米国・スタンフォード大学のAllison W. Kurian氏らは、2013～19年に同国カリフォルニア州とジョージア州でがんと診断された患者のうち、生殖細胞系列遺伝子検査を受けた患者の割合が6.8％とごくわずかであり、非ヒスパニック系白人に比べ、黒人、ヒスパニック系、アジア系の患者ではより低いことを示した。同検査は遺伝性のがんリスクを明らかにし、遺伝学的な標的治療を可能にすることで、がん患者の生存率を向上させるが、米国ではどのくらいの患者が受けているかは、これまで知られていなかった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年6月5日号で報告された。SEERレジストリを用いた米国2州の観察研究　研究グループは、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）レジストリのデータを用いて、カリフォルニア州とジョージア州でがんの診断を受けた年齢20歳以上の患者を対象に、生殖細胞系列遺伝子検査の実施状況とその結果を調査する目的で観察研究を行った（米国国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。　主要アウトカムは、がんの診断から2年以内の生殖細胞系列遺伝子検査の実施であった。がんリスクの上昇と関連するバリアント（病原性バリアント）およびがんリスクとの関連が知られていないバリアント（不確実なバリアント）を含む、各遺伝子のシークエンシングの結果を評価した。　遺伝子は、乳がんや卵巣がん、消化器がん、その他のがんなどの主要ながんとの関連、および診療ガイドラインが生殖細胞系列遺伝子検査を推奨しているか否かによって分類された。検査実施率、全体6.8％、大腸がん5.6％、肺がん0.3％　2013年1月1日～2019年3月31日の期間に、2州でがんと診断された136万9,602例のうち、生殖細胞系列遺伝子検査を受けていたのは9万3,052例（6.8％、95％信頼区間[CI]：6.8～6.8）であった。　同検査を受けた患者の割合は、がん種によってばらつきがみられ、男性乳がんが50.0％と最も高く、次いで卵巣がん38.6％、女性乳がん26.0％、多重がん7.5％、子宮体がん6.4％、膵がん5.6％、大腸がん5.6％、前立腺がん1.1％、肺がん0.3％の順であった。　ロジスティック回帰モデルによる解析では、男性乳がん、卵巣がん、女性乳がんの患者のうち検査を受けた患者の割合は、非ヒスパニック系白人が31％（95％CI：30～31）であったのに対し、他の人種・民族では低く、黒人25％（24～25）、ヒスパニック系23％（23～23）、アジア系22％（21～22）であった（χ2検定のp＜0.001）。　病原性バリアントの67.5～94.9％は、診療ガイドラインで検査が推奨されている遺伝子で同定され、68.3～83.8％は、診断されたがん種と関連する遺伝子で同定された。　著者は、「遺伝子検査の実施率は経時的に上昇したが、2021年においても、診療ガイドラインで推奨されている卵巣、男性乳房、膵臓などの特定のがん種については100％を大幅に下回っていた。生殖細胞系列の遺伝子のがんスクリーニング、予防的手術、標的治療により生存率が向上することは臨床試験で実証されていることから、生殖細胞系列遺伝子検査の実施率の低さが、がん死亡率の上昇に寄与している可能性がある」と指摘している。

　75歳以上の非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と化学療法の併用の有効性と安全性は明らかになっていない。そこで、日本国内の58施設における75歳以上の進行・再発NSCLC患者を対象とした後ろ向きコホート研究（NEJ057）が実施された。その結果、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善せず、Grade3以上の免疫関連有害事象（irAE）の発現率を増加させた。本研究結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、植松 真生氏（がん・感染症センター 都立駒込病院）が発表した。・試験デザイン：多施設（58施設）後ろ向きコホート研究・対象：未治療の75歳以上の進行・再発NSCLC患者のうち、ICI＋化学療法、ICI単剤、プラチナダブレット、単剤化学療法のいずれかで治療を開始した1,245例（初回治療に分子標的薬を使用した患者とEGFR・ALK遺伝子変異を有する患者は除外）・評価項目：レジメン別にみたOSとPFS、PD-L1発現状況別にみたOSとPFS（傾向スコアマッチングを実施）、安全性　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、年齢中央値78歳（範囲：75～95歳）、男性78％、ECOG PS 0または1が84％、PD-L1陰性（Tumor Proportion Score［TPS］1％未満）/低発現（TPS 1～49％）/高発現（TPS 50％以上）/不明がそれぞれ22％/31％/33％/14％であった。・レジメンの割合は、ICI＋化学療法28％、ICI単剤34％、プラチナダブレット25％、単剤化学療法12％であった。・レジメン別にみたOS中央値は、ICI＋化学療法群20.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：17.1～23.6）、ICI単剤群19.8ヵ月（95％CI：16.5～23.8）、プラチナダブレット群12.8ヵ月（95％CI：10.7～15.6）、単剤化学療法群9.5ヵ月（95％CI：7.4～13.4）であった。・レジメン別にみたPFS中央値は、ICI＋化学療法群7.7ヵ月（95％CI：6.5～8.7）、ICI単剤群7.7ヵ月（95％CI：6.6～8.8）、プラチナダブレット群5.4ヵ月（95％CI：4.8～5.7）、単剤化学療法群3.4ヵ月（95％CI：2.6～4.0）であった。・傾向スコアマッチング後のPD-L1発現状況別にみたOSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のハザード比[HR]は、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.98（95％CI：0.67～1.42）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.11（95％CI：0.65～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.92（95％CI：0.55～1.56）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・PD-L1発現状況別にみたPFSについて、ICI単剤群に対するICI＋化学療法群のHRは、PD-L1陽性（TPS 1％以上）が0.92（95％CI：0.67～1.25）、PD-L1低発現（TPS 1～49％）が1.22（95％CI：0.71～1.91）、PD-L1高発現（TPS 50％以上）が0.86（95％CI：0.56～1.31）であり、いずれのサブグループにおいても有意差は認められなかった。・Grade3以上のirAEは、ICI＋化学療法群24.3％（86例）、ICI単剤群17.9％（76例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.03）。・肺臓炎の発現率（全Grade）は、ICI＋化学療法群23.4％（83例）、ICI単剤群15.6％（66例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.006）。・ステロイドを必要としたirAEは、ICI＋化学療法群32.5％（115例）、ICI単剤群24.7％（105例）に認められ、ICI＋化学療法群が有意に高率であった（p＝0.02）。　植松氏は、「リアルワールドにおいて、ICIと化学療法の併用はICI単剤と比較して、高齢NSCLC患者の生存成績を改善せず、Grade3以上のirAEの発現率を増加させた。本結果から、PD-L1陽性の高齢NSCLC患者には、ICI単剤での投与が推奨される可能性がある」とまとめた。

　腫瘍治療電場（TTフィールド）療法は、さまざまな機序で非侵襲的にがん細胞を死滅させる治療法で、すでに膠芽腫および悪性胸膜中皮腫に対する治療として、米国食品医薬品局（FDA）により承認されている（本邦では、膠芽腫について薬事承認を取得［保険適用は初発膠芽腫のみ］）。非小細胞肺がん（NSCLC）については、前臨床モデルで免疫チェックポイント阻害薬（ICI）やタキサン系抗がん剤の効果を増強することが報告されている1-3）。そこで、転移を有するNSCLC患者を対象に、TTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検証する海外第III相試験「LUNAR試験」が実施された。その結果、TTフィールド療法の上乗せにより、全生存期間（OS）が有意に改善した。本結果について、米国・エモリー大学Winship Cancer InstituteのTiciana Leal氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・試験デザイン：海外第III相無作為化比較試験・対象：プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた、転移を有する22歳以上のNSCLC患者276例・試験群（TTフィールド＋標準治療群）：TTフィールド療法（150kHzを1日18時間以上）＋標準治療（ICI［ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブのいずれか］またはドセタキセルを治験担当医師が選択）　137例・対照群（標準治療群）：上記と同様の標準治療　139例・評価項目：［主要評価項目］OS（TTフィールド＋標準治療群vs.標準治療群）［主要な副次評価項目］OS（TTフィールド＋ICI群vs.ICI群、TTフィールド＋ドセタキセル群vs.ドセタキセル群）［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、組織型別のOS、組織型別のPFS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者背景は、年齢中央値64歳（範囲：22～86歳）、男性が65％、ECOG PS 0/1が96％、前治療のライン数1が89％、ICIによる前治療歴ありが31％であった。・ITT集団におけるOS中央値は、標準治療群が9.9ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群は13.2ヵ月であり、TTフィールド＋標準治療群で有意に改善した（ハザード比[HR]：0.74、95％信頼区間[CI]：0.56～0.98、p＝0.035）。1年OS率はそれぞれ42％、53％、3年OS率はそれぞれ7％、18％であった。・ICIによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ICI群が10.8ヵ月であったのに対し、TTフィールド＋ICI群は18.5ヵ月であり、TTフィールド＋ICI群で有意に改善した（HR：0.63、95％CI：0.41～0.96、p＝0.03）。・ドセタキセルによる治療を受けたサブグループにおけるOS中央値は、ドセタキセル群が8.7ヵ月、TTフィールド＋ドセタキセル群が11.1ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.81、95％CI：0.55～1.19、p＝0.28）。・組織型別のOS中央値は、非扁平上皮NSCLCで標準治療群が9.9ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が12.6ヵ月であった（HR：0.80、95％CI：0.54～1.16、p＝0.28）。扁平上皮NSCLCでは、それぞれ10.1ヵ月、13.9ヵ月であった（HR：0.67、95％CI：0.44～1.01、p＝0.05）。・ITT集団におけるPFS中央値は、標準治療群が4.1ヵ月、TTフィールド＋標準治療群が4.8ヵ月であり、有意差は認められなかった（HR：0.85、95％CI：0.67～1.11、p＝0.23）。・ITT集団におけるORRは、標準治療群が17％、TTフィールド＋標準治療群が20％であり、有意差は認められなかった（p＝0.5）。完全奏効（CR）は標準治療群が1例であったのに対し、TTフィールド＋標準治療群が4例であった。・有害事象は、標準治療群の91％、TTフィールド＋標準治療群の97％に発現した。皮膚炎がそれぞれ2％、43％に発現し、TTフィールド＋標準治療群で多かったが、Grade3以上のものはそれぞれ0％、2％であった。肺臓炎や免疫関連有害事象の発現率は両群に差がみられなかった。TTフィールド療法に関連があると判断された有害事象に、Grade4以上のものはなかった。　本結果についてLeal氏は、「TTフィールド療法は第III相試験（LUNAR試験）において主要評価項目を達成した。TTフィールド療法は、プラチナ製剤で治療中または治療後に進行が認められた転移を有するNSCLCに対する標準治療の選択肢として考慮されるべきである」とまとめた。また、未治療の進行NSCLC患者を対象としたTTフィールド療法の標準治療への上乗せ効果を検討する試験も進行中とのことである。

　Notchリガンドの1つであるDLL3はNotchを阻害する働きを有する。DLL3は、小細胞肺がん（SCLC）や神経内分泌がん（NEC）の細胞表面に高発現しており、薬剤ターゲットとして有望視されている。DLL3とCD3を標的とする二重特異性T細胞誘導（BiTE）抗体のBI 764532は、DLL3陽性細胞および異種移植モデルマウスで強力な前臨床抗腫瘍活性を示したことが報告された1）。そこで、DLL3陽性SCLC、NEC患者を対象としたBI 764532のファースト・イン・ヒューマン試験（NCT04429087）が実施されている2）。現在進行中の本試験において、BI 764532は管理可能な安全性プロファイルを示し、有効性についても有望な結果が得られていることが示された。ドイツ・ドレスデン工科大学のMartin Wermke氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。・試験デザイン：第I相非盲検用量漸増試験・対象：既治療のDLL3陽性進行SCLC 57例、NEC 41例、大細胞NEC（LCNEC）9例・投与方法：以下の3つの異なるレジメンを用いて、BI 764532を静脈内投与した。治療は病勢進行（PD）または許容できない毒性が認められるまで、最大36ヵ月継続された。　A：固定用量（3週ごと）　B1：固定用量（毎週）　B2：A、B1の用量に基づく用量漸増（毎週）・評価項目［主要評価項目］最大耐用量の同定、最大耐用量の評価期間における用量規定毒性（DLT）［副次評価項目］RECIST v1.1に基づく奏効率（ORR）など　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2023年3月26日）の安全性解析集団（BI 764532を1回以上投与された患者）における患者背景は、年齢中央値60.0歳（範囲：32～79歳）、ECOG PS 0/1がそれぞれ26％（28例）、73％（78例）、PD-1/PD-L1阻害薬による前治療歴ありが49％（52例）、3ライン以上の前治療歴ありが31％（33例）であった。・治療関連有害事象（TRAE）は86％（92例）に認められ、最も多く認められたものはサイトカイン放出症候群（CRS）であった。CRSは全体で59％（63例）に認められたが、Grade1/2が57％（61例）、Grade3～5が2％（2例）であり、対症療法やステロイド、抗IL-6受容体抗体を用いて容易に管理可能であった。・そのほかの主なTRAE（15％以上に発現）は、リンパ球数減少（20％、21例）、味覚異常（20％、21例）、無力症（19％、20例）、発熱（18％、19例）であった。・投与中止に至ったAE、TRAEはそれぞれ13％、4％に認められた。・DLTは5例に認められ、内訳はCRS 2例（Grade3～4）、錯乱状態1例（Grade3）、注入に伴う反応（Grade2）、神経系障害1例（Grade3）であった。・最大耐用量の同定には至らず、用量漸増が継続中。・90μg/kg以上の用量で投与した際のORRは25％（SCLC：26％、NEC：19％、LCNEC：60％）、病勢コントロール率は52％（SCLC：51％、NEC：44％、LCNEC：100％）であった。完全奏効は認められなかった。・奏効のみられた18例中14例で奏効が持続し、最長は13.1ヵ月（持続中）であった（2023年4月21日時点）。　Wermke氏は本結果について、「臨床有効用量におけるBI 764532の安全性は臨床的に許容可能かつ管理可能であり、TRAEによる投与中止例は4％と少なかった。また、治療反応は持続的と考えられた」とまとめた。

　完全切除を達成したEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者における、チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）による術後補助療法の効果や、再発を予測するバイオマーカーは、十分に検討されていないのが現状である。そこで、EGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者の完全切除後の術後補助療法として、ゲフィチニブとシスプラチン＋ビノレルビン（cis/vin）を比較した、国内第III相試験「IMPACT試験」の対象患者においてバイオマーカーが検討された。その結果、ゲフィチニブに対してはNOTCH1遺伝子変異が、cis/vinに対してはCREBBP遺伝子変異が効果不良を予測する因子となることが示唆された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、池田 慧氏（神奈川県立循環器呼吸器病センター）が本結果について発表した。　IMPACT試験の対象患者のうち202例が対象となった。外科切除された肺がんの組織標本について、409の体細胞変異や腫瘍遺伝子変異量（TMB）、全ゲノムのコピー数について解析した。5％以上の検体で変異が検出された遺伝子、TMB、15％以上の検体でコピー数変化が検出された遺伝子領域について、無病生存期間（DFS）、全生存期間（OS）との関連を検討した。　主な結果は以下のとおり。・5％以上の検体に体細胞変異が認められた遺伝子は20種で、主なものはTP53（58.4％）、CSMD3（11.8％）、NOTCH1（9.9％）、SYNE1（9.9％）であった。・ゲフィチニブ群において、NOTCH1遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（ハザード比[HR]：5.90、95％信頼区間[CI]：1.85～18.82、ｐ＝0.003）、DFSも短い傾向にあった（HR：1.72、95％CI：0.59～4.97、p＝0.317）。・cis/vin群において、CREBBP遺伝子変異のある患者はOSが有意に短く（HR：7.51、95％CI：1.06～53.33、p＝0.044）、DFSも有意に短かった（HR：6.47、95％CI：1.56～28.87、p＝0.010）。・バイオマーカーによるサブグループ解析を実施した結果、OSについてはNOTCH1遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.039）、NOTCH1遺伝子変異がある患者において、cis/vin群はゲフィチニブ群と比べてOSが延長した（p＝0.0227）。・DFSについてはCREBBP遺伝子変異の有無によって治療効果が異なり（p for interaction＝0.058）、CREBBP遺伝子変異がある患者において、ゲフィチニブ群はcis/vin群と比べてDFSが延長した（p＝0.0136）。　以上から、池田氏は「NOTCH1遺伝子変異はゲフィチニブ群の予後不良因子であり、ゲフィチニブに対する効果不良を予測する可能性がある。一方、CREBBP遺伝子変異は、cis/vin群の予後不良因子であり、cis/vinに対する効果不良を予測する可能性がある」とまとめた。

第53回　緩和ケアは24時間主治医が対応するものなのか？「医師の働き方改革」があちこちで議論されていますが、皆さんの職場では何かしらの取り組みをしているでしょうか？ 私は比較的長時間労働を経験してきた世代であり、今後この改革がどのように進んでいくのか、イメージが湧かない部分もあります。ただ、患者さんのみならず、医療に関わる人の健康を大切にしなければならないのは当然のことです。この問題をどう考えればいいのでしょうか？今日の質問医師になって5年目です。将来は実家のクリニックを継いで在宅緩和ケアも提供したいと思っているのですが、医師が自分だけになるため、夜間対応などに不安を感じます。働き方改革の影響もあって、これまでの勤務先ではずっとチーム制で働いてきました。主治医として夜間もずっと対応する、といった経験がないのですが、在宅医療では24時間、1人で対応しなければならないのでしょうか？今回は若手の先生からご質問をいただきました。私も規模の大きい病院の緩和ケア部門を運営していますので、医師の働き方改革を意識した労務管理は必須の状況です。昔話になってしまいますが、私の研修医時代や若手の頃は主治医制で、担当患者さんが急変とあれば、勤務時間外でも病院から呼び出しの電話がかかってきました。とくにお看取りが近い担当患者さんがいれば、病院にいつでも駆け付けるのが当然、といった風潮もありました。このあたりは今でも議論があるところでしょう。「夜間のお看取りも主治医が対応すべき」「1人の医師に一貫して対応してもらうことが大切だ」といった考え方もあるでしょう。私自身こうした考え方に対応してきた経験もあり、真っ向から否定するわけではありません。ですが、基本的には、これからの緩和ケアの実践には「複数人で対応できる体制」をつくることが必須だと考えています。これからさらに進む少子高齢化時代において、緩和ケアは在宅医療や施設などにおける、地域の医療インフラとして長期間提供するニーズが高まるでしょう。1人の医師の頑張りに頼っていては、インフラとしての持続性が担保できません。機能強化型在宅療養支援診療所のように、複数の医療機関や医師でカバーし合うような体制を整える在宅医療機関も増えてきました。入院患者の夜間の対応を当直医が対応するように、在宅の当番制には情報共有が非常に大切です。さらに、患者さんやその家族にも現状と体制を理解してもらうことが大切です。「主治医に診てもらいたい」という気持ちは自然なものなので、私は初回の訪問診療などで、「私も夜などはすぐに駆け付けられないことがあります。体調が悪くなっても困らないよう、ほかの先生が伺うこともあります。皆でサポートするので安心してください」といったように、チーム制について説明し、理解を求めています。医療者自身の健康も大切にして、持続可能な緩和ケアの実践を目指しましょう。今回のTips今回のTips1人で頑張るよりも、持続可能な緩和ケアの提供体制をつくることが大切。

　非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するペムブロリズマブの術前・術後補助療法の無イベント生存期間（EFS）の成績が明らかにされた。　米国・スタンフォード大学のHeather Wakelee氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で発表した。KEYNOTE-671試験は、NSCLC患者を対象に周術期におけるペムブロリズマブの効果を評価した、無作為化二重盲検第III相試験。免疫チェックポイント阻害薬の術前・術後補助療法において、同試験は、デュルバルマブのAEGEAN試験に続き、toripalimabのNEOTORCH試験と共に有意な改善を示したことになる。・対象：切除可能なStage（AJCC第8版）II、IIIA、IIIB（N2）NSCLC患者・試験群：ペムブロリズマブ200mg＋化学療法（シスプラチン＋ゲムシタビンまたはペメトレキセド）3週ごと最大4サイクル→手術→ペムブロリズマブ200mg 3週ごと最大13サイクル・対照群：プラセボ＋化学療法（同上）3週ごと最大4サイクル→手術→プラセボ3週ごと最大13サイクル・評価項目：［主要評価項目］EFSおよび全生存期間（OS）［副次評価項目］病理学的完全奏効（pCR）、主要な病理学的奏効（mPR）　主な結果は以下のとおり。・786例の登録患者をペムブロリズマブ群およびプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。・EFS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群17.0ヵ月であった（ハザード比[HR]：0.58、95％信頼区間[CI]：0.46～0.72、p＜0.00001）。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群未到達、プラセボ群45.5ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.54〜0.99、p＝0.02124）。・mPRはペムブロリズマブ群30.2％、プラセボ群11.0％、pCRはペムブロリズマブ群18.1％、プラセボ群4.0％であった。・治療関連有害事象は、ペムブロリズマブ群96.7％、プラセボ群95.0％で発現、免疫関連有害事象はペムブロリズマブ群25.3％、プラセボ群10.5％で発現した。　このデータは、ペムブロリズマブを含む術前・術後補助療法が、切除可能なNSCLCの新たな治療選択肢となることを支持するものだと、Wakelee氏は述べた。

2023年6月2日から6日まで開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表された旬な肺がんのトピックを神奈川県立循環器呼吸器病センターの池田 慧氏がレビュー。レポーター紹介

2023年6月2日から6日まで開催された2023 ASCO Annual Meetingで発表された旬な乳がんのトピックを国立がん研究センター中央病院の下井 辰徳氏がレビュー。レポーター紹介

　オシメルチニブは第3世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）であり、EGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）における術後補助療法、EGFR遺伝子変異陽性の手術不能または再発NSCLCを効能・効果として承認されている。これまで、病理病期IB～IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、術後補助療法としてのオシメルチニブの有用性を検証した、国際共同第III相無作為化比較試験「ADAURA試験」において、最終解析時においても無病生存期間（DFS）が有意に改善したことが報告されていた1）。今回、米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）において、米国・イェール大学医学大学院のRoy S. Herbst氏が、これまで未発表であったADAURA試験の全生存期間（OS）の解析結果を発表した。DFSの結果がOSにも反映されるか不明であること、これまでEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者に対するEGFR-TKIによる術後化学療法が、OSの延長を示した無作為化試験の結果は報告されていないことから、本試験のOSの解析結果が注目されていた。なお、本発表の結果は2023年6月4日、NEJM誌に同時掲載された2）。・対象：18歳以上（本邦では20歳以上）で病理病期IB～IIIA期（本邦では病理病期II/IIIA期）のEGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）NSCLC患者のうち、腫瘍が完全切除された患者682例・試験群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ80mg/日を最大3年間投与　339例（日本人46例）・対照群（プラセボ群）：343例（日本人53例）　（両群ともに術後化学療法の使用は許容）・評価項目：［主要評価項目］病理病期II/IIIA期の患者におけるDFS［副次評価項目］全集団（病理病期IB～IIIA）におけるDFS、病理病期II/IIIA期におけるOS、無病生存率、OS率、QOL、安全性など　今回報告された主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2023年1月27日）時点での、病理病期II/IIIA期の患者におけるOS追跡期間中央値はプラセボ群56.2ヵ月、オシメルチニブ群59.9ヵ月で、OSのmaturityは21％であった。・再発後の後治療への移行率は、プラセボ群54％（184例）、オシメルチニブ群22％（76例）であった。そのうち、後治療としてEGFR-TKIを使用した患者の割合はそれぞれ88％（162例）、76％（58例）、オシメルチニブを使用した患者の割合はそれぞれ43％（79例）、41％（31例）であった。・病理病期II/IIIA期の患者におけるOS中央値はいずれの群においても未到達で、プラセボ群に対するハザード比[HR]は0.49（95.03％信頼区間[CI]：0.33～0.73、p＝0.0004）であった。・病理病期II/IIIA期の患者における5年OS率は、プラセボ群73％に対し、オシメルチニブ群85％であった。・全集団におけるOS中央値もいずれの群においても未到達で、プラセボ群に対するHRは0.49（95.03％CI：0.34～0.70、p＜0.0001）であった。・全集団における5年OS率は、プラセボ群78％に対し、オシメルチニブ群88％であった。・病理病期別にみたOSのプラセボ群に対するHRは、IB期（212例）が0.44（95％CI：0.17～1.02）、II期（236例）が0.63（95％CI：0.34～1.12）、IIIA期（234例）が0.37（95％CI：0.20～0.64）であった。・術後化学療法の併用の有無別にみたOSのプラセボ群に対するHRは、併用ありが0.49（95％CI：0.30～0.79）、併用なしが0.47（95％CI：0.25～0.83）であり、術後化学療法の併用の有無にかかわらず、オシメルチニブ群でOSの延長が認められた。・EGFR遺伝子変異（ex19del/L858R）別にみたプラセボ群に対するOSのHRは、ex19delが0.35（95％CI：0.20～0.59）、L858Rが0.68（95％CI：0.40～1.14）であった。・オシメルチニブ群のOS改善は各サブグループで一貫して認められた。・Grade3以上の有害事象はプラセボ群14％（48例）、オシメルチニブ群23％（79例）に認められたが、治験薬に関連すると判断された死亡例はいずれの群においても認められなかった（安全性のデータカットオフ日：2022年4月11日）。　Herbst氏は、本結果について、「ADAURA試験において、オシメルチニブはプラセボと比較して有意にOSを改善し、DFSの結果がOSにも反映されていた。本試験は、NSCLCに対するEGFR-TKIによる術後化学療法が、統計学的有意かつ臨床的意義のあるOSの改善を示した初めての第III相試験であり、病理病期IB～IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、オシメルチニブによる術後補助療法の標準治療としての地位を強固にするものであった」とまとめた。

　6月2～6日（現地時間）まで、世界最大の腫瘍学会であるASCO2023（米国臨床腫瘍学会年次総会）が、米国シカゴとオンラインのハイブリッド形式で開催される。新型コロナ感染拡大の影響が薄まり、コロナ前の規模に戻りつつあるようだ。各種カンファレンスや交流会なども多く企画されている。　ケアネットが運営する、オンコロジーを中心とした医療情報キュレーションサイト「Doctors'Picks」（医師会員限定）では、ASCO2023のスタートに合わせ、5,000を超す演題の中から、複数のエキスパートが、専門分野の注目演題を計100題あまりピックアップ。学会期間スタートを控えてオープンした「ASCO2023特設サイト（医師会員限定）」では、「肺がん」「消化器がん」「乳がん」「泌尿器がん」「血液がん」「がん全般」のカテゴリに分け、ASCO視聴サイトの該当演題へのリンクを、エキスパートのコメントとともに紹介している。　各がん種別の注目演題の一部はこちら。【肺がん】・EGFR陽性NSCLCの術後補助療法としてのオシメルチニブ、3年OSは？／ADAURA・EGFR陽性NSCLCに対するEGFR-TKI vs. EGFR-TKI途中にシスプラチン＋ペメトレキセド挿入／JCOG1404/WJOG8214L、AGAIN・NSCLCに対するDato-DXdとペムブロリズマブ±化学療法／TROPION-Lung08【乳がん】・HR+HER2-乳がんの術後療法、内分泌療法とribociclibの併用効果／NATALEE・HR+HER2-乳がんのCDK4/6阻害薬、1次治療か2次治療か／SONIA・StageIV乳がんにおける原発腫瘍切除の意義／JCOG1017【消化器がん】・局所進行直腸がん、術後化学療法の効果によって放射線療法を省略できるか／PROSPECT・KRAS G12C変異の既治療大腸がんに対するソトラシブ＋パニツムマブにFOLFIRI上乗せ／CodeBreaK 101・StageIII胃がんに対する術後補助療法としてのニボルマブ＋化学療法／ATTRACTION-5【泌尿器がん】・転移のある去勢抵抗性前立腺がんを対象とした177Lu-PSMA-617＋オラパリブ／LuPARP・転移のある去勢抵抗性前立腺がん1次治療におけるエンザルタミド＋タラゾパリブ／TALAPRO-2・ICI治療後の進行腎がんにおけるアテゾリズマブ＋カボザンチニブ／CONTACT-03【造血器腫瘍】・未治療ホジキンリンパ腫におけるニボルマブ＋AVD vs. A-AVD／SWOG S1826・未治療Ph陽性高齢ALLに対するイノツズマブ オゾガマイシン＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンの有用性／Alliance・未治療の多発性骨髄腫におけるエロツズマブ＋KRd対KRd　学会終了後は、視聴レポートやまとめ記事なども続々アップしていく予定。　Doctors’Picks　ASCO2023特設サイト（医師会員限定）

第148回：米国では病院も脱コロナ？ マスク、病棟面会規制も解除へ

　近年の研究で、抗菌薬によるマイクロバイオーム異常および腸と肺の相互作用が肺がん発症の引き金になる可能性が指摘されている。今回、韓国・ソウル国立大学のMinseo Kim氏らが抗菌薬の長期使用と肺がんリスクの関連を調べたところ、抗菌薬の累積使用日数および種類の数が肺がんリスク増加と関連することが示された。Journal of Infection and Public Health誌2023年7月号に掲載。　本研究は後ろ向きコホート研究で、韓国国民健康保険サービスのデータベースから2005～06年に健康診断を受けた40歳以上の621万4,926人について調査した。抗菌薬の処方累積日数と種類数で層別し、多変量Cox比例ハザード回帰を用いて、抗菌薬使用に対する肺がんリスクの調整ハザード比（aHR）および95％信頼区間（CI）を評価した。　主な結果は以下のとおり。・抗菌薬処方累積日数が365日以上の参加者の肺がんリスクは、抗菌薬非使用者より有意に高く（aHR：1.21、95％CI：1.16～1.26）、1～14日の参加者よりも有意に高かった（aHR：1.21、95％CI：1.17～1.24）。・5種類以上の抗菌薬を処方されていた参加者の肺がんリスクは、抗菌薬非使用者より有意に高かった（aHR：1.15、95％CI：1.10～1.21）。

第52回　遺族ケアって何をすればいいの？死別を経験したご家族に対するケアについて、系統的に学んだことがある方は多くないと思います。でも、緩和ケアの本には遺族ケアに関する項目が必ず出てきます。実際のところ、どのように取り組めばよいのでしょうか。今日の質問緩和ケアの対象は患者だけでなく、その家族も含まれると思うのですが、死別後の遺族ケアはどのように取り組むのでしょうか？ 一般的な手法があれば教えてください。「死別を経験した遺族へのケア」が大切であることは理解できるものの、「具体的に何をすればよいのかわからない」というのはよくある悩みです。専門の「遺族ケア外来」を設置している施設もあるにはあるのですが、その数は国内を見渡しても数えるほどです。では、そのような専門外来が近くにあったら、遺族をそこに紹介することが、遺族ケアになるのでしょうか？ おそらく遺族ケアの本質はそういったものではないと思います。2022年、日本サイコオンコロジー学会と日本がんサポーティブケア学会が、『遺族ケアガイドライン』を共同編集し刊行しています。これは「がん等の身体疾患によって、重要他者を失った遺族が経験する、精神心理的苦痛の診療とケアに関するガイドライン」です。しかし、悪性疾患に限らず、さまざまな疾患の患者と死別した遺族のケアに共通して大事なことが示されています。とくに、以下に挙げるような大枠を理解することが肝要です。遺族とのコミュニケーションで、慎みたい言葉はどのようなものか？役に立つ援助、役に立たない援助とは？正常範囲の悲嘆反応と、複雑性悲嘆との違いは？どのような状況で、メンタルヘルスの専門家に紹介が必要となるか？もう少し詳しく見てみましょう。「遺族ケアにおいて慎みたい言葉」とは具体的にどういうものでしょうか？ ここでは、「寿命だったのよ」とか「いつまでも悲しまないで」といった例が挙げられています。つらそうなご遺族を見ると、つい「何か励ます言葉を掛けなければ」という気持ちになりがちですが、こうした言葉は遺族が傷つく言葉の代表とされています。むしろ、「声掛けをしたくても言葉も見つからないという気持ちを率直に伝えること」、それ自体が支援になるとされています。「複雑性悲嘆」というのも重要な概念です。死別はつらい経験ですが、多くの遺族は自分自身の力で悲しみから回復していきます。一方で、6ヵ月以上などの長期間、不眠や抑うつなどの症状が強く出ている場合には、通常の悲嘆反応ではない可能性を念頭に置いて評価および支援を考える必要があります。読者の多くは精神・心療内科の専門ではないと思いますので、こうした注意すべき状況を知り、適切に専門家と連携することが大切です。そのほか、看護師が中心となって遺族と一緒に最期のケアをすること、四十九日のころにお悔やみの手紙を書くこと、遺族会を運営すること、などがよく知られた遺族ケアの取り組み例です。より良い遺族ケアの在り方について、連携する他職種と議論してみるのもよいかもしれません。今回のTips今回のTips遺族ケアのガイドラインを見てみましょう！

＜先週の動き＞1.昨年の救急出動件数、コロナ感染拡大で過去最高に／全消協2.サイバーセキュリティ対策で医療情報安全管理ガイドライン第6.0版へ／厚労省3.出生数は今年1～3月5.1％減、人口減さらに加速か／厚労省4.社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源確保、少子化対策へ／経済財政諮問会議5.肺がんの読影レポート見落とし、患者は1年4ヵ月後に死亡／兵庫県6.介護保険制度の見直し、結論は年末まで延期／厚労省1.昨年の救急出動件数、コロナ感染拡大で過去最高に／全消協全国の消防職員で作る自主組織「全国消防職員協議会」（全消協）は5月22日に、2022年の救急出動件数が過去最多だったことを明らかにした。調査結果によると、加盟団体の80％で通常運用の救急車すべてが出払う事態が発生し、一部の団体では予備救急車の出動も頻繁に行われていた。救急車の不足は火災や事故の対応の遅れにつながる恐れがあり、新型コロナなど感染症の拡大に備えて国に体制強化を求めている。また、全消協の調査では、2022年には、コロナウイルスの感染拡大により、救急搬送が困難事例が加盟職場の約8割で起きていたことが明らかになった。救急出動件数が過去最多を記録した職場の69％では、搬送先の医療機関がみつからず現場滞在時間が30分以上になった事例があり、78％では医療機関への受け入れ照会回数が4回以上になった事例もあった。さらに、通常使用している救急車がすべて出払ったり、遠方から救急車を回す必要があり、現場到着が遅れた事例も約8割の職場で起きていた。そのほか、92％の職場は救急隊の増員や救急車両の購入などの対応を検討していないことも明らかになった。全消協は、地方の医療体制の脆弱さから救急体制の構築が必要であり、人員や予算の増加を訴えている。（参考）「コロナ禍における救急体制の実態調査の結果」に関する報道発表について（全国消防職員協議会）救急車出払い、80％が経験 消防職員の全国組織調査（東京新聞）救急搬送困難ケース「あった」8割 コロナ禍の22年 全消協調査（毎日新聞）2.サイバーセキュリティ対策で医療情報安全管理ガイドライン第6.0版へ／厚労省厚生労働省は、5月24日に「健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ」を開催、医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第6.0版について提案し、おおむね了承され、5月31日に公表される見通しとなった。ガイドラインは概説編、経営管理編、企画管理編、システム運用編の4項目から構成され、公表に先立ちパブリックコメントを募集し、この意見を反映させた内容となっている。特に経営管理編においては、セキュリティ投資予算やリソースの確保についての記載が不足していたため、重要性が追記された。また、医療機関へのサイバー攻撃に対応するため、日本医師会と警察庁サイバー警察局が相互連携する覚書を締結した。覚書では、攻撃発生時と平時の対応を想定し、報告や協力、捜査などの内容が規定されている。この連携は、医療機関へのサイバー攻撃被害が増加する中で重要視されており、厚労省もサイバー攻撃への対応を医療分野のDX（デジタルトランスフォーメーション）推進の一環と位置付けている。（参考）医療情報ガイドライン第6.0版、31日に公表へ ワーキンググループが案を概ね了承（CB news）サイバー攻撃防止・早期復旧へ連携、日医と警察庁 覚書締結、業務に配慮して捜査（同）第17回健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ資料について（厚労省）3.出生数は今年1～3月5.1％減、人口減さらに加速か／厚労省厚生労働省は、5月26日に最新の人口動態統計を発表した。これによると2023年1～3月の出生数は前年同期比5.1％減の18万2,477人となり、少子化の加速が再び明らかになった。同じく婚姻数も14.2％減の13万4,852組となり、出生数との差にあたる自然減は25万6,506人となった。2022年の出生数は初めて80万人を下回り、22年には統計開始以来初めて80万人を割ったことが明らかとなっている。外国人を除いた「概数」は今後公表される予定で、女性1人が生涯に産む人数を示す「合計特殊出生率」も算出される。政府は少子化対策を重要課題とし、児童手当の拡充や育児休業給付の引き上げなどを柱とする対策をまとめ、具体化を急いでいる。一方で、専門家からはわが国の出生数が70万人台前半まで落ち込むとの予想も出ている。原因として若者の経済的な理由による結婚や出産への意欲の低下が続いていることが指摘されている。生産年齢人口の減少や社会保障の持続性にも懸念が広がっており、政府は異次元の少子化対策を訴え、児童手当の拡充などを盛り込んだ強化策を打ち出しているが、若者の結婚や出産を後押しする経済環境作りも重要とされている。（参考）人口動態統計速報［令和5年3月分］（厚労省）出生数、1～3月は前年比5.1％減 婚姻は14.2％減（毎日新聞）出生数、年70万人前半も 1～3月は5％減の18万2000人（日経新聞）4.社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源確保、少子化対策へ／経済財政諮問会議政府は、経済財政諮問会議を5月26日に開き、経済財政運営と改革の基本方針（骨太の方針）の骨子を提示した。骨子案では、社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源を捻出し、少子化対策に充てる方針。会議では、民間議員が介護保険の利用者負担の引き上げを早期に結論付けるよう促し、歳出改革と応能負担の強化の必要性を指摘した。また、加藤厚生労働省大臣も診療報酬や介護報酬の大幅な増額が必要であると述べ、物価上昇や報酬の不足が医療・介護機関の経営に悪影響を及ぼしていることを指摘した。政府は近く大枠の方針を固め、介護保険の利用者負担の引き上げや報酬の増額を反映させる予定。政府の動きに対して、日本医師会や薬剤師会、看護協会は5月25日に合同声明を発表し、新たな「骨太の方針」の策定に対して、物価高騰対策や賃上げを行うためには財源が必要であると、来年度の診療報酬改定や介護報酬改定への対応を求めている。（参考）令和5年第7回経済財政諮問会議（内閣府）医療・介護関係12団体で「医療・介護における物価高騰・賃金上昇への対応を求める合同声明」をまとめる （日本医師会）加藤厚労相「診療報酬・介護報酬の大幅な増額が必要」 諮問会議で言明（JOINT）日医らが共同声明　物価高対策で必要財源確保「骨太明記を」 少子化対策で財源の「切り崩し」を牽制（ミクスオンライン）5.肺がんの読影レポート見落とし、患者は1年4ヵ月後に死亡／兵庫県兵庫県は、県立丹波医療センター（丹波市）で、70代女性患者が肺がんの疑いを示すCT検査結果を見落とされ、1年4ヵ月後に死亡したことを明らかにした。2021年8月、70代女性患者がめまいを訴えて同院の救急外来を受診し、CT検査が行われた。放射線科医は肺の下部に異常陰影を指摘し、精密検査を必要とするリポートを作成した。しかし、当直医と日勤医のいずれもがこのリポートを確認せず、精密検査は実施されなかった。1年後、女性が体調不良を訴えて別の病院で検査を受けた結果、末期の肺がんと診断された。さかのぼって調査した結果、丹波医療センターの担当医がリポートを見落としていたことが判明した。兵庫県は過失を認め、女性の遺族に1,125万円の損害賠償を支払い、和解することを明らかにしている。この医療機関では4年前にも同様にがんの見落としがあり、患者が死亡するという事故が起きており、再発防止策が進められていた。県は今回の事故を受けて、オンラインリポートの未読を知らせるシステムを導入するなど、再発防止に努めることを明かにしている。（参考）県立丹波医療センターで検査結果見落とし女性が死亡 賠償へ（NHK）女性患者の肺がん疑い、当直医が検査報告確認せず1年4カ月後死亡　4年前にもがん見落とす医療ミス 兵庫・丹波医療センター（神戸新聞）6.介護保険制度の見直し、結論は年末まで延期／厚労省厚生労働省は、5月24日に社会保障審議会介護給付費分科会を開催した。2024年度の介護報酬改定に向けて、報酬と基準に関する考え方を12月までにまとめる方針を示した。具体的な議論の方向性は今年の夏頃まで行い、その後、事業者団体などからのヒアリングを経て、10月～12月にかけて議論を進め、12月にまとめる予定であり、来年1月には介護報酬改定案の諮問・答申が行われる見通し。今回の改定に際しては、地域包括ケアシステムの深化・推進、自立支援・重度化防止、介護人材の確保と介護現場の生産性向上、制度の安定性・持続可能性の確保という4つのテーマを重視することが提案され、了承された。また、高所得者の保険料引き上げや自己負担の増加、施設入所者の部屋代の在り方など、利用者の保険料やサービス利用の負担について検討していたが、これらについても年末まで結論を先送りする。（参考）介護分野の最近の動向について（厚労省）24年度介護報酬改定の考え方、年内に取りまとめ 厚労省 介護給付費分科会にスケジュールを示す（CB news）介護保険負担増、年末に結論延期 政府、少子化対策の財源検討（東京新聞）介護保険制度の見直し 結論を年末まで再延期の方針 厚労省（NHK）

　肺腺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の効果予測因子として、TTF‐1（Thyroid transcription factor-1）の可能性が研究されている。　TTF-1は甲状腺・肺・脳で認められる遺伝子調節タンパクである。肺腺がんにおいても、TTF−1との研究が報告されている。　肺腺がんではTTF-1陽性が多く60〜80％を占め、陰性は20〜40％である。TTF-1陽性例に比べ、陰性例は予後不良であるとされる。また、TTF-1の発現の有無は、化学療法薬ペメトレキセドの効果に影響を及ぼすとの報告がある。しかし、肺腺がんにおける、ICIとペメトレキセドを含む化学療法との併用療法とTTF-1発現の関係については十分に研究されていない。第63回日本呼吸器学会学術講演会でも、肺腺がんとTTF-1の関係を検討した研究がいくつか報告された。TTF-1は肺腺がんに対するICI＋化学療法の効果予測因子　肺腺がんにおける、TTF-1のICI＋化学療法の効果予測因子として可能性を検討した多施設後方視的研究が行われた。その結果を、兵庫県立淡路医療センターの桐生 辰徳氏が発表した。対象はICI＋化学療法を施行した再発進行肺腺がん患者101例で、免疫染色強度と腫瘍細胞割合で陽性と陰性に分けて検討した。　研究の結果、奏効率（ORR）はTTF-1陽性では51.7％、陰性では35.7％であった（p＝0.141）。無増悪生存期間（PFS）中央値は陽性では7.6ヵ月、陰性では6.4ヵ月であった（p＝0.056）。さらにICI＋化学療法を、ペメトレキセド使用レジメンとタキサン使用レジメンに分けて検討した。ペメトレキセド使用群のPFS中央値は、TTF-1陽性例で8.5ヵ月、陰性例では5.3ヵ月であった（p＝0.005）。一方、タキサン使用群のPFS中央値は、陽性例で7.3ヵ月、陰性例では6.4ヵ月であった（p＝0.587）。　陽性と陰性のORRおよびPFSの結果から、TTF-1は肺腺がんにおけるICI＋化学療法の効果予測因子である可能性が示された。また、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンではTTF-1陰性例で抗腫瘍活性が低い可能性が示唆され、タキサンを使用したICI＋化学療法レジメンでは陽性と陰性での差が少なかった。肺腺がんに対するペメトレキセド・ICI併用レジメンの抗腫瘍効果とTTF-1発現　ペメトレキセドは肺腺がんの治療において欠かせない化学療法薬だが、上記研究で傾向がみられるように、TTF-1陽性例に比べ、陰性例で効果が劣る可能性が示唆されている。　日本医科大学の高嶋 紗衣氏は、自施設の肺腺がん症例において、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンとTTF-1発現の関係を後方視的に研究した。2016〜22年に日本医科大学において、肺腺がんと診断されTTF-1染色を行った後、化学療法を行った333例のうち、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法＋ICIレジメンを施行した患者46例で、TTF-1発現別に予後と治療効果を検討している。　研究の結果、ORRはTTF-1陽性で51.4％、陰性では22.2％、全生存期間中央値は陽性で30.1ヵ月、陰性では6.53ヵ月であった（p＝0.08）。　上記の桐生氏の発表および従来の報告同様、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法は、ICI併用においてもTTF-1陰性肺腺がんでは抗腫瘍効果が低い傾向が示された。ただし、「今回の試験では、TTF-1陰性の症例が少ないことは大きなlimitationであり、今後の追加研究が必要だ」と高嶋氏は述べた。

　アストラゼネカは、2023年5月18日付のプレスリリースにおいて、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の国際共同第III相無作為化比較試験（FLAURA2試験）の結果を発表した。EGFR遺伝子変異陽性の進行・転移非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブと化学療法の併用は、オシメルチニブ単剤と比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。・対象：EGFR遺伝子変異陽性（ex19del/L858R）のStageIIIB～IVの未治療NSCLC患者586例・試験群（オシメルチニブ＋化学療法群）：オシメルチニブ80mg/日＋化学療法（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5［3週ごと4サイクル］）→オシメルチニブ80mg/日＋ペメトレキセド500mg/m2（3週ごと）・対照群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ80mg/日・評価項目：［主要評価項目］RECIST 1.1に基づくPFS［副次評価項目］全生存期間（OS）、奏効率など　主要評価項目であるPFSについて、最終解析が行われた。今回の解析において、オシメルチニブ＋化学療法群はオシメルチニブ群と比べて、PFSの統計学的有意かつ臨床的に意義のある改善を示した。安全性の結果および有害事象により投与中止至った患者の割合は、各薬剤の確立されたプロファイルと一貫していた。なお、今回の解析時点ではOSについてのイベント数が不十分であったため、今後の解析時に評価が行われる予定。

　がん患者と非がん患者のCOVID-19による死亡リスクを比較した研究はあるが、そこに性差はあるのか。米国・南カリフォルニア大学・産婦人科腫瘍部門の松尾 高司氏らによる大規模コホート研究の結果が、JAMA Oncology誌オンライン版2023年4月27日号に掲載された。　研究者らは48州およびコロンビア特別区の参加病院によるHealthcare Cost and Utilization ProjectのNational Inpatient Sample（米国人口の95％以上の退院データをカバー）を用い、2020年4月～12月にCOVID-19感染の診断を受けて入院した患者を、世界保健機関（WHO）の分類コードによって特定した。データ解析は2022年11月～2023年1月にかけて行い、人口特性、併存疾患、および病院パラメータで層別化したうえで性別、がん種別にCOVID-19院内症例の死亡率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2020年4月1日～12月31日にCOVID-19の入院患者は162万2,755例であった。全体のCOVID-19院内症例の死亡率は12.9％、死亡までの期間中央値は5日（四分位範囲[IQR]：2～11日）であった。・162万2,755例のうち、7万6,655例（4.7％）が悪性新生物と診断された。多変量解析後、性別（男性対女性：14.5％対11.2％、調整オッズ比［aOR］：1.28、95％信頼区間[CI]：1.27～1.30）、悪性新生物診断（17.9％対12.7％）はともに死亡リスク上昇と関連していた。・女性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、肛門がん（23.8％、aOR：2.94、95％CI：1.84～4.69）、ホジキンリンパ腫（19.5％、aOR：2.79、95％CI：1.90～4.08）、非ホジキンリンパ腫（22.4％、aOR：2.23、95％CI：2.02～2.47）、肺がん（24.3％、aOR：2.21、95％CI：2.03～2.39）、卵巣がん（19.4％、aOR：2.15、95％ CI：1.79～2.59）の5つだった。これらに続き、膵がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝がんの4つで死亡リスクが1.5倍以上となった。・男性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、カポジ肉腫（33.3％、aOR：2.08、95％CI：1.18～3.66）と小腸の悪性新生物（28.6％、aOR：2.04、95％CI：1.18～3.53）の2つだった。これらに続き、大腸がん、肺がん、食道がん、骨髄性白血病、膵がんの5つで死亡リスクが1.5倍以上となった。　著者らは「本コホート研究の結果、米国における2020年のパンデミック初期において、COVID-19院内症例の死亡率が高かったことが確認された。死亡リスクは女性よりも男性のほうが高かったが、がん併発による死亡リスクとの関連は女性のほうが強く、併発によって死亡リスクが2倍以上になるがん種が多かった」としている。

　間質性肺炎（IP）には肺癌が合併することが多く、IP合併肺癌に対する治療は急性増悪を引き起こすことが問題になる。近年、肺癌の薬物療法は免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が主流となり、IP合併肺癌に対する薬物療法について、さまざまな検討がなされている。2023年4月に改訂された特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）では、これらのエビデンスを基に、合併肺癌に関して新たに3つのCQ（クリニカルクエスチョン）が設定され、合計6つとなった。合併肺癌に関するCQと関連するエビデンスについて、岸 一馬氏（東邦大学医学部内科学講座 呼吸器内科学分野 教授）が第63回日本呼吸器学会学術講演会で解説した。改訂GLの合併肺癌に関するCQと推奨　特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）は、慢性期、急性増悪、合併肺癌、肺高血圧症、進行期の5つのセクションで構成され、今回から肺高血圧症と進行期が追加された。合併肺癌に関するCQは3つ追加された（CQ20-1、20-2、21）1）。　IP合併肺癌のCQとポイントは以下のとおり。CQ17：IPF（特発性肺線維症）を含むIP合併肺癌患者に外科治療は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併例肺癌手術例の予後を調べた研究では、StageIAであっても5年生存率が59％にとどまっていたことが報告されている2）。その理由として、術後急性増悪による死亡の多さがある。IP合併肺癌1,763例を対象とした後ろ向き研究では、急性増悪が9.3％に発現し、死亡率は43.9％であった3）。術後急性増悪のリスク因子からリスク予測モデルが作成され、その有用性を検討した前向きコホート研究REVEAL-IP Studyが実施された。その結果、術後急性増悪は1,094例中71例（6.5％）に発現し、そのうち39.4％が死亡したが、後ろ向き研究時よりも改善傾向にあった。CQ18：IPFを含むIP合併肺癌患者に術後急性増悪の予防投薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、ステロイドなどの術前予防投薬を行っても術後急性増悪の発現率は低下しないことが報告されている3）。その後、少数例の検討ではあるがピルフェニドンが術後急性増悪の発現リスクを低下させることが報告され、現在IPF合併肺癌患者を対象として周術期ピルフェニドン治療の有用性を検討する無作為化比較試験が実施されている4）。CQ19：IPFを含むIP合併肺癌患者に細胞傷害性抗がん薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2（弱）　エビデンスの強さ：C（低）　本邦において、IP合併非小細胞肺癌（NSCLC）に対する初回化学療法の前向き試験が複数実施されており、急性増悪の頻度は12％以内で、近年は全生存期間中央値（MST）が15ヵ月を超えている。また、2022年12月には、化学療法とBest Supportive Care（BSC）を後ろ向きに比較した研究結果が報告された。傾向スコアマッチングを行っても、化学療法群はBSC群と比較して全生存期間（OS）が有意に延長した5）。CQ20-1：IPFを含むIP合併肺癌患者に血管新生阻害に関与する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行うことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　エビデンスは少ないものの、化学療法にベバシズマブを上乗せしても急性増悪の発現は増加せず、無増悪生存期間（PFS）を延長する傾向が報告されている。また、推奨の決定に関するシステマティックレビューには含まれなかったが、世界で初めてIPF合併NSCLCを対象にニンテダニブの化学療法への上乗せ効果を検討した国内第III相無作為化比較試験（J-SONIC試験）の結果が本邦から報告された。主要評価項目の無イベント生存率（EFS）について、化学療法＋ニンテダニブ群は化学療法群と比較して有意差は認められなかったが、奏効率（ORR）は化学療法群が56.0％であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は69.0％と有意に高かった（p＜0.05）。また、PFSについて、中央値は化学療法群が5.5ヵ月であったのに対し、化学療法＋ニンテダニブ群は6.2ヵ月であり、有意に延長した（ハザード比：0.68、95％信頼区間[CI]：0.50～0.92）。OSについては、全体では両群間に有意差はなかったが、非扁平上皮NSCLC、GAP StageIのサブグループにおいて、化学療法＋ニンテダニブ群が有意に改善した。急性増悪の頻度は、化学療法群1.6％、化学療法＋ニンテダニブ群4.1％、全体でも2.9％と低かった6）。CQ20-2：IPFを含むIP合併肺癌患者にドライバー遺伝子変異に対する分子標的治療薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案または推奨　推奨の強さ：現段階では結論付けない　エビデンスの強さ：D（非常に低）　推奨の強さについて、現段階では結論付けないとされた。これについては、パネル委員の全員が投与しないことを提案または推奨したが、一定の基準に達しなかったため、推奨の強さは決定されなかった。このような推奨となった一因として、日本人の肺癌患者を対象としてゲフィチニブと化学療法を比較した試験において、ゲフィチニブ群で間質性肺疾患（ILD）の頻度が高く（ゲフィチニブ群4.0％、化学療法群2.1％、オッズ比[OR]：3.2）、ILDによる死亡率が30％を超えたことなどが挙げられる7）。CQ21：IPFを含むIP合併肺癌患者に免疫チェックポイント阻害薬は推奨されるか？　方向性：行わないことを提案（一部の患者には合理的でない可能性がある）　推奨の強さ：2　エビデンスの強さ：D（非常に低）　IP合併肺癌に対するICIの効果を検討したメタ解析の結果が報告されている。10試験（ILDのある患者179例）が対象となり、そのうち8試験が本邦の報告であった。ORRについて、ILDのある群（34％）はILDのない群（24％）と比較して有意に良好であった（OR：1.99、95％CI：1.31～3.00）。一方、ILDのある群は免疫関連有害事象（irAE）の発現率が有意に高率であった（OR：3.23、95％CI：2.06～5.06）。ICIによる肺臓炎についても、ILDのある群（全Grade：27％、Grade3以上：15％）はILDのない群（同10％、4％）と比較して有意に高率であった（OR：2.91、95％CI：1.47～5.74）8）。また、びまん性肺疾患に関する調査研究班は、IP合併肺癌におけるICIの薬剤性肺障害に関する後ろ向き研究を実施した。その結果、200例が対象となり、薬剤性肺障害は30.5％に認められた（Grade3以上：15.5％、Grade5：4.5％）。多変量解析の結果、重篤な薬剤性肺障害の危険因子として、IPFあり、IP診断時のSP-D（肺サーファクタントプロテインD）値高値、ICI投与前のCRP値高値が同定された。また、irAEが発現した患者はPFSとOSが有意に良好であり、IP非合併NSCLCにおける過去の報告と一致していた。IP合併肺癌に関する現状のまとめ　岸氏は、IP合併肺癌に関する現状について、以下のようにまとめた。・日本からIP合併肺癌に関するステートメントと特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）が発刊された。・IP合併肺癌の発生予防、治療による急性増悪に関して抗線維化薬の有用性が報告された。・IP合併進行NSCLCに対してカルボプラチン＋タキサン、小細胞肺癌（SCLC）に対してプラチナ製剤＋エトポシドは標準治療と考えられる。・IP合併肺癌に対するICIにより約30％に薬剤性肺障害が生じるが、比較的良好な治療成績が報告されている。・IP合併肺癌の治療は、リスクとベネフィットを慎重に検討し、患者の希望も踏まえて決定することが重要である。特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）編集：「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会定価：3,300円（税込）発行年月：2023年4月判型：A4頁数：140頁■参考文献1）「特発性肺線維症の治療ガイドライン」作成委員会編集. 特発性肺線維症の治療ガイドライン2023（改訂第2版）. 南江堂;20232）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015;149:64-70.3）Sato T, et al. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;147:1604-1611.4）Sakairi Y, et al. J Thorac Dis. 2023;15:1489-1493.5）Miyamoto A, et al. Respir Investig. 2023;61:284-295.6）Otsubo K, et al. Eur Respir J. 2022;60:2200380.7）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1348-1357.8）Zhang M, et al. Chest. 2022;161:1675-1686.

　小細胞肺がん（SCLC）の治療選択肢となっている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法は、高齢患者においても有効な選択肢である可能性が示された。日本医科大学千葉北総病院の清水 理光氏が第63回日本呼吸器学会学術講演会で発表した。　高齢化が進むわが国では、SCLCにおいても75歳以上の高齢患者が増加している。しかし、これらの患者集団に関する検討は十分ではない。清水氏らは、75歳以上の進展型小細胞肺がん（ES-SCLC）に対するICI＋化学療法の有効性と安全性を検討した。2019年8月〜2023年3月に、同施設で1次治療にICI＋化学療法を受けたES-SCLC患者を、後方視的に観察している。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）。75歳以上（n＝8）と75歳未満（n＝10）に分けて解析した。　主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、75歳以上群で197日、75歳未満群では267日であった（p＝0.394、95％信頼区間[CI]：95.7〜420.1）。・全生存期間（OS）中央値は、75歳以上群で500日超、75歳未満群では339日であった（p＝0.359、95％CI：294.1〜370.9）。・ICI＋化学療法のレジメン別のPFSは、デュルバルマブ＋化学療法群で152日、アテゾリズマブ＋化学療法群では197日超であった（p＝0.812、95％CI：99.2〜294.8）。・奏効率は75歳以上群で50％、75歳未満群では60％であった。・Grade3以上の有害事象は、75歳以上群の50％、75歳未満群では60％に発現した（t-value＝0.102）。　75歳以上の高齢者のES-SCLCに対するICI＋化学療法は75歳未満と比較して奏効率、安全性ともに統計学的に有意な差はみられなかった。また、少数の解析ではあるがICIレジメン間でのPFSについても差は認められなかった。清水氏は、75歳以上の高齢者のES-SCLCにおいてもICI＋化学療法は有効な選択肢となると述べている。