麻酔導入時から24時間継続するデクスメデトミジンの持続注入は、心臓手術の回復過程にある患者の術後の心房細動やせん妄を減少しないことが明らかになった。米国・クリーブランドクリニックのAlparslan Turan氏らが、多施設共同無作為化プラセボ対照試験「DECADE試験」の結果を報告した。心房細動とせん妄は心臓手術後の一般的な合併症であり、デクスメデトミジンは鎮静剤としてユニークな特性を有しており、これら合併症のリスクを減少させる可能性があった。著者は、「デクスメデトミジンは、心臓手術を受ける患者の心房細動やせん妄の減少のために投与すべきではない」とまとめている。Lancet誌2020年7月18日号掲載の報告。術後の心房細動とせん妄の発生率を、デクスメデトミジンとプラセボで比較　研究グループは、米国の大学病院6施設において、心拍数が50回/分以上で人工心肺を用いた心臓手術を予定している18～85歳の患者を登録し、デクスメデトミジン群またはプラセボ（生理食塩水）群のいずれかに、1対1の割合に施設で層別化し無作為に割り付けた。　患者、看護に携わる者、評価者は治療に関してすべて盲検化され、治験薬は薬局または本試験に参加していない他の研究協力者が準備し、治験責任医師および担当医師は割付について完全に盲検化された。　投与は、0.1μg/kg/時で外科切開前に開始し、人工心肺終了時に0.2μg/kg/時へ増量した後、術後は0.4μg/kg/時で術後24時間まで維持投与とした。　主要評価項目は、集中治療室入室から術後5日または退院のどちらか早いほうまでの期間における心房細動およびせん妄の発生で、intention-to-treat解析を実施した。有意差はないが、心房細動をわずかに減らすもせん妄はわずかに増加　2013年4月17日～2018年12月6日の期間に患者が登録された。予定患者の83％が登録された時点で実施した5回目の中間解析で無益性（futility）が認められたため、本試験は早期中止となった。798例が無作為化を受けたが（デクスメデトミジン群400例、プラセボ群398例）、各群2例が同意を撤回したため解析対象は794例となった。　心房細動の発生率は、デクスメデトミジン群30％（121/397例）、プラセボ群34％（134/395例）であり、有意差はなかった（相対リスク[RR]：0.90、97.8％信頼区間[CI]：0.72～1.15、p＝0.34）。また、せん妄の発生率は、プラセボ群12％に対し、デクスメデトミジン群で17％と増加したが、有意差は認められなかった（1.48、0.99～2.23）。　安全性の評価項目は、治療を要する臨床的に重要な徐脈と低血圧症、心筋梗塞、脳卒中、創部感染、肺塞栓症、深部静脈血栓症、および死亡であった。デクスメデトミジン群で394例中21例（5％）、プラセボ群で396例中8例（2％）に重篤な有害事象が報告され、死亡はデクスメデトミジン群1例（＜1％）、プラセボ群1例（＜1％）であった。

　急性期消化管出血の治療において、トラネキサム酸はプラセボに比べ死亡を抑制せず、静脈血栓塞栓症イベント（深部静脈血栓症または肺塞栓症）の発生率が有意に高いことが、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のIan Roberts氏らが実施した「HALT-IT試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌2020年6月20日号に掲載された。トラネキサム酸は、外科手術による出血を低減し、外傷患者の出血による死亡を抑制することが知られている。また、本試験開始前のCochraneの系統的レビューとメタ解析（7試験、1,654例）では、消化管出血による死亡を低下させる可能性が示唆されていた（統合リスク比[RR]：0.61、95％信頼区間[CI]：0.42～0.89、p＝0.01）。一方、メタ解析に含まれた試験はいずれも小規模でバイアスのリスクがあるため、大規模臨床試験による確証が求められていた。トラネキサム酸の死亡抑制効果を15ヵ国164施設で評価　本研究は、消化管出血の治療におけるトラネキサム酸の死亡抑制効果を評価する国際的な無作為化プラセボ対照比較試験であり、15ヵ国164施設の参加の下、2013年7月～2019年6月の期間に患者登録が行われた（英国国立衛生研究所医療技術評価［NIHR HTA］プログラムの助成による）。　対象は、参加各国の成人の最小年齢（16歳または18歳）以上の上部または下部消化管出血で、臨床的に重篤な出血がみられる患者であった。重篤な出血は、死亡に至るリスクがある出血と定義され、低血圧、頻脈、ショック徴候のある患者、または輸血や緊急内視鏡検査、手術が必要となる可能性が高い患者が含まれた。　被験者は、トラネキサム酸またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。トラネキサム酸は、負荷投与量1gを10分間かけて緩徐に静脈内投与した後、維持用量3gを125mg/時で24時間かけて投与された。　主要アウトカムは、無作為割り付けから5日以内の出血による死亡とした。割り付けられた治療薬の投与を受けなかった患者、および死亡に関するアウトカムデータが得られなかった患者は、トラネキサム酸の死亡抑制効果の解析から除外された。トラネキサム酸群の静脈血栓塞栓症0.8％ vs. プラセボ群0.4％　1万2,009例が登録され、トラネキサム酸群に5,994例（平均年齢58.1［SD 17.0］歳、女性36％）、プラセボ群には6,015例（58.1［SD 17.0］歳、35％）が割り付けられた。1万1,952例（99.5％）が、割り付けられた治療薬の1回以上のトラネキサム酸またはプラセボの投与を受けた。　試験期間中に1,112例が死亡し、無作為割り付けから死亡までの期間中央値は55時間（IQR：18.2～161.8）だった。　5日以内に出血によって死亡した患者は、トラネキサム酸群が5,956例中222例（3.7％）、プラセボ群は5,981例中226例（3.8％）であり（RR：0.99、95％CI：0.82～1.18）、両群間に有意な差は認められなかった。ベースラインの共変量を補正した場合（0.98、0.82～1.17）およびper-protocol解析（0.94、0.71～1.23）でも、結果はほぼ同様であった。　24時間以内の出血による死亡（トラネキサム酸群2.1％ vs.プラセボ群2.0％、RR：1.04、95％CI：0.81～1.33）および28日以内の出血による死亡（4.2％ vs.4.4％、0.97、0.82～1.15）にも、両群間に有意な差はみられなかった。　28日以内の全死因死亡率（9.5％ vs.9.2％、RR：1.03、95％CI：0.92～1.16）に有意な差はなく、再出血率（24時間、5日、28日）も両群間でほぼ同等であった。また、手術、放射線治療、血液製剤の輸注を受けた患者の割合にも有意な差はなかった。　合併症については、動脈血栓塞栓イベント（心筋梗塞、脳卒中）の発生率は両群でほぼ同等であった（0.7％ vs.0.8％、RR：0.92、95％CI：0.60～1.39）。一方、静脈血栓塞栓症イベントの発生率は、トラネキサム酸群で有意に高かった（0.8％ vs.0.4％、1.85、1.15～2.98）。　著者は、「最新のCochraneレビュー（8試験、1,701例）では、トラネキサム酸の消化管出血による死亡の抑制効果が示されている（RR：0.60、95％CI：0.42～0.87）。今回の知見により、小規模試験のメタ解析は、信頼性が低いことが浮き彫りとなった」と指摘し、「静脈血栓塞栓症のリスク増大が明確となったことから、トラネキサム酸は無作為化試験以外では消化管出血の治療に使用すべきではない」としている。

　未治療の転移を有する切除不能大腸がん（mCRC）に対する有効な治療法が明らかにされた。1次治療でFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BEV）療法を行い2次治療も同療法を再導入する治療法は、1次治療でmFOLFOX＋BEV療法→2次治療でFOLFIRI＋BEV療法を逐次投与する治療法と比較して、良好な治療成績が得られることが認められたという。イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏らが、イタリア国内58施設で実施した、無作為化非盲検第III相試験「TRIBE2試験」の最新解析結果を報告した。Lancet Oncology誌2020年4月号掲載の報告。　研究グループは、2015年2月26日～2017年5月15日に未治療mCRC患者679例を、対照群（340例）と試験群（339例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　対照群では、1次治療でmFOLFOX6＋BEV療法（オキサリプラチン［OX］85mg/m2 /ロイコボリン［LV］200mg/m2の2時間静注、フルオロウラシル［5-FU］400mg/m2ボーラス静注、5-FU 2,400mg/m2の48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）→2次治療でFOLFIRI＋BEV療法（イリノテカン［IRI］180mg/m2 /LV 200mg/m2の2時間静注、5-FU 400mg/m2のボーラス静注、5-FU 2,400mg/m2の48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）を投与した。　試験群では、1次治療および2次治療ともにFOLFOXIRI＋BEV療法（IRI 165mg/m2の1時間静注、OX 85mg/m2 /LV 200mg/m2の2時間静注、5-FU 3,200mg/m2を48時間持続静注＋BEV 5mg/kgの30分静注）を投与した。　主要評価項目は、無作為化から2次治療における増悪（PD）または死亡までの期間（無増悪生存期間［PFS］2）とした。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値35.9ヵ月（四分位範囲：30.1～41.4）（データカットオフ日：2019年7月30日）において、PFS2は試験群19.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.3～21.4）、対照群16.4ヵ月（95％CI：15.1～17.5）であった（ハザード比：0.74、95％CI：0.63～0.88、p＝0.0005）。・1次治療の期間中に認められた主なGrade3/4の有害事象（発現率：試験群vs.対照群）は、下痢（17％ vs.5％）、好中球減少症（50％ vs.21％）、動脈性高血圧症（7％ vs.10％）であった。・重篤な有害事象は、試験群で84例（25％）、対照群で56例（17％）に認められた。・治療関連死亡は試験群で8例（腸閉塞、腸穿孔および敗血症各2例、心筋梗塞および出血各1例）、対照群で4例（閉塞2例、穿孔および肺塞栓症各1例）報告された。・最初の増悪後、神経毒性を除き、対照群と試験群でGrade3/4の有害事象の発現率に差は認められなかった。神経毒性は試験群でのみ報告された（132例中6例、5％）。・増悪後の重篤な有害事象は、試験群で20例（15％）、対照群で25例（12％）に認められた。・最初の増悪後の治療関連死亡は、試験群で3例（腸閉塞2例、敗血症1例）、対照群で4例（腸閉塞、腸穿孔、脳血管イベントおよび敗血症各1例）報告された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症患者では、Dダイマーと凝固系での凝固促進変化、この感染症に関連する静脈および動脈血栓症の上昇率が報告されている。現時点でのさまざまな論文報告によると、ICUに入室したCOVID-19患者の死亡率は50％と高い。とくに動脈・静脈での血栓イベント発症の報告は多く、末梢静脈血栓塞栓症は27～69％、肺塞栓症は最大23％も発生している。　フランス・CCN（centre cardiologique du nord saint denis）のJulien Nahum氏らが観察研究を行った結果、深部静脈血栓症の発症割合は79％と高く、早期発見と抗凝固療法を迅速に開始することで予後を改善する可能性が示唆された。また、抗凝固薬を予防投与したにもかかわらず、ICU入室後わずか2日で患者の15％が深部静脈血栓症を発症したことから、COVID-19のICU患者すべてにおいて系統的に抗凝固療法を評価する必要があるとしている。JAMA Network Open 2020年5月29日号のリサーチレターに報告した。　研究者らは、2020年3月中旬～4月初旬、フランス・パリ郊外にある病院の集中治療室（ICU）に入室したCOVID-19重症患者（急性呼吸窮迫症候群を起こし、人工呼吸を要した）を対象に深部静脈血栓症の系統的な評価を行う目的で観察研究を実施した。　研究者らは、ICU入室時、過去に炎症マーカー値の上昇を示したデータや入院時の静脈血栓症の発症率が高いことを考慮し、COVID-19患者全症例に対して下肢静脈エコーを実施。入院時の検査値が正常でも48時間後に下肢静脈エコーを行い、COVID-19の全入院患者に抗凝固療薬の予防投与を推奨した。統計分析はグラフパッドプリズム（ver.5.0）とExcel 365（Microsoft Corp）を用い、両側検定を有意水準5％として行った。　主な結果は以下のとおり。・計34例が組み込まれ、平均年齢±SDは62.2±8.6歳で、25例（78％）が男性だった。・COVID-19患者のうち26例（76％）がPCR法で診断された。 ・8例（24％）はPCR法で陰性だったが、CT画像でCOVID-19肺炎の典型的なパターンを示した。・主な併存疾患は、糖尿病（15例[44％]）、高血圧症（13例[38％]）、肥満（平均BMI±SD：31.4±9.0）で、深部静脈血栓症を最も発症していたのは、糖尿病（12例/15例）、次いで高血圧（9例/13例）だった。・ 26例（76％）は入院時にノルアドレナリンを、16例（47％）は腹臥位管理を、4例（12％）は体外式膜型人工肺（ECMO）を必要とした。・入院前に抗凝固療法を受けていた患者はわずか1例（3％）だった。・深部静脈血栓症は、入院時に22例（65％）、ICU入室48時間後に下肢静脈エコーを行った際5例（15％）で見られ、入院から48時間経過時点で計27例（79％）に認められた。 ・血栓症の発症部位は、両側性が18例（53％）、遠位が23例（68％）で、近位が9例（26％）だった。 ・過去に報告されたデータと比較して、今回の集団ではDダイマー（平均±SD：5.1±5.4μg/mL）、フィブリノーゲン（同：760±170mg/dL）およびCRP（同：22.8±12.9mg/dL）の値が高かった。一方、プロトロンビン活性（同：85±11.4％）と血小板数（同：256×103±107×103/μL）は正常だった。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年5月23日、ALK陽性転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療にALK阻害薬brigatinibを承認した。　この承認は、未治療のALK陽性の局所進行または転移のあるNSCLC患者におけるbrigatinibとクリゾチニブの有効性と安全性を比較した第III相ALTA-1L臨床試験の結果に基づくもの。　brigatinibの客観的奏効率（ORR）は74％、クリゾチニブでは62％であった。べースラインで測定可能な脳転移のある患者のORRは78％、クリゾチニブでは26％であった。無病生存率（PFS）中央値は、brigatinib24ヵ月、クリゾチニブ11ヵ月、ハザード比は0.49であった。　brigatinibの一般的な有害事象（AE）は、下痢（53％）、発疹（40％）、咳（35％）、高血圧（32％）、疲労（32％）、悪心（30％）、筋肉痛（28％）、呼吸困難（25％）、腹痛（24％）、頭痛（22％）など。重篤なAEは、肺炎（4.4％）、間質性肺疾患（3.7％）、発熱（2.9％）、呼吸困難（2.2％）、肺塞栓症（2.2％）、無力症（2.2％）であった。

　がん患者の静脈血栓塞栓症（VTE）の治療において、直接経口抗凝固薬（DOAC）アピキサバンは、低分子ヘパリン（LMWH）ダルテパリン皮下投与と比較して、VTE再発に関して非劣性で、消化管の大出血のリスクを増加させないことが、イタリア・ペルージャ大学のGiancarlo Agnelli氏らが行った「Caravaggio試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。現行の主要なガイドラインでは、がん患者のVTE治療にはLMWHが推奨され、最近、DOACであるエドキサバンとリバーロキサバンの使用の考慮が追加されたが、これらのDOACは出血のリスクが高いため有益性は限定的だという。LMWHと比較する無作為化非劣性試験　本研究は、がん患者のVTE治療におけるアピキサバンのダルテパリンに対する非劣性を検証する医師主導の非盲検無作為化非劣性試験である（Bristol-Myers SquibbとPfizerの提携組織の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、症候性または急性の近位型深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症（PE）を有するがん患者であった。これらの患者が、アピキサバン群（10mg［1日2回］、7日間経口投与後、5mg［1日2回］を投与）、またはダルテパリン群（200 IU/kg［1日1回］、1ヵ月皮下投与後、150 IU/kg［1日1回］を投与）に無作為に割り付けられ、6ヵ月の治療が行われた。　有効性の主要アウトカムは、試験期間中に客観的に確定されたVTE再発（症候性のDVTまたはPEの再発）とした。安全性の主要アウトカムは大出血であった。事前に規定された非劣性マージンは、ハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）上限値2.00とした。VTE再発：5.6％ vs.7.9％、大出血：3.8％ vs.4.0％　2017年4月～2019年6月までに、欧州9ヵ国、イスラエル、米国の119施設に1,155例が登録された。アピキサバン群が576例（平均年齢67.2［SD 11.3］歳、男性292例［50.7％］）、ダルテパリン群は579例（67.2［10.9］歳、276例［47.7％］）であった。治療期間中央値は、アピキサバン群が178日（IQR：106～183）、ダルテパリン群は175日（79～183）だった（p＝0.15）。　ベースラインのPE±DVTは、アピキサバン群が52.8％、ダルテパリン群は57.7％、DVTはそれぞれ47.2％、42.3％、症候性DVTまたはPEは、79.9％、80.3％であった。また、活動性のがんは、アピキサバン群が97.0％、ダルテパリン群は97.6％、局所進行・再発または転移を有するがんは、それぞれ67.5％、68.4％だった。　VTE再発は、アピキサバン群が576例中32例（5.6％）、ダルテパリン群は579例中46例（7.9％）で認められ、アピキサバン群のダルテパリン群に対する非劣性が確認され、優越性は示されなかった（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.37～1.07、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.09）。　このうち、DVT再発は、アピキサバン群が576例中13例（2.3％）、ダルテパリン群は579例中15例（2.6％）で発生し（HR：0.87、95％CI：0.34～2.21）、PE再発はそれぞれ576例中19例（3.3％）および579例中32例（5.5％）で発生した（0.54、0.29～1.03）。　大出血は、アピキサバン群が576例中22例（3.8％）、ダルテパリン群は579例中23例（4.0％）で発生し、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.82、95％CI：0.40～1.69、p＝0.60）。消化管大出血は、アピキサバン群が576例中11例（1.9％）、ダルテパリン群は579例中10例（1.7％）で発生した（1.05、0.44～2.50）。　また、臨床的に重要な非大出血（アピキサバン群576例中52例［9.0％］vs.ダルテパリン群579例中35例［6.0％］、HR：1.42、95％CI：0.88～2.30）や、全死因死亡（576例中135例［23.4％］vs.579例中153例［26.4％］、0.82、0.62～1.09）の発生にも、両群間に差はなかった。　著者は、「これらのがん患者におけるアピキサバンの良好な安全性プロファイルは、一般集団のVTE治療におけるアピキサバンの無作為化試験の結果と一致する。これらの知見を合わせると、消化器がんを含め、アピキサバンが適応となるVTEを有するがん患者の割合が拡大する可能性がある」と指摘している。

　下肢の整形外科非大手術を受けた患者では、固定期間中の静脈血栓塞栓症イベントの予防において、リバーロキサバンはエノキサパリンに比べ有効性が優れることが、フランス・パリ大学コシャン病院のC. Marc Samama氏らの検討「PRONOMOS試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年3月29日号に掲載された。下肢の整形外科非大手術後は、一過性に移動能力が低下するため、患者には静脈血栓塞栓症のリスクが生じる。直接作用型第Xa因子阻害薬リバーロキサバンは、エノキサパリンと比較して、選択的人工膝関節全置換術または人工股関節全置換術後の症候性静脈血栓塞栓症と全死因死亡の複合のリスクが低いと報告されている。10ヵ国200施設が参加した無作為化非劣性試験　本研究は、欧州9ヵ国とチュニジアの200施設が参加した二重盲検無作為化非劣性試験であり、2015年12月～2018年4月の期間に患者登録が行われた（フランスCentre Hospitalier Universitaire de Saint-EtienneとBayerの助成による）。　対象は、下肢の整形外科非大手術を受け、担当医により静脈血栓塞栓症のリスクがあると判定され、2週間以上の血栓予防治療が可能な成人患者であった。非大手術には、アキレス腱修復、膝の手術、脛骨プラトーや大腿骨の手術、脛骨骨切り術、脛骨粗面転位術などが含まれた。　被験者は、リバーロキサバン（10mgを経口投与）＋プラセボ（皮下投与）を受ける群、またはエノキサパリン（40mgを皮下投与）＋プラセボ（錠剤を経口投与）を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要アウトカムは、治療期間中の症候性の遠位型/近位型深部静脈血栓症、肺塞栓症、静脈血栓塞栓症関連死と、治療終了時の無症候性近位型深部静脈血栓症の複合とした。リバーロキサバンの非劣性が確定された場合は、優越性の評価が計画された。安全性アウトカムには、大出血（致死的、危機的、臨床的顕性出血、手術部位の介入を要する出血）および臨床的に重要な非大出血が含まれた。　非劣性マージンは、リスク比（RR）の95％信頼区間（CI）上限値1.30に設定した。主要アウトカム：0.2％ vs.1.1％、リスクを75％低減　3,604例が登録され、リバーロキサバン群に1,809例（年齢中央値41歳［IQR：29～54］、男性66.0％）、エノキサパリン群には1,795例（41歳［IQR：29～54］、男性64.0％）が割り付けられた。　主要複合アウトカムの発生率は、リバーロキサバン群が0.2％（4/1,661例）、エノキサパリン群は1.1％（18/1,640例）であり、リバーロキサバン群の非劣性とともに優越性が示された（データ補完済みのRR：0.25、95％CI：0.09～0.75、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.01）。　主要複合アウトカムの構成要素のうち、リバーロキサバン群では症候性深部静脈血栓症（0.2％ vs.0.6％、RR：0.28、95％CI：0.08～1.00）のリスクが低かった。　出血の発生には、両群間に統計学的に有意な差は認められなかった（大出血/臨床的に重要な非大出血：リバーロキサバン群1.1％ vs.エノキサパリン群1.0％、大出血：0.6％ vs.0.7％、臨床的に重要な非大出血：0.5％ vs.0.3％）。　著者は、「リバーロキサバンの優越性は、主に症候性深部静脈血栓症の発生率が低いことによってもたらされた。これは、本試験には、以前の研究に比べリスクが高い患者が含まれることを反映している可能性がある」と指摘している。

　nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。この試験では、急性期脳梗塞患者での迅速血管内血栓回収療法（EVT）に随伴する虚血再灌流におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（ESCAPE-NA1）が行われた。　対象は、年齢18歳以上、脳主幹動脈閉塞後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に機能障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、脳卒中早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。被験者はすべてEVTを施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（mRSスコア：0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（mBI：95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア：0～1点）、死亡などであった。nerinetideは、急性期脳梗塞のEVT後の転帰を改善せず　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後RR：1.04、95％CI：0.96～1.14、p＝0.350）。NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。nerinetideは、アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で転帰を改善　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　以上より、nerinetideは、プラセボ群と比較して、急性期脳梗塞患者でのEVT施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しなかったが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが示された。EVTでは、アルテプラーゼ併用の有無で、nerinetide導入を選別すべきか？　一般に、急性期脳梗塞に対する早期の血流再開と神経保護の併用療法には、相加的・相乗的効果が期待される。しかし、今回のESCAPE-NA1試験では、アルテプラーゼ非併用群においてのみ、この効果が確認されたとされている。EVTでのアルテプラーゼ併用には、機械的な血栓回収時に末梢に飛散する血栓の溶解などにより、組織灌流を改善させる効果が期待されるが、その神経毒性が、nerinetideの神経保護効果を相殺する可能性も考えられる。今後、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関するさらなる知見が待たれる。

　大腿骨近位部骨折患者の人工骨頭置換術では、非セメント固定はセメント固定に比べ、無菌性再置換のリスクが高く、この差の主な原因は非セメント固定で人工関節周囲骨折の頻度が高いためであることが、米国・カイザーパーマネンテ（Hawaii Permanente Medical Group）のKanu Okike氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年3月17日号に掲載された。合意形成に基づくガイドラインや系統的レビューにより、転位型大腿骨頸部骨折の人工骨頭置換術では、セメント固定は非セメント固定よりも有効性が高いとされる。一方、これらの推奨は米国以外で実施された研究に基づくことを考慮すると、これらの知見が米国の経験を反映するかは不確実だという。60歳以上を対象とする米国の後ろ向きコホート研究　本研究は、米国の大規模な統合保健システムのデータを用いた後ろ向きコホート研究である。　対象は、年齢60歳以上、2009年1月1日～2017年12月31日の期間に、米国の大規模HMOカイザーパーマネンテの36の関連病院で、大腿骨近位部骨折の治療として人工骨頭置換術を受けた患者であった。　被験者は、人工骨頭置換術において、セメントを用いて大腿骨ステムの固定を行う群（セメント固定群）、または多孔質加工インプラントへの骨増殖によって大腿骨ステムの固定を行う群（非セメント固定群）に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは無菌性再置換とし、感染以外の原因で既存のインプラントを置換するために、初回手術後に行われた再手術と定義された。副次アウトカムは、死亡（院内、退院後、全体）、90日の時点での内科的合併症（肺炎、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症など）・救急診療部（ED）受診・予定外の再入院であった。1年後の再置換率、非セメント固定で1.7％高い　1万2,491例が対象となった。このうち、6,449例（51.6％）がセメント固定、6,042例（48.4％）は非セメント固定を受けていた。セメント固定例の割合の推移は経時的にほぼ一定していた。手術は36施設の481人の外科医によって行われた。　　ベースラインの全体の年齢中央値は83歳、69.3％が女性で、75.8％は米国麻酔科学会（ASA）分類の3（重篤な全身性疾患）以上であった。粗1年死亡率は20.9％（2,613/12,491例）で、追跡期間中央値は3.8年（範囲：1～9）だった。　潜在的な交絡因子を調整した多変量回帰分析では、手術後1年時の無菌性再置換の累積発生率は非セメント固定群が3.0％と、セメント固定群の1.3％に比べ有意に高率であった（絶対差：1.7％、95％信頼区間[CI]：1.1～2.2、ハザード比[HR]：1.77、95％CI：1.43～2.19、p＜0.001）。事後解析では、この差は主に1年後の人工関節周囲骨折（非セメント固定群1.6％ vs.セメント固定群0.2％）の頻度の差によるものだった。　事前に規定された6項目の副次アウトカムは、いずれも両群間に有意な差を認めなかった（全死亡：非セメント固定群20.0％ vs.セメント固定群22.8％［HR：0.95、95％CI：0.90～1.01、p＝0.08］、院内死亡：1.7％ vs.2.0％［0.94、0.73～1.21、p＝0.61］、退院後死亡：19.4％ vs.21.8％［0.96、0.90～1.01、p＝0.11］、内科的合併症：14.6％ vs.15.9％、［0.93、0.83～1.03、p＝0.16］、ED受診：20.9％ vs.20.0％［1.05、0.96～1.15、p＝0.29］、再入院：19.8％ vs.19.1％［1.04、0.94～1.14、p＝0.45］）。　著者は、「これらの知見により、米国の外科医は、禁忌がない場合、転位型大腿骨頸部骨折の人工骨頭置換術ではセメント固定を考慮すべきと示唆される」としている。

　開発中の神経保護薬nerinetideは、急性期脳梗塞患者において、血管内血栓回収療法（EVT）施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しないが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが、カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らによる「ESCAPE-NA1試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2020年2月20日号に掲載された。nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95、disks large homolog 4とも呼ばれる）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。良好な機能的転帰をプラセボと比較する無作為化試験　研究グループは、急性期脳梗塞患者において、迅速EVT施行後の虚血再灌流傷害におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行った（カナダ保健研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、大血管閉塞発症後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に後遺障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、アルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。　被験者はすべてEVT（ステント型血栓回収機器、吸引機器）を施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（修正Rankinスケール［mRS］のスコア0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（修正Barthelインデックス［mBI］95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア0～1点）、死亡などであった。アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で、さらなる研究の可能性　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院（カナダ14施設、米国19施設、ドイツ5施設など）で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳［IQR：61.1～79.7］、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳［60.4～80.1］、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後リスク比[RR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.96～1.14、p＝0.350）。　NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　著者は、「この新たな知見が確証されれば、さらなる研究を行うことで、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関する詳細なデータがもたらされる可能性がある」としている。

　アキレス腱断裂で保存療法を受ける患者の管理では、早期の荷重負荷（アキレス腱断裂スコア［Achilles tendon rupture score：ATRS］で評価）において、従来の石膏ギプスは機能的装具に優越せず、資源利用の総費用はむしろ高い傾向にあることが、英国・オックスフォード大学のMatthew L. Costa氏らが行った無作為化試験「UKSTAR試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2020年2月8日号に掲載された。保存療法を受けるアキレス腱断裂患者では、従来、数週間にわたり石膏ギプスで腱を固定する治療が行われてきた。機能的装具は、より早期に運動を可能にする非手術的な代替療法であるが、有効性と安全性のエビデンスは十分ではないという。経済的評価を含む無作為化試験　研究グループは、保存療法を受けるアキレス腱断裂患者において、ギプスと機能的装具の機能・QOLアウトカムおよび資源利用の費用を比較する目的で、実用的な無作為化対照比較優越性試験を実施した（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価計画の助成による）。　対象は、年齢16歳以上、初発のアキレス腱断裂の患者であった。患者は外科医とともに、標準的な処置として保存療法が適切かを検討し、患者が手術をしないと決めた場合に、試験への参加が可能とされた。　被験者は、ギプスまたは機能的装具による治療を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。介入の期間は8週間だった。　主要アウトカムは、9ヵ月時の患者報告によるATRSとし、修正intention-to-treat（ITT）集団で解析した。ATRSは、アキレス腱関連の症状、身体活動性、疼痛を評価する10項目からなるスコア（0～100点、100点が最も良好）である。安全性アウトカムとして再断裂の評価を行った。また、患者は資源利用質問票に回答し、資源利用の値を費用に変換した。9ヵ月時ATRS：ギプス群74.4点vs.機能的装具群72.8点　2016年8月～2018年5月の期間に540例（平均年齢48.7［SD 13.8］歳、男性79％）が登録され、ギプス群に266例、機能的装具群には274例が割り付けられた。断裂の原因は70％がスポーツ活動であった。527例（98％）が修正ITT集団に含まれた。　受傷後9ヵ月時の平均ATRSは、ギプス群が74.4（SD 19.8）点、機能的装具群は72.8（20.4）点であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後平均群間差：－1.38点、95％信頼区間[CI]：－4.9～2.1、p＝0.44）。8週時のATRSは機能的装具群で優れた（ギプス群35.3点vs.機能的装具群40.3点、補正後平均群間差：5.53、95％CI：2.0～9.1、p＝0.0024）が、この差に臨床的な意義があるかは不明であった。また、3および6ヵ月時にも有意な差はなかった。　健康関連QOL（EQ-5D-5L）は、ATRSと同様のパターンを示し、受傷後8週時は機能的装具群で有意に良好であったが、それ以降は両群間に差はみられなかった。　合併症（腱再断裂、深部静脈血栓症、肺塞栓症、転倒、踵の痛み、足部周辺の感覚異常、圧迫創傷）の発現にも差はなかった。腱再断裂は、ギプス群が266例中17例（6％）、機能的装具群は274例中13例（5％）で発現した（p＝0.40）。　介入の直接費用の平均額は、ギプス群が36ポンドと、機能的装具群の109ポンドに比べ有意に安価であった（平均群間差：73ポンド、95％CI：67～79、p＜0.0001）。一方、医療と個別の社会サービスの総費用の平均額は、それぞれ1,181ポンドおよび1,078ポンドであり、機能的装具群でわずかに低いものの有意な差はなかった（平均群間差：103ポンド、95％CI：－289～84）。　著者は、「早期の荷重負荷において、ギプスの安全で費用効果が優れる代替法として、機能的装具を考慮してもよいと考えられる」としている。

　オーストラリアの6施設がROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の静脈および動脈血栓塞栓症（TE）の発生率、転帰に関するプール解析を行った。Lung Cancer誌オンライン版2020年1月22日号の掲載報告。　主な結果は以下のとおり。・登録患者42例の患者のうち、20例（48％）がTEを経験した。・TEの内訳は、動脈塞栓症1例（2％）、肺塞栓症13例（31％）、深部静脈血栓症12例（29％）であった。・TE患者のうち、6例（30％）が複数のイベントを経験した。・TEは診断期前・中・後いずれの時期にも発現した。・TEはまた治療戦略に関係なく発生した。・TE合併患者の全生存期間中央値は、TE合併患者21.3ヵ月、TE非合併患者では28.8ヵ月であった（HR：1.16、95％CI：0.43～3.15）。・化学療法1次治療群の全奏効率（ORR）は、TE合併患者で50％、TE非合併患者では44％であった。・標的治療薬1次治療群のORRは、TE合併患者で67％、TE非合併患者で50％であった。　ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、治療戦略に関係なく、診断期間を超えてTEリスクが持続的することがリアルワールドデータで示された。著者らは、ROS1融合遺伝子陽性肺がんでは、1次血栓予防の検討が推奨されると述べている。

1 疾患概要■ 概念・定義慢性肺血栓塞栓症とは、器質化した血栓により肺動脈が閉塞し、肺血流分布および肺循環動態の異常が6ヵ月以上にわたって固定している病態である。また、慢性肺血栓塞栓症において、平均肺動脈圧が25mmHg以上の肺高血圧を合併している例を、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromoboembolic pulmonary hypertension：CTEPH）という。■ 疫学正確な疫学情報はない。わが国において、急性例および慢性例を含めた肺血栓塞栓症の発生頻度は、欧米に比べ少ないと考えられている。剖検輯報にみる病理解剖を基礎とした検討でも、その発生率は米国の約1/10と報告されている。米国では、急性肺血栓塞栓症の年間発生数が50～60万人と推定され、急性期の生存症例の約0.1～0.5％がCTEPHへ移行するものと考えられてきた。しかしその後、急性例の3.8％が慢性化したとも報告され、急性肺塞栓症例では、常にCTEPHへの移行を念頭におくことが重要である。わが国における指定難病CTEPHの患者数は3,790名（2018年度）である。■ 病因肺血管閉塞の程度が肺高血圧症成立機序になる。しかし、画像所見での肺血管の閉塞率と肺血管抵抗の相関は良いとは言えない。この理由として、血栓反復、肺動脈内での血栓の進展が関与していることも考えられており、さらに、（1）肺動脈性肺高血圧症でみられるような亜区域枝レベルの弾性動脈での血栓性閉塞、（2）血栓を認めない部位の増加した血流に伴う筋性動脈の血管病変、（3）血栓によって閉塞した部位より遠位における気管支動脈系との吻合を伴う筋性動脈の血管病変など、small vessel disease の関与も示唆されている。また、わが国では女性に多く、深部静脈血栓症の頻度が低いHLA-B*5201やHLA-DPB1*0202と関連する病型がみられことが報告されている。これらのHLAは、急性例とは相関せず、欧米では極めて頻度の少ないタイプのため、欧米例と異なった発症機序を持つ症例の存在が示唆されている。■ 症状1）労作時の息切れ2）急性例にみられる臨床症状（突然の呼吸困難、胸痛、失神など）が、以前に少なくとも1回以上認められている3）下肢深部静脈血栓症を疑わせる臨床症状（下肢の腫脹および疼痛）が以前に少なくとも1回以上認められている。4）肺野にて肺血管性雑音が聴取される5）胸部聴診上、肺高血圧症を示唆する聴診所見の異常（II音肺動脈成分の亢進など）が挙げられる■ 分類CTEPHの肺動脈病変の多くは深部静脈からの繰り返し飛んでくる血栓が、肺葉動脈から肺区域枝、亜区域枝動脈を閉塞し、その場所で血栓塞栓の器質化が起る。この病変は主肺動脈から連続して肺区域枝レベルまで内膜肥厚が起っている場合（中枢型）と、主に区域枝から内膜肥厚が始まっている場合（末梢型）がある。血栓塞栓の部位によらず薬物療法は必要であるが、侵襲的治療介入戦略が異なるため、部位により次のように大別している。1）中枢型：肺動脈本幹から肺葉、区域動脈に病変を認める（肺動脈内膜摘除術：PEAの適用を考慮）2）末梢型：区域動脈より末梢の小動脈の病変が主体である（バルーン肺動脈形成術：BPAの適用を考慮）■ 予後平均肺動脈圧が30mmHgを超える症例では、肺高血圧は時間経過とともに悪化する場合も多く、一般には予後不良である。CTEPHは肺動脈内膜摘除術（PEA）によりQOLや予後の改善が得られる。また、最近ではカテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty：BPA）が比較的広く施行されており、手術に匹敵する肺血管抵抗改善が報告されている。また、手術適用のない症例に対して、肺血管拡張薬を使用するようになった最近のCTEPH症例の5年生存率は、87％と改善がみられている。一方、肺血管抵抗が1,000～1,100dyn.s.cm-5を超える例の予後は不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断診断は（肺動脈内の血栓・塞栓の存在診断）＋（肺高血圧症の存在診断）である（図1､2）。1）右心カテーテル検査で肺高血圧症の存在診断（1）肺動脈圧の上昇（安静時の平均肺動脈圧が25mmHg以上）（2）肺動脈楔入圧（左心房圧）が正常（15mmHg以下）2）肺換気・血流シンチグラム所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が、血栓溶解療法または抗凝固療法施行後も6ヵ月以上不変あるいは不変と推測できる。3）肺動脈造影所見、胸部造影CT所見で肺動脈内の慢性血栓・塞栓の存在診断慢性化した血栓による変化が証明される。図1　CTEPH症例の画像所見画像を拡大するCTEPH症例の胸部X-Pおよび胸部造影CT（自験例）胸部X-Pで肺動脈陰影の拡大を認める胸部造影CTで肺動脈主幹部に造影欠損（慢性血栓塞栓症の疑い）を認める図2　CTEPH症例のシンチグラフィ所見画像を拡大する慢性血栓塞栓性肺高血圧症 症例の肺血流シンチおよび肺換気シンチ（自験例）換気分布に異常のない区域性血流分布欠損（segmental defects）が認められる■ 鑑別診断肺高血圧症を来す病態を除外診断する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対し有効であることがエビデンスとして確立されている治療法としては、肺動脈血栓内膜摘除術（PEA）がある。わが国では手術適応とされなかった末梢側血栓が主体のCTEPHに対し、カテーテルを用いたバルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty:BPA）の有効性が報告されている。さらに、手術適用のない末梢型あるいは術後残存あるいは再発性肺高血圧症を有する本症に対して、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト（商品名：アデムパス）が用いられる。CTEPHの治療方針としては、まず確定診断と重症度評価を行うことである（図3）。ついで病状の進展防止を期待して、血栓再発予防と二次血栓形成予防のための抗凝固療法を開始する。抗凝固療法が禁忌である場合や抗凝固療法中の再発などに対して、下大静脈フィルターを留置する場合もある。低酸素血症対策、右心不全対策も必要ならば実施する。重要な点は、本症の治療に習熟した専門施設へ紹介し、PEAまたはBPAの適応を検討することである。図3　CTEPHの診断と治療の流れ画像を拡大する4 今後の展望PEAの適用やBPAの適用に関してさらなる症例集積が必要である。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬であるリオシグアト以外の肺血管拡張薬が承認される可能性がある。5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Mindsガイドラインライブラリ　慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）診療ガイドライン（日本肺高血圧・肺循環学会）（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2020年02月03日

　膝関節置換術を受ける患者の術後静脈血栓塞栓症の発生（主要アウトカム10～13日時点）に関して、osocimabの術後投与（0.6、1.2、1.8mg/kg量）はエノキサパリン投与に対して非劣性を示す基準を満たし、osocimab術前投与（1.8mg/kg量）はエノキサパリン投与に対して優越性を示す基準を満たしたことが示された。カナダ・マックマスター大学のJeffrey I. Weitz氏らが、第II相の国際多施設共同非盲検無作為化試験「FOXTROT試験」の結果を報告した。osocimabは、XI因子を阻害する長時間作用型の完全ヒトモノクローナル抗体である。これまでXI因子阻害が血栓塞栓症の予防に効果があるかについては明らかになっていなかった。JAMA誌2020年1月14日号掲載の報告。osocimabの術前・術後投与について、エノキサパリン、アピキサバンと比較　研究グループは、膝関節置換術を受けた患者の血栓塞栓症に関して、異なるosocimab用量群投与とエノキサパリンおよびアピキサバン投与を比較することを目的とし、試験は判定者盲検下、osocimab投与について試験オブザーバーには盲検下で行われた。13ヵ国54病院で片側の膝関節置換術を受ける成人を対象とし、2017年10月～2018年8月に無作為化を行い、2019年1月まで追跡した。　被験者は、osocimab静脈投与を術後に単回（用量：0.3mg/kg、0.6mg/kg、1.2mg/kg、1.8mg/kg）、同術前に単回（用量：0.3mg/kg、1.8mg/kg）、またはエノキサパリン40mg皮下注を1日1回、あるいは経口アピキサバン2.5mgを1日2回のいずれかを、10日間以上または静脈造影検査を受けるまで投与された。　主要アウトカムは、術後10～13日の間に発生した静脈血栓塞栓症。術後10～13日時点の実施を義務付けた両側性静脈造影検査、または症候性の深部静脈血栓症あるいは肺塞栓症の確認で評価した。エノキサパリンとの比較による非劣性マージンは5％とした。　また、安全性のアウトカムは、大出血または臨床的に意味のある非大出血とし、術後10～13日まで評価した。エノキサパリンに対する非劣性、優越性を確認　813例（平均年齢66.5歳［SD 8.2］、BMI 32.7［5.7］、女性74.2％）が無作為化を受けた（osocimab術後0.3mg/kg群107例、0.6mg/kg群65例、1.2mg/kg群108例、1.8mg/kg群106例、osocimab術前0.3mg/kg群109例、1.8mg/kg群108例、エノキサパリン群105例、アピキサバン群105例）。主要解析のためのper-protocol集団には600例が包含された（それぞれ76例、51例、79例、78例、77例、80例、76例、83例）。　主要アウトカムの発生は、osocimab術後投与では0.3mg/kg群18例（23.7％）、0.6mg/kg群8例（15.7％）、1.2mg/kg群13例（16.5％）、1.8mg/kg群14例（17.9％）であった。またosocimab術前投与では、0.3mg/kg群23例（29.9％）、1.8mg/kg群9例（11.3％）であった。　エノキサパリン群は20例（26.3％）、アピキサバン群は12例（14.5％）。　osocimabの術後投与はエノキサパリン投与に対して非劣性に関する基準を、0.3mg/kgを除く用量群で満たした。リスク差は0.6mg/kg群10.6％（片側95％信頼区間[CI]：－1.2～∞）、1.2mg/kg群9.9％（－0.9～∞）、1.8mg/kg群8.4％（－2.6～∞）であった。術前投与では、1.8mg/kg群がエノキサパリンに対する優越性の基準を満たした。リスク差は15.1％（両側90％CI：4.9～25.2）であった。　0.3mg/kg群は術後、術前の両投与群とも規定の非劣性基準を満たさなかった。リスク差は術後群が2.6％（片側95％CI：－8.9～∞）、術前群が－3.6％（両側95％CI：－15.5～∞）であった。　大出血または臨床的に意味のある非大出血は、osocimab投与群では最大で4.7％（術前1.8mg/kg群）、エノキサパリン群は5.9％、アピキサバン群は2％観察された。　結果を踏まえて著者は、「osocimabの静脈血栓塞栓症予防としての標準投与に関する有効性、安全性を確立するため、さらなる試験を行う必要がある」とまとめている。

　NEJMの論文にて、本文を読むだけでは理解できない論文は少なかった。本論文は内容を読むだけでは理解しきれない。肺血栓塞栓症の診断は容易でないことが多い。筆者は30年臨床医をしているので勘が利く。しかし、医療を標準化するためには経験を積んだ臨床医の「勘」を定量化する必要がある。本論文では肺塞栓症を疑う臨床症状を有する3,133例から出発した。明確な除外基準に該当しない2,017例を研究対象とした。これらの症例がWells scoreにより層別化された。静脈血栓症の少ない日本ではWells scoreの知名度も低い。Wells scoreを覚えるのは面倒くさい。臨床的に静脈血栓症らしければ3点、肺塞栓症以外の病気らしくなければ3点などかなりソフトな因子により分類する。本研究では、このソフトなWells scoreとd-dimerを組み合わせたことによる肺塞栓症診断精度を評価している。　かつてNEJMに掲載された論文は質の高いエビデンスと評価された。最近、とくに循環器領域では「？」と思う論文が増えた。本論文は「NEJM大丈夫かな？」と思わせる論文の1つである。　本論文はカナダの大学病院の臨床データベースである。外来症例と入院症例を合わせているが大学病院というだけで一般診療に広げるにはバイアスが強い。d-dimerの計測値はハードパラメーターであるが、臨床的なclinical pre-test probability（c-PTP）はかなり主観的指標である。またc-PTPとしてのWells scoreも世界に普及しているとは言い難い。圧倒的多数の症例はc-PTPにてlow riskとされた。d-dimerは日本ではμg/mLを使用している。本研究ではc-PTPが低く、d-dimer 1μg/mL以下の症例1,285例では3ヵ月以内の肺塞栓症なしと報告されている。c-PTPが低くともd-dimer 1μg/mL以上の症例ではそれなりに肺塞栓症が含まれている。c-PTPにてmoderate riskとされた218例ではd-dimer 0.5μg/mLをカットオフにしている。同一研究において、baseline riskに応じて検査の閾値を変えた研究がNEJMに発表されたのは驚きである。　肺塞栓症の診断は難しい。臨床医として一定の見落としがあるのは仕方ないと理解している。本研究はc-PTPを数値化し、d-dimerを計測すれば著しいlow riskの症例を除外できる根拠としては意味がある。しかし、システム的な臨床研究を採択していたNEJMの一般水準には達していない。電子カルテの情報をスーパーコンピューターにて扱えば、本研究よりもはるかにシステム的に肺塞栓症の除外診断が可能である。本研究はdigital health技術普及前の一過性の意味しかない。NEJMもdigital healthを取り込めるか否かにてlow grade journalに転落するリスクがあることが本論文から示唆された。

　糖尿病の母親の子供は、小児期から成人期初期に、非糖尿病の母親の子供に比べ早発性の心血管疾患（CVD）の発生率が高く、とくに母親がCVDや糖尿病性合併症を併発している場合はCVDリスクがさらに増加することが、デンマーク・オーフス大学のYongfu Yu氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年12月4日号に掲載された。最近の数10年間で、世界的に子供や若年成人のCVD有病率が高くなっている。妊娠前および妊娠中の母親の糖尿病は、子供のメタボリック症候群や先天性心疾患のリスク上昇と関連するとされるが、母親の糖尿病への出生前の曝露が、生命の初期段階にある子供の早発性CVDに影響を及ぼすか否かは知られていないという。糖尿病妊婦の子供を40年追跡したコホート研究　研究グループは、妊娠前または妊娠中に診断された母親の糖尿病と、その後40年間における子供の早発性CVDの関連を評価する目的で、住民ベースのコホート研究を行った（デンマーク・Lundbeck Foundationなどの助成による）。　データの収集には、デンマークの全国的な健康関連の登録システムを用いた。1977～2016年の期間に、デンマークで出生し、先天性心疾患のない243万2,000例の子供が解析の対象となった。追跡は出生時に開始され、CVDの初回診断、死亡、海外移住、2016年12月31日のうち、いずれかが最も早く到来するまで継続された。　曝露因子は、母親の糖尿病合併妊娠（1型糖尿病［2万2,055例］、2型糖尿病［6,537例］）と妊娠糖尿病（2万6,272例）であった。　主要アウトカムは、病院の診断によって定義された早発性CVD（先天性心疾患を除く）とし、母親の糖尿病と子供の早発性CVDリスクとの関連を評価した。また、Cox回帰を用いて、この関連への、母親のCVDおよび糖尿病性合併症の既往歴の影響を検討した。糖尿病単独で29％、合併症併発で60％、CVD併発で73％増加　5万4,864例（2.3％）の子供が、母親の糖尿病合併妊娠（1型糖尿病0.9％、2型糖尿病0.3％）または妊娠糖尿病（1.1％）に曝露していた。40年の追跡期間中に、糖尿病の母親の子供1,153例と、非糖尿病の母親の子供9万1,311例が、CVDと診断された。　糖尿病の母親の子供は、非糖尿病の母親の子供に比べ、早発性CVDの発生率が29％高かった（ハザード比[HR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.21～1.37）。母親の糖尿病に曝露しなかった子供の40歳時の累積CVD発生率は13.07％（12.92～13.21）であった。曝露と非曝露の子供の累積CVD発生率の差は4.72％（2.37～7.06）だった。　また、同胞コホートで近親デザイン（sibship design）の解析（共通の遺伝的、家族的な背景因子に起因する未調整の交絡を評価）を行ったところ、マッチングを行っていないコホート全体の主解析とほぼ同様の結果（1.26、1.18～1.35）であった。　糖尿病合併妊娠（HR：1.34、95％CI：1.25～1.43）および妊娠糖尿病（1.19、1.07～1.32）のいずれにおいても、子供のCVDは増加していた。また、個々の早発性CVDの発生率の増加の割合は多様であり、増加率の高かったCVDとして、心不全（1.45、0.89～2.35）、高血圧性疾患（1.78、1.50～2.11）、深部静脈血栓症（1.82、1.38～2.41）、肺塞栓症（1.91、1.31～2.80）が挙げられた。　CVD発生率の増加は、母親の糖尿病の種類にかかわらず、小児期から、40歳までの成人期初期の個々の年齢層で認められた。　CVD発生率の増加は、糖尿病合併妊娠のみの母親の子供（HR：1.31、95％CI：1.16～1.48）に比べ、糖尿病性合併症を併発した母親の子供（1.60、1.25～2.05）で、より顕著であった（合併症併発の非併発に対するHR：1.22、95％CI：0.92～1.62）。また、母親が糖尿病とともにCVDを併発していた場合、子供の早発性CVDの発生率はさらに高く（1.73、1.36～2.20）、これは併発CVDの付加的影響であったが、糖尿病とCVDの交互作用に起因するものではなかった（交互作用の相乗スケールのp＝0.94）。　著者は、「出産可能年齢の女性における糖尿病の予防、スクリーニング、治療は、女性の健康の改善だけでなく、子供の長期的なCVDリスクの抑制においても重要と考えられる」としている。

　肺塞栓症で経過観察中の患者では、臨床的検査前確率（C-PTP）が低く、Dダイマー値＜1,000ng/mLの場合、肺塞栓症リスクは低いことが、カナダ・マクマスター大学のClive Kearon氏らが行った前向き試験「PEGeD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2019年11月28日号に掲載された。いくつかの後ろ向き解析により、肺塞栓症は、C-PTPが低い患者ではDダイマー値＜1,000ng/mL、C-PTPが中等度の患者ではDダイマー値＜500ng/mLで除外されることが示唆されている。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証　研究グループは、C-PTPが低くDダイマー値＜1,000ng/mLであるか、C-PTPが中等度でDダイマー値＜500ng/mLの患者は、それ以上の検査を行わなくても肺塞栓症が除外されるとの仮説を検証した（カナダ国立保健研究所［CIHR］の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、肺塞栓症の症状がみられるか、その徴候が示唆される外来および入院患者であった。被験者は、Wellsスコア（0～12.5点、点数が高いほど肺塞栓症の可能性が高い）に基づき、低C-PTP（0～4.0点）、中等度C-PTP（4.5～6.0点）、高C-PTP（6.5点以上）に分けられた。　低C-PTP/Dダイマー値＜1,000ng/mLまたは中等度C-PTP/Dダイマー値＜500ng/mL以外のすべての患者は、胸部画像検査（通常、CT肺血管造影）を施行された。肺塞栓症と診断されなかった患者は、抗凝固療法を受けなかった。静脈血栓塞栓症を検出するために、全患者を3ヵ月間追跡調査した。C-PTPとDダイマー値で肺塞栓症が除外される戦略で胸部画像検査を減少　2015年12月～2018年5月の期間に、肺塞栓症で経過観察中の患者2,017例（平均年齢52±18歳、女性66.2％）が登録され、評価が行われた。低C-PTPが86.9％、中等度C-PTPが10.8％、高C-PTPは2.3％であった。診断の初回検査で7.4％（149例）に肺塞栓症が認められた。　低C-PTPの1,752例中1,285例、中等度C-PTPの218例中40例で、Dダイマー値が陰性（それぞれ＜1,000ng/mL、＜500ng/mL）であった。このDダイマー値陰性の1,325例（67.3％）には抗凝固療法を行わなかったが、追跡期間中に静脈血栓塞栓症が認められた患者はいなかった（95％信頼区間[CI]：0.00～0.29％）。　初回検査で肺塞栓症と診断されず、抗凝固療法を受けなかった1,863例のうち、1例（0.05％、95％CI：0.01～0.30、低C-PTP/Dダイマー値陽性［1,200ng/mL］）で静脈血栓塞栓症がみられた。　低C-PTP/Dダイマー値陰性（＜1,000ng/mL）で抗凝固療法を受けなかった1,285例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症は認められなかった。このうち315例は、低C-PTPでDダイマー値が500～999ng/mLであった（95％CI：0.00～1.20％）。また、中等度C-PTP/Dダイマー値陰性（＜500ng/mL）で、抗凝固薬を受けなかった40例では、追跡期間中に静脈血栓塞栓症はみられなかった（95％CI：0.00～8.76％）。　追跡期間中に、大出血エピソードが7件、小出血エピソードが23件認められた。34例が死亡したが、中央判定で肺塞栓症による死亡とされた患者はいなかった。　この研究のPEGeD診断戦略では、患者の34.3％が胸部画像検査を受けた。これに対し、低C-PTPでDダイマー値が＜500ng/mLの場合は、肺塞栓症は除外されるとする戦略であれば、胸部画像検査を受ける患者の割合は51.9％となった（差：－17.6ポイント、95％CI：－19.2～－15.9）。　著者は、「PEGeDアルゴリズムは、肺塞栓症が疑われる患者における胸部画像検査の件数を実質的に減少させることが示された」としている。

　低用量コルヒチンは、心筋梗塞患者における虚血性心血管イベントのリスクをプラセボに比べ有意に低減することが、カナダ・モントリオール心臓研究所のJean-Claude Tardif氏らが行ったCOLCOT試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年11月16日号に掲載された。炎症は、アテローム性動脈硬化およびその合併症において重要な役割を担うことを示す実験的および臨床的なエビデンスがある。コルヒチンは、イヌサフランから抽出された抗炎症作用を有する経口薬で、痛風や家族性地中海熱、心膜炎の治療に使用されている。発症後30日以内の心筋梗塞の無作為化試験　本研究は、12ヵ国167施設が参加した医師主導の二重盲検プラセボ対照無作為化試験であり、2015年12月～2018年8月の期間に患者登録が行われた（カナダ・ケベック州政府などの助成による）。　対象は、登録前の30日以内に心筋梗塞を発症し、経皮的血行再建術を受け、強化スタチン治療を含む国のガイドラインに準拠した治療を受けている成人患者であった。　被験者は、低用量コルヒチン（0.5mg、1日1回）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、心血管死、心停止からの蘇生、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院の複合とした。主要複合エンドポイント：5.5％ vs.7.1％　4,745例が登録され、コルヒチン群に2,366例、プラセボ群には2,379例が割り付けられた。追跡期間中央値は22.6ヵ月だった。　ベースラインの全体の心筋梗塞発症後平均期間は13.5日、平均年齢は60.6歳、女性が19.2％であった。また、20.2％が糖尿病を有し、93.0％が心筋梗塞に対し経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けており、98.8％がアスピリン、97.9％が他の抗血小板薬、99.0％がスタチンの投与を受けていた。　主要複合エンドポイントの発生率は、コルヒチン群が5.5％と、プラセボ群の7.1％に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.61～0.96、p＝0.02、log-rank検定）。　主要複合エンドポイントの構成要素のうち、心血管死（コルヒチン群0.8％ vs.プラセボ群1.0％、HR：0.84、95％CI：0.46～1.52）、心停止後の蘇生（0.2％ vs.0.3％、0.83、0.25～2.73）、心筋梗塞（3.8％ vs.4.1％、0.91、0.68～1.21）の発生率には両群間に有意な差は認められなかったが、脳卒中（0.2％ vs.0.8％、0.26、0.10～0.70）と血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院（1.1％ vs.2.1％、0.50、0.31～0.81）の発生率はコルヒチン群で有意に低かった。　副次複合エンドポイント（心血管死、心停止後の蘇生、心筋梗塞、脳卒中）（コルヒチン群4.7％ vs.プラセボ群5.5％、HR：0.85、95％CI：0.66～1.10）および有効性の探索的エンドポイントである死亡（1.8％ vs.1.8％、0.98、0.64～1.49）、深部静脈血栓症/肺塞栓症（0.4％ vs.0.3％、1.43、0.54～3.75）、心房細動（1.5％ vs.1.7％、0.93、0.59～1.46）の発生率には、両群間に有意な差はみられなかった。　治療薬関連の有害事象は、コルヒチン群が16.0％、プラセボ群は15.8％で認められた。重篤な有害事象はそれぞれ16.4％、17.2％でみられた。消化器イベントの頻度が高く（コルヒチン群17.5％、プラセボ群17.6％）、そのうち下痢がコルヒチン群で9.7％、プラセボ群で8.9％（p＝0.35）、悪心がそれぞれ1.8％、1.0％（p＝0.02）で発現した。　著者は、「主要複合エンドポイントの改善は、主に脳卒中と血行再建術の原因となった狭心症による緊急入院の発生率の低下によってもたらされた」としている。

世界初、経皮吸収型の統合失調症治療薬「ロナセンテープ20mg/30mg/40mg」今回は、抗精神病薬「ブロナンセリン経皮吸収型製剤（商品名：ロナセンテープ20mg/30mg/40mg）」を紹介します。本剤は、統合失調症治療薬として初めての経皮吸収型製剤であり、これまで経口薬での管理が困難だった患者のアドヒアランス向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、統合失調症の適応で、2019年6月18日に承認され、2019年9月10日より発売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはブロナンセリンとして40mgを1日1回貼付します。患者の状態により、1日量上限の80mgを超えない範囲で適宜増減することができます。本剤は、胸部、腹部、背部のいずれかに貼付し、24時間ごとに貼り替えて使用します。＜副作用＞国際共同第III相試験における安全性解析対象例521例中、臨床検査値異常を含む副作用が310例（59.5％）に認められました。主な副作用はパーキンソン症候群（14.0％）、アカシジア（10.9％）、適用部位紅斑（7.7％）などでした。また、国内第III相長期投与試験における安全性解析対象例200例中、臨床検査値異常を含む副作用が137例（68.5％）に認められました。主な副作用は適用部位紅斑（22.0％）、プロラクチン上昇（14.0％）、パーキンソン症候群（12.5％）、適用部位そう痒感（10.0％）、アカシジア（9.0％）、不眠（8.0％）などでした。なお、同成分の経口薬では重大な副作用として、高血糖（0.1％）、悪性症候群、遅発性ジスキネジア、麻痺性イレウス、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、横紋筋融解症、無顆粒球症、白血球減少、肺塞栓症、深部静脈血栓症、肝機能障害、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）が認められているため、経皮吸収型製剤でも注意喚起されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、脳内のドパミン、セロトニンなどのバランスを整えることで、幻聴、妄想、不安、緊張、意欲低下などの症状を和らげます。2.毎日同じ時間を目安に、前日に貼った薬を剥がしてから、前回とは異なる場所に新しい薬を1日1回貼ってください。3.胸部、腹部、背部のいずれにも貼付可能ですが、発疹、水ぶくれ、過度の日焼けやかゆみが生じることがあるので、貼付時～2週間程度は貼付部位が直射日光に当たらないようにしてください。4.使用後は、接着面を内側にして貼り合わせ、子供の手の届かないところへ捨ててください。5.眠気、注意力・集中力・反射運動能力の低下などが起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事しないでください。6.本剤の使用により、高血糖が現れることがあります。喉の渇き、過度の水分摂取、尿の量が多い、尿の回数が多いなど、いつもとは違う症状が現れた場合はすぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、世界で初めて統合失調症を適応として承認された経皮吸収型製剤です。本剤および同成分の経口薬（錠剤・散剤）は、非定型抗精神病薬のセロトニン・ドパミン拮抗薬（SDA）に分類され、既存のSDAとしては、リスペリドン（商品名：リスパダール）、ペロスピロン（同：ルーラン）、パリペリドン（同：インヴェガなど）があります。統合失調症の治療では、アドヒアランス不良による再発・再燃率の高さがしばしば問題となります。貼付薬である本剤には、貼付の有無や投与量を視認できるため、投薬管理が容易にできるというメリットがあります。また、食事のタイミングを考慮する必要がなく、食生活が不規則な患者さんや嚥下困難などで経口服薬が困難な患者さんへの投与も可能ですので、アドヒアランスの向上が期待できます。消化器系の副作用軽減も期待できますが、一方で貼付部位の皮膚関連副作用には注意が必要です。貼付薬は激しい動きによって剥がれることもありますが、患者さん自身が剥がしてしまうこともあります。かゆみなどの不快感で剥がしていることもありますので、理由や希望を聞き取るとよいでしょう。なお、薬物相互作用については経口薬と同様となっていますが、グレープフルーツジュースとの相互作用は主に消化管で生じるため、本剤では併用注意は設定されていません。経口薬から本剤に切り替える場合、次の投与予定時刻から本剤を使用することが可能です。一方で、本剤から経口薬へ切り替える場合には、添付文書の用法・用量に従って、1回4mg、1日2回食後経口投与より開始し、徐々に増量する必要があります。患者さんが安心して治療継続できるよう、副作用や併用薬、残薬などの聞き取りを行い、しっかりサポートしましょう。

　静脈血栓塞栓症（VTE）は、悪性腫瘍でよくみられる合併症である。しかし、肺がんの診断時のVTEの発生率についてはほとんど知られていない。日本の40施設を対象とした多施設前向き観察研究Rising-VTE/NEJ037について、県立広島病院の濱井 宏介氏が世界肺癌学会（WCLC2019）で発表した。　Rising-VTE/NEJ037の対象は、切除または放射線治療不能な非小細胞肺がん（NSCLC）患者。VTEは造影CTまたは下肢エコー検査に基づき診断された。試験の主要評価項目は、中央判定委員会が評価する登録後2年間の症候性および無症候性の再発または新たに診断されたVTEの発症率である。 　主な結果は以下のとおり。・2016年6月〜2018年8月に手術または放射線療法不能なNSCLC患者1,021例が登録され、ベースラインデータとして1,013例の患者のデータが利用可能であった。・年齢の中央値は71歳、組織型は、腺がん（63.7％）、扁平上皮がん（17.8％）、小細胞肺がん（13.5％）、その他（5.1％）であった。・VTEの発生は6.0％（61例）であった。・VTEの内訳は、深部静脈血栓症（DVT）が47.5％、肺塞栓症（PE）が12.1％、DVTとPEの併存が27.9％であった。・ VTEの90.2％は腺がんであった。　同研究の主要評価項目は、登録から2年間の症候性/非症候性VTEの再発または新規発症率。最終結果は2021年の予定で、現在追跡調査が進行中。