中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は、抗PD-L1モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名：テセントリク点滴静注1200mg）に関し2018年1月19日、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として厚生労働省より製造販売承認を取得したと発表。　アテゾリズマブは米国を含む50ヵ国以上で、化学療法治療歴がある転移性非小細胞肺がん（NSCLC）ならびに白金製剤ベースの化学療法の治療歴のある、もしくはcisplatinベースの化学療法が不適格な局所進行または転移性尿路上皮がんに対する承認を取得している。国内では、NSCLCを対象とした7つの臨床試験を実施し、テセントリク単剤または他の薬剤との併用による評価を行っている。また、非小細胞肺がんに加え、小細胞肺がん、尿路上皮がん、乳がん、腎細胞がん、卵巣がん、前立腺がんを対象とした第III相臨床試験を実施している。■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　肺がんは、中国におけるがん死亡の主要な原因であるが、同国における肺葉切除術後の肺合併症（pulmonary complicaions、以下PC）の発生率は15～37％にのぼる。さらに、PCが肺がん患者の長期生存に及ぼす影響の研究は少ない。中国Peking University Hospitalでは、術後NSCLC患者のPC発症、重症肺合併症（major pulmonary complicaions、以下MPC）の長期的影響などの特定を試みた。Journal of Thoracic Disease誌2017年12月号の掲載。　Peking University People’s Hospitalで2007年1月～2015年12月に胸腔鏡補助下手術（video-assisted thoracic surgery、VATS）を受けたNSCLC患者コホートのPCを後ろ向きに分析した。・対象患者：術前StageI～IIのNSCLC 828例（年齢18歳以上、ECOG PS0～1、術前補助化学療法施行患者・放射線療法患者などは除外）・評価項目： Kaplan-Meier法を用いたPCの長期予後への影響の解析。多変量ロジスティック回帰分析を用いたMPCの危険因子の解析。　主な結果は以下のとおり。・828例中139例（16.8％）でPCを発症、そのうち66例（8％）がMPC（air leakの遷延、胸腔穿刺を要する胸水貯留、重症肺炎など）であった。・PC発症患者は非発症者に比べ、ドレナージ期間および入院期間が長く（ドレナージ期間：9日対5日、p＜0.001、入院期間：12日対６日、p＜0.001）、周術期死亡率高かった（4.3％対0.4％、p＝0.001）。・MPC発症患者の無病生存期間（DFS）は非発症者に比べて短く、3年DFS率は68.2％対 78.7％、5年DFS率は44.7％対 70.3％であった（p＝0.001）。・MPC発症患者の全生存期間（OS）は非発症者に比べて短く、3年OS率は81.8％対88.6％、5年OS率は66.6％対80.9％であった（p＝0.023）。・MPCは肺がん患者の独立した予後因子であった。・MPCの独立危険因子は年齢（HR：1.05、ｐ＝0.007）、男性（HR：3.33、p＝0.001）、およびASA（アメリカ麻酔学会）グレード（ASA2［HR：4.29、p＝0.001］、ASA3［HR：6.84、p＝0.002］）であった。■参考Shaodong Wang, et a;. J Thorac Dis. 2017 Dec.

　カナキヌマブは、インターロイキン-1β（IL1β）に対するモノクローナル抗体であるが、CANTOS試験（Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study）はこのカナキヌマブ（3用量［50mg、150mg、300mg］）およびプラセボを割り付け3ヵ月に1回皮下注射を行う無作為化比較対照試験で、心筋梗塞の既往がある炎症性アテローム性動脈硬化症患者に、標準治療（脂質低下治療を含む）に加えて追加投与がなされた。その結果として、主要心血管イベント（MACE［Major Adverse Cardiovascular Event］：心血管死、非致死性心筋梗塞および非致死性脳卒中からなる複合エンドポイント）の発現リスクがプラセボ群に比べ有意に15％低下することが示され（150mg、300mg投与群で有効性が証明された）、昨年秋に大いに話題となった。またそのような心血管イベント抑制のみならず、事前に規定された盲検化での悪性腫瘍に関する安全性評価において、カナキヌマブ投与患者ではプラセボ群に比較し肺がんによる死亡率を77％、発症率を67％低下させたと報告されており、炎症低下抑制薬が動脈硬化性疾患、がん治療に導入される可能性・将来性を示した画期的な研究といえる。　今回はこのCANTOS試験の2次解析であるが、どのような患者群が治療に最も奏効するのか、また炎症マーカーである高感度CRPの低下が各々の患者の臨床効果と相関するのかを明らかにするために、事前に規定されていた研究を報告するものである。著者らは、カナキヌマブの主要心血管イベント、心血管死亡、全死亡率に対する効果について治療時における高感度CRPに基づいて評価した。また、到達した高感度CRP値に関連する背景因子を補正するために多変量解析モデルを用い、残存する交絡因子の大きさを確認するために多変量感受性解析を行った。追跡期間のメディアンは3.7年であった。患者の基礎背景に大きな相違は認められなかった。しかしながらカナキヌマブに割り付けられ、高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者では主要心血管イベントが25％低下した（多変量解析における補正ハザード比＝0.75、95％信頼区間：0.66～0.85、p＜0.0001）。しかし、高感度CRPが2mg/L以上であった症例では明らかな有効性は示されなかった。同様に高感度CRPが2mg/L未満に到達した患者においては心血管死亡 （補正ハザード比＝0.69、95％信頼区間：0.56～0.85、p＝0.0004） 、全死亡 （補正ハザード比＝0.69、0.58～0.81、p＜0.0001）と低下し、両者とも31％のリスク比低下が得られているが、高感度CRPが2mg/L以上であるものでは効果が認められなかった。同様に、用量、交互作用等も考慮に入れた解析において、予定外の冠動脈血行再建を要する不安定狭心症による入院のような事前に規定されていた副次エンドポイント、高感度CRPのメディアン、高感度CRPの50％以上の低下（半減）、高感度CRPのメディアン％の低下においても臨床的有意差が確認された。　この研究から、カナキヌマブの単回投与による高感度ＣＲＰの低下度は、繰り返す治療から最大の効果が最も得られる患者を検出する、最もシンプルな方法といえる。また、カナキヌマブにより“炎症が低く抑えられれば抑えられるほどより良い”ということも示された点で意義深い。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）2次治療における、チェックポイント阻害薬の生存ベネフィットに関する臨床的・分子的な予測因子はどのようなものか。この研究は、チェックポイント阻害薬とドセタキセルの効果の関係を、全体的な観点および臨床病理的特徴によって定義されたサブグループにおいて予測するため、システマティックレビューが行われた。JAMA Oncology誌オンライン版2017年12月21日号掲載のオーストラリア・シドニー大学による研究。・データソースはMEDLINE、Embase、PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trialsから検索した1996年1月1日～2017年1月30日に英語で発表された無作為化臨床試験。・その中からチェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、atezolizumab）とドセタキセルを比較した試験が選択された。・2名の査読者によって研究選択、データ抽象化、バイアスリスク評価が実施された。・全体集団およびサブグループについて、ハザード比（HR）および95％信頼区間を抽出。・治療の統合推定値は逆分散加重法を用いて算出した。　主な結果・進行NSCLC患者3,025例を対象とした合計5件の試験がレビュー対象となった。・これらの試験で、患者はチェックポイント阻害薬であるニボルマブ427 例（14.1％）、ペムブロリズマブ691例（22.8％）、atezolizumab569例（18.8％）とドセタキセル1,338例 （44.2％）に無作為に割り付けされていた。・チェックポイント阻害薬は、ドセタキセルと比べOSを延長した（HR：0.69、95％CI：0.63～0.75、p＜0.001）。・EGFR野生型サブグループではチェックポイント阻害薬によるOSの延長が確認されたが（HR：0.67、95％CI：0.60～0.75、p＜0.001）、EGFR変異サブグループでは認められなかった（HR：1.11、95％CI：0.80～1.53、p＝0.54、interaction p＝0.005）。・チェックポイント阻害薬によるOSの延長は、KRAS変異サブグループでもみられたが（HR：0.65、95％CI：0.44～0.97、p＝0.03）、KRAS野生型サブグループでは認められなかった（HR：0.86、95％CI：0.67～1.11、p＝0.24、interaction p＝0.24）。・喫煙、PS、年齢、組織形、性別による治療ベネフィットの相関はみられなかった。

　PD-L1高発現のプラチナ製剤抵抗性の局所進行/転移性尿路上皮がん患者において、化学療法と比較し、PD-L1阻害薬アテゾリズマブによる全生存期間（OS）の有意な延長は認められなかった。英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のThomas Powles氏らが、多施設共同無作為化非盲検第III相試験「IMvigor211試験」の結果を報告した。プラチナ製剤併用化学療法後に増悪した、局所進行/転移性尿路上皮がんに対する治療の選択肢はほとんどないが、近年、免疫チェックポイント阻害薬の登場により転移性尿路上皮がんの治療は変化してきていた。Lancet誌オンライン版2017年12月18日号掲載の報告。アテゾリズマブ vs.vinflunine/パクリタキセル/ドセタキセルのいずれかで、OSを比較　IMvigor211試験は、主に欧州、北米、アジア太平洋地域の大学病院および地域腫瘍専門病院217施設が参加して実施された。　対象は、プラチナ製剤併用化学療法後に増悪した18歳以上の局所進行/転移性尿路上皮がん患者で、音声自動応答/web登録システム（IXRS）を介し置換ブロック法（ブロックサイズ4）を用いて、3週ごとにアテゾリズマブ（1,200mg静注投与）または化学療法（医師の選択による、vinflunine 320mg/m2静注、パクリタキセル175mg/m2静注、ドセタキセル75mg/m2静注のいずれか）を行う群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。割り付けは、PD-L1発現状態（腫瘍浸潤免疫細胞におけるPD-L1発現が1％未満［IC0］または1％以上5％未満［IC1］vs.5％以上［IC2/3］）、化学療法の種類（vinflunine vs.タキサン系）、肝転移（あり vs.なし）、予後因子の数（0 vs.1～3）で層別化した。患者と試験担当医は、割り付けは認識していた。また、PD-L1発現状態については、患者と試験担当医およびスポンサーは盲検化された。　主要エンドポイントはOSで、事前に規定した母集団について順を追って検証した（IC2/3→IC1/2/3→intention-to-treat集団）。アテゾリズマブと化学療法でOSに有意差なし　2015年1月13日～2016年2月15日に、198施設からの患者931例が無作為化された（アテゾリズマブ群467例、化学療法群464例）。　PD-L1発現5％以上（IC2/3）の患者234例におけるOS中央値は、アテゾリズマブ群11.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.6～15.5、116例）、化学療法群10.6ヵ月（95％CI：8.4～12.2、118例）で、有意差は認められなかった（層別化ハザード比[HR]：0.87、95％CI：0.63～1.21、p＝0.41）。　同IC2/3集団における客観的奏効率（ORR）も、アテゾリズマブ群23％（26/113例）、化学療法群22％（25/116例）と同等であった。奏効期間中央値は、アテゾリズマブ群15.9ヵ月（95％CI：10.4～推定不可）、化学療法群8.3ヵ月（95％CI：5.6～13.2）で、アテゾリズマブ群が数値的には長かった（HR：0.57、95％CI：0.26～1.26）。　intention-to-treat集団において、Grade3～4の治療関連有害事象の発現頻度は、アテゾリズマブ群（91/459例、20％）が化学療法群（189/443例、43％）より少なく、治療中止に至った有害事象も少なかった（34例［7％］vs.78例［18％］）。アテゾリズマブの安全性プロファイルは化学療法と比較して良好であり、intention-to-treat集団での予備解析の結果は同様の対象集団で実施された第II相試験と一致しており、忍容性が良好で効果の持続が示唆された。■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

第51回：予後を正確に知るとQOLが下がる？ …コミュニケーションの話キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらこんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。最近うちの科の抄読会で話題になったのはJournal of Clinical Oncology…JCOですね。あのTemelさん、2010年に、New England Journal of Medicineに、Massachusetts General Hospitalで行われたRandomized Trialで、早期から緩和ケアが介入したほうが、QOLが上がるだけではなく予後も2～3ヵ月、StageIVの肺がん患者で伸びたといって、ずいぶん話題になったんですけど…その筆頭著者のJennifer Temel先生が書いた「予後を正確に知った患者さんのほうが、QOLが下がる」という、少し衝撃的な論文がJCOに出ていました。たとえばStageIVの患者さんに僕らはよく、「残念ながら、がんの状況はNon Curable…治癒をゴールした状況ではありません。ただ、がんはコントロールできるかもしれないし、抗がん剤を使うことで症状を防いだり（症状が）出てくるのを遅らせ、QOLを維持することができる可能性が高いので治療しましょう」という説明をするんですけども。そのNon Curable Cancer、「自分のがんが治るわけではない」ということがわかった患者さんのほうが、QOLのスコアは下がると（いうことです）。今まで多くの緩和医療のStudyでは、予後を告知したり、そういう話題に対してしっかりと向き合うことは必ずしもQOLには影響しない、むしろ準備ができて悪いことはない、という感じの論調が多かったんですけども。今回のStudyでは、QOLのスコアが少し低く出たと報告されていました。正確に自分のがんの状態を理解するというのは…「正確に」とは何を意味するのか…本当に難しいですよね。肺がんについて、統計学的な数値をわかることが正確に理解したことになるのか？ そうではないですよね。1人の患者さんはそれぞれ違うので、統計学的なことを知っても、ご本人がそれに当てはまるかどうかというのは、まったく別の話なので。そういう意味では問題提起というか、議論のネタになる良い論文だったと思います。興味があれば、読んでいただくと非常に参考になると思います。あと、フェローに「これは絶対必読だからベッドタイムリーディングで読みなさい」ってみんなに勝手に送りつけたんですけれども、ASCOのコミュニケーションガイドラインが出ました。「こういう家族がいたらどのように説明するか」「こういう患者さんがいたら、家族がいたら、どうサポートするのが良いのか」、本当によく書かれています。細かいところまで配慮してrecommendationを入れているのだなと、編集委員の方の苦労が伝わってくるような、非常に良いガイドラインだと個人的には思います。これもチャンスがあれば読んでいただけると非常に良いと思います。僕はフェローに「絶対読め」と言いましたけど。コミュニケーション能力については僕も興味があり、今度ワークショップに参加することになりました。Atul Gawandeというハーバード大学の外科医がいるのですが…皆さんも本を読まれたことあるかもしれないですが、『Being Mortal』という本を出されていて日本語訳にもなっているんですけども…彼は医療の質を上げるようなシンクタンク（？）そういう組織のトップになっていて、コミュニケーションだけではなく、チェックリストを作ることで、いかにComplicationを減らす…『Complications』という題の本を出しているんですね…手術のエラーとか、あるいは医療のミスをどうやったらコントロールできるのか、ということに興味を持たれている外科医です。非常に暖かい人で、何年か前の緩和ケアの学会で、『Being Mortal』が出たときに、本にサインしてもらうために並んだ記憶があります。彼が今やっているプロジェクトの1つ、SICG（Serious Illness Conversation Guide）では、重篤な病状の患者さんあるいは家族と、どのようにコミュニケーションを取るのが良いのかということについて、いろいろと模索をしています。そのSerious Illness Conversation Guideのワークショップに、科を代表して数人の同僚と一緒に参加します。そこでは、どういうシナリオを使って、フェローにあるいはレジデントにコミュニケーションの大切さを伝えるか、ということについて研修を積んでくる予定です。この話もぜひ（次回以降お話し）できたらと思うので、がんばって吸収してきます。Jennifer S. Temel JS, et al.Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2010;363:733-742.Nipp RD, et al. Coping and Prognostic Awareness in Patients With Advanced Cancer.J Clin Oncol.2017 ;35:2551-2557. Gilligan T, et al.Patient-Clinician Communication: American Society of Clinical Oncology Consensus Guideline.J Clin Oncol.2017;35:3618-3632. Atul Gawande著 Being MortalAtul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightThe Conversation Project

　中外製薬株式会社（本社：東京都、代表取締役会長 CEO：永山 治）は2017年12月21日、F. ホフマン・ラ・ロシュ社（本社：スイスバーゼル市、CEO：セヴリン・シュヴァン）がアレクチニブ（商品名：アレセンサ）に関して、欧州委員会より「成人のALK陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）へのアレクチニブ単剤での一次治療」について承認を取得したことを発表。　今回の追加承認は、第III相国際共同治験ALEX試験の成績に基づいている。ALEX試験は、1次治療におけるアレクチニブとクリゾチニブの有効性および安全性を比較した第III相臨床試験。有効性については、治験参加医師判定で、クリゾチニブ投与群に対しアレクチニブ投与群では、病勢進行または死亡リスクが53%低下した（HR：0.47、95%CI：0.34～0.65、p＜0.001）。無増悪生存期間中央値は、独立評価委員会判定で、アレクチニブ投与群では25.7ヵ月（95%CI：19.9～未到達）、クリゾチニブ投与群では10.4ヵ月（95%CI：7.7～14.6）であった　また、中枢神経への転移および中枢神経病変の増悪は、クリゾチニブ投与群に対しアレクチニブ投与群で84%低下した（HR：0.16、95%CI：0.10～0.28、p＜0.001）。中枢神経系で最初の病勢進行が認められた患者は、アレクチニブ投与群で12%、クリゾチニブ投与群では45%であった。■参考ALEX試験（ClinicalTrials.gov）■関連記事ALK陽性肺がん1次治療におけるアレクチニブの成績発表：ALEX試験／ASCO2017

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年12月22日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、単剤投与の用法・用量に係る製造販売承認事項一部変更承認申請を行ったと発表。　今回の申請は、すでに承認取得している効能・効果「根治切除不能な悪性黒色腫」、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」、「根治切除不能又は転移性の腎細胞癌」、「再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫」、「再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌」および「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌」において、1回3 mg/kgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量から、1回240 mgを2週間間隔で点滴静注する用法・用量への変更を目的としたもの。　その他ニボルマブに関して、悪性黒色腫術後補助療法の適応拡大、切除不能な進行又は転移性の悪性胸膜中皮腫に対する効能・効果に係る製造販売承認事項一部変更承認を,同日申請している。

　ベーリンガーインゲルハイムは2017年12月12日、EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象としたシークエンス治療の影響を評価するリアルワールド研究「GioTag」を開始したと発表。　アファチニブを1次治療、その後オシメルチニブを2次治療としてEGFR-TKIを投与された患者約190例のデータを解析し、治療期間の合計を判断する。　同研究はレトロスペクティブ解析。T790M遺伝子変異陽性患者を対象にした11ヵ国65の研究実施施設のリアルワールドデータを分析し、EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの1次治療としてのアファチニブに続いてオシメルチニブを使用する治療期間を判断する。また、オシメルチニブによる治療後の遺伝子変異に関して入手可能なデータの収集も行う。　1次治療と2次治療にEGFR-TKIを使用するシークエンス治療に関する情報は限られており、本試験はこの患者集団に使用されるEGFR-TKIとその後の化学療法の影響に関する見識を示すことになる。GioTag研究の結果は2018年に発表される予定。■参考Boehringer Ingelheimプレスリリース

第50回：免疫チェックポイント阻害薬はアジュバントに使えるか？キーワード非小細胞肺がんdurvalumabメラノーマニボルマブイピリムマブ動画書き起こしはこちら こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井 敬祐です。僕が担当している肺がんとメラノーマの領域で最近話題になったのはスペインのマドリードで行われた欧州臨床腫瘍学会ESMOですね。肺がんでは2つ、メラノーマでも同じように大きな話題がありました。PACIFIC trial。StageIIIの肺がん…縦郭リンパ節が陽性になると自動的にStageIIIになるのですが…は、現在5年生存率が15～25%。良くても25%程度で、根治は望めるけれど頻度が非常に低いという病期なのですが、そこでchemo-radiationが終わったあとに、効果があった患者さん、あるいはSDの患者さんに対し、アストラゼネカの抗PD-L1抗体durvalumabを2週間おきに12ヵ月使った群とプラセボ群を使った結果が発表されました。そこではPFSが16ヵ月以上と6ヵ月程度とほぼ3倍に延びたという結果でした。StageIIIの肺がんというのは、いろいろな抗がん剤を使ったり、chemo-radiationが終わった後にドセタキセルなどをconsolidationとして使ったり、エルロチニブを使ったり、あるいは放射線の照射の量や仕方を変えるなど工夫されたものの、ぱっとした結果が出ていなかったなか、ここ20年で初めてStageIIIの肺がん治療が大きく変わる可能性があるという結果が発表されました。なかには「コントロールアームのPFSが5.6ヵ月と非常に悪い」と、言う人もいますが、これはランダマイズドの、しかもプラセボコントロールの試験なので、やはり陽性なのでしょうね。早いことに、NCCNのガイドラインには既にdurvalumabのことが載っています。FDAにはまだ認可されていないのですが、僕も2人ほどchemo-radiationが終わった患者さんがいて、その患者さんに、こういう治療があるので、保険会社がオーケーしてくれるかどうか申請してみましょうかと、申請を始めたばかりです。ちょっと下世話な話になるのですが、MYSTIC試験…StageIVの肺がんで同じアストラゼネカの抗CTLA-4抗体tremelimumabとdurvalumabを組み合わせてどうなるかというPhaseIII試験…が残念ながらネガテイブな結果だったんですね。アメリカの医者の中に、ブログでその時に株価が一気に下がったと言うことを書いている人がいました。株価が下がってから、ESMOでポジティブな結果の2つの臨床試験が発表されて、株価がどうなったか書いているんです。本当にいろいろなことを、いろいろな観点から発信する人がいるんだな、と思いながら面白く読んでいました。彼によると、「アストラゼネカの株価自体はMYSTICで下がる前のレベルには戻っていないが、回復しています」ということです。臨床試験が株価に反映される。Conflict of Interest、COIとはもう離れられない世界であることは確実ですね。それ以外には、僕が担当しているメラノーマの領域でイピリムマブとニボルマブをStageIIIB、StageIIIC、resected StageIVのアジュバントの患者さんに使った試験の結果が発表されました。それもNew England of Journalに載りましたが、ニボルマブを使ったほうがイピリムマブを使うよりもRelapse Free Survivalが有意に改善しました。StageIIIのchemo-radiation後の肺がん患者さんと同じように、アジュバントで使うというのは、この患者さんのがんが残っているか残ってないかわからない状況で、がん抗原の発現がはっきりしない時にimmune checkpointを使うということで、意味があるのが非常に議論の対象になっていました。面白いことに今回、2つのstudyのどちらもアジュバントで再発生存期間を伸ばしたということが報告されたのは、臨床的にあるいはscienceとしても面白いことだと思います。実際そういう治療後の患者さんで、circulating tumor cellあるいはがん抗原がどのように、どういう場所で発現しているか、というのは非常に興味のあるところです。Antonia SJ, et al.Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2017;377:1919-1929.durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017J Weber, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV MelanomaN Engl J Med.2017; 377:1824-1835.

第11回　肺がんの遺伝子病理出演：愛知県がんセンター中央病院　遺伝子病理診断部長　谷田部 恭氏

　小野薬品工業株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：相良暁）は2017年12月14日、ブリストル・マイヤーズスクイブ社と、開発中のプロスタグランディンE2（PGE2）受容体の1つであるEP4受容体の選択的拮抗剤「ONO-4578」の開発および商業化についてライセンス契約を締結したと発表。　ONO-4578は、小野薬品が創製したプロスタグランディンE2（PGE2）受容体の1つであるEP4受容体に対する経口投与可能な選択的拮抗薬。マウス担がんモデルにおいて免疫抑制性の腫瘍微小環境を改善することにより、抗腫瘍効果を示している。国内では、小野薬品が既に第I相臨床試験を開始している。

　シスメックス株式会社（本社：神戸市、代表取締役会長兼社長：家次 恒）は、Digital PCR技術とフローサイトメトリー技術を融合させた遺伝子解析手法BEAMing技術（Bead Emulsion Amplification and Magnetics）を用いて血中循環腫瘍DNA（ctDNA）の変異を解析する「OncoBEAM受託アッセイサービス（研究用）」について、従来のドイツ、アメリカに加えて、新たに神戸医療産業都市（ポートアイランド）内「シスメックス IMPラボラトリー」における提供を開始すると発表した。　近年、がんなどの診断や治療法選択において、生体検査（バイオプシー）の代替として、血液・体液などを用いたリキッドバイオプシーによる低侵襲な検査のニーズが高まっている。リキッドバイオプシーの中でも、ctDNA変異解析は分子標的治療薬の効果予測や薬剤耐性のモニタリングなどに有用な指標とされており、臨床有用性の早期確立と臨床検査としての実用化に期待が寄せられている。　シスメックスは個別化医療に向けたリキッドバイオプシー技術の関連技術を有するアイノスティクス社（現 シスメックス アイノスティクス）を子会社化し、BEAMing技術を用いたctDNAの検出について、多数の研究機関、大学、医療機関との臨床研究や、製薬企業との分子標的治療薬開発の臨床試験などを経て多くの臨床エビデンスを蓄積。日本国内の研究機関や大学に対しては、同社のドイツ、アメリカ拠点にて「OncoBEAM受託アッセイサービス」を提供してきた。　シスメックスは今回、神戸医療産業都市（ポートアイランド）の伊藤忠メディカルプラザ内の「シスメックスIMPラボラトリー」において、シスメックス アイノスティクスとの連携のもと、研究機関、大学、医療機関、製薬企業などを対象に、BEAMing技術を用いたctDNA変異解析「OncoBEAM受託アッセイサービス（研究用）」の提供を2017年12月8日より開始した。これにより、国内の検体輸送にかかる負担軽減と、より迅速な結果報告が可能となる。　まずは、肺がん領域において、主要バイオマーカーとして注目されているEGFR遺伝子変異を対象項目としてサービスを開始し、今後、順次項目拡大を予定している。■参考シメックス株式会社ニュースリリース

　切除不能な非小細胞肺がんの治療は近年大きく進歩し、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の変異を示す肺がんの治療にEGFR-チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）の有効性が確立された。本邦では、4薬のEGFR-TKIが肺がんに使用可能である。その中でオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）は第3世代に位置付けられ、以前のEGFR-TKIに耐性であるEGFR T790変異を呈す肺がんにも効果があることを特徴とする。日本での保険適用はこのEGFR T790変異を確認した症例だけであり、2017年12月時点では1次（初回）治療の適応は取得していない。　今回のFLAURA試験は、未治療EGFR変異肺がんに対する、第1世代EGFR-TKIでありすでに標準治療と位置付けられているゲフィチニブまたはエルロチニブ投与群と、オシメルチニブ投与群との、第III相無作為化二重盲検試験である。主要エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）で、オシメルチニブ群18.9ヵ月、標準EGFR-TKI群10.2ヵ月と有意差が示された。またGrade3以上の有害事象は、標準EGFR-TKI群（45％）よりオシメルチニブ群（34％）が低かった。EGFR-TKIの効果には人種差があることが知られ、今回の症例の約6割は日本人を含むアジア人であった。　さて、本試験に示されたPFS延長と有害事象減少はある程度予想された結果で、今後も同様の成績が確認されると思われる。そしてこの試験に基づき、2017年11月末にアストラゼネカ社は日本での1次治療適応承認を目指したいとプレス発表している。次の課題は、もしオシメルチニブが切除不能肺がんの1次治療に適応を取得したら、1次治療としてただちに投与するのか、それとも第2世代までのEGFR-TKIを先行し無効になった時点で切り替えるのか、いずれの選択が適切なのかをこれから検討しなければならない。本試験発表前ではあるが、日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン2017年案（暫定版）では、保険適用を遵守しオシメルチニブを2次治療に位置付けている。現在の保険適用をクリアするには肺がんを再生検しT790陽性を証明しなければならないが、その証明はなかなか難しい。生検以外にリキッドバイオプシーと称される血液検査も普及しつつあるが、まだ精度不十分な状況にとどまっている。医療経済的にはタグリッソは1日約2万4千円、イレッサの4倍弱、タルセバの約2倍である。EGFR-TKIは肺がん診療に不可欠であるが、各薬剤をどう使い分けるのかについてはまだ十分な結論が得られていないように思われる。

　進行がん患者では、除脂肪体重を主体とする体重減少と食欲不振といった形で表れる悪液質がよくみられる。悪液質を有する日本のがん患者において、新たな選択的グレリン受容体アゴニストであるanamorelin（ONO-7643）の有効性と安全性を検討したONO-7643-04試験の結果が、先端医療センター研究所　片上 信之氏らによりCancer誌に発表された。　ONO-7643-04試験は、日本人の悪液質合併非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対し、anamorelinとプラセボを比較した無作為化二重盲検試験。・対象患者：Stge III～IV NSCLC患者174例・試験薬：アナモレリン（100mg）12週間連日経口投与・対象薬：プラセボ12週間連日投与・評価項目：主要評価項目は除脂肪体重のベースラインから変化。副次評価項目は、食欲、体重、QOL、握力、6分間歩行の変化　主な結果・除脂肪体重のベースラインからの最小二乗平均変化は、anamorelin群1.38±0.18、プラセボ群-0.17±0.17kgであった（p

　進行非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療における、化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブへのatezolizumab併用の有効性と安全性を評価した第Ⅲ相試験IMpower150の結果が、スイス・ジュネーブで開催されたESMO Immuno Oncology Congress 2017で、ドイツ・Lung Clinic GrosshansdorfのM. Reck氏より発表された。　IMpower150試験には、全体で1202例が登録され、A～Cの3群のうちいずれかに無作為に割り付けられた。A群：化学療法+atezolizumab、B群：化学療法+atezolizumab+ベバシズマブ、C群：化学療法+ベバシズマブ。主要評価項目は、EGFR または ALK遺伝子変異陰性の ITT（intention-to-treat）解析集団、ならびにエフェクターT細胞の関連遺伝子発現（Teff）患者を含む集団における無増悪生存期間（PFS）、ITT解析集団における全生存期間（OS）である。今回発表されたのはB群とC群の比較結果の一部で、データカットオフは2017年9月15日、追跡期間最少値は9.5ヵ月であった。　ITT解析集団にはB群356例、C群336例が登録され、Teff集団にはB群155例、C群129例が登録された。ITT解析集団およびTeff集団におけるPFS中央値は、8.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.52～0.74、p＜0.0001）および11.3ヵ月vs. 6.8ヵ月（HR：0.51、95％CI：0.38～0.68、p＜0.0001）であった。PD-L1陰性患者におけるHRは0.77（95％CI：0.61～0.99）であり、PD-L1の発現状態にかかわらず、atezolizumab併用群でPFSの延長が認められた。なお、B群とC群の安全性プロファイルは同等で、重篤な治療関連有害事象の発現は25％vs. 19％であった。　スイス・Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)のS.Peters氏は本結果に対し、「PD-L1またはエフェクターT細胞の関連遺伝子の発現状態によらず、免疫療法と化学療法の組み合わせが有効であったことは非常に重要。来年には、進行NSCLC患者への一次治療として、化学療法と免疫療法の併用、または2種類の免疫療法の組み合わせによる治療の有効性を評価したいくつかの他の試験結果が発表される予定で、どの戦略が最善であるかを判断していくことになるだろう」と述べている。■参考ESMO Immuno Oncology 2017プレスリリースIMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab＋ベバシズマブ＋化学療法、進行肺がん1次治療のPFS改善（IMpower150）／ロシュatezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴：OAK／WCLC非小細胞肺がんへのatezolizumab、OAK試験の日本人解析／日本肺癌学会2017抗PD-L1抗体atezolizumab、非小細胞肺がんのOSを延長／Lancet抗PD-L1抗体atezolizumab、肺がんに承認：FDA

　第一三共株式会社（本社：東京都中央区）は2017年12月13日同社のニュースリリースで、抗凝固薬エドキサバン（商品名：リクシアナ）による、がん合併静脈血栓塞栓症（VTE）患者を対象としたHokusai-VTE CANCER試験の結果において、エドキサバンが標準治療薬である低分子量ヘパリンのダルテパリン（国内未承認）に対して有効性および安全性に係わる主要評価項目において非劣性を達成したと発表。　本試験の結果は、米国ジョージア州アトランタで開催した第59回米国血液学会（ASH）年次総会のlate breaking sessionで発表されると共に、New England Journal of Medicineにオンライン掲載された。 　Hokusai-VTE CANCER試験は、欧米を中心とする海外13ヵ国において、がんを合併したVTE患者1,050名を対象に、1日1回経口投与のエドキサバンまたは1日1回皮下注射のダルテパリンを12ヵ月間投与し、両剤の有効性（VTEの再発）および安全性（重大な出血）を比較したもの。 　本試験の主要評価項目（VTEの再発および重大な出血の複合発現率）において、エドキサバン群は12.8％（522名中67名）、ダルテパリン群は13.5％（524名中71名）、リスク差（エドキサバン群の発現率－ダルテパリン群の発現率）は-0.7%となり、エドキサバンのダルテパリンに対する非劣性が検証された。リスク差（-0.7%）の内訳は、VTEの再発のリスク差は-3.4%、重大な出血のリスク差は2.9%であった。特に重篤度の高い重大な出血（重篤度カテゴリー3～4）の発現数はエドキサバン群で12名、ダルテパリン群で12名であった。　VTEは、がん患者において2番目に多い死亡原因となっている。現在、がんを合併したVTE患者の欧米における治療ガイドラインは、標準治療として低分子量ヘパリン（皮下注射）の6ヵ月以上の投与を推奨しているが、服薬アドヒアランス上の未充足ニーズがある。■関連記事リクシアナ効能追加、静脈血栓症、心房細動に広がる治療選択肢DOAC時代のVTE診療の国内大規模研究、再発リスクの層別化評価と出血リスク評価の重要性が明らかに／日本循環器学会

第49回：米国におけるがん専門薬剤師の仕事（視聴者からの質問）CDCによる帯状疱疹ワクチン説明書帯状疱疹ワクチンShingrix

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