケーション（母子手帳を見せるなど）をとることで、小児のワクチン接種に適切な状況がもたらされる可能性が示唆された。母子手帳の活用により、小児の感染症予防につながることが期待される。　主な結果は以下のとおり。・Q1．小児の診察時に母子手帳を見せていますか？　対象：1～5歳の小児を持つ母親1万726人　いつも見せている：44.1％（4,733人）　予防接種の時のみ見せている：47.7％（5,118人）「いつも見せている」の回答者は、小児が1歳では60.2％（1,248/2,074人）だが、成長するにつれて減る傾向があり、5歳では37.0％（815/2,202人）まで下がった。・Q2．なぜ診察時に母子手帳を毎回見せていないのですか？（複数回答）　対象：Q1．で「いつも見せている」と回答した以外の母親5,993人　見せてほしいと言われないから：91.9％（5,509人）　その他の各回答：10％以下・Q3．肺炎球菌ワクチンの追加接種を実施しましたか？（Yes回答を集計）　対象：ワクチン接種スケジュールを順守できた2～5歳の小児の母親8,467人　母子健康手帳を病院で提示している群（8,119人）のYes回答：94.0％　母子健康手帳を病院で提示していない群（348人）のYes回答：86.0％医療機関で母子健康手帳を見せていないと、ワクチンの追加接種実施率が低い傾向にある。■参考ファイザー株式会社 プレスリリース

　COPDに対する3剤併用療法（吸入ステロイド＋LAMA＋LABA）は、2剤併用療法（吸入ステロイド-LABA、またはLAMA-LABA）よりも有益なのか。米国・グラクソ・スミスクラインのDavid A. Lipson氏らによる第III相無作為化二重盲検並行群間試験「IMPACT試験」の結果、3剤併用療法（フルチカゾン＋ウメクリジニウム＋ビランテロール）は、2剤併用療法（フルチカゾン-ビランテロール、またはウメクリジニウム-ビランテロール）よりも、中等度～重度のCOPD増悪を有意に抑制したことが示された。また、COPDによる入院も低減したという。NEJM誌オンライン版2018年4月18日号掲載の報告。COPD患者1万355例が参加、中等度～重度COPD増悪の年間発生率を評価　IMPACT試験は2014年6月～2017年7月に、37ヵ国から被験者を募り行われた。登録されたのは、40歳以上、症候性COPDが認められる（COPDアセスメントテスト［CAT］スコア［範囲0～40、高スコアほどより症候性、臨床的に意味のあるスコア差は最低2］が10以上）、FEV1が予測正常値の50％未満および前年に中等度～重度のCOPD増悪を経験、またはFEV1が予測正常値の50～80％および前年に中等度の増悪2回もしくは重度の増悪1回を経験している患者であった。　COPD患者1万355例が参加し、1日1回投与の、フルチカゾン（吸入ステロイド）100μg＋ウメクリジニウム（LAMA）62.5μg＋ビランテロール（LABA）25μgの3剤併用療法を受ける群と、フルチカゾン-ビランテロール（それぞれ100μg、25μg）かウメクリジニウム-ビランテロール（それぞれ62.5μg、25μg）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられ、52週間にわたる試験が行われた。いずれの療法も、エリプタ吸入器を用いた単回投与で行われた。　主要評価項目は、試験薬投与期間中における中等度～重度COPD増悪の年間発生率であった。3剤併用0.91件/年、吸入ステロイド-LABA 1.07件/年、LAMA-LABA 1.21件/年　主要アウトカムは、3剤併用群が0.91件/年であったのに対し、フルチカゾン-ビランテロール群は1.07件/年（3剤併用療法群との率比[RR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.80～0.90、差：15％、p＜0.001）、ウメクリジニウム-ビランテロール群は1.21件/年（0.75、0.70～0.81、25％、p＜0.001）であった。　重度増悪による入院の年間発生件数は、3剤併用療法群0.13件であったのに対し、ウメクリジニウム-ビランテロール群は0.19件であった（RR：0.66、0.56～0.78、差：34％、p＜0.001）。フルチカゾン-ビランテロール群は0.15件であった（RR：0.87、0.76～1.01、13％、p＝0.06）。　肺炎の発生は、ウメクリジニウム-ビランテロール（LAMA-LABA）群よりも、吸入ステロイドを用いた群で高率に認められた。また、臨床的に診断された肺炎のリスク（初回イベント発生までの時間で解析）は、ウメクリジニウム-ビランテロール（LAMA-LABA）群との比較において、3剤併用療法群で有意に高率であった（ハザード比：1.53、95％CI：1.22～1.92、p＜0.001）。

　2018年4月18日、サノフィ株式会社は、4月25日の「世界髄膜炎デー」に先立って、髄膜炎菌感染症診療に関するメディアセミナーを都内で開催した。本セミナーでは、「日本に潜む10代の髄膜炎菌感染症 アウトブレイクのリスク～海外・国内の感染事例と関連学会による対策変更～」をテーマに、髄膜炎菌感染症のオーストラリアでの疫学的状況と公衆衛生当局による対応、日本の置かれた現状と今後求められる備えなどが語られた。IMD発症後、20時間以内の診断が予後の分かれ目　髄膜炎は、細菌性と無菌性（ウイルス性が主）に大別される。なかでも細菌性髄膜炎は、症状が重篤なことで知られている。今回クローズアップした髄膜炎菌は、2018年現在、わが国での発症率は低いが、ワクチンの定期接種が行われているインフルエンザ菌b型（Hib）、肺炎球菌などと比較して感染力が強く、また症状が急激に悪化するので、対応の遅れが致命的な結果を招く恐れがある。　髄膜炎菌は、飛沫感染により鼻や喉、気管の粘膜などに感染し、感染者は無症状の「保菌」状態となる。日本人の保菌率は0.4％ほどだが、世界では3％とも言われており、19歳前後の青年期がピークとなる1）。保菌者の免疫低下など、さまざまな要因で髄膜炎菌が血液や髄液中に侵入して起こるのが、侵襲性髄膜炎菌感染症（IMD）である。　IMDは、感染して2～10日（平均4日）後、突発的に発症する。初期症状は風邪症状と類似し、発症後13～20時間ごろに皮下出血、傾眠、呼吸困難など（プライマリ診療では、これらの症状が高度医療機関へ転送の目安となる）が見られ、それ以降、意識障害、痙攣発作など急速に進行する。IMDでは、発症から24～48時間以内に患者の5～10％が死亡するという報告があり2）、回復した場合でも約10～20％の割合で難聴、神経障害、四肢切断など重篤な後遺症が残るという報告もある3）。海外での事例を参考に、先取りしたIMD対策を　本セミナーでは、はじめにロドニー・ピアース氏（MEDICAL HQ Family Clinic）が、オーストラリアにおけるIMDの状況などについて説明した。オーストラリアでは過去に壊滅的なIMDの流行があり、2003年にワクチンが導入され、2013年までは減少傾向が続いていた。しかし、近年、致命率の高い血清型に変化した可能性があり、2014年から再び発症報告が増加している。新しい型（W型）の集団感染は、イギリスを経由してオーストラリアにやってきたと考えられている。イギリスでは2015年8月に、青少年を対象に4価ワクチンの単回接種が導入され、1年目の結果、接種率が36.6％と低かったにもかかわらず、W型の感染例が69％減少したとの報告がある4）。　「IMD予防のためには、適切なワクチンを正しい時期に接種する必要がある」とピアース氏は語る。オーストラリアでは、州ごとに集団感染予防の対応を行っていたが、昨年から国での対応が開始され、2018年7月からは、全国プログラムが導入される予定である。同氏は、「IMDは命を脅かす疾患だが、ワクチンで防ぐことができる。日本でも、関連学会の推奨に基づき、10代はワクチン接種を行う必要がある」と締めくくった。オリンピック前に、IMDの流行対策が必要　次に、川上 一恵氏（かずえキッズクリニック 院長、東京都医師会 理事）が、IMDへの備えを語った。わが国では、IMDは感染症法により5類感染症に指定されているが、学生寮などで集団生活を送る10代の感染リスクについては、注意喚起に留まっている。現在の発症状況は年間30人前後と落ち着いているが、戦後1945年頃は年間患者数が4,000人を超えていた時期もあり、2014年に国内で流行したデング熱のように、再来する可能性も否めないと川上氏は指摘する。　IMDの迅速検査は現在未開発で、インフルエンザ検査後、血液検査でCRPの上昇を見て鑑別される方法が行われている。早期に気付き治療を施せば、抗菌薬は効果があると同氏は語る。しかし、特効薬はなく、耐性菌の出現により抗菌薬は使いづらいのが現状だ。このため、世界的にワクチン頼りの対策となっている。　医療従事者を含めて、IMDの重篤性、ワクチン接種に対する認知度が低く、発症リスク（年齢、密集した集団生活、海外の流行地域など）は十分に知られていない。また、適切に対応できる医師が少ない問題点が指摘された。同氏は、「2020年に迎える東京オリンピックを機にIMDが流行する恐れがある」と警告し、「疾患の啓発を進め、感染リスクが高い環境にある者はワクチンを接種すべき」と締めくくった。同氏のクリニックでは、髄膜炎菌に暴露する危険性を考慮し、スタッフ全員がワクチン接種を済ませているという。　4価髄膜炎菌ワクチン（商品名：メナクトラ筋注）は、日本では2015年に発売され、任意接種が可能である。在庫確保の都合上、希望者は、事前に医療機関にその旨を伝えるよう併せて説明が必要となる。■参考1）Christensen H, et al. Lancet Infect Dis. 2010;12:853-861.2）World Health Organization. Meningococcal meningitis Fact sheet No.141. 2012.3）Nancy E. Rosenstein, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388.4）Campbell H, et al. Emerg Infect Dis. 2017;23:1184-1187.

　2018年4月3日、MSD株式会社は、肺炎予防に関するメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、高齢者の肺炎の概要、ワクチン接種の動向などが語られた。肺炎死亡者の97.3％が65歳以上　セミナーでは、内藤 俊夫氏（順天堂大学医学部 総合診療科 教授）を講師に迎え、「超高齢社会における［まさか］に備えた肺炎予防～インフルエンザパンデミック、東日本大震災との関連から考察する～」をテーマに解説が行われた。　わが国の死因は、悪性新生物、心疾患に次いで、2010年頃より肺炎が第3位となり推移している。とくに肺炎による死亡者の97.3％が65歳以上ということから、今後もこの傾向は変わっていかないと予想されている（厚生労働省 人口動態統計［確定数］2016年より）。　肺炎は、主に細菌やウイルスが肺に侵入し起こる肺の炎症だが、高齢者や糖尿病などのリスクのある患者では、免疫力が弱いことから、重症化すれば死に至る疾患である。　肺炎を起こす主要な細菌は肺炎球菌で、「ウイルスか細菌感染かの鑑別は、臨床医の腕の見せどころであり、丁寧に診療してほしい」と内藤氏は語る。また、肺炎予防では、一般的に「マスク着用、手洗い、うがい」が行われているが、「歯磨きや誤嚥の防止など、口腔ケアも高齢者には大事だ」と指摘。さらに、規則正しい生活や禁煙、基礎疾患の治療のほか、「肺炎球菌ワクチンとインフルエンザワクチンのダブル接種が、肺炎予防には重要」と提案する。その理由として、インフルエンザに罹患し抵抗力が落ちた肺に、肺炎球菌が侵入することで肺炎を起こしやすくなり、予後を悪化させる、と説明する。接種率は20％から65％へ上昇　65歳以上の高齢者での肺炎球菌ワクチン接種率は、以前は20％程度だった（米国では63.6％［2015年NHIS調査］）。理由としては、ワクチンへの無関心や接種へのアクセスの悪さが指摘されていた。そこで、2014年10月から国の施策により、65歳以上の高齢者への肺炎球菌ワクチンの定期予防接種が始まった。「これら公費の助成とワクチン接種率には密接な関係があり、ワクチン接種の普及に公費助成は重要な役割を果たした」と、同氏は語る。公費助成導入後の23価肺炎球菌ワクチンの推定全国接種率は、2018年3月末時点で約65％に上昇し、接種率の向上は実現した1,2）（総務省統計局政府統計［2012年10月1日現在］およびMSD社社内データより推定）。　そして、本年度が、定期接種の経過措置（65歳、70歳、75歳…と5歳刻みの年齢が接種対象者）の最終年度となり、2019年4月からは、65歳のみが定期接種の対象となる予定である。現行の制度は対象者にわかりにくく、接種を受けていない高齢者も多い。また、最初の時期に接種を受けた人は、あと1年で5年が経とうとしている。23価肺炎球菌ワクチンの免疫原性の効果は5年経つと弱まるとされ、来年以降、再接種を受ける必要性も専門家の間で示唆されているという。外来での働きかけが再接種成功の秘訣　「肺炎球菌ワクチンは、65歳を過ぎたら（糖尿病などのリスクの高い患者も含め）接種歴の有無にかかわらず、なるべく受けることをお勧めする」と同氏は語る。そのため医療者側でも接種の有無を外来で必ず聞いたり、電子カルテに記録の項目を設置したりすることが重要だという。また、「（患者へは）1年を通じていつでも接種できることを伝え、（1）定期接種の案内が来た時、（2）初診時、（3）健康診断時、（4）退院時、（5）インフルエンザワクチン接種時など、5つのタイミングで医師などに相談するように指導することが必要」と提案する。　最後に同氏は、「肺炎球菌ワクチンは特別なものではなく、普段からの接種が大事。医療者には対象者を、早く接種するように促し、接種する気になるようにして指導してもらいたい」と要望を語り、レクチャーを終えた。■参考文献1）Naito T, et al. J Infect Chemother. 2014;20:450-453.2）Naito T, et al. J Infect Chemother. 2018 Feb 1. [Epub ahead of print]■参考厚生労働省　肺炎球菌感染症（高齢者）：定期接種のお知らせ肺炎予防.JP

　市中肺炎（CAP）で入院した患者では、複数の併存疾患を有する高齢者において再入院が多く、臨床的および経済的負担が生じる。スペインのProject FIS PI12/02079 Working Groupが横断研究を行ったところ、65歳以上のCAP患者の11.39％が退院後30日以内に再入院し、その関連因子として「15歳未満の同居者あり」「発症前90日に病院受診が3回以上」「慢性呼吸不全」「心不全」「慢性肝疾患」「退院先が在宅医療サービスのある自宅」が挙げられた。BMJ open誌2018年3月30日号に掲載。　本研究は、2回のインフルエンザシーズン（2013～14年および2014～15年）にスペインの7地域20病院の入院患者において実施した。対象は、CAPと診断され救急部から入院した65歳以上の患者で、初回入院時に死亡した患者と30日以上入院した患者は除外した。最終的に1,756例のCAP症例が含まれ、これらのうち200例（11.39％）が再入院した。主要アウトカムは退院後30日以内の再入院とした。　主な結果は以下のとおり。・退院後30日以内の再入院に関連した因子の調整オッズ比（95％信頼区間）　　15歳未満の同居者あり：2.10（1.01～4.41）　　発症前90日に病院受診が3回以上：1.53（1.01～2.34）　　慢性呼吸不全：1.74（1.24～2.45）　　心不全：1.69（1.21～2.35）　　慢性肝疾患：2.27（1.20～4.31）　　退院先が在宅医療サービスのある自宅：5.61（1.70～18.50）・年齢、性別、入院前5年間での肺炎球菌ワクチン接種、入院前3シーズンでの季節性インフルエンザワクチン接種との関連はみられなかった。

　1980～2014年の米国における感染症死亡の動向を調べた結果、ほとんどの感染症疾患で死亡は減少していたが、郡（county）レベルでみるとかなりの格差があった。さらに同期間中に下痢症の死亡は増大していたという。米国・ワシントン大学のCharbel El Bcheraoui氏らによる調査報告で、JAMA誌2018年3月27日号で発表された。感染症はほとんどが予防可能だが、米国ではいまだに公衆衛生上の脅威とみなされている。そうした中でこれまで、郡レベルの感染症死亡の推定値は把握されていなかった。1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核死亡率を推算　研究グループは、1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率と郡レベルの動向を、全米保健医療統計センター（National Center for Health Statistics：NCHS）の非識別死亡記録、国勢調査局（US Census Bureau）やNCHS、Human Mortality Databaseの集団計数を用いて推定した。郡レベルの感染症死亡率は、これらのデータを小地域別推定モデル（small-area estimation model）に適用して検証した。　主要評価項目は、下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率で、郡、年次、性別ごとに推算し評価した。2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症、26.87/10万人　1980～2014年に米国で記録された感染症死亡は、408万1,546例であった。　2014年の感染症死亡は11万3,650例（95％不確定区間[UI]：10万8,764～11万7,942）で、死亡率は10万人当たり34.10（95％UI：32.63～35.38）であったのに対し、1980年はそれぞれ7万2,220例（95％UI：6万9,887～7万4,712）、41.95（95％UI：40.52～43.42）であった。全体では、18.73％（95％UI：14.95～23.33）減少していた。　2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症で（全感染症死亡数の78.80％）、死亡率は10万人当たり26.87（95％UI：25.79～28.05）であった。　すべての感染症による死亡率について、郡間にかなりの差があった。絶対死亡率の郡間のばらつきが最も大きかったのは下気道感染症で、死亡率の分布区分の差（10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の差）は、10万人当たり24.5であった。ただし、死亡率の相対比（分布区分の10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の比）が最も高かったのはHIV/AIDSで、10.0であった。　髄膜炎、結核の死亡率は、対象期間中すべての郡で低下していた。　しかしながら唯一、下痢症による死亡率だけは、2000～14年にかけて上昇していた。死亡率は10万人当たり2.41（95％UI：0.86～2.67）に達しており、高死亡率の郡の大部分は、ミズーリ州から米国北東部の地域にわたっていた。

　慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：COPD）、とくに重症のCOPDに対する治療は長時間作用性ムスカリン受容体拮抗薬（long-acting muscarinic antagonist：LAMA）の吸入、長時間作用性β2刺激薬（long-acting β2 agonist：LABA）の吸入を軸に、吸入ステロイド（inhaled corticosteroid：ICS）が上乗せされることが多かった。確かに重症COPDには気管支喘息の合併、いわゆるACO（Asthma and COPD Overlap）が多く、また、喘息を合併していない場合でも、好酸球性気道炎症は重症COPDで多く認められ、ICSが本質的に有用な患者は存在する。しかし、十分な証拠もなくICSを追加してしまう場合も多いだろう。ICS/LABAが第1選択であると誤解されていることもあるようだ。一方、COPDに対してICSを上乗せすると肺炎の合併が多くなることは従来から指摘されていて、最新2017年のGOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）では、一旦追加したICSを中止することも選択肢の1つとして提示されている。　一方、吸入療法の選択を考える場合、吸入薬の薬理作用だけでなく、吸入デバイスが何であるか、という点も重要なポイントである。低肺機能の患者にとって、ドライパウダー製剤（Dry Powder Inhaler：DPI）の吸入は実効を得にくいこともある。また、複数のデバイスの仕様を覚えることは患者にとっては大変な苦痛であり、実際にデバイスの使用方法を間違えてしまうことで吸入の実効が得られないこともある。したがって、複数の薬剤を1つのデバイスで吸入でき、しかもそのデバイスの操作が簡便で理解しやすいものであれば、それは治療の効果をより確実なものにする可能性があり、患者利益に直結するものとなる。　本研究はベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの3剤を1つのデバイスで吸入できるMDI（Metered Dose Inhaler）製剤とインダカテロール、グリコピロニウムの2剤を1つのデバイスで吸入できるDPI製剤を比較して、中等度～重度のCOPD増悪のイベント発生頻度を52週間の観察期間にわたり追跡した二重盲検併行群間ランダム化比較試験＝TRIBUTE試験である。結果の判断に注意が必要な点としては、Chiesi Farmaceuticiという企業の経済的支援の下で行われている試験であり、この企業がベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムのトリプル製剤をすでに上市している企業であるという点は挙げなければならない。また、本試験で用いられたインダカテロール、グリコピロニウムの合剤は本邦と同じBreezhaler製剤ではあるが、薬効成分の含有量が異なる（本研究：インダカテロール85μg/グリコピロニウム43μg、本邦流通品：110μg/50μg）点にも注意が必要である。　さて、本研究には17ヵ国、187の医療機関が参加し、（1）％FEV1（％1秒量）が50％未満という高度ないしきわめて高度の気流閉塞を伴う、（2）直近1年間に中等度から重度の急性増悪が1回以上、（3）吸入薬の維持療法をすでに行っている症候性、というCOPDの患者1,532例を対象に行われている。試験参加に当たっては、吸入薬の前治療が、ICS＋LABA、ICS＋LAMA、LABA＋LAMA、LAMA単剤の4通りいずれかである場合のみ参加可能であり、その後導入期間として2週間、インダカテロール、グリコピロニウム2剤をDPI製剤で吸入したうえで、ベクロメタゾン、ホルモテロール、グリコピロニウムの合剤をMDI製剤で1日2回吸入する群（BDP/FF/G群）764例とインダカテロール、グリコピロニウムの合剤をDPI製剤で1日1回吸入する群（IND/GLY群）768例にランダム化された。主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度COPD増悪のイベント発生頻度である。　主要評価項目である中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群の0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群が0.50（CI：0.45～0.57）で、その率比は0.848（CI：0.723～0.995、p＝0.043）と有意なイベント減少が示された。有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％、IND/GLY群67％と両群で同等で、注目の肺炎の発症率は、両群ともに4％で有意差を認めなかった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。　今回の結果から、BDP/FF/GのトリプルセラピーはIND/GLYのデュアルセラピーと比べて、中等度～重度のCOPD増悪を15％減らす効果があるとみることができるが、果たしてこの結果から、「重症COPDにはトリプルセラピーを！」と単純に推奨できるだろうか？　それは否である。本試験の患者背景に注目してみよう。患者の年齢はBDP/FF/G群が64.4±7.7歳、IND/GLY群が64.5±7.7歳（mean±SD）であり、本邦のCOPD患者が70歳以上の高齢者に多いことと比較すれば、明らかに若年者を対象とした研究であるといえる。また、Body Mass Index（BMI）についてもBDP/FF/G群が25.7±5.1kg/m2、IND/GLY群が26.6±5.4kg/m2であり、本邦のCOPD患者に多い痩せ型COPDはむしろ少数派であろう。また、COPDの臨床的phenotypeに関しても、chronic bronchitis（慢性気管支炎）型がBDP/FF/G群で57％、IND/GLY群で55％含まれており、対するemphysema（肺気腫）型はBDP/FF/G群で30％、IND/GLY群で31％しか含まれていない。すなわち、本邦のCOPDのほとんどを占める肺気腫型があまり含まれていなかったことになる。今回の試験のサブ解析では、慢性気管支炎型のCOPD患者において中等度～高度のCOPD増悪の発生頻度がBDP/FF/G群で有意に低い（率比0.752、CI：0.605～0.935、p＝0.010）ことが示された一方で、肺気腫型の場合はまったく差がみられないようである（appendixに示されたフォレストプロットによれば、率比0.995で、CI値、p値は非公表であるが、CIは明らかに全体集団の率比0.848より大きく、また1をまたいでいる）。一方、好酸球分画が2％以上のサブセットでみると、BDP/FF/G群で率比0.806（CI：0.664～0.978、p＝0.029）と有意なイベント減少が示されている。　以上から、本試験の結果を本邦のCOPD患者に外挿し適用することは難しいと考えられる。ただし、本邦においても存在する、「青ぶくれ＝blue bloater」型の肥満COPD患者や好酸球性気道炎症の関与が推定されるCOPD患者においては、ICSを追加した治療が有効である可能性がある。また、1つのデバイスで吸入を完了できることのメリットはとくに高齢であるほど大きいと思われ、上記のようなphenotypeを示す高齢患者においては有用な選択肢となるかもしれない。今回の試験でBDP/FF/G群はMDI製剤での吸入を行っている。先述のとおり、重症COPDではDPI製剤の有効な吸入ができない可能性があり、MDI製剤で吸入できたBDP/FF/G群にはより有利だった可能性がある。臨床試験に参加する患者群は、日常臨床の患者群と比較して吸入アドヒアランスが高い集団である可能性が高く、今回の試験結果を実臨床に落とし込む場合は、アドヒアランスが低下しやすいデバイスを使用する患者層で、効果が大きく落ちてしまう可能性があることにも注意が必要である。トリプル製剤が本邦で上市される日がいずれ訪れると思われるが、その際はICSを上乗せするメリットのある患者層を見極め、デバイスの特性や吸入アドヒアランスに配慮した治療選択を行うことがより一層重要となるだろう。

　症候性の慢性閉塞性肺疾患（COPD）で高度以上の気流閉塞があり、維持療法を行いながらも増悪のある患者において、細粒子ベクロメタゾン＋フマル酸ホルモテロール（長時間作用型β2刺激薬：LABA）＋グリコピロニウム（長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬：LAMA）の3剤併用は、インダカテロール（LABA）＋グリコピロニウムの2剤併用に比べて、COPDの増悪を有意に抑制することが示された。イタリア・フェラーラ大学のAlberto Papi氏らが、1,532例を対象に行った無作為化並行群比較二重盲検試験「TRIBUTE試験」の結果で、Lancet誌オンライン版2018年2月8日号で発表された。COPD増悪頻度を52週間投与して比較　研究グループは2015年5月29日～2017年7月10日にかけて、17ヵ国187ヵ所の医療機関を通じ、高度・極めて高度の気流閉塞を伴い、前年に中等度・重度の増悪が1回以上あり、吸入薬の維持療法を行っている症候性COPDの患者1,532例を対象に試験を行った。　導入期間2週間における1日1回吸入のインダカテロール85μg＋グリコピロニウム43μg（IND/GLY）の投与後、被験者を無作為に2群に分けた。一方には細粒子（空気動力学的中央粒子径[MMAD]2μm未満）ベクロメタゾン87μg＋フマル酸ホルモテロール5μg＋グリコピロニウム9μgの1日2回吸入を（BDP/FF/G群、764例）、もう一方にはIND/GLY（85μg/43μg）1日1回吸入を（IND/GLY群、768例）、それぞれ52週間行った。無作為化では、参加国および気流閉塞の重症度により層別化を行った。　主要評価項目は、治療52週間における中等度～重度のCOPD増悪頻度だった。解析には、1回以上試験薬の投与を受け、ベースライン以降に1回以上有効性の評価を受けた全無作為化被験者を含んだ。COPD増悪リスクは3剤併用群で有意に減少　中等度～重度COPD増悪の頻度は、IND/GLY群0.59/患者年（95％信頼区間[CI]：0.53～0.67）に対し、BDP/FF/G群は0.50（同：0.45～0.57）だった（率比：0.848、同：0.723～0.995、p＝0.043）。　有害事象の発現率は、BDP/FF/G群64％（764例中490例）、IND/GLY群67％（768例中516例）と両群で同等だった。肺炎の発症率は、両群ともに4％だった。治療関連の重篤な有害事象は、両群ともに1例ずつ（BDP/FF/G群：排尿障害、IND/GLY群：心房細動）が報告された。

　米国食品医薬品局（FDA）は2018年2月16日、化学放射線療法治療後にがんが進行していない切除不能のStageIII非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療にdurvalumabを承認した。　今回の承認は、上記患者713例に対する第III相PACIFIC試験の結果に基づくもの。この試験では、durvalumab群とプラセボ群の治療開始後の無増悪生存期間（PFS）を比較した。durvalumab群のPFS中央値は16.8ヵ月、プラセボ投与群は5.6ヵ月と、有意にdurvalumab群で延長した。さらに、スポンサーは、全生存期間に関する追加情報をFDAに提供するための市販後誓約に合意した。　切除不能のStageIII NSCLCにおいてdurvalumabで良くみられた副作用は、咳、疲労、肺臓炎（肺炎、放射線肺炎）、上気道感染、呼吸困難および発疹などであった。　durvalumabは、2017年に局所進行性または転移性膀胱がん患者の治療に対する迅速承認を得ている。■参考FDAプレスアナウンスメント

　待機的上腹部手術患者では、術直後の呼吸訓練に関する理学療法の講習を術前に受けることで、院内肺炎を含む術後の呼吸器合併症がほぼ半減することが、オーストラリア・メルボルン大学のIanthe Boden氏らの検討（LIPPSMAck-POP試験）で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年1月24日号に掲載された。呼吸器合併症は、上腹部手術後の最も重篤かつ不良な転帰であり、死亡率や医療費も増加させる。これらの合併症は、術前の理学療法教育や呼吸訓練の指示のみで予防可能なことを示唆する試験がいくつかあるが、このエビデンスには、方法論上の欠点や一般化可能性が乏しいといった限界があるとされていた。術前の呼吸理学療法教育の有用性を、プラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、術前に行う単回の理学療法講習による、上腹部手術後の肺合併症の低減効果を評価するプラグマティックな多施設共同プラセボ対照無作為化試験を実施した（タスマニア大学などの助成による）。　対象は、6週間以内に待機的上腹部開腹手術を受ける18歳以上の患者であった。被験者は、情報冊子を配布される群（対照群）、または、情報冊子に加え術前に30分間の理学療法教育と呼吸訓練講習を受ける群（介入群）にランダムに割り付けられ、12ヵ月のフォローアップが行われた。　理学療法教育は、術後肺合併症とその予防に重点が置かれた。予防は、早期離床ケアおよび術後の意識回復直後から開始する自己管理型呼吸訓練として行われた。術後は、全例に標準化された早期離床ケアが施行され、新たな呼吸理学療法は行われなかった。　主要評価項目は、Melbourne group scoreで評価した術後在院14日以内の術後肺合併症の発現とした。副次評価項目は、院内肺炎、在院日数、集中治療室の使用などであった。術後肺合併症の補正HRは0.48、NNTは7　2013年6月～2015年8月にオーストラリアおよびニュージーランドで、3つの3次機能病院にある多職種連携の入院前診療施設において441例が登録され、介入群に222例、対照群に219例が割り付けられた。432例（介入群：218例、対照群：214例）が試験を完遂した。　ベースラインの年齢中央値は、介入群が63.4歳（IQR：51.5～71.9）、対照群は67.5歳（IQR：56.3～75.3）であり、男性の割合は両群とも61％であった。手術部位は、大腸が介入群50％、対照群47％、肝胆道/上部消化管がそれぞれ22％、28％、腎/泌尿器/その他は28％、24％であった。　432例中85例（20％）が術後肺合併症と診断された。術後在院14日以内の術後肺合併症の発症率は、介入群が12％（27/218例）と、対照群の27％（58/214例）に比べ有意に低かった（補正前の絶対リスク低減率：15％、95％信頼区間[CI]：7～22％、p＜0.001）。ベースラインの年齢、呼吸器併存疾患、手術手技で補正後のハザード比（HR）は0.48（95％CI：0.30～0.75、p＝0.001）であり、介入群の術後肺合併症のリスクは対照群に比べほぼ半減した。1件の術後肺合併症を回避するための治療必要数（NNT）は7（95％CI：5～14）だった。　また、院内肺炎の発症率は、介入群が対照群に比べ半減した（8％ vs.20％、補正後HR：0.45、95％CI：0.26～0.78、p＝0.005）。在院日数や集中治療室在室日数のほか、6週時の再入院、術後の離床までの期間、患者報告による6週時の合併症（創感染、疲労、悪心・嘔吐・消化器症状）などには、両群間に差を認めなかった。　著者は、「これらの結果は、待機的上腹部手術を受ける世界中の多くの患者にそのまま適用可能である」としている。

　OECD加盟国では医療の質改善に経済的インセンティブを用いており、低・中所得国でその傾向が増大している。ただ、先頭を走っているのは米国と英国であり、他国は両国の施策をモニタリングし導入を決定している状況にある。米国ではここ10年で、病院医療の質改善にインセンティブを与えることは一般的になっているが、先行研究で「P4P（Pay for Performance）プログラムは、臨床的プロセスへの影響は限定的で、患者アウトカム改善や医療費削減に影響を及ぼさない」ことが示されている。米国・ハーバード大学公衆衛生大学院のIgna Bonfrer氏らは、これまで行われていなかった、米国における時期の異なる2つのプログラム（HQID［2003～09年］、HVBP［2011年～］）参加病院の、インセンティブの影響について比較する検討を行った。その結果、HQIDから参加し10年以上インセンティブを受けている病院が、HVBPからの参加病院と比べて、医療の質が優れているというエビデンスは認められなかったという。BMJ誌2018年1月3日号掲載の報告。P4P初期採択病院と後期採択病院の臨床的プロセススコアと30日死亡率を比較　　HQID（Premier Hospital Quality Incentive Demonstration）は、2003～09年にメディケア・メディケイドサービスセンターによって実行された任意参加のプログラムで、それをモデルに開発され、Affordable Care Act（ACA、通称オバマケア）でナショナルプログラムとして採択されたのがHVBP（Hospital Value- Based Purchasing）である。　研究グループは、HQIDに任意参加した病院（初期採択病院）と、HVBPの施策導入によってインセンティブを受けるようになった病院（後期採択病院、規模・地域などで適合）について、臨床的プロセススコアと30日死亡率を比較する観察研究を行った。30日死亡率については、3つの疾患（急性心筋梗塞・うっ血性心不全・肺炎：標的疾患）とそれ以外の疾患（非標的疾患）について評価した。　対象は、1,189病院（初期採択病院214、適合後期採択病院975）で、2003～13年のHospital Compare（米国政府下で消費者のために開設されている病院比較サイト）のデータを用いた。解析に含まれた患者は65歳以上の137万1,364例。全例がメディケア被保険者であった。インセンティブがあってもなくても10年経ったら同レベルに　ベースライン（2004年）時の臨床的プロセススコア（平均値）は、初期採択病院91.5点、後期採択病院89.9点で、初期採択病院のほうがわずかだが高かった（スコア差：－1.59、95％信頼区間[CI]：－1.98～－1.20）。しかし、初期採択病院のHQID期間中の改善は小さく（年間変化：2.44点 vs.2.65点、スコア差：－0.21、95％信頼区間[CI]：－0.31～－0.11）、それでもHVBP導入前は後期採択病院よりもわずかだが高いスコアを維持していたが（スコア差：－0.55、95％CI：－1.01～－0.10）、ベースラインから10年後（2014年）のHVBP導入後では、両群とも同レベルの上限値（98.5点 vs.98.2点）に達しており、差は認められなくなっていた。　30日死亡率についても、ベースライン時の標的疾患の同値は12.2％ vs.12.5％で、HQID期間中は両群ともに同様に低下し、HVBP期間中の同値は9.4％ vs.9.7％で差はみられなかった（HVBP導入前 vs.導入後の傾向の％差：0.05％、95％CI：－0.03～0.13、p＝0.25）。非標的疾患の30日死亡率についても同様に差は認められなかった（同％差：－0.02％、95％CI：－0.07～0.03）、p＝0.48）。　結果を踏まえて著者は、「P4Pプログラムと、米国の不明瞭な医療政策アジェンダに世界中の関心が高まっている中で、政策立案者は意味のある効果を得ようと時間を費やすのならば、プログラムはインセンティブを増大するが、医業を変える手段としては不十分なこと、患者にとって最も重要な測定値（死亡率、患者の経験、機能状態）を絞り込むことを、考えるべきである」と提言している。

　肺がんは、中国におけるがん死亡の主要な原因であるが、同国における肺葉切除術後の肺合併症（pulmonary complicaions、以下PC）の発生率は15～37％にのぼる。さらに、PCが肺がん患者の長期生存に及ぼす影響の研究は少ない。中国Peking University Hospitalでは、術後NSCLC患者のPC発症、重症肺合併症（major pulmonary complicaions、以下MPC）の長期的影響などの特定を試みた。Journal of Thoracic Disease誌2017年12月号の掲載。　Peking University People’s Hospitalで2007年1月～2015年12月に胸腔鏡補助下手術（video-assisted thoracic surgery、VATS）を受けたNSCLC患者コホートのPCを後ろ向きに分析した。・対象患者：術前StageI～IIのNSCLC 828例（年齢18歳以上、ECOG PS0～1、術前補助化学療法施行患者・放射線療法患者などは除外）・評価項目： Kaplan-Meier法を用いたPCの長期予後への影響の解析。多変量ロジスティック回帰分析を用いたMPCの危険因子の解析。　主な結果は以下のとおり。・828例中139例（16.8％）でPCを発症、そのうち66例（8％）がMPC（air leakの遷延、胸腔穿刺を要する胸水貯留、重症肺炎など）であった。・PC発症患者は非発症者に比べ、ドレナージ期間および入院期間が長く（ドレナージ期間：9日対5日、p＜0.001、入院期間：12日対６日、p＜0.001）、周術期死亡率高かった（4.3％対0.4％、p＝0.001）。・MPC発症患者の無病生存期間（DFS）は非発症者に比べて短く、3年DFS率は68.2％対 78.7％、5年DFS率は44.7％対 70.3％であった（p＝0.001）。・MPC発症患者の全生存期間（OS）は非発症者に比べて短く、3年OS率は81.8％対88.6％、5年OS率は66.6％対80.9％であった（p＝0.023）。・MPCは肺がん患者の独立した予後因子であった。・MPCの独立危険因子は年齢（HR：1.05、ｐ＝0.007）、男性（HR：3.33、p＝0.001）、およびASA（アメリカ麻酔学会）グレード（ASA2［HR：4.29、p＝0.001］、ASA3［HR：6.84、p＝0.002］）であった。■参考Shaodong Wang, et a;. J Thorac Dis. 2017 Dec.

　造血幹細胞移植患者において、サイトメガロウイルス（CMV）は高率に活性化し、肺炎やGVHDを引き起こす。このためガンシクロビルやバルガンシクロビルが予防薬として用いられてきたが、効果が限定的であるうえ、骨髄抑制・回復抑制が問題であった。しかしながらこの2剤に頼らざるをえない状況は10年以上変わっていない。　CMVはターミナーゼ（terminase）によりゲノムDNAの中間体を切断し、カプシド蛋白にまとめていく。このターミナーゼに結合してウイルス複製を阻害するのがletermovirであり、その効果は非常に強く、かつヒトサイトメガロウイルスに特異的であり、また細胞毒性も少ないことが判明していた。造血幹細胞移植患者を対象とした第II相試験では、生着後12週間にわたって1日60mg、120mg、240mgをそれぞれ投与したところ、ウイルス血症の予防に対する効果は240mgで最も大きく、さらに予防できなかった患者はプラセボ群で64％であったのに対し、letermovir 240mg群では29％であり、有意差があった1）。これを受けて今回、第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験が行われた。　20ヵ国の67医療機関を受診した18歳以上の患者で、登録時にCMV感染症を認めず、さらに血漿中CMV DNAが検出感度（151コピー/mL）以下であった者を対象とした。生着の有無にかかわらず、letermovir投与群（480mg/日、点滴・経口あり、ただしシクロスポリン併用者は240mg/日）とプラセボ群に割り付けて14週まで投与し、その後経時的に測定したCMV DNAが上昇するか、CMV感染症を発症した時点を、エンドポイント（試験中止）と判断した。さらに本試験に関連したと考えられる副作用や、死亡に至った重大な合併症の有無については、48週まで観察した。　結果として、letermovir群は325例、プラセボ群は170例となり、移植からletermovir開始までの期間は0～28日（中央値9日）であった。24週までにエンドポイントに達した患者は37.5％対60.6％と、letermovir群で有意に低く（p＜0.001）、これは患者のCMV感染症の発症リスクの高低によらなかった。次いで副作用をみると、嘔吐、浮腫、心房細動/粗動がletermovir群でやや多かったが、有意差はなかった。総死亡率はletermovir群20.9％、プラセボ群25.5％であった。　今回の結果では、letermovirでCMV感染症を有意に予防することができた。安全性・忍容性ともに許容される範囲であった点（骨髄抑制を含む）、内服・静注両方で使用が可能であった点も好ましかった。したがって従来の薬剤に代わる予防薬として期待されるところである。ただし本剤はゲノムの点変異のみで耐性を来すこと、それも1日60mgの投与で耐性が出現した例が報告されている2）。すでにFDAはletermovirを成人造血幹細胞移植患者の予防薬として認可したが、用量・血中濃度に注意した本剤の適正な使用と、有効性・耐性出現の両方について今後も慎重な評価が必要であるといえる。

レポーター紹介2017年SABCSは、12月5〜9日の5日間で開催された。新しい会場になってから2年目であり、以前の会場の一部は既に取り壊されていた。テキサスは初日から雨で寒い日が続いた。中日の夜には雪も降ったが、逆に翌日には晴天となった。天候の変化が著しく、それだけでも体調をくずす方がいそうである。今回は臨床的な話題としてはいろいろあったが、直ちに臨床を変えるような話題はほとんどなかったように思う。しかし愛知県がんセンターの岩田広治先生がPIとなって進行中の臨床試験NEOSの第１報があり、重要な知見を提供してくれた。術前内分泌療法に反応したHR+閉経後乳がんにおける術後化学療法の意義 −NEOS日本からの大規模な臨床試験（NEOS）の結果が岩田広治先生より報告された（第一報）。HR+閉経後乳がんに対して術前にANAを6ヵ月行い、PD（43例）には術後化学療法を、CR（16例）/PR（421例）/SD（400例）には術後化学療法施行群と非施行群を無作為化割付した。今回は両群を合わせた術前治療効果別の5年DFSが示され、CRで100%、PRで95%、SDで92%と予後良好であったのに対して、PDでは化学療法施行にも関わらず89%と低かった。PR/SDでは化学療法施行の有無別のDFSを知りたいところだが、その結果が出るのはまだ先になりそうである。しかし化学療法を施行しなくても、CR/PR/SDではかなり予後のよいことが予想される。さらに別報もあり、NEOSにおいて、針生検標本におけるオンコタイプDX（ODX）のリスクスコア（RS）と術前ANAの効果との関係が明らかとなった（n=294）。RS＜18（低リスク）ではCR/PR54%、SD45%、PD1%であったのに対して、RS18～30（中間リスク）では42%、55%、4%であり、RS＞31（高リスク）になると22%、61%、17%となりCR/PR率が著明に低下した。逆に高リスクとなるのはCR/PRの2%、SDの22%、PDの46%であり、AIの術前効果がODX検査適応選択や化学療法そのものの適応選択に大きな指標になることが示された。閉経後乳がんにおける術前内分泌療法は術後の化学療法を考えるうえで今後より重要なオプションとなろう。EBCTCGメタアナリシス−dose-dense化学療法の意義最初の話題は、EBCTCGのメタアナリシスで、術後補助化学療法において投与間隔の短縮が再発と乳がん死亡率を減少させる、というものである。Dose intensityの試験としては、2週対3週が12試験、逐次（3週）対同時（3週）が6試験、逐次（2週）対同時（3週）が6試験、が選択されていた。2週対3週では、２週の方がより再発と乳がん死亡率を減らしていた。逐次（3週）対同時（3週）、逐次（2週）対同時（3週）ともに逐次の方が再発と乳がん死亡率を減らしていた。これらはERの有無に関わらなかった。これらのことから、dose denseがよいと結論している。まだ論文化されていないため、どの臨床試験が選択されたのか不明である。この結果をもとに２週のdose denseを標準と考えるのは早計である。SABCS2014のレポートでまとめたが、FEC（600/60/600） 6サイクルを2週毎と3週毎で比較しても生存率にまったく差がない（Venturini M,et al. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.）ことが示されており、Paclitaxelも今では標準でない３週投与が、２週投与に対して比較されている。そもそも毎週投与が現在の標準であり、よりdose denseでG-CSFも使う必要がないことから、標準はあくまでAC（３週）-PTX（毎週）であろう。２週投与のdose-denseのメリットは投与期間の短縮のみであり、高額なG-CSFの使用が必須であったり、遅発性のニューモシスチス肺炎も含めた有害事象も増えることから、２週投与のdose-denseはあくまでオプションの１つに過ぎない。HER2-lowにおいてtrastuzumabは予後を改善しない−NSABP B-47NSABP B-47は、AC→wPTX 対 TCx6 +/-trastuzumabの比較試験であるが、HER2-lowにおけるtrastuzumabの意義について検討された。結果はtrastuzumabの有無で生存率にまったく差がなかったのであるが、面白かったのは本題でない背景で紹介された部分であった。NSABP B-31試験では、各施設でHER2陽性だが中央判定で陰性とされたサブセットにおいて、trastuzumab使用群の方がDFSが良好であったことである。N9831試験でも同様の傾向であった。HER2判定に関しては各施設の評価も大切にした方がよいということであり、HER2の状況がIHCで3+またはFISH陽性のいずれかなら、積極的にHER2標的剤は使用すべきということを示している。IHCとFISHの両者を測定していると時々いずれか陽性ということがあり、どちらか一方だけの検索では、HER標的剤の恩恵にあずかる方が一定数見逃されてしまうリスクがあろう。CDK4/6阻害剤ribociclibはPFSを改善する−MONALEESA-7MONALEESA-7はHR+HER2-閉経前乳がんにおけるribociclibの有用性を検証した第III相試験である。治療効果は本邦でようやく承認されたpalbociclibとほぼ同等であろうと思われる。TAMまたはAI＋LHRHaにribociclibをon/offしたものであり、PFSでは有意にribociclib群で良好であった。TAM、AIとも効果は同等であった。血液毒性は好中球減少、貧血、血小板減少ともにribociclib群で多かった。非血液毒性はQT延長が6.9%（vs.1.2%）と多く、G3の倦怠感と下痢もribociclib群でわずかに多かった以外はほぼ同等であった。QOLは（EORTC QLQ-30）ribociclib群の方が有意に良好であった。３つのAI剤がそうであったように、今後複数のCDK4/6阻害剤の使い分けが問題になりそうである。化学療法中のLHRHaは卵巣機能保護に有効である−メタ解析化学療法における卵巣機能障害の問題は、近年妊孕性の面からとくに注目されている話題の１つである。化学療法中のLHRHaの卵巣保護効果について、今回は５つの臨床試験のプール解析（メタ解析）が報告された。主要評価項目は卵巣機能不全、副評価項目は無月経である。卵巣機能不全はLHRHa使用群と未使用群で14.1%対30.9%であり、明らかにLHRHa使用群で良好であった。2年での無月経率もそれぞれ18.2％対30.0%と同様であった。さらに妊娠率も10.3%対5.5%であったことより、LHRHaによる妊孕性温存の効果は明らかであると考えられる。LHRHa使用の有無での予後もみているが、ER+/-に関わらず、DFS、OSともにまったく差がなかった。したがって、化学療法を受ける予定で妊孕性温存を希望する方に対しては、LHRHaによる卵巣保護を十分に考慮するという立場は変わらない。TAM+OFSとEXE+OFSで予後は同等である−TEXT+SOFT結合試験TEXT+SOFT結合試験のデータがアップデートされた。閉経前HR＋乳がんにおいて、TAM+OFSとEXE+OFSを比較したものである。初回はASCO2014で報告されたが、結果はその時と大きく変わっていない。8年のDFSはEXE+OFSで有意に良好であった（86.8% vs.82.8%、p=0.0006）。しかしOSではまったく差がなく、EXEの方が有害事象のために治療を中止する患者が多かった。このことからEXE+OFSはかなりのハイリスクに限られるべきであろう。絶対死亡数が少ないため、さらに経過観察される予定である。TAM+OFSはTAMと比較しわずかに予後を改善する−SOFT試験SOFT試験におけるTAM+OFSとTAMを比較したデータもアップデートされた。初回中間解析の結果はSABCS2014で報告した。やはり8年のDFSはTAM+OFSで有意に良好であった。8年のOSもHR0.67(0.48～0.92)とわずかにTAM+OFSが上回っていた。化学療法の有無でみてみると無し群ではまったく差がないが、有り群ではHR0.59(0.42～0.84)でTAM+OFSが良好であった。絶対差は4.3%と小さく、TAM+OFSの適応はやはり以前と変わらない。すなわち40歳未満あるいは40代前半で化学療法を行うようなハイリスクに対して、OFSの上乗せを提案するというスタンスでよいであろう。40代後半では、化学療法によりほぼ閉経状態となり、TAM単独でも問題ないだろう。鍼はAI関連関節症状に有効であるAI剤による関節痛は厄介な副作用であり、多くの閉経後乳がん患者が生活上の影響を受けている。鍼はAIによる関節痛を軽減する方法としての１つとして期待されており、本試験は真の鍼、偽の鍼（効果をおよぼさない部位）、何もしないグループの3群を比較したRCTである。6週間後の最も強い痛みの改善度は明らかに真の鍼群で高かった。6週間から24週での効果は一定していて、やはり真の鍼＞偽の鍼＞無しであった。他のQOL評価でも真の鍼で良好であった。有害事象としては真の鍼であざの割合が多かった（47%、いずれもGrade1）。非薬剤性のオプションとしてAI関連関節症状に鍼を積極的に活用する価値がありそうであるが、十分なトレーニングを受けた医療者が鍼を行う必要はあろう。

教育への情熱で磨かれたキーフレーズ＋解説身体診察の祭典、JPC2015で参加者の心をわしづかみにした救急医の坂本氏の最新刊が登場。「簡単なようで難しい、身に着ければ強い―それが『あたりまえのこと』」というコンセプトのもと、著者の臨床知見をあますことなく掲載。研修医向けの教育講習を重ね、ベストチューターを受賞した著者だからこそわかる、救急現場で知っておかなくてはいけない内容満載です。具体的には、消化管出血、敗血症、肺炎、尿路感染症など全21章に分け、101項目（病歴聴取、病状説明、救急診療で遭遇する頻度が高い疾患や症候）の解説を加えています。研修医だけでなく、普段救急から遠ざかっている医療従事者も知識の確認に使える1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    救急外来　診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに定価4,200円 + 税判型A5判（21×14.8×1.3cm）頁数327頁発行2017年11月著者坂本 壮Amazonでご購入の場合はこちら

　大腿骨骨折手術を受けた成人患者において、待機時間が長いと30日死亡およびその他の合併症のリスクが増大することが明らかにされた。カナダ・トロント大学のDaniel Pincus氏らによる住民ベースの後ろ向きコホート試験の結果で、待機時間24時間が、リスクが高まる閾値と定義される可能性が示唆されたという。世界中で、大腿骨骨折手術の待機時間は死亡と関連しており、ケアの質の指標として用いられているが、合併症に結び付く待機時間については議論の的となっていた。JAMA誌2017年11月28日号掲載の報告。オンタリオ州72病院で手術を受けた4万2,230例について分析　研究グループは、合併症リスクが増大する前に大腿骨骨折手術を行うべき至適な時間帯を特定するために、住民ベースの待機時間データを用いて検討を行った。　2009年4月1日～2014年3月31日に、カナダ・オンタリオ州の72病院で同手術を受けた成人を対象とした。待機時間でみた各合併症の発生率を、リスク補正後の制限3次スプラインモデルで描出し、合併症が増大し始めた変曲点（時間）を用いて、手術実施が早期と定義されるのか、待機的と定義されるのかを調べた。また、この定義の頑健さを評価するために、傾向スコアで適合した早期手術群と待機的手術群でアウトカムの比較を（％でみた絶対リスク差［％RD］を95％信頼区間［CI］とともに用いて）行った。　待機時間は、病院到着から手術までの時間と定義。主要アウトカムは、30日以内の死亡率で、副次アウトカムは、死亡またはその他の内科的な合併症（心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、肺炎）の複合などであった。　試験適格基準を満たした大腿骨骨折患者は4万2,230例。平均年齢（SD）80.1（10.7）歳、女性が70.5％であった。30日死亡率、合併症発生率ともに、24時間を過ぎてから手術を受けた群で有意に高率　30日時点の死亡率は、全体で7.0％であった。　待機時間が24時間より長い場合、考えられる合併症リスクはいずれも増大が認められた。　30日死亡リスクは、24時間を過ぎてから手術を受けた待機的手術群（1万3,731例）が、傾向スコアで適合した24時間以内に手術を受けた早期手術群（1万3,731例）と比較して有意に高かった。死亡件数はそれぞれ898例（6.5％）vs.790例（5.8％）で、％RDは0.79（95％CI：0.23～1.35、p＝0.006）であった。また、合併症複合アウトカムの発生も待機的手術群が有意に高く、1,680件（12.2％）vs.1,383件（10.1％）、％RDは2.16（95％CI：1.43～2.89、p＜0.001）であった。

　日常のプライマリケアにおいて、下気道症状を有する患者の肺炎診断に、体温＞37.8℃、crackle、SpO2＜95％、脈拍＞100/分の4つの所見が予測因子となることが、英国サウサンプトン大学のMichael Moore氏らの前向きコホート研究により示唆された。The European Respiratory Journal誌2017年11月22日号に掲載。　本研究は日常診療における肺炎の診断に役立てるために実施された。2009～13年に英国の診療所5,222施設から、下気道感染（LRTI）による成人急性咳嗽患者2万8,883例が登録された。症状・徴候・治療について、診察時およびその後のイベント時に記録し、カルテ審査によって30日間追跡した。著者らは、最初の1週間での肺炎診断における、患者特性・主症状・臨床所見の予測的有用性を確立した。　主な結果は以下のとおり。・2万8,883例中720例（2.5％）が診察の1週間以内にレントゲン撮影を実施され、そのうち115例（16.0％、2万8,883例の0.40％）でdefiniteもしくはprobableの肺炎診断を受けた。・レントゲン検査で確認された肺炎において、体温＞37.8℃（リスク比[RR]：2.6、95％CI：1.5～4.8）、聴診におけるcrackle（RR：1.8、95％CI：1.1～3.0）、SpO2＜95％（RR：1.7、95％CI：1.0～3.1）、脈拍＞100/分（RR：1.9、95％CI：1.1～3.2）の4つが有意で独立した予測因子であった。・ほとんどの肺炎患者（99/115、86.1％）がこの4つの臨床徴候の1つ以上を示し、その陽性的中率は20.2％（95％CI：17.3～23.1）であった。　著者らは、日常臨床では、LRTIの短期合併症として肺炎は非常にまれである（1/270）ことを紹介し、また、このセッティングにおける肺炎診断にパルスオキシメトリーが役立つ可能性を指摘している。

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　米国食品医薬品局（FDA）は2017年2月、急性呼吸器感染症患者への抗菌薬投与を判断するための血中マーカーとしてプロカルシトニンを承認した。今回、スイス・アーラウ州立病院/バーゼル大学のPhilipp Schuetz氏らの研究グループによるメタアナリシスの結果、急性呼吸器感染症の抗菌薬治療のマーカーとしてのプロカルシトニンの使用が、抗菌薬の曝露や副作用を減少させ、生存率を改善することが示された。著者らは、「急性呼吸器感染症におけるプロカルシトニン・プロトコールの普及は、抗菌薬マネジメントを改善し、臨床転帰および多剤耐性菌増加の脅威に対してプラスの効果をもたらす可能性がある」としている。Lancet Infectious Diseases誌オンライン版2017年10月13日号に掲載。　著者らは、コクランのプロトコールに基づき、Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、Embaseで系統的に文献検索を行い、呼吸器感染症患者による試験からプールされた個々の患者データを、プロカルシトニン濃度に基づいた抗菌薬投与群（プロカルシトニンガイド群）と対照群に無作為に割り付けた。主要評価項目は30日死亡率およびセッティングごとの治療失敗、副次評価項目は抗菌薬の使用、入院日数、抗菌薬の副作用。　主な結果は以下のとおり。・文献検索から特定した990報から919報を除外後、71報の適格性を評価した。適格基準を満たした12ヵ国の26試験から6,708例のデータを収集した。・30日死亡率は、プロカルシトニンガイド群では対照群よりも有意に低かった（プロカルシトニンガイド群3,336例中286例［9％］、対照群3,372例中336例［10％］、調整オッズ比［OR］0.83 ［95％CI：0.70～0.99］、p＝0.037）。・死亡率におけるベネフィットは、感染のセッティングおよびタイプによって差はなかった（相互作用のp＞0.05）が、プライマリケアおよび急性気管支炎患者では死亡率は非常に低かった。・プロカルシトニンガイドにより、抗菌薬への曝露も2.4日減少し（5.7 vs.8.1日［95％CI：－2.71～－2.15］、p＜0.0001）、抗菌薬による副作用も減少した（16％ vs.22％、調整OR：0.68［95％CI：0.57～0.82］、p＜0.0001）。

意識がないように見えても聞こえていた私は27年前、25歳のときに卵巣がんを発症しました。手術の後、約1年半にわたって入退院を繰り返しながら抗がん剤治療を受けました。現在のように強力な制吐剤がなかった時代ですから、治療に伴う嘔吐の副作用は激しく、1度治療を受けると1週間で5kgも体重が減少したほどです。嘔吐以外にも、倦怠感や血尿、腎機能の低下など、さまざまな副作用に見舞われました。ある時、抗がん剤を投与された5日後に、激しい下痢が起こりました。するとすぐに視界が真っ暗になり、手足には電流が走ったような痺れを感じ、触覚がなくなりました。もちろん声を発することもできませんでした。それまでの5日間、まったく食事が摂れておらず、衰弱しきっていた状態で一気に大量の水様便が出たため、血圧がストンと下がってしまったようです。直前に異常を感じてトイレ内のナースコールだけは辛うじて押していたので、看護師が駆けつけ、何とか私を車椅子に乗せて病室に運んでくれました。看護師は私が意識を消失したと思ったようで、「山口さん、意識ありません!!」と叫んでいました。そして、病室に到着すると、「血圧測定不能です!!」とますます焦る看護師の声が聞こえました。一方で、私は妙に冷静に「血圧が下がってしまったのか…。測れないのか…」と受け止めていたことを記憶しています。しばらくすると「あ、ようやく上が60！」と看護師が言いました。そして、視界にうっすらと光が戻り、手足の感覚も戻ったのです。この時の経験から、周りの人には意識がないように見える状態でも、本人には聞こえていることがあるのだと確信しました。COML創始者の辻本好子が、がんの末期状態で、誤嚥性肺炎から昏睡状態になった時、その2日後は、約20年ぶりに発症した私の2回目の卵巣がんの手術日でした。手術をするのは別の病院でしたが、その時も、きっと聴覚は維持されていると信じていたので、手術までの2日間、辻本に寄り添い、語りかけ続けました。私の問いかけに対し、息を吐くタイミングで応えてくれたので、「会話が成り立っている」と感じました。いよいよ私の手術当日になり、電話で辻本に「今から手術室に向かいます。きっと元気に戻ってくるので、待っていてくださいね」と声をかけました。そばにいた辻本の息子さんが「スピーカー状態にしていたけど、しっかりと聞こえましたよ」と言ってくれたので安心して電話を切り、手術室に向かおうとしたところ、息子さんからメールが届きました。そこには辻本が指で「ピース」をしている写真が添付されていました。息子さんによると、電話の後、昏睡状態のはずの辻本の手が動き始めたので何だろうと見ていると、指が「ピース」になったというのです。私への最大のエールなのだと思い、涙が止まらなくなったのを覚えています。これらの経験から、「聴覚は最後まで維持されている」というのは事実だと思っています。しかし、患者の意識がないと、平気で枕元で、患者の死後のことや本人に失礼なことを話してしまう人が医療者の中にもいます。たとえ直接会話ができなくなった状態であっても、そこに存在する人間として接することを忘れないでいただきたいと思います。