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第88回　Dr.光冨の肺がんキーワード解説「BRAF」肺がんではさまざまなドライバー変異が解明されている。それに伴い、種々の標的治療薬が登場する。それら最新の情報の中から、臨床家が知っておくべき基本情報を近畿大学の光冨徹哉氏が解説する。

第40回　お薦めのマニュアル本を紹介しますここ数年で緩和ケアに関連した書籍が一気に増えました。これに併せて「どの本が自分に合うのかわからない」という声も聞きます。日本語で書かれた緩和ケアの本はほぼすべて目を通している私が、お薦めの「緩和ケア本」をご紹介します。今日の質問私は診療所で働いており、訪問診療で緩和ケアを必要とする場面が多いため、本を読んで勉強したいのですが、本が多過ぎて選べません。お薦めを教えてください。メ在宅での緩和ケアは多職種連携がより重要となるため、医師はもとより、看護師やリハビリスタッフも、ある程度の共通知識を持っておきたいものです。こんなケースでは、次の2点が重要です。1）多くの分野での現場対応を網羅症状緩和のような比較的緊急性の高い対応が求められる場面での、具体的な処方内容や注意点について記載されていることが大切です。多職種のスタッフが何冊も専門書を読むのは現実的ではないので、1冊で多くの分野を網羅していることも重要でしょう。2）持ち歩けるサイズ感在宅医療に従事される方であれば、診療所にいない時間のほうが多いでしょう。最近では電子版が出ているものも多いですが、やはり本の使いやすさもありますよね。ちょっとした時間にぱっと確認するためには、あまりかさばらないサイズが良いでしょう。そうした観点から、以下の本を推薦します。『緩和ケア　ポケットマニュアル 改訂2版』（宇井 睦人著、南山堂）出版社サイト電子版サイトサイズ感的には一番扱いやすく、タイトルどおりポケットに入るサイズです。オピオイドなど、症状緩和に重要な薬剤の具体的な投与量も記載されており、慣れない薬を処方する際に現場で確認するのにぴったりです。『緩和ケアレジデントマニュアル 第2版』（森田 達也ほか監修、医学書院）出版社サイト電子版サイトおなじみ「レジデントマニュアル」シリーズの緩和ケア版です。このシリーズらしい網羅性の高さで、緩和ケアの教科書にあるトピックはほぼ網羅されています。ポケットに入れるには少し厚いので、カバンを持ち歩く方に。『がん治療医が本当に知りたかった緩和ケアのレシピ』（蓮尾 英明編集、倉田 宝保監修、メジカルビュー）出版社サイト電子版サイトまず、カバーデザインがかっこいい！がん患者のケアについて、痒い所に手が届く記載が多いのが特徴です。たとえば食事の工夫やリハビリテーション、コミュニケーションといったトピックについては、私も勉強になりました。「緩和ケアのマニュアル本」という観点で、ここ数年で発売された3冊をご紹介しました。初学者であればぱっと目を通してみて、ある程度経験のある方は確認用に手元に置いておくと便利ですよ。今回のTips今回のTips緩和ケアについてまず何か1冊！ なら、手軽に使えるマニュアル本がお薦め。

　理研ジェネシスは、2022年11月14日、AmoyDx肺癌マルチ遺伝子PCRパネルが、KRASG12C変異陽性に適応する薬剤のコンパニオン診断薬の承認を取得したと発表した。　これにより同製品は、がん化学療法後に増悪したKRASG12C変異陽性の切除不能進行・再発非小細胞肺がん患者に対するソトラシブ（商品名：ルマケラス）の適応判定の補助に使用可能となる。　保険適用後の同製品は、EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、METexon14スキッピング、KRASG12Cに関連する12種の抗悪性腫瘍薬の適応判定の補助が可能となる。

　がん薬物療法はさまざまな有害事象を伴うが、好中球減少は多くの薬剤で頻発する有害事象であり、時に重篤な感染症を引き起こし死に至ることもある。好中球減少と同時に発熱が生じる「発熱性好中球減少症（FN：Febrile Neutropenia）」を防ぐために使用されるのがG-CSF製剤である。　G-CSF製剤の適正使用に関しては、1994年にASCO（米国臨床腫瘍学会）がガイドラインを作成し、以来、改訂を重ねて、世界中で参照されている。2013年に刊行された「G-CSF適正使用ガイドライン第1版」は、ASCOのガイドラインと歩調を合わせる形で作成され、FNのリスクが高い場合には、G-CSFの「予防投与」を行うことが強く推奨された。日本では、G-CSFの予防投与は一部のがんを除いて保険適用となっておらず、FNが起きてから使う「治療投与」が主流であったが、そんな医療現場に一石を投じることになった。　そして2022年10月、大幅に改訂された「G-CSF適正使用ガイドライン 第2版」（日本癌治療学会・編）が刊行された。Web版としては4年ぶり、書籍版としては7年ぶりの改訂となる。4年に及ぶ改訂作業を率いた、G-CSF適正使用ガイドライン改訂ワーキンググループ（WG）委員長の高野 利実氏（がん研有明病院 院長補佐）に改訂のポイントを聞いた。　「今回の改訂における最大の変更点は、『Minds診療ガイドライン作成の手引き』に準拠し、エビデンスに基づく評価を徹底したことです。世界的な潮流であり当然の決断ではあったのですが、がん種によっては、G-CSFのありなしを比較する研究があまりなく、推奨の決定に苦慮しました。『FN発症率20％を基準にG-CSF使用の是非を判断する』という前提が、ASCOのガイドライン等で採用されているのですが、このカットオフに明確な根拠はないため、私たちは、この前提から離れた上で、G-CSFの有用性を評価するために、がん種別にシステマティックレビューを行いました」　「作業は苦難の連続でしたが、WG委員とシステマティックレビューチームの総勢42名の4年間にわたる努力で、完成させることができました。推奨の強さが1（強い）となったクリニカル・クエスチョン（CQ）は少なく、『弱く推奨する』『有用性は明らかでない』という記述が多くなってしまいましたが、解説文では、G-CSFを使用することの益と害についてのレビュー結果を記載し、現場での判断に役立つように工夫しました」　「刊行前のパブリックコメントでは『ASCOやNCCNのガイドラインに倣うべきでは』『20％のカットオフの方が使いやすい』といった意見も寄せられましたが、『海外の権威』や『使いやすさ』に安易になびくよりも、科学的に妥当であることを重視しました。結果として、世界に類を見ない新しいガイドラインになりました。疾患によってはエビデンスが乏しいことも明らかになりましたので、これからは、新たなエビデンスを創出していく必要があると認識しています」『G-CSF適正使用ガイドライン 2022年10月改訂 第2版』編集／日本癌治療学会 発行／金原出版B5判 208ページ定価 3,520円（税込）

　PD-L1陽性の進行または転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブ単剤の1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE−042の5年追跡結果がJournal of Clinical Oncology誌で発表された。ペムブロリズマブ単剤の1次治療は、5年後も化学療法と比較して持続的に臨床的利益を示すことが明らかになった。　試験デザインは関連記事参照　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は 61.1ヵ月であった。・OSのハザード比はTPS≧50％で0.68（95％CI：0.57～0.81）、TPS≧20％で0.75（0.64～0.87）、TPS≧1％で0.79（0.70～0.89）で、PD-L1 レベルに関係なくペムブロリズマブ群で良好であった。 ・ペムブロリズマブ群の5年OS率は、TPS≧50％で21.9％、TPS≧20%で19.4%、TPS≧1%で16.6%であった。・ペムブロリズマブの35サイクル治療を完了した102例の客観的奏効率は84.3%であった。・新たな安全性プロファイルは確認されなかった。　筆者は、ペムブロリズマブ単剤によるPD-L1陽性の進行または転移を有するNSCLC1次治療は5年間の追跡調査後も臨床的利益を示し続けており、従来通り標準治療である、と結んでいる。

　日本人のがんの中で罹患者数が最も多く、死亡者数でも胃がんを抜いて肺がんに次いで第2位となっている大腸がんの集団検診における大腸内視鏡検査（CS）の有用性を検討するために、欧州4ヵ国において施行された国際的多施設共同の無作為化比較試験（RCT）の結果がNEJM誌に発表された。　一般住民を対象としたRCTの結果、CSを勧奨された群（勧奨群）は通常診療群に比べて、10年以上追跡調査した後の大腸がん発症リスクがわずかに低下するものの大腸がんによる死亡リスクには差がなく、一見すると日本の常識からは考えにくい成績である。ただし、実際にCSを受けたのは勧奨群のうち42％のみであるが、勧奨者全員が実際にCSを受けた場合の効果を推定する調整分析では、大腸がんのリスクは1.22％から0.84％に、大腸がん関連死のリスクは0.30％から0.15％に減少することが追記されており、リスク低下のためにはCS受診率が重要であることが示されている。　欧米の研究結果を解釈する際、大腸の検査法に関する評価が日本と異なることを知っておく必要がある。欧米では全大腸を観察できるCSの有用性は評価されるものの、糞便検査やS状結腸鏡検査（SS）に比べて侵襲性が高く、患者への負担が大きく、より多くの臨床資源を必要とする短所が強調される傾向にあり、最近になってCSに置き換わりつつあるものの、長い間、米国の内視鏡検診の主流は負担の少ないSSであった。　検診の評価で最も重要な死亡率の低下に関する報告では、日本の大腸がん死亡率が年々増加しているのに対して、米国では近年、死亡率の低下を認めている事実が重要である。わが国における一般的な大腸がん検診は便潜血陽性者に対してCSを勧奨する方法であるが、便潜血の受診率は検診対象住民の20%前後であり、その中の5%程度とされる便潜血陽性者のうちCS受診率は約半数のみである。一方米国は、糞便検査もしくはCSを選択できる大腸がん検診受診率は70%である。すなわち、検診受診率が非常に低率であることが、日本における大腸がん死亡率が低下しない大きな要因と思われる。　本研究結果から学ぶべき点は、大腸内視鏡検査自体は大腸がんの発見に対して最も有効な検査法であるが、1次検診の受診率および精密検査受診率が非常に重要であることを数字で明らかにした点である。わが国の胃がん検診や大腸がん検診に内視鏡が導入されつつあるが、侵襲性をはじめとする受診者の負担や検査にかかる臨床資源を考慮した慎重な評価も重要であるが、なんといっても検診受診率の向上すなわち国民の意識改革と行政による政策の改善が必要と思われる。

第39回　PEACEを受講しよう緩和ケアが広がるにつれて専門誌や書籍も増え、独学でも学びやすくなりました。一方で、緩和ケアは個別性が高かったりコミュニケーションの要素が多かったり、書籍だけでは学べない部分も多くあります。今回は、そうした部分が学べる研修会をご紹介します。今日の質問緩和ケアについて学ぶには、何をすればいいでしょうか？ 緩和ケアの連携は地域の実情によって異なる部分も多く、そういった面を学ぶのは本だけでは難しく感じます。ご質問いただいた方の着眼点は素晴らしいですね。おっしゃるとおり、地域の医療機関同士の連携や、在宅療養への移行などの際には地域ごとに事情が異なります。こうした座学では学びにくい領域って、どのように学べばよいのでしょうか？ そんな方にお薦めなのが、今回ご紹介する「PEACE」という研修会です。PEACEの正式名称は、「がん等の診療に携わる医師等に対する緩和ケア研修会（Palliative care Emphasis program on symptom management and Assessment for Continuous medical Education）」と長いため、PEACEの略称や単に「緩和ケア研修会」と呼ばれています。この研修会は、厚生労働省の委託事業として日本緩和医療学会と日本サイコオンコロジー学会がコンテンツを作成しています。事前学習としてE-learningを受講し、グループワークを含む集合研修に1日参加する、というのがその内容。対象は「がん等の診療に携わるすべての医師・歯科医師、緩和ケアに従事するその他の医療従事者」です。E-learning緩和ケア概論/全人的苦痛と包括的アセスメント/がん疼痛/呼吸困難/消化器症状/気持ちのつらさ/せん妄/コミュニケーション/療養場所の選択と地域連携/ACP、看取りのケア、家族・遺族のケアが必修コンテンツです。集合研修コミュニケーションのロールプレイ/全人的苦痛や症状緩和に関するケーススタディ/療養場所の選択と地域連携に関するケーススタディ/患者を支える仕組みについてのレクチャーといった、一人では学びにくいテーマのグループワークが中心です。がん拠点病院では、年に1回以上PEACEを開催することが施設要件になっているため、どの地域でも受講可能です。開催スケジュールは各都道府県の担当部署のサイトに公開されており、「都道府県名＋緩和ケア講習会」などで検索すれば出てきます。地域の基幹病院の緩和ケアに関わる医療者と一緒に学ぶことは、連携構築の上での大きな機会となるでしょう。新型コロナの影響で集合研修をオンラインで開催するケースもあり、遠方でも参加しやすくなっています。少し注意が必要なのが内容の「レベル感」です。あくまでも基本的な緩和ケアについて学ぶ研修会であり、受講者の多くが初期研修医を含めた若手です。ベテランの方からすると少し簡単に感じられるかもしれません。一人では学べないことを学び、顔の見える関係をつくるための貴重な機会として、ぜひPEACEを活用してみてください。今回のTips今回のTips地域のがん拠点病院で開催されているPEACEを受講してみましょう。PEACEプロジェクトホームページ／日本緩和医療学会

　切除不能なStage III 非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線療法（CRT）後のデュルバルマブ地固め療法は、1,000例を超える症例のリアルワールドデータでも有効性が示された。　同治療は第III相PACIFIC試験で有用性が証明され、標準療法として確立されている。一方、実臨床での有用性についての検討が望まれていた。そのような中、リアルワールドの無増悪生存期間（rwPFS）を評価したPACIFIC-R観察研究の結果がJournal of Thoracic Oncology誌で発表された。　PACIFIC-R研究は、2017年9月〜2018年12月に、デュルバルマブの地固め療法（10mg/kg 2週ごと）を開始した患者を対象とした、進行中の国際後ろ向き研究。主要評価項目は治験責任医師評価のrwPFSと全生存期間（OS）である。　主な結果は以下のとおり。・2020年11月30日の時点で、11ヵ国1,399例が分析対象となった。・追跡期間中央値は23.5ヵ月であった。・デュルバルマブの投与期間11.0ヵ月における、rwPFS中央値は21.7ヵ月であった。・同時CRTと逐次CRT別のrwPFSを見ると、同時CRTでは23.7ヵ月、逐次CRTでは19.3ヵ月、と同時CRT群で長かった。・PD-L1発現別のrwPFSを見ると、1%以上では22.4ヵ月、1%未満では15.6ヵ月、とPD-L1≧1％群で高かった。・治療中止に至る有害事象は16.5%、そのうち肺炎/間質性肺疾患による治療中止は9.5%であった。　切除不能Stage III NSCLCに対するデュルバルマブのCRT後地固め療法は、リアルワールドコホート研究においても有効性を示した。

　ガーダントヘルスジャパンとエスアールエルは、固形がん患者を対象とした包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）用リキッドバイオプシー検査Guardant360 CDx がん遺伝子パネル（Guardant360CDx）のサービス提供のために業務提携契約を締結した。　ガーダントヘルスジャパンは、今回の業務提携によりSRLの遺伝子検査領域におけるロジスティックスならびにネットワーク、サービスを活用することが可能となる。SRLが医療機関から検体を受理してから14日を目途に、国立がん研究センター、がんゲノム情報管理センター（C-CAT）およびGuardant360 CDxがん遺伝子パネル検査ポータルに解析結果を提供する。　Guardant360 CDxは、米国食品医薬品局（FDA）から2020年8月、日本では2022年3月10日に、すべての固形がんに対する包括的リキッドバイオプシーとして承認を取得している。また、わが国のコンパニオン診断としては、2021年12月にKRAS G12C阻害薬ソトラシブの切除不能非小細胞肺がん、2022年3月にペムブロリズマブのMSI-High固形がんおよびニボルマブのMSI-High結腸・直腸がんに承認されている。

　CheckMate 227 Part1の5年間の結果がJournal of Clinical Oncology誌2022年10月12日号で発表された。ニボルマブとイピリムマブの併用は、PD-L1の状態にかかわらず、転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の5年生存（OS）率を改善していた。（試験デザインは下記関連記事を参照）ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存率は24％　最低追跡期間61.3ヵ月の解析で、PD-L1≧1%集団の5年OS率はニボルマブ＋イピリムマブ群の24%に対し、化学療法群では14%であった。PD-L1＜1%集団では、ニボルマブ＋イピリムマブ群の19%に対し、化学療法群では7%であった。　 PD-L1≧1%の奏効期間（DoR）はニボルマブ＋イピリムマブ群の24.5ヵ月に対し、化学療法群では6.7ヵ月、PD-L1≧1%のDoRは19.4ヵ月対4.8ヵ月であった。投与中止後も生存ベネフィットは持続　ニボルマブ＋イピリムマブの5年生存患者で、解析時点に投与を中止していた患者は、60％を超えていた（PD-L1≧1%集団66%、PD-L1＜1%集団64%）。　治療関連有害事象でニボルマブ＋イピリムマブを中止した場合も生存ベネフィットは持続しており、5年OS率は39%にのぼった。

レポーター紹介ESMO2022は2022年9月9日～13日まで現地（フランス、パリ）とオンラインのハイブリッドで開催されました。胸部疾患に関して注目をされていた重要な演題について取り上げてみたいと思います。Osimertinib as adjuvant therapy in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from ADAURA（LBA47）国立がんセンター東病院坪井先生のご発表でした。日本でも、2022年8月に本試験の結果に基づいてオシメルチニブ（タグリッソ）はII~III期のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん(NSCLC)術後補助化学療法の適応を受けました。しかし、DFSに関して公表されたデータは2020年の論文（N Engl J Med 2020;383:1711-1723.）公表後初とのことで注目を集めました。イベントにおいて50%の成熟度に到達したことに伴う結果公表です。フォローアップ期間の中央値はオシメルチニブ群で44.2ヵ月(range 0～67、n＝233)、プラセボ群で19.6ヵ月 (range 0～70、n＝237)でした。主要評価項目であった、II期/IIIA期を対象としたDFS(Disease free survival, 無病生存期間)中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月(95%CI：54.4～算出不能) vs.プラセボ群21.9ヵ月(95%CI：16.6～27.5),(hazard ratio[HR]：0.23、95% CI：0.18～0.30)でした。DFS、OSのデータを見ると、フォローアップ期間が延びても術後補助化学療法としてのオシメルチニブの有用性はより手堅いデータになっていると感じます。「再発してからオシメルチニブ」では何故追いつかないのか？一つの仮説として、再発時にオシメルチニブ群では「遠隔」転移が少なく、その後の治療も組み立てやすかったのではないかと予想します。さらにイベントが集積されてからOSベネフィットについても議論されるでしょうが、再発予防としては十分に魅力的なデータと感じました。今後、より早期の症例におけるデータ創出などが予定されています。PD-L1 expression and outcomes of pembrolizumab and placebo in completely resected stage IB-IIIA NSCLC: Subgroup analysis of PEARLS/KEYNOTE-091（930MO）周術期のデータをもう一つ。WCLC2022でも取り上げられていましたが、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）を用いた術後補助化学療法の有用性を検討する試験です。PD-L1の発現ごとに詳細なデータが公表されました。既に承認を得ているアテゾリズマブ（テセントリク）ではIMpower010の中でPDL1発現によって治療効果が異なる傾向が示されていましたが、ペムブロリズマブは少し様子が異なるようです。以下の表を見てみましょう。すでに報告されている通り、KEYNOTE-091試験の全体の結果として、ペムブロリズマブはプラセボに比較して無病生存期間を有意に延長しています。主要評価項目の一つである(co-primary end point)TPS＞0におけるDFSにおいてはプラセボと比較し統計学的には有用性が証明されませんでした。殺細胞性抗がん剤使用の有無など背景の違いに応じて、化学療法の今後、術後補助化学療法においてもPD-L1の発現をどの抗体で調べるのか、そしてその結果に応じてどう使い分けるのか議論がしばらく続きそうです。今のデータでは、PDL1高発現であれば○○、という使い分けではなく、ドライバーなしの症例では“化学療法使用にフィットするかどうか”が鍵になるような気がします。Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study（LBA10）KRAS G12C阻害剤のソトラシブ（ルマケラス）は、治療歴のあるNSCLC患者に対するドセタキセル治療と比較して、12ヵ月時点での無増悪生存率を2倍にし、進行または死亡のリスクを34％低減しました。追跡期間の中央値は17.7ヵ月で、12ヵ月のPFS率は、ドセタキセル10.1%に対して、ソトラシブは24.8%でした。無増悪生存期間（PFS）の中央値は、ソトラシブで 5.6ヵ月(95%CI：4.3～7.8)、ドセタキセルで4.5ヵ月(95%CI：3.0～5.7) でした (HR：0.66、95%CI：0.51～0.86、p＝0.002)。化学療法と比較して、KRAS G12C 阻害薬によるグレード3以上の治療関連有害作用(TRAE)はソトラシブ群で少ない傾向にありました（33.1% vs.40.4%）。クロスオーバーもあり、OSデータは参考ながらソトラシブ群10.6ヵ月(95%CI,：8.9～14.0)ドセタセル群11.3ヵ月(95% CI：9.0～14.9)(HR：1.01、95%CI：0.77～1.33、p＝0.53)でした。日本でもKRAS G12C変異をもつ既治療NSCLに対して承認を得ています。今後ソトラシブの高い忍容性から単剤での使用だけでなく、さまざまな薬剤との併用試験が行われており、結果が待たれます。Mechanism of Action and an Actionable Inflammatory Axis for Air Pollution Induced Non-Small Cell Lung Cancer: Towards Molecular Cancer Prevention.（LBA1）薬剤開発ではなく、予防の話題がLBAで取り上げられておりました。本発表は、TRACERx(NCT01888601)、The PEACE(NCT03004755)、Biomarkers and Dysplastic Respiratory Epithelium (NCT00900419)の3つの研究を統合したもので、40万人以上の症例が解析の対象となりました。大気汚染と肺がんの発症にはいくつかのエビデンスがあると報告されていますが、非喫煙者における肺がんの発症と大気汚染の関連について分子生物学的な解析は十分ではありませんでした。まず研究者らは2.5μmの粒子状物質 (PM2.5 )への暴露が増加すると、肺がんの発症が増加することを突き止めました。次に、247例の肺組織のディープシークエンスを行うことにより、正常肺にもそれぞれ15%と53%の頻度でEGFRとKRASドライバーの突然変異を発見しました。しかし、これらの変異は加齢などに伴って存在するものであり、がん化への影響は少ないようでした。しかし、PM2.5への暴露を受けた細胞はその後がん化が促進され、その機序としてインターロイキン(IL)-1βの関与が予想されました。今回得られた知見は、非喫煙者において正常細胞のEGFR変異などを検知し、IL-1βなどを標的とする治療で予防が可能になるかもしれない、という期待を持たせてくれる内容ですが、まだまだ未知のことも多く、検討の余地があります。低線量CTを用いた早期発見の取り組みと並行し、大気汚染による非喫煙者のがんを予防、治療が出来る時代が来るのかもしれません。Durvalumab (D) ± tremelimumab (T) + chemotherapy (CT) in 1L metastatic (m) NSCLC: Overall survival (OS) update from POSEIDON after median follow-up (mFU) of approximately 4 years (y).（LBA59）POSEIDON試験からのOSの最新の探索的解析によると、1次治療におけるtremelimumabとデュルバルマブおよび化学療法の併用療法は、転移を伴うNSCLC患者にOS延長のベネフィットがあったことが報告されました。長期フォローアップ(中央値46.5ヵ月[範囲0.0～56.5])の結果に基づく報告です。3剤併用療法では、OS中央値が14.0ヵ月（95％CI：11.7～16.1）、化学療法単独では11.7カ月（95％CI：10.5～13.1）となり、死亡リスクを25％低減しました（HR：0.75、95％CI：0.63～0.88）。36ヵ月OS率は、それぞれ25％対13.6％でした。併存する変異状態別のOS は、トレメリムマブとデュルバルマブおよび化学療法による治療が継続的に有利でした。STK11変異を有する患者では、3剤併用により死亡リスクが 38% (HR：0.62、95% CI：0.34～1.12) 減少し、OSの中央値は15.0ヵ月(95%CI：8.2～23.8)でした。化学療法単独で10.7ヵ月(95%CI：6.0～14.9)。3年後のOS率は、それぞれ25.8%対4.5%でした。同様に、KEAP1変異を有する患者では、トリプレット療法により死亡リスクが57%減少し (HR：0.43、95%CI：0.16～1.25)、OS中央値が 13.7ヵ月(95% CI：7.2～26.5)、化学療法単独では8.7ヵ月(95%CI：5.1～評価不能)でした。最後に、KRAS変異を有する患者は、トレメリムマブ＋デュルバルマブおよび化学療法により、死亡リスクが45% 減少し(HR：0.55、95%CI：0.36～0.85)、OS中央値は25.7ヵ月(95%CI：9.9～36.7)に対し、化学療法単独では10.4ヵ月(95%CI：7.5～13.6)でした。WCLCでも、3剤併用療法は特に遺伝子変異を有す症例においてベネフィットが大きい可能性を指摘されていました。checkmate9LAやCheckmate227など、抗PDL1抗体＋化学療法に抗CTLA4抗体を上乗せすべき対象をどのように目の前で選択するのか？遺伝子検査の結果がその一つの答えになるように思います。問題は、現在の日本では1次治療の前に保険診療でこれらの遺伝子を測定出来ないことでしょう。エビデンスの積み重ねで、免疫チェックポイント阻害薬の使い分けにも遺伝子検査が有用、となる時期が遠くないと感じています。

第38回　オピオイドの嘔気、制吐薬は必須？オピオイドの副作用といえば「便秘」と「嘔気」ですね。内服を開始した当初は眠気が強い方もいます。今回は副作用のうち、嘔気について考えていきましょう。今日の質問高齢の肺がん患者さんが通院していて、骨転移の痛みに対して医療用麻薬を使用しています。医療用麻薬は1ヵ月前から内服を始め、痛みは和らいでいるようです。制吐薬を飲み続けているのですが、いつまで続ければいいのでしょうか？「オピオイドを内服開始する時には、必ず制吐薬を処方しましょう！」これは私が緩和ケアの仕事を始めた10年以上前によく言われていたことです。医療用麻薬という名前だけで不安を感じる方がいるのに、飲んでみたら痛みは和らいだけど吐き気がする…。こんなことがあると、「もうこんな怖い薬は飲みたくないです」と言われてしまいます。また吐き気ってつらいのですよね。そういった意味でも、制吐薬は重要な併用薬として見なされていました。しかし近年、この「オピオイド開始の際に予防的に制吐薬を内服する」というプラクティスは見直されつつあります。その背景には、高齢患者が増え、制吐薬による副作用への懸念が高まったことがあります。制吐薬の多くが抗ドパミン作用を持ち、代表的な副作用は錐体外路症状です。錐体外路症状としてはアカシジア（静座不能症）などが有名です。一方、オピオイド服用に伴う嘔気は、便秘と異なり、すべての患者さんに生じるわけではありません。またオピオイドの投与開始後1～2週間で軽減することも知られています。このような嘔気に対し、錐体外路症状の懸念のある制吐薬を全員に投与するのか？ という議論が生じてきたのです。今回の質問のように、医師が気付いて「もうこの制吐薬はやめてもいいのでは？」と考えられればよいのですが、気付くと何ヵ月も不要と思われる制吐薬を内服し続けていたといったケースも見聞きします。今回の質問のケースでも、嘔気がないのであれば制吐薬は中止して問題ありません。医療用麻薬を処方する際、すべての患者さんにルーチンで制吐薬を処方するのではなく、「個別に必要性を判断すること」「長期投与にならないように注意すること」が重要になっているのです。では、どんな患者さんには制吐薬を処方すべきなのでしょうか。私のやり方としては、医療用麻薬に対する心配が強いこうした方には「吐き気が出てもクスリが手元にあると安心ですよね」と言葉を添えて処方するケースが多いです。嘔気が生じやすい病態腸閉塞を繰り返している患者さんなどは、「最初の1週間だけ内服しましょう」といって制吐薬を処方することがあります。一方、入院患者さんの場合は、嘔気が出ても迅速に対応できるので、制吐薬の処方は控えるケースが多くなります。「個別性に配慮した緩和ケア」としては、各医師の腕の見せどころかもしれません。皆さんはどうされているでしょうか？今回のTips今回のTipsオピオイドと併用する制吐薬の処方は、適応を考えて個別に判断しましょう。

　ペムブロリズマブによる非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法を評価する第III相PEARLS/KEYNOTE-091試験の2回目の中間解析で、ペムブロリズマブの術後補助療法は3年後も良好な無病生存期間（DFS）の改善を維持していることが明らかとなった。英国・ロイヤル・マーズデン病院のMary O’Brien氏がLancet Oncology誌で発表している。・対象：StageIB（≧4cm）〜IIIA（AJCC7版）の完全切除NSCLC（1,117例）・試験群：外科的切除後にペムブロリズマブ200mg 3週ごと18回まで投与（590例）・対照群：試験群と同様のスケジュールでプラセボを投与（587例）・評価項目［主要評価項目］全集団のDFS、PD-L1（TPS）≧50％のDFS［副次評価項目］PD-L1（TPS）≧1％のDFS、全集団、PD-L1（TPS）≧50％および≧1％の全生存期間、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値（データカットオフ：2021年9月20日）は35.6ヵ月であった。・全集団のDFS中央値はペムブロリズマブ群53.6ヵ月、プラセボ群42.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.63〜0.91、p＝0.0014）。・PD-L1（TPS）≧50％のDFS中央値はペムブロリズマブ群、プラセボ群ともに未到達で、HRは0.82（95％CI：0.57〜1.18）、p値は0.14であった。・Grade3以上の有害事象（AE）はペムブロリズマブ群の34％、プラセボ群の26％で発現した。死亡に至った治療関連AEはペムブロリズマブ群で4例（1％）発現した。　ペムブロリズマブは完全切除後のStageIB（≧4cm）/II/IIIA治療の新たな選択肢となり得る、と筆者は結んでいる。

　9月17、18日に開催された第5回日本腫瘍循環器学会にて、塩山 渉氏（滋賀医科大学循環器内科）が「放射線治療による冠動脈疾患、弁膜症」と題し、放射線治療後に生じる特異的な弁膜症とその治療での推奨事項について講演した（本シンポジウムは日本放射線腫瘍学会との共催企画）。　がんの放射線治療による放射線関連心疾患（RIHD：radiation-induced heart disease）の頻度は医学の進歩により減少傾向にあるが、それでもなお、食道がんや肺がん、縦隔腫瘍でのRIHD発症には注意を要する。2013年にNEJM誌に掲載された論文1）によると、照射から20年以上経過してもなお、主要心血管イベントリスクが8.2％（95％信頼区間：0.4～26.6）も残っていたという衝撃的な報告がなされた。それ以来、RIHDは注目されるようになり、その1つに弁膜症が存在する。放射線治療時の心臓への影響予測にAMC　これら放射線治療時の心臓の予後予測のために見るべき点として、「上記のような弁膜症を発症する症例にはAorto-mitral curtain（AMC、大動脈と僧帽弁前尖の接合部）に進行性の弁の肥厚や石灰化が進行しやすいという特徴がある」と同氏は述べ、「肥厚をきたしている場合は予後が悪いとの報告2）もあることから、放射線治療時の診断マーカーになるのではないかとも言われている」とコメントした。また、心臓手術による死亡率を予測する方法として用いられるEuroSCORE（European System for Cardiac Operative Risk Evaluation）は本来であればスコアが高ければ予後が悪いと判定されるが、「AMCが肥厚している症例ではスコアにかかわらず予後不良である」と汎用される指標から逸脱してしまう点についても触れた。放射線治療における心毒性に対するESCガイドラインでの推奨　先日行われた欧州心臓病学会（ESC）2022学術集会において、初となる腫瘍循環器ガイドラインが発刊された。そこでは放射線治療における心毒性に関してもいくつか推奨事項が触れられており、がん治療患者の急性冠症候群（ASC）に対するPCI施行の可否についてはその1つである。ガイドラインによれば、「STEMIまたは高リスクのNSTE-ACSを呈し、予後6ヵ月以上のがん患者には侵襲的な治療戦略が推奨される（クラスI、レベルB）」とされ、予後6ヵ月未満の方については薬物療法を検討することが記載されているが、「がん治療による血小板減少を伴う患者に対しては、抗血小板薬の使用を慎重にならざるを得ないため、“アスピリンやP2Y12阻害薬の使用は推奨されない”（クラスIII、レベルC）」と薬物療法介入時の注意点を説明した。心臓に直接影響のある放射線量やドキソルビシン投与有無で分類　次に、がんサバイバーの外科治療による予後はどうか。外科的弁置換術（SAVR）において、放射線治療を受けた重度の大動脈弁狭窄症患者では放射線治療歴のない患者と比較して長期死亡率が有意に高いことが明らかになっているため、2020年改訂版『弁膜症治療のガイドライン』（p.69）でも、TAVIを考慮する因子として“胸部への放射線治療の既往　（縦隔内組織の癒着）”と明記されている。さらに、胸部放射線照射後の予後を調査した論文3）によると、胸部放射線照射群におけるTAVIは、対照群と比較して30日死亡率、安全性、有効性が同等であるものの、1年死亡率や慢性心不全の増悪が高いことが示された。ただし、両治療法の転帰について比較した報告4）を踏まえ、TAVI群では完全房室ブロックの発症やペースメーカーの挿入率が多かったことを念頭に置いておく必要がある。　そのほか、放射線治療の平均心臓線量と関連する心毒性を確認する推奨項目としてESCガイドラインに掲載されている「ベースラインCVリスク評価とSCORE2またはSCORE-OPによる10年間の致死的および非致死的CVDリスクの推定が推奨される（クラスI、レベルB）」「心臓を含む領域への放射線治療前に、CVDの既往のある患者にはベースライン心エコー検査を考慮するべきである（クラスIIa、レベルC）」「重症弁膜症を有するがんサバイバーの手術リスクを協議し、その判定を行うために、多職種チームによるアプローチが推奨される（クラスI、レベルC）」「放射線による症候性重度大動脈弁狭窄症で、手術リスクが中程度の患者にTAVI手術を行う（クラスIIa、レベルB）」を紹介。最後に同氏は「MHD（Mean heart dose）による評価が大切であり、心臓に直接影響のある放射線量やドキソルビシン投与有無などで低リスク～超ハイリスクの4つに分類する点などもESCガイドラインに記載されているので参考にして欲しい」と締めくくった。

第37回　せん妄は緩和ケアでよく遭遇する徴候なのです「せん妄」って緩和ケアに限らず、どの分野でも遭遇しますよね。でも、緩和ケアではとくにせん妄の対応って大切なのです。今回は緩和ケアで必ず対応が必要になる、せん妄のお話です。今日の質問看取りにも対応する在宅医療を行っています。先日、終末期の患者さんが興奮した様子となり、家族が驚いてしまいました。「在宅療養の継続は難しい」と判断して緊急入院となりました。もともと家族は「自宅で最後まで過ごさせてあげたい」と言っており、「本当に入院してよかったのか」と感じます。こういった場合、どのように対応しますか？在宅緩和ケアでは、しばしばこういった難しい状況に直面します。ご質問からの推測になりますが、終末期せん妄の状態だったのでは、と感じます。入院や在宅で緩和ケアを実践していると、よく遭遇する徴候です。皆さんは終末期患者さんがどの程度、せん妄を発症するかご存じでしょうか？ データにもよるのですが、「がん患者が亡くなる数日前には88％に発症する」と言われています。これ、すごく高頻度ですよね。なので、日単位の予後のがん患者さんに意識の変容が生じた場合は、せん妄である可能性が非常に高いのです。せん妄に対しては重要な点がたくさんあるのですが、その一つが「気付く」ことです。今回のように興奮が強いタイプのせん妄は気付きやすいのですが、活気がないように見えるタイプのせん妄については、気付きにくいことが知られています。せん妄に対しての介入は、まずは「原因となっている身体疾患の中で改善できるものがないか」を考えます。たとえば、高カルシウム血症のような電解質異常がせん妄を助長しているのであれば、補正を検討します。ただ、予後日単位の状況だと、現実的になかなか改善が難しいことが多いですね。薬物療法としては、ハロペリドール（商品名：セレネース）などの抗精神病薬を用います。それでも興奮が強い時には、より鎮静作用の強い薬剤を用いることもあります。さらに、せん妄は家族のつらさも助長します。「大切な家族が、人が変わったようになってしまった…」というのは、せん妄患者の家族からよく聞かれる嘆きです。死別が近いことによる悲嘆の中にある家族にとって、さらにつらさを増す状況であることは想像するに難くありません。そうした意味では、せん妄は在宅療養の継続が難しくなる徴候の一つです。興奮の強いせん妄の場合、私自身も薬物療法をしながら、入院の相談をすることがよくあります。近年、せん妄に対しては書籍やガイドラインが増えました。それだけ医療現場では切実な問題なのでしょう。どれもお薦めなのですが、日本サイコオンコロジー学会の「がん患者におけるせん妄ガイドライン2022年版」（金原出版）が2022年6月に改訂されていますので、まずはこれから読んでみてはいかがでしょうか？今回のTips今回のTipsせん妄への対応は、緩和ケアの分野でも重要なスキルです。

　オシメルチニブの1次治療耐性でMET増幅を呈する非小細胞肺がん（NSCLC）に対して、オシメルチニブとMET-TKIであるテポチニブとの併用による有効性が示された。　MET増幅はオシメルチニブ耐性NSCLCの15〜30％を占める。この集団では治療選択肢が化学療法しかないため、臨床的なニーズは大きい。テポチニブはMET増幅によるオシメルチニブ耐性NSCLCにおいてTKIとの併用で効果を示すという報告がある。　　欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）では、オシメルチニブ1次治療に耐性となったMET増幅NSCLCに対し、テポチニブ・オシメルチニブ併用を評価した、オープンラベル比較第II相試験INSIGHT 2の中間解析が、フランス・トゥールーズ大学のJulien Mazieres氏から報告された。今回は初回解析として、9ヵ月以上追跡した患者の結果が紹介されている。・対象：オシメルチニブの1次治療が耐性となり、組織または血液検体でMET増幅が検出されたNSCLC・試験群：オシメルチニブ80mg/日＋テポチニブ500mg/日　連日（88例）・対照群：テポチニブ500mg/日　連日（12例）・評価項目：[主要評価項目]FISH（組織）でMET増幅を同定された患者に対する独立判定委員会評価（IRC)によるオシメルチニブ＋テポチニブの奏効率（ORR）[副次評価項目]NGS（血液）でMET増幅を同定された患者に対するIRC評価のオシメルチニブ＋テポチニブのORR、FISHでMET増幅を同定された患者に対するIRC評価のテポチニブのORR　主な結果は以下のとおり。・MET増幅はスクリーニング患者中36％（153/425例）で検出された。・9ヵ月以上追跡したFISH同定例のIRC評価によるオシメルチニブ＋テポチニブのORRは54.5％であった。・一方、FISH同定例のIRC評価によるテポチニブ単独（6ヵ月以上追跡）のORRは8.3％であった。・FISH同定例におけるオシメルチニブ＋テポチニブの奏効期間中央値は未到達であった。・オシメルチニブ＋テポチニブの安全性は、それぞれの薬剤の単剤でのプロファイルと一貫していた。・同併用の治療関連有害事象（TRAE）発現は全Gradeで73.9％、Grade3以上では23.9％で、頻度の高いものは下痢（40.9％）、末梢浮腫（23.9％）であった。・減量に至ったTRAEは18.2％（16例）、投与中止に至ったTRAEは6.8％（6例）で発現した。　Mazieres氏は、オシメルチニブの1次治療耐性のMET増幅NSCLCに対し、オシメルチニブとテポチニブの併用は有望な効果を示すことから、化学療法を省略した選択肢となる可能性があると述べている。

　EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性の扁平上皮非小細胞肺がん（Sq NSCLC）患者に対して、抗PD-1抗体sintilimab、ベバシズマブバイオシミラー、化学療法の併用療法は化学療法に比べて無増悪生存期間（PFS）を延長した。第III相試験ORIENT-31の第2回中間解析結果として、中国・上海交通大学のShun Lu氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象： EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性のSq NSCLC患者・試験群（1）：sintilimab＋IBI305（ベバシズマブバイオシミラー）＋ペメトレキセド＋シスプラチン（158例）・試験群（2）：sintilimab＋ペメトレキセド＋シスプラチン（158例）・対照群：ペメトレキセド＋シスプラチン（160例）・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］客観的奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DoR）　主な結果は以下のとおり。・中央値13.1ヵ月の追跡期間において、試験群（1）、試験群（2）、対照群のPFS中央値はそれぞれ7.2ヵ月、5.5ヵ月、4.3ヵ月であり、試験群（2）は対照群に対してPFSを有意に改善していた（ハザード比：0.72、95%信頼区間[CI]：0.55〜0.95、p＝0.0181）。なお、試験群（１）の対照群に対するPFS改善効果については、１回目の中間解析で報告済み。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のORRはそれぞれ48.1%、34.8%、29.4%であった。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のDCRはそれぞれ86.1%、81.6%、75.6%であった。・試験群（1）、試験群（2）、対照群のDoR中央値はそれぞれ8.5ヵ月、7.4ヵ月、5.7ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、試験群（1）、試験群（2）、対照群のそれぞれ59.5%、46.2%、56.9%に認められた。　Lu氏は今回の結果について、「EGFR-TKI治療歴のあるEGFR陽性のSq NSCLC患者に対して、抗VEGF抗体の有無にかかわらず、白金系抗がん剤に抗PD-1抗体を併用することでPFSが改善することが示唆された」とまとめた。

　転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次療法として、抗PD-1抗体薬sintilimabとマルチチロシンキナーゼ阻害薬anlotinibとの併用療法はプラチナ化学療法に比べて奏効率（ORR）や無増悪生存期間（PFS）を改善する可能性が示された。オープンラベル多施設共同無作為化第II相試験として実施されたSUNRISE試験の中間解析の結果として、中国上海交通大学のBaohui Han氏が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象： 未治療のドライバー変異陰性StageIV NSCLC患者・試験群：sintilimab 200mg（day1）＋anlotinib 10mg（day1～14）3週ごと（43例）・対照群：プラチナダブレット化学療法3週ごと4～6サイクル（46例）・評価項目：［主要評価項目］ORR［副次評価項目］奏効期間（DoR）、PFS、全生存期間（OS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・カットオフ時（2022年7月15日）の追跡期間中央値は13.1ヵ月であった。・ORRは試験群50％、対照群32.6％であった。・DoR中央値は、試験群16.3ヵ月、対照群6.2ヵ月であった。・PFS中央値は、試験群10.8ヵ月、対照群で5.7ヵ月であり、試験群は対照群に対して有意な改善を示していた（ハザード比：0.42、95%信頼区間：0.25〜0.74、p＝0.002）。・Grade3/4の治療関連有害事象は、試験群で11.6％、対照群で43.5%に発現した。・試験群で発現頻度が多かった有害事象は甲状腺機能低下症、低ナトリウム血症、AST上昇で、試験中止は2例、有害事象で死亡は1例であった。　以上の結果を受け、Han氏は「今回の事前に計画された中間解析から、未治療のNSCLCの1次治療として、sintilimabとanlotinibの併用療法は有用な選択肢となる可能性がある」とまとめた。