アトピー性皮膚炎を全身治療する経口JAK阻害薬「サイバインコ錠50mg/100mg/200mg」今回は、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬「アブロシチニブ（商品名：サイバインコ錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。本剤は、全身療法が可能な経口剤であり、既存治療で効果不十分な中等症～重症のアトピー性皮膚炎の新たな選択肢として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎（AD）の適応で、2021年9月27日に承認され、同年12月13日に発売されました。なお、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬による適切な治療を一定期間施行しても十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に使用します。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上の小児には、アブロシチニブとして100mgを1日1回経口投与します。患者の状態に応じて200mgを1日1回投与することもできます。なお、中等度の腎機能障害（30≦eGFR＜60）では50mgまたは100mgを1日1回投与し、重度の腎機能障害（eGFR＜30）では50mgを1日1回経口投与します。本剤投与時も保湿外用薬は継続使用し、病変部位の状態に応じて抗炎症外用薬を併用します。なお、投与開始から12週までに治療反応が得られない場合は中止を考慮します。＜安全性＞AD患者を対象に本剤を投与した臨床試験の併合解析において、発現頻度2％以上の臨床検査値異常を含む有害事象が確認されたのは3,128例中2,294例でした。主な副作用は、上咽頭炎、悪心、アトピー性皮膚炎、上気道感染、ざ瘡、筋骨格系および結合組織障害などでした。なお、重大な副作用として感染症（単純ヘルペス［3.2％］、帯状疱疹［1.6％］、肺炎［0.2％］）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症［0.1％未満］、深部静脈血栓症［0.1％未満］）、血小板減少（1.4％）、ヘモグロビン減少（ヘモグロビン減少［0.9％］、貧血［0.6％］）、リンパ球減少（0.7％）、好中球減少症（0.4％）、間質性肺炎（0.1％）、肝機能障害、消化管穿孔（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、皮膚バリア機能を低下させたり、アレルギー炎症を悪化させたりするJAKという酵素の産生を抑えることで、アトピー性皮膚炎の症状を改善します。2.本剤には免疫を抑制させる作用があるため、発熱や倦怠感、皮膚の感染症、咳が続く、帯状疱疹や単純ヘルペスなどの感染症の症状に注意し、気になる症状が現れた場合は、すみやかにご相談ください。3.この薬を服用している間は、生ワクチン（麻疹、風疹、おたふく風邪、水痘・帯状疱疹、BCGなど）の接種ができません。接種の必要がある場合は主治医に相談してください。4.（女性に対して）この薬を服用中、および服用中止後一定期間は適切な避妊をしてください。5.これまで使用していた保湿薬は続けて使用してください。＜Shimo's eyes＞近年、ADの新しい治療薬が次々と発売されており、難治例における治療が大きく変化しつつあります。本剤と同じ経口JAK阻害薬のほかにも、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体製剤や外用JAK阻害薬などがすでに発売されています。本剤は、ADの適応を得た経口JAK阻害薬として、バリシチニブ（商品名：オルミエント錠）、ウパダシチニブ水和物（同：リンヴォック錠）に続く3剤目となります。また、12歳以上のアトピー性皮膚炎患者に使用できる製剤としてはウパダシチニブに続いて2剤目となります。相互作用については、フルコナゾール、フルボキサミンなどの強力なCYP2C19阻害薬、あるいはリファンピシンのような強力なCYP2C19および CYP2C9誘導薬との併用に注意が必要です。これらの薬剤と併用する場合、可能な限りこれらの薬剤をほかの類薬に変更する、または休薬するなどの対応を考慮します。経口JAK阻害薬は、肺炎、敗血症、ウイルス感染などによる重篤な感染症や結核の顕在化および悪化への注意が警告に記載されています。生ワクチンの接種は控え、帯状疱疹やB型肝炎ウイルスの再活性化にも注意する必要があります。調剤時の注意に関しては、抗うつ薬/慢性疼痛治療薬デュロキセチン（商品名：サインバルタカプセル）と販売名が類似していることから、取り違え防止案内が発出されています。薬剤の登録名や調剤棚の表示などを工夫して、取り違えを防ぎましょう。本剤は、米国においてブレークスルー・セラピー（画期的治療薬）の指定を受け、優先審査品目に指定されています。参考1）PMDA 添付文書　サイバインコ錠50mg／サイバインコ錠100mg／サイバインコ錠200mg

更年期障害のHRTに保険適用を有する黄体ホルモン製剤「エフメノカプセル100mg」今回は、天然型黄体ホルモン製剤「プロゲステロン（商品名：エフメノカプセル100mg、製造販売元：富士製薬工業）」を紹介します。本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状のホルモン補充療法（HRT）に使用される卵胞ホルモン剤による子宮内膜増殖症の発症を抑制することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状に対する卵胞ホルモン剤投与時の子宮内膜増殖症の発症抑制の適応で、2021年9月27日に承認され、同年11月29日に発売されました。＜用法・用量＞卵胞ホルモン剤との併用において、以下のいずれかを選択します。持続的投与法：卵胞ホルモン剤の投与開始日からプロゲステロンとして100mgを1日1回就寝前に経口投与。周期的投与法：卵胞ホルモン剤の投与開始日を1日目として、卵胞ホルモン剤の投与15～28日目までプロゲステロンとして200mgを1日1回就寝前に経口投与。これを1周期とし、以後この周期を繰り返す。＜安全性＞国内第III相試験において報告された主な副作用は、不正子宮出血117例（33.5％）、乳房不快感16例（4.6％）、頭痛11例（3.2％）、下腹部痛、浮動性めまい各10例（2.9％）、腹部膨満、便秘各8例（2.3％）、腟分泌物7例（2.0％）などでした。なお、重大な副作用として、血栓症（頻度不明）が報告されており、心筋梗塞、脳血管障害、動脈または静脈の血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症または肺塞栓症）、血栓性静脈炎、網膜血栓症が現れることがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、更年期障害などに伴う症状を軽減する目的で投与される卵胞ホルモン剤とともに服用することで、卵胞ホルモン剤による子宮内膜への影響を軽減します。2.ふくらはぎの痛み・腫れ、手足のしびれ、鋭い胸の痛み、突然の息切れなどの症状が現れた場合、血栓症を引き起こしている可能性があるので、直ちに医師・薬剤師に連絡してください。自己判断での中止や量の調節はしないでください。3.眠気や浮動性めまいを引き起こすことがあるので、自動車などの危険を伴う機械の操作には注意してください。4.突然服用を中止すると、不安や気分変化を引き起こす恐れがあります。＜Shimo's eyes＞本剤は、更年期障害および卵巣欠落症状に対する卵胞ホルモン剤投与時の子宮内膜増殖症の発症抑制を目的とした天然型黄体ホルモン製剤です。経口投与では吸収されにくい天然型黄体ホルモンをマイクロナイズド化（微粒子化）することで吸収率を上げています。ホルモン補充療法（HRT）は、エストロゲン欠乏に伴う更年期障害などの諸症状や疾患の予防・治療に有用です。しかし、エストロゲン製剤を単独投与すると、子宮内膜増殖作用により子宮内膜がんを発症する懸念が高まります。エストロゲン製剤に黄体ホルモン製剤を併用することで、子宮内膜がんの発症が抑制されるという報告を踏まえ、現在では子宮を有する患者にHRTを行う際には、黄体ホルモン製剤を併用することが一般的です。国際閉経学会などでは、天然型黄体ホルモンは乳がんリスクや血栓症リスクが低いことが示唆されています。しかし、わが国では子宮内膜増殖抑制に関する適応のある経口剤はなく、これまで適応外で合成黄体ホルモン製剤が使用されてきました。このような背景から、日本産科婦人科学会および日本更年期医学会（現：日本女性医学学会）から開発の要望書が提出され、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」の評価に基づき、厚生労働省が製薬企業を募集し、開発されました。用法としては、エストロゲン製剤と本剤を初めから併用する「持続的投与法」と、最初の2週間はエストロゲン製剤単独で、あとの2週間は本剤も併用する「周期的投与法」のいずれかを選択します。本剤は食後投与では絶食下に比べてAUCとCmaxが上昇し、服用後1～3時間は一過性の傾眠・めまいを起こす可能性があるため、就寝前に服用します。副作用では、不正性器出血が高い頻度で報告されています。継続服用に伴い徐々に軽減してゆくので、服薬を中断しないように前もって説明する必要があります。重大な副作用としては、血栓症に注意が必要です。血栓症の初期症状について説明するほか、定期的に体を動かしてこまめに水分補給をするなどの生活上の工夫も伝えましょう。参考1）PMDA 添付文書　エフメノカプセル100mg

　肺塞栓症の疑いで救急部門に搬送され、肺塞栓症除外基準（PERCルール）で除外できなかった患者について、YEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値を組み合わせた診断戦略は、従来のD-ダイマー年齢補正カットオフ値のみによる診断戦略と比べて非劣性であることが、フランス・ソルボンヌ大学のYonathan Freund氏らが1,414例を対象に行った無作為化試験で示された。YEARS基準＋D-ダイマー診断群では、胸部画像撮影実施率も約9％低減し、救急部門入院期間は短縮したという。これまで非コントロール試験では、YEARS基準とさまざまなD-ダイマーのカットオフ値を組み合わせた診断戦略が、安全に肺塞栓症を除外できることが示されていた。JAMA誌2021年12月7日号掲載の報告。肺塞栓をYEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値で除外　研究グループは2019年10月～2020年6月にかけて、フランスとスペインの18ヵ所の救急部門で、肺塞栓症の臨床的リスクは低いもののPERCルールで除外できなかった患者、または肺塞栓症の主観的な中等度の臨床リスクが認められた患者の合計1,414例を対象に、クラスター無作為化クロスオーバー非劣性試験を行った。追跡は、2020年10月まで行った。　各試験センターで、無作為に介入期間とコントロール期間の順序が決められた。介入期間に、YEARS基準に該当せずD-ダイマー値が1,000ng/mL未満、またはYEARS基準1以上に該当しD-ダイマー値が年齢補正カットオフ値（50歳未満は500ng/mL、50歳以上は年齢×10ng/mL）未満の患者について、胸部画像なしで肺塞栓症を除外した（726例）。　コントロール期間では、D-ダイマー値が年齢補正カットオフ値未満の場合に、胸部画像なしで肺塞栓症を除外した（688例）。　主要エンドポイントは、3ヵ月時点の静脈血栓塞栓症（VTE）の発生率で、非劣性マージンは1.35％とした。副次エンドポイントは8項目で、いずれも3ヵ月時点で評価した胸部画像撮影、救急部門入院期間、入院、非適応抗凝固療法、全死因死亡、あらゆる再入院などだった。肺塞栓除外のYEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値の組み合わせは有効　被験者数1,414例（平均年齢55歳、女性58％）のうち、1,217例（86％）を対象にper-protocol解析が行われた。　試験期間中に、救急部門で肺塞栓症の診断を受けたのは100例（7.1％）だった。3ヵ月時点で、VTE発症は介入群1例（0.15％、95％信頼区間[CI]：0.0～0.86）に対し、コントロール群5例（0.80％、0.26～1.86）で、介入群の非劣性が示された（補正後群間差：－0.64％、片側97.5％CI：－∞～0.21）。　解析を行った6項目の副次エンドポイントのうち有意差が認められたのは、胸部画像撮影の実施率（介入群30.4％ vs.コントロール群40.0％、補正後群間差：－8.7％［95％CI：－13.8～－3.5］）、救急部門入院期間の中央値（6時間［IQR：4～8］vs.6時間［5～9］、補正後群間差：－1.6時間［95％CI：－2.3～－0.9］）の2項目のみだった。

　仏・French National Agency for Medicines and Health Products SafetyのMarie Joelle Jabagi氏らが75歳以上のフランス人において、BNT162b2mRNAワクチン（以下、ファイザー社ワクチン）接種後の重度心血管イベントの発症について短期リスクを評価。その結果、急性心筋梗塞、脳卒中、および肺塞栓症の発生率の増加は、ワクチン接種14日後に見られなかったことを明らかにした。なお、先行のイスラエルと米国の研究でも、ファイザー社ワクチン接種後42日と21日において、心筋梗塞、肺塞栓症、脳血管イベントのリスクは増加しなかったと報告している。JAMA誌オンライン版2021年11月22日号のリサーチレターに掲載された。　研究者らは、フランスの国民健康データシステムを使用し、75歳以上でかつ2020年12月15日～2021年4月30日に急性心筋梗塞、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、肺塞栓症と診断されて入院した患者（ワクチンの接種は問わない）を適格者として検証を行った。調査方法には自己対照ケースシリーズ法を用い、心血管イベントに依存する曝露、ワクチン接種のキャンセルや延期または短期の死亡率を増加させる可能性のある死亡率に関連する高いイベントを調査した。その際、イベントに先行する曝露のみが考慮された。曝露リスクの間隔は2回のワクチン接種後それぞれ1～14日で、曝露リスク間隔はさらに1～7日目と8～14日目に細分化された。ワクチン接種日以外は非リスク期間と見なされた。イベントとワクチン接種の両方のバックグラウンド率の変化を考慮するため、一時的（7日単位）に調整された相対発生率（RI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2021年4月30日時点で、75歳以上の約390万人がファイザー社ワクチンを1回以上接種し、320万人が2回接種をしていた。・そのうち、観察期間中に1万1,113例が急性心筋梗塞で入院（そのうち1回以上ワクチン接種を受けたのは58.6％）し、1万7,014例が虚血性脳卒中（同54.0％）、4,804例が出血性脳卒中（同42.7.％）、7,221例が肺塞栓症（55.3％）で入院した。・ワクチン1回目、2回目いずれかの接種後14日間に、有意なリスク増加は見られなかった。・心筋梗塞のRIは、 1回目が0.97（95％信頼区間[CI]：0.88～1.06）、2回目が1.04（同：0.93～1.16）だった。虚血性脳卒中では１回目が0.90（同：0.84～0.98）、2回目が0.92（同：0.84～1.02）。出血性脳卒中は1回目が0.90（同：0.78～1.04）および2回目は0.97（同：0.81～1.15）。肺塞栓症は0.85（同：0.75～0.96）、2回目は1.10（同：0.95～1.26）だった。・2つの細分化された曝露間隔（1～7日および8～14日）において、心血管イベントの有意な増加はいずれも観察されなかった。

　臨床的に安定した症候性新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者において、アスピリンまたはアピキサバンによる治療はプラセボと比較し複合臨床アウトカムを改善しなかった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のJean M. Connors氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ACTIV-4B試験」の結果を報告した。急性期のCOVID-19入院患者は通常、抗血栓療法を受けるが、COVID-19外来患者における抗血栓療法のリスクとベネフィットは確立されていなかった。なお、本試験は、イベント発生率が予想より低かったため、予定症例数の9％が登録された時点で試験中止となった。JAMA誌オンライン版2021年10月11日号掲載の報告。アスピリン、アピキサバンの予防用量と治療用量、プラセボの4群を比較　研究グループは2020年9月～2021年6月に米国の52施設において、新たに症候性のCOVID-19と診断された40～80歳の外来患者を、アスピリン群（81mg、1日1回経口投与）、アピキサバン予防用量群（2.5mg、1日2回経口投与）、アピキサバン治療用量群（5mg、1日2回経口投与）、またはプラセボ群に、1対1対1対1の割合で無作為に割り付け、45日間投与した後、30日間の安全性追跡調査を行った（最終追跡調査日2021年8月5日）。血小板数が10万/mm3以上、クレアチニンクリアランスが30mL/分/1.73m2以上の患者を適格とした。　主要評価項目は、投与開始後45日までの症候性深部静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓塞栓症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心血管または肺イベントによる入院、および全死亡の複合エンドポイントである。治験薬を少なくとも1回服用した患者を対象に、有効性および出血イベントに関する主要解析を行った。　なお、本試験はイベント発生率が予想よりも低かったため、2021年6月18日、データおよび安全性モニタリング委員会によって早期終了が勧告された。この時点で657例が無作為化されていた（年齢中央値54歳［四分位範囲：46～59歳］、女性59％）。抗血栓療法は効果なし、安全性ではプラセボより出血リスクが高い　無作為化された657例中、22例（3.3％）は治療開始前にCOVID-19で入院し、558例が治療を開始していた。診断から無作為化までの期間および無作為化から治療開始までの期間（ともに中央値）は、それぞれ7日および3日であった。　主要解析対象集団の558例において、主要評価項目のイベントはアスピリン群で1例（0.7％）、アピキサバン予防用量群で1例（0.7％）、アピキサバン治療用量群で2例（1.4％）、プラセボ群で1例（0.7％）に発生した。プラセボ群とのリスク差は、アスピリン群で0.0％（95％信頼区間[CI]は算出不能）、アピキサバン予防用量群で0.7％（95％CI：－2.1～4.1）、アピキサバン治療用量群で1.4％（－1.5～5.0）であった。　有害事象については、大出血、播種性血管内凝固症候群の発生は報告されなかった。出血イベントのプラセボ群とのリスク差は、アスピリン群2.0％（95％CI：－2.7～6.8）、アピキサバン予防用量群4.5％（－0.7～10.2）、アピキサバン治療用量群6.9％（1.4～12.9）であった。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪で入院した患者において、通常治療に積極的な肺塞栓症（PE）の診断戦略を追加しても、通常治療のみと比較し複合的な健康アウトカムの有意な改善は認められないことが、スペイン・Universidad de AlcalaのDavid Jimenez氏らが同国18施設にて実施した、多施設共同無作為化非盲検試験「Significance of Pulmonary Embolism in COPD Exacerbations trial：SLICE試験」の結果、示された。PEはCOPDの増悪を呈した患者に多くみられることが報告されているが、増悪により入院したCOPD患者においてPEを積極的に検査することで臨床アウトカムが改善されるかどうかを評価した臨床試験はこれまでなかった。JAMA誌2021年10月5日号掲載の報告。通常治療と、無作為化後12時間以内のPE診断追加を比較　研究グループは2014年9月～2020年7月に、増悪のために入院したCOPD患者746例を、通常治療＋積極的なPE診断戦略（無作為化後12時間以内にDダイマー検査→陽性の場合は肺血管造影CT検査）を行う介入群（370例）と、通常治療のみの対照群（367例）に、1対1の割合で無作為に割り付け、3ヵ月間追跡調査した（最終2020年11月）。　主要評価項目は、無作為化後90日以内の非致死的な新規/再発症候性静脈血栓塞栓症（VTE）、COPDによる再入院または死亡の複合エンドポイントであった。副次評価項目は主要評価項目の各イベントとし、有害事象についても評価した。アウトカムの改善には結び付かず　無作為化された746例のうち、無作為化時点で抗凝固薬を投与されていた4例、同意撤回3例、および誤って無作為化された2例を除く737例（98.8％）がintention-to-treat解析対象集団となった（平均年齢70歳、女性195例［26％］）。　主要評価項目のイベントは、介入群で110例（29.7％）、対照群で107例（29.2％）に認められた（絶対リスク差：0.5％［95％信頼区間[CI]：－6.2～7.3］、相対リスク：1.02［95％CI：0.82～1.28］、p＝0.86）。介入群の対照群に対する無作為化後90日以内の複合アウトカム発生に関するハザード比は1.0（95％CI：0.8～1.3、p＝0.82）であった。　無作為化後90日以内の非致死的な新規/再発症候性VTEは、介入群で2例（0.5％）、対照群で9例（2.5％）（絶対リスク差：－2.0％［95％CI：－4.3～0.1］、相対リスク：0.22［95％CI：0.05～1.01］）に発生した。COPD増悪による再入院についても、94例（25.4％）vs.84例（22.9％）で両群に差はなかった（2.5％［－3.9～8.9］、1.11［0.86～1.43］）。90日死亡率は、6.2％ vs.7.9％であった（－1.7％［－5.7～2.3］、0.79［0.46～1.33］）。　有害事象については、大出血は介入群で3例（0.8％）、対照群で3例（0.8％）に発生した（相対リスク：1.0、95％CI：0.2～4.9、p＝0.99）。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチン安全性サーベイランスデータの中間解析において、重篤な疾患の発生リスクはワクチン接種後1～21日間（リスク期間）と22～42日間（対照期間）とで有意な差はないことが示された。米国・カイザーパーマネンテ北カリフォルニアのNicola P. Klein氏らが、Vaccine Safety Datalink（VSD）に登録された620万人、1,180万回の接種に関するデータの解析結果を報告した。COVID-19ワクチンの安全性サーベイランスは、安全性の確保、信頼性の維持、および政策への情報提供に重要である。JAMA誌オンライン版2021年9月3日号掲載の報告。米国のワクチン安全性監視システムのデータを用い23疾患の発生を解析　研究グループは、米国のワクチン安全性監視システムであるVSDに参加している8つのヘルスプラン組織（Kaiser Permanente Colorado・Northern California・Northwest・Southern California・Washington、Marshfield Clinic、HealthPartners、Denver Health）の包括的な医療記録を用い、2020年12月14日～2021年6月26日の、mRNAワクチン接種後の重篤なアウトカムについて解析した。解析対象は12歳以上のワクチン適格者1,016万2,227人で、対象ワクチンはBNT162b2（Pfizer-BioNTech製）またはmRNA-1273（Moderna製）とした。　主要評価項目は、急性散在性脳脊髄炎、急性心筋梗塞、虫垂炎、ベル麻痺、脳静脈洞血栓症、痙攣・てんかん、播種性血管内凝固症候群、脳炎/脊髄炎/脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、免疫性血小板減少症、川崎病、心筋炎/心膜炎、肺塞栓症、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、血小板減少を伴う血栓症、血栓性血小板減少性紫斑病、横断性脊髄炎、静脈血栓塞栓症、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの計23疾患の発生である。　ワクチン（1回目または2回目）接種後1～21日間をリスク期間、接種後22～42日間を対照期間として、同じ暦日に各期間に該当する接種者について、対象疾患の発症リスクを比較した。ポアソン回帰法を用い、年齢、性別、人種/民族、ヘルスプラン、暦日で調整した率比（RR）を算出した（有意水準は片側p値＜0.0048）。なお、急性呼吸促迫症候群、アナフィラキシー、多系統炎症性症候群、ナルコレプシー/カタプレキシーの4疾患については記述的解析のみ実施した。重篤な疾患の発生リスクは、接種後1～21日間と22～42日間で有意差なし　2020年12月14日～2021年6月26日の期間に、620万人（平均年齢49歳、女性54％）に対して、mRNAワクチンが計1,184万5,128回接種された。BNT162b2が675万4,348例（57％）、mRNA-1273が509万780例、1回目接種が617万5,813例、2回目接種が566万9,315例であった。　リスク期間vs.対照期間での100万人年当たりのイベント発生率は、虚血性脳卒中が1,612 vs.1,781（RR：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.08）、虫垂炎が1,179 vs.1,345（0.82、0.73～0.93）、急性心筋梗塞が935 vs.1,030（1.02、0.89～1.18）であった。ワクチンとイベント発生との関連性については、すべての対象疾患において事前規定の有意水準を満たさなかった。　確認されたアナフィラキシーの発生率は、BNT162b2ワクチン100万回当たり4.8（95％CI：3.2～6.9）、mRNA-1273ワクチン100万回当たり5.1（3.3～7.6）であった。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ワクチンBNT162b2（Pfizer-BioNTech製）の接種は、ほとんどの臨床的に重要な有害事象のリスク増大とは関連しておらず、ワクチン接種と心筋炎の過剰リスクとの関連は認められたが（10万人当たり1～5件）、これら心筋炎を含めた重篤有害事象リスクは、SARS-CoV-2感染後のほうが大幅な増大が認められた。イスラエル・Clalit Research InstituteのNoam Barda氏らが、イスラエルの半数超の国民が加入する健康保険データを基に解析を行い報告した。NEJM誌オンライン版2021年8月25日号掲載の報告。イスラエル国民データを基に、臨床的に重要な有害事象のリスクを解析　研究グループは、イスラエルで最大の医療保険組織「Clalit Health Services」のデータ（イスラエル国民の約52％が加入）を用い、2020年12月20日～2021年5月24日にBNT162b2ワクチン接種を受けた人（接種群）、ならびにワクチン接種者と人口統計学的および臨床的特徴をマッチングさせたワクチン未接種者（対照群）を対象として、BNT162b2ワクチンの安全性を評価した。　臨床的に重要な短期および中期の潜在的な有害事象（発熱、倦怠感、局所注射部位反応などの軽度の有害事象は含まない）について、Kaplan-Meier法を用いてワクチン接種後42日目の各有害事象のリスク比とリスク差を算出。また、SARS-CoV-2感染者と非感染者をマッチさせ、同様の解析を行った。心筋炎リスク、ワクチン接種vs.未接種群は約3倍、感染者vs.非感染者では約18倍　解析対象は、ワクチン接種群および対照群で各88万4,828例、SARS-CoV-2感染者群および非感染者群で各17万3,106例であった。　ワクチン接種は、心筋炎（リスク比[RR]：3.24［95％信頼区間[CI]：1.55～12.44］、リスク差：2.7件/10万人［95％CI：1.0～4.6］）、リンパ節腫脹（2.43［2.05～2.78］、78.4件/10万人［64.1～89.3］）、虫垂炎（1.40［1.02～2.01］、5.0件/10万人［0.3～9.9］）、および帯状疱疹感染（1.43［1.20～1.73］、15.8件/10万人［8.2～24.2］）のリスク上昇と強い関連が認められた。　一方で、SARS-CoV-2感染者は非感染者と比較し、心筋炎（RR：18.28［95％CI：3.95～25.12］、リスク差：11.0件/10万人［95％CI：5.6～15.8］）のほか、急性腎障害（14.83［9.24～28.75］、125.4件/10万人［107.0～142.6］）、肺塞栓症（12.14［6.89～29.20］、61.7件/10万人［48.5～75.4］）、頭蓋内出血（6.89［1.90～19.16］、7.6件/10万人［2.7～12.6］）、心膜炎（5.39［2.22～23.58］、10.9件/10万人［4.9～16.9］）、心筋梗塞（4.47［2.47～9.95］、25.1件/10万人［16.2～33.9］）、深部静脈血栓症（3.78［2.50～6.59］、43.0件/10万人［29.9～56.6］）、不整脈（3.83［3.07～4.95］、166.1件/10万人［139.6～193.2］）の大幅なリスク上昇が認められた。

　非重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者の治療において、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法は通常の血栓予防治療と比較して、集中治療室（ICU）における心血管系および呼吸器系の臓器補助なしでの生存退院の割合を改善し、この優越性はDダイマー値の高低を問わないことが、カナダ・トロント大学のPatrick R. Lawler氏らが実施した、3つのプラットフォーム（ATTACC試験、ACTIV-4a試験、REMAP-CAP試験）の統合解析で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月4日号で報告された。中等症入院患者の適応的マルチプラットフォーム試験　研究グループは、治療量の抗凝固療法はCOVID-19による非重症入院患者の転帰を改善するとの仮説を立て、これを検証する目的で、非盲検適応的マルチプラットフォーム無作為化対照比較試験を行った（ATTACC試験はカナダ保健研究機構［CIHR］など、ACTIV-4a試験は米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］など、REMAP-CAP試験は欧州連合［EU］などによる助成を受けた）。本研究では、2020年4月21日～2021年1月22日の期間に、9ヵ国121施設で患者登録が行われた。　対象は、中等症のCOVID-19で、登録時に入院を要するが、臓器補助は必要とせずICUへの入室が不要な患者であった。被験者は、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法を受ける群、または通常の血栓予防薬の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは臓器補助離脱日数とし、院内死亡（最も不良なアウトカム、－1点）と、最長で21日までの生存退院時における心血管系または呼吸器系の臓器補助なしの日数（0～21点）を合わせた順序尺度（ICUでの介入と生存を反映し、点数が高いほどアウトカムが良好）で評価された（21日までに臓器補助なしで生存退院した場合は22点［最良のアウトカム］と判定された）。このアウトカムの評価は、全例およびベースラインのDダイマー値別に、ベイズ流統計モデルを用いて行われた。　本研究は、1,398例の適応的解析においてDダイマー値の高値集団と低値集団の双方で、治療量抗凝固療法群が事前に規定された優越性の中止基準に到達したため、2021年1月22日、データ安全性監視委員会の勧告により患者登録が中止された。1,000例当たり大出血7件増、臓器補助なし生存退院40例増　ベースラインの平均年齢（±SD）は、治療量抗凝固療法群が59.0±14.1歳、通常血栓予防薬群は58.8±13.9歳、男性がそれぞれ60.4％および56.9％であった。最終解析には2,219例（治療量抗凝固療法群1,171例、通常血栓予防薬群1,048例）が含まれた。治療量抗凝固療法群のうちデータが得られた1,093例では、94.7％（1,035例）が低分子量ヘパリン（ほとんどがエノキサパリン）の投与を受けていた。通常血栓予防薬群は、71.7％が低用量の、26.5％が中用量の血栓予防薬の投与を受けた。　治療量抗凝固療法群で、通常血栓予防薬群に比べ臓器補助離脱日数が増加する事後確率は、98.6％（補正後オッズ比中央値：1.27、95％信用区間[CrI]：1.03～1.58）であった。21日までに臓器補助なしで生存退院した患者は、治療量抗凝固療法群が1,171例中939例（80.2％）、通常血栓予防薬群は1,048例中801例（76.4％）、補正後絶対差中央値は4.0ポイント（95％CrI：0.5～7.2）であり、抗凝固療法群で良好だった。　治療量抗凝固療法群で臓器補助離脱日数が優越する事後確率は、Dダイマー高値（各施設の基準値上限の≧2倍）の集団で97.3％、同低値（同＜2倍）の集団で92.9％、同不明の集団では97.3％であった。　大血栓イベント/死亡（心筋梗塞、肺塞栓症、虚血性脳卒中、全身性動脈塞栓症、院内死亡の複合）は、治療量抗凝固療法群で8.0％（94/1,180例）、通常血栓予防薬群で9.9％（104/1,046例）に発現した。大出血はそれぞれ1.9％（22/1,180例）および0.9％（9/1,047例）、致死的出血は3例および1例にみられた。頭蓋内出血やヘパリン起因性血小板減少症は認められなかった。　著者は、「これらの知見に基づくと、治療量抗凝固療法は通常血栓予防薬と比較して、中等症COVID-19入院患者1,000例当たり、大出血イベントを7件増やす一方で、40例に臓器補助なしでの生存退院を追加的にもたらす可能性が示唆される」としている。

　重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の治療において、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法は通常の血栓予防治療と比較して、生存退院の確率を向上させず、心血管系および呼吸器系の臓器補助なしの日数も増加させないことが、カナダ・トロント大学のEwan C. Goligher氏らが行った、3つのプラットフォーム（REMAP-CAP試験、ACTIV-4a試験、ATTACC試験）の統合解析で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2021年8月4日号に掲載された。重症ICU入室患者の適応的マルチプラットフォーム試験　本研究は、治療量の抗凝固療法は重症COVID-19患者の転帰を改善するとの仮説の検証を目的とする非盲検適応的マルチプラットフォーム無作為化対照比較試験であり、2020年4月21日～12月19日の期間に10ヵ国393施設で参加者が募集された（REMAP-CAP試験は欧州連合［EU］など、ACTIV-4a試験は米国国立心臓・肺・血液研究所［NHLBI］など、ATTACC試験はカナダ保健研究機構［CIHR］などの助成を受けた）。　対象は、重症のCOVID-19患者（疑い例、確定例）で、重症の定義は集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助（高流量鼻カニュラによる酸素補給、非侵襲的/侵襲的機械換気、体外式生命維持装置、昇圧薬、強心薬）を要する場合とされた。被験者は、治療量のヘパリンを用いた抗凝固療法を受ける群、または各施設の通常治療に準拠した血栓予防薬の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは臓器補助離脱日数とされ、院内死亡（−1点）と最長で21日までの生存退院における心血管系または呼吸器系の臓器補助なしの日数（0～21点）を合わせた順序尺度で評価された。　本研究は、適応的中間解析で治療量抗凝固療法群が事前に規定された無益性の判定基準を満たしたため、2020年12月19日に患者登録が中止された。離脱日数は95.0％、生存退院は89.2％の確率で、通常治療より劣る　1,103例が登録され、治療量抗凝固療法群に536例（平均年齢［±SD］60.4±13.1歳、男性72.2％）、通常血栓予防薬群に567例（61.7±12.5歳、67.9％）が割り付けられた。主要アウトカムのデータは1,098例（534例、564例）で得られた。　臓器補助離脱日数中央値は、治療量抗凝固療法群が1点（IQR：－1～16）、通常血栓予防薬群は4点（－1～16）で、補正後オッズ比（OR）は0.83（95％信用区間[CrI]：0.67～1.03）であり、無益性（OR＜1.2と定義）の事後確率は99.9％、劣性（OR＜1と定義）の事後確率は95.0％、優越性（OR＞1と定義）の事後確率は5.0％であった。　また、生存退院の割合は両群で同程度だった（治療量抗凝固療法群：62.7％、通常血栓予防薬群：64.5％、補正後OR：0.84［95％CrI：0.64～1.11］、無益性の事後確率：99.6％、劣性の事後確率：89.2％）。　大血栓イベント（肺塞栓症、心筋梗塞、虚血性脳血管イベント、全身性動脈血栓塞栓症）の割合は、治療量抗凝固療法群で少なかった（6.4％ vs.10.4％）が、大血栓イベント/死亡（大血栓イベント＋院内死亡の複合）の割合は両群で同程度であった（40.1％ vs.41.1％）。また、大出血は、治療量抗凝固療法群で3.8％、通常血栓予防薬群で2.3％に発現した。　著者は、「今回の共同研究は、個々の独立プラットフォームではありえないほど迅速に、有害な可能性のある無益性の結論に到達することを可能にした」とし、「重症COVID-19患者では、複数の臓器系で凝固活性の亢進が示されているが、重症COVID-19の発症後に治療量の抗凝固療法を開始しても、確立された疾患過程の結果を改善するには遅過ぎる可能性がある。また、肺に著明な炎症がある場合、治療量の抗凝固療法は肺胞出血の増悪をもたらし、転帰の悪化につながる可能性がある」と指摘している。

　固形腫瘍または血液腫瘍患者の全身性抗がん薬治療（SACT）に使用する中心静脈アクセスデバイス（CVAD）では、完全埋め込み型ポート（PORT）はHickmanトンネル型中心静脈カテーテル（Hickman）や末梢挿入型中心静脈カテーテル（PICC）と比較して、合併症の頻度がほぼ半減し、QOLや費用対効果も比較的良好である可能性があることが、英国・グラスゴー大学のJonathan G. Moss氏らが実施した「CAVA試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年7月20日号に掲載された。3つの2群間比較で非劣性または優越性を評価　研究グループは、悪性腫瘍患者に対するSACTに用いる3つのCVADについて、合併症の発生率や費用、QOLを比較し、受容性、臨床的有効性、費用対効果を評価する目的で、非盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成による）。本試験では、2013年11月～2018年2月の期間に、英国の18の腫瘍科病棟で参加者が募集された。　対象は、年齢18歳以上、固形腫瘍または血液腫瘍の治療で12週以上のSACTが予測され、最適なCVADに関して臨床的に不確実性が認められる患者であった。　被験者は、4つの無作為化の選択肢（Hickman対PICC対PORT［2対2対1］、PICC対Hickman［1対1］、PORT対Hickman［1対1］、PORT対PICC［1対1］）に基づいて、3つのCVADに割り付けられた。PICCとHickmanの比較では非劣性（マージン：10％）、PORTとHickmanおよびPORTとPICCの比較では優越性（マージン：15％）の評価が行われた。　主要アウトカムは、デバイスの除去、試験中止、追跡期間1年のうちいずれか先に到達した時点における合併症（デバイス関連の感染症・静脈血栓症・肺塞栓症、静脈血吸引不能、器具の故障など）の発生率とした。医療サービス提供モデルの改変が課題　1,061例が登録され、PICC対Hickmanに424例（PICC群212例、Hickman群212例）、PORT対Hickmanに556例（253例、303例）、PORT対PICCに346例（147例、199例）が割り付けられた（Hickman対PICC対PORTの患者は2つの2群間比較に含まれたため、比較対象の患者の総数は無作為化で割り付けられた患者数よりも多く、1,326例［各群の平均年齢の幅59～62歳、女性の割合の幅44～55％］となった）。　がん種は、固形腫瘍が87～97％で、このうち大腸がんが46～65％、乳がんが11～16％、膵がんが6～15％であり、血液腫瘍は3～13％で、固形腫瘍の患者のうち59～68％に転移病変が認められた。　Hickmanの留置を最も多く行ったのは放射線科医（46～48％）で、次いで看護師（23～35％）、麻酔科医（13～20％）の順であった。PICC留置の多くは看護師（67～73％）によって行われた。PORT留置は、放射線科医（59～78％）、看護師（2～24％）、麻酔科医（10～11％）の順だった。PORT群の5例が全身麻酔下にデバイスを留置されたが、これ以外はすべて局所麻酔下であった。　PICC対Hickmanの合併症発生率は、PICC群が52％（110/212例）、Hickman群は49％（103/212例）と同程度であった。両群間の差は10％未満であったが、PICCのHickmanに対する非劣性は確認されず（オッズ比[OR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.78～1.71）、検出力が不十分である可能性が示唆された。　PORT対Hickmanの合併症発生率は、PORT群が29％（73/253例）と、Hickman群の43％（131/303例）に対して優越性が認められた（OR：0.54、95％CI：0.37～0.77）。また、PORT対PICCでは、PORT群は32％（47/147例）の発生率であり、PICC群の47％（93/199例）に比し優れていた（0.52、0.33～0.83）。　デバイス特異的なQOLは、PICC群とHickman群に差はなく、PORT群はこの2群に比べ良好であった。一方、PICC群はHickman群よりも総費用が低かった（－1,553ポンド）が、留置期間を考慮すると、週当たりの費用の差は小さくなった（－129ポンド）。PORT群はHickman群に比べ総費用（－45ポンド）が低く、週当たりの費用も安価であった（－47ポンド）が、有意差はなかった。また、PORT群はPICC群に比し総費用が実質的に高額であった（＋1,665ポンド）が、週当たりの費用は逆に低かった（－41ポンド、有意差はない）。　著者は、「これらの知見により、固形腫瘍でSACTが行われる患者の多くは、英国国民保健サービス（NHS）の範囲内でPORT留置を受けるべきであることが示唆される」とまとめ、「現在の課題は、PORTをより適切な時期に、費用対効果が高い方法で施行できるように、医療サービス提供モデルを改変することである」としている。

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

　新型コロナウイルス（COVID-19）ワクチン関連の、とくに注目される15種の有害事象（AESI）のバックグラウンド発生率を8ヵ国のデータベースを基に調べたところ、年齢や性別によりばらつきがあることが、英国・オックスフォード大学のXintong Li氏らによる検討で明らかにされた。データベース間でも差が認められたという。ワクチン有害事象のバックグラウンド率は、ワクチン接種者の間で観察された割合のベースラインコンパレータとして機能することで、ワクチンの安全性を監視するうえで歴史的に重要な役割を果たしているが、研究結果を踏まえて著者は、「バックグラウンド率をサーベイランス目的で用いる場合は、同一のデータベースを使い比較する必要性が示唆された。事前に年齢や性別による差を考慮し、階層化や標準化が必要だ」と述べている。BMJ誌2021年6月14日号掲載の報告。脳卒中や心筋梗塞、肺塞栓症など15のAESI発生率を解析　研究グループは、オーストラリア、フランス、ドイツ、日本、オランダ、スペイン、英国、米国の8ヵ国の電子健康記録と医療費支払いデータを基に、COVID-19ワクチン関連の15のAESIに関するバックグラウンド発生率を定量化した。事前に規定した15のAESIは、非出血性・出血性脳卒中、急性心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、アナフィラキシー、ベル麻痺、心筋炎/心膜炎、ナルコレプシー、虫垂炎、免疫性血小板減少症、播種性血管内凝固症候群、脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、横断性脊髄炎だった。　AESI発生率は、年齢、性別、データベースにより層別化。発生率はランダム効果メタ解析を用いて別のデータベースとプール化し、国際医学団体協議会（Council for International Organizations of Medical Sciences：CIOMS）による頻度カテゴリーに従って分類した。データベースや年齢、性別によりAESI発生率に差　13のデータベースを基に、1億2,666万1,070人について2017年1月1日～2019年12月31日の間に365日以上の観察を行った（観察日は各年の1月1日）。　AESIバックグラウンド発生率は、データベースにより大きなばらつきがあった。たとえば、深部静脈血栓症の65～74歳女性の発生率は、英国CPRD GOLDデータベースでは387件（95％信頼区間[CI]：370～404）/10万人年だったが、米国IBM MarketScan Multi-State Medicaidデータでは1,443件（1,416～1,470）/10万人年だった。　AESI発生率は、年齢上昇に伴い増加するものもあった。具体的には、米国Optum電子健康記録データでは、男性の心筋梗塞発生率は、18～34歳では28件（95％CI：27～29）/10万人年だったが、85歳超では1,400件（1,374～1,427）/10万人年だった。　一方で、若年層に多くみられるAESIもあった。同健康記録データでは、男性のアナフィラキシー発生率は、6～17歳では78件（95％CI：75～80）/10万人年だったが、85歳超では8件（6～10）/10万人年だった。　メタ解析によるAESI発生率の推定値は、年齢および性別で分類された。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するアデノウイルスベクターワクチンの、まれな副作用であるワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症（VITT）の治療として、高用量免疫グロブリン静注（IVIG）療法と抗凝固薬の併用療法が推奨されている。カナダ・マックマスター大学のAlex Bourguignon氏らは、ChAdOx1 nCoV-19（AstraZeneca製）の接種後にカナダで確認されたVITTの、最初の3例におけるIVIG療法について報告した。NEJM誌オンライン版2021年6月9日号掲載の報告。3例とも動脈血栓症を発症　3例はいずれもインド血清研究所で製造されたワクチンを接種していた。また、63～72歳と高齢であるが、カナダでは、VITTは若年者に多いという欧州の報告に基づき、ChAdOx1 nCoV-19の使用を55歳以上に限定していたことが背景としてある。3例のうち1例は女性であった。　2例が四肢動脈血栓症、3例が脳静脈および脳動脈血栓症を発症した。注目すべきは、3例全例が1つ以上の動脈血栓症を発症したことで、高齢のVITT患者は動脈血栓症を呈しやすい可能性が推察された。　また、ヘパリンおよび血小板第4因子（PF4）に対する血小板活性化のパターンはさまざまであり、血清におけるVITTの兆候は不均一であることが示唆された。3例ともIVIG療法により抗体誘発性の血小板活性化が低下した。VITTを発症した3例の臨床経過【症例1】　72歳女性。特記すべき既往歴なし。接種7日後に左下肢痛と跛行を発症し、発症8日後に入院。画像診断にて、左浅大腿動脈と深部大腿動脈の閉塞、腹腔動脈と右腓骨動脈の部分的血栓を伴う副腎血栓を認めた。ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）は疑われなかったことから未分画ヘパリンの投与を開始し、3日後に外科的塞栓摘出術を実施。その頃にはVITTが疑われ、アルガトロバン投与を開始するも、5日間で血小板数の改善を認めず、高用量IVIGを投与した。その後、血小板数は増加し、アピキサバン経口投与を行い、退院となった。【症例2】　63歳男性。心血管リスク因子および血栓症の既往歴なし。接種18日後に左下肢けいれんを認め、その4日後に急性呼吸困難を発症。接種24日後に救急外来受診、造影CTにて左下肢急性動脈血栓症と広範囲の肺塞栓症を認め、低分子ヘパリンのtinzaparinを投与し、外科的塞栓摘出術を施行。VITTが疑われたため、ヘパリンからフォンダパリヌクスへ変更するとともにIVIG投与。その後、新たな血栓症は発症しなかったが、下肢遠位部の血栓残存のため足尖部の虚血性壊死となり、本報告時点では切断術の待機中。【症例3】　69歳男性。2型糖尿病、高血圧症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、前立腺がん（最近診断されステージはまだ不明）の既往あり。血栓症の既往なし。9ヵ月前に経カテーテル大動脈弁置換術を受けた際にヘパリンが投与され、その後1日1回アスピリン（81mg）を服用中。　接種12日後に、頭痛と混乱状態、進行性の左半身脱力を主訴に入院。入院3日目に左半身脱力の増強、出血性変化を伴う右中大脳動脈梗塞が確認され、VITTと診断した。さらに、右内頸動脈、右大脳横静脈洞とS状静脈洞、右内頸静脈、肝静脈、下肢遠位部静脈に血栓を認め、肺塞栓症も発見された。フォンダパリヌクスとIVIGで治療し、片麻痺は持続したが新たな血栓症は認めなかった。その後、血小板減少症が再発しIVIGを追加投与。その後、接種後47～62日の期間に血漿交換療法を13回行い、徐々に血小板数は回復し正常化した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者での血栓症が世界的に報告されている。日本国内でもその状況を把握するために種々のアンケート1）2）が実施されてきたが、発症率や未診断症例（under-diagnosis）に関する詳細は不明であった。そこで、京都大学の山下 侑吾氏らは画像診断症例を対象にCOVID-19症例の静脈血栓塞栓症（VTE）発症の実態を正確に調査するレジストリ研究を実施した。その結果、以下4点が明らかになった。1）国内の現実臨床では、COVID-19症例に造影CT検査が実施される事はかなり少数だった。2）VTE発症について、軽症例では一例も認めなかったが、重症例では比較的高率だった。3）VTE発症例では、肥満やCOVID-19重症例の割合が多かった。4）VTE発症例と非発症例の生存退院の割合には有意差を認めなかった。また、肺塞栓症の重症度はすべて軽症だった。　この報告はCirculation Journal誌2021年5月20日号オンライン版に掲載された。研究概要と結果　本研究は、日本静脈学会および肺塞栓症研究会の有志「日本でのVTEとCOVID-19の実態調査タスクフォース」によって実施された医師主導の多施設共同の後ろ向き観察研究である。対象者は2020年3～10月に参加施設22件において、PCR検査でCOVID-19と確定診断された症例の中から、胸部を含む造影CT検査が実施された患者1,236例。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19症例の中で、造影CT検査が実施されていたのは45例（3.6%）だった。・そのうちの28例（62%）では、VTE発症を疑い造影CTが撮像されたていたが、残りの症例は別目的での撮像であった。・45例のうちVTEを認めたのは10例だった。COVID-19の重症度別では、軽症は0%、中等症は11.8%、重症は40.0%だった。・VTE発症例は非発症例と比較して、過体重（81.6kg vs. 64.0kg、p=0.005）かつBMI高値（26.9 kg/m2 vs. 23.2kg/m2、p=0.04）であり、人工呼吸器やECMOを要するような重症例の割合が有意に高かった（80.0%vs. 34.3%）。・一方、VTE発症例と非発症例で、退院時の生存割合に有意な差は認められなかった（80.0%vs. 88.6%）。・45例のうち30例（66.7%）には抗凝固薬が投与されていた（予防用量の未分画ヘパリン：46.7%、治療用量の未分画ヘパリン：30.0%、低分子ヘパリン：13.3%）。・VTE発症例において、入院からVTE診断までの日数の中央値は18日であり、50.0%の患者はICU入室中に診断された。残り50%の患者は一般病棟入室中に診断されていた。・8例（17.8％）に肺塞栓症を認めたが、肺塞栓症の重症度はすべて軽症例であった。しかし、5例（11.1%）に大出血イベントを認めていた。　研究者らは、「海外では、予防的な抗凝固療法の実施に関して、適切な対象患者、抗凝固療法の種類と強度、および投与期間などを検討するさまざまな報告が相次いでいる。日本の現場でも、画像診断の可否を含めどのように対応すべきか議論を進めていくことが重要と考えられる」と考察している。

　monarchE試験において、ホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性の高リスク早期乳がんに対する術後内分泌療法（ET）とアベマシクリブの併用は、無浸潤疾患生存期間（iDFS）の有意な改善を示した。同試験では、ET単独群と比較してアベマシクリブ併用群で静脈血栓塞栓症（VTE）、アミノトランスフェラーゼ上昇（EAT）、間質性肺疾患（ILD）が頻繁に報告されており、その特徴と転帰についての詳細解析結果を、京都大学の戸井 雅和氏が、欧州臨床腫瘍学会乳がん（ESMO Breast Cancer Virtual Congress 2021、2021年5月5～8日）で報告した。monarchE試験のアベマシクリブによるAEの詳細　安全性解析の対象は、少なくとも1回の投薬を受けた5,591例（アベマシクリブ併用群2,791例、ET単独2,800例）で、VTEの病歴のある患者は除外された。アベマシクリブによる治療期間中央値は19.1ヵ月（データカットオフは2020年7月8日）。試験プロトコルにはあらかじめ有害事象（AE）の管理ガイダンスが含まれていた。　monarchE試験でアベマシクリブによるAEの特徴と転帰について解析した主な結果は以下のとおり。[VTE]・ET群16例（0.6％）に対しアベマシクリブ群67例（2.4％）でVTE が報告され、37例（1.3％）がGrade3以上、主に肺塞栓症（0.9％）であった。・肺塞栓症発症者の約1/3が重篤ではなく、入院の必要はなかった。死亡例も報告されていない。・VTEイベントはほとんどが単回の発生であった（88.1％）。・多くの患者でVTE発生後もアベマシクリブ投与が継続され、57％が用量変更なしだったが、19.4％で主にGrade3以上であったことを理由に投与が中止された。・94％の患者に抗凝固薬が投与され、管理は良好であった。・最初のETでタモキシフェンが投与された患者では、アロマターゼ阻害薬が投与された患者と比較してVTE発症が多かった（4.1％ vs.1.7%）。・Grade3以上のVTEは、BMI≧25の患者でBMI＜25の患者と比較して多く発生する傾向がみられた（1.8％ vs.0.6％）。・最初のVTEイベント発生までの期間中央値は両群とも6ヵ月以内であった。[EAT]・ET群181例（6.5％）に対しアベマシクリブ群356例（12.8％）でEATが報告され、87例（3.1％）がGrade3以上、85％が単回の発生であった。・多くの患者でEAT発生後も投与が継続され、Grade3以上の患者の71％が用量変更なし/減量で継続、16％で投与が中止された。・Grade3以上の患者は全員、用量変更あるいは投与中止により回復し、薬物性肝障害を起こした患者はいなかった。・Grade3以上のEAT発生までの期間中央値はアベマシクリブ群3ヵ月以内、ET群4ヵ月以内であった。・アベマシクリブ群でのGrade3以上のALT/AST上昇は、安全性解析集団全体と比較してアジア人集団で多い傾向がみられた（2.4％/1.8％ vs. 4.2％/3.1％）。[ILD]・ET群34例（1.2％）に対しアベマシクリブ群82例（2.9％）でILDが報告されたが、多くが無症候性で軽度であった。重篤なILDイベントはアベマシクリブ群で14例（0.5％）発生し、1例が死亡した。・両群でほとんどのILDが単回の発生であった（＞97％）。・多くの患者でILD発生後もアベマシクリブ投与が継続されたが、23％で主にGrade2以上であったことを理由に投与が中止された。・アベマシクリブ群のILD発症者の52％でステロイド/抗生物質が投与された。・アベマシクリブ群で、Grade2以上のILDは47％が最初の180日間に発現していた。・アベマシクリブ群でのILDは、安全性解析集団全体と比較してアジア人集団で多い傾向がみられたが、無症候性が多く、Grade2以上やSAE、治療中断の発生率は全体と同程度であった。　VTE、EAT、ILDの多くは最初の6ヵ月間に発生しており、アベマシクリブによる長期的な治療の累積影響やリスク増加は認められず、用量調整と標準的な薬物治療により管理可能と結論づけられている。

　英・アストラゼネカ社製の新型コロナウイルス感染症に対するアデノウイルスベクターワクチン（ChAdOx1 nCov-19、以下AZD1222）接種後、異常な血栓イベントや血小板減少症の発生が世界各国で相次いで報告されている。今回、ドイツ・グライフスヴァルト大学のAndreas Greinacher氏らがそれらを発症した患者について調査した結果、AZD1222接種者は、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）を引き起こすHIT抗体（血小板第4因子［PF4］・ヘパリン複合体を抗原として作られる抗体）によって血小板減少症を発症する可能性があることを明らかにした。NEJM誌オンライン版4月9日号掲載の報告。　研究者らは ドイツとオーストリアでAZD1222接種後に血栓症または血小板減少症を発症した11例の臨床および検査値の特徴について、標準的酵素免疫法を用いて評価。さまざまな反応条件下で、血小板が活性化するHIT抗体とPE4・PVS複合抗体（PF4 Enhanced®）の検出を確認した。また、ワクチン関連の血栓イベント調査用の紹介患者の血液サンプルを含めて測定したところ、PF4-ヘパリン抗原・抗体検査で28件が陽性だった。　主な結果は以下のとおり。・11例のうち9例は女性、年齢中央値は36歳（範囲：22〜49歳）だった。・ワクチン接種5〜16日後から、致命的な頭蓋内出血を呈した1例を除き、1つ以上の血栓イベントが発生した。・1つ以上の血栓イベントを呈した患者のうち、9例は脳静脈血栓症（CVT）、3例は内臓静脈血栓症（STV）、3例は肺塞栓症（PE）、4例はその他の血栓症を発症した。・6例が死亡し、5例は播種性血管内凝固症候群（DIC）だったが、いずれも症状出現前にヘパリン投与はなかった。・HIT抗体陽性の28件の検査全例で、ヘパリンとは関係なくPF4の存在下、血小板活性化を示した。また、この活性化は高濃度ヘパリン、FcRレセプターブロッキングモノクローナル抗体および免疫グロブリン（10mg/mL）によって阻害された。・2例を対象としたPF4またはPF4-ヘパリン抗原アフィニティー精製された抗体を用いた追加研究では、PF4とは関係なく血小板の活性化が確認された。

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のスパイクタンパク質抗原を作るアデノウイルスを下地とするAstraZenecaのワクチンAZD1222を今年2月中頃に欧州で接種した49歳の健康な女性看護師が内臓・大動脈・脳静脈の血栓症や血小板減少を呈し、残念ながら治療の甲斐なく死亡しました。女性の治療にあたった医師らの病院で3月中旬までにさらに8人に同様の症状が認められ、AZD1222接種4～16日後に血栓症を呈し始めたそれらの9人の病態は血小板活性化抗体を原因とするヘパリン起因性血小板減少症（HIT）にはっきり似通っていました1）。HITは血小板第4因子（PF4）とヘパリンの複合体を認識する血小板活性化抗体によって生じる血栓促進性の血小板減少疾患です。9人のうち1人を除く8人は女性で、年齢は比較的若く22～49歳（中央値36歳）でした。7人は脳静脈血栓症、1人は肺塞栓症、最初の検出例である1人は上述の通り内臓や脳などの複数の組織に血栓症を呈し、9人中4人が亡くなりました。9人のうち4人の血清を調べたところどの人の血清もPF4存在下でヘパリンがなくとも血小板を強く活性化しました。誰も発症前にヘパリンを使っておらず、AZD1222接種者の血小板活性化抗体は複合体を形成していない単独のPF4にどうやら結合するようです。欧州医薬品庁（EMA）や世界保健機関（WHO）はAZD1222使用継続を支持していますが2,3）、欧州のいくつかの国やカナダでは血栓症の懸念を受けてその使用を控えています4,5）。9例の検討結果を今回報告した著者は、特に脳や腹部などでの“普通じゃない（unusual）”血栓症や血小板減少がワクチン接種からおよそ5～14日後に稀に生じることを知っておく必要があると言っています。また、その病態をvaccine induced prothrombotic immune thrombocytopenia（VIPIT) と呼ぶことを提案しています。いまのところAstraZenecaワクチンAZD1222でのみ認められているVIPITが生じたならリバーロキサバンやアピキサバンなどのヘパリン以外の抗凝固薬をまずは使ったらよさそうです1）。脳静脈洞血栓症（CVST）などの致死リスクがある血栓症に陥ったワクチン接種者には高用量免疫グロブリン静注が助けになりそうです。インフルエンザワクチンとナルコレプシーワクチンの稀な深刻な有害事象といえば10年以上前のH1N1（ブタ）インフルエンザワクチンPandemrix（AS03アジュバント添加）接種小児の慢性睡眠疾患・ナルコレプシー発現率上昇が思い出されます。発現率は投与1万8,400回あたり約1例と稀ですが、小児の発現がワクチン接種後にとくに増えました6）。AS03アジュバントとナルコレプシー発現率上昇の関連は否定されているものの7）10年以上経た今となってもPandemrixとナルコレプシーの関連性はいまだに結論がでていません8）。しかし疫学やワクチンの研究者などが集まってベルギーで3年前の2018年3月末に開催された検討会ではPandemrix接種後の一貫したナルコレプシーリスク上昇が認められていると結論され9）、同ワクチンとH1N1インフルエンザウイルスの相互作用に帰するナルコレプシーは恐らくあるようだと参加者は考えています8）。参考1）A Prothrombotic Thrombocytopenic Disorder Resembling Heparin-Induced Thrombocytopenia Following Coronavirus-19 Vaccination. Research Square. Posted 28 Mar, 20212）Statement of the WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) COVID-19 subcommittee on safety signals related to the AstraZeneca COVID-19 vaccine / WHO3）AstraZeneca COVID-19 vaccine: review of very rare cases of unusual blood clots continues / EMA4）AstraZeneca COVID Vaccine: Clotting Disorder Mechanism Revealed? / Medscape5）Germany suspends use of AstraZeneca’s Covid shot for the under-60s, dealing another blow to drugmaker / CNBC 6）Sarkanen TO, et al. Sleep Med Rev. 2018 Apr;38:177-186. 7）Weibel D, et al.Vaccine. 2018 Oct 1;36:6202-6211. 8）Why is it so hard to investigate the rare side effects of COVID vaccines? / Nature9）Edwards K, et al. Biologicals. 2019 Jul;60:1-7.

　接種後に血栓などの報告があり、一部の国で接種が中止されていたアストラゼネカ製COVID-19ワクチン（AZD1222、日本では承認申請中）について、2021年3月18日、英国医薬品・医療製品規制庁（The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency：MHRA）および欧州医薬品庁（European Medicines Agency：EMA）は、ベネフィットがリスクを上回ることを再確認した。同日、英国アストラゼネカ社が発表した。　MHRA・EMAの報告によると、ワクチン接種後の静脈血栓の発症率は、ワクチン接種を受けていない場合に想定される発症率を上回るという根拠はなく、接種のベネフィットがリスクを上回るとした。一方で、稀な血栓症である血小板の減少を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）に関する5件の症例と関連する可能性は残され、ワクチンとの因果関係は確立されていないものの、さらなる分析に値する、としている。　世界保健機構（WHO）も、WHOワクチン安全性諮問委員会（GACVS）による安全性レビューを行い、ワクチンの投与後の深部静脈血栓症や肺塞栓症などの凝固状態の増加はなく、接種後に報告された血栓塞栓性イベントの発生率は自然発生の予想数と一致している、とした。また、CVSTなど血小板減少症と組み合わせた稀な血栓塞栓性イベントも報告されているものの、それらとワクチン接種の関係は不明だとした。　アストラゼネカのワクチンは英国では約1,100万回接種し、5例のCVSTが報告され、欧州全体では計2,000万回以上接種し、18例のCVSTが報告されていた。

　これまで不明であった、アジア人のがん関連静脈血栓塞栓症（VTE）に対する非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）と低分子ヘパリン（LMWH）の臨床的有益性は、同等であることが示された。台湾・長庚大学のDong-Yi Chen氏らが、台湾のデータベースを用いたコホート研究により、実臨床下でがん関連VTE患者におけるVTE再発および大出血のリスクはNOACとLMWHで同等であり、さらにNOACでは胃腸出血のリスクが有意に低いことを明らかにした。なお著者は、「今回の解析結果を確認するためには、前向き研究が必要である」としている。JAMA Network Open誌2021年2月1日号掲載の報告。　研究グループは、台湾の多施設電子カルテデータベースであるChang Gung Research Databaseを用い、2012年1月1日～2019年1月31日に新たに診断されたがん関連VTE患者1,109例を特定し解析した。　主要評価項目は、VTE/肺塞栓症（PE）再発または大出血。対象患者を、インデックス日（NOACまたはLMWHの最初の処方日）から初回イベント発生、1年間、死亡または追跡終了（2019年1月）のいずれか早い時点まで追跡した。Cox比例ハザードモデルを用い、NOAC（リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン）またはLMWHのエノキサパリン投与におけるVTE再発または大出血のリスクを比較。加えて、死亡を競合リスクと見なしたFine-Gray部分分布ハザードモデルを用いた解析も行った。　解析は、2019年3月～2020年12月に実施された。　主な結果は以下のとおり。・1,109例の患者背景は、女性578例（52.1％）、インデックス日の平均年齢66.0歳、NOAC投与が529例（47.7％）、エノキサパリン投与が580例（52.3％）であった。・VTE再発または大出血は、NOAC群75例（14.1％）、エノキサパリン群101例（17.4％）に認められた（加重ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.56～1.07、p＝0.11）。・両群で、12ヵ月時点でのVTE再発（HR：0.62、95％CI：0.39～1.01、p＝0.05）ならびに大出血（HR：0.80、95％CI：0.52～1.24、p＝0.32）のリスクも同様であった。・ただし、NOAC群はエノキサパリン群と比較して、胃腸出血のリスクが有意に低かった（10例［1.9％］vs.41例［7.1％］、HR：0.29、95％CI：0.15～0.59、p＜0.001）。・主要評価項目の結果はいずれも、競合リスク解析と一致していた（VTE再発のHR：0.68［95％CI：0.45～1.01、p＝0.05］、大出血のHR：0.77［95％CI：0.51～1.16、p＝0.21］）。