lorlatinibは、高い選択性と強力な活性を持ち、良好な脳浸透性を示す次世代ALK/ROS1-TKIである。とくにALKキナーゼ領域の変異に対する活性が知られており、第1世代、第2世代ALK-TKI後に発現するG1202Rなどの耐性変異に対し、最も広いスペクトラムを有する。横浜で開催された第18回世界肺がん学会（WCLC）では、オーストラリア・Peter MacCallum Cancer CentreのBenjamin J Solomon氏が、lorlatinibの第II相試験の主要な結果について発表した。　この第II相試験（NCT 01970865）は、6つの拡大コホート（EXP1～6）で行われている。ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）は前治療歴に応じてEXP1～5で評価され、ROS1陽性NSCLCは前治療歴にかかわらずEXP6で評価された。今回の発表は、EXP6を含む全コホートの解析である。同試験の主要評価項目は、独立評価委員会（IRC）による客観的奏効率（ORR）と頭蓋内ORR（IC ORR）。副次評価項目は、安全性と忍容性、患者報告アウトカム（PRO）などであった。　全体で275例の患者が登録され、ベースライン時に165例が脳転移を有していた。コホート別、またクリゾチニブとその他のTKIによる前治療歴ごとに解析されたORR、IC ORRは以下の通り。・ALK陽性、未治療（EXP1）：ORR 90％、IC ORR 75％・ALK陽性、前治療クリゾチニブ±化学療法（EXP2＋EXP3A）：ORR 69％、IC ORR 68％・ALK陽性、前治療クリゾチニブ以外のTKI±化学療法（EXP3B）：ORR 33％、IC ORR 42％・ALK陽性、前治療クリゾチニブ以外のTKIを2～3ライン±化学療法（EXP4＋EXP5）：ORR 39％、IC ORR 48％・ROS1陽性（EXP6）：ORR 36％、IC ORR 56％　なお、EXP2～5で19例がG1202R変異を有しており、11 例（58%）で応答が確認された。　全コホートの治療関連有害事象（AE）発現率は、95％。Grade3/4のAEは41％の患者で発現した。AEによる投与延期は30％、減量は22％、治療中止は7例（3％）、死亡例はなかった。発現頻度が高い項目は、高脂血症（81％）、高トリグリセライド血症（60％）であった。　現在、ALK陽性NSCLC の1次治療での有効性をクリゾチニブと比較する、第III相試験（NCT 03052608）が進行中である。■参考NCT 01970865（Clinical Trials.gov）NCT 03052608（Clinical Trials.gov）■関連記事第2世代ALK-TKI既治療のNSCLCにおけるlorlatinibの成績／ESMO2017 第3世代ALK阻害薬lorlatinibの成績発表／ASCO2017 次世代ALK/ROS1阻害剤lorlatinib、ALK肺がんでFDAのブレークスルー・セラピー指定

　Stage II～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）切除患者では、プラチナベースの術後補助化学療法が標準治療である。しかし、他レジメンとの直接比較研究はない。一方、BRCA1は、二本鎖DNA切断を修復する作用を有し、またその発現レベルにより予後および効果予測因子ともなる。SCAT研究は、BRCA1発現レベルに基づき個別化した術後補助化学療法が上記患者の生存率を改善するかを評価したSpanish Lung Cancer Cooperative Groupの試験。横浜市で開催された第18回世界肺癌会議（WCLC）において、スペイン・Alicante University HospitalのBartomeu Massuti氏が結果を発表した。　BRCA1低発現ではシスプラチン感受性を示し、BRCA1高発現ではシスプラチン耐性、タキサン感受性を示すといわれる。この研究では、完全切除したStage II～IIIAのNSCLC患者500例を、コントロール群（108例）と試験群（392例）に、無作為に割り付けた。コントロール群には標準治療のシスプラチン＋ドセタキセル治療を、試験群はBRCA1発現レベルにより異なる化学療法治療を行った。BRCA1低発現患者にはシスプラチン＋ゲムシタビン、BRCA1中程度発現患者にはシスプラチン＋ドセタキセル、高BRCA1高発現患者にはドセタキセル単独治療を行った。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無病生存期間、毒性などであった。　追跡期間中央値53ヵ月後のコントロール群のOSは69.3ヵ月、試験群では82.4ヵ月（HR：0.946）、5年OSは54％と56％と両群で同等であった。両群のBRCA1発現によるサブ解析の結果、BRCA1低発現群において、シスプラチン+ゲムシタビンのOSは74ヵ月、シスプラチン＋ドセタキセルは40.1ヵ月と、シスプラチン＋ゲムシタビンで有意に良好（HR:0.622、p＝0.005）であった。一方、BRCA1高発現において、ドセタキセル単独のOSは80.2ヵ月、シスプラチン＋ドセタキセルは未到達（HR：1.289、p＝0.436）と、レジメンによる差は示されなかった。　結果として、BRAC1発現レベルに基づいた化学療法による生存率の上昇は示されなかったものの、BRCA1はコントロール群における唯一の予後因子であった。また、ドセタキセル単独療法は他の療法と比べ、コンプライアンスが良好で（p＜0.001）、減量も少なく（p＜0.01）、がんによる死亡発生率も同等であった。Massuti氏は最後に、高BRCA1患者において、プラチナを用いないタキサン単独による術後補助療法は、プラチナの短期・長期毒性を回避できる可能性があると述べた。■参考SCAT試験（Clinical Trials.gov）WCLC2017プレスリリース

　切除不能なStage III局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）における同時化学放射線療法（CCRT）後のdurvalumab維持療法を評価するPACIFIC試験。すでにPFSの改善と高い忍容性が報告されているが、今回は副次評価項目である患者報告結果（PRO）についてオーストラリア・University of Sydney/Westmead HospitalのRina Hui氏が、横浜で開催された第18回世界肺がん学会（WCLC）で発表した。　PACIFIC試験では、2回以上のプラチナベースのCCRTを受けて進行していない上記患者をdurvalumabとプラセボに割り付け12ヵ月治療した。その間に患者の主要症状、身体機能、健康関連QOL（EORTC QLQ-C30 v3、QLQ-LC13）の変化をベースライン時と比較している。アンケート完了率はdurvalumab群、プラセボ群共に80％以上であった。　結果、durvalumab群とプラセボ群で、主要症状、身体機能、健康関連QOLの変化に差はみられなかった。Rina Hui氏は、「現時点では局所進行NSCLC患者の5年生存率はわずか15％であるため、この研究は重要である。durvalumabの維持療法は症状、GHQOLを低下させることはなく、主要症状のベースラインからの変化は最低限であった」と述べ、また「今回の研究結果は、効果と安全性が確認されたPACIFIC試験において、durvalumabのCCRT後の維持療法を一層支持するものだ」と結論付けた。discussantであるオーストラリア・Sydney Cancer CenterのMichael Boyer氏はPROについて、「QOLへの悪影響が生命予後の改善を上回っていないことを確認するためにも、PACIFICのような臨床試験には必要なものだ」と述べている。■参考WCLC2017プレスリリースPACIFIC試験（Clinical Trials.gov）■関連記事WCLC2017プレスカンファレンスでのRina Hui氏の発表durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

　AstraZeneca（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：Pascal Soriot）とその生物製剤研究開発拠点MedImmuneは2017年10月9日、欧州医薬品庁（EMA）が放射線とプラチナベース化学療法の同時併用療法後に病勢進行の認められない、局所進行切除不能（Stage III）非小細胞肺がん（NSCLC）に対するdurvalumabの販売承認申請（MAA）を受理したことを発表した。EUにおけるdurvalumabの承認申請はこれが初めて。　durvalumabのMAA提出は、第III相PACIFIC試験での無増悪生存期間（PFS）のポジティブなデータに基づき行われた。同試験は、上記患者を対象に、durvalumabによる維持療法を標準療法と比較する無作為化二重盲検プラセボ対照多施設間国際共同試験。現在、引き続き他の主要評価項目である全生存期間（OS）の評価が進められている。安全性情報を含む詳細な結果については、New England Journal of Medicineオンライン版に掲載されている。■参考AstraZeneca（グローバル）プレスリリースAntonia SJ, et al.N Engl J Med. 2017 Sep 8.[Epub ahead of print]PACIFIC試験（Clinical Trials.gov）■関連記事durvalumabとオシメルチニブは新たな標準治療となりうるか：PACIFIC/FLAURA試験durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017durvalumab、切除不能StageIII肺がんのブレークスルー・セラピーに指定ステージ3切除不能肺がん、durvalumab維持療法が良好な結果：PACIFIC試験

　本研究は、米国において大腸がん検診の完遂率を高める方法を比較検討したものである。50～64歳の検診未受診者を、検便キット郵送群（便潜血検査キットと返送用封筒を郵送し、2週以内に返送がなければスタッフが電話する方法）、郵送型大腸内視鏡検査群（大腸内視鏡検査の予約電話番号を記載した案内状を郵送し、2週以内に電話がなければスタッフが直接電話する方法）、および通常ケア群（外来受診時に推奨された検査を受ける方法）の3群に無作為に割り付け、3年間追跡した結果、検診の完遂率は、通常ケア群（10.7％）、検便キット郵送群（28.0％）、郵送型内視鏡検査群（38.4％）の順に高率であり、病変の発見率も同様であった。すなわち、内視鏡検査の案内状の郵送が検診の完遂率や病変の発見に寄与する結果であった。　欧米では、1回の内視鏡検査で大腸がんの死亡率が大幅に減少すること1)がすでに報告されており、便潜血検査を用いた検診や内視鏡検診による内視鏡検査の機会を増やすことが重要との認識が一般常識である。わが国でも大腸がんによる死亡者数が初めて5万人を超えて、肺がんに次いで2番目となっており、住民検診ないしは職場検診の受診率および完遂率の向上が重要な課題となっている。わが国の大腸がん検診は1次検診に便潜血反応を用いて、潜血陽性者に対する精密検査として大腸内視鏡検査を行う方式であるが、精検受診率の低さが大きな課題であり、やはり今回報告されたような具体的な検診の完遂率向上策を模索する活動が必要であろう。一方、検診のみでなく便の潜血反応を簡便に調べることができる方策として便潜血キットのOTC化も模索されている。　消化器専門医のみでなく、一般医家や住民・患者自身が、「大腸がんは早期発見により完治する病気であること」、「10年に1度の大腸内視鏡検査で、大腸がんで死亡するリスクが大幅に低下すること」をよく知ることが大腸がん死亡者を減少させるために重要である。

第8回　Stage III肺がんdurvalumab維持療法PACIFIC試験におけるPatient Reported Outcome世界肺癌学会2017プレスカンファレンスよりPatient-Reported Outcomes with Durvalumab after Chemoradiation in Locally Advanced, Unresectable NSCLC：Data from PACIFIC

　AstraZeneca（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：Pascal Soriot）は2017年10月9日、米国食品医薬品局（FDA）が転移性EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の一次治療としてオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）をブレークスルー・セラピーに指定したことを発表した。　オシメルチニブのブレークスルー・セラピー指定は、第III相FLAURA試験からのデータに基づき付与された。同試験は、未治療の上記患者を対象に、標準治療のEGFR-TKI（エルロチニブまたはゲフィチニブ）と、オシメルチニブの効果と安全性を比較した二重盲検無作為化試験。同試験では、無増悪生存期間（PFS）の中央値が標準治療群の10.2ヵ月に対し、オシメルチニブ群では18.9ヵ月と約2倍となった。これらの改善は脳転移の有無に関わらず、すべての事前指定されたサブグループにおいてみられた。またオシメルチニブの安全性プロファイルはこれまでと一致し、良好な忍容性を示した。　2017年9月28日、米国のNCCNガイドラインは、上記患者の一次治療にオシメルチニブの使用を含むよう改訂された。オシメルチニブは現在のところまだ、上記患者の一次治療でFDAの承認は得ていない。しかしEGFR-TKI抵抗性のEGFR T790M変異陽性進行NSCLC患者の二次治療として、米国、EU、日本、中国を含む50ヵ国以上で承認されている。■参考AstraZeneca（グローバル）プレスリリースFLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事durvalumabとオシメルチニブは新たな標準治療となりうるか：PACIFIC/FLAURA試験HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017オシメルチニブ、肺がんFLAURA試験の主要評価項目を達成

第47回：リキッドサンプルによるNGSで特急遺伝子検査キーワードNGS次世代シークエンサーリキッドバイオプシー肺がんDriver Oncogene

第7回　肺がんセラピーupdate in WCLC

　2017年10月14日、第58回日本肺癌学会学術集会で、岡山大学病院の久保 寿夫氏が、国際共同第III相臨床試験OAK試験の日本人集団の解析結果を発表した。OAK試験は、プラチナ製剤を含む化学療法中または後に増悪した局所進行・転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者1,225例を対象に、抗PD-L1抗体atezolizumabの有効性と安全性をドセタキセルと比較検討したオープンラベル無作為化試験。主要評価項目は、全患者およびPD-L1で選別されたサブグループ患者の全生存期間（OS）、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性などである。すでに発表されている全集団における解析では、ドセタキセル群と比較してOSを4.2ヵ月延長し（OS中央値：13.8ヵ月 vs.9.6ヵ月、ハザード比［HR］：0.73、95%信頼区間［CI］：0.62～0.87）、良好な安全性が示されている。　日本人集団（OS解析対象の64例）のOS中央値はatezolizumab群で21.3ヵ月、ドセタキセル群で17.0ヵ月、ハザード比は0.80（95％CI：0.41～1.57）であり、全集団同様PD-L1の発現状態にかかわらず、atezolizumab群で改善が認められた。　有害事象については日本人101例を対象に解析され、Grade 3 以上の有害事象の発現率はatezolizumab群が26.8％、ドセタキセル群が91.1%とatezolizumab群で低かったが、免疫関連有害事象を含む投与中止に至った有害事象についてはatezolizumab群で多かった（17.9％ vs.6.7％）。外国人集団との比較においては、Grade 3 以上の有害事象は日本人集団で少なかった（26.8％ vs.40.1％）。日本人集団で多くみられたのは発熱（35.7％）、鼻咽頭炎（19.6％）などであった。　なお、atezolizumabはOAK試験ならびに第II相無作為化臨床試験であるPOPLAR試験の結果に基づき、上記患者に対して2016年10月に米国食品医薬品局（FDA）、2017年9月に欧州委員会（EC）により承認されている。■参考OAK試験（Clinical Trials.gov）中外製薬のプレスリリース■関連記事抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet抗PD-L1抗体atezolizumab、肺がんに承認：FDA

　EGFR変異陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が、第1世代EGFR-TKIによる標準治療と比較し病勢増悪および死亡のリスクを減少させたことが、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）で発表されたFLAURA試験の初回解析結果から明らかとなっている。同試験の日本人サブグループ解析結果が、2017年10月14日、第58回日本肺癌学会学術集会で国立がん研究センター中央病院の大江裕一郎氏により発表された。　FLAURA試験は、Del19またはL858RのEGFR遺伝子変異を有する未治療の局所進行または転移性NSCLC患者556例を対象に、オシメルチニブと、ゲフィチニブまたはエルロチニブによる標準治療の効果を比較した第III相二重盲検無作為化試験。主要評価項目として無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目として全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などが検討された。　日本人患者120例を対象としたサブグループ解析では、PFS中央値はオシメルチニブ群で19.1ヵ月（95％信頼区間［CI］：12.6～23.5）、標準治療群（日本人は全例ゲフィチニブ）で13.8ヵ月（95％CI：8.3～16.6）であり、ハザード比0.61（95％CI：0.38～0.99、p=0.0456）と全体解析での結果と同様、PFSの延長傾向が認められた。　ORRはオシメルチニブ群が75％、標準治療群が76％（オッズ比：0.98）であった。DOR中央値はオシメルチニブ群18.4ヵ月、標準治療群9.5ヵ月と、オシメルチニブ群で約2倍近く延長している。また、オシメルチニブ群2例で完全奏効（CR）がみられている。OSについては、イベント発現割合がオシメルチニブ群で14％、標準治療群で18％とまだ十分なイベントが発現しておらず、今後の解析が待たれる。　主なグレード 3 以上の有害事象の発現率は、オシメルチニブ群が28％、標準治療群が49％とオシメルチニブ群で低かったが、間質性肺疾患（オシメルチニブ群で12％）およびQT延長（オシメルチニブ群で22％）については、オシメルチニブ群で多く発現している。また全体での結果と比較すると、日本人サブグループで両群の毒性が強い傾向がみられた。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017オシメルチニブ、肺がんFLAURA試験の主要評価項目を達成

　Stage III切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）の標準治療はプラチナ・ベースの化学療法と放射線の同時併用療法（CCRT）である。しかし、CCRT開始後の無増悪生存期間（PFS）は8〜10ヵ月であり、5年生存率は15％と改善の余地がある。　PACIFIC試験は、プラチナ・ベースのCCRT後に病勢進行が認められない切除不能局所進行Stage III NSCLCを対象に、抗PD-L1抗体durvalumabの維持療法をプラセボ群と比較した無作為化第III相試験である。このPACIFIC試験の初回解析結果は欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017）でPFSの中間解析が発表された。第58回日本肺癌学会学術集会においては、日本人集団の結果が、久留米大学病院の時任高章氏より発表された。　すでに報告されている中間解析によれば、全集団のPFSはdurvalumab群16.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月で、durvalumab群が有意に延長していた（HR：0.52、95％CI：0.42～0.65、p＜0.0001）。日本人集団におけるPFSはdurvalumab群未到達、プラセボ群7.2ヵ月で、durvalumabの追加効果を示す結果となった（HR：0.49、95％CI：0.26〜0.89、p＝0.020）。奏効率について、全集団ではdurvalumab群28.4％、プラセボ群16.0％であり、日本人解析ではdurvalumab群31.8％、プラセボ群22.9％であった。遠隔転移または死亡出現までの期間について、全集団ではdurvalumab群23.2ヵ月、プラセボ群14.6ヵ月（HR：0.52、95％CI：0.39～0.69、p

　Merck & Co., Inc.,は2017年9月22日、ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、米国食品医薬品局（FDA）がPD-L1陽性（Combined Positive Score；CPS≧1％）と判定され、2回以上の前治療後に進行した、局所進行再発・転移性胃がんまたは食道胃接合部腺がん患者の治療薬としてFDAから承認されたと発表した。この適応症は、奏効率および奏効期間のデータを基にFDAの迅速承認制度で承認された。本適応の承認継続は、検証的試験において臨床上の効果の確認が条件となる。　ペムロリズマブの迅速承認は、海外多施設共同非無作為化非盲検マルチコホート試験KEYNOTE-059に登録され、進行胃がんまたは食道胃接合部腺がんに対して2回以上の全身化学療法による前治療歴があり、治療中または治療後に進行した患者259例のデータに基づいて行われた。被験者の選択基準は、フッ化ピリミジン＋プラチナ系薬剤の2剤併用療法による前治療歴があること、またはHER2遺伝子陽性患者の場合はHER2遺伝子標的療法による治療歴があることであった。治療は、許容できない毒性または疾患進行が認められるまでペムロリズマブ200 mgを3週間ごとに1回投与した。疾患進行がみられない場合は最大24カ月まで投与した。有効性の主要評価項目は、独立中央判定による奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）。　259例中143例（55％）が、PD-L1陽性（CPS≧1％）かつマイクロサテライト安定性（MSS）もしくはマイクロサテライト不安定性（MSI）かミスマッチ修復能（MMR）未確認であった。この143例におけるORRは13.3％（95％CI：8.2～20.0）。CR率は1.4％、PR率は11.9％であった。奏効例19例におけるDORは2.8ヵ月以上～19.4ヵ月以上で、6ヵ月以上が11例（58％）、12カ月以上が5例（26％）であった。　259例中7例（3％）がMSI-Hと判定された。奏効は4例で認められ、このうち1例で完全奏効が認められました。奏効期間は5.3ヵ月以上～14.1ヵ月以上であった。　胃がん患者に認められた副作用は、悪性黒色腫または非小細胞肺がん患者と同様であった。高頻度にみられたペムロリズマブの副作用（20％以上）は倦怠感、筋骨格痛、食欲減退、そう痒症、下痢、悪心、発疹、発熱、咳、呼吸困難および便秘であった。■関連記事ペムブロリズマブ、既治療の転移性胃がんに有望な効果（KEYNOTE-059）／ESMO2017進行胃がん、ペムブロリズマブの治療効果は？KEYNOTE-059／ASCO2017ペムブロリズマブの胃がん適応拡大に優先審査：FDA

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：綱場一成）は2017年9月22日、セリチニブ（商品名：ジカディア）について、ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療として、製造販売承認事項一部変更の承認を取得したことを発表。　今回の承認は、多施設共同無作為化オープンラベル国際第III相臨床試験（A2301試験）の結果に基づいている。化学療法歴のないALK陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者376例（うち日本人患者12例）を対象としたこの試験では、主要評価項目である独立中央画像評価機関の判定に基づく無増悪生存期間（中央値）は、セリチニブ群で16.6カ月（95％CI：12.6～27.2）であったのに対し、化学療法群では8.1カ月（95％CI：5.8～11.1）であり、化学療法と比べてセリチニブ群において有意な延長が認められた（HR＝0.55、95％CI:0.42～0.73、p＜0.0001）。　さらに、測定可能な脳転移を有する患者における頭蓋内病変の奏効率は、セリチニブ群で72.7％（95％CI：49.8～89.3）であったのに対し、化学療法群では27.3％（95％CI：10.7～50.2）であり、脳転移に対する効果も認められた。　A2301試験における主な副作用は、下痢、悪心、ALT（GPT）上昇、嘔吐、AST（GOT）上昇、γ-GTP上昇などで、安全性のプロファイルにおいて、新たなリスクは特定されなかった。　なお、セリチニブのコンパニオン診断薬として、ロシュ・ダイアグノスティックス社の体外診断用医薬品ベンタナ OptiView ALK（D5F3）が、2017年8月に承認されている。■参考ノバルティスファーマ株式会社ニュースリリースA2301試験（Clinical Trials.gov）■関連記事セリチニブALK陽性肺がんの1次治療に適応拡大：FDA

　ALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）治療の現在の標準はクリゾチニブである。しかし、多くの患者は、1年以内にPDを経験し、それはとくに中枢神経系（CNS）でよくみられる。第III相ALUR試験は、プラチナベース化学療法およびクリゾチニブ既治療のALK陽性NSCLCにおいて、アレクチニブと標準化学療法の有効性および安全性を比較試験であり、その初期結果がスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）で、イタリアUniversity of TurinのS. Novello氏より発表された。　ALUR試験では、18歳以上の既治療のALK陽性NSCLC患者が、アレクチニブ群または化学療法群に2：1に割り付けられ、PD、死亡または退院するまで治療された。化学療法群では、PD後のアレクチニブへのクロスオーバーが許容された。主要評価項目は、治験担当医評価の無増悪生存（PFS）であった。副次評価項目は、IRC評価のPFS、全奏効率（ORR）､CNSのORR（CNS ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）および安全性であった。　結果、107例が登録され、アレクチニブ群72例、化学療法群35例に無作為に割り付けられた。試験薬の治療を受けた患者は104例（アレクチニブ群70例、化学療法群34例）であった。データカットオフ時（2017年1月17日）の追跡期間中央値は、アレクチニブ群6.5ヵ月、化学療法群5.8ヵ月であった。治療期間中央値はアレクチニブ群20.1週、化学療法群6.0週であった。　治験担当医評価のPFSは、アレクチニブ群9.6ヵ月（95％CI：6.9～12.2）、化学療法群1.4ヵ月（95％CI 1.3～1.6）であった（HR：0.15、95％CI：0.08～0.29、p＜0.001）。IRC評価のORRはアレクチニブ群で36.1％、化学療法群では11.4％であった。CNS ORRは、アレクチニブ群54.2％、化学療法群では0％であった。DCRはアレクチニブ群80.6％、化学療法群28.6％。DORはアレクチニブ群9.3ヵ月、化学療法群2.7ヵ月であった。　全Gradeの有害事象（AE）はアレクチニブ群の77.1％、化学療法群の85.3％に発現し、Grade3以上のAEはアレクチニブ群27.1％、化学療法群41.2％にみられた。AEによる治療中断や減量はアレクチニブ群では10％、化学療法群では20.6％であった。　アレクチニブは、既治療のALK陽性NSCLCにおいて化学療法と比べ、全身およびCNSの有効性を有意に改善し、また良好な安全性を示す結果となった。■参考ALUR試験（Cliical Trials.gov）

第6回　目指すは肺がんのない世界！日本肺癌学会理事長に聞く

　オシメルチニブのT790M陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）のCNS転移例に対する有効性は、国際研究（AURA拡大およびAURA2試験のプール解析）で示されている。スペイン・マドリッドで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）においては、EGFR-TKIで進行した東アジア人患者のCNS転移例に対するオシメルチニブの第II相オープンラベル、シングルアーム試験AURA17の結果が報告された。　AURA17試験では、無症状の安定したCNS転移患者が登録され、オシメルチニブ80mg/日の投与を受けた。評価項目は、RECISTによるCNS客観的奏効率（CNS ORR）、およびCNS奏効期間（CNS DOR）、CNS無増悪生存期間（CNS PFS）で、CNS全解析セット（CNS full analysis set：cFAS）59例と、測定可能なCNS転移のみを有する患者のCNS評価可能セット（CNS evaluable for response set：cEFR）23例で評価された。　研究登録前の6ヵ月以内に脳放射線治療を受けていたのはcFASでは3例、cEFR（23例）は0であった。CNS ORRは、cFASで42％（95％CI：30～56）、cEFRでは70％（95％CI：47～87）であった。CNS DOR中央値は、cFASでは未到達（95％CI：9.2～NC）、cEFRでは11.1ヵ月（95％CI：8.2～NC）であった。CNSの病勢コントロール率は、cFASでは85％（95％CI：73～93）、cEFRでは91％（95％CI：72～99）であった。CNS PFS中央値はcFAS（95％CI：12.4～NC）、cEFR（95％CI：9.4～NC）のいずれも未到達であった。12ヵ月時において、cFASの70％、cEFRの61％の患者が生存中で、CNS無増悪であると推定された。　当試験の結果は、T790M陽性進行NSCLC患者のCNS転移に対するオシメルチニブの国際研究結果と一致しており、東アジア人のCNS転移患者においても臨床的に意味のある効果を示した。■参考AURA17試験（Clinical Trials.gov）AURA2試験（Clinical Trials.gov）AURA2拡大試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、CNS転移例にも有効性示す：AURA3試験／ASCO2017

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ペメトレキセド＋カルボプラチン化学療法（PC）群とペムブロリズマブ＋化学療法（pembro＋PC）群とを比較した第II相試験、KEYNOTE-021コホートGの更新結果が、米国Fox Chase Cancer Center のHossein Borghaei氏によりスペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congerss）で発表された。　KEYNOTE-021試験コホートGの初回解析では追跡期間中央値（10.6ヶ月）においては、 無増悪生存期間（PFS）のHRは0.53を示し、pembro＋PC群で有意に改善した（p＝0.010）。 全生存期間（OS）のHRは0.90で、pembro＋PC群で優位であった。その後、ASCO2017において、14.5ヵ月の追跡調査データが発表された。その際のPFSのHRは0.49でpembro＋PC群で有意に高く（p＝0.0035）、客観的奏効率（ORR）についてもpembro＋PC群で有意に優れていた（p＝0.0016）。OSのHRは0.69で、pembro＋CP群で長い傾向が持続していた。今回の発表は、追跡調査中央値18.7ヵ月（0.8～29.0）の結果である（データカットオフ2017年5月31日）。　結果、ORRはpembro＋PC群で56.7％、PC群で31.7％（推定差24.8％、95％CI：7.2～40.9％、p＝0.0029）であった。PFSはpembro＋PC群19.0ヵ月（8.5～NR）、PC群8.9ヵ月（6.2～11.8）で、有意にpembro＋PC群が優れていた（HR：0.54、95％CI：0.33～0.88、p＝0.0067）。OSはpembro＋PCでは未到達（22.8～NR）、PCでは20.9ヵ月（14.9～NR）、HRは0.59（95％CI：0.34～1.05、p＝0.03）で、前回の解析に比べ差が開いた。また、PC群の53例の治療中止患者うち40例（75％）が、抗PD-1/抗PD-L1療法を後治療として受けたが、そのうち25例は試験内のペムブロリズマブへのクロスオーバーであった。　Grade3以上の治療関連有害事象は、pembro＋PC群の41％、PC群の29％で発現した。治療曝露期間は、pembro＋PC群10.1ヵ月に対し、PC群では4.9ヵ月である。　初回解析で観察されたpembro＋PC群のPC群に対するPFSおよびORRの有意な改善は、今回の追跡調査（中央値18.7ヵ月）でも維持されていた。OSのHRはpembro＋PC群における優位を続けている。■参考KEYNOTE-021試験（Clinical Trials.gov）■関連記事NSCLC1次治療におけるペムブロリズマブ＋化学療法の追跡結果／ASCO2017ペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善／ESMO2016ペムブロリズマブ、化学療法併用でPD-L1発現問わず肺がん1次治療に承認：FDA

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対する2次、3次治療は免疫チェックポイント阻害薬の登場で進化した。しかし、長期間のベネフィットを得られる患者は一部であり、最終的に化学療法を追加することになる患者も少なくない。nab-パクリタキセル（nab-P）はカルボプラチンとの併用で、進行NSCLCの1次治療の認可を得ているが、2次治療における効果も報告されている。またアザシチジン（CC-486）のようなDNAメチル基転移酵素阻害薬は免疫チェックポイント阻害薬と同様に化学療法の効果を上げるとされる。スペイン・マドリードで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2017 Congress）において、nab-Pの単独療法とCC-486、およびPD-L1阻害剤durvalumabとの併用における安全性と有効性を評価したabound2L+試験の結果が、米国Washington University School of MedicineのDavid Morgenszter氏により発表された。　abound2L+試験は2つの無作為化群と1つの非無作為化群の3群で行われている。無作為化群では、化学療法既治療の進行非扁平上皮NSCLC患者161例が、nab-P単独群とnab-P＋CC-486群に1：1で割り付けられた。その後、プロトコルを改訂し、無作為化群としてnab-P＋durvalumab群を追加した。nab-P＋durvalumab群では、扁平上皮がん、免疫チェックポイント阻害薬既治療患者の登録も許容した。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は安全性、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）である。　3群の患者背景は同様であったが、nab-P＋durvalumab群においては、扁平上皮がんが29.1％、免疫チェックポイント阻害薬既治療例が11.4％含まれた。　主要評価項目であるPFSは、nab-P＋CC-486群の3.2ヵ月に対しnab-P単独群は4.2ヵ月であった（HR：1.3）。副次評価項目のOSは、nab-P＋CC-486群の8.4ヵ月に対しnab-P単独群は12.7ヵ月であった（HR：1.4）。ORRは13.6％に対し13.8％（HR：0.99）。nab-PへのCC-486追加によるPFS、OS、ORRの改善は見られなかった。一方、nab-P＋durvalumab群の79人の患者の中間解析におけるPFSは免疫チェックポイント阻害薬未治療例では4.4ヶ月、既治療例では6.9ヵ月であった。ORRは26.6％と他の2群より高い結果を示した。OS中央値は未達である。　3群全体（240例）における治療関連有害事象（AE）で頻度の高かったものは、呼吸困難、末梢神経障害、好中球減少、貧血であった。　nab-P単独療法は、既治療の非扁平上皮NSCLCに対し期待できる効果を示した。しかし、同剤へのCC-486の追加は、ベネフィットがみられなかった。また、nab-Pとdurvalumabの併用については、2次、3次治療にける実現可能な治療法であることが示された。

　BRAF遺伝子変異でもっとも一般的なBRAF V600Eは、肺腺がんの1～2％に認められる。このBRAF V600E変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者に対する、BRAF阻害薬ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とMEK阻害薬トラメチニブ（商品名：メキニスト）の併用療法の第Ⅱ相試験の結果を、スペイン・マドリードで開催された欧州腫瘍学会（ESMO2017）でフランス Institute Gustave RoussyのDavid Planchard氏が発表した。　ESMO2017での発表は、この第Ⅱ相試験における、3つの連続コホートのうち、第3コホート（コホーC）の結果。このコホートでは、未治療のBRAF V600変異転移性NSCLC患者36例が、ダラブフェニブ（150mg×2／日）とトラメチニブ（2mg×1／1日）の併用療法による1次治療を受けた。主要評価項目は、治験担当医評価の全奏効率（ORR）、副次評価項目は奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性であった。　データカットオフ時（2017年4月8日）の追跡調査期間は15.9ヵ月。ORRは64％（46～79）で、CRは2例（6％）、PRは21例（58％）であった。SDは4例（11％）で、病勢コントロール率（DCR）は75％（58～88）であった。　治験担当医評価のDORは10.4ヵ月（8.3～17.9）であった。PFS中央値は10.9ヵ月（7.0～16.6）、OS中央値は24.6ヵ月（12.3～NE）であった。　すべての患者がGrade1以上の有害事象（AE）を経験。69％がGrade3/4のAEを複数回以上経験した。重篤なAEとしては、ALT上昇14％、発熱11％、AST上昇8％、心駆出率減少が8％で報告された。■参考ESMO2017プレスリリースBRF113928試験（Clinica Trials.gov）■関連記事BRAF変異肺がん、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用がFDAで承認BRAF変異肺がん、ダブラフェニブ・トラメチニブ併用がEUで承認