新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチンが普及し、その効果に関してさまざまな報告がなされている。ワクチンと体型、とくにBMI高値の肥満の人にはどのように関係するのであろう。この疑問に対し、オーストラリア・クイーンズ大学化学・分子バイオサイエンス学部のMarcus Zw Tong氏らの研究グループは、COVID-19から回復した被験者から血液サンプルを採取し、ワクチン接種前後の抗体反応を測定・解析した。その結果、高いBMIがワクチンの抗体応答低下と関連することが示唆された。Clinical & Translational Immunology誌2023年12月3日号の報告。BMIの上昇がワクチンの体液性免疫応答の障害と関連　方法としてSARS-CoV-2感染から約3ヵ月後および13ヵ月後に回復した被験者から血液サンプルを採取（これらの対象者はSARS-CoV-2に曝露されておらず、また、その間にワクチン接種も受けていない）。そして、2回目のCOVID-19ワクチン接種後約5ヵ月経過した人（大多数はSARS-CoV-2感染歴なし）から血液サンプルを採取。SARS-CoV-2に対する体液性反応を測定し、BMIが25以上かそれ以下かでグループ分けし、結果を解析した。　主な結果は以下のとおり。・年齢および性差を考慮した場合、高いBMI（25以上）がSARS-CoV-2感染後のワクチン抗体応答の低下と関連することが示された。・感染後3ヵ月では、高いBMIはワクチン抗体価の低下と関連していた。・感染後13ヵ月では、高いBMIはワクチン抗体価の低下およびスパイク陽性B細胞の割合の低下と関連していた。・2次ワクチン接種後5ヵ月目では、BMI≧25とSARS-CoV-2に対する体液性免疫との間に有意な関連は認められなかった。　これらの結果を受けて、Tong氏らは「高いBMIはSARS-CoV-2感染に対する体液性免疫応答の障害と関連していることが示された。BMIが25以上の人における感染誘導性免疫の障害は、感染誘導性免疫に依存するのではなく、ワクチン接種のさらなる促進を示唆する」と結論付けている。

　重症急性呼吸窮迫症候群（ARDS）で静脈脱血・静脈送血の体外式膜型人工肺（VV-ECMO）による治療を受けている患者において、腹臥位療法は仰臥位療法と比較し、ECMO離脱成功までの期間を短縮しなかった。フランス・ソルボンヌ大学のMatthieu Schmidt氏らが、同国14施設の集中治療室（ICU）で実施した医師主導の無作為化並行群間比較試験「PRONECMO試験」の結果を報告した。腹臥位療法は重症ARDS患者の転帰を改善する可能性が示唆されているが、VV-ECMOを受けているARDS患者に対して、仰臥位療法と比較し臨床転帰を改善するかどうかは不明であった。JAMA誌オンライン版2023年12月1日号掲載の報告。ECMO施行48時間未満の重症ARDS患者を無作為化、60日以内のECMO離脱成功を比較　研究グループは2021年3月3日～12月7日に、ICUにてVV-ECMO施行開始から48時間未満の18歳以上75歳未満の重症ARDS患者を、腹臥位ECMO群または仰臥位ECMO群に1対1の割合に無作為に割り付けた。　腹臥位ECMO群では、腹臥位療法の早期中止基準を満たさない限り、最初の4日間に16時間の腹臥位を少なくとも4回行い、仰臥位ECMO群ではECMO施行中の腹臥位を60日目まで禁止した。　主要アウトカムは、無作為化後60日以内のECMO離脱成功までの期間。離脱成功は、ECMO中止後30日間、ECMOまたは肺移植を受けず生存した場合と定義した。副次アウトカムは、無作為化後90日時点の全死亡、ECMOおよび人工呼吸器非装着期間、ICU在室および入院期間などであった。また、有害事象（無作為化後7日間の褥瘡を含む）および重篤な有害事象についても評価した。腹臥位療法と仰臥位療法で、主要アウトカムおよび副次アウトカムに有意差なし　適格性を評価された250例のうち170例が無作為化され（腹臥位ECMO群86例、仰臥位ECMO群84例）、全例が追跡調査を完了した。　170例の年齢中央値は51歳（四分位範囲[IQR]：43～59）、女性は60例（35％）。170例中159例（94％）は、ARDSの主な原因が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）肺炎であった。ECMO開始前に164例（96％）が腹臥位で、呼吸器系コンプライアンス中央値は15.0mL/cm H2O（IQR：10.7～20.6）であった。　無作為化後60日以内にECMO離脱に成功した患者は、腹臥位ECMO群86例中38例（44％）、仰臥位ECMO群84例中37例（44％）であった（群間リスク差：0.1％［95％信頼区間[CI]：－14.9～15.2］、部分分布ハザード比：1.11［95％CI：0.71～1.75］、p＝0.64）。　また、無作為化後90日以内に腹臥位ECMO群で44例（51％）、仰臥位ECMO群で40例（48％）が死亡し（絶対群間リスク差：2.4％、95％CI：－13.9～18.6、p＝0.62）、90日以内のECMO装着期間（日数）の平均値はそれぞれ27.51および32.19（絶対群間差：－4.9、95％CI：－11.2～1.5、p＝0.13）であり、すべての副次アウトカムで両群間に有意差はなかった。　重篤な有害事象については、心停止の発生率は腹臥位ECMO群より仰臥位ECMO群で有意に高かったが（3.5％ vs.13.1％、絶対群間リスク差：－9.6％［95％CI：－19.0～－0.2］、相対リスク：0.27［95％CI：0.08～0.92］、p＝0.05）、それ以外の重篤な有害事象の発現率は両群で同等であり、両群とも不測のECMO脱血管、予定外の抜管および重度の喀血の発生は認められなかった。

　急性中毒が疑われる昏睡状態の患者では、気管挿管を行わない保存的な治療は通常治療と比較して、院内死亡、集中治療室（ICU）入室期間、入院期間の複合エンドポイントに関してより大きな臨床的有益性をもたらし、挿管に伴う有害事象や肺炎も少ないことが、フランス・ソルボンヌ大学のYonathan Freund氏らが実施した「NICO試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年11月29日号に掲載された。フランス21施設の非盲検無作為化臨床試験　NICO試験は、フランスの20の救急診療部と1つのICUが参加した非盲検無作為化臨床試験であり、2021年5月～2023年4月に患者の無作為化を行った（フランス保健省の助成を受けた）。　急性中毒が疑われ、グラスゴー昏睡尺度（GCS）のスコアが9点未満の昏睡状態にある患者225例（平均年齢33歳、女性38％）を登録し、気管挿管を行わない保存的な気道管理を受ける群（介入群）に116例、通常治療を受ける群（対照群）に109例を無作為に割り付けた。　介入群では、緊急挿管基準を満たす場合を除き挿管を行わず、対照群では、挿管の可否の決定は治療を行う救急医の裁量とした。　主要エンドポイントは、院内死亡、ICU入室期間、入院期間の複合とし、副次エンドポイントは、挿管に起因する有害事象、48時間以内の肺炎の発症などであった。主要エンドポイントは介入群で優れる　ベースラインの全体のGCSスコア中央値は6点（四分位範囲[IQR]：3～7）で、主な毒素はアルコール（67％）であった。挿管を受けた患者は、介入群が19例（16.4％）、対照群は63例（57.8％）だった。　両群とも入院中に死亡した患者はいなかった。ICU入室期間中央値は、対照群の24.0時間（IQR：0～57.0）と比較して、介入群は0時間（0～18.5）と短かった（率比[RR]：0.39、95％信頼区間[CI]：0.24～0.66）。また、入院期間中央値は、対照群が37.0時間であったのに対し、介入群は21.5時間だった（RR：0.74、95％CI：0.53～1.03）。　これらのデータに基づき、主要エンドポイントに関する臨床的有益性は、介入群で有意に優れることが示された（勝利比［win ratio］：1.85、95％CI：1.33～2.58）。不必要な挿管を回避できる可能性　介入群では、機械換気を受けた患者の割合が低く（18.1％ vs.59.6％、絶対群間リスク差：－42.5％、95％CI：－54.1～－30.9）、挿管による有害事象の発生率も低かった（6.0 ％ vs.14.7％、絶対群間リスク差：－8.6％、95％CI：－16.6～－0.7）。　また、挿管後の肺炎も、介入群で発生頻度が低かった（6.9％ vs.14.7％、絶対群間リスク差：－7.8％、95％CI：－15.9～0.3）。　著者は、「これらの知見は、実臨床において重要な意味を持つ。保存的治療を用いれば、急性中毒で昏睡状態にある患者において不必要な挿管を回避し、有害事象のリスク低下につながる可能性がある」とし、「この試験は盲検化されていなかったため、ホーソン効果（Hawthorne effect）により、医師の行動と挿管の決定に影響を及ぼした可能性がある」と指摘している。

手洗いは自分が病気になったり、ほかの人に病気を広げるのを防ぐ簡単で効果的な方法です！こまめな手洗いで手を清潔に保ちましょう石けんを使った手洗い、どんな効果が報告されている？・下痢になる人の数を23～40％削減・免疫力が低下している人が下痢になる可能性を58％削減・風邪などの呼吸器系の病気を16～21％削減・お腹（胃腸）の病気による子どもたちの学校の欠席を29～57％削減・下痢になる幼児の3人に1人、肺炎などの呼吸器感染症にかかる幼児の5人に1人を病気から守ります手や指に付着しているウイルスの数は、石けんやハンドソープで10秒もみ洗いし、流水で15秒すすぐと1万分の1に減らせます出典：米国疾病予防管理センター（CDC）「Show Me the Science – Why Wash Your Hands?」森功次ほか.感染症学雑誌.2006;80:496-500.Copyright © 2023 CareNet,Inc. All rights reserved.

Strong point ・多施設二重盲検ランダム比較試験で結果の信ぴょう性が高い・手技が簡便かつ重篤な副作用の発症が少ない・治療効果が臨床的に有意義研究デザイン上の限界・ICU、入院期間全体を短縮するかの評価は試されていない　人工呼吸器関連肺炎（VAP）は、気管挿管後48～72時間以上経過して発生する肺炎を指す。報告によって幅があるが全挿管患者の5～40％に発生するとされ、ICUでしばしばみられる感染性合併症である。死亡率は約10～30％と院内肺炎の中でもかなり高い。　気管チューブから侵入した細菌が気管チューブ、気管支肺胞系、肺実質で増殖することがVAPの原因となる。抗菌薬吸入療法はこれらの部位に直接高濃度の抗菌薬投与が可能であり、小規模試験のメタ解析によればVAP予防に有効であることが示されている。これを踏まえて、著者らは人工呼吸器導入後3日目以降に、1日1回3日間、理想体重1kg当たり20mgのアミカシン吸入療法を行い、VAPの発生率が減少するかを検討した。　VAPの発症は肺検体の定量的細菌培養で陽性、および白血球増多、白血球減少、発熱、胸部X線撮影で新たな浸潤影を伴う化膿性分泌物のうち、少なくとも2つを満たすと定義され、期間も28日間と実臨床に即した判定法といえる。　主要アウトカムは以下のとおりで、臨床的にも意義があると考えられる。・VAP発症：アミカシン群62例（15％） vsプラセボ群95例（22％）・VAP発症までの境界内平均生存期間（RMST）の群間差：1.5日（95％信頼区間[CI]：0.6～2.5、p＝0.004）・侵襲的人工呼吸管理1,000日当たりのVAP初回エピソード発生頻度：アミカシン群16 vsプラセボ群23（発生率比：0.68、95％CI：0.49～0.94）　※RMSTは、「境界時間内のイベント発現までの時間に対する平均値」と定義され、短い観察期間でも生存曲線の要約情報を得ることができる。従来用いられていたCox比例ハザードモデルが厳密には適用できない場合があるため、新たな生存時間解析の指標として広まりつつある。　治療に起因する重篤な副作用（気管チューブの閉塞、気管支痙攣、呼気リンパフィルターの抵抗増加）はみられたが、1.7％（417例中7例）程度かつプラセボ群との有意差もなく、治療自体のリスクは低いと考えらえる。　本調査のアミカシン吸入療法によってVAP発症率を改善することが示されたが、デザイン上、28日間でのVAP発症の有無自体をエンドポイントとしており、ICU、入院期間全体の短縮に寄与するかは不明である。この点に関して今後の調査が期待される。　VAPの高い死亡率、治療の簡便さ、治療自体の危険性を総合的に考えると、長期の挿管が予想される患者に対して予防的なアミカシン吸入療法の実施は検討に値すると思われる。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・女性（BMI：26.2）既往歴高血圧症、2型糖尿病（HbA1c：8.0%）、脂質異常症服用歴アジルサルタン、メトホルミン塩酸塩、ロスバスタチンカルシウム臨床経過進行食道がん（cT3r,N2,M0：StageIIIA）にて術前補助化学療法を1コース受けた。化学療法のレジメンはドセタキセル・シスプラチン・5-fluorouracil（DCF）である。なお、初診時のDダイマーは2.6μg/mLで、下肢静脈エコー検査と胸腹部骨盤部の造影CTでは静脈血栓症は認めていない。CTにて（誤嚥性）肺炎や食道がんの穿孔による縦隔炎の所見はなかった。2コース目のDCF療法の開始予定日の朝に37.8℃の微熱を認めた。以下が上部消化管内視鏡画像である。胸部進行食道がんを認める。画像を拡大する以下が当日朝の採血結果である（表）。（表）画像を拡大する【問題】この患者への抗がん剤投与の是非に関し、専攻医がオーダーしていたために病態を把握できた項目が存在した。それは何か？a.プロカルシトニンb.SARS-CoV-2のPCR検査c.Dダイマーd.βD-グルカンe.NT-proBNP筆者コメント本邦のガイドラインには1）、「がん薬物療法は、静脈血栓塞栓症の発症再発リスクを高めると考えられ、Wellsスコアなどの検査前臨床的確率の評価システムを起点とするVTE診断のアルゴリズムに除外診断としてDダイマーが組み込まれているものの、がん薬物療法に伴う凝固線溶系に関連するバイオマーカーに特化したものではない。がん薬物療法に伴う静脈血栓症の診療において、凝固線溶系バイオマーカーの有用性に関してはいくつかの報告があるものの、十分なエビデンスの集積はなく今後の検討課題である」と記されている。一方で、「がん患者は、初診時と入院もしくは化学療法開始・変更のたびにリスク因子、バイオマーカー（Dダイマーなど）などでVTEの評価を推奨する」というASCO Clinical Practice Giudeline Updateの推奨も存在する2）。静脈血栓症の症状として「発熱」は報告されており3）、欧米のデータでは、実際に肺塞栓症（PE）発症患者の14～68％で発熱を認め、発熱を伴う深部静脈血栓症（DVT）患者の30日死亡率は、発熱を伴わない患者の2倍になることも報告されている4）。このほか、可溶性フィブリンモノマー複合体定量検査値は、食道がん周術期においても中央値は正常値内を推移することが報告されており、その異常高値はmassiveな血栓症の指標になる可能性もある5）。がん関連血栓症の成因として、（1）患者関連因子、（2）がん関連因子、（3）治療関連因子が2022年のESC Guidelines on cardio-oncologyに記載された6）。今後一層のがん患者の生存率向上とともに、本症例のようなケースが増加すると思われる。1）日本臨床腫瘍学会・日本腫瘍循環器学会編. Onco-cardiologyガイドライン. 南江堂;2023. p.56-58.2）Key NS, et al. J Clin Oncol. 2023;41:3063-30713）Endo M, et al. Int J Surg Case Rep. 2022;92:106836. 4）Barba R, et al. J Thromb Thrombolysis. 2011;32:288–292.5）Tanaka Y, et al. Anticancer Res. 2019;39:2615-2625.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.講師紹介

道頓堀川の溺水Unsplashより使用阪神タイガースが38年ぶりに日本一になったことを受けて、大阪・ミナミの道頓堀川に37人が飛び込んだことが話題となりました。カーネルサンダースのコスプレをした人や、女子のスクール水着で飛び込む人がいたので、テンションが上がって目立ちたい一心で飛び込んだのでしょう。道頓堀川は、水深が3メートル以上あり、石タイルの歩道によじ登るのが至難の業であることから、泳げない人にとっては溺水のリスクが高い川とされています。周囲にたくさん人がいるので、引き上げてくれる人がいるというのは利点ですが、飛び込みによって過去に溺水で何人か死亡している現状があります。かれこれ10年ほど前になりますが、私が年始に大阪市内の医療機関で当直バイトをしていたところ、溺水症例が運ばれてきたことがありました。戎橋で新年を祝っていたところ、盛り上がって思わず飛び込んでしまったというのです。溺水の程度としては軽いもので、すぐに退院となったわけですが、溺水のためかちょっと肺水腫様のすりガラス陰影とCRP上昇がありました。一緒に当直していた医師が、「うーむ、これはいわゆる『道頓堀肺』だな」とウマイことを言っていました。呼吸器内科目線で修正すると、「○○肺」というのは基本的に抗原を吸入して起こる過敏性肺炎のときに使われる用語なので、不適当なのですが。まあ、細かいことはおいといて。道頓堀川は汚いのか？道頓堀川は、高度経済成長期に工場排水や下水が流れ込み、川底には黒いヘドロが溜まっていました。大阪市はヘドロや粗大ごみを何度も撤去したり、水門を操作して上流から比較的きれいな水を流し込んだりしてきました。2002年のサッカーワールドカップでは、2,000人近くが飛び込みました。お腹が痛くなったり目の病気になったりする人が続出したことが報道されたので、当時はまだかなり川は汚かったと思います。しかし、現在は、魚介類が住める環境になっているそうです。生物化学的酸素要求量はアユで3mg/L以下が目安ですが、道頓堀川は2018年時点で、これを下回っているとされています。なので、現在の道頓堀の溺水症例は、通常の都市河川の溺水とそんなに変わらないのかもしれません。

　化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法は、切除不能な局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する標準治療である。しかし、75歳以上またはperformance status（PS）2以上の切除不能な局所進行NSCLC患者における臨床的意義については明らかになっていない。そこで、この集団におけるCRT後のデュルバルマブ地固め療法の有用性を検討したNEJ039A試験が実施され、その結果を静岡県立静岡がんセンターの高 遼氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。試験デザイン：国内第II相単群試験対象：StageIIIの切除不能NSCLC患者のうち、PS 0/1かつ75歳以上の患者73例、PS 2以上かつ75歳未満の患者13例（計86例）試験群：CRT（30分割で合計60Gyを照射。最初の20回は、放射線照射の1時間前に低用量カルボプラチン［30mg/m2］を毎回投与）→デュルバルマブ（10mg/kgを2週ごと、1年間）評価項目：［主要評価項目］デュルバルマブ投与開始から12ヵ月後の無増悪生存（PFS）率※［副次評価項目］PFS、全生存期間（OS）、安全性など※：既報を基に、35％以上であれば臨床的有用性を示すとみなすこととした。　主な結果は以下のとおり。・2019年9月～2021年10月の期間にCRTを受けた患者86例のうち、61例（70.9％）がデュルバルマブ地固め療法を受けた。この61例（男性50例［82％］、年齢中央値78歳［範囲：55～89］）が解析対象となった。・解析対象のうち、PS 0は28例（45.9％）、1は27例（44.3％）、2は6例（9.8％）であった。PD-L1発現状況は、50％以上が14例（23.0％）、1～49％が17例（27.9％）、1％未満が17例（27.9％）、不明が13例（21.3％）であった。・デュルバルマブ投与開始から12ヵ月後のPFS率は51.0％（90％信頼区間[CI]：39.9～61.1）であった（参考：同様のレジメンで対象患者がPS 0/1、年齢中央値64歳であったPACIFIC試験1）のPFS率は55.9％）。・PFS中央値は12.3ヵ月、OS中央値は28.1ヵ月であった。・全Gradeの有害事象として、肺臓炎または放射線肺臓炎が80.3％に発現した。Grade3/4の有害事象で最も多かったものは、肺臓炎または放射線肺臓炎（8.2％）であった。Grade5の間質性肺炎により1例が死亡した。　高氏は、本結果について「デュルバルマブ投与開始から12ヵ月後のPFS率は51.0％と高く、主要評価項目を達成した。全Gradeの有害事象として、肺臓炎または放射線肺臓炎の発現率が既報1）よりも高かったが、Grade3以上については10％未満の発現率であり、許容可能と考えられた。本試験の結果から、75歳以上またはPS 2以上などの脆弱な局所進行NSCLC患者に対しても、CRT後のデュルバルマブ地固め療法は効果的かつ適応可能であることが示唆された」とまとめた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミックが小児感染症に及ぼした影響として、long COVID（罹患後症状、いわゆる後遺症）や医療提供体制の変化、感染症の流行パターンの変化などが挙げられる。これらをまとめたものが、イスラエルのネゲブ・ベン・グリオン大学のMoshe Shmueli氏らによってEuropean Journal of Pediatrics誌オンライン版2023年9月20日号に報告された。　本研究はナラティブレビューとして実施した。　主な結果は以下のとおり。既知の内容・COVID-19は通常、小児では軽度であるが、まれに重篤な症状が現れる可能性が知られている。また、一部の成人が悩まされるとされるlong COVIDは、小児においてもみられた。・COVID-19の流行による衛生管理の強化や体調不良時の行動変化により、呼吸器感染症（インフルエンザやRSウイルス、肺炎球菌）だけではなく、他の感染症（尿路感染症や感染性胃腸炎など）でも感染率の低下がみられた。・医療提供体制が大きく変化し、オンライン診療の普及などがみられた。・ワクチン定期接種の中断により、ワクチン接種を躊躇する動きがみられた。・抗菌薬の誤用や過剰処方の問題が生じた。新規の内容・COVID-19流行期間中にインフルエンザやRSウイルスの流行が減少した理由は、非医薬品介入※（non pharmaceutical intervention：NPI）措置に関連しているのではなく、むしろ生物学的ニッチ（鼻咽頭）における病原体と宿主の相互作用などの、NPI措置以外に関連していると考えられた。※非医薬品介入：マスク着用義務や外出禁止令などの医薬品以外の予防対策

　未治療の転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がん患者において、1次治療であるトラスツズマブおよび化学療法へのペムブロリズマブ上乗せ併用は、プラセボと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、とくにPD-L1陽性（CPS 1以上）患者で顕著であった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのYelena Y. Janjigian氏らが、20ヵ国168施設で実施された第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「KEYNOTE-811試験」の第2回および第3回の中間解析結果を報告した。KEYNOTE-811試験の第1回中間解析では、奏効率に関してペムブロリズマブ群のプラセボ群に対する優越性が示されていた。Lancet誌オンライン版2023年10月20日号掲載の報告。主要評価項目はPFSとOS　研究グループは、未治療の局所進行または転移のあるHER2陽性胃・食道胃接合部腺がんで、RECIST v1.1による測定可能病変を有しECOG PSが0または1の18歳以上の患者を、ペムブロリズマブ群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。層別因子は、地域、PD-L1 CPSおよび医師が選択した化学療法であった。　両群とも、トラスツズマブおよび、フルオロウラシル＋シスプラチンまたはカペシタビン＋オキサリプラチンとの併用下で、3週ごとに最大35サイクル、または病勢進行、許容できない毒性発現、治験責任医師の判断または患者の同意撤回による中止まで投与した。　主要評価項目は、PFSおよび全生存期間（OS）で、ITT解析を行った。安全性は、無作為化され1回以上投与を受けたすべての患者を対象に評価した。ペムブロリズマブ群でPFSは有意に延長、OSは延長するも有意水準を満たさず　2018年10月5日～2021年8月6日の期間に計698例がペムブロリズマブ群（350例）またはプラセボ群（348例）に割り付けられた。564例（81％）が男性、134例（19％）が女性であった。第3回中間解析時は、投与を受けたペムブロリズマブ群350例中286例（82％）、プラセボ群346例中304例（88％）が投与を中止しており、そのほとんどは病勢進行によるものであった。　第2回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群28.3ヵ月［四分位範囲[IQR]：19.4～34.3］、プラセボ群28.5ヵ月［20.1～34.3］）において、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～11.7）、8.1ヵ月（7.0～8.5）であり（ハザード比[HR]：0.72、95％CI：0.60～0.87、p＝0.0002［優越性の有意水準：p＝0.0013］）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～23.2）、16.9ヵ月（15.0～19.8）であった（HR：0.87、95％CI：0.72～1.06、p＝0.084）。PD-L1発現がCPS 1以上の患者では、PFS中央値はペムブロリズマブ群10.8ヵ月、プラセボ群7.2ヵ月であった（HR：0.70、95％CI：0.58～0.85）。　第3回中間解析（追跡期間中央値：ペムブロリズマブ群38.4ヵ月［IQR：29.5～44.4］、プラセボ群38.6ヵ月［30.2～44.4］）では、PFS中央値はそれぞれ10.0ヵ月（95％CI：8.6～12.2）、8.1ヵ月（7.1～8.6）であり（HR：0.73、95％CI：0.61～0.87）、OS中央値は20.0ヵ月（95％CI：17.8～22.1）、16.8ヵ月（15.0～18.7）であった（HR：0.84、95％CI：0.70～1.01）。OSは有意性の水準を満たさなかったが、その後の治療がOSの評価に影響を与える可能性があることから、事前に規定された最終解析計画は変更せず試験は継続されている。　Grade3以上の治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で350例中204例（58％）、プラセボ群で346例中176例（51％）に発現した。死亡に至った治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群で4例（1％）（肝炎、敗血症、脳梗塞、肺炎が各1例）、プラセボ群で3例（1％）（心筋炎、胆管炎、肺塞栓症が各1例）に認められた。すべての治療関連有害事象で最も多く見られたのは、下痢（ペムブロリズマブ群165例［47％］、プラセボ群145例［42％］）、悪心（それぞれ154例［44％］、152例［44％］）、貧血（109例［31％］、113例［33％］）であった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性期以後もさまざまな症状が持続している状態を指す「long COVID」という言葉は、今やすっかり認識されている。しかし、このような長引く健康への影響を引き起こす呼吸器系ウイルスは、新型コロナウイルスだけではないようだ。英ロンドン大学クイーン・メアリー校のGiulia Vivaldi氏らの研究で、風邪やインフルエンザなどのCOVID-19以外の急性呼吸器感染症（acute respiratory infection；ARI）でも、急性期後にさまざまな症状が4週間以上も続く、いわゆる「long cold」が生じ得ることが明らかになった。詳細は、「eClinicalMedicine」に10月6日掲載された。　この研究では、英国の成人でのARIに関する集団ベースの前向き研究（COVIDENCE UK）のデータを用いて、COVID-19への罹患歴がある人、COVID-19以外のARIへの罹患歴がある人、ARIへの罹患歴がない人（対照）を対象に、長期にわたり持続する症状の比較を行い、COVID-19とそれ以外のARIそれぞれで一定数見られる症状の特定を試みた。COVID-19以外のARIは、肺炎、インフルエンザ、気管支炎、扁桃炎、咽頭炎、中耳炎、風邪、新型コロナウイルス以外のウイルスを原因とする上・下気道感染症、新型コロナウイルス検査で陰性だった人の自己報告による症状から判断されたARIとされた。　対象は、2021年の1月21日から2月15日の間に実施された追跡調査に回答した、新型コロナワクチン未接種者1万171人（平均年齢62.8歳、女性68.8％）。このうち、1,311人（12.9％、COVID-19群）は4週間以上前にCOVID-19に罹患した経験を、472人（4.6％、ARI群）はCOVID-19以外のARIに罹患した経験を持っていた。COVID-19の症状は、咳、睡眠障害、記憶障害、集中力の低下、筋肉や関節の痛み、味覚障害/嗅覚障害、下痢、腹痛、声の異常、脱毛、心拍数の異常な増加、軽度の頭痛やめまい、異常な発汗、息切れ（呼吸困難）、不安や抑うつ、倦怠感の16種類とし、これらの症状の有病率や重症度（評価尺度で評価可能な呼吸困難、不安や抑うつ、倦怠感のみ）を評価した。また健康関連の生活の質（HRQoL）についての評価も行った。　その結果、COVID-19群では対照群に比べて、全ての症状の有病率や重症度が高く、HRQoLが低かったが、ARI群でも、筋肉や関節の痛み、味覚障害/嗅覚障害、脱毛を除くその他の症状の有病率や重症度が対照群よりも高く、HRQoLが低いことが明らかになった。研究グループは、「この結果は、認識されてはいないものの、COVID-19以外のARIでも『long cold』とでもいうべき後遺症が生じていることを示唆するものだ」との見方を示している。COVID-19群とARI群を比べると、前者では特に、味覚障害/嗅覚障害と軽度の頭痛やめまいが生じる傾向が強く、オッズ比は同順で19.74（95％信頼区間10.53〜37.00）、1.74（同1.18〜2.56）であった。　論文の上席著者である、ロンドン大学クイーン・メアリー校のAdrian Martineau氏は、「この結果は、新型コロナウイルス検査の結果が陰性だったにもかかわらず、呼吸器感染症への罹患後に症状が長引いて苦しんでいる人々の経験と一致するのではないかと思う」と話す。同氏は、COVID-19以外の呼吸器感染症への罹患後に症状が持続する病態についての認識や、その病態を言い表す共通の用語さえないことを指摘し、「long COVIDに関する研究を続ける必要はあるが、それとともに、他のARIが及ぼす持続的な影響について調査・検討することも重要だ。それにより、一部の人で症状が長引く理由を探ることが可能となり、最終的にはそうした患者に対する最適な治療やケアの特定に役立つ」と述べている。

　日本人の年齢調整死亡率は年々低下が続いていたが、2021年には増加に転じたことが明らかになった。主な要因は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）、循環器疾患、老衰による死亡の増加だという。国立がん研究センターがん対策研究所データサイエンス研究部の田中宏和氏らの研究によるもので、詳細は「BMJ Open」に8月31日掲載された。　日本人の死亡率（死亡者数が人口に占める割合）は高齢化のために年々上昇している。その一方で、高齢化の影響を統計学的に取り除いた年齢調整死亡率（ASMR）は、社会環境や生活習慣の改善、医療の充実などの影響を受けて、年々低下してきている。ASMRが上昇した近年での数少ない例外は、東日本大震災のあった2011年だった。　COVID-19パンデミックにより、医療現場の混乱が発生し、社会環境や生活習慣、受療行動などが大きく変化したため、日本以外の多くの先進国では2020年の段階で平均寿命の短縮が報告された。ただし2020年時点では国内の感染拡大の規模が諸外国より抑制されていたことから、日本人の平均寿命は短縮しなかった。ところが2021年には、国内のCOVID-19患者数が2020年の6倍以上に増加し、ASMRに顕著な影響が生じた可能性が考えられる。これを背景として田中氏らは、厚生労働省「人口動態統計」のデータを用いて1995～2021年の日本人のASMRの推移を検討した。　統計解析の結果、2020年までASMRはマイナスが続いていたが、2021年は男性が前年比2.07％増、女性は2.19％増であり、東日本大震災以来10年ぶりに増加に転じていたことが分かった。死因別に見た場合、COVID-19による10万人当たりのASMRは、男性は2020年が3.8であったものが2021年には17.5となり、女性は同順に1.5から7.7と上昇していた。　COVID-19以外には、循環器疾患と老衰などによる増加が、ASMRの上昇に寄与していた。循環器疾患死の増加について著者らは、COVID-19罹患が血栓イベントのリスクを押し上げるという直接的な要因と、心筋梗塞や脳卒中の発作時の救急搬送の遅延のため、タイムリーな治療を受けられないケースが発生したという間接的な要因が考えられるとしている。また、老衰死の増加については、パンデミック中に在宅死が増えたと考えられ、在宅死では老衰死と判定されやすかったのではないかとの考察が述べられている。　一方、がん、肺炎、不慮の事故による死亡は減少していた。肺炎による死亡の減少は、COVID-19感染抑止対策の副次的な効果であり、不慮の事故による死亡の減少は、外出自粛による交通事故などの減少が寄与した可能性があるとのことだ。　論文の結論には、「日本ではCOVID-19パンデミックにもかかわらず、2020年もASMRの低下傾向が続いていたが2021年には約2％の上昇が観察され、これはCOVID-19、老衰、循環器疾患などに起因するものだった。2021年は日本の死亡率の推移の転換点となったのではないか」と述べられている。また、2022年の国内のCOVID-19患者数はさらに急増したことから、「ASMRに対するインパクトはより大きくなっている可能性がある」としている。　なお、9月15日に発表された2022年の「人口動態統計（確定数）」では、日本人の死亡者数が2年連続で過去最高となったことが報告されている。

　少なくとも3日間侵襲的人工呼吸管理を受けている患者において、アミカシン1日1回3日間吸入投与はプラセボと比較し、28日間の人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発症を有意に減少したことが、フランス・トゥール大学のStephan Ehrmann氏らCRICS-TRIGGERSEP F-CRIN Research Networksが実施した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験「AMIKINHAL試験」において示された。予防的な抗菌薬吸入投与がVAPの発症を減少させるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2023年10月25日号掲載の報告。侵襲的人工呼吸管理が72時間以上96時間未満の患者を無作為化　研究グループは、フランスの19施設のICUにおいて、侵襲的人工呼吸管理を72時間以上受けている成人患者をアミカシン（標準体重1kg当たり20mg）群またはプラセボ（同量の0.9％塩化ナトリウム）群に1対1の割合に無作為に割り付け、1日1回3日間吸入投与した。　侵襲的人工呼吸管理を96時間行った患者、VAPが疑われるか確認された患者、腎代替療法を受けていない重症急性腎障害患者、慢性腎臓病（糸球体濾過量＜30mL/分）患者、気管切開チューブを留置している患者、24時間以内に抜管が予定されている患者、アミノグリコシド系薬の全身投与を受けている患者は除外した。　主要アウトカムは、無作為化後28日間のVAP発症（肺検体の定量的細菌培養で陽性、および次の所見のうち少なくとも2つを満たすと定義・盲検下中央判定：白血球増多、白血球減少、発熱、胸部X線撮影で新たな浸潤影を伴う化膿性分泌物）で、安全性についても評価した。28日時までのVAP発症は、プラセボ群よりアミカシン群で少ない　2017年7月3日～2021年3月9日に、計850例が無作為化され、同意撤回の3例を除く847例（アミカシン群417例、プラセボ群430例）がITT解析対象集団となった。アミカシン群では337例（81％）、プラセボ群では355例（82％）が1日1回計3回の投与を完了した。　28日間のVAP発症は、アミカシン群62例（15％）、プラセボ群95例（22％）に認められ、VAP発症までの境界内平均生存期間（RMST）の群間差は1.5日（95％信頼区間[CI]：0.6～2.5、p＝0.004）、侵襲的人工呼吸管理1,000日当たりのVAP初回エピソード発生頻度はアミカシン群16、プラセボ群23（発生率比：0.68、95％CI：0.49～0.94）であった。　感染に関連した人工呼吸器関連合併症は、アミカシン群74例（18％）、プラセボ群111例（26％）に発生した（ハザード比：0.66、95％CI：0.50～0.89）。　試験に関連した重篤な副作用は、アミカシン群で7例（1.7％）、プラセボ群で4例（0.9％）に認められた。

　進行/転移トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の1次治療として、抗TROP2抗体薬物複合体datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）と抗PD-L1抗体デュルバルマブの併用を検討するBEGONIA試験のArm7では、追跡期間中央値7.2ヵ月で74％の奏効率（ORR）が得られている。今回、追跡期間中央値11.7ヵ月の解析でORRが79％であったことを、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University of LondonのPeter Schmid氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。　BEGONIA試験は、進行/転移TNBCの1次治療として、デュルバルマブと他の薬剤との併用による新たな治療を検討するために、2つのPartで構成された第Ib/II相試験である。・対象：StageIVに対する治療歴のない切除不能な進行/転移TN乳がん・方法：Dato-DXd 6mg/kg＋デュルバルマブ1,120mg（3週ごと、静脈内投与）を病勢進行もしくは許容できない毒性発現まで投与・評価項目：［主要評価項目］安全性、忍容性［副次評価項目］ORR、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間　主な結果は以下のとおり。・2023年2月2日のデータカットオフ時点で、Dato-DXd＋デュルバルマブの治療を受けた62例中29例（47％）が治療継続中で、追跡期間中央値は11.7ヵ月（範囲：2～20ヵ月）であった。ベースライン時の年齢中央値は53歳、60％に内臓転移があり、PD-L1低値が87％であった。・ORRは79％（95％信頼区間[CI]：66.8～88.3）で、完全奏効6例、部分奏効43例だった。抗腫瘍効果はPD-L1レベルにかかわらず認められた。・DOR中央値は15.5ヵ月（95％CI：9.92～NC）、PFS中央値は13.8ヵ月（同：11.0～NC）であった。・最も多くみられた有害事象（AE）は消化管系で概してGradeは低かった。・Dato-DXd減量の原因となるAEは口内炎（65％）が最も多かった。・治療関連間質性肺疾患/肺炎が3例（5％）に発現した（Grade2が2例、Grade1が1例）。・下痢（13％）、好中球減少症（5％）の発現率は低かった。　Schmid氏は「進行/転移TNBCの1次治療におけるDato-DXdとデュルバルマブの併用は、追跡期間中央値11.7ヵ月時点で、PD-L1発現にかかわらず引き続き強固で持続的な奏効を示した。新たな安全性シグナルはみられず、管理可能な安全性プロファイルを示した」と結論した。現在、PD-L1高値集団を対象としたArm8（Dato-DXd＋デュルバルマブ）の登録を行っている。

　adagrasibは、半減期が長く（23時間）、用量依存的な薬物動態を示し、中枢神経系への移行性を有するKRAS G12C阻害薬である。また、肝臓やその他の臓器部位に対するoff-target作用も少ないと考えられている。KRAS G12C変異を有する進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験が実施され、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者において有望な結果が示された。本結果は、米国・シカゴ大学メディカルセンターのMarina Garassino氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。adagrasibの併用療法はPD-L1高発現のNSCLC患者に有望な有効性試験デザイン：海外第II相試験対象：未治療のKRAS G12C変異を有する進行・転移NSCLC患者148例試験群：adagrasib（400mg、1日2回）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）評価項目：［主要評価項目］治験担当医師評価に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、治験担当医師評価に基づく無増悪生存期間（PFS）、安全性など本発表では、PD-L1高発現（TPS 50％以上）の患者51例における有効性と治療を受けた全患者148例の安全性のデータが報告された。　adagrasibとペムブロリズマブの併用療法を検討したKRYSTAL-7試験の主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は67歳、女性が48％であり、追跡期間中央値は8.7ヵ月であった（PD-L1高発現の患者の追跡期間中央値は10.1ヵ月）。・PD-L1高発現の患者におけるORRは63％（CR：1例、PR：31例）、病勢コントロール率は84％であった。・奏効までの期間中央値は1.4ヵ月、DOR中央値は未到達（95％信頼区間[CI]：12.6～推定不能）であった。・PFS中央値は未到達（95％CI：8.2～推定不能）であり、1年PFS率は60.8％であった。・全患者における主な治療関連有害事象（40例以上に発現）は、悪心（34.5％）、下痢（29.7％）であった。・全Gradeの免疫関連有害事象（irAE）は18％、Grade3以上のirAEは5％に認められた。・Grade5の治療関連有害事象が2例（1％）に認められ、内訳は肺臓炎、肺炎であった。・adagrasibとペムブロリズマブの両剤の中止に至った治療関連有害事象は4％に認められた（adagrasibのみ中止：6％、ペムブロリズマブのみ中止：11％）。・ALT/AST上昇やその他の肝関連の治療関連有害事象により両剤の中止に至った患者はいなかった。　本結果について、Garassino氏は「adagrasibとペムブロリズマブの併用療法は、PD-L1高発現のNSCLC患者における有望な有効性、管理可能な安全性プロファイルを示した。PD-L1高発現の患者におけるORRは63％であり、ペムブロリズマブ単剤によって得られると予測されるORR（39～45％）よりも良好であった。これらの結果は、未治療のKRAS G12C変異を有するPD-L1 TPS 50％以上の進行・転移NSCLC患者を対象として、adagrasibとペムブロリズマブの併用療法とペムブロリズマブ単剤療法を比較する第III相試験の開始を支持するものである」とまとめた。

　EGFR遺伝子変異は多様であり、多くのuncommon変異やcompound変異（EGFRチロシンキナーゼ部位に複数の変異を有する）が存在する。これらの多様な変異に対して、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）が有効性を示す可能性を示唆する報告はあるが、結論は得られていない。そこで、EGFR-TKIの活性が低いとされるexon20挿入変異やT790M変異を除くuncommon変異をsensitizing uncommon変異と定義し、EGFR遺伝子にsensitizing uncommon変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象として、アファチニブと化学療法を比較する第III相試験（ACHILLES/TORG1834試験）が実施された。その結果、アファチニブは化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善した。本結果は、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表された。アファチニブがACHILLES/TORG1834試験でPFSを有意に改善試験デザイン：国内第III相非盲検無作為化比較試験対象：未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異（exon20挿入変異、de novo T790M変異を除くuncommon/compound変異）を有する進行・再発の非扁平上皮NSCLC患者109例試験群：アファチニブ（1日30mgまたは40mg）を病勢進行まで　（アファチニブ群：73例）対照群：プラチナ製剤（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチンAUC5または6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル→ペメトレキセドを3週ごとに病勢進行まで（化学療法群：36例）評価項目：［主要評価項目］治験医師評価に基づくPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）、安全性などデータカットオフ日：2023年2月28日　アファチニブと化学療法を比較したACHILLES/TORG1834試験の主な結果は以下のとおり。・対象の半数以上が主要なuncommon変異を有し、G719X変異単独が39.4％（43/109例）、L861Q変異単独が18.3％（20/109例）であった。compound変異は31.2％（34/109例）に認められ、uncommon/uncommon変異が22.0％（24/109例）、common（L858Rまたはexon19欠失変異）/uncommon変異が9.2％（10/109例）であった。・追跡期間中央値は12.5ヵ月であった。・PFS中央値は化学療法群が5.7ヵ月であったのに対し、アファチニブ群は10.6ヵ月であり、アファチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.422、95％信頼区間[CI]：0.256～0.694、p＝0.0007、有意水準α＝0.0304）。・以上の結果から、データ安全性モニタリング委員会はACHILLES/TORG1834試験の早期中止を勧告した。・ORRは化学療法群が47.1％（PR：16例）であったのに対し、アファチニブ群は61.4％（CR：2例、PR：41例）であったが両群間に有意差は認められなかった（p=0.2069）。・DCRは化学療法群82.4％、アファチニブ群82.9％であった。・Grade3以上の有害事象は化学療法群37.1％、アファチニブ群43.8％に発現した。アファチニブ群の主な有害事象（50％以上に発現）は、下痢（82.2％）、爪囲炎、発疹、粘膜炎（いずれも58.9％）であった。アファチニブ群において肺炎による治療関連死が1例認められた。　三浦氏は「本試験によって、未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異を有する非扁平上皮NSCLC患者において、アファチニブが標準治療となることが示された。今後はOSのデータや変異の種類による治療への反応性、病勢進行後の治療状況などを明らかにする予定である」とまとめた。

新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）に対するオミクロン株XBB.1.5対応ワクチンの接種が9月20日に開始され、1ヵ月超が経過した。首相官邸のHPで公開されている接種率は、10月17日時点で5.8％、65歳以上の高齢者のみで見ると15.2％。数字だけを見ればあまり高くないが、自治体のサイトでは予約に難渋する。もう90歳近い実家の両親も「11月上旬まで予約が入らなかった」とぼやいていた。その意味では今はそれほど高くない接種率も徐々に上昇してくるだろうと考えられる。一方、この時期からすでにインフルエンザも流行し、こちらのワクチンもなかなか予約が取りづらいという。そして今後のことを考えると、とくに65歳以上の高齢者では小児並みと言えばやや大げさになるが、ワクチン接種スケジュールが複雑になってくる可能性がある。まず、現在の新型コロナワクチンは、定期接種化に向けた議論がすでに始まっているが、高齢者については定期接種になる可能性が高い。また、先日、60歳以上の高齢者を対象としたRSウイルスワクチンが承認されたばかり。これも当然ながら今後は定期接種化が視野に入ってくるはずだ。つまり将来的に高齢者では既存の定期接種であるインフルエンザワクチンと肺炎球菌ワクチンにこれらも加えた4種類のワクチン接種が将来的に求められることを視野に入れておかねばならない。この中で比較的地味な存在が肺炎球菌ワクチンである。ここでは釈迦に説法だが、肺炎球菌は市中の細菌性肺炎の最大の起炎菌で血清型は約100種類、うち病原性がとりわけ高いのは主に8種類。肺炎球菌に感染すると、肺炎を発症するに留まらず、髄液や血液から肺炎球菌が検出される髄膜炎や菌血症を起こした侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）に至れば、死亡リスクが上昇する。IPDは感染症法上5類に分類されているが、全数把握対象となっており、国立感染症研究所感染症疫学センターによる2017年の感染症発生動向の集計では致命率は6.08％。成人（そのほとんどが高齢者）ではこれが19％との報告もある。新型コロナの最新の致命率が60代以下では0.1％未満、最も高い90代以上でも2.60％という現実を考えれば、明らかにIPDはよりタチが悪いとも言うことができるだろう。前述の同センターのデータでは、国内全体の人口10万人当たりのIPD報告数は2.467人だが、5歳未満の小児では9.369人、65歳以上の高齢者では5.341人と、この2つの年齢層で極端に高くなる。このため日本での肺炎球菌ワクチン接種は、2013年4月から生後2ヵ月以上5歳未満の小児（最大接種回数4回）、2014年10月から65歳の高齢者、60～64歳で基礎疾患がある人（接種回数1回）を対象に定期接種がスタートした。このうち65歳超の高齢者については、同年以降、経過措置として毎年70～100歳までの5歳刻みの年齢になる人を定期接種の対象者に加え、現在まで継続している。当初、小児への使用ワクチンは、7種類の血清型に対応した沈降7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7、商品名：プレベナー7）が用いられたが、その7ヵ月後には沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13、商品名：プレベナー13）に切り替わり、高齢者では23種類の血清型に対応した23価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン（PPSV23、商品名：ニューモバックスNP）が用いられている。このほかには定期接種には用いられていないものの、沈降15価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV15、商品名：バクニュバンス）がある。ちなみにワクチンマニアを自称する私の場合、任意接種でPCV13を接種済みである。しかし、とりわけ高齢者での接種率は芳しくない。2019～21年の接種率は13.7～15.8％。もっともこの接種率は、分母となる推計対象人口から過去に接種済みの人を除いていないため、実際の接種率よりは低めの数字と言われている。しかし、現実の接種率がこの2倍だとしても、高齢者のインフルエンザワクチン接種率50％超と比べて明らかに見劣りする。さらに付け加えれば、2022年度から接種勧奨が再開されたヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンは、その前年の2021年度の3回目接種の接種率ですら26.2％。つまり肺炎球菌ワクチンの接種率は、HPVワクチン並みに低いのが現状である。実際、定期接種開始時に定められた前述の高齢者向けの経過措置は当初5年間限定の予定だったが、2018年10月の厚生科学審議会の予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会で、低接種率に対する懸念が寄せられ、2019年からさらに経過措置を5年間延長することが決定した。まさに現在の2023年度は延長された経過措置の最終年度に当たるが、それでもなお接種率が十分とは言えない。専門家が考える2つの理由東邦大学医学部微生物・感染症学講座教授の舘田 一博氏は、低接種率の要因の1つとして接種対象者の仕組みが複雑であることを挙げる。「高齢者を対象にした肺炎球菌ワクチンの定期接種は、公的補助が生涯1回のみにもかかわらず、毎年65歳以上を起点に、70歳、75歳など5歳刻みの人が公費補助対象となるのは一般的には非常にわかりにくい。1回通知が来たくらいでは忘れる人もいるだろうし、それを逃すと次は5年後になると、高齢者では接種機会を事実上失ってしまうことにもなりかねない」この5年刻みという制度は、（1）肺炎球菌ワクチンの抗体価持続期間が5年前後（2）行政上の予算支出の最小化、が理由と言われる。このほかに低接種率の要因と考えられるのが法的位置付けだ。予防接種法で定める定期接種は、集団免疫獲得を念頭に法的な接種努力義務、自治体の勧奨、全額公費負担があるA類疾病、個人的な予防を重視し、接種の努力義務と自治体の勧奨（自治体によって行っている場合もあり）がなく、費用が一部公費補助のB類疾病がある。肺炎球菌ワクチンは後者で公的関与・支援が薄い。B類にはインフルエンザもあるが、こちらの場合は毎年流行する特性ゆえにメディアでの報道も含めて接種の呼びかけがあり、接種者の自己負担額は政令指定都市20都市でみると、おおむね1,500円前後（最低は京都市の75歳以上限定の1,000円、最高は横浜市、川崎市の2,300円）。これに対し、肺炎球菌はインフルエンザほど一般人には知られておらず、接種者の自己負担額も4,500円前後とインフルエンザワクチンの約3倍（最低は横浜市の3,000円、最高は仙台市の5,000円）。その意味で疾患・ワクチンの知名度と経済的負担で不利である。こうしたことを踏まえて日本感染症学会などの23学術団体で構成される予防接種推進専門協議会は2022年9月に厚生労働省健康局長宛に高齢者での肺炎球菌ワクチン接種に関して、努力義務や接種勧奨の要件を再検討するよう要望書を提出している。舘田氏は「これまで5歳刻みの接種対象者で10年実施しても接種率が十分とは言えない現状を鑑みれば、今後、経過措置を延長するとしても65歳以上の任意の時期に1回接種可能など、制度運営に柔軟性を持たせたほうが接種率向上につながりやすいだろう」との見解を示す。これらはいわば一般生活者目線で考えた低接種率の要因だが、医療従事者から見ても接種対象者が5年刻みはやや複雑である。さらに医師側からすると市販の肺炎球菌ワクチンが3種類ありながら、高齢者の定期接種での使用はPPSV23のみという点はわかりやすい反面、これまた柔軟性に欠けるとの指摘もある。たとえば高齢者よりも小児の受診者が多い開業医などではPCV13で在庫を統一できれば効率的だが、現状ではそうはいかない。結果として、これも低接種率に拍車をかけているとの声もある。この使用ワクチンの違いは、PPSV、PCVそれぞれの長所短所に起因している。現状のPPSVはPCVよりも対応血清型が多いが、免疫原性で見ると逆にPPSVよりもPCVのほうが高い。このため免疫細胞が未熟な小児では、PPSVで十分な免疫応答が得られず、PCVが用いられているという事情がある。さらに海外の高齢者向け肺炎球菌ワクチン接種プログラムでは、アメリカやイタリアのように最初にPCV13接種で高い抗体価を獲得後にPPSV23接種で広範囲な血清型に対する抗体を獲得する連続接種が推奨されている事例もある（このうちアメリカは連続接種の代替として日本未承認の20価PCVの接種も推奨）。この点について舘田氏は次のように語る。「PPSV23は対応血清型以外にも使用経験が長く、より安全性が確保されている利点はある。とはいえPCV13やPCV15でもIPDリスクが高い血清型は十分にカバーされ、両ワクチンに共通する血清型に対する抗体価はPCVのほうがやや高く、PCVはPPSVにはない免疫記憶効果もある。ただし、一部の国のように両者の連続接種を行えば、接種体制が複雑になる。これらを考慮すれば、高齢者の肺炎球菌ワクチンの定期接種では、まずは接種率の上昇を目標に、3種類のどれかを接種すれば良いとする運用のほうが妥当ではないか」冒頭で触れたように、今後、高齢者で使用できるワクチンの種類の増加は必至の情勢だ。前述したようにRSウイルスワクチンだけではなく、昨今は新たに使えるようになった帯状疱疹ワクチンに対する啓蒙も盛んに行われ、接種希望者に独自の助成をしている自治体もある。さらに新型コロナワクチンで利用されたメッセンジャーRNA技術の実用化で、これを利用した新たなワクチンの開発競争も激化してくる。舘田氏は「（製薬企業の）ビジネスの観点に単純に流されるのではなく、公衆衛生と公的予算の枠内でのコストパフォーマンスを念頭に、より厳密にどのワクチンが必要かつ優先されるか、という位置付けを国、学会、企業が真剣に考える時期が到来している」と語っている。その意味では、こと肺炎球菌ワクチンに関しては、行政上のコストパフォーマンスに基づく現状の接種体制が接種率向上の最大の阻害要因と言えるかもしれない。

　高リスクのER陽性（+）/HER2陰性（-）早期乳がん患者を対象とした第III相CheckMate 7FL試験の結果、術前化学療法および術後内分泌療法にニボルマブを上乗せすることで、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に改善し、さらにPD-L1陽性集団ではより良好であったことを、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのSherene Loi氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。・対象：ER+/HER2-、T1c～2 cN1～2またはT3～4 cN0～2、Grade2（かつER 1～10％）またはGrade3（かつER≧1％）の新たに診断された乳がん患者　510例・試験群（ニボルマブ群）：ニボルマブ（3週ごと）＋パクリタキセル（毎週）→ニボルマブ＋AC療法（隔週または3週ごと）→手術→ニボルマブ（4週ごと）＋内分泌療法　257例・対照群（プラセボ群）：プラセボ＋パクリタキセル→プラセボ＋AC療法→手術→プラセボ＋内分泌療法　253例・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/is ypN0）［副次評価項目］PD-L1陽性集団のpCR、全体およびPD-L1陽性集団の腫瘍残存率（RCB）、安全性・層別化因子：PD-L1発現状況、Grade、腋窩リンパ節転移、AC療法の投与スケジュール　2022年4月に主要評価項目は修正ITT集団のpCR率のみに修正され、PD-L1陽性集団のpCR率は副次評価項目となった。今回がCheckMate 7FL試験結果の初報告で、全体およびPD-L1陽性集団のpCRとRCBが報告された。　主な結果は以下のとおり。・ニボルマブ群およびプラセボ群の年齢中央値は50歳/51歳、Grade3が98％/99％以上、StageIII期が46％/42％、PD-L1 IC≧1％が34％/33％、腋窩リンパ節転移陽性が80％/79％で、両群でバランスがとれていた。・修正ITT集団全体のpCR率は、ニボルマブ群24.5％、プラセボ群13.8％で、ニボルマブ群が有意に高かった（調整差10.5％［95％信頼区間[CI]：4.0～16.9］、オッズ比[OR]：2.05、p＝0.0021）。・PD-L1陽性集団におけるpCR率は、ニボルマブ群44.3％、プラセボ群20.2％（調整差：24.1％［95％CI：10.7～37.5］、OR：3.11）であった。なお、PD-L1陰性集団では14.2％/10.7％であった。・リンパ節転移の有無、Stage、年齢、AC療法の治療スケジュールにかかわらずニボルマブ群のほうがpCR率は良好であった。・全体におけるRCB 0～1の割合は、ニボルマブ群30.7％、プラセボ群21.3％（調整差：9.2％［95％CI：2.0～16.5］、OR：1.65）であった。・PD-L1陽性集団におけるRCB 0～1の割合は、ニボルマブ群54.5％、プラセボ群26.2％（調整差：28.5％［95％CI：14.6～42.4］、OR：3.49）であった。・Grade3以上の治療関連有害事象は、ニボルマブ群35％、プラセボ群32％に発現し、安全性プロファイルは既報と一致していた。免疫介在性有害事象はニボルマブ群のほうが多かった。ニボルマブ群では死亡が2例（肺炎、肝炎）認められた。　これらの結果より、Loi氏は「高リスクのER+/HER2-早期乳がん患者の術前化学療法にニボルマブを追加することで、pCRは10.5％改善するとともにRCB 0～1率も9.2％改善した。この恩恵はPD-L1陽性集団でより大きかった。安全性プロファイルはこれまでと同様で、新たな有害事象は報告されなかった」としたうえで「バイオマーカーに関する追加データは今後の学会で発表する予定である」とまとめた。

　ゲーファピキサント（商品名：リフヌア）は、選択的P2X3受容体拮抗薬である。P2X3受容体は気道に分布する迷走神経のC線維と呼ばれる求心性神経線維末端にあるATP依存性イオンチャネルである。C線維は炎症や化学物質に反応して活性化される。ATPは炎症により気道粘膜から放出され、シグナル伝達を介して咳嗽反応を惹起させる。ゲーファピキサントはP2X3受容体を介したATPシグナル伝達を遮断することにより、感覚神経の活性化や咳嗽の抑制効果が期待されている薬剤である。現在、慢性咳嗽の原因となりうる病歴・職業歴・環境要因・検査結果などを踏まえた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が続く場合、いわゆる難治性の慢性咳嗽に適応となっている。実臨床下では、慢性咳嗽の症例に一般的な鎮咳薬や気管支拡張薬、吸入ステロイド薬が適切に使用されても改善が得られない場合に処方を検討する薬剤となっている。　2005年に亀井らにより咳嗽にP2X3が関与していることが示唆（Kamei J, et al. Eur J Pharmacol. 2005;528:158-161.）されて以来、ゲーファピキサントの開発が進んできた。国際共同第III相試験である「COUGH-1試験」では、治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例732例を対象に、ゲーファピキサント15mg 1日2回群、45mg 1日2回群、プラセボの3群が比較検討された（McGarvey LP, et al. Lancet. 2022;399:909-923.）。主要評価項目としては有効性として12週での24時間当たりの咳嗽頻度が評価された。732例のうち、気管支喘息は40.7％、胃食道逆流症が40.5％、アレルギー性鼻炎が19.7％含まれた。主要評価項目である咳嗽頻度はゲーファピキサント45mg群でベースラインに1時間当たり28.5回認めていたものが、12週時点で14.4回に減少。プラセボ群に対する相対減少率も－18.45％と有意差をもって咳嗽頻度を改善したとされた。また24週時点でも評価された「COUGH-2試験」でも同様の結果が示された。　今回取り上げたKum氏らのCOUGH-1, 2試験を含むメタ解析でも、ゲーファピキサント45mg群はプラセボ群と比較し、覚醒時の咳嗽頻度を17.6％減少させ、咳嗽の重症度や咳嗽に起因するQOLも、わずかではあるが改善させるとの結果であった。実臨床においても、呼吸器内科医が詳細に問診をとり、診察を行い、各医療機関でできる検査を組み合わせて適切な診断や治療を行っても残ってしまう難治性咳嗽の症例は時々見掛けることがある。そのような症例に対し、奥の手としてゲーファピキサントが選択されることがある。ただ、もちろん他の治療や環境因子に介入しても改善しなかったしつこい咳嗽に対する処方なので、他の鎮咳薬などの治療選択肢と比べて劇的な効果への期待は難しいことが多い。COUGH-1, 2試験では「治療抵抗性あるいは原因不明の慢性咳嗽症例」が含まれているが、ゲーファピキサントがより効果的な症例は喘息なのか、COPDなのか、間質性肺炎なのか、はたまた他の慢性咳嗽の原因となりうる疾患なのか、そのあたりが今後の臨床試験で明らかになると、ゲーファピキサントの立ち位置がよりはっきりしてくるのだろう。　またCOUGH-1, 2試験の併合解析でも指摘されているが、味覚に関する有害事象が高いことが知られている。ゲーファピキサントの承認時資料によると、味覚に関連する有害事象の発現時期としては、中央値で2.0日、1週間以内に52.7％の方が味覚に関する異常を訴えるとされている。さらに気になるところは、有害事象の平均持続期間が200日以上と想像以上に長いことも指摘されている。Kum氏らの報告でも味覚関連有害事象が100人当たり32人増加するとされ、効果に比べて有害事象の懸念が考えられた。　ゲーファピキサントはあくまで症状に対する対症療法に位置付けられる薬剤であり、原疾患に対する薬剤ではない。実際の現場において、内科の短い診療時間で味覚に対するきめ細やかな対応は困難であることが予想されるため、できれば歯科/口腔外科や、看護スタッフ、薬剤師、栄養士などの介入があるとよいだろう。味覚に関する有害事象で困るようであれば、1日1回に減量する、一定期間薬剤を中止するなどの対応も必要となる。承認時資料によると、通常用量の1/3量のゲーファピキサント15mgでは味覚障害の有害事象の頻度は17.5％と報告されているので、投与量の減量は有効な手段の1つと考えられる。また、有害事象を起こしやすい、あるいは起こしにくい患者背景がわかると、処方を勧める1つのきっかけになると考える。　実臨床では、慢性咳嗽で一般的な治療で難治と考えられる症例に、ゲーファピキサントが考慮される。エビデンスのない領域であるが、肥満が問題となっている喘息症例で適切な治療を行っても咳嗽が残ってしまう症例に対し、ゲーファピキサントで咳嗽が抑えられ、食欲も制限されたら、もしかしたら喘息のコントロールも改善するかもしれない。ただし、味覚に関連する有害事象の発現で致命的になりうるような悪液質状態の肺がん症例や、るい痩が進んできているCOPDや間質性肺炎に対する慢性咳嗽に対しては、安易に処方することのないようにされたい。

血管内/外溶血を抑制する発作性夜間ヘモグロビン尿症薬「エムパベリ皮下注1080mg」今回は、補体（C3）阻害薬「ペグセタコプラン（商品名：エムパベリ皮下注1080mg、製造販売元：Swedish Orphan Biovitrum Japan）」を紹介します。本剤は、発作性夜間ヘモグロビン尿症における世界初のC3阻害薬であり、血管内溶血および血管外溶血の抑制が期待されています。＜効能・効果＞発作性夜間ヘモグロビン尿症の適応で、2023年3月27日に製造販売承認を取得し、9月4日より販売されています。なお、本剤は、補体（C5）阻害薬による適切な治療を行っても、十分な効果が得られない場合に投与されます。＜用法・用量＞通常、成人には、ペグセタコプランとして1回1080mgを週2回皮下投与します。なお、十分な効果が得られない場合には、1回1080mgを3日に1回の間隔で皮下投与することができます。補体（C5）阻害薬から本剤に切り替える際は、補体（C5）阻害薬中止による溶血を抑えるため、本剤投与開始後4週間は補体（C5）阻害薬を併用します。＜安全性＞国際共同第III相試験（PEGASUS/APL2-302試験）の無作為化投与期間において多く認められた副作用は、注射部位紅斑14.6％、注射部位反応9.8％、注射部位硬結7.3％、注射部位腫脹7.3％などでした。なお、重大な副作用として、莢膜形成細菌による重篤な感染症（頻度不明）、髄膜炎菌感染症（頻度不明）、過敏症（2.5％）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、発作性夜間ヘモグロビン尿症に対して補体（C5）阻害薬による適切な治療を受けているにもかかわらず、効果が不十分な場合に投与される注射薬です。2.血管内の溶血を防ぐとともに、血管外の溶血も防ぎます。3.投与中および投与終了後2ヵ月は、「患者安全性カード」を常に携帯してください。4.主治医以外の医師の診察を受ける場合には「患者安全性カード」を掲示し、必ずこの薬を使用していることを医師および薬剤師に伝えてください。5.投与中に発熱や悪寒、頭痛など感染症を疑う症状が生じた場合は、たとえ軽度であっても主治医に連絡してください。＜ここがポイント！＞発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は溶血性貧血の一種であり、免疫機構の1つである補体によって赤血球が攻撃、破壊される病気です。現在のところ根本的な治療は造血幹細胞移植のみですが、補体（C5）阻害薬であるエクリズマブやラブリズマブによる治療を続けることで症状の進行を抑えることができます。しかし、補体（C5）阻害薬は効果が不十分となることがあり、また一部の患者では肝臓や脾臓などで溶血する「血管外溶血」がみられることがあります。本剤は、補体C3とC3bを特異的に阻害し、血管内溶血を防ぐとともにC5阻害薬で活性化されたC3bの血管外溶血も抑制することができます。エクリズマブ治療でHb値が10.5g/dL未満のPNH患者に対して、本剤を投与したときの有効性および安全性をエクリズマブ継続投与と比較した国際共同第III相試験（PEGASUS/APL2-302試験）において、主要評価項目である無作為化投与期間の16週時点のHb値のベースラインからの変化量は、本剤群は＋2.37g/dL、エクリズマブ群は－1.47g/dL、群間差は3.84g/dL（95％信頼区間：2.33～5.34）であり、本剤はエクリズマブ群に比べてHb値を有意に改善しました。本剤は免疫系の一部を阻害するため、髄膜炎菌や肺炎球菌、インフルエンザ菌b型などによる重篤な感染症にかかる可能性が高まります。そのため、本剤を初めて使用する2週間前までに、これら3種のワクチンを接種する必要があります。なお、重篤な感染症を引き起こすリスクは投与終了後も数週間続くことがあるので、患者安全性カードを患者に携帯する必要があります。