ウイルスの特性

経営 （診療報酬、補助金など）

その他 （疫学、併存疾患など）

患者説明資料・調査結果など

　グラクソ・スミスクライン（本社：英国、以下GSK）は、3月15日、Vir Biotechnology,Inc.（本社：米国、以下Vir社）と共同開発したCOVID-19治療薬VIR-7831/GSK4182136について、第III相試験COMET-ICE（COVID-19 Monoclonal antibody Efficacy Trial-Intent to Care Early）で、入院・死亡リスクを85％低減させたとする中間解析を発表した。両社は今後、米国における緊急使用許可申請と、他国での承認申請を進める予定だ。本結果により十分な有効性が確認されたとして、3月10日、独立データモニタリング委員会が本試験への追加の被験者組み入れを中止するよう勧告した。　VIR-7831/GSK4182136は、COVID-19成人患者への早期治療薬としてGSKとVir社が共同開発したモノクローナル抗体薬。前臨床試験では、正常細胞へのウイルス侵入を防ぐと共に、感染細胞を除去する能力を高める可能性が示唆されている。　単剤療法としてのVIR-7831/GSK4182136を評価するCOMET-ICE第III相臨床試験では、入院していない患者を対象に、VIR-7831/GSK4182136（500mg）もしくはプラセボを単回静脈内投与した場合の安全性と有効性を評価した。今回の結果は、登録された583例のデータの中間解析に基づくもの。VIR-7831/GSK4182136を投与した患者群（291例）において、主要評価項目である入院もしくは死亡リスクが、プラセボ群（292例）に比べ、85％（p＝0.002）低減したことが示された。VIR-7831/GSK4182136の忍容性は良好だった。　さらに新たなin vitro試験において、英国型、南アフリカ型およびブラジル型など現在懸念されている変異株に対し、VIR-7831/GSK4182136が活性を維持することが示されたという。この試験結果は、査読前の研究論文サーバー「bioRxiv」に3月10日付で掲載された。

　軽症COVID-19成人患者において、経口駆虫薬イベルメクチンの投与（5日間コース）はプラセボと比較し、症状改善までの期間を有意に改善しないことが示された。コロンビア・Centro de Estudios en Infectologia PediatricaのEduardo Lopez-Medina氏らが、約400例を対象に行った試験で明らかにした。イベルメクチンは、その臨床的有益性が不確実にもかかわらず、COVID-19の潜在的な治療薬として広く処方されている。著者は、「今回の試験では、軽症COVID-19へのイベルメクチンの使用を支持する所見は認められなかった。さらなる大規模な試験を行い、イベルメクチンの他の臨床関連アウトカムの効果を明らかにする必要があるだろう」と述べている。JAMA誌オンライン版2021年3月4日号掲載の報告。軽症で発症後7日以内の成人を対象に試験　イベルメクチンが軽症COVID-19の有効な治療法であるかを確認するため、コロンビア・カリの1医療機関で二重盲検プラセボ対照無作為化試験を行った。簡易ランダムサンプリング法を用いて、試験期間中に検査で確認された症候性COVID-19患者を州の保健部門の電子データベースから特定し被験者とした。2020年7月15日～11月30日にかけて、計476例の在宅療養または入院中の軽症かつ発症後7日以内の成人を登録し、2020年12月21日まで追跡した。　被験者は2群に分けられ、一方にはイベルメクチン（300μg/kg/日）が、もう一方にはプラセボが、それぞれ5日間投与された。　主要アウトカムは、21日以内で症状が軽快するまでの期間とした。非自発的な有害事象および重篤有害事象も収集した。症状消失までの期間中央値、イベルメクチン群10日、プラセボ群12日で有意差なし　無作為化を受けて主要解析に包含された被験者は400例だった（年齢中央値37［IQR：29～48］歳、女性58％）。そのうち試験を完了した398例（99.5％）について分析を行った。　症状消失までの日数中央値は、イベルメクチン群10日（IQR：9～13）、プラセボ群12日（9～13）で有意差はなかった（ハザード比：1.07、95％信頼区間[CI]：0.87～1.32、log-rank検定のp＝0.53）。21日目までに症状が消失した被験者の割合も、それぞれ82％、79％で同等だった。　最も多くみられた非自発的な有害事象は頭痛で、報告例はイベルメクチン群104例（52％）、プラセボ群111例（56％）だった。重篤有害事象で最も多かったのは多臓器不全で、合計4例（各群それぞれ2例）で発生した。　研究グループは、本試験ではイベルメクチンの効果は支持されなかったものの、より大規模な試験を行うことで、イベルメクチンの他の臨床アウトカムについてその効果が判定できるのではないか、とした。

　米国・Pfizer社、ドイツ・BioNTech社、イスラエル保健省（MoH：Ministry of Health）は、イスラエルでの集積データから同社が製造する新型コロナウイルス感染症のmRNAワクチン（BNT162b2）の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）の発症や入院、死亡を予防する効果は、症候性の場合で少なくとも97％、無症候性の場合で94％だったことを3月11日付けのプレスリリースで発表した。また、今回のデータ解析からワクチン接種を受けていない人は症候性の新型コロナを発症する可能性は44倍高く、新型コロナが原因で死亡する可能性は29倍高いことも示唆されたという。　今回のリリースによると、イスラエルMoHが2021年1月17日～3月6日の匿名化されたデータを使用し、Pfizer社/BioNTech社が製造したワクチンの2回目の接種から2週間後の時点での健康状態を非接種者と比較したという。この当時、イスラエルではB.1.1.7株が流行していた。　ワクチンの有効性は年齢、性別、および検体が収集された週の変動などで調整し、6項目―新型コロナウイルス感染（症状のあり/なし いずれも含む）、無症候性のみ、 症候性のみ、新型コロナによる入院（重度：呼吸困難、毎分30回以上の呼吸、室内空気の酸素飽和度＜94％、および/またはP/F比（PaO2/FiO2比）＜300mmHg、入院期間の評価（機械的換気、ショック、および/または心臓、肝臓、腎臓機能の障害）、新型コロナによる死亡―から接種者と非接種者に対する予防効果を決定したという。　なお、この内容は現在プレプリント段階であり、近々、査読付き論文として公表予定とのこと。

　国立病院機構三重病院では、三重県予防接種センター事業の一環として、ワクチンの安全性情報をインターネット上でリアルタイム公開するシステムCOV-Safeを開発・運用している。3月15日時点で、約700人の接種7日後までのデータが順次公開されており、発熱は1％未満と稀で、接種当日と翌日に接種部位の痛みを感じる人が比較的多い傾向がみられている。　COV-Safeは、ワクチンを接種し、調査への協力が得られた人が接種後の健康状態についてアプリから入力すると、匿名化されたデータがリアルタイムに集計され、速やかに安全性情報が表示されるシステムとなっている。ホームページで公開されるのは速報版で、今後詳細な解析結果も発表される予定。なお、本調査の一部は国立研究開発法人日本医療研究開発機構 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業「ワクチンの実地使用下における基礎的･臨床的研究及びワクチンの評価･開発に資する研究」（研究代表者：菅 秀氏）で実施されている。　接種部位の発赤、腫脹、硬結、疼痛、熱感、かゆみのほか、体温（37.5度以上）、頭痛、倦怠感について接種1回目、2回目それぞれの7日後まで各日の報告数が公開されており、性別や年代別の詳細も閲覧することができる。

　世界最強の米軍を維持するため、米国の退役軍人は手厚く待遇されている。各都市には退役軍人専用のDepartment of Veterans Affairs管理下の病院、クリニックがある。本研究は米国各地の退役軍人専用病院、クリニックにおける新型コロナウイルス感染者の抗血栓療法の実態と生命予後の解析結果である。2020年3月1日から7月30日までに新型コロナウイルス陽性とされた症例が対象となった。この短期間にて退役軍人に限定して4,297例が本研究の対象となった。一般に、血栓イベントリスクの高い西欧人では入院、安静時には静脈血栓予防の抗凝固療法が標準である。ICUに入院する市条例などでは禁忌がなければ全例予防的抗凝固治療を受ける。本研究では、入院24時間以内に抗凝固治療を受けた3,627例（84.4％）と受けなかった症例の予後を比較した。抗凝固療法の圧倒的多数は（3,600例：99％）ヘパリン（低分子ヘパリン）の皮下注であった。　新型コロナウイルスがあらためて恐ろしいのは30日以内に622例が死亡していたことからもわかる。死亡者のうち513例は抗凝固予防を受けていた。622例のうち、510例は入院期間中の死亡であった。一般に入院例、とくに重症例では抗凝固予防が施行される米国にて抗凝固予防例と非予防例の比較に価値があるか否かは難しい。著者らは傾向スコアを用いて標準化を目指した。予防介入を受けた症例の30日の死亡率は14.3％（95％ confidence interval [CI]：13.1％～15.5％）にて、抗凝固予防を受けなかった症例の18.7％（15.1％～22.9％）より低いと本研究では報告されている。24時間以内に抗凝固薬を開始すれば死亡はHR 0.73（95％CI：0.66～0.81）にて低く、かつ重篤な出血イベントが多くなったわけではない。　一般に欧米の入院症例では抗凝固予防の価値が大きいことは知られている。新型コロナウイルス感染でも24時間以内にヘパリンなどを開始することにより死亡率低減効果はありそうである。米国の退役軍人のデータなので、米国、欧州にも適応可能と考える。日本でも同じかどうかはわからない。単純な観察研究なので各種の交絡因子により結論には限界がある。しかし、数値は事実である。健康保険の経済データベースの充実している本邦でも単純に、？月？日から??月??日までに新型コロナウイルス感染にて入院した症例は？例、抗凝固薬使用は？％、死亡は30日以内に？例など数値データベースを速やかに解析、公表する体制を作れば、皆で数値に基づいた議論ができると思う。

【第40回】高齢者肺炎寿司本おいしそうな寿司が表紙になっているこの本を電車で読んでいて、誰が医学書だと思うでしょうか。よいですね、この装丁。編者のブログ（「南砺の病院家庭医が勉強記録を始めました」）にも書かれていましたが、雑誌『dancyu（ダンチュウ）』みたいです。『終末期の肺炎』大浦 誠/編.　南山堂.　2020年私が医師になった頃は、終末期の肺炎が起こっても、言語聴覚士、栄養士、MSWなどがどんどん現場に入ってくることはなくて、とにかく絶飲食にして抗菌薬を投与するというのが当たり前でした。そもそも口から食べられないのだから、仕方がないと思い込んでいた節もあります。治してもまた肺炎を繰り返す。現場の徒労感。それゆえ、高齢者の肺炎はどうしても医師が主導権を握りがちで、看護師と言語聴覚士が指示を受けてケアしていることが多いです。理想はpatient-orientedな輪っかができることですが、そうなっていないシーンはいまだによく見ます。2017年に成人市中肺炎ガイドラインが刊行され、ようやく終末期の肺炎について記述されました。近年、アドバンスケアプランニング（ACP）が叫ばれるようになり、終末期の肺炎について議論されることが増えてきました。高齢者の肺炎マネジメントの変革期を代表するような本で、個人的には医師以外の職種にも読んでほしいと思っています。編者は決して終末期の肺炎に特化したものではない、あくまで病院で遭遇する肺炎について書いたものだとおっしゃっていますが、誤嚥を繰り返す高齢者に対して打つ手がないと思っている医療従事者は騙されたと思って読んでみてください。この本は、成年後見人が医療行為への同意権がないというところから、じゃあ意思決定はどうすればよいのかというデリケートなところまで踏み込んで書かれています。BATNAやZOPAなど、医学書には出てこないような交渉術の用語も登場してきて、あざます、勉強になります！『終末期の肺炎』大浦 誠 /編出版社名南山堂定価本体3,600円+税サイズB5判刊行年2020年

結局、新型インフルエンザ特別措置法に基づく緊急事態宣言は、首都圏の1都3県で3月8日～21日まで2週間の再延長が決定した。そうした中、3月10日の衆議院厚生労働委員会で政府の新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身 茂会長が早くも緊急事態宣言の再々延長の可能性を示唆する発言をしている。実際、延長が決まった8日からの東京都の感染者報告を見ると、月曜日である8日が100人台となり、その後は200～300人台を推移するという前週とほぼ同じ動きを見せ、減少スピードはやや鈍化している。また、1都3県での感染状況の4段階のステージを判断する6つの指標は、東京都、千葉県、埼玉県で「病床使用率」と「10万人当たりの療養者数」が感染急増を示すステージ3、埼玉県と神奈川県で「直近1週間と先週1週間の新規感染者比」がステージ3にある。ちなみに、ステージ3の「直近1週間と先週1週間の新規感染者比」とは比が1.0を超える状態だが、埼玉県は1.11、神奈川県は1.06で増加傾向、さらに東京都は0.99、千葉県は0.93となっている。尾身会長の言葉は抑え気味だが、これらの状況を見れば3月21日での緊急事態宣言解除も絵空事にさえ思えてくる。そしてもしこの解除を判断するならば、もしかしたら政府はある日を決め撃ちしてくるかもしれない。それはずばり週初めの月曜日だ。そう思ったのはある記録を目にしたからである。ある記録とはシンクタンクである一般財団法人アジア・パシフィック・イニシアティブ（API）によってまとめられた「新型コロナ対応民間臨時調査会 調査・検証報告書」である。報告書はAPIが2020年7月に発足させた新型コロナ対応・民間臨時調査会（小林 喜光委員長）が、当時の安倍 晋三首相、菅 義偉官房長官、加藤 勝信厚生労働相、西村 康稔新型コロナウイルス感染症対策担当相、萩生田 光一文部科学相はじめ政府の責任者など83人を対象に延べ101回のヒアリングとインタビューを実施し、初期の日本の新型コロナウイルス感染症対策を検証したものだ。この報告書では昨年4～5月の緊急事態宣言解除時のことも記載されている。この時は東京都、神奈川県、千葉県、埼玉県、大阪府、兵庫県、福岡県を対象とした4月7日～5月6日までの緊急事態宣言が発出され、その後、4月16日に全国に拡大。解除目前の5月4日にはさらに同月31日までの延長が決定され、5月14日に北海道、東京都、神奈川県、千葉県、埼玉県、京都府、大阪府、兵庫県を除く39県、5月21日には京都府、大阪府、兵庫県で解除。そして5月25日には残る北海道と首都圏の1都3県で前倒し解除となった。やや前置きが長くなったが、この解除決定日のうち5月14日と21日は木曜日、5月25日は月曜日である。そしてこの5月25日について前述の報告書では、官邸スタッフの「狙いすまして25日にセットした」との証言を紹介している。これは医療機関の休業などが影響して、新規感染者報告は週前半が少なく、週後半が多いという特性を敢えて利用したということ。報告書の完全なネタバレは避けなければならないので端折ってより具体的に言うと、週前半の少ない数字を強調して専門家たちを押し切って緊急事態宣言の完全解除に持ち込んだということである。なんともえげつない話だが、さもありなんである。どうしても政府は緊急事態宣言発出による経済への影響を無視できないので、完全に専門家の意見だけで政策決定を行わないのは周知のこと。その前提で考えると、経済規模が大きい東京都を含む首都圏3都県で、現在の緊急事態宣言を再々延長することは何としても回避したいだろう。そしてこの3都県の緊急事態宣言の継続は他の道府県にも影響する。実は、私は先週末より出張で北海道の函館市に入り、今はそこから南下して青森県の八戸市にいる。函館と言えば、有名なのが函館朝市だが、今はまさに閑古鳥が鳴いている状態だ。私がたまたま朝市周辺を歩いていた時、観光客向けに海産物を販売している店の中年女性から「ねえ、お兄ちゃん（と言われても50過ぎだが）、何でもいい、ちょっとでもいいから何か買って行って」と哀願された。そして現在函館市では、市の事業として市内の宿泊施設に宿泊した人を対象に1泊当たり2000円のグルメクーポンを配布している。これが市内の主な飲食店で使える。ちなみに私が宿泊したのはなんと1泊2000円のビジネスホテルである。そして函館市でも今滞在している八戸市でもよく耳にするのが「観光客や出張客が増えるかは首都圏から人が来るかどうか。だから緊急事態宣言の継続は、自分たちにとっても他人事ではない」という話である。だからこそ私のような首都圏に住んでいる者はより徹底した感染防止対策が必要であるとも感じる。ただ、感染者急増局面のままでの緊急事態宣言の解除はあってはならないし、私たち全員で政府が安易な判断をしないかを注視する必要もあると思う。その意味で先ほど紹介した姑息とも言える「週前半の緊急事態宣言解除決定」は政府の判断を評価する一つのメルクマークになるかもしれない。

　集中治療室（ICU）で臓器補助（organ support）を受けた重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者において、インターロイキン6（IL-6）受容体拮抗薬のトシリズマブとサリルマブによる治療は、生存を含むアウトカムを改善することが認められた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAnthony C. Gordon氏らが、現在進行中の国際共同アダプティブプラットフォーム試験である「Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia：REMAP-CAP試験」の結果を報告した。重症COVID-19に対するIL-6受容体拮抗薬の有効性は、これまで不明であった。NEJM誌オンライン版2021年2月25日号掲載の報告。アダプティブプラットフォーム臨床試験でトシリズマブとサリルマブの有効性を評価　研究グループは、ICUで臓器補助開始後24時間以内のCOVID-19成人患者を、トシリズマブ（8mg/kg体重）群、サリルマブ（400mg）群、または標準治療（対照群）のいずれかに無作為に割り付けた。　主要評価項目は、21日以内の非臓器補助日数（患者が生存し、ICUで呼吸器系または循環器系の臓器補助を要しない日数）で、患者が死亡した場合は－1日とした。　統計にはベイズ統計モデルを用い、優越性、有効性、同等性または無益性の事前基準を設定。オッズ比＞1は、生存期間の改善、非臓器補助期間の延長、あるいはその両方を示すものとした。標準治療と比較しトシリズマブ、サリルマブで非補助日数が増加、90日生存も改善　トシリズマブ群およびサリルマブ群のいずれも、事前に定義された有効性の基準を満たした。　解析対象は、トシリズマブ群353例、サリルマブ群48例、対照群402例であった。非臓器補助期間の中央値は、トシリズマブ群10日（四分位範囲：－1～16）、サリルマブ群11日（0～16）、対照群0日（－1～15）であった。対照群に対する補正後累積オッズ比中央値は、トシリズマブ群1.64（95％信頼区間[CI]：1.25～2.14）、サリルマブ群1.76（1.17～2.91）で、対照群に対する優越性の事後確率はそれぞれ99.9％、99.5％であった。　90日生存についても、トシリズマブ群とサリルマブ群のプール解析群で改善が認められ、対照群に対するハザード比は1.61（95％CI：1.25～2.08）、優越性の事後確率は99.9％超であった。　その他のすべての副次評価項目についても、これらIL-6受容体拮抗薬の有効性が支持された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者に対する、回復期患者血漿による治療は、プラセボまたは標準的治療と比べて全死因死亡や入院期間、人工呼吸器の使用といった臨床アウトカムのあらゆる有益性と関連しない。スイス・バーゼル大学のPerrine Janiaud氏らが、これまでに発表された10試験についてメタ解析を行い明らかにした。エビデンスの確実性は、全死因死亡については低～中程度で、その他のアウトカムについては低いものだったという。JAMA誌オンライン版2021年2月26日号掲載の報告。ピアレビュー前・後のRCTを対象にメタ解析　研究グループは、ピアレビュー、出版前あるいはプレスリリースされた無作為化試験（RCT）で、回復期患者血漿による治療vs.プラセボまたは標準的治療の臨床アウトカムを評価する検討を行った。　PubMed、Cochrane COVID-19試験レジストリ、LOVE（Living Overview of Evidence）を2021年1月29日時点で検索し、システマティック・レビューを実施。COVID-19の疑いまたは確定診断を受けた患者を対象に、回復期患者血漿による治療とプラセボまたは標準的治療を比較したRCTを特定しメタ解析を行った。　主要解析はピアレビュー済みのRCTのみを対象に行い、2次解析は、出版前やプレスリリースを含む、公表されたあらゆる試験結果を対象に行った。　主要アウトカムは、全死因死亡、入院期間、臨床的改善、臨床的増悪、人工呼吸器の使用、重篤な有害事象だった。レビュー済み4試験とレビュー前6試験を対象に分析　解析には、ピアレビュー済みの4つのRCT（被験者総数1,060例）と、ピアレビュー前の6つのRCT（被験者総数1万722例）が含まれた。　ピアレビュー済み4 RCTの解析において、回復期患者血漿による治療の、全死因死亡に関する要約リスク比（RR）は0.93（95％信頼区間[CI]：0.63～1.38）、絶対リスク差は－1.21％（95％CI：－5.29～2.88）で、データの不正確性によりエビデンスの確実性は低かった。　ピアレビュー前の6 RCTを含めた10 RCTの解析において、全死因死亡に関する要約RRは1.02（95％CI：0.92～1.12）で、非公表データを包含したエビデンスの確実性は中程度だった。　また、ピアレビュー済み4 RCTにおいて、入院期間に関する要約ハザード比は1.17（95％CI：0.07～20.34）、人工呼吸器の使用の要約RRは0.76（0.20～2.87）であり（絶対リスク差－2.56％［95％CI：－13.16～8.05］）、両アウトカムに関するデータの不正確性によりエビデンスの確実性は低かった。　臨床的改善、臨床的増悪、重篤な有害事象に関するデータは限定的で、有意差はなかった。

　2020年9月、欧州心臓病学会ESC2020で発表され、論文公表が待たれていたBRACE-CORONAがようやくJAMA誌に報告された。COVID-19パンデミック拡大早期から危惧された「レニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬が、新型コロナウイルス感染リスクおよびCOVID-19重症化・死亡に悪影響を与えるのではないか？」というクリニカル・クエスチョンに基づく研究である。2020年4月から6月の間に、ブラジル29施設に入院した軽症および中等症COVID-19患者のうち、入院前からアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）を服用していた659例がRA系阻害薬中止群（他クラスの降圧薬に変更）と継続群にランダム化され、入院後30日間の臨床転帰が比較検討された。主要評価項目は、30日間の生存・退院日数。副次評価項目は、入院日数、全死亡、心血管死亡、COVID-19進行（COVID-19悪化、心筋梗塞、心不全の新規発症または増悪、脳卒中など）であった。主要評価項目およびいずれの副次評価項目についても両群間に差はなかった。また、年齢、BMI、入院時の症状・重症度などのサブグループ解析でも主要評価項目に差はみられなかった。以上から、軽症/中等症COVID-19入院患者において、RA系阻害薬をルーチンとして中止する必要はないと結論付けられた。　本研究は、“COVID-19とRA系阻害薬問題”に関する初めての多施設ランダム化臨床試験（RCT）である。これによって、何らかの症状を有した急性期COVID-19の重症化・予後悪化に関してのRA系阻害薬悪玉説は否定されたと考えてもよいだろう。ただし、本研究の対象は高血圧患者で、心不全は約1％（1年以内に心不全入院を有するものは除外）、冠動脈疾患は約4.5％しか含まれないことには注意したい。とはいえ、心不全や冠動脈疾患はCOVID-19重症化・予後悪化の危険因子であり、また、パンデミック下での臨床経験から重症COVID-19による心不全治療においてもRA系阻害薬は有用とされる。したがって、これらの病態を対象に、あえてRA系阻害薬を中止するRCTを行う必要は、理論的さらには倫理的観点からもないであろう。一方、ARB新規投与がCOVID-19入院患者および非入院患者の急性期予後を改善するかについて、感染拡大早期からそれぞれRCTがなされていた。今年2月にようやく症例登録が終了したようである。RA系阻害薬善玉説の観点からの検討であり、その公表が待たれる。　しかし、われわれが最も知りたいことは、このような急性効果ではない。高血圧、腎疾患、さらには心不全や冠動脈疾患といった心疾患に対して、日頃から長期間処方しているRA系阻害薬により、患者さんを感染や重症化のリスクに曝していないかということである。ワクチンや抗ウイルス薬とは異なり、従来の大規模な多施設RCTによる検証は、RA系阻害薬長期服用の感染予防・重症化予防に関してはなじまないであろう。この命題に関しては、中国での感染拡大初期から、単施設や小規模コホートでの後ろ向き登録研究が多くなされた。中にはRA系阻害薬の有用性を強調した報告もみられる。しかし、欧州・米国さらにわが国からの大規模な後ろ向きおよび前向き登録研究、それらを含めた観察研究のメタ解析が次々に報告され、感染確認前のRA系阻害薬服用は、SARS-CoV-2検査陽性、COVID-19重症化や死亡のリスクを増大させることも抑制させることもなく、明らかな影響を与えないことが示されている。有用性評価には依然検討の余地があるが、RA系阻害薬は感染性増大や重症化・予後悪化といった有害事象を増加させないという点では、コンセンサスが得られるのではなかろうか。　そもそも、“COVID-19とRA系阻害薬問題”は、ACE2に関する基礎研究において、「RA系阻害薬がACE2発現を増加させる」「SARSなど急性肺障害モデルにおいてRA系阻害薬が臓器保護的に働く」といった一部の報告が強調され、それぞれ、悪玉説と善玉説の根拠とされている。しかしながら、別稿で詳述したように、これまでの基礎研究を網羅的かつ詳細に検討すると、いずれの主張もその根拠はどうも薄弱なようである（甲斐. 心血管薬物療法. 2021;8:34-42.）。急性期COVID-19に関しては、両仮説ともその妥当性から見直す必要があるかもしれない。最近、急性期に無症候性であった患者も含めて、味覚・嗅覚異常、脱毛、倦怠感、brain fogといった精神症状、息切れなどの症状が数ヵ月間持続するlong COVIDに注目が集まっている。心臓MRIで慢性的な心筋炎症がみられるなど、long COVIDには全身の慢性心血管炎症が関与する可能性が示唆されている。今後、long COVIDの発症予防・治療に対するRA系阻害薬を含めスタチンなどの薬剤の有用性についてRCTを含めた検証を進める意義があろう。　“COVID-19とRA系阻害薬問題”を通じて、質の高い観察研究・ビッグデータ解析の必要性が痛感された。実際にCOVID-19パンデミックをきっかけに、電子診療データやAIを活用したデータの収集、スクリーニング、解析などの各分野に目覚ましい革新が引き起こされている。災い転じて、臨床疫学によるエビデンス構築の新時代を迎えようとしているようである。ちなみに、BRACE-CORONAは、ブラジル全国規模のCOVID-19 registryに基づくregistry-based RCTである。電子診療データなどのリアルワールドデータシステムの枠組み内にRCTを構築することにより、膨大かつ検証可能なデータプールから、自動的に対象症例を抽出し、経時的にデータを収集することができるのみならず、1つのシステム内に複数のRCTを走らせることも可能となる。わが国も遅れをとらないように、情報インフラ・診療情報データベース構築を推し進めなければならない。

　2021年2月時点の米国での新型コロナウイルスワクチン（以下、新型コロナワクチン）の有害事象について、Pfizer/BioNTech社とModerna社のワクチンに関する有害事象を収集した結果、ワクチン副反応報告システム（VAERS）に報告されたレポートの90％超は非重篤なものであった。また、分析期間中のアナフィラキシーの発生は、接種100万回あたり4.5例で、インフルエンザワクチン（100万回あたり1.4例）、肺炎球菌ワクチン（100万回あたり2.5例）の範囲内であることも明らかになった。米国疾病予防管理センター（CDC）が2021年2月19日にMMWR Early Releaseとして発表した。　米国では、食品医薬品局（FDA）が2020年12月11日にPfizer/BioNTech ワクチンを、同年12月18日にModernaワクチンに対して、緊急使用許可（EUA）を発行した。両ワクチンとも接種回数は2回で、まず医療従事者および介護施設（LTCF）の居住者に投与が行われた。　CDCはこれらの安全性モニタリングに、VAERS、有害事象自発報告システム（SRS）、V-safe＊などのアクティブな監視システムを使用し、接種の最初の期間（2020年12月14日～2021年1月13日）の安全性データの記述的分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・期間中、1,379万4,904回のワクチンが接種された。このうち843万6,863回（61.2％）は女性に接種された。・VAERSは有害事象に関する6,994例のレポートを受信した。これは非重篤6,354例（90.8％）、重篤640例（9.2％）に区分された。113例（1.6％）が死亡したが、うち78例（65％）はLTCF居住者だった。・VAERSに報告された症例の年齢中央値は42歳（範囲：15～104歳）で、最も報告された症状は、頭痛（22.4％）、倦怠感（16.5％）、めまい（16.5％）だった。・死亡診断書、病理解剖報告、診療記録、およびVAERSと医療者からの報告によると、これらの死亡とワクチン接種に因果関係は示唆されなかった。・アナフィラキシーの報告は62件で、Pfizer/BioNTechは46件（74.2％）、モデルナは16件（25.8％）だった。・V-safeに報告された有害事象のうち、Pfizer/BioNTechワクチンを接種していた症例では、1回目より2回目投与後のほうが多く、発熱と悪寒の割合は2回目の投与後のほうが1回目よりも4倍以上高かった。　研究者らは「アナフィラキシーの出現頻度は他のワクチン接種後に報告されたものと同等の割合で稀なことから、今回の報告は医療提供者ならびに市民に対し安全性の促進に一役買うのでは」と言及している。＊：V-safeとは、 CDCが新型コロナワクチン接種プログラムのために特別に確立した安全監視システム。ワクチン接種後の個々の健康状態を把握するため、テキストメッセージとWebで調査するためのスマートフォンベースのツール。ワクチン接種後の最初の週に、登録者は局所注射部位と全身反応に関する調査を毎日行う。登録者は、欠勤の有無、日常生活の可否、症状が出現した場合に医療者からケアを受けたかなどを尋ねられる。

　米国では2月8日の時点で新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン5,930万回分が配布され、少なくとも3,160万人が1回目のワクチン接種を行った。ワクチン開始前に実施された全米世論調査では、多くの人が新型コロナワクチンの接種をためらっていたが、2020年9月から12月にかけて、ワクチンを接種したいと回答した割合は、全体的に39.4％から49.1％に増加し、接種する「可能性が低い」と回答した割合は38.1％から32.1％に減少していたことが明らかになった。米国疾病予防管理センター（CDC）が2021年2月12日に発表した。　CDCは新型コロナワクチンに対する認識と接種意思を調査する目的で、2020年9月と12月に18歳以上の米国人を代表する3,541人に対し確率に基づくサンプル（Ipsos KnowledgePanel）を用いてインターネットパネル調査を実施し、18～64歳（基礎疾患あり/なし）、65歳以上、エッセンシャルワーカー従事に分類した。“もし、新型コロナワクチンを今日無料で接種できるとしたら、接種する可能性はどのくらいありますか？”との質問内容に対し、回答選択肢を「必ず受ける/受ける可能性が非常に高い」「可能性がやや高い」「可能性が低い」と定めた。接種の可能性について“必ず”または“非常に高い”という回答は意思があるとし、“可能性が低い”という回答は意思がないとした。　主な結果は以下のとおり。・「必ず受ける/受ける可能性が非常に高い」の回答は、エッセンシャルワーカー＊で8.8ポイント（37.1％→45.9％）、65歳以上で17.1ポイント（49.1％→66.2％）、基礎疾患＊＊を有する18～64歳で5.3ポイント（36.5％→41.8％）と、9月から12月にかけて増加した。・「可能性が低い」との回答は、エッセンシャルワーカーで4.8ポイント（40.2％→35.8％）、65歳以上で11.1ポイント（29.8％→18.7％）、基礎疾患を有する18～64歳で2.1ポイント（40.4％→38.3％）減少した。・また、基礎疾患を持たずエッセンシャルワーカーではない18～64歳の場合、「必ず受ける/受ける可能性が非常に高い」の回答は9.5ポイント（38.0％→48.7％）増加し、「可能性が低い」との回答は7.6ポイント（39.8％→32.2％）減少した。・若年成人、女性、非ヒスパニック系黒人、居住区域が首都圏外、低学歴、低収入世帯（年収：3万5,000〜4万9,999ドル）、健康保険未加入の層がワクチンを接種する「可能性が低い」と最も多く回答していた。＊：エッセンシャルワーカー：医療者ほかインフラ整備に必要不可欠な建設作業員など＊＊：慢性腎臓病、心不全、COPDなどを有する者　研究者らは「新型コロナの罹患率と死亡率のリスクが高い集団の健康を保護し、健康の不平等を減らすためにもワクチン接種は重要である。国民の信頼をさらに高める戦略を実施するため、追加の取り組みが必要」としている。

　ロシア国立ガマレヤ疫学・微生物学研究所（NRCEM）で開発された新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の非相同組み換えアデノウイルス（rAd）ベクターワクチンGam-COVID-Vac（スプートニクV）の第III相試験中間解析の結果が、NRCEMのDenis Y. Logunov氏らによってLancet誌2021年2月20日号で報告された。COVID-19に対する有効率は91.6％と高く、2万人を超える大規模な参加者において良好な忍容性が確認された。Gam-COVID-Vacは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）完全長糖蛋白S（rAd26-SおよびrAd5-S）の遺伝子を持つrAd26型（rAd26）とrAd5型（rAd5）をベースとする複合ベクターワクチンで、prime-boost異種ワクチン接種法に基づき、先にrAd26を接種後、21日の間隔を空けてrAd5が接種される。2020年8月に終了した第I/II相試験では、良好な安全性プロファイルを示し、強力な体液性免疫および細胞性免疫の誘導が認められている。モスクワ市25施設のプラセボ対照無作為化第III相試験　研究グループは、COVID-19に対するGam-COVID-Vacの有用性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を実施し、2020年9月7日～11月24日の期間にモスクワ市の25施設で参加者の登録を行った（ロシア・モスクワ市保健局などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、抗SARS-CoV-2 IgM/IgG抗体陰性、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法でSARS-CoV-2陰性、COVID-19歴がなく、登録前の14日間にCOVID-19患者との接触がなく、登録前30日間に他のワクチン接種歴のない参加者であった。　被験者は、ワクチン群またはプラセボ群に3対1の割合で無作為に割り付けられた。担当医、参加者を含むすべての試験関係者には、割り付け情報は知らされなかった。ワクチンは、prime-boostレジメンに基づき、1回目にrAd26が筋注され、21日の間隔を空けてrAd5が筋注された（いずれも、ウイルス粒子1011、用量0.5mL）。　主要アウトカムは、初回接種後21日（2回目接種日）以降にPCR検査で確定されたCOVID-19の参加者の割合とした。ワクチンの有効率（％）（予防効果）は、（1－オッズ比[OR]）×100の式で算出された。主要アウトカムの評価は2回の接種を受けた参加者で行い、重篤な有害事象はデータベースのロック時に少なくとも1回の接種を受けた全参加者で評価した。21日以降の中等症～重症COVID-19に対する有効率は100％　2万1,977例の成人が登録され、ワクチン群に1万6,501例、プラセボ群には5,476例が割り付けられた。このうち1万9,866例（ワクチン群1万4,964例、プラセボ群4,902例）が2回の接種を受け、主要アウトカムの解析に含まれた。2回接種例の平均年齢はワクチン群が45.3（SD 12.0）歳、プラセボ群は45.3（11.9）歳であり、両群間で性別の分布、合併症の罹患率、感染リスクに差はなかった。　初回接種後21日以降に、COVID-19と確定された参加者は、ワクチン群が1万4,964例中16例（0.1％）、プラセボ群は4,902例中62例（1.3％）であり、ワクチンの有効率は91.6％（95％信頼区間[CI]：85.6～95.2、p＜0.0001）であった。　5つの年齢層（18～30歳、31～40歳、41～50歳、51～60歳、60歳以上）および男性・女性の有効率はいずれも87％以上であり、とくに60歳以上の有効率は91.8％（95％CI：67.1～98.3、p＝0.0004）と良好であった。また、中等症～重症COVID-19に対する有効率は、初回接種後15～21日は73.6％（p＝0.048）であり、21日以降はワクチン群での発生は認められず（対照群は20例で発生）、この期間の有効率は100％（94.4～100.0、p＜0.0001）だった。　初回接種後42日時におけるSARS-CoV-2糖蛋白Sの受容体結合ドメイン（RBD）特異的IgG抗体の検出率は、ワクチン群が98％（336/342検体）で、幾何平均抗体価（GMT）は8,996、抗体陽転率は98.25％であり、プラセボ群の15％（17/114検体）、30.55、14.91％と比較して有意に高かった（p＜0.0001）。また、中和抗体のGMTは、ワクチン群が44.5、抗体陽転率は95.83％であり、プラセボ群の1.6、7.14％よりも有意に高値であった（p＜0.0001）。これらのデータにより、ワクチンによる体液性免疫応答の誘導が確認された。　さらに、ワクチン群では、初回接種日と比較して、28日の時点における抗原再刺激によるインターフェロン-γ分泌量（中央値32.77pg/mL、p＜0.0001）が有意に増加し、ワクチンによる細胞性免疫応答の誘導が認められた。プラセボ群では、このような反応はなかった。　最も頻度の高い有害事象は、インフルエンザ様疾患、注射部位反応、頭痛、無力症であった。報告された有害事象のほとんどがGrade1（94.0％［7,485/7,966例］）で、Grade2は5.66％（451例）、Grade3は0.38％（30例）であった。希少な有害事象は122例（ワクチン群91例、プラセボ群31例）で報告された。　重篤な有害事象は、68例に70件認められ、ワクチン群が0.3％（45/1万6,427例）、プラセボ群は0.4％（23/5,435例）であったが、独立データ監視委員会によって、いずれもワクチン接種とは関連がないと確定された。試験期間中に4例（ワクチン群3例［＜0.1％］、プラセボ群1例［＜0.1％］）が死亡したが、ワクチン関連のものはなかった。　著者は、「このワクチンは、他のSARS-CoV-2ワクチンとともに、SARS-CoV-2ワクチンの世界的なパイプラインの多様化に貢献すると考えられる」としている。研究グループは、現在、ワクチンの1回接種レジメンを評価する研究を進めているという。

自宅で超重症COVID-19を診きった1例pixabayより使用日本でCOVID-19を診療する場合、基本的に肺炎があったりSpO2が低かったりすると、入院適応になります。当然、両肺に肺炎があって呼吸不全があろうものなら、即入院なわけですが……。エクアドルで報告された、自宅療養で重症例を診きった超絶症例報告を紹介しましょう。Cherrez-Ojeda I, et al.The unusual experience of managing a severe COVID-19 case at home: what can we do and where do we go?BMC Infect Dis . 2020 Nov 19;20(1):862.主人公は、60歳のエクアドル人女性です。7日前から咳と息切れが見られており、救急外来のトリアージでSpO2 86%（室内気）と両側肺炎が見られ、SARS-CoV-2 PCRが陽性になりました。呼吸数が32回/分とかなり厳しい状態だったのですが、入院する部屋がなく、外来治療を余儀なくされました。イヤ、無理でしょ…PaO2が47.70Torrと書いてあるんですが……。――とはいえ、部屋がないものはない。適切な治療プランを立て、自宅に帰さなければいけません。メチルプレドニゾロン、低分子ヘパリン、ニタゾキサニド（抗ウイルス薬）を看護師の往診で投与するよう指示しました。酸素濃縮器も自宅に設置し、鼻カニューレで酸素投与を開始しました。PubMedなどからこの論文の元文献を見てほしいのですが、両肺真っ白です。本当に真っ白のARDSです。日本だといろいろと問題視されそうですが、自宅で急死することもなく、この女性患者さんは次第に回復していきました。治療開始4日目に、危うくSpO2が80％を切るところまでいきましたが、その後復活しています。治療開始14日後の胸部CTでは、陰影の大部分が軽快しました。日本でここまでの医療逼迫に陥ることはないと信じたいですが、自宅やホテルでマネジメントする方法も考えるべき時期が来るもしれません。SpO2が低い症例に、ステロイド錠を手渡すことを検討してもよいかもしれませんが、国内の診療常識ではちょっと難しいでしょうね。