経口第Xa因子阻害薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）は、症候性静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、有効性がワルファリンに非劣性で、安全性は優れていることが、オランダ・アムステルダム大学のHarry R Buller氏らが行ったHokusai-VTE試験で示された。VTEは、心筋梗塞や脳卒中後にみられる心血管疾患として3番目に頻度が高く、北米では年間70万人以上が罹患しているという。従来の標準治療は低分子量ヘパリン＋ビタミンK拮抗薬だが、ヘパリンの前投与の有無にかかわらず、新規経口抗凝固薬の有効性が確立されている。本研究は、2013年9月1日、アムステルダム市で開催された欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日付けのNEJM誌オンライン版に掲載された。最大1年投与の有用性を非劣性試験で評価　Hokusai-VTE試験は、ヘパリンを投与された急性VTE患者の治療において、エドキサバンのワルファリンに対する非劣性を評価する二重盲検無作為化試験。対象は、年齢18歳以上で、膝窩静脈、大腿静脈、腸骨静脈の急性症候性深部静脈血栓症（DVT）または急性症候性肺塞栓症（PE）の患者とした。　被験者は、非盲検下にエノキサパリンまたは未分画ヘパリンを5日以上投与された後、二重盲検、ダブルダミー下にエドキサバンまたはワルファリンを投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの投与量は60mg/日とし、腎機能障害（Ccr：30～50mL/分）、低体重（≦60kg）、P糖蛋白阻害薬を併用している患者には30mg/日が投与された。投与期間は3～12ヵ月で、治験担当医が患者の臨床的特徴や意向に応じて決定した。　有効性の主要評価項目は症候性VTEの発症率、安全性の主要評価項目は大出血または臨床的に重大な出血の発症率であり、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が1.5未満の場合に非劣性と判定することとした。重症PE患者ではVTE発症が48％低減　2010年1月～2012年10月までに日本を含む37ヵ国439施設から8,292例が登録され、エドキサバン群に4,143例、ワルファリン群には4,149例が割り付けられた。治療を受けなかった患者を除く、それぞれ4,118例（DVT 2,468例、PE 1,650例、平均年齢55.7歳、男性57.3％、体重≦60kg 12.7％、Ccr 30～50mL/分 6.5％）、4,122例（2,453例、1,669例、55.9歳、57.2％、12.6％、6.6％）がmodified intention-to-treat集団として解析の対象となった。　12ヵ月間の治療が施行されたのは40％であった。エドキサバン群の服薬遵守率は80％であり、ワルファリン群の治療域（INR：2.0～3.0）達成時間の割合は63.5％だった。　有効性の主要評価項目は、エドキサバン群が3.2％（130例）、ワルファリン群は3.5％（146例）で、HRは0.89、95％CIは0.70～1.13であり、非劣性マージンが満たされた（非劣性のp＜0.001）。安全性の主要評価項目は、エドキサバン群が8.5％（349例）、ワルファリン群は10.3％（423例）で、HRは0.81、95％CIは0.71～0.94と、有意な差が認められた（優越性のp＝0.004）。他の有害事象の発症率は両群で同等であった。　PE患者のうち938例が右室機能不全（NT-proBNP≧500pg/mL）と判定された。この重症PEのサブグループにおける主要評価項目の発症率はエドキサバン群が3.3％と、ワルファリン群の6.2％に比べ有意に低値であった（HR：0.52、95％CI：0.28～0.98）。　著者は、「重症PEを含むVTE患者に対し、ヘパリン投与後のエドキサバン1日1回経口投与は、有効性が標準治療に劣らず、出血が有意に少なかった」とまとめ、「本試験では、有効性の評価は治療期間の長さにかかわらず12ヵ月時に行われており、実臨床で予測されるアウトカムをよりよく理解できるデザインとなっている」と指摘している。

　末梢挿入型中心静脈カテーテル（PICC）は、他の中心静脈カテーテル（CVC）と比べて、深部静脈血栓症のリスクが高いことが明らかにされた。とくに、重篤患者やがん患者でリスクが高かった。米国・ミシガン大学ヘルスシステムのVineet Chopra氏らによるシステマティックレビューおよびメタ解析による結果で、これまでPICCと静脈血栓塞栓症リスク増大との関連は知られていたが、他のCVCと比べてどれほどのリスクがあるのかは明らかにされていなかった。結果を踏まえて著者は、「PICCを用いるかどうかの判断は、デバイスがもたらすベネフィットと血栓症のリスクを十分に推し量って検討すべきである」と結論している。Lancet誌オンライン版2013年5月20日号掲載の報告より。システマティックレビューおよびメタ解析でPICCとその他CVCのリスクを比較　研究グループは、静脈血栓塞栓症のリスクについて、PICCとその他CVCとの関連を比較するシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。　Medline、Embase、Biosis、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Conference Papers IndexおよびScopusなど複数のデータベースにて文献検索を行い、手動による参考文献とインターネット探索も行った。また、未公表データについて論文執筆者と連絡をとり入手した。　適格とした試験は、全文、アブストラクトあるいはポスター形式で発表されたすべてのヒト対象試験で、18歳以上成人がPICCを受けていたすべての試験とした。比較群のない試験に関しては、PICCを受けた患者における静脈血栓塞栓症のプール発生頻度を算出した。PICCとその他のCVCを比較した試験については、ランダムエフェクトメタ解析にてサマリーのオッズ比[OR]を算出した。PICCのオッズ比は2.55、肺塞栓症イベントはみられず　文献533件のうち、64試験（比較群あり12試験、なし52試験）・2万9,503例が適格条件を満たし解析に組み込まれた。　無比較群試験において、PICC関連の深部静脈血栓症の頻度は、重篤な疾患患者で最も高く（13.91％、95％信頼区間[CI]：7.68～20.14）、がん患者でも高かった（6.67％、同：4.69～8.64）。　11試験のメタ解析の結果、PICC関連の深部静脈血栓症リスクは、その他CVC関連と比べて有意に高かった（OR：2.55、95％CI：1.54～4.23、p＜0.0001）。しかし、肺塞栓症リスクの増大はみられなかった（イベント発生なし）。　ベースラインでのPICC関連の深部静脈血栓症率2.7％とプールOR 2.55から求めた、CVCと比較した有害事象発生に必要な処置数（NNH）は26（95％CI：13～71）であった。■「深部静脈血栓症」関連記事下肢静脈瘤で深部静脈血栓症のリスク約5倍／JAMA

　臨床的に静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、深部静脈血栓症）の疑いが高くない50歳以上の患者に対するDダイマー検査のカットオフ値として、従来の基準値に代えて年齢調整値を用いると、高い感度を維持したまま特異度が改善され、高精度に本症の除外診断が可能になることが、オランダ・ユトレヒト大学病院のHenrike J Schouten氏らの検討で示された。Dダイマーは血栓形成に対し高い感度を示すため、臨床的に静脈血栓塞栓症の可能性が高くない患者における本症の除外診断に有用とされるが、可能性が高い患者では本検査の結果にかかわらず画像検査を要する。一方、Dダイマーは加齢にともなって上昇するため、高齢患者の診断に従来のカットオフ値を用いると偽陽性率が上がり、特異度が低下することから、新たなカットオフ値として年齢調整値の導入が進められている。BMJ誌オンライン版2013年5月3日号掲載の報告。Dダイマー検査カットオフ値の診断精度をメタ解析で評価　研究グループは、静脈血栓塞栓症が疑われる50歳以上の患者におけるDダイマー検査カットオフ値の診断精度の評価を目的に、系統的なレビューとメタ解析を行った。　対象は、静脈血栓塞栓症が疑われる高齢患者に対し、従来の基準値（500μg/L）と年齢調整値（年齢×10μg/L）の双方のカットオフ値を用いたDダイマー検査および標準的検査を行った試験とした。データベースを検索して2012年6月21日までに発表された論文を選定し、筆頭著者と連絡を取った。　臨床的に静脈血栓塞栓症の可能性が高くない患者について、2×2分割表を作成し、年齢層、Dダイマー検査カットオフ値別の層別解析を行った。Dダイマー検査に年齢調整カットオフ値を適用することで特異度が実質的に上昇　5つの後ろ向き試験の13のコホート（肺塞栓症7コホート、深部静脈血栓症6コホート）に含まれた1万2,497例がメタ解析の対象となった。　従来のカットオフ値の特異度は、年齢が上がるに従って低下した。すなわち、51～60歳が57.6％、61～70歳が39.4％、71～80歳が24.5％、＞80歳は14.7％であった。年齢調整カットオフ値の特異度は全年齢層で従来のカットオフ値よりも高値を示し、それぞれ62.3％、49.5％、44.2％、35.2％だった。　従来のカットオフ値の感度は、51～60歳が100％、61～70歳が99.0％、71～80歳が98.7％、＞80歳は99.6％であったのに対し、年齢調整カットオフ値ではそれぞれ99.4％、97.3％、97.3％、97.0％であり、大きな変化はなく良好であった。　著者は、「Dダイマー検査に年齢調整カットオフ値を適用することで、感度にはほとんど影響を及ぼさずに特異度が実質的に上昇し、これによって50歳以上の臨床的に静脈血栓塞栓症の疑いが低い患者に対する本検査の臨床的有用性が改善された」と結論し、「メタ解析の対象はすべて後ろ向き試験であり、日常診療への導入には、今後、費用効果の検討や有効性に関する前向きの試験を行う必要がある」と指摘している。

　エストロゲン受容体（ER）陽性乳がん患者に対するタモキシフェン（商品名：ノルバデックスほか）補助療法について、10年間の長期投与が標準療法とされる5年投与と比べて、再発および死亡のリスクをさらに有意に低下することが、英国・オックスフォード大学のChristina Davies氏らによる「ATLAS試験」の結果、明らかにされた。これまでの検討で、診断後15年以内の同患者は、5年間のタモキシフェン補助療法によって、乳がん死のリスクが大幅に低下することが明らかになっていた。Lancet誌2013年3月9日号（オンライン版2012年12月5日号）掲載の報告。5年補助療法完了患者を10年延長投与と終了群に無作為化し追跡　ATLAS（Adjuvant Tamoxifen：Longer Against Shorter）試験は、早期乳がんへのタモキシフェン補助療法を10年まで延長した場合の、さらなる効果を評価することを目的とした無作為化試験であった。5年の補助療法を完了した1万2,894例を、10年間まで延長する群と、5年で終了する群（オープン対照群）に、コンピュータによって1対1に無作為に割り付け追跡した。被験者（1996～2005年の間に登録）は毎年、再発、二次性がんの発症、入院、死亡について追跡を受けた。　本報告では、ER陽性乳がんであった6,846例における乳がんアウトカムへの延長治療の効果と、ERタイプを問わない（陽性、陰性、不明含む）全被験者の副作用に関する解析の結果が発表された。効果は10年目以降のほうが大きい　ER陽性乳がん患者6,846例において、延長投与群（3,428例）のほうが5年終了群（3,418例）よりも有意に乳がん再発のリスクが低かった（617例vs. 711例、p＝0.002）。また乳がん死のリスク（331例vs. 397例、p＝0.01）、全死亡（639例vs. 722例、p＝0.01）も有意に低下した。　乳がんの有害アウトカムの抑制効果は、10年目以降のほうが大きい傾向がみられた。すなわち、再発リスク（RR）は5～9年は0.90であったが、10年目以降は0.75であり、また乳がん死の5～9年のRRは0.97に対し、10年目以降は0.71であった。　5～14年間の累積再発率は、延長投与群21.4％であったのに対し、5年終了群は25.1％であった。また同乳がん死は12.2％、15.0％、絶対差は2.8％であった。　一方、ER陰性乳がん患者（1,248例）、ER不明乳がん患者（4,800例）の解析においては、延長投与群と5年終了群の乳がんアウトカムに関する差はみられなかった。　全被験者1万2,894例における解析では、乳がんの再発がなく乳がん以外を原因とする死亡への影響については、治療の延長による効果はみられなかった［RR：0.99、95％信頼区間（CI）：0.89～1.10、p＝0.84］。　疾患別にみた入院または死亡のリスク（RR）は次のとおりであった。肺塞栓症：1.87（p＝0.01、両群死亡率0.2％）、脳卒中：1.06（p＝0.63）、虚血性心疾患：0.76（p＝0.02）、子宮がん：1.74（p＝0.0002）。　5～14年の子宮がんの累積リスクは、延長投与群3.1％（死亡率0.4％）に対し、5年終了群は1.6％（同0.2％）であった（死亡率の絶対差0.2％）。　以上の結果を踏まえて著者は、「ER陽性乳がん患者へのタモキシフェン補助療法の10年間への延長投与は、5年で終了するよりもさらなる再発と死亡の低下をもたらすことが示された。この結果は、以前のタモキシフェン5年間投与と非投与を検討した試験の結果と合わせて、10年間のタモキシフェン補助療法は、診断後20年間の乳がん死亡を約半減する可能性があることを示唆するものである」と結論した。

　直接トロンビン阻害薬ダビガトラン（商品名：プラザキサ）による抗凝固療法は、静脈血栓塞栓症（VTE）の延長治療として有効であり、大出血や臨床的に重要な出血のリスクはワルファリンよりは低いもののプラセボに比べると高いことが、カナダ・マクマスター大学のSam Schulman氏らの検討で示された。VTE治療はビタミンK拮抗薬が標準とされ、複数の血栓エピソードなど再発のリスク因子を有する場合は長期投与が推奨されるが、大出血のリスクとともに頻回のモニタリングや用量調整を要することが問題となる。ダビガトランは固定用量での投与が可能なうえ、頻回のモニタリングや用量調節が不要で、VTEの治療効果についてワルファリンに対する非劣性が確認されており、初期治療終了後の延長治療に適する可能性がある。NEJM誌2013年2月21日号掲載の報告実薬対照非劣性試験とプラセボ対照優位性試験の統合的解析　RE-MEDY試験は、初期治療終了後のVTE延長治療におけるダビガトラン（150mg、1日2回）のワルファリンに対する非劣性を検証する実薬対照試験であり、RE-SONATE試験はダビガトラン（150mg、1日2回）のプラセボに対する優位性を評価するプラセボ対照試験。　両試験ともに、対象は年齢18歳以上、症候性の近位型深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）と診断され、標準的抗凝固薬による初期治療を終了した症例とした。　RE-MEDY試験では、有効性のハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値が2.85を超えない場合、および18ヵ月後のVTE再発のリスク差が2.8ポイント以内の場合に非劣性と判定した。ACSのリスクにも留意すべき　RE-MEDY試験には、2006年7月～2010年7月までに33ヵ国265施設から2,856例が登録され、ダビガトラン群に1,430例（平均年齢55.4歳、女性39.1％）、ワルファリン群には1,426例（同：53.9歳、38.9％）が割り付けられた。また、RE-SONATE試験には、2007年11月～2010年9月までに21ヵ国147施設から1,343例が登録され、ダビガトラン群に681例（平均年齢56.1歳、女性44.1％）、プラセボ群には662例（同：55.5歳、45.0％）が割り付けられた。　RE-MEDY試験では、VTE再発率はダビガトラン群が1.8％（26例）と、ワルファリン群の1.3％（18例）に対し非劣性であった（HR：1.44、95％CI：0.78～2.64、非劣性検定：p＝0.01、リスク差：0.38ポイント、95％CI：－0.50～1.25、非劣性検定：p＜0.001）。　大出血の頻度はダビガトラン群が0.9％（13例）と、ワルファリン群の1.8％（25例）に比べほぼ半減したものの有意な差はなかった（HR：0.52、95％CI：0.27～1.02、p＝0.06）。一方、大出血または臨床的に重要な出血の頻度はダビガトラン群で有意に減少した（HR：0.54、95％CI：0.41～0.71、p＜0.001）。急性冠症候群（ACS）がダビガトラン群の0.9％（13例）にみられ、ワルファリン群の0.2％（3例）に比べ有意に高頻度であった（p＝0.02）。　RE-SONATE試験のVTE再発率はダビガトラン群が0.4％（3例）と、プラセボ群の5.6％（37例）に比べ有意に良好であった（HR：0.08、95％CI：0.02～0.25、p＜0.001）。大出血の発生率はそれぞれ0.3％（2例）、0％であったが、大出血または臨床的に重大な出血の発生率は5.3％（36例）、1.8％（12例）とダビガトラン群で有意に高値を示した（HR：2.92、95％CI：1.52～5.60、p＝0.001）。ACSは両群に1例ずつ認められた。　著者は、2つの試験の結果を踏まえ、「ダビガトランによる抗凝固療法はVTEの延長治療として有効である。大出血や臨床的に重要な出血のリスクはワルファリンよりは低いもののプラセボに比べると高かった」とまとめている。

　経口第Xa因子阻害薬アピキサバン（商品名：エリキュース）による抗凝固療法の延長治療は、大出血の発生率を上昇することなく静脈血栓塞栓症（VTE）の再発リスクを低減することが、イタリア・ペルージャ大学のGiancarlo Agnelli氏らによるAMPLIFY-EXT試験で示された。深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症（PE）などのVTEは、心疾患や脳卒中後の血管関連死の原因として3番目に頻度が高いという。欧米のガイドラインは3ヵ月以上の抗凝固療法を推奨しているが、標準治療であるワルファリンは、出血リスクのほかモニタリングや食事制限などの問題で治療の継続が難しくなることが多く、延長治療の決定には困難が伴う。アピキサバンは固定用量レジメンでの投与が可能で、モニタリングも不要なため、VTEの延長治療の選択肢となる可能性があった。NEJM誌2013年2月21日号（オンライン版2012年12月8日号）掲載の報告。2つの用量の有効性と安全性をプラセボ対照試験で評価　AMPLIFY-EXT試験は、VTEに対する抗凝固療法の延長治療としてのアピキサバンの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。　対象は、年齢18歳以上、症候性のDVTまたはPEの診断で標準的な6～12ヵ月の抗凝固療法を完遂したが、抗凝固療法の継続・中止の判断が臨床的に困難な症例とした。　これらの患者が、アピキサバンの治療用量（5mg、1日2回）、血栓予防用量（2.5mg、1日2回）またはプラセボを与する群のいずれかに無作為に割り付けられ、12ヵ月の治療が行われた。VTE再発/全死因死亡：プラセボ群11.6％、2.5mg群3.8％、5mg群4.2％　2008年5月～2011年7月までに28ヵ国328施設から2,482例（ITT集団）が登録され、アピキサバン2.5mg群に840例（平均年齢56.6歳、男性58.0％、DVT 64.8％）、5mg群に813例（同：56.4歳、57.7％、64.8％）、プラセボ群には829例（同：57.1歳、56.5％、66.5％）が割り付けられた。　有効性に関する主要評価項目である症候性VTEの再発または全死因死亡の発生率は、プラセボ群の11.6％（96例）に比べ2.5mg群は3.8％［32例、相対リスク（RR）：0.33、95％信頼区間（CI）：0.22～0.48、差：7.8ポイント、95％CI：5.5～10.3、p＜0.001］、5mg群は4.2％（34例、0.36、0.25～0.53、7.4、4.8～10.0、p＜0.001）であり、いずれも有意な差が認められた。　有効性の副次的評価項目である症候性VTEの再発またはVTE関連死の発生率は、プラセボ群の8.8％（73例）に対し2.5mg群が1.7％（14例、RR：0.19、95％CI：0.11～0.33、差：7.2ポイント、95％CI：5.0～9.3、p＜0.001）、5mg群も1.7％（14例、0.20、0.11～0.34、7.0、4.9～9.1、p＜0.001）と、両群とも有意に優れた。　安全性の主要評価項目である大出血の発生率は、プラセボ群の0.5％（4例）、2.5mg群の0.2％（2例）、5mg群の0.1％（1例）に認められ、大量ではないものの臨床的に重要な出血は、それぞれ2.3％（19例）、3.0％（25例）、4.2％（34例）にみられた。全死因死亡は、プラセボ群の1.7％に比べ2.5mg群は0.8％、5mg群は0.5％だった。　著者は、「アピキサバンの治療用量または血栓予防用量を用いた抗凝固療法の延長治療により、VTEの再発リスクが抑制され、大出血の発生率は上昇しなかった」と結論し、「今後、より長期の治療のリスクとベネフィットを評価する臨床試験を行う必要がある。アピキサバン群で動脈血栓イベントの低下が観察されたことから、VTEの持続的な血栓リスクには動脈血栓も関与している可能性がある」と指摘している。

ATLAS － エストロゲン受容体陽性乳癌における術後タモキシフェン5年対10年の比較：診断後10年間およびさらにその後10年間の効果ATLASはAdjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorterの略である。本試験の結果は発表と同時にLancet oncologyに論文掲載された。EBCTCGのメタアナリシスによれば、タモキシフェン（商品名：ノルバデックスほか）を服用する群とまったく使用しない群を比較したとき、服用終了5年以降も15年以上にわたって生存率の差が開き続けており（Lancet. 2012; 378: 771-784）、これをCarryover effectと表現している。本試験では約5年間タモキシフェンを服用した乳癌女性15,244例が、世界36の国あるいは地域から1996年～2005年の間に登録された。そのうちエストロゲン受容体陽性の6,846例（53％）を解析対象とし、受容体不明（4,800例、37％）、受容体陰性（1,248例、10％）は除外した。アジアおよび中東から25％が登録されていた。対象者の89％が閉経後であった。また19％で子宮摘出術が行われていた。10年継続群と5年中止群で、再発は617対711例（2p=0.002）、乳癌死は331対397例（2p=0.01）、全生存率は639対722例（2p=0.01）であった。期間毎にみたとき乳癌死のハザード比は5年から10年未満で0.97（95％CI：0.79～1.18）、10年以上で0.71（同0.58～0.88、p=0.0016）となっており、より長期間の観察で有意差がみられていた。つまりCarryover effectが認められている。解析時点で77％が診断後15年まで経過観察中であり、今後より差が開く可能性もある。タモキシフェン服用率は、割り付けから2年経過した時点で10年服用群84％、中止群80％と4％の差であった。15年での子宮内膜癌と肺塞栓症による死亡は10年服用群で0.2％の上昇がみられた。これは乳癌死亡が3％減少するのと比べて、非常に少ないと判断される。本試験の特徴はpragmatic trial（実際的な試験）と表現され、世界的規模であり、組み入れ基準がゆるく、シンプルな実施および経過観察であり，死亡率のわずかな差をみるために非常に大きな登録数であることである。一般的に行われてきた無作為化比較試験のような厳格な基準でないということは、裏返せば実際の臨床により即した試験であると言える。そういった意味から、この結果はわれわれの日常臨床にすぐに適応できるものであると考えられる。症例の89％が閉経後であり、実際ほとんどの方は、MA.17試験の結果よりタモキシフェン5年終了後には、レトロゾール（商品名：フェマーラ）へのスイッチが推奨される。閉経前は11％と少なくみえるが、それでも630例であり、サブセットアナリシスをみても、閉経前と閉経後でのばらつきはない。さらに“閉経後”の定義は記載されておらず、タモキシフェン服用中の判断はかなり慎重でなければならないことから、実際には閉経後と判断しにくい方は相当数いる可能性がある。そういった場合には、やはりタモキシフェンの継続が推奨されることになろう。また、薬剤変更することによる有害事象への不安がある場合などは、やはりタモキシフェン延長を考えてよいと思われる。ATLAS試験以外にaTTom試験があり、来年報告される予定とされているが、ほとんどがエストロゲン受容体不明で、規模も7,000例であることから有意差はより出にくい可能性がある。さらにEBCTCGのメタアナリシスの結果も来年報告される予定であり、その中にはATLAS、aTTom、NSABP B-14、Scottish trialなども含まれると思われるが、いわゆる“ごちゃまぜバイアス”にも注意して解釈していく必要があろう。現時点で、タモキシフェン10年服用をどのような患者さんに適応するのがよいだろうか。そもそも絶対リスク減少は非常に小さいことから、予後良好なグループ、たとえばリンパ節転移陰性、腫瘍径2cm以下、核グレード1といったような場合にはほとんど差が出ない可能性が高い。逆に再発高危険群では絶対リスク減少は大きくなると予想される。これらのことを患者さんと話し合いながら決めていくのが現実的であろう。レポート一覧

　脊椎手術後のさまざまな有害事象の影響について、患者と医師の認識の度合いを調査した結果、双方ともに項目間にはかなりのばらつきがあり、全体的には患者の方が医師よりも有害事象の影響を強く認識していることが明らかになった。脊椎手術後の有害事象はなお多く発生しているが、これまで患者中心のアウトカム評価ツールは開発されていない。米国・オレゴン健康科学大学のRobert Hart氏らは、手術結果とQOLにおいて有害事象の影響を考慮することは重要なファーストステップであるとして、両者の認識について評価する、合併症発生シナリオベースのサーベイ調査を行った。Spine誌オンライン版2012年11月2日号の掲載報告。　サーベイ調査は22の潜在的な周術期の有害事象（心筋梗塞、脳卒中、脊髄損傷、神経根損傷、馬尾損傷、失明、硬膜損傷、輸血、深部静脈血栓症、肺塞栓症、表在性感染症、深在性感染症、呼吸不全、尿路感染症、偽関節、隣接椎間障害、脊柱変形が持続、インプラント治療失敗、死亡、腎機能不全、消化管系の合併症、性機能障害）を、14人の脊椎手術専門外科医と、16例の成人脊柱変形患者に対して示し行われた。　各合併症が起きた場合の影響スコアを、総合的な重症度、手術に対する満足度、QOLへの影響からなる3つのカテゴリーで評価してもらい、Wilcoxon/Kruskal-Wallis検定にて外科医と患者との比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・外科医と患者の各合併症の平均影響スコアは、イベント間でばらつきがみられた。外科医では、最低が0.9点（輸血）、最高が10.0点（死亡）であり、患者では最低が2.3点（尿路感染症）、最高が9.2点（脳卒中）であった。・患者のスコアでは、6つの潜在的な有害事象（脳卒中、呼吸不全、心筋梗塞、肺塞栓症、硬膜損傷、輸血）について、3つのすべてのカテゴリーの評価が、外科医より一貫して高かった（p＜0.05）。・さらに3つの合併症（腎機能不全、偽関節、深部静脈血栓症）は、1つあるいは2つのカテゴリーについて、患者の評価の方が高かった。　これらの結果を踏まえて著者は、「患者本位の立場から有害事象を説明することで、より完成度の高い手術結果の提供が可能となるであろう」と結論している。

　プライマリ・ケアでの肺塞栓症の除外診断において、Wellsルールとポイント・オブ・ケア診断としてのDダイマー検査を併用するアプローチは安全で効果的な方法であることが、オランダ・ユトレヒト大学医療センターのGeert-Jan Geersing氏らが実施したAMUSE-2試験で示された。原因不明の息切れや胸膜炎性胸痛は診断が困難な症状であり、これらの患者と最初に遭遇するプライマリ・ケア医は気道感染症などの自己管理が可能な一般的な疾患と、肺塞栓症のような生命を脅かす疾患を鑑別する必要に迫られる。WellsスコアとDダイマー検査の併用により、肺塞栓症が疑われる患者の約3分の1が安全に除外可能なことが分かっているが、プライマリ・ケアにおける有用性は検証されていなかったという。BMJ誌2012年10月27日号（オンライン版2012年10月4日号）掲載の報告。プライマリ・ケアにおける有用性を前向きコホート試験で検証　AMUSE-2（Amsterdam Maastricht Utrecht Study on thrombo-Embolism）試験は、プライマリ・ケアにおいて肺塞栓症を安全に除外する診断戦略として、Wellsルールとポイント・オブ・ケア診断としてのDダイマー検査の併用の有用性を検証するプロスペクティブなコホート試験。　2007年7月1日～2010年12月31日までにオランダの3都市（アムステルダム、マーストリヒト、ユトレヒト）のプライマリ・ケア施設を受診した18歳以上の肺塞栓症疑いの患者598例を対象とした。　Wellsルールの7項目について患者の病態をスコア化し、Dダイマー検査を実施した。診断は個々の施設の基準に従って行われた。スパイラルCTおよび3ヵ月のフォローアップなどによる複合的な標準的基準に準拠して、肺塞栓症を確定または否定した。偽陰性率1.5％、感度94.5％、特異度51.0％　73例（12.2％）が肺塞栓症と確定された。「Wellsスコア≦4かつDダイマー検査陰性」を閾値とすると、598例中272例が「低リスク」と判定された（有効率：45.5％）。低リスク判定例のうち4例が実際には肺塞栓症だった［偽陰性率：1.5％、95％信頼区間（CI）：0.4～3.7］。　この併用診断アプローチの感度は94.5％（95％CI：86.6～98.5％）、特異度は51.0％（同：46.7～55.4％）だった。　著者は、「プライマリ・ケアでは、『Wellsスコア≦4かつDダイマー検査陰性』を判定基準とすれば、肺塞栓症の安全で効果的な除外が可能と考えられる」と結論し、「今後は、この併用診断に基づく患者管理が、医療費や患者負担の軽減の観点から実行可能か否かを評価する必要がある」としている。

■今回のテーマのポイント1.身体損害の金銭への評価は、〔1〕治療費等積極的損害 +〔2〕逸失利益（消極的損害） + 〔3〕慰謝料で求められる2.不法行為の被害者が疾患を有する場合の損害額の減額方法として、逸失利益の減額（損害額の算定）と素因減額の方法がある3.良性疾患等回復可能な疾患においては、素因減額の方法をとる必要がある事件の概要患者（X）（48歳男性）は、平成12年5月23日、勤務中に右膝を負傷し、A病院にて局所麻酔下で異物（右膝の皮下組織と筋膜間に針金と砂様の異物、脛骨粗面付近の皮下組織内に鉛筆の芯用の異物）を除去しました。創部の痛みが強かったため、2日後の同月25日にXは、A病院に入院することとなりました。右膝の経過は順調であったものの、同月30日頃より、胸部不快感が生じるようになり、6月1日午前5時半頃、トイレから帰室する際に意識消失。すぐに意識を取り戻したものの、胸部不快感及び呼吸苦を訴えたことから、酸素投与及びニトロ舌下を行ったところ、胸部不快感及び呼吸苦は改善しましたが、心電図上、「II,III,aVF,V1,2 negative T,V3,4,5軽度ST上昇」を認めたため、Y1医師は、急性冠不全症又は急性心筋梗塞疑いと診断して精査加療のため、B病院に転院を指示しました。B病院転院後、医師Y2は、午前11時20分頃に冠動脈造影検査を施行したところ、器質的狭窄は認めなかったものの、エルゴノビン負荷テストにおいて、左前下行枝に90%狭窄を認め、同日朝の胸部不快感と同様の症状を認めたこと、ニトロール注入にて症状及び狭窄が改善したことから、冠攣縮性狭心症と診断しました。しかし、Xは、同日夜10時頃と翌午前3時頃に胸部不快感を訴え、翌朝午前6時50分頃、再び意識消失しました。同時点での血圧は80台、心拍数が48回/分、心電図上、右脚ブロック及びV2～4でST上昇を認めました。Y2医師は、心エコーを施行したところ、著明な右室の拡張及び心室中隔の奇異性運動を認めたことから、肺塞栓症を疑い、肺動脈造影検査を施行しようとXをベッド移動したところ、Xは、呼吸停止、高度除脈となりました。Y2医師は、心肺蘇生を行うと同時に、肺動脈造影を行ったところ、肺動脈内に血栓を認めたことから、肺塞栓症と診断し、血栓溶解剤の投与を行いましたが、6月4日午前6時24分に死亡確認となりました。原審（熊本地裁）では、Y1医師、Y2医師が肺塞栓症を疑わなかったことに過失は認められないとして、Xの遺族の請求を棄却しました。これに対し、福岡高裁は、Y1医師、Y2医師の過失を認め、下記の通り判示しました。なぜそうなったのかは、事件の経過からご覧ください。事件の経過患者（X）（48歳男性）は、平成12年5月23日、勤務中に右膝を負傷したため、同日勤務終了後、近医を受診しました。レントゲン写真上、右膝に異物が認められたことから、異物の摘出を試みるも、うまくいかなかったため、A病院に紹介しました。同日夕方、A病院にて局所麻酔下で異物（右膝の皮下組織と筋膜間に針金と砂様の異物、脛骨粗面付近の皮下組織内に鉛筆の芯用の異物）を除去し、ペンローズドレーンを留置し、外来フォローアップとしました。しかし、創部の痛みが強く、2日後の同月25日に患者X希望にてA病院に入院することとなりました。右膝の経過は順調であったものの、同月30日頃より、胸部不快感が生じるようになり、6月1日午前5時半頃、トイレから帰室する際に意識消失。すぐに意識を取り戻したものの、胸部不快感及び呼吸苦を訴えたことから、心電図を施行し、酸素投与及びニトロ舌下を行ったところ、胸部不快感及び呼吸苦は改善しました。同日午前9時頃に内科（医師Y1）紹介受診したところ、先に施行した心電図上、「II,III,aVF,V1,2 negative T,V3,4,5軽度ST上昇」を認めたことから、急性冠不全症又は急性心筋梗塞疑いにて精査加療のため、B病院に転院することとなりました。同日午前10時頃にB病院に到着。医師Y2は、午前11時20分頃に冠動脈造影検査を施行したところ、器質的狭窄は認めなかったものの、エルゴノビン負荷テストにおいて、左前下行枝に90%狭窄を認め、同日朝の胸部不快感と同様の症状を認めたこと、ニトロール注入にて症状及び狭窄が改善したことから、冠攣縮性狭心症と診断しました。しかし、Xは、同日夜10時頃と翌午前3時頃に胸部不快感を訴え、翌朝午前6時50分頃、再び意識消失しました。同時点での血圧は80台、心拍数が48回/分、心電図上、右脚ブロック及びV2～4でST上昇を認めました。Y2医師は、心エコーを施行したところ、著明な右室の拡張及び心室中隔の奇異性運動を認めたことから、肺塞栓症を疑い、肺動脈造影検査を施行しようとXをベッド移動したところ、Xは、呼吸停止、高度除脈となりました。Y2医師は、心肺蘇生を行うと同時に、肺動脈造影を行ったところ、肺動脈内に血栓を認めたことから、肺塞栓症と診断し、血栓溶解剤の投与を行いましたが、6月4日午前6時24分に死亡確認となりました。事件の判決判決では、遅くとも6月1日午前5時半頃の意識消失時（前医であるA病院入院時）には、Xが肺塞栓症を発症していたと認定し、「Y1医師が、Xの6月1日の意識消失等を虚血性心疾患によるものであると診断したのは、客観的には誤りであったものといわなければならない」とした上で、「もっとも、症状や心電図のみでは、肺塞栓症とその他の疾患、特に心疾患と鑑別診断することは極めて困難であるというのであるから、Y1医師が、6月1日午前9時ころまでにXにかかる上記のような所見を得ていたからといっても、Xが肺塞栓症に罹患していると診断することまで期待するのは無理である。とはいえ、急性肺血栓塞栓症においては、診断がつかず適切な治療が行われない場合には死亡の確率が高いこと、他方で、適切な治療がなされれば死亡率が顕著に低下することが知られていたのであるから、Y1医師としては、上記時点で、少なくとも肺塞栓症に罹患しているのではないかとの疑いを持つことが必要であり、それは十分可能であったといわなければならない」として、Y1が肺塞栓症を疑わず、その結果B病院転院時の診療情報提供書に肺塞栓症疑いと記載しなかったことを過失としました。Y2についても、「6月1日午後10時ころに至り、再び胸痛を訴えるに及び、また、その際行われた心電図検査の結果は、搬送された際に実施したものと同様に、肺塞栓症と考えても矛盾しないものであったということからすれば、遅くともこの時点では肺塞栓症を疑うべきであったといわなければならない」「しかるに、Y2医師は、上記Y1医師の診断結果を認識した後、もっぱらその疑いを念頭に置いて冠動脈造影検査、エルゴノビン負荷テストを施行したものであり、また、胸痛が持続する場合にはニトロペンを舌下投与すべき旨を指示しただけで、肺塞栓症を鑑別対象に入れることは6月2日朝に至るまでなかったというのであるから、この点につき、Y2医師には上記注意義務に違反した過失があるというべきである」として過失を認めました。その上で、「このような事情を考慮するならば、上記のとおり、Y1医師及びY2医師がともに過失責任を免れないとしても、直ちに全責任を負わしめるのはいかにも酷というべきである。そうであれば、結果に寄与したXの素因ないしは被害者（患者）側の事情として上記の諸事情を考慮し、上記不法行為と相当因果関係を有する損害額を一定の割合で減額するのが相当である」と判示し、過失相殺の法理を類推適用し、損害額の4割を控除し、約4,080万円の損害賠償責任を認めました。（福岡高裁平成18年7月13日判タ1227号303頁）ポイント解説不法行為責任が成立した場合、加害者は、当該過失によって生じた損害を金銭に評価した額を賠償する責任を負います。（1）　過失（2）　損害（3）　（1）と（2）の間の因果関係↓不法行為責任成立↓生じた損害を金銭に評価↓当該評価額を賠償する責任を負う医療過誤訴訟においては、通常、「患者の死傷」が損害となります。この「人の死傷」という損害の金銭的評価は難しく、各国によって異なっているのですが、わが国においては、〔1〕積極的損害：入院・治療費、看護費用、交通費、葬祭費、弁護士費用等〔2〕消極的損害：逸失利益（被害者が生存していれば得たであろう利益（収入））〔3〕精神的損害：慰謝料の3つが認められることとなっています。この中で、最も高額となりがちなのが〔2〕の逸失利益であり、産科医療訴訟の賠償額が高額化する原因はここにあります（被害者の就労可能期間が最も長いため）。しかし、病院に治療に来る患者は、何らかの疾患を抱えています。したがって、たとえ医療過誤が発生し、患者が死亡した場合であっても、当該疾患により、就労不能であった場合には、逸失利益は“0”になります（損害額の算定の問題）。また、交通事故と被害者の疾患が競合して死亡という結果が生じた事案において、裁判所は、「被害者に対する加害行為と被害者のり患していた疾患とがともに原因となって損害が発生した場合において、当該疾患の態様、程度などに照らし、加害者に損害の全部を賠償させるのが公平を失するときは、裁判所は、損害賠償の額を定めるに当たり、民法722条2項の過失相殺の規定※1を類推適用して、被害者の当該疾患を斟酌することができるものと解するのが相当である。けだし、このような場合においてもなお、被害者に生じた損害の全部を加害者に賠償させるのは、損害の公平な分担を図る損害賠償法の理念に反するものといわなければならないからである」（最判平成4年6月25日民集46巻4号400頁）と判示しています。これは、「素因減額」と言われている考え方です。被害者が疾患を有していた場合の損害額の減額方法はこれら2つの方法がありますが、医療過誤訴訟においては、多くの場合、損害額の算定の方法で処理されています。たとえば、がん患者が医療過誤によって死亡した場合には、損害額の算定による方法では、「医療過誤がなかったとしても余命は○年であり、その間、就労することは不可能であるので逸失利益は認められない」となり、素因減額の方法では、「医療過誤とがんがともに原因となって死亡という損害を発生させており、加害者に損害の全部（健康な同年代と同額の逸失利益等損害）を賠償させることは公平を失するので、過失相殺の規定を類推適用して、損害額を減額する」となり、どちらの方法をとっても、結果として、同程度の損害額の減額が認められることとなります。しかし、進行がんなどの治療困難な疾患については、どちらの方法でも同程度の結果となりますが、本件のように、うまく治療がなされれば根治可能な良性疾患等に関しては結果が異なってきます。すなわち、「医療過誤がない」＝「肺塞栓症と早期に診断」ができていれば、健康な状態で長期就労可能となりますので、損害額の算定の方法では、減額ができないからです。本判決では、Y1、Y2に過失があるといえるかはともかく、このような場合には、素因減額の方法をとり、損害額を減額することができるということを示した判決です。世界中で、民事医療訴訟を原因とした医療崩壊が生じており、その対応のため、無過失補償制度を各国が導入してきています。無過失補償制度を導入するにあたり、最大の鍵となるのが、補償額の多寡であり、訴訟を行った場合に得られる金額に近い額の補償額を給付しなければ、結局、訴訟が選択されてしまいます。逆相続※2を認めるわが国においては、損害賠償額が高額となるため、無過失補償制度の運営が困難といわれています。また、そもそも、医療提供体制においては、低額の皆保険制度をとっているにもかかわらず、紛争が生じると、他の一般民事事件と同様に高額な損害賠償額となるのは公平を失するといえます。今後、医療過誤訴訟は増加の一途をたどることが予想されます。訴訟による医療崩壊が生ずる前に速やかに無過失補償制度を作る必要があり、その前提として、素因減額の適用拡大が必要となるものと思われます。 ※1民法第722条2項：被害者に過失があったときは、裁判所は、これを考慮して、損害賠償の額を定めることができる。※2子供が不法行為により死亡した場合に、子供の逸失利益を親に相続させること。子供が生存していた場合、親が子の財産を相続することは通常ないこと等から、EU諸国では認められていない。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）福岡高裁平成18年7月13日判タ1227号303頁本事件の判決については、最高裁のサイトでまだ公開されておりません。最判平成4年6月25日民集46巻4号400頁

　手術における輸血リスクを低減するとされるトラネキサム酸（商品名：トランサミンほか）の有効性エビデンスについて、英国・London School of Hygiene and Tropical MedicineのKatharine Ker氏らによるシステマティックレビュー・累積メタ解析の結果、過去10年に遡って強いエビデンスがあり、輸血に関してはこれ以上試験を行っても新たな知見はもたらされないだろうと報告した。しかし、「血栓塞栓症イベントと死亡率に対する影響については、いまだ明らかではない」として、手術患者にその情報を提供し選択をさせるべきであると結論。小規模な臨床試験をこれ以上行うのではなく、種々雑多な患者を含む大規模プラグマティックな試験を行うことの必要性について言及した。BMJ誌2012年5月26日号（オンライン版2012年5月17日号）掲載報告より。システマティックレビューで129試験・総患者数1万488例を解析　Ker氏らは、手術患者へのトラネキサム酸投与に関する輸血、血栓塞栓症イベント、死亡に関する効果の評価を目的とした。Cochrane対照設定試験中央レジスター、Medline、Embaseの初刊行～2011年9月の間の発表論文、WHO国際臨床試験登録プラットフォームと関連論文参照リストを検索し、解析論文を特定した。　対象となったのは、手術患者についてトラネキサム酸投与と非投与またはプラセボ投与を比較した無作為化対照試験で、アウトカムとして、輸血を受けた患者数、血栓塞栓症イベント件数（心筋梗塞、脳卒中、深部静脈血栓症、肺塞栓症）、死亡件数を測定していたものとした。論文執筆の言語や刊行の有無などは問わなかった。　結果、1972～2011年の間の129試験・総患者数1万488例のデータが解析に含まれた。血栓塞栓症イベントに対する効果は不明、死亡に対する効果も不確定　トラネキサム酸投与は輸血を受ける確率を3分の1低減することが認められた（リスク比：0.62、95％信頼区間：0.58～0.65、P＜0.001）。この効果は、割付隠蔽化を用いて解析に制限をかけた場合も維持された（同：0.68、0.62～0.74、P＜0.001）。　一方で、心筋梗塞（同；0.68、0.43～1.09、P=0.11）、脳卒中（同：1.14、0.65～2.00、P=0.65）、深部静脈血栓症（同：0.86、0.53～1.39、P=0.54）、肺塞栓症（同：0.61、0.25～1.47、P=0.27）については効果が明らかではなかった。　死亡の発生は少なかった（同：0.61、0.38～0.98、P=0.04）が、割付隠蔽化を用いて解析に制限をかけた場合は、考慮すべき不確定さが認められた（同：0.67、0.33～1.34、P=0.25）。　累積メタ解析の結果、輸血に対するトラネキサム酸の効果のエビデンスは確たるものであること、過去10年にわたってそのエビデンスは確実に入手できることが示された。

2012年６月７～９日に新宿のハイアットリージェンシー東京で第34回日本血栓止血学会学術集会が行われます。会長の内山真一郎氏より寄稿文をいただきました。是非ご覧ください。2012年６月７～９日に新宿のハイアットリージェンシー東京で第34回日本血栓止血学会学術集会を会長として主催致します。本学会のテーマは「血栓症への挑戦」です。血栓症は世界の死因の３割を占める人類最大の疾患です。私は日本人に最も多い血栓症である脳卒中を専門としていることから、このようなテーマを選びました。脳卒中、心筋梗塞、末梢動脈疾患といった動脈血栓症や、深部静脈血栓症や肺塞栓症といった静脈血栓症は、死亡や身体障害の主要な原因となっていることから社会的な関心も高く、このようなテーマを本学会で取り上げることは国民のニーズに答える意味でも意義が大きいと考えます。血栓症はあらゆる臓器の障害を生じることから、極めて多岐にわたる診療科が関与しており、学際的な疾患病態であるといえます。平成23年３月11日、我が国は未曽有の大震災に見舞われ、多くの人命が失われました。この東日本大震災では、震災後に血栓症による心血管死も多く発生したことが報じられています。そこで、本学術集会では、特別企画として「震災関連死と血栓症」について取り上げました。抗血栓薬は長い間、アスピリン、ワルファリン、へパリンの時代が続きましたが、近年、分子標的薬が次々と開発され、新規抗血栓薬が臨床現場でも使用されるようになり、抗血栓療法は新時代を迎えています。また、血管内治療も新たなデバイスが次々と開発され、著しい進歩がみられます。本学術集会では、基礎と臨床のクロストークによる活発な議論が展開され、日本発の多くのトランスレーショナルリサーチが芽生えるような契機となればと願っています。特別講演として、ミシガン大学のHassouna先生には抗リン脂質抗体症候群について、ボストン大学のHylek先生には新規抗凝固薬について、京都大学の江藤浩之先生にはiPS細胞研究の血栓止血領域への応用について講演をしていただきます。また、会長要望シンポジウムとして「脳動脈再開通療法の進歩」と題して、脳梗塞急性期治療に大変革をもたらそうとしている血管内治療を取り上げました。さらに、多くの教育講演、関連学会との合同シンポジウム、SPCシンポジウム、共催シンポジウムが予定されています。会場となるハイアットリージェンシー東京は、東京のどこからもアクセスが便利な新宿駅に近く、新宿駅周辺には無数のショップやレストランがあり、歓楽街の歌舞伎町も至近距離であり、学会と同時に国際都市東京のエンターテインメントも存分にお楽しみいただければと存じます。皆様の御来場を心よりお待ちしております。 第34回日本血栓止血学会学術集会会長　内山　真一郎東京女子医科大学医学部神経内科学講座主任教授

肺塞栓症の初期治療および長期治療に対する、経口第Xa因子阻害薬リバーロキサバン（商品名：イグザレルト）の固定用量レジメンは、標準的な抗凝固療法との比較で非劣性であり、ベネフィット対リスク特性が改善されていることが報告された。EINSTEIN–Pulmonary Embolism（PE）Study研究グループの検討報告で、NEJM誌2012年4月5日号（オンライン版2012年3月26日号）で発表された。リバーロキサバンの固定用量レジメンは、検査室監視が不要で、効果は深部静脈血栓症治療の標準的な抗凝固療法と同程度であることが示されていた。そこで、肺塞栓症の治療をシンプルにする可能性があることから検討が行われた。4,832例をリバーロキサバン対標準療法に無作為化研究グループによる無作為化薬剤名表示イベント主導型非劣性試験は、深部静脈血栓症の有無にかかわらず、急性症候性肺塞栓症を呈した4,832例を、リバーロキサバン投与群（1日2回15mgを3週間、その後は1日1回20mg）と、標準療法群（エノキサパリン投与後、用量調整ビタミンK拮抗薬を投与）に無作為に割り付け、3、6、12ヵ月時点で比較した。主要有効性アウトカムは、症候性静脈血栓塞栓症の再発とし、主要安全性アウトカムは、重大出血または重大ではないが臨床的に意義のある出血とした。イベント発生率、有害事象とも標準療法を上回る結果結果、リバーロキサバン群は、主要な有効性アウトカムにおいて標準療法群に対し非劣性（非劣性マージン2.0、P=0.003）で、イベント発生率はリバーロキサバン群の50件（2.1％）に対し、標準療法群は44件（1.8％）だった（ハザード比：1.12、95％信頼区間：0.75～1.68）。主要安全性アウトカムは、リバーロキサバン群10.3％に対し標準療法群11.4％の患者に認められた（同：0.90、0.76～1.07、P=0.23）。重大出血は、リバーロキサバン群26例（1.1％）、標準療法群52例（2.2％）で観察された（同：0.49、0.31～0.79、P=0.003）。他の有害事象の発生率は両群で同程度だった。（朝田哲明：医療ライター）

独バイエル ヘルスケア社は12日、経口抗凝固剤イグザレルト（リバーロキサバン）を成人における肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）の治療、ならびに深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）およびPEの再発抑制の適応症で、欧州医薬品庁（EMA：European Medicines Agency）に製造販売承認申請を行ったと発表した。リバーロキサバンは、静脈・動脈血栓症の主要な領域の大部分で、すでに承認されている。今回の承認申請は、グローバル第III相臨床試験 EINSTEIN-PEのデータに基づき行われた。試験結果は、今年3月に米国心臓病学会（ACC：American College of Cardiology）第61回年次学術集会で発表され、同時にニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(10.156/NEJMoa1113572)に掲載された。EINSTEIN-PE試験は、リバーロキサバン15mg1日2回を3週間投与した後、20mg 1日1回投与する経口単剤療法と、エノキサパリンを皮下注射した上で、その後、ビタミンK拮抗剤を投与する既存の標準治療法を比較したもの。同試験に参加した急性症候性PE患者4,833人は、3、6または12ヵ月の治療を受けたという。リバーロキサバンは、主要評価項目である症候性DVTと非致死性・致死性PEの複合からなる再発性症候性VTEの減少に関し、既存の標準治療法に少なくとも劣らない有効性を示したとのこと。全体的な出血事象発現頻度は治療グループ間で同程度であったが、重要なことは、リバーロキサバンは重大な出血事象の発現頻度が有意に低かったことだ。EINSTEIN-PE試験は、約1万人の静脈血栓症の治療に関し、リバーロキサバンの安全性と有効性を評価したグローバルEINSTEINプログラムの第III相臨床試験3試験のうちの一つ。ほかの2試験（EINSTEIN-DVT試験とEINSTEIN-EXT試験）は、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシンに一緒に掲載された(10.1056/NEJMoa1007903)。イグザレルトは、2011年12月9日に、成人における急性DVT発症後の治療、ならびに再発性DVTおよびPE発症抑制の適応症に関し、欧州委員会から製造販売承認に関する承認を取得している。詳細はプレスリリースへhttp://byl.bayer.co.jp//scripts/pages/jp/press_release/press_detail.php?file_path=2012%2Fnews2012-04-13.html

がん化学療法を受けている患者に対するsemuloparinの投与は、重大出血の顕著な増加なく、血栓塞栓症イベント発生率を低下することが明らかにされた。イタリア・ペルージャ大学のGiancarlo Agnelli氏らが、47ヵ国395施設から3,212例を対象とした多施設共同無作為化二重盲検試験の結果による。がん化学療法を受けている患者は、静脈血栓塞栓症のリスクが高いことが知られる。これまで、抗血栓薬の予防処置の臨床上の有益性が支持された試験データは限定的なものだった。NEJM誌2012年2月16日号掲載報告より。静脈血栓塞栓症予防と出血を判定研究グループは、がん化学療法を受けている患者の静脈血栓塞栓症予防について、超低分子量ヘパリンsemuloparinの有効性と安全性を評価することを目的に試験を行った。転移性または局所進行性の固形腫瘍に対する化学療法を受ける患者を、semuloparinを1日1回20mg皮下投与群またはプラセボ投与群に無作為に割り付け、化学療法のレジメン変更となるまで投与が行われた。主要有効性アウトカムは、あらゆる症候性深部静脈血栓症、あらゆる非致死性肺塞栓症、静脈血栓塞栓症に関連した死亡の複合とした。主要安全性アウトカムは、臨床的意義のある出血（重大および重大でない）とした。血栓塞栓症イベントの発生率を抑え得る治療期間の中央値は3.5ヵ月だった。静脈血栓塞栓症は、プラセボ投与群1,604例のうち55例（3.4％）で発生（リスク比：0.36、95％信頼区間：0.21～0.60、P＜0.001）したのと比較して、semuloparin投与群では1,608例のうち20例（1.2％）だった。がんの原発部位、ステージ、ベースラインの静脈血栓塞栓症リスクで定義されたサブグループにおいても、一貫した有効性が認められた。臨床的意義のある出血の発生率は、semuloparin群2.8％、プラセボ群2.0％だった（リスク比：1.40、95％信頼区間：0.89～2.21）。大出血は、semuloparin投与群1,589例中19例（1.2％）、プラセボ投与群は1,583例中18例（1.1％）だった（同：1.05、0.55～1.99）。その他の有害事象の発生率はすべて両群で同程度だった。（朝田哲明：医療ライター）

自己免疫疾患によって肺塞栓症のリスクが有意に増大し、特に入院1年目のリスクが高いことが、スウェーデン・ルンド大学のBengt Zoller氏らの調査で示された。肺塞栓症は静脈血栓塞栓症の致死的な合併症で、自己免疫疾患は入院患者における静脈血栓塞栓症のリスク因子であることが示唆されている。これまでに静脈血栓塞栓症と自己免疫疾患の関連を検討した試験の多くは小規模で、ほとんどが特定の自己免疫疾患に限定した研究だという。Lancet誌2012年1月21日号（オンライン版2011年11月26日号）掲載の報告。スウェーデンにおける40年以上の全国規模の追跡調査研究グループは、スウェーデンにおける自己免疫疾患と肺塞栓症の関連を検証する全国規模の追跡調査を実施した。1964年1月1日～2008年12月31日の間に、自己免疫疾患と診断され、過去に静脈血栓塞栓症による入院歴のない患者を対象とし、肺塞栓症の発症状況について追跡調査した。スウェーデンの全居住者の情報が登録されたMigMed2データベースから個々の住民のデータを取得した。一般住民を参照集団（reference population）とし、年齢、性別などの変数で調整した肺塞栓症の標準化罹患比（SIR）を算出した。入院1年目のSIRは6.38、その後は経時的にリスクが低下1964～2008年に、53万5,538人（女性：33万5,686人、男性：19万9,852人）が33種の自己免疫疾患で入院した。自己免疫疾患による入院の1年目に肺塞栓症を発症する全体のリスクは、SIRで6.38（95％信頼区間［CI］：6.19～6.57）であった。33種の自己免疫疾患のすべてで、入院1年目の肺塞栓症の発症リスクが有意に増大しており、なかでも免疫性血小板減少性紫斑病（SIR：10.79、95％CI：7.98～14.28）、結節性多発動脈炎（同：13.26、9.33～18.29）、多発性筋炎／皮膚筋炎（同：16.44、11.57～22.69）、全身性エリテマトーデス（同：10.23、8.31～12.45）が高リスクであった。全体のリスクは経時的に低下し、SIRは1～5年後に1.53（95％CI：1.48～1.57）、5～10年後には1.15（同：1.11～1.20）、10年以降は1.04（同：1.00～1.07）となった。リスクの増大は性別や年齢層の区別なく認められた。著者は、「自己免疫疾患は入院1年目の肺塞栓症の発症リスクを増大させた」と結論し、「自己免疫疾患は凝固性亢進性（hypercoagulable）の病態ととらえるべきである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

従来の剖検との比較では、死後画像検査としてのCTはMRIよりも死因の同定の正確度（accuracy）が優れることが、英国・オックスフォード大学付属John Radcliffe病院のIan S D Roberts氏らの検討で示された。剖検に反対する世論の高まりにより、侵襲性が最小限の死因判定法の確立を目指し検討が進められている。画像検査による判定法が有望視されているが、その正確度は明らかでないという。Lancet誌2012年1月14日号（オンライン版2011年11月22日号）掲載の報告。CT、MRIによる死後画像検査と完全剖検所見を比較研究グループは、成人死亡例を対象に、死後画像検査としてのCTおよびMRIの正確度を、完全剖検所見との比較において評価する検証試験を行った。試験は、2006年4月～2008年11月に、マンチェスターとオックスフォードの2施設が参加して行われた。成人の死亡例に対し全身CTおよびMRIを行った後、完全剖検を実施した。CTとMRIの結果は、剖検所見をマスクされた2名の放射線科医が別個に報告した。その後、4名の放射線科医が協議を行って死因の信頼性を検討し、剖検の必要性を評価した。剖検との死因不一致率はCTがMRIよりも10％低い任意に抽出された182人の成人死亡例が対象となった。剖検の判定との死因の不一致率は、CTが32％、MRIは43％で、CTが10％低かった。182人中、CTでは62人（34％）が、MRIでは76人（42％）が、両画像検査の合意報告では88人（48％）が剖検不要と判定された。剖検不要と判定された死亡例のうち、剖検との死因不一致率はCTが16％、MRIが21％、合意報告は16％であり、死因不明例に比べ有意に低かった（p＜0.0001）。画像検査による死因の誤判定で最も頻度が高かったのは、虚血性心疾患が27人、肺塞栓症が11人、肺炎が13人、腹腔内病変が16人であった。著者は、「従来の剖検との比較では、CTはMRIよりも死因の同定の正確度が優れていた。誤判定率は臨床的な死亡証明書と同等であり、法医学的な目的では許容範囲内であった」と結論し、「CTとMRIはいずれも突然死の原因を誤判定する頻度が高く、これらの弱点に取り組まないうちは、従来の剖検に代えて死後画像検査を導入しても、死亡統計に系統的誤差が生じると考えられる」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

うっ血性心不全、急性呼吸不全、急性関節リウマチなど内科疾患で入院した患者に対し、退院後も静脈血栓塞栓症の予防を目的にapixaban投与を延長して行っても、入院中のみに行うエノキサパリン（商品名：クレキサン）投与と比べて優位性は示されなかったことが報告された。apixaban投与群では、重大出血イベントがエノキサパリン投与群よりも有意に認められたという。米国・ブリガム＆ウイメンズ病院のSamuel Z. Goldhaber氏らADOPT試験グループが行った二重盲検ダブルダミープラセボ対照試験の結果で、NEJM誌2011年12月8日号（オンライン版2011年11月13日号）で発表された。apixabanの30日間経口投与群と、入院中エノキサパリン皮下注投与群とを比較本試験は、急性内科疾患で入院した患者について、退院後も静脈血栓症予防のための治療を行うことの有効性と安全性について、apixabanを退院後も延長して投与する長期投与コース群が、エノキサパリンを入院中のみ投与する短期投与コース群と比べて優れていると仮定して行われた。被験者適格は、うっ血性心不全や呼吸不全、その他の内科疾患で緊急入院となった患者で、3日以上の入院が予定され、静脈血栓塞栓症リスク因子（75歳以上、静脈血栓症で6週間以上の抗凝固療法の既往、がん、BMI 30以上など）を1つ以上有した6,528例だった。被験者は無作為に、apixaban 2.5mgを1日2回30日間（入院期間含む）経口投与する群と、入院6～14日にエノキサパリン40mgを1日1回皮下注投与する群に割り付けられた。apixaban長期投与コースの優位性示されず主要有効性アウトカム（30日時点の以下の発生複合：静脈血栓塞栓症関連死、肺塞栓症、症候性の深部静脈血栓症、30日目に計画的に実施された両側圧迫超音波検査で無症候性の近位下肢深部静脈血栓症を検出）は、4,495例（apixaban群2,211例、エノキサパリン群2,284例）について評価された。そのうち、apixaban群での発生は2.71％（60例）、エノキサパリン群では3.06％（70例）で、apixaban群の相対リスクは0.87（95％信頼区間：0.62～1.23、P=0.44）だった。一方、主要安全性アウトカム（出血イベント発生）について、30日までの重大出血イベント発生は、apixaban群0.47％（15/3,184例）、エノキサパリン群0.19％（6/3,217例）で、apixaban群の相対リスクは2.58（同：1.02～7.24、P=0.04）だった。（武藤まき：医療ライター）

電子カルテシステム導入が進む中、その自由記述欄から自然言語処理にて導き出した患者安全指標の精度に関する検討が、米国・Tennessee Valley Healthcare SystemのHarvey J. Murff氏らにより行われた。術後合併症を特定するかどうかについて、現状ツールである退院コーディング情報をベースとした指標と比べた結果、感度では優れ、特異度は若干劣ったものの90％以上と非常に高い値が示されたという。電子カルテデータを活用した患者安全特定の方法は、現状では診療データコード（ICD）に依存している。研究グループは、それよりも自由記述から導き出した指標のほうが、高い検出力を示すのではないかと仮定し検討を行った。JAMA誌2011年8月24日号掲載報告より。術後合併症の特定力について、退院コーディング情報ベースの指標と比較Murff氏らは、1999～2006年の3州6ヵ所の退役軍人医療センターで外科的手術を受けた患者2,974例に関する断面調査を行った。電子カルテデータから特定された、透析を要した急性腎不全、深部静脈血栓症、肺塞栓症、敗血症、肺炎または心筋梗塞の術後発生を、VASQIP（VA Surgical Quality Improvement Program）で再評価し、それら合併症を特定する自然言語処理アプローチの感度と特異度を求め、退院コーディング情報をベースとした患者安全指標とのパフォーマンスを比較した。感度、特異度ともに優れる各合併症発生率は、透析を要した急性腎不全2％（39/1,924例）、肺塞栓症0.7％（18/2,327例）、深部静脈血栓症1％（29/2,327例）、敗血症7％（61/866例）、肺炎16％（222/1,405例）、心筋梗塞2％（35/1,822例）だった。急性腎不全例を正確に特定する感度は、従来患者安全指標が38％（95％信頼区間：25～54％）であったのに対し、自然言語処理アプローチは82％（同：67～91％）だった（p＜0.001）。深部静脈血栓症（59％vs 46％、p=0.30）、敗血症（89％vs 34％、p＜0.001）、肺炎（64％vs 5％、p＜0.001）、心筋梗塞（91％vs 89％、p=0.67）についても同様の結果が得られた。特異度は、自然言語処理アプローチが従来患者安全指標よりも低値を示したが、いずれも90％以上と非常に高かった。急性腎不全（94％vs 100％）、深部静脈血栓症（91％vs 98％）、敗血症（94％vs 99％）、肺炎（95％vs 99％）、心筋梗塞（95％vs 99％）だった（すべてp＜0.001）。（武藤まき：医療ライター）

英国・ノッティンガム大学のJulia Hippisley-Cox氏らは、高リスクの静脈血栓塞栓症患者が特定可能な新しいリスク予測モデルQThrombosisを開発したことを報告した。同モデルのアルゴリズム変数は患者もよく知る、また一般開業医がルーチンに記録している簡易な臨床指標から成る。Hippisley-Cox氏は「アルゴリズムは一般診療所の臨床コンピュータシステムに組み込むことができ、入院や薬物療法開始以前に、患者が静脈血栓塞栓症リスク増大の可能性があるかを判断できるだろう」と結論している。BMJ誌2011年8月20日号（オンライン版2011年8月16日号）掲載報告より。イングランドとウェールズの診療データベースからリスク予測モデルを開発Hippisley-Cox氏らは、一般診療所からルーチンに収集されている臨床データを用い、前向きオープンコホート研究にて、新しい静脈血栓塞栓症のリスク予測モデルの開発に取り組んだ。具体的には、イングランドとウェールズの564の一般診療所から収集されているQResearchデータベースに登録されていた、過去12ヵ月以内に妊娠記録あるいは静脈血栓塞栓症の病歴がなく、経口抗凝固薬の処方歴のない25～84歳の患者のデータ（2004年1月1日～2010年4月30日分）で、リスク因子を導き出すためのコホート（導出コホート）231万4,701例、検証コホート124万602例を抽出し使用した。アウトカムは、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の発症が診療録に記載されていたか、死亡記録の原因とリンクしていた場合とした。導出コホートの検証では、Cox比例ハザードモデルにて導出されたリスク因子について1年時点と5年時点の評価が行われた。検証コホートでは、検定と識別力の検証が行われた。モデル、リスク因子の妥当性が認められる導出コホートでの静脈血栓塞栓症の発生は、同コホート総計1,009万5,199人・年で1万4,756例が認められた（1万人・年につき14.6）。検証コホートでは、同463万2,694人・年で6,913例が認められた（1万人・年につき14.9）。男女から成る最終モデルに含まれた独立予測因子は、年齢、BMI、喫煙状態、静脈瘤、うっ血性心不全、慢性腎臓病、がん、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、過去6ヵ月以内の入院、抗精神病薬を処方されているであった。著者らは女性の最終モデルには、さらに経口避妊薬、抗がん薬のタモキシフェン、ホルモン補充療法を含めた。それらリスク予測因子の妥当性検証を検証コホートにて行った結果、R2統計値は5年時点で女性33％、男性34％だった。同じく5年時点のD統計値は女性が1.43、男性が1.45。ROC統計の結果は、男女いずれも0.75であり、モデルは適切に調整されたものであることが示された。