第158回：周術期IO療法の適格患者は誰だ？カオス化する研究、戸惑う現場

　日本臨床腫瘍学会は2024年1月31日にプレスセミナーを開催し、第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（2024年2月22日～24日）の注目演題などを紹介した。　今回は、国・立場・専門分野・職種・治療手段などのあらゆる障壁をなくし、世界を1つにして皆で語り、議論をして、その先に続く未来を切り拓いていきたいという願いを込め、「Break the Borders and Beyond ～for our patients～」というテーマが設定された。演題数は1,258となり、そのうち海外演題数は511と過去最多になる予定である。プレジデンシャルシンポジウムなどの注目演題　能澤 一樹氏（愛知県がんセンター ゲノム医療センターがんゲノム医療室・乳腺科部 医長）が、本会で企画されているプレジデンシャルシンポジウムを紹介した。プレジデンシャルシンポジウムは8セッション、シンポジウムは30セッション企画されている。プレジデンシャルシンポジウムは以下のとおり。【プレジデンシャルシンポジウム】会長企画シンポジウム1：Real World Data（RWD）活用に向けた基盤整備2月22日（木）9：00～10：20会長企画シンポジウム2：ICIで変わる、周術期治療2月22日（木）10：30～11：30会長企画シンポジウム3：腫瘍内科医に知って欲しい外科治療の進歩2月22日（木）15：30～17：00会長企画シンポジウム4：多学際領域との協働で奏でる臨床腫瘍学の未来2月23日（金）8：20～9：50会長企画シンポジウム5：超高齢社会のがん医療、日本はどうすべきか2月23日（金）9：50～11：20会長企画シンポジウム6：臨床開発や日常診療のためのReal World Data活用を考える2月24日（土）8：20～9：50会長企画シンポジウム7：がん診療は集約化か均てん化か2月24日（土）13：45～15：15会長企画シンポジウム8：新規薬剤開発における新しいドラッグロス2月24日（土）9：50～11：50　また、岩田 広治氏（愛知県がんセンター副院長 兼 乳腺科部長）は、プレジデンシャルセッションが充実していることを強調した。プレジデンシャルセッションで発表されるデータは、過去に国際学会で発表されたものではなく、世界で初めて発表されるデータとなっている。紹介された演題は以下のとおり。【プレジデンシャルセッション】・肺がんグローバル試験の日本人サブセット解析：1演題・肺がんグローバル試験のアジア人サブセット解析：1演題・肺がんグローバル試験の全生存期間アップデート：1演題・消化器がん大規模コホート研究からの新規データ（SCRUM-Japan MONSTAR SCREEN2、GALAXY Trial）：3演題・血液がんの新規薬剤第I相試験：1演題・乳がん新規抗体薬物複合体のグローバル試験のアジア人サブセット解析：1演題・乳がん新規グローバル試験のバイオマーカー解析：1演題・日本での新規抗体薬物複合体の第I相試験データ：1演題・消化器がんの日本での第III相試験のバイオマーカー解析：1演題・消化器がんのグローバル試験の日本人サブセット解析：1演題・肝胆膵領域でのJCOG試験の追加解析結果：1演題新規薬剤のドラッグロスへの取り組み　室 圭氏（愛知県がんセンター 薬物療法部 部長）がドラッグロスについて解説した。ドラッグロスは、欧米にて承認されている薬剤が日本では開発されず、使用できないという問題であり、ドラッグロスに該当する抗がん剤は2016年時点で21剤であったのに対し、2020年時点では44剤に増加している。この原因として、海外新興企業が開発する薬剤の増加、臨床試験に日本が組み入れられないことなどが挙げられる。　そこで、わが国が直面する喫緊の問題の解決に向けて、以下のシンポジウムが企画されている。会長企画シンポジウム8：新規薬剤開発における新しいドラッグロス2月24日（土）9：50～11：50リアルワールドデータの活用に向けた諸問題　武藤 学氏（京都大学大学院医学研究科 腫瘍薬物治療学講座 教授）がリアルワールドデータの活用法と現状の課題について紹介した。国際的には、リアルワールドデータを用いて薬剤の承認申請を行うことが検討されており、実際に活用され始めている。日本でもさまざまなデータベースが利用できるようになっているが、アウトカムのデータが存在しない、デジタル化が遅れている、電子カルテメーカーや施設によって情報のコードやデータ構造が異なる、医療者によって記載方法が異なるナラティブデータの取り扱い方が定まっていないなど、課題が山積している。　そこで、リアルワールドデータの活用に向けて、以下のシンポジウムが企画されている。会長企画シンポジウム1：Real World Data（RWD）活用に向けた基盤整備2月22日（木）9：00～10：20会長企画シンポジウム6：臨床開発や日常診療のためのReal World Data活用を考える2月24日（土）8：20～9：50

　ROS1融合遺伝子は非小細胞肺がんの約2％に認められるドライバー遺伝子変異である。現在、本邦でもROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対し、クリゾチニブおよびエヌトレクチニブが承認されている。「PROFILE 1001試験」においてROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対してクリゾチニブはORR 72％、PFS中央値19.2ヵ月、OS中央値51.4ヵ月という有効性を示した（Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014;371:1963-1971. , Shaw AT, et al. Ann Oncol. 2019;30:1121-1126.）。また同じくROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対するエヌトレクチニブ単剤療法を評価した「ALKA-372-001試験」と「STARTRK-1試験」「STARTRK-2試験」の3つの臨床試験の統合解析では、ORR 77％、PFS中央値19.0ヵ月という結果が示された。いずれも『肺癌診療ガイドライン2023年版』では推奨度「1C」という位置付けとなっている。　ただし、現在承認されているROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がんに対する治療薬は、耐性の出現や脳転移での再発の頻度が高いことが知られている。今回紹介するrepotrectinibはROS1のトロポミオシン受容体キナーゼ（TRK）A/B/Cを選択的に阻害する低分子チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）である。repotrectinibは過去の臨床試験において、ROS1 G2032Rなどの耐性変異を含むROS1融合遺伝子陽性肺がんに対する活性が示された次世代のROS1-TKIとされている。　今回行われた「TRIDENT-1試験」の第I相試験の結果に基づき、repotrectinibの推奨用量は160mg、1日1回を14日間投与後、15日目以降は160mg、1日2回投与とされた。ROS1-TKI未治療の拡大コホート1に含まれた71例では、奏効率79％、PFS中央値35.7ヵ月と高い効果が示された。また化学療法治療歴がなくROS1-TKIで1種類の治療歴のある56例の拡大コホート4でも、奏効率38％、PFS中央値9.0ヵ月と期待される結果が示された。ベースラインに脳転移がない症例における、頭蓋内の12ヵ月時点でのPFS率は拡大コホート1で91％、拡大コホート4で82％と高い効果が示された。また、第II相試験の用量で治療された426例のうち、頻度の高い有害事象はめまい、味覚障害、異常感覚であり、Grade3以上の有害事象は29％であったと報告された。治療中止に至った有害事象は3％となっている。　第III相試験が行われたわけではないので、純粋に比べることはできないが、この「TRIDENT-1試験」の結果からは次世代ROS1-TKIであるrepotrectinibは既存の治療薬と並べても、奏効率も無増悪生存期間も期待できることがわかる。とくに拡大コホート4で行われたROS1-TKIが1種類使用された症例群においても奏効率38％、PFS 9.0ヵ月というのは有望である。既存のROS1-TKIでも制御が難しい脳転移に対しても、高い頭蓋内PFS率が示されたことも心強い結果であり、早期の承認が望まれる。　ただ、本研究に使用されたROS1融合遺伝子の検索は「Guardant360 CDx」あるいは「GeneseeqLite circulating tumor DNA-based assays」に基づいている。本邦の医療機関では一般的に扱っていない検査キットであり、今後、このrepotrectinibが実臨床で活用されるためにはコンパニオン診断の問題が出てくるのであろう。

　DNAチップ研究所は2024年1月26日、次世代シークエンス技術による遺伝子パネル検査「肺がん コンパクトパネルDxマルチコンパニオン診断システム」（肺がんコンパクトパネル）の承認事項一部変更を発表した。　今回の承認で、2022年12月16日に開示した従来の4遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、MET）に加え、3遺伝子（BRAF、KRAS、RET）が新たに承認されたことになる。　肺がんコンパクトパネルは、検体として生検採取のFFPE組織、未固定組織に加え、細胞診も対象となる。

　過去2年以内に体重減少がみられなかった集団と比較して、この間に体重減少を認めた集団では、その後の12ヵ月間にがんに罹患するリスクが有意に高く、とくに上部消化管のがんのリスク増大が顕著なことが、米国・ハーバード大学医学大学院のQiao-Li Wang氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2024年1月23/30日号に掲載された。米国の医療従事者を対象とする前向きコホート研究　研究グループは、米国のNurses’ Health Study（NHS）に参加した40歳以上の女性看護師（追跡期間1978年6月～2016年6月）と、Health Professionals Follow-Up Study（HPFS）に参加した40歳以上の男性医療従事者（追跡期間1988年1月～2016年1月）のデータを用いた前向きコホート研究を行った（NHSとHPFSは米国国立衛生研究所［NIH］の助成を、今回の解析はSwedish Research Councilなどの助成を受けた）。　体重の変化は、両研究の参加者が2年ごとに報告した体重から算出した。また、減量の意思の強度を、減量促進行動としての身体活動の増強と食事の質の改善の有無で、高（両方の行動あり）、中（いずれか一方の行動あり）、低（両方の行動ともなし）の3つに分類した。10万人年当たりの1年がん罹患率：体重減少群1,362人vs.非減少群869人　15万7,474人（年齢中央値62歳［四分位範囲[IQR]：54～70］、女性11万1,912人［71.1％］）を解析の対象とした。164万人年の追跡期間中に1万5,809人のがん罹患を同定した（罹患率964人/10万人年）。平均追跡期間は28（SD 10）年だった。　体重の変化を報告してから12ヵ月間のがん罹患率は、体重減少を認めなかった集団が869人/10万人年であったのに対し、10.0％を超える体重減少がみられた集団では1,362人/10万人年と有意に高かった（群間差493人/10万人年、95％信頼区間[CI]：391～594人/10万人年、p＜0.001）。早期がん、進行がんのいずれも体重減少の可能性　減量の意思が低い集団における12ヵ月間のがん罹患率は、体重減少を認めなかった集団が1,220人/10万人年であったのと比較して、10.0％を超える体重減少がみられた集団では2,687人/10万人年であり、有意に高率だった（群間差1,467人/10万人年、95％CI：799～2,135人/10万人年、p＜0.001）。　とくに上部消化管（食道、胃、肝臓、胆道、膵臓）のがんが、体重減少を認めた集団で多く、最近の体重減少がない集団では36人/10万人年であったのに対し、10.0％を超える体重減少がみられた集団では173人/10万人年であった（群間差：137人/10万人年、95％CI：101～172人/10万人年、p＜0.001）。　著者は、「体重減少が0.1～5.0％および5.1～10.0％の集団でも、がん罹患率が有意に高かったが、10.0％超の減少がみられた集団でより顕著であり、減量の意思が“高”の集団よりも“低”の集団で高い傾向がみられた」と述べるとともに、「乳房、生殖器系、泌尿器のがん、脳腫瘍、悪性黒色腫などは体重減少との関連がなく、10.0％超の体重減少との関連を認めたのは、上部消化管のほか、血液、大腸、肺のがんであった」としている。　また、「体重減少の量は早期がんと進行がんで同程度であり、いずれのがんでも体重減少を認めると示唆された。年齢60歳以上で、体重が10.0％を超えて減少し、減量の意思が低い集団では、その後12ヵ月間にがんと診断される確率は3.2％であった」としている。

第99回　Dr.光冨の肺がんキーワード解説「HER2」肺がんではさまざまなドライバー変異が解明されている。それに伴い、種々の標的治療薬が登場する。それら最新の情報の中から、臨床家が知っておくべき基本情報を近畿大学の光冨 徹哉氏が解説する。

　切除可能なStageIIIの非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療では、周術期の化学療法にtoripalimab（プログラム細胞死タンパク質1のヒト化IgG4Kモノクローナル抗体）を追加すると、化学療法単独と比較して、無イベント生存期間が有意に改善し、安全性プロファイルは管理可能であることが、中国・上海交通大学のShun Lu氏らが実施した「Neotorch試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2024年1月16日号に掲載された。中国50施設の無作為化プラセボ対照第III相試験　Neotorch試験は、中国の50施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年3月12日～2023年6月19日に参加者を登録した（中国・Shanghai Junshi Biosciencesの助成を受けた）。　年齢18～70歳、切除可能なStageII/IIIのNSCLC患者（非扁平上皮がんの場合はEGFRまたはALK遺伝子変異のない患者）を、術前補助療法として担当医が選択したプラチナ製剤ベースの化学療法（3サイクル）との併用で3週ごとにtoripalimab（240mg）またはプラセボを投与し、術後補助療法として同レジメンを1サイクル施行した後、維持療法として3週ごとにtoripalimab（240mg）単独またはプラセボを最長で13サイクル投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。病理学的奏効率も優れる　今回の中間解析（データカットオフ日：2022年11月30日）では、StageIIを除外したStageIIIのNSCLC患者404例（年齢中央値62歳、男性92％）を対象とした（toripalimab群202例、プラセボ群202例）。　主要評価項目である無イベント生存期間中央値は、プラセボ群が15.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.6～21.9）であったのに対し、toripalimab群は評価不能（NE）（95％CI：24.4～NE）であったが、統計学的に有意に優れた（ハザード比[HR]：0.40、95％CI：0.28～0.57、p＜0.001）。　もう1つの主要評価項目である病理学的奏効（major pathological response、腫瘍床の生存腫瘍細胞が10％以下）の割合は、プラセボ群が8.4％（95％CI：5.0～13.1）であったのに比べ、toripalimab群は48.5％（41.4～55.6）と有意に高率であった（群間差：40.2％、95％CI：32.2～48.1、p＜0.001）。予期せぬ治療関連毒性は認めない　副次評価項目である全生存期間中央値（NE vs.30.4ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.38～1.00、p＝0.05）、独立病理評価委員会の盲検下の判定による病理学的完全奏効（24.8％ vs.1.0％、群間差：23.7％、95％CI：17.6～29.8、p＜0.001）、担当医判定による手術を受けた患者の無病生存期間中央値（NE vs.19.3ヵ月、HR：0.50、95％CI：0.33～0.76、p＜0.001）は、いずれもtoripalimab群で優れた。　試験期間中のGrade3以上の治療関連有害事象（toripalimab群63.4％ vs.プラセボ群54.0％）、投与中止をもたらした治療関連有害事象（9.4％ vs.7.4％）、致死的な有害事象（3.0％ vs.2.0％）の発現率は両群で同程度であった。また、投与中止をもたらした有害事象（28.2％ vs.14.4％）、免疫関連有害事象（42.1％ vs.22.8％）はtoripalimab群で頻度が高かった。予期せぬ治療関連毒性は認めなかった。　著者は、「併用療法は、根治手術の割合が高く、R0切除率には影響を与えず、手術関連有害事象を増加させなかった」とし、「これらの知見は、切除可能なStageIIIのNSCLCに対する新たな治療選択肢として、toripalimabとプラチナ製剤ベースの化学療法との併用を支持するものである」と指摘している。

　遺伝子調整機能を有し、がんの診断マーカーとして期待されるマイクロRNA（miRNA）1）を活用した肺がんのスクリーニング検査が北海道を舞台に始まる。がんの早期発見に対する次世代検査などを開発する名古屋大学発のベンチャー企業Craifが、北海道大学病院と共同研究契約を締結した。　北海道は広大な土地という条件に加え、過疎と高齢化が進むことで、検診率が全国で最も低い2）。とくに寒さの厳しい冬期は検診受診率が下がる。前向き観察研究を行う地域の1つである岩内地区は、北海道の中で、最も肺がん死亡率の高い地域である。死亡率の高さの理由として、同地区における、高い喫煙率と極端に低い検診受診率が考えられている。　このような背景の中、Craifは2023年2月に、北海道の最先端医療機関等と連携して、がん早期発見に向けたコンソーシアム「CRUSH-Cancer（クラッシュキャンサー）」を設立した。コンソーシアム活動の一環として、医療技術協力を受けている北海道大学と地域医療を担う岩内病院と共に新たなプロジェクトを行う。　プロジェクトの主要な取り組みとして、尿中miRNAをAIで分析するがんリスク検査「マイシグナル・スキャン」を用いた、今回の肺がんスクリーニングの前向き観察研究が行われる。研究では、岩内町、余市町の肺がん高リスク住民（喫煙者など）を対象に、肺がんの診断率を評価する。さらに、追跡調査を行い、肺がんの罹患率や予後に関連する因子を特定する予定。　Craifは「マイシグナル・スキャン」を100セット無償提供する。　研究責任医師である北海道大学病院呼吸器外科の加藤 達哉氏は、「尿中miRNAによる検診法は、自宅でも施行できる尿検査であることから、高齢化・過疎化がさらに進む北海道や日本全体においても、検診活動に革命を起こす可能性があると期待している」と述べる。

第68回　つらい咳症状への対応肺がんや呼吸器疾患などの代表的な症状である咳。ご本人のつらさはもちろん、周りで見ているのもつらい症状です。緩和するために、どういったことができるのでしょうか？今日の質問外来の肺がん終末期患者さん、咳が最もつらい症状のようです。咳込み始めるとなかなか止まらず、眠れないときもあるそうです。一般的な咳止め薬は処方しているのですが、ほかにできることはないでしょうか？緩和ケアの専門家として、もう少し症状の和らぐ薬ができてほしいと思う症状の1つが咳です。私も時々、上気道炎などの後に咳が長引くことがありますが、本当につらいものです。日中の咳は、仕事にまったく集中できなくなってしまいますし、夜間に咳がでると眠れないですよね。慢性の呼吸器疾患や肺がんのような病態による咳の苦しさは、想像もしたくないです。また、咳の難しい点が、ご質問のように咳止め薬を処方しても症状の改善が乏しいところです。細菌性肺炎のような感染症や、心不全のような病態であれば、それぞれに合わせた治療が基本となります。一方、進行した肺がんのように治療が難しい場合は、対症療法としての薬物療法やケアが中心になります。薬物療法は、デキストロメトルファンのような鎮咳薬を用いますが、効果が十分でない場合は、悪性腫瘍が原因であればオピオイドを用いる場合も多いです。コデイン、モルヒネを中心に使っていることが多いと思います。オピオイドの適切な投与量は確立していないものの、呼吸困難に準じて投与するエキスパートが多いでしょう。薬以外の対処としては、呼吸リハビリテーションが1つの選択肢です。気道を刺激しないように呼吸をゆっくり行う練習や、咳き込んだ後の息を整える練習などが効果を発揮する場合があります。そのほか、乾性咳嗽はアメやハチミツなどの甘いものを摂取したり、吸入などで喉などが乾燥しないようにしたりします。「何かをしたらすぐ改善した」というケースはあまりないのですが、いろいろな対処法を知っておくことは重要です。患者や家族にとって、医療者が悩みながら一緒に対処を考えてくれた、ということも大切なのだと思います。私も悩みながら対応しています。難しい症状である咳、皆さんはどのようにされているでしょうか？今回のTips今回のTips咳は難しい症状の1つ。薬が効きにくいので、薬以外の対応も工夫しながら取り組みましょう。

第157回：従来の感覚では理解できない、高齢患者のICIレスポンス

吸引して尿を調べるだけの手間いらずな肺がん診断法を開発初期肺がんの検診といえば低線量CT（LDCT）が標準となりつつあり、LDCT検診と肺がん患者の生存改善の関連が臨床試験で裏付けられています。しかしLDCTが普及している低～中所得国は少なく、普及している国であっても誰もが容易にLDCTを受けることができるというわけではありません。それに、本来不要な侵襲的検査を招く偽陽性も少なくはありません。そこで米国・マサチューセッツ工科大学（MIT）のSangeeta N. Bhatia氏らが率いるチームは、LDCTのような大掛かりな装置がなくとも初期肺がんを検出しうる簡便な検査法を開発し、その検査法で初期肺がんを正確に検出しうることをマウスでの検討で裏付けました1）。開発された検査は大きく分けて吸入と尿検査の2つの手順で構成されます。まず微粒子を吸入し、試験紙による尿検査でその微粒子由来の成分を検出します。吸い込む微粒子はポリマーの粒とそれを覆うDNAでできています。肺がんと関連するプロテアーゼによって切り離されたDNAは血中をめぐり、やがては尿中に排泄されて試験紙で検出することができます。初期肺がん（stageIの肺腺がん）と関連するプロテアーゼに対応する20種類の微粒子をヒトのような肺がんを発現するマウスに投与し、得られた測定結果を人工知能技術（機械学習）で解析したところ、最も正確な4種類が同定されました。その4種類の組み合わせの検出感度は84.6％、特異度は100%でした。開発された手段は非侵襲的で体を傷つける必要がなく、まず吸ってもらってしばらくしてから尿を採取するだけで事足ります。センサー役の微粒子は肺全体にくまなく行き届き、吸ってから尿検査までの時間もそれほどかかりません。マウスの検討では投与から2時間後に尿が採取されています。Bhatia氏らのチームはマウスの検討で見つかった4種類の組み合わせがヒトのがんも同様に検出しうるかどうかを、まずはヒトの生検検体を使って調べることを予定しています2）。がんの検出以外の使い道も検討されており、Bhatia氏らは肺炎の原因がウイルス、細菌、真菌のいずれなのかを同技術を利用して識別する取り組みを始めています3）。また、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などのほかの肺疾患の診断にも使えるかもしれません。Bhatia氏らは同技術の臨床試験をやがては実施することを目指していますが、同氏らが開発した似た技術による肝疾患2種・肝がんと非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の診断の検討はすでに臨床試験段階に至っています。ほかでもないBhatia氏を設立者の1人とするSunbird Bio社が第I相試験を実施しています2）。参考1）Zhong Q, et al. Sci Adv. 2024;10:eadj9591.2）Inhalable sensors could enable early lung cancer detection / Eurekalert3）How a Simple Urine Test Could Reveal Early-Stage Lung Cancer / MDedge

第98回　肺がんと悪液質、8,000例超の後ろ向き研究と悪液質合併肺がんの前向き研究8,000例超の進行肺がんにおける悪液質の疫学、発症危険因子、また悪液質が治療経過におよぼす影響を調べた肺癌登録合同委員会の調査結果が発表された。さらに、悪液質を合併した未治療の非小細胞肺がん患者における、治療レジメンごとの食欲、体重、QOLへの影響を調査した前向き試験の結果が発表された。この2つの臨床研究について、順天堂大学附属順天堂医院の宿谷 威仁氏が解説する。

　後発医薬品メーカーの不祥事などで医薬品供給不安が続いているなか、新型コロナウイルス感染症やインフルエンザの流行が鎮咳薬不足に追い打ちをかけている。昨年9月には厚生労働省が異例とも言える「鎮咳薬（咳止め）・去痰薬の在庫逼迫に伴う協力依頼」1）の通知を出し、処方医にも協力を仰いだことは記憶に新しい。あれから3ヵ月が経ち、医師の業務負担や処方動向に変化はあったのだろうか。今回、処方控えを余儀なくされていることで生じる業務負担や処方を優先する患者の選び方などを可視化すべく、『鎮咳薬の供給不足における処方状況』について、会員医師1,000人（20床未満：700人、20床以上：300人）にアンケート調査を行った。最も入手困難な薬剤、昨夏から変わらず　まず、鎮咳薬/鎮咳・去痰薬の在庫逼迫状況の理解について、勤務先の病床数を問わず全体の95％の医師が現況を認識していた。なお、処方逼迫について知らないと答えた割合が高かったのは200床以上の施設に勤務する医師（8％）であった。　次に入手困難な医薬品について、昨年8～9月に日本医師会がアンケート調査を行っており、それによると、院内処方において入手困難な医薬品名2,096品目の上位抜粋30品目のうち9品目が鎮咳薬/鎮咳・去痰薬であった2）。これを踏まえ、本アンケートでは鎮咳薬/鎮咳・去痰薬に絞り、実際に処方制限している医薬品について質問した。その結果、最も処方制限している医薬品には、やはりデキストロメトルファン（商品名：メジコン）が挙がり、続いて、チペピジンヒベンズ酸塩（同：アスベリン）、ジメモルファンリン酸塩（同：アストミンほか）などが挙げられた。この結果は1～19床を除く施設で同様の結果であった。処方が優先される患者、ガイドラインの推奨とマッチ？　鎮咳薬/鎮咳・去痰薬の処方が必要な患者について、2019年に改訂・発刊された『咳嗽・喀痰の診療ガイドライン 2019』によると、“可能な限り見極めた原因疾患や病態に応じた特異的治療（末梢に作用する鎮咳薬や喀痰調整薬など）が大切”とし、中枢性鎮咳薬（麻薬性：コデインリン酸塩水和物ほか、非麻薬性：デキストロメトルファン、チペピジンヒベンズ酸塩ほか）の処方にはいくつか問題点があることを注意喚起しながらも、“患者の消耗やQOL低下をもたらす病的な咳の制御は重要であり、進行肺がんなど基礎疾患の有効な治療がない状況では非特異的治療は必要であるが3）、少なくとも外来レベルでは初診時からの中枢性鎮咳薬の使用は明らかな上気道炎～感染後咳嗽や、胸痛・肋骨骨折・咳失神などの合併症を伴う乾性咳嗽例に留めることが望ましい”と記している。よって、「高齢者」「疾患リスクの高い患者」への適切な処方が望まれるものの、不足している中枢性鎮咳薬を処方する患者の見極めが非常に重要だ。以下には、参考までにガイドラインのステートメントを示す。＜ガイドラインでの咳嗽治療薬におけるステートメント＞◆FAQ＊1：咳嗽治療薬の分類と基本事項は　咳嗽治療薬は中枢性鎮咳薬（麻薬性・非麻薬性）と末梢性鎮咳薬に分類される。疾患特異的な治療薬はすべて末梢性に作用する。可能な限り原因疾患を見極め、原因に応じた特異的治療を行うことが大切である。中枢性鎮咳薬の使用はできる限り控える。＊frequently asked question◆FAQ2：咳嗽治療の現状は　さまざまなエビデンスが年々増加しているものの、咳が主要評価項目でなかったり評価方法に問題がある研究が多い。多種多様の治療薬選択における標準化はいまだ十分ではなく、臨床現場での有用性を念頭に本ガイドラインの改訂に至った。　では、処方の実際はどうか。本アンケート結果によると、20床未満の場合、2023年7月以前では「咳が3週間以上続く患者」「高齢者」「咳があるすべての患者」「処方を希望する患者」「喘息などを有する高リスク患者」の順で処方が多く、希望患者への処方が高リスク患者へのそれよりも上回っていた。しかし、12月時点では、「喘息などを有する高リスク患者」「咳が3週間以上続く患者」「高齢者」「処方を希望する患者」「咳があるすべての患者」と処方を優先する順番が変わり、希望患者への処方を制限する動きがみられた。一方、20床以上においては2023年7月以前では「高齢者」「咳が3週間以上続く患者」「処方を希望する患者」の順で多かったが、12月時点では、「咳が3週間以上続く患者」「高齢者」「喘息などを有する高リスク患者」の順で処方患者が多かった。このことからも、高齢者よりも咳が3週間以上続く患者（遷延性咳嗽～慢性咳嗽）に処方される傾向にあることが明らかになった。鎮咳薬不足による手間、1位は疑義照会対応　供給不足による業務負担や処方変化については、疑義照会件数の増加（20床未満：48％、20床以上：54％）、長期処方の制限（同：43％、同：40％）、患者説明・クレーム対応の増加（同29％、同17％）の順で医師の手間が増えたことが明らかになり、実践していることとして「患者に処方できない旨を説明」が最多、次いで「長期処方を控える」「処方すべき患者の優先順位を設けた」などの対応を行っていることがわかった。また、アンケートには「無駄な薬を出さなくて済むので、処方箋が一枚で収まるようになった（60代、内科）」など、このような状況を好機に捉える声もいくつか寄せられた。アンケートの詳細は以下にて公開中『鎮咳薬の供給不足における処方状況』＜アンケート概要＞目的：製造販売業者からの限定出荷が生じているなか、新型コロナウイルス感染症やインフルエンザ等の感染症拡大に伴い、鎮咳薬などの在庫不足がさらに懸念されることから、医師の認識について調査した。対象：ケアネット会員医師 1,000人（20床未満：700人、20床以上：300人）調査日：2023年12月15日方法：インターネット

　ROS1融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、repotrectinibはROS1チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の治療歴を問わず、持続的な臨床活性を示したことが、米国・スローンケターリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らが行った第I/II相試験（「TRIDENT-1試験」）で示された。有害事象は主にグレードが低く、長期の投与に適するものであった。ROS1融合遺伝子陽性NSCLCの治療に承認されている初期世代のROS1 TKIは、抗腫瘍活性を有するが、耐性が生じ、頭蓋内活性が最適とはいえない。repotrectinibは、前臨床試験においてROS1 G2032Rなどの耐性変異を含むROS1融合遺伝子陽性がんに対する活性が示された次世代のROS1 TKIであり、研究グループは承認申請のため本検討を行った。NEJM誌2024年1月11日号掲載の報告。奏効率、奏効期間、無増悪生存期間などを評価　研究グループは、ROS1融合遺伝子陽性NSCLCを含む進行固形がん患者を対象に、repotrectinibの有効性と安全性を評価する第I/II相試験を行った。　第II相試験の有効性の主要評価項目は奏効率だった。有効性の解析は、第I相および第II相試験の被験者を対象に行った。第II相試験の副次評価項目は、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、および安全性であった。ROS1 TKI未治療患者のDOR中央値は34.1ヵ月　第I相試験の結果に基づき、第II相試験でのrepotrectinibの推奨用量は、160mg/日を14日間投与後、160mgを1日2回とされた。　ROS1 TKI未治療のROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者において、奏効が認められたのは71例中56例（79％、95％信頼区間[CI]：68～88）であり、DOR中央値は34.1ヵ月（95％CI：25.6～推定不能）、PFS中央値は35.7ヵ月（27.4～推定不能）だった。　1種類のROS1 TKIによる治療歴があり、化学療法歴のないROS1融合遺伝子陽性NSCLC患者において、奏効が認められたのは56例中21例（38％、95％CI：25～52）であり、DOR中央値は14.8ヵ月（95％CI：7.6～推定不能）、PFS中央値は9.0ヵ月（6.8～19.6）だった。　ROS1 G2032R変異陽性の患者において、奏効が認められたのは17例中10例（59％、95％CI：33～82）だった。　第II相試験用量の投与を受けた426例のうち、頻度が高かった治療関連有害事象は、めまい（58％）、味覚障害（50％）、錯感覚（30％）であった。治療関連有害事象のためrepotrectinibを中止したのは3％だった。

　黒砂糖にはミネラル、ポリフェノール、ポリコサノールが多く含まれているが、黒砂糖が健康に役立つと評価した疫学研究はほとんどない。今回、鹿児島大学の宮本 楓氏らが、長寿者の割合が比較的高く黒砂糖をおやつにしている奄美群島の住民を対象としたコホート研究を実施したところ、黒砂糖摂取ががん全体、胃がん、乳がんの発症リスク低下と関連することが示された。Asia Pacific Journal of Clinical Nutrition誌2023月12月号に掲載。　本研究は日本多施設共同コホート研究（J-MICC研究）の一環で、黒砂糖摂取と死亡リスクおよびがん発症率の関連を明らかにするために実施された。奄美の一般住民から参加者を募集し、5,004人（男性2,057人、女性2,947人）が参加した。追跡期間中央値13.4年の間に274例が死亡、338例でがんが発症した。糖関連およびその他の変数を調整後、Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）と95％信頼区間を推定した。黒砂糖の摂取頻度により低摂取群（週1回未満）、中摂取群（週1～6回）、高摂取群（1日1回以上）に分け、低摂取群を基準とした中摂取群、高摂取群の各HRとその傾向を評価した。　主な結果は以下のとおり。・交絡因子調整後、男女におけるがん全体と胃がん、女性における乳がんについて、黒砂糖の中摂取群と高摂取群のHRが低く、HRの低下傾向（がん全体：傾向のp＝0.001、胃がん：傾向のp＝0.017、乳がん：傾向のp＝0.035）が認められた。・肺がんは非喫煙者および元喫煙者のみHRの低下傾向がみられた（傾向のp＝0.039）。・全死亡、がん死亡、心血管疾患死亡におけるHRの低下は明らかではなかった。

第67回　死亡確認、どんなかたちが理想？自分以外の医師は、どんなふうに死亡確認をしているのだろうって思うことはありませんか？ 初期研修医ならいざ知らず、ある程度の年齢になると、ほかの医師の死亡確認に同席することはあまりないでしょう。今回は緩和ケアの実践でも重要なシーンである、死亡確認について考えてみましょう。今日の質問私の診療所は、初期研修の地域研修施設で、定期的に初期研修医が学びに来ます。研修中は在宅医療でお看取りをする機会があり、その指導をする必要もあります。とはいえ、私自身、学生や研修医時代に死亡確認の指導を受けた記憶がなく、何を伝えるべきか迷います…。私自身、死亡確認について明確に指導を受けた経験はありません。ただ、若手医師の多い環境で勤務してきたので、「どんなふうにやってますか？」と時々話題になり、皆で議論したことが学びになりました。患者、家族にとってはもちろん、医療者にとっても死亡確認は重要な場面です。それまで積み重ねてきたケアや関係の集大成であり、医師の立ち居振る舞いがネガティブな影響を与えないことが求められます。緩和ケア病棟に限定されたものではありますが、死亡確認時に関する研究があります1）。日本で行われた、遺族を対象にホスピス・緩和ケアの質の評価した研究で、この中で死亡確認にまつわる内容も調査しています。「遺族にとって、どのような死亡確認が望ましいか」がテーマの1つです。この研究では、「医師の死亡確認の仕方には、改善すべきところがあった」という質問について、「大いにある」「かなりある」「ある」との回答は計12.4％でした。また、改善の必要性に関連した要素では、「主治医以外の医師による死亡確認」は改善の必要性が有意に高くなり、「死亡確認を行う前に、医師は患者に声を掛けてから診察を始めた」は改善の必要性が有意に低くなる、という結果になりました。この知見をどのように臨床と教育の現場に活かすとよいでしょうか？ここからは私の解釈と意見になります。まず、死亡確認の改善の必要性について、12.4％という数字を多いと見るか少ないと見るかは意見の分かれるところですが、多くの家族にとって大切なシーンですので、医療者としては常に改善できないかを顧みる必要があるでしょう。一方、改善の要素としては、必ず主治医が死亡確認をできるわけではないので、事前に家族に「主治医以外が対応する可能性もある」と説明し、主治医以外の患者には、いっそう丁寧に対応する意識が必要でしょう。具体的には、「主治医の先生から申し送りをしてもらっている」と伝えるとよいかもしれません。また、「患者さんに声を掛ける」というのは私もよくしていますが、ここには経験や練習が必要かもしれません。「声掛けをしましょう」とアドバイスされても、死亡確認は診療とはまた違った緊張が伴う場面であり、何を言ったらよいか、わからなくなりそうです。ここでは、ロールプレイの研修などが有効でしょう。死亡確認時の工夫、皆さんの知見もぜひ共有ください。今回のTips今回のTipsよりよい死亡確認については、関連研究があります。施設内で議論する、ロールプレイ研修をするなど、工夫をしてみてください。1）浜野 淳. 42. 緩和ケア病棟における望ましい死亡確認に関する研究. 遺族によるホスピス・緩和ケアの質の評価に関する研究4（J-HOPE4）.日本ホスピス・緩和ケア研究振興財団;2020.p.253-256.

第156回：がん免疫の最新情報、サンディエゴ、そして阪神優勝

　大腸がんは肺がんの次にがん死亡者数が多い疾患であり、世界的に早期発見のための検診が盛んに行われている。通常、1次検診では免疫学的便潜血検査（FIT）を用いた判定法が頻用されているが、さらに精度の高い検査法が探求されている。　今回、大腸内視鏡検査を行った症例8,000人以上を対象として、便中の多標的RNA検査（ColoSense）とFIT両群の感度と特異度を比較した無作為比較試験の結果が、2023年11月のJAMA誌に掲載された。大腸がんおよび進行腺腫に対するColoSenseの感度がFITに比べて有意に高い結果であり、著者らは、今後、通常のFITに代わりうる検査法として期待されると結論付けている（＊欧米と日本における大腸がんの定義は少し異なっており、日本における病理診断では粘膜内がんと診断される病変は、欧米ではがんではなく進行腺腫とされることに注意が必要である）。　大腸がんは早期発見により90％以上が完治可能な疾患であることから、便を用いた1次検診から精密検査の内視鏡検査へ誘導する方法が整備されると、大腸がんの死亡者数が激減することが予測できる。今回の論文のように1次検診の精度は確かに重要であるが、同じくらい重要な課題が検査の受検率である。わが国の厚生労働省白書等によると、FITの受検率は50％弱であり、そのうち便潜血陽性で要精密検査となるのが約7％（全体の3.5％）で、このうち約70％が精密検査である大腸内視鏡検査を受けている。　なお、大腸がんが発見されるのは全体の0.1〜0.2％とされているが、このうち7割が早期がんで根治可能であると報告されている。今回の便中RNAを調べる方法など精度の高い遺伝子検査が次々と開発されることが予測されるが、検診という性格上、費用対効果が非常に重要であり、今後、多面的な評価が必要になると思われる。　最後に、検診による大腸がんの早期発見が大腸がん死亡率の低下に寄与することは確かであり、わが国で必要な課題は1次検診の受検率50％の引き上げ、要精密検査者の内視鏡検査受検率の向上が必要であり、そのために国民に対する啓蒙活動が重要と思われた。

　『肺癌診療ガイドライン−悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む−2023年版』では、進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）の場合、8種類のドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、KRAS、HER2）について、遺伝子検査を行うことが推奨されている。しかし、複数遺伝子に対するコンパニオン診断機能を有するマルチ遺伝子検査は、測定のための検体が多く必要であるため患者に負担がかかる、検査結果の返却に時間を要するといった課題が指摘されている。そのため、十分に普及していない可能性が考えられている。そこで、高濱 隆幸氏（近畿大学医学部）、阪本 智宏氏（鳥取大学医学部附属病院）、松原 太一氏（北九州市立医療センター）らを中心とした研究グループは、全国29施設のNSCLC患者1,479例を対象に、遺伝子検査の実施状況を調査するREVEAL（WJOG15421L）試験を実施した。その結果、86.1％の患者が遺伝子検査を受けていたが、マルチ遺伝子検査を受けた患者は47.7％にとどまっていたことが明らかになった。本研究結果は、阪本氏らによってJAMA Network Open誌12月15日号で報告された。　研究グループは、西日本がん研究機構（WJOG）登録の全国29施設で進行・再発NSCLCと診断された1,500例を登録し（登録期間：2020年7月1日〜2021年6月30日）、1,479例を後ろ向きに調査した。　主な結果は以下のとおり。・遺伝子検査が実施された患者の割合は86.1％（1,273例）であり、内訳は以下のとおりであった。　-単一遺伝子検査：57.3％（847例）　-マルチ遺伝子検査：47.7％（705例）　-単一およびマルチ遺伝子検査：18.9％（279例）・ドライバー遺伝子別の検査実施率は以下のとおりであった。　-EGFR：84.2％（1,245例）　-ALK：78.8％（1,165例）　-ROS1：72.8％（1,077例）　-BRAF：54.3％（803例）　-MET：54.4％（805例）・ドライバー遺伝子の検査陽性率は以下のとおりであった。　-EGFR：腺がん34.0％、扁平上皮がん3.7％　-ALK：腺がん3.2％、扁平上皮がん1.6％　-ROS1：腺がん2.1％、扁平上皮がん0.3％　-BRAF：腺がん1.2％、扁平上皮がん0.8％　-MET：腺がん1.6％、扁平上皮がん2.1％・追跡期間中央値10.3ヵ月時点において、ドライバー遺伝子検査結果および分子標的治療の有無別に全生存期間（OS）を検討した結果、OS中央値は以下のとおりであった。　-ドライバー遺伝子陽性＋分子標的治療あり：24.3ヵ月　-ドライバー遺伝子陽性＋分子標的治療なし：15.2ヵ月　-ドライバー遺伝子陰性または遺伝子検査なし：11.0ヵ月・多変量解析において、マルチ遺伝子検査が実施されないことの独立した予測因子として、PS 3または4（オッズ比：0.47、95％信頼区間：0.32～0.70、p＜0.001）、合併症あり（同：0.54、0.44～0.67、p＜0.001）、扁平上皮がん（同：0.70、0.56～0.87、p＜0.001）の3つが同定された。　本研究結果について、研究グループは「本邦において、マルチ遺伝子検査が十分に実施されていない可能性が示された。希少なドライバー遺伝子変異の見逃しを避けるため、扁平上皮がんやPS不良の患者であっても、マルチ遺伝子検査の実施を検討すべきである」とまとめた。

　体幹部定位放射線治療（SBRT）＋標準ケアの全身性治療（標準治療）は標準治療単独と比較して、無増悪生存期間（PFS）を延長することが示された。ただし、オリゴ転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者で、SBRT＋標準治療は標準治療単独と比較してPFSを4倍以上延長し、有効性のある治療となる可能性が示された一方で、オリゴ転移のある乳がん患者ではベネフィットは観察されなかった。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのChiaojung Jillian Tsai氏らによる第II相非盲検無作為化試験の結果で、著者は「さらなる検討を行い、今回示された所見を検証し、ベネフィットが異なった要因を明らかにする必要がある」とまとめている。転移のあるがん患者の多くは、最終的に全身性治療に対する耐性を獲得し、一部の患者は限定的な病勢進行（すなわちオリゴ転移）を有する。研究グループは、オリゴ転移病変を標的としたSBRTが患者アウトカムを改善可能か評価した。Lancet誌オンライン版2023年12月14日号掲載の報告。オリゴ転移のある乳がんまたはNSCLC患者を対象に無作為化試験　試験は、18歳以上で、少なくとも1次治療の全身性治療を受けたオリゴ転移（PET-CTまたはCTで進行病変が5つ以下）のある、乳がんまたはNSCLCの患者を対象に行われた。　被験者は、ニューヨーク市にある3次がんセンターと、ニューヨーク州とニュージャージー州にある6つの関連地域センターで登録され、1対1の割合で標準治療群またはSBRT＋標準治療群に無作為化された。無作為化はコンピュータベースのアルゴリズムを用いて行われ、転移病変数、レセプターまたはドライバー遺伝子変異の状態、原発巣、前治療の全身性治療の種類で層別化した。患者と試験担当医は治療割り付けをマスキングされなかった。　主要評価項目はPFSで、最長12ヵ月まで測定した。事前規定に基づき、疾患部位別に主要評価項目のサブグループ解析を行った。すべての解析はITT集団で行った。SBRT＋標準治療群のPFSが有意に延長　2019年1月1日～2021年7月31日に、106例が標準治療群（51例［乳がん患者23例、NSCLC患者28例］）またはSBRT＋標準治療群（55例［24例、31例］）に無作為化された。乳がん患者47例のうち16例（47％）がトリプルネガティブであり、NSCLC患者59例のうち51例（86％）は臨床的有用性の期待できる（actionable）ドライバー遺伝子変異を有していなかった。　試験は、事前に計画された中間解析中に主要有効性評価項目が達成されたため、目標サンプルサイズを満たす前に終了となった。　追跡期間中央値は、標準治療群11.6ヵ月、SBRT＋標準治療群12.1ヵ月であった。PFS中央値は標準治療群3.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：2.0～4.5）、SBRT＋標準治療群7.2ヵ月（4.5～10.0）であった（ハザード比[HR]：0.53、95％CI：0.35～0.81、p＝0.0035）。　PFS中央値は、SBRT＋標準治療を受けたNSCLC患者のほうが標準治療のみを受けた同患者よりも有意に延長した（10.0ヵ月［95％CI：7.2～未到達］vs.2.2ヵ月［2.0～4.5］、HR：0.41［95％CI：0.22～0.75］、p＝0.0039）。しかし、乳がん患者では同様の所見は認められなかった（4.4ヵ月［2.5～8.7］vs.4.2ヵ月［1.8～5.5］、HR：0.78［0.43～1.43］、p＝0.43）。　Grade2以上の有害事象が、標準治療群で21例（41％）、SBRT＋標準治療群で34例（62％）報告された。SBRT＋標準治療群の9例（16％）では、SBRTに関連したGrade2以上の毒性（胃食道逆流症、疼痛増悪、放射線肺臓炎、腕神経叢損傷、血球数低下など）が報告された。