第109回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードが、12月7日に開催された。その中で「新型コロナ患者の自宅での死亡事例に関する自治体からの報告について」が報告された。　調査期間中776名の自宅で死亡した者の解析から、死亡者の79％が70代以上であり、基礎疾患がある者が69％、親族などと同居が42％いた。また、ワクチン接種歴も不明が34％で一番多いものの、「3回接種」も28％と多かった。　政府では、「Withコロナに向けた政策の考え方」に則り、今後必要な医療資機材の提供、国民への正確な知識の普及に努めるとしている。　以下に概要を示す。70代以上の高齢者で、基礎疾患がある人は死亡が多い【調査概要】期間： 2022年7月1日～8月31日地域：全国都道府県条件：新型コロナウイルス感染症患者（死後陽性確認者も含む）で自宅にて死亡した者を本年10月に都道府県を通じ、その年齢、基礎疾患、同居の有無、ワクチン接種歴、死亡に至るまでの経過などを調査（ただし自宅療養中に症状が悪化し、医療機関に入院した後に死亡した事例は除く）。【結果概要】　合計776名（男性460名、女性316名）（死亡時の年齢構成）　80代以上が58％、70代以上が21％、60代以上が9％（基礎疾患の有無）　「あり」が69％、「なし」が19％、「不明」が12％（ワクチンの接種歴）　「不明」が34％、「3回」が28％、「未接種」が20％（単身・同居などの状況）　「不明」が48％、「同居」が42％、「単身」が10％　その他の事項は次のとおり。・死亡直前の診断時の症状の程度について、軽症・無症状が41.4％、中等症が13.1％、重症が7.1％、不明または死亡後診断が38.4％・生前に陽性が判明した者は70.1％、死後に陽性が判明した者は29.9％・発生届の届出日が死亡日よりも前であった事例が50.6％、発生届の届出日が死亡日と同日であった事例が31.2％、発生届の届出日が死亡日以降であった事例が17.9％、不明が0.3％・自宅療養の希望ありが22.8％、希望なしが10.3％、不明者および死後陽性が判明した者が66.9％発熱がなく、毎日訪問介護を受けていても死亡のケースも【具体的な死亡事例について】・救急搬送の搬入時の検査で陽性が判明したケース。・家族や親族などに自宅で倒れているところを発見されたケース。・陽性が判明したが、本人や家族の意思により自宅療養を希望したケース。・高齢であることや末期がんであることにより自宅での看取りを希望したケース。・自宅療養中に急速に重症化して死亡したケース。・同居家族から感染し、自宅での死亡につながったケース。・コロナ以外の要因で死亡し、死後に陽性が判明したケース。・入院や宿泊療養、治療を希望しないケース。・浴槽で意識がなくなっているところを同居家族に発見されたケース。・入院調整や宿泊療養の対象となるも、直後に死亡したケース。・主治医からの健康観察や訪問看護を受けていたものの、死亡したケース。・自宅訪問するも応答なく、警察に協力依頼を行ったケース。・症状があったが検査や受診を受けずに、死後に陽性が判明したケース。・家族は入院を希望していたが、自宅療養となり、死亡したケース。・発熱がなく、毎日訪問介護を受けていたが、死亡したケース。【自治体での取組事例】・体調の変化・悪化の早期把握のため、自宅療養開始時の説明、ホームページ、SMSなどで電話相談窓口への連絡を自宅療養者に対して周知。・療養者支援センターを開設。若年層にはSMSを利用して調査を実施し、保健所が電話で調査すべき対象者を重症化リスクが高い方に絞ることで連絡遅滞を防ぐ改善を行った。・陽性者からの要請があった場合、感染防護対策を行ったうえで、直ちに現場に向かう体制を施行。【今後の対応】　「Withコロナに向けた政策の考え方」の考え方に則り、入院治療が必要な患者への対応の強化、発熱外来や電話診療・オンライン診療の体制強化、治療薬の円滑な供給、健康フォローアップセンターの拡充と自己検査キットの確保などの対策を進めるとともに、国民への情報提供と重症化リスクなどに応じた外来受診・療養への協力の呼びかけなどに取り組んでいく。

　近年、非弁膜性心房細動（NVAF）患者の脳卒中予防のため、ワルファリンの代替として経口抗凝固薬（NOAC）の使用が推奨されている。しかし、第Xa因子（FXa）阻害薬の使用に関連する間質性肺疾患（ILD）リスクの可能性が報告されている。今回、台湾・長庚記念病院国際医療センターのYi-Hsin Chan氏らがFXa阻害薬による治療がNVAF患者の肺損傷と関連していたことを明らかにした。JAMA Network Open誌11月1日号掲載の報告。　研究者らは、NVAF患者におけるNOAC使用に関連するILDリスクを評価することを目的として、台湾国民健康保険研究データベースを使用し後ろ向きコホート研究を実施した。対象者は2012年6月1日～2017年12月31日までにNOACによる治療を受け、既存の肺疾患のないNVAF患者が含まれた。傾向スコアで安定化重み（PSSW：Propensity score stabilized weighting）を用いて、投薬群（FXa阻害薬、ダビガトランまたはワルファリン、参照をワルファリン）間で共変量のバランスを取った。患者は服薬開始日からILDの発症/死亡、または研究終了（2019年12月31日）のいずれか早い期間まで追跡され、データ分析は2021年9月11日～2022年8月3日に行われた。　主な結果は以下のとおり。 ・10万6,044例（平均年齢±SD：73.4±11.9歳、男性：5万9,995例［56.6%］）のうち、ベースライン時点で6万4,555例（60.9%）がFXa阻害薬（内訳：アピキサバン［1万5,386例］、エドキサバン［1万2,413例］、リバーロキサバン［3万6,756例］）、2万2,501例（21.2%）がダビガトランを、1万8,988例（17.9%）がワルファリンを使用した。・FXa阻害薬群はワルファリン群と比較して、ILDの発生リスクが高かった（100人年当たり0.29 vs.0.17、ハザード比［HR］：1.54、95%信頼区間[CI]：1.22～1.94、p＜0.001）。・一方、ダビガトラン群はワルファリン群と比較して、ILD発生リスクに有意差は見られなかった（同0.22 vs.0.17、HR：1.26、95%CI：0.96～1.65、p＝0.09）。・FXa阻害薬とワルファリンのILD発症リスクの高さは、いくつかの高リスクサブグループと一致していた。

　第108回新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードが、11月30日に開催された。その中で日本プライマリ・ケア連合学会より「診療所における効果的な感染対策の好事例の紹介」が報告された。　これは、本格的な冬を迎え、プライマリ・ケアの外来には発熱などの感冒様症状を訴える患者が増えると予想されていることに鑑み、これに備え、これまでの新型コロナ流行下で実践されてきたプライマリ・ケアでの効果的な感染対策の工夫例と発熱外来を設置・運用するうえでの工夫例をまとめたもので、以下に概要を示す。診療所における効果的な感染対策の工夫例【工夫1】待合室における感染対策・自家用車で来院している患者は車中で待機してもらう。・基本的な感染対策を徹底する。具体的には窓開け、サーキュレーターの活用、二酸化炭素モニターを設置する。【工夫2】診察・検体採取時の感染対策（1）院内のゾーニング・動線分離を行う・発熱・感冒様症状患者の駐車場と院内への動線を一般患者と分離する（例：矢印などで導線をわかりやすく表示する）。・発熱・感冒様症状患者用の診察スペースなどを確保する（例：パーティションによる簡易な分離/空き部屋などを診察室として活用など）。・空間的分離を行わない場合において、発熱・感冒様症状のある患者とそうでない患者を、時間的に分離して診察する。（2）個人防護具（PPE：Personal Protective Equipment）の着脱を工夫する・患者対応時にはサージカルマスクを常時装着し、飛沫曝露のリスクがある場合はアイシールド・フェイスシールドを装置する。・患者に手や体幹が直接接触する可能性がある場合は、手袋・ガウンも装着する。・1対応ごとに手指消毒を徹底する。手袋を使用する場合は、1対応毎に手袋を交換し手指消毒も徹底する。サージカルマスク、アイシールド・フェイスシールド、ガウンの交換は、大量の飛沫を浴びたり、それらが患者に直接接触した場合に限定してもよい。（3）検体採取の場所を工夫する・検体採取を屋外や駐車場（や車中）で行う（ただしプライバシーへの配慮は必要）。・唾液によるPCR検査・抗原定量検査や、鼻かみ液によるインフルエンザ迅速抗原検査を活用することで飛沫やエアロゾルの発生を抑える。（4）その他の感染対策上の工夫・難聴の患者と大声で会話することを避けるために、スマートフォンを用いた翻訳機器の音声認識・自動文字化機能を活用する。・患者にタブレット端末を渡して、オンラインで診療、説明などを行う。・上記のような感染対策が構造的に困難な場合は、時間的分離で対応する。【工夫3】処方・調剤における工夫・特例承認の経口抗ウイルス薬の処方に必要な同意書を電子化し、タブレット上でサインを得る。・発熱患者への処方・調剤の流れについて近隣調剤と共に確認し、感染対策の助言を行い、発熱患者が薬剤を受け取れる体制を構築する。・調剤薬局が近接している場合は、患者は自院駐車場の自家用車内で待機し、薬局から手渡しに向かう。・調剤薬局において電話やオンラインでの服薬指導や配送体制を構築する。発熱外来を設置・運用する上での課題と工夫例【課題1】通常診療よりも大きな作業負担を軽減する　初診患者が多くなるため、病歴・背景情報把握にかかる負担の軽減が必要・事前にWEB問診（インターネットによる問診）システムで情報収集する（例：企業が提供するWEB問診システムを活用し、対面診察の時間を短縮など）。・発熱・感冒様症状用の問診票を用意し、緊急性のある症状の有無、電話診療やオンライン診療の可否、新型コロナ感染症治療薬の適応などを事前に確認する。【課題2】院内感染が生じた場合の休業リスクに備える・日本医師会などが提供する休業補償保険に加入する。・医療機関の休業が生じても個別の訪問診療を維持するために、平時から地域の医療機関間での連携体制を整える（例：地域の在宅患者情報を共有するネットワークへの加入など）。・休業した場合でも可能な限り電話・オンライン診療を継続する。【課題3】かかりつけ患者に重症化リスクの高い患者が多い・院内各所での感染対策に工夫が必要。・電話・オンライン診療の適切な活用。【課題4】施設構造などの問題で理想的な感染対策が難しい・施設構造などの制約を踏まえた現実的かつ効果的な感染対策を工夫する。・時間的分離（診療時間の分割）による対応。・電話・オンライン診療の適切な活用。【課題5】発熱・感冒様症状患者への処方・調剤の流れを工夫する・上記【工夫3】を参照。【課題6】必要に応じて一部の患者にオンライン診療を適切に活用する・予約時の情報でオンライン対応できると判断した患者にはオンライン診療を提案する。・事前にWEB問診で情報を収集する。・企業が提供するオンライン診療システムの導入。・行政が設置するオンライン診療センターで診療を行う。【課題7】入居しているテナントの管理者の理解を得るよう努める・時間的分離を検討する（例：発熱・感冒様症状患者専用の診療時間帯、曜日を設けるなど）。・電話・オンライン診療の適切な活用。　なお、別添1では「PPE（個人用防護具）の着脱について」、別添2では「発熱等かぜ症状外来事前問診例」を図で表記している。

　カンジダ血症または侵襲性カンジダ症の成人患者の治療において、週1回投与の次世代エキノカンジン系抗真菌薬rezafunginは、2つの有効性の主要評価項目について、毎日1回投与のカスポファンギンに対し非劣性であることが、米国・カリフォルニア大学デービス校医療センターのGeorge R. Thompson III氏らが実施した「ReSTORE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年11月25日号で報告された。15ヵ国の無作為化非劣性試験　ReSTORE試験は、15ヵ国66施設が参加した多施設共同二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性第III相試験であり、2018年10月～2021年8月の期間に患者のスクリーニングが行われた（Cidara TherapeuticsとMundipharmaの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、カンジダ血症または侵襲性カンジダ症に起因する感染症の全身性の徴候（発熱、低体温、低血圧、頻脈、頻呼吸）が認められ、真菌学的に血液または通常は無菌と考えられる部位の検体からカンジダ血症または侵襲性カンジダ症と確定された患者であった。　被験者は、rezafungin（1週目に400mg、2週目以降は200mg、2～4回投与）を週1回（残りの6日はプラセボを投与）、またはカスポファンギン（1日目に負荷投与量70mg、2日目以降は50mg）を毎日1回、いずれも最長4週間、静脈内投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　有効性の主要評価項目は2つで、（1）14日の時点での欧州医薬品庁（EMA）の総合的治癒（臨床的治癒、画像的治癒、真菌学的消失）、（2）30日の時点での米国食品医薬品局（FDA）の全死因死亡（死亡または生死不明）とされ、いずれも非劣性マージンは20％であった。安全性も両群で同程度　199例が登録され、rezafungin群に100例、カスポファンギン群に99例が無作為に割り付けられた。全体の平均年齢は61（SD 15.2）歳、女性が41％であった。　EMAの主要評価項目である14日時の総合的治癒は、rezafungin群が93例中55例（59％）、カスポファンギン群は94例中57例（61％）で達成された（重み付け群間差：－1.1％、95％信頼区間[CI]：－14.9～12.7）。　また、FDAの主要評価項目である30日時の全死因死亡は、rezafungin群が93例中22例（24％）、カスポファンギン群は94例中20例（21％）であった（群間差：2.4％、95％CI：－9.7～14.4）。　総合的治癒は群間差の95％CI下限値が－20％より大きく、全死因死亡は群間差の95％CI上限値が20％より小さかったことから、いずれもrezafungin群のカスポファンギン群に対する非劣性が示された。　試験期間中に少なくとも1件の有害事象が、rezafungin群の98例中89例（91％）、カスポファンギン群の98例中83例（85％）で発現した。いずれかの群で5％以上の頻度で発現した有害事象のうちrezafungin群で高頻度であったのは、発熱（rezafungin群14％、カスポファンギン群5％）、低カリウム血症（13％、9％）、肺炎（10％、3％）、敗血症性ショック（10％、9％）、貧血（9％、9％）であった。重篤な有害事象は、それぞれ55例（56％）および52例（53％）で認められた。　著者は、「安全で有効な週1回投与のエキノカンジン系抗真菌薬が使用可能になれば、投与回数が減少することで、カテーテル留置の必要性やその関連費用が削減され、カテーテル関連の有害な転帰が減少する可能性がある」としている。

　最近、いくつかの研究において、フレイルの増加による認知機能低下および認知症のリスク増加に、肺炎が影響を及ぼす可能性が報告されている。大阪大学のParamita Khairan氏らは、肺炎歴とその後の認知症リスクとの関連を調査した。その結果、肺炎歴の有無にかかわらずフレイルおよびプレフレイル（フレイルの前駆状態）が、日本人高齢者の認知症リスク増加と関連していることが示唆された。International Journal of Geriatric Psychiatry誌2022年11月号の報告。　日本老年学的評価研究のプロスペクティブコホート研究に参加した65歳以上の日本人高齢者9,952人を対象として、2013年から2019年の期間にフォローアップを行った。認知症の診断は、公的介護保険レジストリより収集した。ベースライン調査実施（2013年）の1年前までを肺炎歴として収集した。潜在的な交絡因子で調整した認知症リスクのハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、Cox比例ハザードモデルを用いた。原因別ハザードモデルを用いて、競合リスク分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・6年間のフォローアップ期間中に認知症を発症した高齢者は、939人であった。・肺炎歴と認知症リスクとの関連は認められなかった（HR：1.20、95％CI：0.81～1.78）。・プレフレイルおよびフレイルを有する高齢者は、認知症リスクが高かった。　●プレフレイル（多変量HR：1.75、95％CI：1.48～2.07）　●フレイル（多変量HR：2.42、95％CI：2.00～2.93）・肺炎歴とフレイルを有する高齢者の認知症リスクは、最も高かった（多変量HR：2.30、95％CI：1.47～3.62）。・肺炎歴がなくフレイルを有する高齢者の認知症に対する多変量HRは1.95（95％CI：1.66～2.28）であった。・一方、フレイルがなく肺炎歴を有する高齢者の認知症に対する多変量HRは1.64（95％CI：0.68～3.99）であった。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の無症状者を対象とした全市的なコミュニティ迅速抗原検査の導入は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）関連入院の大幅な減少と関連していることが、英国・リバプール大学のXingna Zhang氏らによる合成コントロール研究の結果、示された。多くの国が、COVID-19の拡大を制御するために住民ベースの無症状者対象検査プログラムを展開したが、地域での大規模な自主検査が感染拡大を阻止しCOVID-19の重症化を抑制するかどうかのエビデンスは不足していた。著者は、「SARS-CoV-2の大規模なコミュニティ迅速抗原検査は、感染減少および入院予防に役立つ可能性がある」とまとめている。BMJ誌2022年11月23日号掲載の報告。無症状者への迅速抗原検査プログラムの有効性を検証　Covid-SMARTは、英国政府が実施した無症状者対象の任意の自由参加によるSARS-CoV-2迅速抗原検査プログラム（検査センターにて監視下で自己検体採取）で、2020年11月6日からリバプール市に居住または勤務するすべての人に対し試験的に導入された。　研究グループは、英国国民保健サービス（NHS）Digitalが提供するHospital Episode Statistics（HES）の2020年10月5日～2021年1月17日のデータを用い、リバプール市（一般人口49万8,042人）と、過去のCOVID-19関連入院率や社会人口学的要因が類似するよう重み付けした英国の他の地域（対照地域）を、COVID-19関連入院について合成コントロール法により比較した。　主要評価項目は、2020年11月19日～2021年1月15日におけるCOVID-19関連入院患者数（週間）で、中地域調査区（MSOA）で集計した。MSOAは、地方自治体内の標準的な地理的単位（平均人口7,200人）で、リバプール市は61のMSOAで構成されている。対照地域と比較してコミュニティ検査の導入でCOVID-19関連入院率が低下　リバプール市におけるCovid-SMARTは、英国全土のロックダウンのため2020年11月6日～12月3日の期間は軍の支援により検査が強化された。この期間のCOVID-19関連入院率は、対照地域と比較してコミュニティ検査が導入されたリバプール市で43％（95％信頼区間[CI]：29～57）低かった（p＜0.001）。この低下率は絶対数で146例（95％CI：96～192）減少に相当する。　全介入期間（2020年11月6日～2021年1月2日）では、COVID-19関連入院率は対照地域と比較してリバプール市で16％（95％CI：0～27）低かった（p＝0.07）。　2020年12月3日～2021年1月2日のCOVID-19段階的制限の地域差を補正した後では、リバプール市のCOVID-19関連入院率は対照地域と比較して25％（95％CI：11～35）低く（p＜0.001）、絶対数の減少は239例（95％CI：104～333）と推定された。

　2019年の世界の感染症関連死は推定1,370万人で、うち黄色ブドウ球菌、大腸菌など33の細菌属・種が原因の死亡は770万人だった。また、同細菌による年齢標準化死亡率はサハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高かった。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏ら、薬剤耐性の世界疾病負担（Global Burden of Antimicrobial Resistance）に関する研究グループ「GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators」が解析結果を報告した。先行研究により、薬剤耐性感染症と敗血症関連の死亡数が推定され、感染症が依然として世界の主要な死因を占めることが明らかになっている。公衆衛生上の最大の脅威を特定するためには、一般的な細菌（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）の世界的負荷を理解することが求められている中、本検討は、33の細菌属・種による11の重大感染症と関連する死亡について世界的な推算値を求めた初となる研究で、Lancet誌オンライン版2022年11月18日号で発表された。204の国と地域の33の細菌属・種による死亡数を推定　研究グループは、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2019のメソッドと、薬剤耐性の世界疾病負担2019で記述されている特定条件を満たした部分集合データを用いて、2019年に発生した33の細菌属・種による11の感染症に関連する死亡数を推算した。本検討には、1万1,361調査地域年にわたる3億4,300万人の記録と分離株が包含された。　各病原体に関連した死亡数を3段階モデル（感染による死亡、感染症に起因する死亡のうち特定の感染症による死亡割合、感染症に起因する死亡のうち特定の病原体による死亡割合）を用いて推定した。推定値は、2019年における204の国と地域、全年齢、男女について算出。標準的なGBDメソッドに従って、対象の各数量の事後分布から1,000の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルを抽出し、33の細菌属・種に関連する死亡と感染の最終推定値について95％不確実性区間（UI）を算出した。33細菌属・種の関連死、世界全死亡の約14％　2019年の感染症関連死は推定1,370万人（95％UI：1,090万～1,710万）で、そのうち33の細菌属・種（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）による11の感染症関連死は、770万人（570万～1,020万）だった。　2019年の33細菌属・種の関連死は、世界全死亡の13.6％（95％UI：10.2～18.1）を占め、敗血症関連の全死亡の56.2％（52.1～60.1）を占めると推定された。なかでも黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、緑膿菌の5種の病原菌が、調査対象とした細菌による死因の54.9％（52.9～56.9）を占めた。　死因となった感染症や病原菌は、地域や年齢により異なった。また、調査対象細菌による年齢標準化死亡率は、サハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高く230人/10万人（95％UI：185～285）だった一方、高所得のスーパーリージョンで最も低く52.2人/10万人（37.4～71.5）だった。　黄色ブドウ球菌は、135ヵ国において細菌による死亡の最大の原因で、また、世界的にみて15歳超で最も多く死亡と関連していた。5歳未満の小児では、肺炎球菌が細菌による死亡の最大の原因だった。　2019年に、600万人以上が3種の細菌感染症で死亡しており、200万人超が死亡した感染症は下気道感染症（400万人）と血流感染症（291万人）の2種で、100万人超の死亡は腹膜・腹腔内感染症（128万人）によるものだった。　著者は、「今回調査した33細菌属・種は、世界的な健康ロスの実質的な原因であるが、感染症や地域によって分布にかなりのばらつきがあった。GBDレベル3の根本的な死因と比較すると、これら細菌関連死は2019年の世界で2番目に多い死因に分類される」と述べ、国際保健コミュニティで緊急に介入を優先すべき事項とみなすべきで、対応戦略として、感染予防、抗菌薬の最適使用、微生物学的分析能力の改善、ワクチン開発・改良、利用可能なワクチンのより広範な使用などを提言している。

第41回　心不全患者の緩和ケアの特徴は？非がん疾患の緩和ケアが注目されるようになり、いち早く保険収載された心不全患者の緩和ケア。がん患者に対する緩和ケアの経験をもとに、心不全の緩和ケアにもぜひ取り組んでいただきたいのですが、そこには疾患特性を意識した工夫も必要になります。今回は心不全の緩和ケアに関する特徴について考えていきます。今日の質問訪問診療をしていると、がんよりもむしろ、非がん疾患の患者さんの終末期に対応する機会が多くあります。中でも終末期心不全患者が今後増えていくと聞きました。心不全患者の緩和ケアについて、注意すべき点は何でしょうか？今回の質問にあるように、在宅医療の緩和ケアでは非がん疾患への対応が非常に多くなります。繰り返す誤嚥性肺炎や進行した認知症、神経難病などさまざまな疾患がある中でも、近年は心不全の緩和ケアが注目されています。「心不全パンデミック」って聞いたことがあるでしょうか？ これは高齢化に伴い、心不全患者が非常に多くなることを意味しています（かつては私も講演などでよく使っていた用語ですが、新型コロナウイルスのパンデミックと誤解されそうなため最近はあまり使っていません）。高齢化に直面する地域の多くで心不全患者の増加が予想されます。都市部や地方などそれぞれの状況によっても変わりますが、ご自身の地域の医療計画などを参考に、心構えをしましょう。さて、心不全の緩和ケアにおいて意識するべきことは何でしょうか？ 私が最も特徴的だと感じるのは、「増悪寛解を繰り返し、可逆性の判断が難しい」という点です。つまり、「治療の効果がどの程度見込まれるか、事前に判断しにくい」のです。心不全患者はしばしば急性増悪が生じますが、そうしたタイミングでは呼吸困難を中心とした症状も強く、静脈薬の投与も要するために入院が必要になります。軽症であれば在宅での治療もある程度まで可能ですが、血行動態に作用する薬剤を使ったり経過が時間単位で推移したりするため、入院を勧めることが多いでしょう。ここがポイントです。心不全患者の終末期は、在宅医療といった特定の療養の場で完結せず、地域の入院医療機関との連携が重要になるのです。皆さん、急性期病院で急性心不全患者の入院を担当する部門と連携体制をつくっているでしょうか？こうした連携では「顔の見える関係」の重要性が言われます。在宅医療だけでは完結しない特性を持つ慢性疾患、とくに増悪時には急性期医療機関でないと対応しにくいのが心不全の終末期であり、心不全の緩和ケアは地域レベルでの連携構築が大切な分野です。そこを意識した行動をぜひ考えてみてください。具体的にお勧めしたいのが、患者さんを紹介する際などに電話で直接やり取りすることです。新型コロナウイルスの流行前であれば、地域連携を意識した勉強会などもよく開催されていましたが、今は少し自発的な行動が必要でしょう。皆さんの工夫もぜひ教えてください。今回のTips今回のTips心不全の緩和ケアでは、増悪寛解を繰り返す疾患特性があり、急性期病院との連携が必要となることを知りましょう。

　日本感染症学会は11月22日、「COVID-19に対する薬物治療の考え方 第15版」を発刊した。今回のCOVID-19に対する薬物治療の考え方の改訂ではエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ錠）の緊急承認を受け、薬物治療における注意点などが追加された。　日本感染症学会のCOVID-19に対する薬物治療の考え方におけるゾコーバ投与時の主な注意点は以下のとおり。・COVID-19の5つの症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳の呼吸器症状、熱っぽさまたは発熱、倦怠感［疲労感］）への効果が検討された臨床試験における成績等を踏まえ、高熱・強い咳症状・強い咽頭痛などの臨床症状がある者に処方を検討する・重症化リスク因子のない軽症例では薬物治療は慎重に判断すべきということに留意して使用する・重症化リスク因子のある軽症例に対して、重症化抑制効果を裏付けるデータは得られていない・SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから遅くとも72時間以内に初回投与する・（相互作用の観点から）服用中のすべての薬剤を確認する（添付文書には併用できない薬剤として、降圧薬や脂質異常症治療薬、抗凝固薬など36種類の薬剤を記載）・妊婦又は妊娠する可能性のある女性には投与しない・注意を要する主な副作用は、HDL減少、TG増加、頭痛、下痢、悪心など　このほか、抗ウイルス薬等の対象と開始のタイミングの項には、「重症化リスク因子のない軽症例の多くは自然に改善することを念頭に、対症療法で経過を見ることができることから、エンシトレルビル等、重症化リスク因子のない軽症～中等症の患者に投与可能な症状を軽減する効果のある抗ウイルス薬については、症状を考慮した上で投与を判断すべきである」と、COVID-19に対する薬物治療の考え方には記載されている。

コロナ感染流行も踏まえた、6年ぶりの改訂版本書は、日本小児呼吸器学会および一般社団法人日本小児感染症学会が構成した委員会により作成され、前版から約6年ぶりの改訂となります。この間、新型コロナウイルス感染症の出現や検査法の発展など、小児呼吸器感染症の診療を取り巻く環境は大きく変化しました。クリニカルクエスチョン（CQ）などを通じて近年の知見にも触れることで、小児の呼吸器感染症を診療する一般医師だけでなく、感染症を専門としない専門性の高い医師（免疫不全担当医、小児神経医）や対象疾患に対して専門性の高い医師（小児感染症科医、小児呼吸器科医、小児集中治療医）の診療にも資する内容となっています。【特長】呼吸器感染症の各疾患を、部位（咽頭・扁桃～肺）、病原体（マイコプラズマ、百日咳、インフルエンザなど）、患者背景（基礎疾患別、院内肺炎など）の各視点から、CQで具体的にまとめています。CQについては、どのような対象集団に対して、どのような方法で成果を調査したのかを、一般医師にもわかりやすいように記載しています。判型をA4判とすることで見やすさの向上を図っています。また、本書購入者向けに電子書籍版（Web閲覧）を用意し、CQ論文の検索は電子書籍版で行う仕組みとすることで、本書のスリム化および検索の利便性を図っています（電子書籍版オリジナルとした約40ページ分のスリム化を実現）。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    小児呼吸器感染症診療ガイドライン2022定価4,950円（税込）判型A4判頁数174頁発行2022年10月監修石和田 稔彦/新庄 正宜作成小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員会

COVID-19入院患者への抗IL-1薬anakinra使用を米国が認可既承認薬の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療効果発掘の取り組みが米国で結実し、スウェーデンを本拠とする製薬会社SobiのIL-1受容体遮断薬anakinra（アナキンラ、商品名：Kineret) によるCOVID-19入院患者治療が米国FDAに取り急ぎ認可されました1）。重度呼吸不全の恐れが大きいCOVID-19入院患者をsuPAR（可溶性ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体）血漿濃度上昇を頼りに選定したプラセボ対照第III相試験（SAVE-MORE）結果2,3）などに基づいてその試験とほぼ同様の用法が今回認可されました。COVID-19患者のsuPAR上昇は重度呼吸不全や死によりいっそう至りやすいことと関連し、C反応性タンパク質（CRP）・インターロイキン6（IL-6）・フェリチン・Dダイマーなどの他の生理指標に比べてCOVID-19進行のより早い段階で認められます。suPARが反映するのは危機を知らせる分子・カルプロテクチンやIL-1αの存在であり、カルプロテクチニンとIL-1αのどちらもCOVID-19の病的炎症の片棒をかつぐことで知られます。カルプロテクチニンは体内を巡る単球によるIL-1β異常生成を促し、IL-1αの阻害はCOVID-19マウスの強烈な炎症反応の発生を予防しました。anakinraはそれらIL-1αとIL-1βの両方の活性をIL-1受容体遮断により阻止します。そういった情報の集積に基づいてanakinraをsuPAR上昇患者に早めに投与し始めてCOVID-19を挫く治療が考案されました。その効果はまずは被験者130人の小規模な第II相試験で確認され4）、続く第III相試験SAVE-MORE2）で確立することになります。SAVE-MORE試験にはsuPAR血漿濃度6ng/mL以上のCOVID-19入院患者が参加し、anakinraは死亡や集中治療室（ICU）治療をプラセボ群に比べて少なくて済むようにしました。anakinra治療群の28日間の死亡率は約4％（3.9％）であり、プラセボ群の約9%（8.7％）の半分未満で済みました。またanakinra治療患者はより早く退院できました。FDAはSAVE-MORE試験の対象と同様の患者へのanakinra治療を取り急ぎ認めています。酸素投与を必要とする肺炎が認められ、重度呼吸不全に進展する恐れがあり、suPARが上昇しているらしい（likely to have an elevated）SARS-CoV-2検査陽性COVID-19入院患者に米国では同剤が使えます。Sobi社には宿題があります。suPAR検査販売の承認申請に必要なデータを準備し、2025年1月31日までにその申請を済ませる必要があります、また、suPAR検査に代わる患者同定手段を確立する必要があり、まずはその解析計画を来年2023年1月31日までにFDAに示し、その4ヵ月後の2023年5月31日までに解析結果を提出しなければなりません。COVID-19にコレステロール低下薬フェノフィブラート無効COVID-19へのanakinraの試験は先立つ研究の集大成として幸いにも成功を収めましたが、既存薬のCOVID-19治療効果発掘の取り組みは周知の通り必ずしも成功するとは限りません。脂質異常症の治療として世界で広く使われているコレステロール低下薬・フェノフィブラート（fenofibrate）はその1つで、国際的な無作為化試験で残念ながらCOVID-19に歯が立ちませんでした5,6）。先立つ細胞実験では試験結果とは対照的にフェノフィブラートの新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染阻止効果が示唆されています。SARS-CoV-2感染した培養細胞やCOVID-19患者の肺組織では細胞内の過剰な脂肪生成が認められ、フェノフィブラートはSARS-CoV-2が引き起こす細胞代謝変化を解消し、細胞内でのSARS-CoV-2の複製を阻害することが細胞実験で確認されていました。また、フェノフィブラートの活性型であるフェノフィブリン酸はSARS-CoV-2スパイクタンパク質を不安定にしてその感染を減らすことも最近の細胞実験で示されています。COVID-19に有益そうな免疫調節効果も示唆されていました。期待した効果が惜しくも認められなかった無作為化試験はそれらの有望な前臨床実験結果に背中を押されて実施されました。試験に参加したCOVID-19患者の約半数の351人は発症から14日以内にフェノフィブラートを10日間服用しました。それらフェノフィブラート投与患者の重症度指標をプラセボ投与患者350人と比較したところ残念ながら有意差がありませんでした。死亡などの他の転帰も差がありませんでした。期待した効果が認められなかったとしてもなにがしかの有益な情報は得られるものです。今回の試験もそうで、安全性について重要な情報をもたらしました。フェノフィブラート群では胃腸有害事象が若干より多く認められたものの、大変な有害事象の過剰な発生は認められませんでした。よって脂質異常症などでフェノフィブラートを必要とするCOVID-19患者に同剤は安全に投与できるようです。すでに使っている患者は安心して使い続けられるでしょう。あいにくフェノフィブラートの効果は示せませんでしたが、細胞代謝経路を手入れする他の治療のCOVID-19への試験を引き続き実施する必要があると著者は言っています。コロナ再感染はより危険COVID-19治療薬発掘の取り組みが進むのは心強いですが、健康のために何よりも重要なのは感染しないようにすることかもしれません。COVID-19流行が始まってからおよそ3年が経ち、不運にも二度三度と感染する人もいます。米国の退役軍人医療データの解析によるとそのような再感染は脳や臓器の数々の不調をいっそう生じやすくし、はては死亡リスクも高めるようです7,8）。解析ではSARS-CoV-2感染経験がないおよそ533万人、SARS-CoV-2感染が1回の約43万人、SARS-CoV-2感染が2回以上の約4万人が比較されました。その結果、繰り返し感染した人は感染経験がない人に比べて約2倍多く死亡しており、3倍ほど多く入院していました。また、再感染した人は感染が1回の人に比べて肺、心臓、脳（神経）の不調をそれぞれ3.5倍、3倍、1.6倍生じやすいという結果が得られています。感染を繰り返すほどに健康不調の危険性は累積して上昇するようであり、すでに2回感染していたとしても3回目の回避に努めるに越したことはなく、3回感染している人も4回目をしないようにした方が無難なようです8）。参考1）FDAからSobi社への認可通知2）Kyriazopoulou E, et al. Nat Med. 2021;27:1752-1760. 3）Nature Medicine publishes phase 3 anakinra study results in patients with COVID-19 pneumonia / PRNewswire4）Kyriazopoulou E, et al.eLife.2021;10:e66125.5）Chirinos JA, et al. Nat Metab. 2022 Nov 7:1-11. [Epub ahead of print]6）After showing early potential, cholesterol medication fenofibrate fails to cut severe symptoms or death in COVID-19 patients / Eurekalert7）Bowe B, et al. Nat Med. 2022 Nov 10. [Epub ahead of print]8）Repeat COVID-19 infections increase risk of organ failure, death / Eurekalert

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）第8波が到来しつつある今、第7波で起こった小児へのCOVID-19感染の増加、重症化や今冬のインフルエンザの同時流行を憂慮し、日本小児科学会（会長：岡明［埼玉県立小児医療センター］）の予防接種・感染症対策委員会は、同学会のホームページで「生後6ヵ月以上5歳未満の小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方」を発表した。　これは先に示した「5～17歳の小児におけるワクチンの有益性」も考慮したうえで、メリット（発症予防）がデメリット（副反応など）を上回ると判断し、生後6ヵ月以上5歳未満の小児でも推奨したもの。　なお、厚生労働省では乳幼児（生後6ヵ月～4歳）の接種は「努力義務」としている。生後6ヵ月以上5歳未満の小児でも接種の方がメリットある　同学会ではワクチン推奨の考え方の要旨として以下4点にまとめている。1）小児患者数の急増に伴い、以前は少数であった重症例と死亡例が増加している。2）成人と比較して小児の呼吸不全例は比較的まれだが、オミクロン株流行以降は小児に特有な疾患であるクループ症候群、熱性けいれんを合併する児が増加し、また、脳症、心筋炎などの重症例も報告されている。3）生後6ヵ月以上5歳未満の小児におけるワクチンの有効性は、オミクロン株BA.2流行期における発症予防効果について生後6ヵ月～23ヵ月児で75.8％、24ヵ月児で71.8％と報告されている。流行株によっては有効性が低下する可能性はあるが、これまでの他の年齢におけるワクチンの有効性の知見からは、重症化予防効果は発症予防効果を上回ることが期待される。4）生後6ヵ月以上5歳未満の小児におけるワクチンの安全性については、治験で観察された有害事象はプラセボ群と同等で、その後の米国における調査でも重篤な有害事象はまれと報告されている。なお、接種後数日以内に胸痛、息切れ（呼吸困難）、動悸、浮腫などの心筋炎・心膜炎を疑う症状が現れた場合は、すぐに医療機関を受診し、新型コロナワクチンを受けたことを伝えるよう指導すること。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が広まり、3年が経とうとしている。この間、COVID-19陽性者も身近にいたりとすでに珍しいことではなくなった。そこでCOVID-19感染者の特徴およびワクチン接種回数との因果関係、また、COVID-19に関連する疑問解明を目的として、株式会社アイスタットは、全国で最も感染者数が多い東京都を対象にコロナウイルス陽性に関する調査を行った。　アンケート調査は、セルフ型アンケートツール“Freeasy”を運営するアイブリッジ株式会社の東京都在住の有職者の会員20～59歳の300人が対象。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2022年10月18日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（20～59歳/東京都/有職者）アンケートの概要・コロナ感染者は、「20・30代」「女性」「ワクチン接種回数が0～2回」で最も多い。・感染経路は、「わからない」「家族・知人・友人・恋人の濃厚接触者」が同率1位。・感染者の重症度レベルは、「軽症」が50.8％で最多、次に「自覚症状なし」の22.2％。・陽性で困ったことは、「身体的負担の増加」「行動制限の増加」が41.3％で同率1位。・コロナウイルス陽性になることについて、現在も7割近くが「怖い」と思っている。・コロナウイルスワクチン接種が「3回以上」の人は、約6割にとどまる。・ワクチン接種4回・5回目以降を「必ず接種する」は31％、「接種しない」は25.3％。・PCR検査・抗体検査を受けたことがある人は5割近く。・37.5℃以上の熱を出し、保健所や病医院に連絡をせず完治させた人は1割。・今シーズン（2022年）、インフルエンザ予防接種を受ける人は2割。東京の若い世代ほどワクチンを接種していない　質問1で「PCR検査・抗体検査の結果で『陽性』になった経験」（単回答）を聞いたところ、「あり」が21％、「なし」が79％で、コロナウイルスに感染した人は2割を占めた。また、「あり」を回答した人の属性をみると、「20・30代」「女性」「既婚」「コロナワクチン接種回数が0～2回」で最も多かった。　質問2で（コロナ陽性と回答した63名を対象）「感染経路」（複数回答）を聞いたところ、「感染経路はわからない」と「家族・知人・友人・恋人の濃厚接触者」がともに28.6％、「職場の濃厚接触者」と「身近に陽性者がいた」が14.3％の順で多かった。　質問3で（コロナ陽性と回答した63名を対象）「重症度レベル」（単回答）を聞いたところ、「軽症」が50.8％、「自覚症状なし」が22.2％、「中等症」が11.1％の順で多かった。また、コロナワクチンの接種回数別では、「自覚症状なし」を回答した人は、接種が「3回以上」の人ほど多く、「重篤」と回答した人は「0～2回」の人が多かった。　質問4で（コロナ陽性と回答した63名を対象）「陽性で困ったこと」（複数回答）を聞いたところ、「身体的負担の増加」と「行動制限の増加」がともに41.3％、「精神的負担の増加」が23.8％、経済的負担の増加が22.2％と多かった。「陽性者」では、経済的な面よりも行動制限されることが大きな負担になることが判明した。　質問5で「今後、コロナウイルス陽性になることについてどう思うか」（単回答）を聞いたところ、「怖い」が69％、「怖くない」が31％で、「怖い」と思っている人が7割近くいた。ちなみに「怖い」の推移を過去の本調査で比較してみると、第1波のときは7割から9割近くまで上昇したが、徐々に減少し、現在の7割弱まで下がった。また、「怖い」と回答した人の属性をみると「50代」「女性」「コロナ感染（陽性）経験なし」「ワクチン接種3回以上」で最も多かった。　質問6で「現在のコロナウイルスワクチン接種回数」（単回答）を聞いたところ、「3回」が47.7％、「受けたことがない」が21.7％、「4回」が15.7％と多かった。3回の接種を基準に接種率を分類してみると、「3回以上」は63.3％、「0～2回」は36.7％で、「3回以上」は半数を超えてはいるものの約6割にとどまった。また、年代別では、ワクチンを「受けたことがない」「1回」「2回」と回答した人は「20・30代」で最も多く、若い世代の接種が十分に進んでいない状況が浮き彫りとなった。　質問7で「今後、コロナウイルスワクチン接種4、5回目と誰でも接種可能となった場合、接種するか」（単回答）を聞いたところ、「感染者数や周囲の状況により接種する」が43.7％、「感染者数に関わらず、必ず接種する」が31.0％、「接種はしない」が25.3％の順で多かった。属性別にみると、「感染者数に関わらず、必ず接種する」を回答した人は、「50代」「女性」「既婚」「コロナ感染（陽性）経験なし」「ワクチン接種3回以上」で最も多く、一方で「接種はしない」を回答した人は、「20・30代」「女性」「未婚」「コロナ感染（陽性）経験あり」「ワクチン接種0～2回」で最も多かった。　質問8で「PCR検査・抗体検査などを受けたことがある場合、その理由」（複数回答）を聞いたところ、「発熱したため」が15.7％、「濃厚接触者だったため」が10.7％、「体調が悪かったので」が8.3％と続き、「一度も受けたことがない」が最多で51.7％だった。　質問9「コロナ禍で3年近く経つ中で、この期間37.5℃以上の熱を出し、保健所や病医院に連絡せず（診療を受けず）市販薬や安静で完治させたことはあるか」（単回答）を聞いたところ、「3年間、発熱はない」が57.7％、「まったくない」が28.0％、「ある」が14.3％の順で多かった。　質問10で「現在、自宅に常備している市販薬」（複数回答）を聞いたところ、「バファリン、EVE（イブ）、ノーシンAc」が35.3％、「風邪薬」が33.0％、「ロキソニン」が31.7％の順で多かった。一時期、ドラッグストアなどの店頭から姿を消した「アセトアミノフェン系の解熱剤」は14.7％で第6位だった。　質問11で「今シーズン、インフルエンザの予防接種を受ける予定があるか」（単回答）を聞いたところ、「受けない」が56.7％、「受ける」が23.3％、「悩み中」が20.0％だった。「受ける」を回答した人の属性をみると、「50代」「男性」「既婚」「ワクチン接種3回以上」が最も多かった。その一方で、「受けない」を回答した人の属性は、「40代」「男性」「未婚」「ワクチン接種0～2回」で最も多かった。

　切除不能なStage III 非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法は、1,000例を超える症例のリアルワールドデータでも有効性が示された。　同治療は第III相PACIFIC試験で有用性が証明され、標準療法として確立されている。一方、実臨床での有用性についての検討が望まれていた。そのような中、リアルワールドの無増悪生存期間（rwPFS）を評価したPACIFIC-R観察研究の結果がJournal of Thoracic Oncology誌で発表された。　PACIFIC-R研究は、2017年9月〜2018年12月に、デュルバルマブの地固め療法（10mg/kg 2週ごと）を開始した患者を対象とした、進行中の国際後ろ向き研究。主要評価項目は治験責任医師評価のrwPFSと全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2020年11月30日の時点で、11ヵ国1,399例が分析対象となった。・追跡期間中央値は23.5ヵ月であった。・デュルバルマブの投与期間11.0ヵ月における、rwPFS中央値は21.7ヵ月であった。・同時CRTと逐次CRT別のrwPFSを見ると、同時CRTでは23.7ヵ月、逐次CRTでは19.3ヵ月、と同時CRT群で長かった。・PD-L1発現別のrwPFSを見ると、1%以上では22.4ヵ月、1%未満では15.6ヵ月、とPD-L1≧1％群で高かった。・治療中止に至る有害事象は16.5%、そのうち肺炎/間質性肺疾患による治療中止は9.5%であった。　切除不能Stage III NSCLCに対するデュルバルマブのCRT後地固め療法は、リアルワールドコホート研究においても有効性を示した。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者において、イベルメクチン400μg/kgの1日1回3日間投与はプラセボと比較し回復までの期間を改善しないことが、米国・デューク大学のSusanna Naggie氏らが実施した無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験「ACTIV-6試験」の結果、示された。著者は、「軽症～中等症のCOVID-19患者に対して、イベルメクチンの使用は支持されない」とまとめている。JAMA誌2022年10月25日号掲載の報告。外来患者で、持続的回復までの期間をイベルメクチンvs.プラセボで評価　ACTIV-6試験は、軽症～中等症のCOVID-19外来患者における既存治療転用を評価するようデザインされた、進行中の完全遠隔法による分散型臨床試験である。　研究グループは、米国の93施設において、SARS-CoV-2感染が確認されCOVID-19の症状発現後7日以内の30歳以上の外来患者のうち、2つ以上の症状（疲労、呼吸困難、発熱、咳、吐き気、嘔吐、下痢、体の痛み、悪寒、頭痛、喉の痛み、鼻の症状、味覚・嗅覚の異常のいずれか）を有する患者を、イベルメクチン（400μg/kgを1日1回3日間投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、持続的回復までの期間（少なくとも3日間連続して症状がないことと定義）、副次評価項目は28日目までの入院または死亡の複合を含む7項目とした。持続的回復までの期間は12日vs.13日、有意差なし　2021年6月23日～2022年2月4日の期間に、計1,800例が無作為化された（平均［±SD］年齢48±12歳、女性932例［58.6％］、SARS-CoV-2ワクチンを2回以上接種753例［47.3％］）。このうち、1,591例（イベルメクチン群817例、プラセボ群774例）が試験を完遂し、解析に含まれた。　持続的回復までの期間の中央値は、イベルメクチン群12日（四分位範囲[IQR]：11～13）、プラセボ群13日（IQR：12～14）であり、持続的回復までの期間の改善に関するハザード比（HR、HR＞1が有益であることを示す）は1.07（95％信用区間[CrI]：0.96～1.17、事後解析のp＝0.91）であった。　28日目までの入院または死亡は、イベルメクチン群で10例、プラセボ群で9例確認された（1.2％ vs.1.2％、HR：1.1、95％CrI：0.4～2.6）。　最も多く報告された重篤な有害事象は、COVID-19肺炎（イベルメクチン群5例、プラセボ群7例）と静脈血栓塞栓症（1例、5例）であった。

四百五十の段　死にたいときに死ねない人ついに11月になってしまいました。大阪でも気温が10℃を切る日が出てきてストーブの登場。そろそろ年賀状の準備も始めなくてはなりません。さて、こないだ脳外科外来にやって来たのは高齢女性。昔から頭痛があるというので、痛むところに注射を頼まれます。私も言われたところに言われたとおりに注射するのみ。何のヒネリもない1%キシロカインです。とはいえ、頭にブスブスと注射をするわけですから。傍から見ると、いささかシュールな光景なんでしょうね。患者「はあ～ん、気持ちいい。生き返るわ！」中島「生まれ変わりましたか？」患者「そうでもないけどな」だいたい大阪のおばちゃんには忖度というものがありません。中島「もうちょっとオベンチャラを言ってくださいよ」患者「私、生まれ変わった時には人間ちゃうモンになっていると思うんよ」そっちですか！イヌとかネコに生まれ変わるんですかね。患者「でも年は取りたくないわ。お姑さんが毎日そない言うとったけどな」中島「そりゃ、誰でも年は取りたくないでしょ」患者「そう言いながら長生きしはったけど」注射するたびに、どんどんと話が出てきます。患者「とうとう96歳の時に肺炎になって入院してもて」中島「そうなんですか」患者「胸水までたまってもてな」中島「そりゃあ残念でしたね。でも96歳まで元気に生きたのだから……」普通、話の流れからはそうなりますよね。患者「しまいに病気が治って退院しはったんよ」中島「ええっ！」患者「人間、死にたいときに死なれへんもんやな」これ、どうコメントしたらいいのでしょうか。私には難しすぎてわかりません。患者「お舅さんのほうはいつも『長生きしたい、長生きしたい』と言うとったけど」中島「早死にされたんですか」患者「そや。85歳やったかな」中島「それ、十分長生きじゃないですか！」もう無茶苦茶です。この患者さん、3ヵ月に1回、頭に10ヵ所ほど注射すると機嫌よく帰っていきます。1ヵ月ほどは効果があるのですが、後の2ヵ月間は頭痛に苦しめられるとか。寝るときに頭を冷やして、痛みを凌いでいるのだそうです。ちなみにこの方も80代。1人で公共交通機関を使って病院に来れるのだから大したもんです。案外、頭痛が生きる駆動力になっているのでしょうか。ということで最後に1句頭痛持ち　秋の夜長を　耐え忍ぶ

異なる呼吸器ウイルス2種が融合し、免疫をより回避する新たな素質を備えうることが示されました1,2）。2つ以上のウイルスの共感染は呼吸器ウイルス感染の10～30％に認められ、とくに子供ではよくあることですが、それがどういう結末をもたらすのかは定かではありません。共感染したところで経過にどうやら変わりはないという試験結果がある一方で肺炎が増えたという報告もあります。共感染者の細胞内での2つ以上のウイルスの相互作用もよく分かっていませんが、細胞内での直接的な相互作用でウイルスの病原性が変わるかもしれません。たとえば別のウイルスの表面タンパク質を取り込んでそのウイルスもどき（pseudotyping）になるとかウイルスゲノムの再編が起きる可能性があります。ゲノムの再編は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）やパンデミックインフルエンザウイルスのような世界的に流行しうる新たなウイルス株の原因となりうる現象です。世界で500万人を超える人が毎年インフルエンザAウイルス（IAV）感染で入院しています。呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は5歳までの小児の急な下気道感染症の主因となっています。新たな研究で英国グラスゴー大学の研究者等は一緒に出回ることが多くて重要度が高いそれら2つの呼吸器ウイルスをヒトの肺起源の細胞内に同居させて何が起きるかを調べました。生きた細胞の撮影や顕微鏡で観察したところIAVとRSVの双方からの成分を併せ持つ融合ウイルス粒子（HVP）が確認され、HVPは他の細胞に感染を広げることができました。HVPに抗IAV抗体は歯が立たないらしく、その感染細胞に抗IAV抗体を与えても感染の他の細胞への広がりを防ぐことはできませんでした。HVPはRSVからの糖タンパク質を流用して抗IAV抗体を逃れることができるのです。一方、抗RSV抗体は依然としてHVPと勝負できるらしく、HVPの細胞から細胞への広がりを防ぎました。著者によるとIAVがRSVからの授かりものを使って免疫を回避できるようになるのとは対照的にRSVはIAV糖タンパク質に細胞侵入を手伝わせることはできないようです。“IAVはRSVとの融合によりより重症の感染を招く恐れがある”と今回の研究には携わっていない英国リーズ大学のウイルス学者Stephen Griffin氏は同国のニュースTheGuardianに話しています3,4）。RSVは季節性インフルエンザに比べてより奥の肺に下って行こうとします。よってインフルエンザがRSVと同様に肺へと深入りするとより重症化するおそれがいっそう高まるかもしれません。体外での研究で今回認められたようなウイルス融合の人体での発生はまだ観察されておらず、ウイルス融合が人の健康に影響するのかどうかを今後の研究で調べる必要があります。IAVとRSVが手を取り合うのとは真反対に一方がもう一方を抑えつける関係もどうやら存在します。たとえば、風邪ウイルスとして知られるライノウイルスとSARS-CoV-2が細胞内でそういう排他的関係にあるらしいことが昨年3月の報告で示されています5,6）。その報告によるとライノウイルスはSARS-CoV-2複製を防ぐインターフェロン（IFN）反応を誘発し、ライノウイルスがいる呼吸上皮細胞でSARS-CoV-2は増えることができません。巷にあまねく広まるライノウイルスとSARS-CoV-2の相互作用は計算によると世間全般に及ぶ影響があり、ライノウイルス感染が増えるほどSARS-CoV-2感染は減るらしいと推定されています5）。参考1）Haney J, et al. Nat Microbiol. 2022;7:1879-1890.2）NEW RESEARCH SHEDS LIGHT ON HIDDEN WORLD OF VIRAL COINFECTIONS / University of Glasgow3）Immune system-evading hybrid virus observed for first time / TheGuardian4）Flu/RSV Coinfection Produces Hybrid Virus that Evades Immune Defenses / TheScientist5）Dee K, et al. J Infect Dis. 2021;224:31-38.6）Coronavirus: How the common cold can boot out Covid / BBC

新型コロナに次いで緊急事態が宣言されたサル痘周知の通り、サル痘感染が世界的に拡大している。アフリカ熱帯地方に限局した風土病であったサル痘が、ナイジェリアからの輸入例として英国から世界保健機関（以下、WHO）に報告されたのは2022年5月7日であった（発端症例はナイジェリア滞在中の同年4月29日に発症、5月4日に英国に到着）1）。以後、非常在国への輸入例およびそれらを発端とした国内感染例が続々と発見・報告されてきた。急激な世界的拡大を踏まえ、WHO事務局長は2022年7月23日に「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態（Public Health Emergency of International Concern：PHEIC［フェイク］と発音）」を宣言した2）。PHEICとは、「緊急かつ世界的な健康問題に対して、WHO加盟各国が集中的に資源投下して早期の封じ込めまたは安定化を目指すよう」にとWHO事務局長が発する宣言である。2020年の新型コロナウイルスパンデミックへの宣言に続いて、史上7件目のPHEICとなった。PHEIC宣言後も加盟各国での発見が相次ぎ、2022年9月21現在では105ヵ国から累計6万1,753例の確定患者と23例の死亡がWHOに報告されている3）。わが国でも同9月21日までに、計5例の確定患者が厚生労働省に報告されている4）。うち3例は直近の海外渡航歴があったが、残る2例に渡航歴はない。渡航歴のない2例とも発症直前に海外渡航者との接触があり、輸入例を発端とした国内感染と推定される。ただし、諸外国のように輸入発端例を追跡できないような国内感染拡大には現時点で至っていない。サル痘とはサル痘は人獣共通感染症である。1958年にデンマークの研究所が実験用にアジアから輸入したサルが発疹性疾患を発症し、病変からサル痘ウイルスが分離発見された。これがサル痘 monkeypox の命名由来であるが、後の研究により本来の自然宿主はアフリカ熱帯地域のリス、その他の齧歯類と推定された。実験的感染も含めると、サル痘ウイルスはヒトをはじめとする40種以上の動物種に感染することがわかっている5）。アフリカ熱帯地域の野生動物間で循環しているサル痘ウイルスが、感染動物と接触したヒトにも感染する例が、1970年以降コンゴ盆地（アフリカ中央部）および西アフリカの諸国で散発的に報告されてきた。ヒト発端例から数100例に拡大したアウトブレイクも同地域で何度か発生している。サル痘ウイルスは天然痘（痘瘡）ウイルスと同じオルソポックスウイルス属に属し、クレードI（旧称：コンゴ盆地型）とクレードII（旧称：西アフリカ型）の2系統に分類される6）。クレードIによる致死率は10％前後だが、クレードIIのそれは1～数％と比較的軽症である。現在世界で拡大しているサル痘ウイルスは主としてクレードIIとされており7）、確定症例中の死亡数が少ないのはそのためと考えられる。サル痘ウイルスは主として接触感染する。ごく近距離かつ長時間の対面による飛沫感染もありうるが、大半は皮膚と皮膚、またはウイルスの付着した衣類などと皮膚の濃厚接触による感染とされる。性的接触後の感染も多く報告されているが、性的接触に伴う皮膚同士の濃厚接触が感染経路と考えられ、一般的な性行為感染とは異なる。現時点では圧倒的に男性の報告が多く、女性や小児の報告は一部である。サル痘の症状は、根絶された天然痘（痘瘡）のそれにかなり似通っている。ウイルス感染後1～2週間（最大21日間）の潜伏期を経て、発熱、リンパ節腫脹等の非特異的な前駆症状で発症する。前駆症状の1～3日後に全身に発疹が出現するが、天然痘と同じくすべての発疹が同期して丘疹→水疱→膿胞→痂皮へと進行する。類似の水疱性疾患である水痘の発疹が互いに同期せずバラバラに進行するのとは異なるが、多数のサル痘報告の中には発疹が同期しないケースも散見されるため、鑑別に注意を要する。発疹は痂皮が脱落するまでの2～4週間は感染性を保ち、その間の濃厚接触によって感染が拡がる。ほとんどが自然治癒するが、まれに発疹部への細菌2次感染、肺炎、脳炎、角膜炎などの合併症を生ずる。妊婦や小児が特に合併症を生じやすいとされる。診断は発疹病変検体からのウイルス遺伝子検出（PCR法）が有用であり、厚生労働省による届出基準でも採用されている8）。特異的治療薬として、欧州では tecovirimat が承認されている。わが国には承認済みの特異的治療薬はないが、「tecovirimat のサル痘への効果と安全性を検証する特定臨床研究」が国立国際医療研究センターにて進行中である。サル痘のより詳しい臨床情報については、他の総説記事などをご参照いただきたい。 日本の法令上の扱いサル痘はわが国では感染症法で4類感染症に指定されており、全数届出疾患である。1・2類感染症とは異なりまん延防止のための公費入院制度がないため、入院および治療の費用は患者負担となる（前述の tecovirimat の特定臨床研究の対象となれば研究費が適用される）。検疫法にはサル痘の指定がないため、海外から到着した疑い症例を検疫所が発見しても検疫法に基づく行政検査ができない。近隣自治体に知らせて感染症法に基づく検査につなげる（自治体が指定する医療機関へ移送を検討する）必要があり、患者自身のためにもまん延防止のためにも検疫所と自治体との連携が重要である。オルソポックスウイルス属と天然痘ワクチン（種痘）本稿の本題はサル痘に対するワクチンであるが、サル痘ワクチンを知るにはまず天然痘とそのワクチンを知らねばならない。1）天然痘ワクチンサル痘ウイルスは天然痘ウイルスと同じオルソポックスウイルス属に属する。天然痘は数千年にわたり人類を脅かしてきたウイルス性発疹性疾患である。WHO主導の世界的な天然痘ワクチン接種（種痘）キャンペーンにより、1980年についに世界からの根絶が宣言された。有効なワクチンがあった以外に、動物宿主がなくヒトにしか感染しない、持続感染例がないなどの好条件が重なり、人類初の根絶病原体となった。サル痘の臨床症状は天然痘と似通っている。天然痘という病名は英語で smallpox だが、病原体である天然痘ウイルスは variola virus と呼ばれる。天然痘ウイルスには variola major および variola minor の2種があった。Variola major は19世紀末まで猛威を奮い、致死率は30％前後に及んだ。Variola minor は19世紀末に登場し、majorに取って代わって世界に拡大した。Variola minor の致死率は1％前後とmajorよりは軽症であったが、それでも1％の致死率は重大であり根絶の努力がなされた。死亡は感染の1～2週後に生じたが、死に至る詳細な病態生理はわかっていない。重度のウイルス血症やそれに伴うサイトカインストームが主因だったのではと推測されている9）。2）天然痘ワクチンの歴史とワクシニア vaccinia ウイルスオルソポックスウイルス属には牛痘ウイルスも含まれる。牛痘ウイルスはその名の通り牛に感染して水疱性疾患を生ずる病原体だが、牛を扱う農夫など濃厚接触するヒトにも感染することが古くから知られていた。ヒトに限局される天然痘とは異なり、牛痘は人獣共通感染症である。そして、牛痘感染歴のある者は天然痘に感染しないことも経験的に知られており、西暦1000年ごろにはすでにインドや中国で天然痘予防目的にヒトに牛痘を感染させる手法が行われていたとされる。これを世界で初めて科学的に確立し19世紀初頭に論文として世に報告したのが、英国のエドワード・ジェンナーであった10）。ラテン語で牛を意味する vacca を語源として、接種に用いる牛痘製剤を vaccine、牛痘接種（種痘）を vaccination とジェンナーが名付けたことは広く知られている。後に種痘に限らず、病原体予防薬全般について vaccine/vaccination の語が使われるようになった。そして、ジェンナーによる論文出版後の19世紀に種痘は世界へ急速に拡大した。種痘製剤を量産するために、牛の皮膚に人為的に牛痘ウイルスを植え付けて感染させ、病変から次の原料を採取するという手法が広く行われた。驚くことに、牛以外にも羊、水牛、兎、馬なども利用され、時には牛痘ではなく馬痘ウイルスすら使われた。20世紀に近代的なワクチン製法が確立される過程で、種痘製剤に含まれるウイルスはワクシニア vaccinia と名付けられた。その時点でワクシニアウイルスは、自然界の牛痘ウイルスからは遺伝的に大きく異なっていた。ジェンナー当時の牛痘ウイルスが100年以上にわたり生体動物を用いて継代培養される過程で、変異を繰り返した上に、他のオルソポックスウイルス属との交雑も起きたと推測されている。したがって現代の種痘製剤（天然痘ワクチン）の原料は、自然界の牛痘ウイルスではなく、実験室にのみ存在するワクシニアウイルスである。3）天然痘ワクチンの世代と種類これまで実用化されてきた天然痘ワクチンは表1のように3世代に分類される。表1　天然痘ワクチンの世代と特徴画像を拡大する天然痘の根絶に向けて接種キャンペーンが実施されていた当時の天然痘ワクチンを第1世代と呼ぶ。19世紀のままの生体動物による製法で生産され、無菌処理を施して凍結乾燥されていた。この間に免疫原性が高い優良株がいくつか確立された。しかし、キャンペーン進行による自然罹患者の減少と引き換えに、ワクチンの重篤な副反応が目立つようになった。種痘性湿疹 eczema vaccinatum、進行性ワクシニア progressive vaccinia、全身性ワクシニア generalized vaccinia といった致死性の極めて高い重篤皮膚病変や、高い致死率と神経学的後遺症に至る種痘後脳炎・脳症などが報告された。いずれも数10万接種～100万接種に1件程度と低頻度ではあったが、わが国を含む各国で問題視された11）。やがて1980年に根絶が宣言されると種痘は中止され、生産済みの第1世代ワクチンは凍結保存された。その後の1987年旧ソ連崩壊に伴う天然痘ウイルス拡散懸念や、2001年の米国同時多発テロ後の炭疽菌テロなどがきっかけで、天然痘ウイルスを利用した生物テロを想定してワクチンを常備する気運が米国を中心に高まった。この時期に生産された製剤を第2世代と呼ぶ。第2世代は、第1世代で確立されたワクチン株を生体動物ではなく細胞培養やニワトリ胚培養など現代的製法で生産したものである。天然痘はすでに根絶されていたため、ワクチンの効果は被験者の免疫応答（すなわち代理エンドポイント）を第1世代ワクチン当時と比較する形で測定された。しかし、第1世代と同じウイルス株を使っていたため、安全性の懸念は払拭されなかった。米国軍人などに第2世代製剤を接種した際の複数の2000年代の研究で、接種後心筋炎が背景リスクよりも有意に高いことが示されている12-15）。第1世代で問題視された安全性問題をクリアするために、免疫原性を保ったまま副反応を減らすよう、弱毒化ワクシニアウイルス株も順次開発された（第2世代までは非弱毒株）。弱毒化ワクシニアウイルス株由来の製剤を、第3世代と呼んでいる。遡ること1950～60年代にはアンカラ株（modified vaccinia Ankara：MVA）と呼ばれる弱毒株が開発されている。トルコのアンカラで数100世代継代培養されて遺伝子の15％が変異したこの株は、既存製剤よりも免疫原性は劣るが副反応も避けられるため、根絶前のキャンペーンでは既存製剤接種に先立つ接種に用いられた。また、1970年代には、わが国の橋爪 壮氏がヒト体内での増殖能を不活性化した LC16m8株を開発している16）。現在わが国でテロ対策に備蓄されている天然痘ワクチン（痘そうワクチン LC16「KMB」）は LC16m8株由来であり、自衛隊での小規模な研究であるが免疫原性と安全性は確認されている17）。一方、欧米ではMVA由来の新たな製剤が2010年代に開発されて同じく備蓄されている（Bavarian Nordic社による開発で通称 MVA-BN、商品名は国・地域ごとに異なる）18）。ワクシニアウイルスによるワクチンとオルソポックスウイルス属の交叉抗原性上記の歴史からわかる通り、天然痘ワクチンは天然痘ウイルス自体が原料ではなく、同じオルソポックスウイルス属である牛痘ウイルス（誕生当時）またはワクシニアウイルス（現代）が原料である。同じウイルス属とはいえ異なる種のウイルスを用いたにもかかわらず、このワクチンは天然痘ウイルスを根絶するほどの効果を示した。他のワクチン予防可能疾患において、異なる種の病原体を原料としたワクチンが充分な効果を示した例はない。すなわち、オルソポックスウイルス属は種同士の交叉抗原性が非常に強いと言える。属内での交叉抗原性の強さから、天然痘ワクチンを同じくオルソポックスウイルス属であるサル痘ウイルスの予防にも応用する発想につながる。サル痘予防としての天然痘ワクチン今回の世界的流行以前にも、サル痘はアフリカでアウトブレイクを繰り返し、時に非常在国での小規模アウトブレイクも起こしてきた19）。繰り返すが、サル痘ウイルスは天然痘ウイルスや牛痘ウイルス/ワクシニアウイルスと同じオルソポックスウイルス属である。属内の交叉抗原性が強いことの証左として、アフリカでのサル痘アウトブレイクで天然痘ワクチン（種痘）が結果的に奏効した実績がある。1980年代の古い観察研究ではあるが、当時のザイール（現コンゴ民主共和国）でのサル痘アウトブレイク時に、濃厚接触者の種痘歴の有無と発症の関連を調査したものがある。これによると、種痘歴がある場合の濃厚接触後発症は、種痘歴なしでの濃厚接触後発症に比べて、相対リスク減少が85.9～87.1％であった（※データから著者算出）20）。すなわち、種痘歴があることでサル痘発症リスクが80％以上低減された可能性がある。こうした知見からサル痘コントロール目的に天然痘ワクチンの接種が検討され、各国でのアウトブレイク時には適応外使用として接触者に曝露後接種されることもあった19）。しかし、天然痘ワクチンによるサル痘ヒト感染の予防効果を直接検証した質の高い介入研究はいまだ発表されてない。また、天然痘根絶後の天然痘ワクチンに関する研究のほとんどは、接種後（種痘後）の中和抗体上昇などの免疫学的指標および安全性評価に留まる。根絶前のかなり限定的な観察から、中和抗体価と天然痘の感染阻止にはある程度の相関があることが示唆されてはいるが21）、絶対的な感染阻止指標と証明されたわけではない。ましてや、種痘後の中和抗体価がサル痘の感染阻止とどの程度関連するかも不明である。天然痘ワクチンのサル痘予防効果は、真のエンドポイントでの評価がなされていない点に留意が必要である。こうした状況ではあるが、急激な世界的拡大を踏まえてWHOをはじめ世界の各機関は複数の間接的研究結果を根拠に天然痘ワクチンをサル痘予防に用いるよう承認し、推奨接種対象者を公表している。WHOは2022年8月発表の暫定ガイダンスにおいて、第2世代および第3世代ワクチン双方を表2の対象者に、十分な意思決定の共有（shared decision-making）の下に接種するよう推奨している22）。安全性の観点では第3世代が有利といえるが、第3世代はいまだ生産量および備蓄量が少ないため、世界全体のバランスを重視するWHOの立場としては第2世代も同程度に推奨していると考えられる。表2　 WHOによる天然痘ワクチンのサル痘予防使用の推奨対象者画像を拡大する米国は天然痘予防に承認済みの第2世代 ACAM2000 および第3世代 MVA-BN（商品名：JYNNEOS）の計2種をサル痘予防に緊急承認し、欧州も同じく第3世代 MVA-BN（同：IMVANEX）をサル痘予防に承認し、それぞれにWHOと類似の対象者向けに接種を推奨している23）。なお米国では第2世代 ACAM2000 は第3世代 MVA-BN（JYNNEOS）の代替品substituteの位置付けである。わが国でも2022年8月に、天然痘に承認済みの第3世代 LC16m8株「痘そうワクチンLC16『KMB』」の適応にサル痘予防が追加された24）。接種対象者の選定について同9月現在で厚生労働省からは公式な発表はないが、厚生科学審議会で議論が行われている。また、治療薬 tecovirimat の特定臨床研究と並んで、国立国際医療研究センターにおいて同ワクチンの曝露前接種および曝露後接種が共に特定臨床研究として実施されている（同ワクチンの適応追加前に計画されたため、通常の臨床研究ではなく特定臨床研究が選択された）。わが国もサル痘侵入に対して迅速に対応していると言えよう。おわりに2022年9月時点ではわが国へのサル痘侵入例は数えるほどであり、諸外国のような国内感染拡大には至っていない。一般医療機関でサル痘患者に対応したり、天然痘ワクチンを接種する状況からは、現時点では程遠い。よって現状ではワクチンの接種手技や副反応などに通暁する必要は乏しく、本稿では天然痘ワクチンの歴史とサル痘流行における現状を整理するに留めた。しかし、新型コロナウイルス同様、国内感染例がある閾値を超えれば急速に拡大する可能性が常にある。読者には最新情報を収集していただくと共に、天然痘ワクチン接種が広範囲の医療機関で実施される状況が訪れるならば筆者も情報更新に努めたい。参考となるサイト厚生労働省　サル痘について1）WHO Disease Outbreak News. Monkeypox-United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.; 2022.（2022年8月8日閲覧）2）WHO. Second Meeting of the International Health Regulations (2005) (IHR) Emergency Committee Regarding the Multi-Country Outbreak of Monkeypox.; 2022.（2022年8月8日閲覧）3）WHO. Multi-Country Outbreak of Monkeypox --- External Situation Report 6, Published 21 September 2022.2022.（2022年9月22日閲覧）4）厚生労働省. サル痘について. Published 2022.（2022年9月21日閲覧）5）Parker S, et al. Future Virol. 2013;8:129-157.6）WHO. Monkeypox: Experts Give Virus Variants New Names.2022.（2022年8月21日閲覧）7）Benites-Zapata VA, et l. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2022;21:36.8）厚生労働省. サル痘 感染症法に基づく医師及び獣医師の届出について.（2022年9月9日閲覧）9）Martin DB. Mil Med. 2002;167:546-551.10）Jenner E. An Inquiry into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae.; 1802.（2022年9月9日閲覧）11）平山宗宏. 小児感染免疫. 2008;20:65-71.12）Arness MK, et al. Am J Epidemiol. 2004;160:642-651.13）Eckart RE, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:201-205. 14）Lin AH, et al. Mil Med. 2013;178:18-20.15）Engler RJM, et al. PLoS One. 2015;10:e0118283.16）橋爪 壮. 小児感染免疫. 2011;23:181-186.17）Saito T, et al. JAMA. 2009;301:1025-1033.18）Volz A, et al. Adv Virus Res. 2017;97:187-243.19）Simpson K, et al. Vaccine. 2020;38:5077-5081.20）Jezek Z, et al. Bull World Health Organ. 1988;66:465-470.21）Sarkar JK, et al. Bull World Heal Organ. 1975;52:307-311.22）WHO. Vaccines and Immunization for Monkeypox - Interim Guidance 24 August 2022.2022.（2022年9月9日閲覧）23）UKHSA. Recommendations for the Use of Pre-and Post-Exposure Vaccination during a Monkeypox Incident - Updated 26 August 2022.2022.（2022年8月26日閲覧）24）医薬・生活衛生局医薬品審査管理課. 審議結果報告書 乾燥細胞培養痘そうワクチンLC16「KMB」.2022.（2022年10月6日閲覧）講師紹介

　MSDは10月19日、一般流通を9月16日に開始した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の経口治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）について、承認後の最新情報として特定使用成績調査の中間報告などをメディアセミナーにて発表した。調査の結果、添付文書の改訂が必要になるような大きな安全性事象は認められなかったことや、外来患者に使用した際の転帰として死亡はなく、人工呼吸器の使用も低く抑えることができたとして、本剤の有効性が提示された。　同社代表取締役社長のKyle Tattle氏によると、本剤は国内にて2021年12月24日に特例承認を取得し、これまでに60万人以上に使用されたという。本剤は、承認当初は供給量が限られていたため、厚生労働省が所有したうえで、重症化リスクのある患者に、決められた流通網を通して医療機関や薬局に配分が行われていたが、供給量が増加したことで、2022年8月18日に薬価基準収載となり、9月16日には一般流通を開始した。　白沢 博満氏（同社代表取締役上級副社長兼グローバル研究開発本部長）は、リアルワールドデータを中心に、承認後の最新情報について解説した。2021年12月24日～2022年6月23日に、同剤の販売開始から6ヵ月間行った市販直後調査では、約20万1,710例に本剤が使用され、症例から安全性情報を収集した結果、添付文書の改訂が必要になるような大きな安全性事象は認められなかった。また、調査予定症例数を3,000例として、より詳細な安全性と有効性を評価する特定使用成績調査（2021年12月27日～2024年12月末日予定）において、2022年6月15日までの中間解析結果も公開された。　主な結果は以下のとおり。・安全性解析対象となった1,061例は、年齢中央値68歳、投与開始時点で外来患者696例（65.60％）、入院患者317例（29.88％）、その他（介護保健施設など）4.52％。本剤投与開始前のCOVID-19重症度では、軽症が931例（87.75％）、中等症Iは104例（9.80%）、中等症IIは23例（2.17％）であった。・主な重症化リスク因子は、65歳以上の高齢者が603例（56.83%）で最も多く、次いで高血圧が459例（43.26%）、喫煙が262例（24.69%）であった。・新型コロナワクチンの接種歴がある人は883例（83.22％）で、2回接種は668例（62.96％）であった。・安全性集計の結果、副作用が発現したのは72例（6.79％）であり、4例以上発現した副作用として、下痢（26例）、発疹（6例）、浮動性めまい（5例）、軟便（4例）が報告された。重篤な副作用の発現は4例で、発疹、肝機能異常、COVID-19増悪、間質性肺炎増悪であった。・有効性解析対象となった1,021例は、外来患者658例（うち最終アウトカム不明29例）、入院患者315例、その他（介護保健施設など）48例。・外来患者における本剤投与開始日から29日までの入院（隔離入院・検査入院などの投与前から予定していた入院を除く）は17例（2.70%）、死亡は0例であった。・入院患者における本剤投与開始日から29日までの死亡は2/254例（0.79％）、酸素投与開始あり13/247例（5.26％）、酸素投与または機械的人工換気（ECMO含む）開始あり13/247例（5.26％）であった。複合エンドポイントでは発現率は5.49%であった。　本結果に加え、白沢氏はモルヌピラビルについて海外で実施された臨床試験についても言及した。査読前論文ではあるが、英国・オックスフォード大学で実施されたPANORMIC試験の結果によると、約2万6,000例（平均年齢56.6歳、ワクチン接種済約99％）において、最初の完全回復までの期間（中央値）が、モヌルピラビル群は9日間、非モヌルピラビル群が15日となり、本剤投与によって6日間短縮されたことが認められた。　続いて登壇した相良 博典氏（昭和大学医学部内科学講座 呼吸器・アレルギー内科学部門 主任教授）は、COVID-19の治療の現状と経口治療薬への期待について講演した。昭和大学病院における新型コロナ治療薬の使用状況について、モルヌピラビルは、軽症患者75例に対して重症化予防のために使用された結果、人工呼吸器の使用症例が0％となり、本剤は効果のある薬剤として位置付けていると述べた。また、新型コロナ感染による後遺症についても、今後はより早期に治療介入することで後遺症の症状も抑えられる可能性があるという。本剤の一般流通開始への期待として、発症早期（5日以内など）に使用できるようになるため重症化防止を促進することや、入院リスクの高い高齢者へ早期に使用することで、負担する医療費や、入院による合併症、ADLの低下といった入院に伴うリスクを低減できることを挙げた。若年者でもサイトカインストームで重症肺炎の死亡率が高くなるため、抗インフルエンザウイルス薬のように軽症者から早期に使える薬剤としても期待できると述べた。

　厚生労働省は、2022年6月に公開した「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント（第1.1版）」を改訂し、第2版を10月14日に発表し、全国の自治体や関係機関などに周知を行った。　主な改訂箇所としては、・第1章の「3.罹患後症状の特徴」について国内外の最新知見を追加・第3～11章の「2.科学的知見」について国内外の最新知見を追加・代表的な症状やキーワードの索引、参考文献全般の見直しなどが行われた。　同手引きの編集委員会では、「はじめに」で「現在、罹患後症状に悩む患者さんの診療や相談にあたる、かかりつけ医などやその他医療従事者、行政機関の方々に、本書を活用いただき、罹患後症状に悩む患者さんの症状の改善に役立ててほしい」と抱負を述べている。1年後に多い残存症状は、疲労感・倦怠感、呼吸困難、筋力低下/集中力低下　主な改訂内容を抜粋して以下に示す。【1章 罹患後症状】「3 罹患後症状の特徴」について、タイトルを「罹患後症状の頻度、持続時間」から変更し、（罹患者における研究）で国内外の知見を追加。・海外の知見　18報告（計8,591例）の系統的レビューによると、倦怠感（28％）、息切れ（18％）、関節痛（26％）、抑うつ（23％）、不安（22％）、記憶障害（19％）、集中力低下（18％）、不眠（12％）が12ヵ月時点で多くみられた罹患後症状であった。中国、デンマークなどからの研究報告を記載。・国内の知見　COVID-19と診断され入院歴のある患者1,066例の追跡調査について、急性期（診断後～退院まで）、診断後3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月で検討されている。男性679例（63.7％）、女性387例（36.3％）。　診断12ヵ月後でも罹患者全体の30％程度に1つ以上の罹患後症状が認められたものの、いずれの症状に関しても経時的に有症状者の頻度が低下する傾向を認めた（12ヵ月後に5％以上残存していた症状は、疲労感・倦怠感（13％）、呼吸困難（9％）、筋力低下/集中力低下（8％）など。　入院中に酸素需要のあった重症度の高い患者は、酸素需要のなかった患者と比べ3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月といずれの時点でも罹患後症状を有する頻度が高かった。　入院中に気管内挿管、人工呼吸器管理を要した患者は、挿管が不要であった患者と比べて3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月といずれの時点でも罹患後症状を有する頻度が高かった。　罹患後症状に関する男女別の検討では、診断後3ヵ月時点で男性に43.5％、女性に51.2％、診断後6ヵ月時点で男性に38.0％、女性に44.8％、診断後12ヵ月時点で男性に32.1％、女性に34.5％と、いずれの時点でも罹患後症状を1つでも有する割合は女性に多かった。（非罹患者と比較した研究）　COVID-19非罹患者との比較をした2つの大規模コホート研究の報告。英国の後ろ向きマッチングコホート研究。合計62の症状が12週間後のSARS-CoV-2感染と有意に関連していて、修正ハザード比で大きい順に嗅覚障害（6.49）、脱毛（3.99）、くしゃみ（2.77）、射精障害（2.63）、性欲低下（2.36）のほか、オランダの大規模マッチングコホート研究を記載。（罹患後症状とCOVID-19ワクチン接種に関する研究）（A）COVID-19ワクチン接種がCOVID-19感染時の罹患後症状のリスクを減らすかどうか（B）すでに罹患後症状を認める被験者にCOVID-19ワクチン接種を行うことでどのような影響が出るのか、の2点に分け論じられている。（A）低レベルのエビデンス（ケースコントロール研究、コホート研究のみでの結果）では、SARS-CoV-2感染前のCOVID-19ワクチン接種が、その後の罹患後症状のリスクを減少させる可能性が示唆されている。（B）罹患後症状がすでにある人へのCOVID-19ワクチン接種の影響については、症状の変化を示すデータと示さないデータがあり、一定した見解が得られていない。「5 今後の課題」　オミクロン株症例では4.5％が罹患後症状を経験し、デルタ株流行時の症例では10.8％が罹患後症状を経験したと報告されており、オミクロン株流行時の症例では罹患後症状の頻度は低下していることが示唆されている。揃いつつある各診療領域の知見　以下に各章の「2.科学的知見」の改訂点を抜粋して示す。【3章 呼吸器症状へのアプローチ】　罹患後症状として、呼吸困難は20〜30％に認め、呼吸器系では最も頻度の高い症状であった。年齢、性別、罹患時期などをマッチさせた未感染の対照群と比較しても、呼吸困難は胸痛や全身倦怠感などとともに、両者を区別しうる中核的な症状だった。【4章 循環器症状へのアプローチ】　イタリアからの研究報告では、わずか13％しか症状の完全回復を認めておらず、全身倦怠感が53％、呼吸困難が43.4％、胸痛が21.7％。このほか、イギリス、ドイツの報告を記載。【5章 嗅覚・味覚症状へのアプローチ】　フランス公衆衛生局の報告によると、BA.1系統流行期と比較し、BA.5系統流行期では再び嗅覚・味覚障害の発生頻度が増加し、嗅覚障害、味覚障害がそれぞれ8％、9％から17％に倍増した。【6章 神経症状へのアプローチ】　中国武漢の研究では、発症から6ヵ月経過しても、63％に疲労感・倦怠感や筋力低下を認めた。また、発症から6週間以上持続する神経症状を有していた自宅療養者では、疲労感・倦怠感（85％）、brain fog（81％）、頭痛（68％）、しびれ感や感覚障害（60％）、味覚障害（59％）、嗅覚障害（55％）、筋痛（55％）を認めたと報告されている。【7章 精神症状へのアプローチ】　罹患後症状が長期間（約1年以上）にわたり持続することにより、二次的に不安障害やうつ病を発症するリスクが高まるという報告も出始めている。【8章 “痛み”へのアプローチ】　下記の2つの図を追加。　「図8-1　COVID-19罹患後疼痛（筋痛、関節痛、胸痛）の経時的変化」　「図8-2　COVID-19罹患後疼痛の発生部位」　COVID-19罹患後に身体の痛みを有していたものは75％で、そのうち罹患前に痛みがなかったにも関わらず新規発症したケースは約50％と報告されている。罹患後、新規発症した痛みの部位は、広範性（20.8％）、頸部（14.3％）、頭痛、腰部、肩周辺（各11.7％）などが報告され、全身に及ぶ広範性の痛みが最も多い。　【9章 皮膚症状へのアプローチ】「参考 COVID-19と帯状疱疹［HZ］の関連について」を追加。ブラジルでは2017〜19年のCOVID-19流行前の同じ間隔と比較して、COVID-19流行時（2020年3〜8月）のHZ患者数は35.4％増加した。一方、宮崎での帯状疱疹大規模疫学研究では、2020年のCOVID-19の拡大はHZ発症率に影響を与えなかったと報告。　　　　【10章 小児へのアプローチ】　研究結果をまとめると、（1）小児でも罹患後症状を有する確率は対照群と比べるとやや高く、特に複数の症状を有する場合が多い、（2）年少児は年長児と比べて少ない、（3）症状の内訳は、嗅覚障害を除くと対照群との間に大きな違いはない、（4）対照群においてもメンタルヘルスに関わる症状を含め、多くの訴えが認められる、（5）症例群と対照群との間に罹患後症状の有病率の有意差を認めない、（6）小児においてもまれに成人にみられるような循環器系・呼吸器系などの重篤な病態を起こす可能性があるといえる。【11章 罹患後症状に対するリハビリテーション】　2022年9月にWHOより公表された"COVID-19の臨床管理のためのガイドライン"の最新版（第5版）では、罹患後症状に対するリハビリテーションの項が新たに追加され、関連する疾患におけるエビデンスやエキスパートオピニオンに基づいて、呼吸障害や疲労感・倦怠感をはじめとするさまざまな症状別に推奨されるリハビリテーションアプローチが紹介されている。　なお、本手引きは2022年9月の情報を基に作成されており、最新の情報については、厚生労働省などのホームページなどから情報を得るように注意を喚起している。