EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療においては、EGFR-TKIと化学療法を十分に使用することで、さらなる全生存期間（OS）の改善が期待できると考えられる。NEJ005試験では、ゲフィチニブとカルボプラチン＋ペメトレキセドの併用が有効性を示した。とくに、両者の逐次使用に比べ、同時使用は、30.7ヵ月に対し、41.9ヵ月とOSを改善した。　未治療のEGFR変異陽性Stage IIIBおよびIV非扁平上皮NSCLCにおいて、ゲフィチニブと化学療法の併用とゲフィチニブ単剤治療を比較した第III相無作為化比較試験NEJ009の結果が、仙台厚生病院 中村 敦氏により、米国・シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。・対象患者：未治療のEGFR変異陽性Stage IIIBおよびIVの非扁平上皮NSCLC・試験薬群：ゲフィチニブ＋化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセド）→ゲフィチニブ＋ペメトレキセド・対照群：ゲフィチニブ→プラチナベース化学療法・評価項目：複合主要評価項目はPFS1（初回治療によるPDまで）、PFS2（後治療による2度目のPDまで）、OS。副次評価項目は奏効率（ORR）、安全性、QOL。PFS2解析は、ゲフィチニブ単剤群のPFS2とゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群のPFS1で比較。　主な結果は以下のとおり。・登録患者は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群170例とゲフィチニブ単剤群172例に無作為に割り付けられた。・PFS1中央値は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群20.9ヵ月、ゲフィチニブ単剤群11.2ヵ月であった（HR：0.494、p＜0.001）。・PFS2は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群20.9ヵ月、ゲフィチニブ単剤（→プラチナベース化学療法後治療）群20.7ヵ月であった（HR：0.966、p＜0.774）。・OS中央値は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群52.2ヵ月、ゲフィチニブ単剤群38.8ヵ月であった（HR：0.685、p＝0.013）。・PD１後の生存期間はゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群19.3ヵ月、ゲフィチニブ単剤群23.0ヵ月と、ゲフィチニブ単剤群ではプラチナベース化学療法を受けているにもかかわらず同等であった（HR：1.037、p＝0.812）。・全有害事象発現率は、ゲフィチニブ＋カルボプラチン＋ペメトレキセド群95.9％、ゲフィチニブ単剤群98.3％。好中球減少、貧血、血小板減少といった血液毒性は併用群で多くみられた。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

2018年6月1日から5日まで、米国シカゴにて開催された2018 ASCO Annual Meetingの情報をまとめました。会員現役ドクターによる聴講レポートおよびCareNet.comオリジナルのASCO2018 ニュースを紹介しています。現地シカゴからオンサイトレビューASCO2018肺がん関連ニュース現地シカゴからオンサイトレビュー会員聴講レポートレポーター紹介ASCO2018肺がん関連ニュースケアネットオリジナル肺がん関連のニュースです。今回は、2018年6月1日～5日開催のASCO2018から重要トピックを紹介します。

　世界におけるがん患者が2016年までの10年間で28％増加したことを、世界のがんの疾病負担を調査するGlobal Burden of Disease（GBD）studyの研究グループが報告した。一方、平均年齢調整死亡率は世界195の国や地域のうち143で減少したという。JAMA Oncology誌オンライン版2018年6月2日号に掲載。　本研究は、29のがん種について、195の国や地域における年齢・性別ごとのがん罹患率、死亡率、障害生存年数、損失生存年数、障害調整生命年（DALY）を評価。レベルと傾向は社会人口統計学的指標（SDI）別および経時的に分析された。罹患患者における変化は、疫学転換vs人口転換による変化で分類された。世界のがんの平均年齢調整罹患率は増加、平均年齢調整死亡率は減少　主な結果は以下のとおり。・2016年における世界のがん患者は1,720万例、死亡例は890万例であった。・がん患者は2006年から2016年の間に28％増加した。・高SDI諸国では最も増加が小さかった。・世界において、この変化に対する寄与割合は、人口の高齢化が17％、人口の増加が12％、年齢別比率の変化が－1％であった。・世界的に、男性における最も多いがんは前立腺がん（140万例）であった。・がん死亡およびDALYの主因は、気管・気管支・肺がん（死亡120万例、2,540万DALY）であった。・女性では、乳がんが最も多く（170万例）、がん死亡およびDALYの主因であった（死亡53万5,000例、1,490万DALY）。・2016年のがんによるDALYは、男女合わせて世界で2億1,320万DALYであった。・2006～16年において、世界のがん全体の平均年齢調整罹患率は195の国や地域のうち130の国や地域で増加し、平均年齢調整死亡率は195の国や地域のうち143の国や地域で減少した。　GBD studyの結果はすべて、下記サイトで見ることができる。https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/

　Stage IV扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療に対するアテゾリズマブと化学療法の併用に関する第III相試験IMpower131の結果が、米国・シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。　IMpower131試験は、化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLCを対象とし、アテゾリズマブと化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル）の併用と、化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセル）単独の有効性および安全性を比較検討する、オープンラベル多施設共同無作為化第III相試験である。本試験には、下記の3群に1:1:1に無作為に割り付けた1,021例が登録された。・対象患者：化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLC・試験薬群　・A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo＋CP）　・B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（Atezo＋CnP）・対照群　・C群（対照群）：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル（CnP）・主要評価項目：B群対C群の治験担当医評価によるITT集団における無増悪生存（PFS）およびITT集団における全生存期間（OS）。今回はB群対C群のPFSの発表。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、Atezo＋CnP群6.3ヵ月に対し、CnP群5.6ヵ月（HR：0.71、p＝0.0001）、12ヵ月PFS率はそれぞれ24.7％と12.0％であった。・PD-L1サブグループによるPFS　　PD-L1高発現（TC3またはIC3）では、Atezo＋CnP群10.1ヵ月に対し、CnP群5.5ヵ月であった（HR：0.44）。　　PD-L1低発現（TC1/2またはIC1/2）では、それぞれ6.0ヵ月と5.6ヵ月であった（HR：0.70）。　　PD-L1発現陰性（TC0かつIC0）では、それぞれ5.7ヵ月と5.6ヵ月であった（HR：0.81）。・奏効率は、Atezo＋CnP群49％に対し、CnP群41％であった。・奏効期間は、Atezo＋CnP群7.2ヵ月に対し、CnP群5.2ヵ月であった。・全有害事象発現率は、Atezo＋CnP群99％に対し、CnP群97％。各治療法における既知の事項と同様であった。　OSベネフィットは次回の中間解析で発表される。■参考ASCO2018 AbstractIMpower131試験（Clinical Trials.gov）■関連記事アテゾリズマブと化学療法の併用、扁平上皮肺がん1次治療でPFS延長（IMpower131）アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　大腸がんの術後再発リスクに関しては、TNM分類や腫瘍組織の分化度により再発リスクが異なることが知られている。一方、最近では、オプジーボ（一般名：ニボルマブ）などの免疫に関与する治療薬が、肺がんをはじめとする固形がんの治療に大きな役割を果たす時代となってきている。このような現状から、がんの再発予測因子に免疫能に関するパラメータが重要になることが予想されていた。　今回、日本を含む13ヵ国14センターの合同チームにより、大腸がんの腫瘍部と腫瘍浸潤先進部の組織を用いて免疫担当細胞（CD3+T細胞および細胞傷害性CD8+T細胞）の密度によるImmunoscore（免疫スコア）を算出した結果、TNM分類の同じステージであっても、この免疫スコアの高低により大腸がん術後5年間の再発リスクが異なることがLancet誌に報告された。すなわち、腫瘍部および先進部におけるCD3+T細胞とCD8+T細胞の免疫染色動態から定義される免疫スコアが高ければ高いほど、同じTMNステージであっても、再発リスクが低い可能性が示された。さらに、この免疫スコアと再発までの期間に関する関連は、TNM分類のみでなく従来から再発予測因子とされていた年齢、性別、マイクロサテライト不安定などから独立したものであった。　さらなる検証が必要ではあるものの、今回の報告から、TNM分類などの既知の予後因子に免疫スコアを加えた術後再発に関する新たなリスクスコアを作成することにより、大腸がん手術後の治療方針とくにアジュバンドに用いる薬剤を選択して用いることが可能となることが期待される。

　日本で大腸がんは肺がんに次いで2番目に多い死亡原因であり、大腸がんによる死亡リスクを低下するために便潜血による大腸がん検診が施行されている。一方、欧米では、大腸内視鏡検査（CF）を行うことにより大腸がんによる死亡率およびその発症率が低下する研究成果が数多く報告され1,2）、最近では死亡リスク低下に必要なCFの間隔が話題になっている。米国のガイドライン3）では、10年に1度のCFにより大腸がん死亡リスクが大幅に低下するとされており、大腸がんスクリーニングにCFを取り入れるべきで、ポリープ（腺腫）があれば5～10年後のCFが推奨されている。　今回JAMAに掲載された報告では、CFを行った時点で高度異型の腺腫すなわち腫瘍径1cm以上ないしは、tubulovillousやvillous腺腫を認めたものは、1cm以下の低異型度腺腫を有するものや腺腫を認めないものに比べて、その後13年間の大腸がん発症および大腸がん死亡リスクが有意に高いことが示された。すなわち、CFによるスクリーニングの重要性と大腸がんのリスクには腺腫の異型度が重要であることが強調されている。日本の消化器内視鏡診療は種々の特殊内視鏡により、世界を圧倒する高精度の内視鏡診断と圧倒的な内視鏡治療技術を有することは、世界中で周知されている。しかし、上記したように検診は便潜血検査でCFによる住民検診は行われていない現状は、医学的に大きな問題と言える。　一方、大腸がんにとって重要な本論文に引用されている38文献に、日本発の研究論文が皆無であることも重大な課題であろう。年間1,500万件の消化器内視鏡が施行されているわが国における内視鏡診療現場では新たな技術優先の傾向が強く、エビデンスを創出するためのデザインされた臨床研究が少ないことが従来からの課題と言えた。現在、日本全国の内視鏡ビッグデータを一括して日本消化器内視鏡学会で管理するシステムのJapan Endoscopy Database（JED）プロジェクトが進行中である。このデータベースが完成すれば、Propensity scoreなどを用いた解析により正確な成績を得ることが可能となり、わが国から精度の高い研究成果が世界のエビデンスとして排出されるものと期待される。

　米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower150における全生存期間（OS）の中間解析結果を、フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏が発表した。IMpower150は、Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、化学療法（パクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブへのアテゾリズマブ併用療法の有効性と安全性を検討するオープンラベル無作為化多施設共同試験。　本試験では、1,202例の患者を以下の3群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、各群の投与レジメンに従い3週に1回間隔で薬剤を投与した。A群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）B群：アテゾリズマブ（1,200mg）＋カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）C群：カルボプラチン（AUC6）＋パクリタキセル（200mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）　主要評価項目は、EGFRまたはALKの遺伝子変異陽性患者を除くITT解析集団（ITT-WT）ならびにT細胞活性調整因子（Teff）の遺伝子発現により層別化した集団におけるPFS、およびITT-WT におけるOS。　主な結果は以下のとおり。・A群に349例、B群に359例、C群に337例、ITT-WTの患者が組み入れられた。年齢中央値は63歳、62％が男性、85％が現在あるいは過去の喫煙者で、42％がECOG PS：0であった。・データカットオフ（2018年1月22日）の追跡期間中央値は約20.0ヵ月。・B群とC群の比較において、OS期間中央値は、B群が19.2ヵ月と、C群の14.7ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.78、95％信頼区間[CI]：0.64～0.96、p＝0.0164）。　・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3；136例）のOSは、B群25.2ヵ月、C群15.0ヵ月　（HR：0.70）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2；226例）のOSは、それぞれ　20.3ヵ月と16.4ヵ月（HR：0.80）、発現なし（339例）のOSは、それぞれ　17.1ヵ月と14.1ヵ月（HR：0.82）であった．　・EGFR/ALK遺伝子変異陽性患者（104例）のOSは、B群NE、C群　17.5ヵ月であった（HR：0.54）。　・ITT-WT集団のうちベースライン時に肝転移のあった患者（94例）におけるOSは、　B群13.2ヵ月、C群9.1ヵ月であった（HR：0.54）。・A群とC群の比較において、OSは、A群が19.4ヵ月と、C群14.7ヵ月に比べ延長傾向が確認された（HR：0.88、95％CI：0.72～1.08、p＝0.2041）。・全患者において、Grade3以上の治療関連有害事象発現率は、A群43%、B群57%、C群49%であった。　この結果は、同時にNew England Journal of Medicine誌に掲載された。■参考ASCO2018 AbstractSocinski MA, et al.N Engl J Med. 2018 Jun 4.[Epub ahead of print]■関連記事アテゾリズマブ併用療法、進行肺がん1次治療でPD-L1発現、遺伝子ステータスに関わらずPFSの改善示す（IMpower-150）／AACR2018抗PD-L1抗体アテゾリズマブ国内発売、肺がん治療に※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　歴史的には男性のほうが女性よりも肺がん罹患率は高い傾向にあったが、1960年代半ば以降に生まれた非ヒスパニック系白人とヒスパニックでは逆転していることが示された。この理由は喫煙では説明できず、今後、若年女性で肺がん罹患率が高い理由を明らかにするための研究が必要だという。米国がん協会のAhmedin Jemal氏らが、北米がん中央登録所協会（NAACCR）のデータを分析し、報告した。先行研究において、米国における若年の肺がん罹患率は男性より女性で高いことが示唆されていたが、この傾向が現代の出生コホートでも認められるか、その場合、喫煙行動で十分説明できるかどうかは不明であった。NEJM誌2018年5月24日号掲載の報告。NAACCRのデータに基づく肺がん罹患率と国民健康調査での喫煙率を解析　研究グループは、NAACCRのデータを用い、性別、人種/民族別（白人、黒人、アジア・環太平洋、ヒスパニック）、年齢別（30～34歳、35～39歳、40～44歳、45～49歳、50～54歳）、出生年別および診断年別（1995～99年、2000～04年、2005～09年、2010～14年）に、全国の人口に基づいた肺がん罹患率（10万人年当たり）と女性と男性の罹患率比を算出した。また、米国国民健康聞き取り調査（National Health Interview Survey）のデータを用い、1970～2016年の喫煙率も同様に調査した。喫煙率との関連はみられず　過去20年、全人種/民族を含む年齢別の肺がん罹患率は、全年齢群で男女とも低下したが、低下幅は男性のほうが大きかった。結果として、50～54歳群を除く年齢群で女性の男性に対する罹患率比が1.0を上回った。たとえば、40～44歳群における女性vs.男性の罹患率比は、1995～99年は0.82（95％信頼区間[CI]：0.79～0.85）だったが、2010～14年は1.13（同：1.08～1.18）になっていた。　また、出生コホート別に年齢別罹患率をみると、男性では一貫して低下がみられたが、女性では1950年頃から1960年頃の出生コホートで、上昇後に低下していた。その結果、女性の罹患率は男性を上回っていた。たとえば、45～49歳群の罹患率（10万人年当たり）は、1950年頃の出生コホートでは、女性は27.0、男性は36.5であったが（女性vs.男性の罹患率比：0.74、95％CI：0.72～0.76）、1965年頃の出生コホートでは、女性が24.9、男性が23.1と逆転していた（同罹患率比：1.08、1.05～1.11）。　さらに、診断年別・出生コホート別の年齢別罹患率を人種別にみると、女性の肺がん罹患率上昇は、白人とヒスパニックにおいて確認された。たとえば、40～44歳群での女性vs.男性の罹患率比は、白人において1995～99年は0.88（95％CI：0.84～0.92）であったが2010～14年は1.17（同：1.11～1.23）に、ヒスパニックは0.79（同：0.67～0.92）が1.22（同：1.04～1.44）になっていた。出生コホート別では、1950年頃の出生コホートで白人とヒスパニックがそれぞれ0.81、0.64であったが、1965年頃の出生コホートでは1.13、1.12であった。　性別罹患率のクロスオーバーは、1965年以降に出生の非ヒスパニック系白人で起きていた。　1965年以降の出生群では、女性の喫煙率は男性との差が縮まったが、全般的に男性の喫煙率を上回ってはいな

　非扁平上皮および扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、ペムブロリズマブ単剤の1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で発表された。　KEYNOTE-042は、局所進行または転移を有するPD-L1陽性のNSCLC患者において、標準治療のプラチナベース化学療法とペムブロリズマブ単剤治療を比較する国際無作為化オープンラベル第III相試験。対象患者：PD-L1発現1%以上の局所進行または転移を有するNSCLC患者（いずれの組織型も含む）試験薬：ペムブロリズマブ3週ごと35サイクル対照薬：カルボプラチン＋パクリタキセルまたはペメトレキセド3週ごと6サイクル評価項目：主要評価項目は全生存期間（OS）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）。副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）と奏効率（ORR）（TPS50％以上、20％以上、1％以上で評価）、安全性（TPS1%以上）　主な結果は以下のとおり。・1,274例の患者が、ペムブロリズマブの単剤治療またはプラチナベース化学療法に1：1で無作為に割り付けられた。・2年OS率は、TPS50％以上では、ペムブロリズマブ群44.7％に対して化学療法群30.1％（HR：0.69、p＝0.0003）、20％以上では40.5％対29.6％（HR：0.77、p＝0.0020）、1％以上では39.3％対28.0％であった（HR：0.81、p＝0.0018）。・探索的研究での、TPS1～49％の2年OS率は、ペムブロリズマブ群34.6％に対して化学療法群26.5％であった（HR：0.92）。・2年PFS率はTPS50％以上では、ペムブロリズマブ群37.4％に対して化学療法群27.3（HR：0.81、p＝0.017）、20％以上では32.4％対28.8％（HR：094）、1%以上では28.0％対26.6％であった（HR：1.07）。・ORRは、TPS50％以上では、ペムブロリズマブ群39.5％に対して化学療法群32.0％、20％以上では33.4％対28.9％、1％以上では、27.3％対26.5％であった。・治療関連有害事象発現は、ペムブロリズマブ群62.7％に対して化学療法群89.9％、免疫関連有害事象発現は、27.8％対7.2％であった。　ペムブロリズマブ単剤治療群は、PD-L1発現NSCLCの1次治療において、PD-L1の発現の程度にかかわらず、化学療法群に比べOSを有意に改善した。■参考ASCO2018 AbstractKEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ペムブロリズマブ、PD-L1発現肺がんの1次治療に単剤でOS改善（KEYNOTE-042）※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

2018年6月1日から5日まで開催されるASCO2018の肺がんトピックを、ダートマス大学 腫瘍内科 白井敬祐氏が現地シカゴからオンサイトレビュー。レポーター紹介現地シカゴからオンサイトレビュー

2018年6月1日から5日まで開催されるASCO2018の肺がんトピックを、近畿大学 外科 光冨徹哉氏が現地シカゴからオンサイトレビュー。レポーター紹介現地シカゴからオンサイトレビュー

　2018年5月25日、第11回アストラゼネカ・オンコロジーサイエンス・メディアセミナー「肺がんの早期治療における免疫治療への期待」が開催された。山本 信之氏（和歌山県立医科大学 呼吸器内科・腫瘍内科 教授）、髙山 浩一氏（京都府立医科大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 教授）が登壇し、Stage III切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）治療における課題と免疫療法による可能性、およびこれまでほとんど明らかにされてこなかった、Stage III肺がん患者の心理的負担感をテーマに講演した。化学放射線療法と免疫療法の併用による可能性　はじめに山本氏は、NSCLC患者の約2割を占めるStage IIIの患者に対する治療では、根治を目指し、化学療法と根治的胸部放射線療法の併用が標準治療として推奨されていることを説明。第2世代レジメン（MVP）から、第3世代レジメン（カルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ドセタキセル等）へと新しい抗がん剤が登場しているものの、放射線と併用したときの生存期間延長という意味では、約20年間ほぼ治療の進歩がないことを指摘した。　一方、標準治療が化学療法のみとなるStage IVでは、分子標的治療薬と免疫チェックポイント阻害薬による治療の進歩が著しい。このうち分子標的治療薬については、「放射線との併用でベネフィットがある可能性はゼロではないが、薬剤性肺炎のリスクがあることから、大規模な臨床試験を実施してその効果を確かめることは難しい」と山本氏は語った。　そこで期待されるのが、免疫チェックポイント阻害薬だ。山本氏は、Stage IV肺がん患者対象の複数の試験で、腫瘍のPD-L1発現率が高いほど免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が高いと確認されていること（KEYNOTE-0011）、CheckMate017/0572））、マウスによる実験段階ではあるが、放射線治療によりPD-L1発現が高まり、抗PD-L1抗体と放射線療法を併用すると、各単独療法よりも生存期間が延長すると示唆されていること3）から、「放射線療法が免疫療法の効果を高める可能性がある」と話した。　続いて山本氏は、放射線療法と免疫療法の併用により、放射線照射部位のみでなく、遠方の転移巣においても抗腫瘍免疫反応が活性化される“アブスコパル効果”について言及。悪性黒色腫に対する試験では、イピリムマブ＋放射線療法によるアブスコパル効果が確認され、放射線を照射していない部位でも腫瘍縮小効果が確認されている4）という。免疫療法そのものの効果も、早期でより高い？　「腫瘍量が少ないほど免疫療法による治療効果が高いと示唆されていることも5）、Stage IIIでの免疫療法に期待ができる理由の1つ」と山本氏。より早期でより腫瘍量の少ない、手術適応の肺がん患者に対し、術前に免疫チェックポイント阻害薬を投与した結果、ほぼ全例で腫瘍縮小効果が確認されたデータ6）を紹介し、「早期の腫瘍量の少ない病変や微小転移に対し、免疫療法の効果はStage IVよりもさらに高いのではないかと期待される」と話した。心理的な不安感、進行期よりもStage IIIの患者でより強い傾向　続いて髙山氏は、インターネットによる患者調査の結果7）を基に、Stage III肺がん患者における心理的負担感について講演した。「進行期であるStage IVの患者さん対象の調査は行われてきたが、Stage IIIの患者さんの心理的負担感についてはほとんどわかっていなかった」と髙山氏。本調査では、心理的ストレスを数値化するための尺度として、HADS質問票を使用。この質問票は、不安7項目、抑うつ7項目の計14項目からなり、それぞれの状態を点数化して評価する。　調査の結果、化学放射線療法を受けた肺がん患者は、薬物療法を受けた肺がん患者と比較してHADSスコアが高くなる傾向がみられ、特に不安の度合いが高いことが確認された。なかでも、“だんだんと不安が大きくなっていくように感じた”という項目で化学放射線療法を受けた患者の負担感が高かったことに髙山氏は着目。「分子標的治療薬、免疫チェックポイント阻害薬が使われるStage IVよりも、従来の抗がん剤が使われるStage IIIの治療でより副作用による負担が大きい場合があること、また放射線療法後半における、食事摂取への影響などが背景にあるのではないか」と推察した。　さらに、「Stage IIIでは、初回治療後に無治療で経過観察をする期間が続く。いつ再発するかという不安を抱えながら、“何もしない”ことは大変なストレスだろう」と話し、「免疫療法を含め、このタイミングで何らかの治療の選択肢が生まれれば、心理面でも大きなプラスなのではないか。そしてもちろん、生存期間延長につながる治療法の登場が、病気と治療に直面する患者さんたちにとって、何よりの励みになると期待している」と結んだ。■参考1）Garon EB, et al. N Engl J Med.2015;372;2018-2028.2）Felip E, et al. ESMO 2017.3）Dovedi SJ, et al. Cancer Res.2014;74:5458-5468.4）Postow MA, et al. N Engl J Med.2012;366;925-931.5）Huang AC, et al. Nature.2017;545;60-65.6）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378;1976-1986.7）アストラゼネカ株式会社プレスリリース

第61回：ALK-TKIの使い分け、irAEへのステロイド長期使用（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマALK-TKIアレクチニブirAE動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.こんにちは。ダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。今日はこのプログラムを見てくださっている方からの質問があるので、お答えしたいと思います。1つ目はALKインヒビターをどのように使っているか、ということなんですけども、J-ALEX、Global ALEX study両方で、アレクチニブのPFSの結果がでたので、アレクチニブを1stラインに使うことが多くなっています。ただ、アレクチニブが効かなくなったときはどうするのかということで、リキッドバイオプシーを使って研究を進めるという話を聞いたことあるんですけど、そこに使われるGUARDANTという会社のキット、ALKインヒビター耐性のさまざまなミューテーションについて結果を出してくるので、それを使うことが多くなっています。リキッド・バイオプシーのメリットとしては、病気が進行したときに、繰り返しできる…やはりティシュー・バイオプシーに比べるとやりやすいということなんですけど、ただコストがかかるので、日本では1回の診断につき1回のみと聞いたことがありますが、アメリカでもそれを何回まで許すか、どこまで保険会社が払ってくれるかというのは、まだはっきりしてないようです。数年前にAlice Shaw先生というMGH（Massachusetts General Hospital）の先生が出した論文でも、そういうものを使うことで、kinaseインヒビターをリサイクルできるということがあったので、刻々と変わってく可能性があるものを追跡するというのは、学問的には非常に興味のあるところです。ただ、耐性のミューテーションに対して、この薬が効くとか効かないとか、今一覧表みたいなものが出てるんですけれども、必ずしもそれでは一概には言えないようなこともあるのでそれがまだ難しいところですね。ローラチニブという薬が今、compassionate use、まだFDAには認可されてないけども、そういう特殊なミューテーションがあった場合にはFDAに手紙を書くことで、使うことが許可されるというような状況になっています。効果があることがわかっている薬を、少しでも早く患者さんに届けようというところでしょうか。実際、イピリムマブでも認可数ヵ月前から使いましたし、キイトルーダもそういう状況にありました。もう1つの質問はirAEですね。Immune relaed adverse eventに対してステロイドを長期に使用することがあるかもしれないですけど、どういったところに注意をするかというご質問をいただいたんですけど、ほとんどのirAEのステロイドというのは、僕の印象では9割5分以上は結局中止できるんですけども、確かに中には多発性筋痛症のような感じの方で、5mgとか10mg程度のプレドニゾロンを長く使われている方はいます。何回も7.5とか5とかにテーパリンしようとすると痛みが強くなって日常生活に支障を来たす方はおられますね。そういう方には、骨粗鬆症も考えてビタミンDとカルシウムを飲んでもらったりしてるんですが、それも実際どの程度効果があるのか、わからないところは多いです。あと、やはりホルモン補充…たとえば甲状腺ホルモンとか、副腎不全になってステロイドの補充が必要という人は、ほとんどの場合、長く補充することが必要なようです。2月24日に、NCCNとASCOの共同のirAEに対するガイドラインが出たことは、以前も紹介させていただいたと思うんですけれども。流れとしては昔に乗り比べると、ステロイドから早めにインフリキシマブなどを使うことが多くなってきている印象はあります。抗炎症薬も、新しいものが出てきているので、消化器の先生と一緒に診ながら、新しいインフリキシマブではない抗炎症薬を使っている患者も数人います。この間アジュバントのニボルマブが認可になったんですけれども、クローン病をアクティブに治療されてる方が、StageIIIのメラノーマで来られて、その方は今ニボルマブとクローン病に対するmab（monoclonal antibody）を併用しながら治療しています。どういう結果になるかは、まだわからないですけれど、StageIVに関しては、自己免疫疾患に対するmabを使いながら、メラノーマに対するmabを使っても抗腫瘍効果があったという報告が、ケースレポートレベルでは出ています。大きな臨床試験グループ、ALLIANCEなどではそういう自己免疫疾患がある患者に対する、抗PD-1抗体あるいは抗PD-L1抗体を使うことに対する臨床試験（正確にデータを取ろうということなんですけど）そういう臨床試験も始まるようです。ハーバードとかスローンケタリングになると、たとえば消化器の先生でもirAEのcolitisといった消化器症状を専門にした、若手の研究者の方がたくさん出てきて（います）。そういうことで臨床の知見、経験値は上がってくるものだと考えています。アレクチニブ、未治療ALK陽性非小細胞肺がんに奏効／NEJMShaw AT,et al.Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK Resistance Mutation L1198F.N Engl J Med.2016;374:54-61

　AstraZenecaとMedImmuneは2018年5月25日、durvalumabの第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験PACIFICにおいて、化学放射線同時併用療法（CRT）後に進行していない切除不能StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）患者の全生存期間（OS）の評価項目を達成したと発表。　独立データモニタリング委員会が実施した中間解析では、プラセボと比べ、durvalumab群で、臨床的に意味のある改善が認められ、統計的に有意なOSベネフィットを示した。これにより、durvalumabは、この試験において、無増悪生存期間（PFS）に続き、２つの主要評価項目を達成したことになる。durvalumabの安全性および耐容性プロファイルは、無増悪生存期間（PFS）分析の時点で報告されたものと一致していた。AstraZenecaは、このPACIFIC試験の結果を今後の医学会議で発表する予定。 　PACIFIC試験は、化学放射線療法（CRT）後に進行していない切除不能StageIII NSCLC患者に対するdurvalumabの無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験。26ヵ国235施設から713例の患者が参加している。主要評価項目はPFSとOS、副次評価項目はランドマークPFSとOS、奏効率、奏効期間など。■参考AstraZeneca社プレスリリース■関連記事durvalumab維持療法、Stage III肺がんのPFSを有意に改善（PACIFIC）／ESMO2017

第16回　先駆け！近大クリニカルシーケンス出演：近畿大学医学部 ライフサイエンス研究ゲノムセンター センター長　西尾 和人氏

第60回：Game Changerとなるか？最近の免疫治療データ：NEJM、AACRよりキーワード肺がんメラノーマKEYNOTE-054KEYNOTE-189KEYNOTE-042CheckMate-227肺がんネオアジュバント動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.毎年大きな発表というと、ASCOということだったんですけど、最近すごく分散されてESMOヨーロッパでもgame changing の発表があったり…AACRというのは、研究寄りと思われてたのですけど…今年はAACRでもPractice Changing臨床が変わるような試験がいくつか報告されています。1つはメラノーマのStageIIIに対するペムブロリズマムの結果が報告されたこと、（そして）KEYNOTE-189ですね（これはウォールストリートジャーナルなどにも載りました）。PhaseIIでFDAには認可されていたんですが、その確認で、PhaseIIIでも同様な効果が得られたことが報告されています。（非小細胞肺がんの）１stラインで、カルボラチン・ペメトレキセド・ペムプロリズムの併用が、カルボプラチン・ペメトレキセドの併用に勝っていたと。これはPD-L1発現に関わらず良かったということですね。ただ、よくあるというか当たり前だと思うんですけど、median survival（OS）が12ヵ月、1年生存率が5割くらいと言われていたStageIV肺がんに対し、PhaseIIの時はmedian Progression Free Survival（PFS）が13ヵ月と1年を超えたので、これは実際どんな結果になるかと思ったんですけど、PhaseIIIで蓋を開けてみるとPFSは8.8ヵ月、9ヵ月弱ですね…それでもかなり画期的なんですけど…そういう結果が出ました。PhaseIIでのresponse rateは5割5分とか6割弱だったと思うのですが、それも49%…50%弱とこなれてきた印象あります。ここでcontrol armが、ちょっと興味深いんですけど、カルボ・アリムタのresponse rateが、実は2割を切るぐらいです。従来は3～4割、4割5分というStudyもあったのですが、これ（この試験）に関しては、control groupはかなり低かったですね。ただ、randomizedのcontrol trialでblindedな試験なので、この結果を（信頼して）…カルボ・ペム・ペムの副作用は2剤、単剤より多いですが、効果は高いということです。またASCOで報告したいと思うんですけども、ASCOでKEYNOTE-042、PD-L1発現1%以上の群に（対する）、Chemo vs ペムブロリズマブの結果がPlenary Sessionで報告されるようです。（これも多分Game Changerになると思うのですが）PD-L1の発現率は今、22c3という抗体を使った場合、1%未満になるのが3分の1、1～49%に収まるのが3分の1、50%以上が3分の1と言われています。ペムブロリズマブは50%以上の群に関しては1stラインでは認可になっています（ので）、もし1～49%も1stラインでペムブロリズマブ単剤のほうがChemoより良い、という結果が報告されると、non squamous、squamous含めStageIVの肺がん患者の3分の2は、ペムブロリズマブから始めたほうが良いということになる可能性もあります。カルボ・ペム・ペムであればPD-L1発現関係なしに使えるので、どういうPSの患者さんにはペムブロリズマブ単剤を使ったほうが良いのか、どういう患者さんであれば、カルボプラチン・ペメトレキセド・ペムブロリズマブの3剤併用を使ったほうが良いのか、バイオマーカーも含めて注意深く報告を見守ってみたいと思います。＜KEYNOTE-189を含め、数本の免疫CP薬の記事がNEJMに同時掲載されました＞resectableな肺がんに対して、ニボルマブのネオ・アジュバントの結果が報告されています。50%ぐらいにmajor tumor responseがあったと、確か11例ぐらいだと思うんですけど、20例resectionして、その半分近くにtumor responseがあったという、ネオ・アジュバントの小さなStudyですが報告が、まったく同じ時のNew England Journalに載りました。もう1つはtumor mutation burdenですね。これはどこの検査を使うのか、いくつのgeneを調べるのか、カットオフ値をどうするのか、まだまったくコンセンサスが出てなくて、議論の分かれるところですけども、1メガベースに10個以上のmutationがある患者さんに対して、イピリムマブとニボルマブを併用することで効果があった、という報告がNew England Journalの同じ号に出ています。1つの号にKEYNOTE-189、ニボルマブのネオ・アジュバント、そしてtumor mutation burdenを使ったイピ・ニボの効果という報告がありました。高リスク悪性黒色腫の術後補助療法でのペムブロリズマブ：第III相試験（KEYNOTE-054）／NEJMNSCLC 1次治療、ペムブロリズマブ併用でOS延長：第III相試験（KEYNOTE-189）／NEJMペムブロリズマブ、PD-L1発現肺がんの1次治療に単剤でOS改善（KEYNOTE-042）早期NSCLC、ニボルマブによるネオアジュバントが有望／NEJMニボルマブ・イピリムマブ併用、高腫瘍変異負荷肺がん1次治療でPFS延長（CheckMate-227）／NEJM

　ニボルマブとイピリムマブは、第I相CheckMate-012試験で非小細胞肺がん（NSCLC）の１次治療に有効性を示し、また腫瘍変異負荷（TMB）はバイオマーカーとして注目されている。そのような中、ニボルマブおよびニボルマブベースのレジメントと化学療法を比較した、無作為化オープンラベルマルチパート第III相CheckMate-227試験から、TMB高レベル患者（1メガベースあたりの変異が10個以上）における、ニボルマブ＋イピリムマブ群と化学療法群を比較したPart１の結果が、NEJM誌2018年4月16日号とAACR2018で同時に発表された。・試験対象：PD-L1発現1％以上および1％未満のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ群　　　　　ニボルマブ単独群（TPS1％以上）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）・対照群：化学療法・評価項目：［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群のPFS、PD-L1発現（≧1％）患者におけるニボルマブ＋イピリムマブ群対化学療法群の全生存期間（OS）、［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（≧1％）患者におけるニボルマブ単独群対化学療法群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるニボルマブ＋化学療法群対化学療法群のOS。そのほか、奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・有効なTBMデータを有した1,004例のうち、高TMB（≧10変異/メガベース）患者は444例であった・上記の444例は、無作為にイピリムマブ+ニボルマブ群139例、化学療法群160例に割り付けられた・高TMB（≧10/メガベース）患者の1年PFS率は、ニボルマブ＋イピリムマブ群42.6％、化学療法群13.2％。PFS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ群7.2ヵ月（95％CI：5.5〜13.2）、化学療法群5.5ヵ月（95％CI：4.4～5.8）と、化学療法に比べ、ニボルマブ＋イピリムマブ群で有意に長かった（HR：0.58、97.5％CI：0.41～0.81、p＜0.001）・PFSサブグループ解析では、PD-L1発現（≧1％、＜1％）、また組織型（扁平上皮、非扁平上皮）にかかわらず、ニボルマブ＋イピリムマブ群で良好であった・ORRは、ニボルマブ＋イピリムマブ群で45.3％、化学療法群で26.9％であった・Grade3/4の治療関連有害事象はニボルマブ＋イピリムマブ群31.2％、化学療法36.1％であった 　この結果は、高TMBのNSCLC患者における、ニボルマブ・イピリムマブ併用の利点と、患者選択のバイオマーカーとしての腫瘍変異負荷の役割を立証している。■参考CheckMate-227試験（ClinicalTrials.gov）CheckMate-227試験（AACR2018ニュースリリース）

　Meiji Seikaファルマ株式会社は2018年5月16日、局所管理ハイドロゲル創傷被覆・保護材エピシル口腔用液（以下、エピシル）の販売を開始した。　エピシルは口腔内病変の被覆および保護を目的とする非吸収性の液状機器。口腔粘膜にエピシル適量を適用すると数分以内に口腔粘膜の水分を吸収してゲル状になり、物理的バリアを形成することにより、化学療法や放射線療法に伴う口内炎で生じる口腔内疼痛を管理および緩和する。エピシルの販売・流通およびプロモーションを行うMeiji　エピシルはスウェーデンのCamurus ABにより創製され、2009年に欧州で最初に上市、現在世界10ヵ国で販売されている。日本ではソレイジア・ファーマ株式会社が2017年7月に医療機器製造販売承認を取得し、2018年4月に保険収載された。2016年12月に締結したソレイジア社との契約に基づき、Meijiは日本国内でのエピシルの販売・流通およびプロモーションを行う。販売名：エピシル口腔用液製造販売承認日：2017年7月6日保険収載日：2018年4月1日発売日：2018年5月16日償還価格：752円/mL形状・構造及び原理：口腔内病変の被覆及び保護を目的とする非吸収性の液状機器である。口腔粘膜に適量を適用すると数分以内に口腔粘膜の水分を吸収してゲル状になり、物理的バリアを形成することにより、口内炎で生じる口腔内疼痛を管理及び緩和する。専用の容器に充填されている。使用目的又は効果：化学療法や放射線療法に伴う口内炎で生じる口腔内疼痛の管理及び緩和を物理的作用により行う。製造販売元：ソレイジア・ファーマ株式会社販売元：Meiji Seika ファルマ株式会社

　握力と健康アウトカムの関連が指摘されている。英国・グラスゴー大学のCarlos A. Celis-Morales氏らは、UK Biobankのデータを解析し、握力は全死因死亡のほか、心血管疾患、呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、がんの発生やこれらの疾患による死亡と関連し、従来の診察室ベースのリスク因子に加えると、死亡や心血管疾患の予測能を改善することを明らかにした。研究の成果は、BMJ誌2018年5月8日号に掲載された。筋機能が低下するほど、死亡率や罹患率が増加することが多くの研究で示されている。また、低い握力は不良な健康アウトカムの範囲の拡大と関連し、年齢や性別に握力測定を加えると、死亡の予測能が強化されることが報告されている。50万人以上で、疾患別の発生率、死亡率との関連を評価　研究グループは、握力と疾患別の発生率、死亡率の関連を評価し、測定項目に加えることでリスクスコアの予測能を増強するかを検証するために、地域住民ベースの前向き研究を行った。　2007年4月～2010年12月の期間に、年齢40～69歳の地域住民がUK Biobankに登録され、このうち握力のデータがある50万2,293例を解析に含めた。被験者は、握力の強さで4群に分類された（Q1：最も弱い群、Q2：2番目に弱い群、Q3：2番目に強い群、Q4：最も強い群）。　握力の強さと、全死因死亡、心血管疾患、呼吸器疾患、COPD、がん（全がん、大腸、肺、乳房、前立腺）の発生率、死亡率の関連を解析した。握力の5kg低下ごとに、死亡リスクが女性で20％、男性で16％増加　全体の平均年齢は56.5（SD 8.1）歳、54.5％が女性であった。平均フォローアップ期間は7.1年（範囲：5.3～9.9）で、この間に1万3,322例（2.7％）が死亡した。　握力が5kg低下するごとに、全死因死亡のハザード比（HR）は男女とも有意に上昇した（女性のHR：1.20、p＜0.001、男性のHR：1.16、p＜0.001）。同様に、心血管死（1.19、p＜0.001、1.22、p＜0.001）、呼吸器疾患死（1.31、p＜0.001、1.24、p＜0.001）、COPD死（1.24、p＝0.01、1.19、p＜0.001）、全がん死（1.17、p＜0.001、1.10、p＜0.001）、大腸がん死（1.17、p＝0.01、1.18、p＜0.001）、肺がん死（1.17、p＜0.001、1.08、p＝0.001）、乳がん死（1.24、p＜0.001）のHRも、握力5kg低下ごとに男女とも有意に上昇したが、前立腺がん死のHR（1.05、p＝0.29）には有意な差を認めなかった。これらの関連は、全般に若い年齢層のほうが、わずかに強かった。　筋力低下（女性：握力＜16kg、男性：握力＜26kg）は、女性の大腸がん、男性の前立腺がん、男女の肺がんを除き、健康アウトカムのハザードの上昇と関連した。　また、従来の診察室で測定するリスク因子（年齢、性別、糖尿病、BMI、収縮期血圧、喫煙）に、握力測定を加えると、C-indexの変化で評価した予測能が、全死因死亡（C-indexの変化：0.013、95％信頼区間[CI]：0.011～0.015、p＜0.001）、心血管死（0.012、0.007～0.017、p＜0.001）、心血管疾患の発症（0.009、0.007～0.010、p＜0.001）に関して有意に改善された。　著者は、「握力の潜在的な臨床的有用性を確立するには、リスクスコアやリスクスクリーニングにおける握力測定の導入に関して、さらなる検討が求められる」と指摘している。

第15回　肺がん治療、患者と医療者の“スキマ”とは？出演：NPO法人 肺がん患者の会ワンステップ 代表　長谷川 一男氏肺がん患者の会ワンステップ ホームページ