脂肪性肝疾患の1つであるMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）は、進行すると肝硬変や肝細胞がん、その他の合併症のリスクが高まるとされている。しかし、本邦においてMASLDに対する治療薬として承認されている薬剤はなく、治療法の開発が望まれている。アスピリンは前臨床研究や観察研究において、MASLDから肝線維化や肝細胞がんへの進展を抑制する可能性が示されており、MASLDの治療薬候補の1つと考えられている。そこで、米国・マサチューセッツ総合病院のTracey G. Simon氏らの研究グループは、海外第II相プラセボ対照無作為化比較試験を実施し、肝硬変を伴わないMASLDに対する低用量アスピリンの治療効果を検討した。その結果、低用量アスピリンは肝脂肪量を減少させることが示された。本研究結果は、JAMA誌2024年3月19日号にPreliminary Communicationとして掲載された。　本研究は、肝硬変のないMASLD患者80例を対象とした。対象患者を低用量アスピリン群（1日1回81mg）とプラセボ群に無作為に1対1の割合で割り付け、6ヵ月投与した。主要評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMagnetic Resonance Spectroscopy（MRS）に基づく肝脂肪量の変化であった。主要な副次評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪率の変化、MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率、Magnetic Resonance Imaging-Proton Density Fat Fraction（MRI-PDFF）に基づく肝脂肪量の変化および肝脂肪率の変化であった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪量の変化は、プラセボ群が3.6％であったのに対し、低用量アスピリン群は－6.6％であり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－10.2％、95％信頼区間[CI]：－27.7～－2.6、p＝0.009）。・投与6ヵ月時点における肝脂肪率の変化は、プラセボ群が30.0％ポイントであったのに対し、低用量アスピリン群は－8.8％ポイントであり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－38.8％ポイント、95％CI：－66.7～－10.8、p＝0.007）。・MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率は、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に高かった（42.5％ vs.12.5％、p＝0.006）。・MRI-PDFFに基づく肝脂肪量・肝脂肪率の変化も、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に優れた（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。

　根治目的の外科的切除または焼灼療法後に再発リスクが依然として高い肝細胞がん患者への術後補助療法として、アテゾリズマブ＋ベバシズマブの併用療法はアクティブサーベイランス（経過観察）と比較して無再発生存期間（RFS）を改善したことが、中国・南京中医薬大学のShukui Qin氏ら「IMbrave050試験」研究グループにより報告された。これまで再発リスクの高い肝細胞がん患者への術後補助療法は確立されていなかった。Lancet誌オンライン版2023年10月20日号掲載の報告。経過観察群と比較、被験者の82％がアジア人、B型肝炎が68％　IMbrave050試験は第III相国際非盲検無作為化試験で、世界保健機関（WHO）が定める4地域（欧州、アメリカ大陸、東南アジア、西太平洋地域）の26ヵ国における134の病院および医療センターから、外科的切除や焼灼療法を受けた高リスクの肝細胞がん成人患者を集めて行われた。　患者は双方向音声ウェブ応答システム（置換ブロック法、ブロックサイズ4）により、無作為に1対1の割合で、アテゾリズマブ1,200mg＋ベバシズマブ15mg/kgを3週ごと17サイクル（12ヵ月間）静脈内投与する群（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群）または経過観察を受ける群に割り付けられた。　主要評価項目は、独立レビュー施設の評価によるITT集団のRFSであった。　2019年12月31日～2021年11月25日に無作為化を受けた患者668例がITT集団に包含された（アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群334例、経過観察群334例）。ベースライン特性の両群間のバランスは概して良好で、ITT集団は主に男性（555/668例［83％］）で占められ、年齢中央値は59歳（四分位範囲[IQR]：51～68）、ほとんどがアジア人（545/668例［82％］）であり、77％（515/668例）が中国本土、香港、日本、韓国、台湾からの参加であった。　両群とも肝細胞がんの主な原因はB型肝炎（416/668例［68％］）で、バルセロナ臨床肝がんStageAが84％（564/668例）を占めた。外科的切除を受けた患者が88％（585/668例）であり、これらの患者における腫瘍サイズ中央値（診断時の最大腫瘍の最長腫瘍径に基づく）は5.5cm（IQR：3.5～8.5）で、90％（526/585例）に孤立性腫瘍が認められ、61％（354/585例）で微小血管浸潤が報告された。焼灼療法を受けた患者の腫瘍サイズ中央値は2.5cm（IQR：2.3～3.0）であった。併用群でRFSが有意に延長　事前規定の中間解析（2022年10月）時点で、追跡期間中央値は17.4ヵ月（IQR：13.9～22.1）であった。　術後補助療法としてのアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群のRFS（中央値評価不能［NE］、95％信頼区間[CI]：22.1～NE）は、経過観察群のRFS（中央値NE、95％CI：21.4～NE）と比べて有意に延長した（ハザード比[HR]：0.72、補正後95％CI：0.53～0.98、p＝0.012）。　Grade3/4の有害事象の発現は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で136/332例（41％）、経過観察群で44/330例（13％）が報告された。Grade5の有害事象の発現は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で6例（2％、治療関連事象は2例）、経過観察群で1例（＜1％）であった。　アテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用群で、アテゾリズマブとベバシズマブ両方の投与中止に至ったあらゆるGradeの有害事象の発現は29例（9％）であった。　研究グループは、「われわれの知る限りIMbrave050試験は、肝細胞がんへの補助療法として肯定的な結果を報告した初の第III相試験である」と述べたうえで、「しかしながら、ベネフィット・リスクプロファイルを完全に評価するためには、RFSおよび全生存期間（OS）の両方について長期のフォローアップを行う必要がある」としている。

　切除不能な肝細胞がんの1次治療において、抗PD-1抗体camrelizumabとVEGFR-2を標的とするチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）rivoceranibの併用療法は、標準治療であるソラフェニブと比較して、無増悪生存期間（PFS）が有意に長く、全生存期間（OS）も延長しており、安全性は管理可能で新たな安全性シグナルは確認されなかったことが、中国・Nanjing Medical UniversityのShukui Qin氏らが実施した「CARES-310試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2023年7月24日号に掲載された。13の国と地域の無作為化試験、8割以上がアジア人　CARES-310試験は、13の国と地域の95施設で実施された非盲検無作為化第III相試験であり、2019年6月28日～2021年3月24日に参加者の無作為化が行われた（中国・Jiangsu Hengrui Pharmaceuticalsと米国・Elevar Therapeuticsの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上の肝細胞がん患者で、バルセロナ臨床肝がん（Barcelona Clinic Liver Cancer：BCLC）病期分類のBまたはCであり、手術または局所領域療法後に病勢が進行し、全身療法による治療歴がなく、肝機能の障害度がChild-Pugh分類A、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）な患者であった。　被験者を、camrelizumab（200mg、静注、2週ごと）＋rivoceranib（250mg、経口、1日1回）、またはソラフェニブ（400mg、経口、1日2回）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、PFS（RECIST 1.1に基づき盲検下に独立審査委員会が評価）とOSの2つであり、後者は中間解析の結果を報告した。　543例を登録し、camrelizumab＋rivoceranib併用群に272例（年齢中央値58歳［四分位範囲[IQR]：48～66］、男性83％、アジア人83％）、ソラフェニブ群に271例（56歳［47～64］、85％、83％）を割り付けた。全体の75％がB型肝炎ウイルスに起因する肝細胞がんであり、74％が脈管浸潤または肝外転移、あるいはこれら双方を有していた。客観的奏効率も良好　追跡期間中央値7.8ヵ月（IQR：4.1～10.6）の時点におけるPFS中央値は、ソラフェニブ群が3.7ヵ月（IQR：2.8～3.7）であったのに対し、併用群は5.6ヵ月（5.5～6.3）と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.41～0.65、片側検定のp＜0.0001）。　また、追跡期間中央値14.5ヵ月（IQR：9.1～18.7）の時点（2022年2月8日のOSに関する中間解析）でのOS中央値は、ソラフェニブ群の15.2ヵ月（IQR：13.0～18.5）に対し、併用群は22.1ヵ月（19.1～27.2）であり、有意に長かった（HR：0.62、95％CI：0.49～0.80、片側検定のp＜0.0001）。　客観的奏効率（最良総合効果としての完全奏効または部分奏効の割合）は、併用群が25％（69/272例）、ソラフェニブ群は6％（16/271例）であり、併用群で有意に優れた（群間差：19％、95％CI：14～25、片側検定のp＜0.0001）。　最も頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象は、高血圧（併用群38％［102/272例］vs.ソラフェニブ群15％［40/269例］）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（12％［33例］vs.15％［41例］）、AST値上昇（17％［45例］vs.5％［14例］）であった。　重篤な治療関連有害事象は、併用群24％（66例）、ソラフェニブ群6％（16例）で報告された。治療関連死が各群で1例ずつ認められた（併用群：多臓器不全症候群、ソラフェニブ群：呼吸不全と循環虚脱）。　著者は、「camrelizumab＋rivoceranib併用療法は良好なベネフィット-リスクプロファイルを示したことから、切除不能肝細胞がんに対する新たな1次治療の選択肢となると考えられる。免疫併用レジメンに経口投与の抗血管新生TKIを組み込むことで、臨床医がより柔軟に治療法を選択できるようになる可能性がある」としている。

　スタチン服用が肝疾患を予防する可能性が示唆されている。今回、ドイツ・University Hospital RWTH AachenのMara Sophie Vell氏らは、肝疾患・肝細胞がん発症の減少、および肝臓関連死亡の減少と関連するかどうかを3つのコホートで検討した。その結果、スタチン服用者は非服用者に比べ、肝疾患発症リスクが15％低く、肝細胞がん発症リスクについては最大74％低かった。また、このスタチンのベネフィットは、とくに男性、糖尿病患者、肝疾患の遺伝的リスクがある人で得られる可能性が高いことが示唆された。JAMA Network Open誌2023年6月26日号に掲載。　本コホート研究には、UK Biobank（2006～10年のベースラインから2021年5月の追跡終了まで登録、37～73歳）、TriNetX（2011～20年のベースラインから2022年9月の追跡終了まで登録、18～90歳）、およびPenn Medicine Biobank（2013年から2020年12月の追跡終了まで登録、18～102歳）のデータを使用した。年齢、性別、BMI、民族、糖尿病（インスリンもしくはビグアナイドの使用の有無）、高血圧、虚血性心疾患、脂質異常症、アスピリン服用、処方薬剤数により、傾向スコアマッチングを用いて登録者をマッチングした。主要アウトカムは肝疾患および肝細胞がんの発症と肝臓関連死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・マッチングされた178万5,491例を評価した。追跡期間中に肝臓関連死亡581例、肝細胞がん発症472例、肝疾患発症9万8,497例が登録された。平均年齢は55〜61歳で、男性の割合がやや高かった（最大56％）。・肝疾患の診断を受けたことがないUK Biobankの登録患者（20万5,057例）において、スタチン服用者（5万6,109例）は肝疾患発症リスクが15％低かった（ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.78～0.92、p＜0.001）。また、スタチン服用者は肝臓関連死亡リスクが28％低く（HR：0.72、95％CI：0.59～0.88、p＝0.001）、肝細胞がん発症リスクが42％低かった（HR：0.58、95％CI：0.35～0.96、p＝0.04）。・TriNetX（156万8,794例）では、スタチン服用者の肝細胞がん発症リスクが74％低かった（HR：0.26、95％CI：0.22～0.31、p＝0.003）。・スタチンの肝保護作用は時間と用量に依存し、Penn Medicine Biobank（1万1,640例）では、スタチン服用1年後に肝疾患発症リスクが有意に低下した（HR：0.76、95％CI：0.59～0.98、p＝0.03）。・男性、糖尿病患者、ベースライン時にFibrosis-4 indexが高かった患者で、とくにスタチンが有用だった。また、PNPLA3 rs738409リスク対立遺伝子のヘテロ接合体保因者においてスタチンが有用で、肝細胞がん発症リスクは69％低かった（UK Biobank、HR：0.31、95％CI：0.11～0.85、p＝0.02）。　今回の3つのコホート研究の結果、スタチンと肝疾患予防に有意な関連が示され、とくに男性、糖尿病患者、肝疾患の遺伝的リスクのある人で有用だった。著者らは「特定のリスクカテゴリーに該当する人はスタチンで大きなベネフィットを得る可能性が高いので、スタチンの適応があるかどうかを判断するために十分に評価を受ける必要がある」としている。

　切除不能肝細胞がん（uHCC）に対する1次治療として抗PD-L1抗体デュルバルマブと抗CTLA-4抗体トレメリムマブの併用は、免疫介在性有害事象（imAE）発生の有無にかかわらず、全生存期間（OS）の延長を示していた。第III相のHIMALAYA試験の探索的解析の結果として、香港humanity and health clinical trial centerのGeorge Lau氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）にて発表した。　HIMALAYA試験はuHCCを対象とした国際多施設共同オープンラベル第III相試験である。デュルバルマブとトレメリムマブを併用するSTRIDEレジメンはソラフェニブに比べて有意なOS改善を、デュルバルマブ単剤はソラフェニブに対して非劣性を示していた。・対象：局所療法の適応とならない未治療のuHCC・試験群1：トレメリムマブ300mg 単回＋デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（STRIDE群、388例）・試験群2：デュルバルマブ1,500mg 4週ごと（Dur群、389例）・対照群：ソラフェニブ400mg×2/日（Sora群、389例）・評価項目：［主要評価項目］OS（STRIDE群対Sora群）［副次評価項目］OS（Dur群対Sora群、非劣性）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全奏効率（ORR）、安全性など　今回は、HIMALAYA試験の探索的解析から、imAEとOSの関連について、STRIDE群とDur群で検討されている。　主な結果は以下のとおり。・STRIDE群およびDur群のimAEの多くは低Gradeであり、ほとんどが治療開始から3ヵ月以内に発現していた。・STRIDE群でのimAE発現は139例（35.8％）、非発現は249例（64.2％）、Dur群のimAE発現は64例（16.5％）、非発現は324例（83.5％）であった。・STEIDE群のimAE発現グループにおけるOS中央値は23.2ヵ月、非発現グループでは14.1ヵ月であり、ハザード比（HR）は0.727（95％信頼区間[CI]：0.557～0.948）であった。・STRIDE群におけるimAE発現および非発現グループの6ヵ月OS率は、それぞれ36.2％と27.7％であった。・Dur群でのimAE発現グループにおけるOS中央値は17.8ヵ月、非発現グループでは16.5ヵ月であり、HRは1.136（95％CI：0.820〜1.574）であった。　Lau氏は「imAEの発現はSTRIDEレジメンによるOSの延長を妨げず、また、STRIDEレジメンでは、imAE発現の有無にかかわらず長期生存が観察された」と述べた。

　肝細胞がん（HCC）に対するアテゾリズマブとベバシズマブの併用術後補助療法を評価するIMbrave050試験の探索的研究から、同レジメンは健康関連QOLや機能スコアに悪影響を及ぼさないことが示された。米国臨床腫瘍学会年次総会（2023 ASCO Annual Meeting）で、近畿大学の工藤 正俊氏が発表したもの。　追跡期間17.4ヵ月において、IMbrave050試験の主要評価項目である無再発生存期間（RFS）は、対照群と比較してアテゾリズマブ・ベバシズマブ併用群で有意に改善しており（ハザード比：0.72、95％信頼区間：0.56～0.93、p＝0.012）、また、同併用療法の安全性についても既知の報告との一致していた。今回の発表は、患者報告アウトカム（PRO）に基づく追加解析である。・対象：切除または焼灼療法後の再発高リスクHCC患者（668例）・試験群：術後補助療法としてアテゾリズマブとベバシズマブを3週ごと12ヵ月または17サイクル投与（併用群、334例）・対照群：経過観察（観察群、334例）・評価項目：［主要評価項目］独立評価機関（IRF）評価のRFS［事前に設定された探索的PRO評価項目］全般的健康感（GHS）/QOL、身体・役割・感情・社会機能のベースラインからの変化（評価にはIL42-EORTC QLQ-C30が用いられた）　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、併用群、観察群とも93％超の患者において、IL42-EORTC QLQ-C30の実施が継続されていた。・ベースラインにおけるGHS/QOL、身体機能、役割機能、感情機能、社会機能の平均スコアは両群でほぼ等しく、いずれも一般集団に比べて高いスコアを示していた。・治療期間中17サイクルを通じ、併用群のGHS/QOL、身体機能、役割機能、感情機能、社会機能は維持され、どの時点においても臨床的に意味のある悪化は認められなかった。・ベースライン時から17サイクル目までの変化は両群とも同等であった。　発表者の工藤氏は、「アテゾリズマブとベバシズマブの併用は、再発高リスクHCCの術後補助療法の実臨床を変える治療選択肢となる可能性がある」と述べた。

　2023年4月4日（木）にアストラゼネカ主催のプレスセミナーが開催され、肝細胞がん治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる可能性について、千葉大学大学院医学研究院消化器内科学 教授の加藤 直也氏が語った。加藤氏は、「肝細胞がんは肝予備能を維持し、悪化させないことが大切。デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）と2023年3月に薬価基準収載されたトレメリムマブ（製品名：イジュド）を併用するSTRIDEレジメンは肝臓に負担をかけにくく、理にかなっているのではないか」と述べた。外科的な治療が不可能なケースの多い肝細胞がんだが、薬物治療の新たな局面を迎え、長期生存率の向上が期待できそうだ。予後に大きく影響するのは“肝予備能”　肝細胞がんでは簡単に手術のできないケースが多く、手術ができる人はたった2割である。ただし、他がん腫と異なり、切除不能例であってもさまざまな治療選択肢がある。全生存期間延長を目標に据え、最適な治療選択を行うことが肝要である。　ただし、多くの選択肢を残すには肝予備能の維持が重要であり、予後に大きく影響する。加藤氏は、「肝予備能さえ保てれば、次の薬を試すことができる。複数の薬を使えるほうが予後は良くなる」と強調した。炎症なしタイプの肝細胞がんはプライミングの強化が必要　腫瘍細胞はCTLA-4、PD-1などが関与して誘導される免疫寛容により、免疫系からの攻撃を逃れている。免疫チェックポイント阻害薬は、この機能を阻害することで免疫系を活性化し腫瘍細胞を攻撃する薬だが、炎症の少ないがんには効きにくいと言われている。炎症が少なくてもキラーT細胞がある程度存在すればまだ有効であるが、そうでない場合は効果が薄い。炎症なしタイプが3分の2を占める肝細胞がんにおいて、免疫チェックポイント阻害薬の有効性を高めるには、プライミングの強化がまず必要である。デュルバルマブ、トレメリムマブは免疫だけで肝がんと戦える　デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法であるSTRIDEレジメンは、VEGF/VEGFR阻害なしの初めてのレジメンである。　プライミングフェーズとして、トレメリムマブがCTLA-4を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞の活性化を促す。そして、エフェクターフェーズで、デュルバルマブがPD-L1を介した免疫抑制経路を阻害し、T細胞によるアポトーシスを促す。両剤の併用によって、免疫反応の複数の段階で抗腫瘍活性をもたらすT細胞の活性化と機能増強が行われることで、抗腫瘍免疫を増強する。HIMALAYA試験の概要と結果　では、臨床試験の結果はどうだったのだろうか。本セミナーでは第III相ランダム化比較試験のHIMALAYA試験の結果が紹介された。　本試験ではトレメリムマブの初回1回投与、デュルバルマブ4週間隔で投与するSTRIDE群とソラフェニブ投与群、デュルバブマブ投与群で､ 全生存期間（OS）などを比較した。　OS中央値はSTRIDE群で16.43ヵ月［95％信頼区間[CI]：14.16～19.58］、ソラフェニブ群で13.77ヵ月［95％CI：12.25～16.13］であり、STRIDE群でOSの有意な延長がみられた。　STRIDE群の主な有害事象は下痢、そう痒症、発疹など。また、免疫関連有害事象の発現率はSTIRIDE群で35.8％、Grade3以上の有害事象発生率は12.6％であった。　切除不能肝細胞がんでは、OSの延長を目標に、最適な治療選択を行うことが最も重要である。今回、トレメリムマブとデュルバルマブの併用療法が1次治療の選択肢に新たに追加された。加藤氏は、「炎症なしタイプが半数以上を占める肝細胞がんでは、まずプライミング強化が必要となる。この点において、STRIDEレジメンは理にかなったものであり、1次治療の新しい選択肢となる」と語った。

　スタチン、アスピリン、メトホルミンが肝細胞がんを予防する可能性があることを示唆する報告があるが、これまでのメタ解析は異質性やベースラインリスクを適切に調整されていない試験が含まれていたため、シンガポール・National University of SingaporeのRebecca W. Zeng氏らは新たにメタ解析を実施した。その結果、スタチンおよびアスピリンは肝細胞がんリスク低下と関連していたが、併用薬剤を考慮したサブグループ解析ではスタチンのみが有意であった。メトホルミンは関連が認められなかった。Alimentary Pharmacology and Therapeutics誌オンライン版2023年1月10日号に掲載。　このメタ解析では、スタチン、アスピリン、メトホルミンの肝細胞がんリスクへの影響について、傾向スコアマッチングもしくは逆確率治療重み付けを用いてベースラインリスクのバランスをとって検討した試験を、2022年3月までMedlineおよびEmbaseデータベースを用いて検索した。肝細胞がんの多変量調整ハザード比（HR）は、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・スタチンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.52、95%信頼区間[CI]：0.37～0.72、10試験、177万4,476例）。さらに、肝硬変、B型/C型肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患、アスピリンとメトホルミンの併用および脂溶性スタチンを考慮した試験のサブグループ解析において肝細胞がんリスクの低下と関連していた。・アスピリンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していた（HR：0.48、95％CI：0.27～0.87、11試験、219万285例）が、スタチンやメトホルミンとの併用で検討した試験では関連が認められなかった。・メトホルミンは、全体として肝細胞がんリスクの低下と関連していなかった（HR：0.57、95％CI：0.31～1.06、3試験、12万5,458例）。

　アストラゼネカは、2022年12月23日、デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）が「治癒切除不能な胆道癌」および「切除不能な肝細胞癌」を適応症として承認されたと発表。また、新たな抗CTLA-4抗体トレメリムマブ（同：イジュド）はデュルバルマブとの併用療法が、「切除不能な肝細胞癌」を適応症として承認されたと発表した。胆道がん（BTC）におけるデュルバルマブ　今回の承認は第III相TOPAZ-1試験の中間解析に基づいたもの。デュルバルマブと化学療法の併用療法が承認されたことにより、限られた治療法しかなかった治癒切除不能なBTCに免疫治療が可能となる。　TOPAZ-1試験は、切除不能な進行または転移のあるBTCを対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照国際多施設共同試験。BTCの1次療法として、デュルバルマブと化学療法の併用療法と、プラセボと化学療法の併用療法を比較している。肝細胞がん（HCC）におけるデュルバルマブとトレメリムマブ　今回の承認は第III相HIMALAYA試験の結果に基づくもの。デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法が承認されたことにより、切除不能なHCCに対して2剤の免疫治療薬による治療が可能になる。　HIMALAYA試験は、未治療の切除不能進行HCCを対象とし、デュルバルマブ単剤療法群、デュルバルマブにトレメリムマブを初回単回追加投与し、その後デュルバルマブを投与する群と標準治療薬のソラフェニブを比較した第III相無作為化非盲検国際多施設共同試験である。

今回は、ワクチンで予防できる疾患（VPD：vaccine preventable disease）の1つであるB型肝炎を取り上げる。B型肝炎はがんの原因となりうるウイルス性疾患の1つで、わが国では2006年に定期接種に導入された。ワクチンで予防できる疾患B型肝炎ウイルス（HBV）は肝臓に感染し、一過性の感染もしくは持続性の感染を起こす。B型肝炎に感染すると20～30％が急性肝炎を発症し、そのうち1％前後が劇症化して昏睡・死亡に至ることがある。ウイルスを排除できず持続感染に至ると、慢性肝炎を発症し、さらに肝硬変、肝細胞がんを生じることがある。この持続感染の多くは出産時や乳幼児期に成立するため、ワクチンによる出生早期からの予防が望まれる1）。感染は血液や体液を介して成立する。母親がHBV保有者である場合、妊娠中あるいは出産中に、胎児もしくは新生児が母親の血液を介して感染することがある（垂直感染）。また、近年では性感染の割合も増加しており、2006～2015年に報告された急性B型肝炎のうち70％は性的接触による感染であった2）。さらに父子感染、保育園での集団感染といった汗、涙などによる感染が疑われる例も報告されている。そのほか医療従事者や清掃業者などが針刺し事故などの血液曝露で感染することがある1）（水平感染）。急性B型肝炎は感染症法において5類感染症に位置付けられており、診断から7日以内の届け出が義務付けられている1,3）。WHO（世界保健機関）による2019年の報告によると全世界の2億9,600万人がHBV持続感染者（キャリア）で、肝硬変や肝細胞がんにより年間82万人が亡くなっている4）。ワクチンの概要と接種スケジュール（表）表　B型肝炎ワクチンの概要画像を拡大する（おとなとこどものワクチンサイトより引用）開発、普及の歴史B型肝炎ワクチンは、1985年に母子感染予防事業として導入された。この事業では全妊婦で感染を確認し、HBs抗原陽性妊婦から出生した乳児に公費でワクチンおよび免疫グロブリン投与を行った。これにより94～97％と高率に母子感染が予防できるようになった5）。さらにWHOおよびUNICEF（国際連合児童基金）は、1992年にB型肝炎制圧のため、全世界の全新生児を対象にB型肝炎ワクチンの接種を行うように推奨した。これを受けて2016年10月には定期接種（A類疾病）となり、わが国においてもB型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンとなった1,3）。1）効果B型肝炎ウイルスの感染を予防する。2）対象定期接種（1）1歳に至るまでの年齢にある者（2）長期療養などで定期接種期間中に受けることができなかった者（治療後2年間）3）保険適応（1）HBs抗原陽性（B型肝炎ウイルスキャリア）の母親から出生した児（2）血液曝露後：事故発生からなるべく早く経静脈的免疫グロブリン療法（IVIG）と共に1回目を接種する（保険適応は7日以内）。業務上の曝露でHBs抗原が陽性なら労災保険が適応される。4）任意接種上記以外のすべての場合5）副反応ワクチン接種による一般的な副反応のみで、特異的な副反応は報告されていない。複数回の接種により、副反応の発現率が上昇することはない。6）注意点B型肝炎ワクチンによりアナフィラキシーを起こしたことがある場合は禁忌である。日常診療で役立つ接種ポイント1）どのような人に勧めるか？血液・体液に曝露する可能性のあるすべての人、つまり基本的にはすべての人に推奨される。特に医療・介護従事者、清掃業者、血液透析患者、コンタクトスポーツ（ラグビー、レスリングなど）をする人には必須である。そのほかHIV陽性者などの免疫不全者、HBs抗原陽性者のパートナーにも強く推奨される。また、海外留学の要件になることも多く、留学を考える人にとっても必須ワクチンの1つである。2）3回接種の途中で、異なる種類のワクチンを使っても良いか？問題はない。現在国内には、遺伝子型A由来のワクチン（商品名：ヘプタバックス-II［MSD社］）と遺伝子型C由来のワクチン（同：ビームゲン［KMバイオロジクス社］）の2種類が流通している。いずれも異なる遺伝子型に対しても有効であり、互換性がある。3）3回目接種が遅れた場合はどうすればよいか？気付いた時点で速やかに3回目を接種する。4）3回接種後の抗体確認は必要か？定期接種では不要である。ただし母子感染予防対象者、医療従事者などのハイリスク者では、3回目接種から1～2ヵ月後の抗体検査が推奨される。HBs抗体値が10mIU/mL未満の場合は1回の追加接種を行い、環境感染学会が推奨する図のアルゴリズムで対応する。被接種者の約10％が、1シリーズ（3回）接種後も抗体反応ができない（non responder）もしくは悪い（low responder）とされている。なお、若いほど抗体獲得率が高い7）ため、なるべく早期の接種が推奨される。図　ワクチン接種歴はあるが抗体の上昇が不明の場合の評価画像を拡大する（環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.より転載）今度の課題、展望従来のワクチンで十分な感染予防効果が期待できないワクチンエスケープ株が報告されており、新しいワクチンの開発が進んでいる。HBVは3種類のエンベロープ蛋白（small-S、middle-S、large-S蛋白）を持つ。従来のワクチンはsmall-S蛋白を抗原としているが、現在開発されているのはmiddle-S蛋白からなる“Pre-S2含有”ワクチンと、large-Sとsmall-S蛋白を併用するワクチンで、より多くのHBV株に対する効果が期待される1,8）。B型肝炎ワクチンはユニバーサルワクチンである。職種を問わず全世代で推奨されるワクチンの1つであり、2016年4月以前に生まれた人の多くはワクチン接種歴がなく免疫を持たないため、1度は接種を検討すると良いだろう。参考となるサイトこどもとおとなのワクチンサイト1）B型肝炎、海外渡航者のためのワクチンガイドライン/ガイダンス2019. 日本渡航医学会; 2019.p.85-86.2）国立感染症研究所. IASR.2016;37:438.3）日本ワクチン産業協会. 予防接種に関するQ&A集. 2021.（2022年9月アクセス）4）Hepatitis B. WHO.5）白木和夫. IASR. 2000;21:74-75.6）環境感染学会. 医療関係者のためのワクチンガイドライン 第3版. 2020.（2022年11月アクセス）7）厚生労働省. B型肝炎ワクチンに関するファクトシート（平成22年7月7日版）.（2022年9月アクセス）8）Washizaki A, et al. Nature Communications. 2022;13:5207.講師紹介

　飲酒経験などの食習慣と肝細胞がん（HCC）リスクとの間に、潜在的な因果関係があることが報告された。Hepatology Communications誌2022年8月号掲載の報告。　食生活はHCCと関連があると報告されているが、因果関係があるかどうかは依然として不明である。中国・香港中文大学のYunyang Deng氏らは、東アジア人の集団においてメンデルランダム化※を用いた、食生活とHCCリスクの潜在的な因果関係の探索を目的とした研究を実施した。※メンデルランダム化（MR）は、因果関係を推論するための研究デザインとして導入された。MR研究の多くは、遺伝的に予測される曝露とアウトカムとの関連を評価するために、曝露と有意に関連する遺伝子変異を操作変数（IV）として使用している。遺伝子変異は親から子へランダムに遺伝するため、潜在的な交絡因子や逆の因果関係による影響を受けにくいとされ、MRに基づく研究デザインは、無作為化比較試験（RCT）では調査できない多くの曝露を調査することが可能である。　本研究はバイオバンク・ジャパンのデータを用いて実施され、2003～18年にかけて20～89歳までの20万人を超える参加者が募集された。そのうち、飲酒経験（16万5,084人）、アルコール摂取（5万8,610人）、コーヒー摂取（15万2,634人）、茶の摂取（15万2,653人）、牛乳の摂取（15万2,965人）およびヨーグルト摂取（15万2,097人）という6つの食習慣に関する要約レベルのゲノムワイド関連解析データが用いられた。また、HCC（1,866症例、対照19万5,745人）のデータも入手した。曝露と関連する一塩基多型（SNP）（p＜5×10-8）を操作変数（IV）として選択し、飲酒経験、アルコール摂取、コーヒー摂取について、5つ、2つ、6つのSNPが同定された。茶、牛乳、ヨーグルトの摂取については、1つのSNPが用いられた。オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）は、逆分散加重（SNPが2つ以上のIVの場合）またはWald比（SNPが1つのIVの場合）により算出された。　主な結果は以下のとおり。・飲酒経験（OR：1.11、95％CI：1.05～1.18、p＜0.001）およびアルコール摂取（OR：1.57、95％CI：1.32～1.86、p＜0.001）はHCCリスクと正の相関があった。逆に、コーヒー摂取はHCCリスクと逆相関していた（OR：0.69、95％CI：0.53～0.90、p＝0.007）。・茶、牛乳、ヨーグルトの摂取についても同様の逆相関が認められ、OR（95％CI）はそれぞれ0.11（0.05～0.26）、0.18（0.09～0.34）、0.18（0.09～0.34）であった（すべてp＜0.001）。　6つの食習慣とHCCリスクとの間には、潜在的な因果関係が認められた。著者らは、食習慣がHCCに与える影響に関するエビデンスの提供は、臨床診療に役立つものであると述べている。

　抗PD-1抗体薬camrelizumabとVEGFR-2TKIであるrivoceranibの併用は、ソラフェニブに比べて未治療の切除不能な肝細胞がん患者の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を改善した。無作為化第III相試験の結果として、中国・Nanjing UniversityのShukui Qin氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO2022）で報告した。・対象： バルセロナ臨床肝がん（BCLC）stage B/Cで、未治療の切除不能または転移のある肝細胞がん患者・試験群：camrelizumab＋rivoceranib（272例）・対照群：ソラフェニブ（271例）・評価項目：［主要評価項目］PFS、OS［副次評価項目］奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・BCLC stage Cの患者は試験群86.0%、対照群85.2%、両群ともにアジア人が82.7%を占めていた。・中央値7.8ヵ月の観察期間において、PFS中央値は試験群5.6ヵ月、対照群3.7ヵ月であり、試験群で有意な改善を認めた（ハザード比[HR]：0.52、95％信頼区間[CI]：0.41〜0.65、p＜0.0001）。・中央値14.5ヵ月の観察期間において、OS中央値は試験群22.1ヵ月、対照群15.2ヵ月であり、試験群で有意なOS改善を示していた（HR：0.62、95%CI：0.49〜0.80、p＜0.0001）。・試験群のPFSおよびOSの改善効果はサブグループに一貫して認められていた。・独立評価委員会（BIRC）判定によるORRは、試験群25.4%、対照群5.9%であった（p＜0.0001）。・Grade3～4および5の治療関連有害事象は、試験群で80.5%と0.4%、対照群では52.0%と5.9%に発現した。主なものは高血圧、AST上昇、蛋白尿、ALT減少などであった。有害事象による治療中断は試験群で24.3%、対照群で4.5%にみられた。　以上の結果を受け、Qin氏は「camrelizumabとrivoceranibの併用療法は、切除不能な肝細胞がん患者に対する新たな1次治療レジメンとして期待される」と結んだ。

　切除不能な肝細胞がん（aHCC）に対する1次治療としてのレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法は、レンバチニブ単独に比べ、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）ともに統計学的な有意差は認められなかった。　日本も参加した国際共同の二重盲検第III相LEAP-002試験の解析結果である。米国・カリフォルニア大学のRichard S. Finn氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：前治療歴を持たない切除不能なaHCC症例・試験群：ペムブロリズマブ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Pem群：395例）・対照群：プラセボ3週ごと＋レンバチニブを連日投与（Len群：399例）ペムブロリズマブとプラセボは最大35サイクルまで・評価項目：［主要評価項目］OS、独立評価委員会判定によるPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性　主な結果は以下のとおり。・最終解析のデータカットオフ（2022年6月）での観察期間中央値は32.1ヵ月であった。・両群の患者背景に偏りはなく、ウィルス性病因が約6割、肝外病変ありが約6割、BCLC病期分類のBが約2割であった。・OS中央値は、Pem群21.2ヵ月、Len群19.0ヵ月、ハザード比（HR）は0.840（95％信頼区間[CI]：0.780～0.997）、p＝0.0227であったが、事前に規定されたOSのp＝0.0185を超えることはできなかった。24ヵ月OS率はPem群が43.7％、Len群が40.0％だった。・中間解析時のPFS中央値は、Pem群8.2ヵ月、Len群8.0ヵ月、HRは0.867（95％CI：0.734～1.024）、p＝0.0466と、こちらも事前規定のp=0.002を超えることはなかった。・最終解析時点のPFSのHRは0.834で、1年PFS率はPem群34.1％、Len群29.3％、2年PFS率は16.7％と9.3％であった。・ORRはPem群26.1％、Len群17.5％、DoR中央値は、Pem群16.6ヵ月、Len群10.4ヵ月であった。・両剤併用による新たな安全性シグナルは報告されなかった。Grade3/4の有害事象はPem群で61.5％、Len群で56.7％に発現した。有害事象により投薬を中止した割合は18.0％と10.6％であった。・ステロイドが投与された免疫原性の有害事象症例は、Pem群で9.6％、Len群で1.8％であった。・試験の後治療として免疫チェックポイント阻害薬の投与を受けた割合は、Pem群で14.4％、Len群で22.8％であった。

　C型肝炎に対して直接作用型抗ウイルス薬（DAA）による治療によって持続性ウイルス学的著効（SVR）を達成した患者の肝細胞がん（HCC）リスクは、インターフェロン（IFN）ベースの治療でSVRを達成した患者と同レベルに抑制されることが明らかになった。関西労災病院消化器内科の萩原秀紀氏らが、勤労世代の患者の医療記録を後方視的に解析した結果であり、詳細は「JGH Open」に5月18日掲載された。SVR達成後のHCC発症に、糖尿病やアルブミン低値などが有意に関連していることも分かった。　C型肝炎の治療にはかつてIFNが軸として用いられていたが、治療期間が長く奏効率も高くなかった。これに対して近年はIFNを用いないDAAによる治療が普及し、短期間で100％近い奏効率を得られるようになっている。しかし、C型肝炎を有する勤労世代の日本人患者がDAA治療によりSVRを達成した場合に、HCCリスクがどの程度抑制されるかはまだ十分明らかになっていない。萩原氏らは、同院や大阪大学病院など27の医療機関が参加している「Osaka Liver Forum」のコホート研究データを解析し、この点を検討した。　同コホート研究の登録者の中から、SVRを達成した20～64歳のC型肝炎患者2,579人を解析対象とした。C型肝炎以外の肝炎患者や非代償性肝硬変患者、データ欠落者は除外されている。なお、肝硬変を来している患者は3～4カ月ごと、そうでない患者は半年ごとに経過観察が続けられた。　2,579人のうち1,615人はIFNベースの治療、964人はDAA治療が行われていた。両群のベースライン（治療開始前）データを比較すると、DAA群はIFN群より高齢で糖尿病有病率が高く、肝線維化が進行していた。また、血小板数、ビリルビン、AST、ALT、α-フェトプロテイン（AFP）はDAA群の方が有意に低く、アルブミンはDAA群が有意に高かった。SVR後4年間のHCC累積発症率は、IFN群1.8％、DAA群3.4％でIFN群の方が有意に低かった（P＝0.044）。　次に、傾向スコアを用いて、年齢、性別、BMI、FIB-4インデックス、糖尿病、血小板、ビリルビン、AST、ALT、アルブミン、AFPをマッチさせ、各群644人のデータセットを作成して比較。IFN群はSVR後51.0カ月（中央値）の追跡で9人、DAA群は35.7カ月の追跡で11人がHCCを発症していた。SVR後4年間のHCC累積発症率は、IFN群1.6％、DAA群2.8％で群間差は非有意となった（P＝0.186）。　DAA群でHCC発症に関連する因子を検討すると、単変量解析では、高齢、FIB-4インデックス高値、糖尿病、血小板・アルブミン低値、ビリルビン・ALT・AFP高値などが有意に関連していた。これらを独立変数とする多変量解析の結果、高齢〔1歳あたりのハザード比（HR）1.139（95％信頼区間1.036～1.253）〕、糖尿病〔HR3.4（同1.266～9.132）〕、治療終了後24週（SVR24）のAFP高値〔1ng/mLあたりHR1.273（同1.186～1.365）〕が独立した正の関連因子、SVR24のアルブミン高値〔1g/dLあたりHR0.218（同0.070～0.683）〕が独立した負の関連因子として抽出された。　ROC解析の結果、DAA群でのHCC発症予測のための最適なカットオフ値は、年齢は61歳（感度60.0％、特異度74.8％、AUC0.714）、SVR24のアルブミンは4.0g/dL（感度60.0％、特異度90.6％、AUC0.711）、SVR24のAFPは4.1ng/mL（感度85.0％、特異度69.5％、AUC0.812）であることが分かった｡　以上より著者らは、「C型肝炎に対しDAA治療によりSVRを達成した国内の勤労世代の患者におけるHCC発症率は、IFNベースの治療を受けた場合と同程度に抑制されていることが示された。一方、高齢であることや糖尿病、SVR24のアルブミン低値やAFP高値は、SVR後のHCC発症リスクと関連していた。これらのリスク因子を持つ日本人勤労世代の患者では、DAA治療によるSVR達成後も、より厳格なフォローアップが必要と考えられる」と結論付けている。

※なお、タイトル「α1-アンチトリプシン欠乏症」の「α1」は「α1」が正しい表記となる。（web上では、一部の異体字などは正確に示すことができないためご理解ください）1 疾患概要■ 定義α1-アンチトリプシン欠乏症（AATD）は、血液中のα1-アンチトリプシン（AAT）の欠乏により肺疾患や肝疾患を生じる常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）性疾患である1）。肺では若年性に肺気腫を生じ、慢性閉塞性肺疾患（COPD）を発症する。気管支拡張症を合併する例もある。肝臓では、新生児期に黄疸や肝機能障害を認める場合があり、成人期には肝硬変・肝不全に移行し、肝細胞がんを発症することがある。欧米では、COPDの1～2％はAATDによるとされる。頻度は少ないが、皮下脂肪織炎や肉芽腫性血管炎を合併することがある。AATDは難病法に基づいて疾病番号231番の指定難病となり、重症度に応じて医療費助成対象疾患となった。■ 疫学ほぼ世界中で報告されているが、ヨーロッパや北米では比較的多い疾患で、約1,600～5,000人出生あたり1人とされている1）。わが国では極めてまれであり、呼吸不全に関する調査研究班と日本呼吸器学会による全国疫学調査では14名（重症9人、軽症5人）の発端者が集積され、有病率は24家系（95％信頼区間：22－27）と推計された2）。■ 病因AATDは、第14染色体長腕（14q32.1）にあるSERPINA1遺伝子の異常により生じる単一遺伝子疾患である。AATは394個のアミノ酸からなる分子量約52kDaの糖タンパク質で、血清蛋白分画のα1-グロブリン分画の約9割を占める（図1）。セリンプロテアーゼインヒビタ－として機能し、生体内で最も重要な標的は好中球エラスターゼである。主に肝臓で産生されて流血中に放出されるが、他に好中球、単球、マクロファージ、肺や腸管の上皮細胞からも産生される。図1　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）患者の血清蛋白電気泳動画像を拡大する健常者（A）と比べ、AATD（B）ではα1-グロブリン分画が欠損している（矢印）。SERPINA1遺伝子は共優性co-dominantに発現して遺伝様式に寄与する。150種類以上の変異型（バリアント）が報告されており、（a）質的・量的に正常なAATを産生する正常型バリアント、（b）流血中にAATがまったく検出されないnull型バリアント、（c）減少するdeficient型バリアント、あるいは （d）機能が変化してしまうdysfunctional型バリアントなどに分類される。正常型バリアント以外の病的バリアントを両方の対立遺伝子として受け継いでいる個体はAATDを発症するが、片方が正常型バリアントである場合には血清AAT濃度の低下は軽度で、通常は肺疾患や肝疾患の発症リスクとはならず保因者と呼ばれる。AATは、遺伝子変異によるアミノ酸置換により蛋白全体の荷電状態が変化し、等電点電気泳動における泳動位置、すなわち、AATの“表現型”が変化する。泳動位置の違いから、陽極pH4に近い位置からアルファベットの若い“B”、陰極pH5に近いものを“Z”と命名される。中央部は90％以上の遺伝子頻度を占める“M”となる。新規に同定されたSERPINA1バリアントの表現型には、表現型アルファベットに下付の小文字で同定された地名が付される。AATDの原因となるバリアントの多くはdeficient型バリアントであり、欧米ではZ型（Glu342Lys）とS型（Glu264Val）が最も多いのに対し、わが国ではSiiyama型（Ser53Phe）が85％と高頻度に検出される。わが国では遺伝学的に明らかにされたZ型の報告はない。deficient型バリアントでは変異AAT分子の折りたたみ構造が変化し、肝細胞の小胞体内で重合体polymerを形成して蓄積し流血中へ分泌できなくなるため、血清中濃度が低下する。さらに、好中球エラスターゼ阻害活性自体も低下している。　dysfunctional型バリアントは血液中のAAT蛋白量は正常であるが好中球エラスターゼ阻害活性が低下したタイプで、F型（Arg223Cys）が知られている。■ 病態生理1）好中球エラスターゼ阻害活性の低下～喪失によりもたらされる影響血清AAT濃度は通常20～50μMであり、気道被覆液中に拡散し好中球エラスターゼに代表されるセリンプロテアーゼによる組織破壊に対し防御的に働いている。しかし、11μM以下（＜50mg/dL）になるとプロテアーゼによる組織破壊を十分防げず肺気腫が進行する（プロテアーゼ・アンチプロテアーゼ不均衡）。Z型では、血清AAT濃度は約2～10μMと著明に低下している。喫煙は、AAT正常者でもCOPD発症の最大の危険因子であるが、AATDでは喫煙感受性が非常に高く、より若年で肺気腫が進行しCOPDを発症する。一方、MZなど正常型とdeficient型のヘテロ接合型は、その中間の血清AAT濃度（＞11μM）を呈するため、COPDを発症するリスクはないとされてきたが、最近の研究ではCOPD発症リスクがあるとする成果も報告されている。2）小胞体内や細胞外での変異AAT重合体の蓄積変異AATは小胞体内で重合体を形成して貯留し、小胞体ストレスとなり細胞を障害する。これが肝障害の主たる要因である。変異AAT重合体は、流血中、肺の気道被覆液中、肺組織などの組織間液中などの細胞外でも検出される。細胞外の変異AAT重合体は炎症を誘起する作用があり、好中球や単球に対する走化性因子や活性化因子として作用し、肺での炎症のみならず、脂肪織炎や血管炎の発症に関与すると考えられている。■ 臨床症状労作時息切れ、咳や痰などの呼吸器症状はもっともよくみられる初発症状であるが、本症に特異的な症状はない。肺疾患の有病率は主に患者の喫煙歴に依存し、喫煙歴のあるAATD患者では70％以上がスパイロメトリーでCOPDの基準を満たすが、非喫煙者では約20～30％程度である。AATDの肺気腫は汎細葉性肺気腫であり、細葉中心性肺気腫の病理像を示すAAT正常者とは異なる。胸部単純X線所見では、AAT正常者のCOPDと異なり下肺野優位に肺気腫を示唆する透過性亢進を認める（図2）。胸部CTでは汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認め、気管支拡張を伴う例もある（図3）。図2　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部X線所見画像を拡大する肺野全体の透過性亢進、血管影の減少を認めるが、両側下肺野に著しい。図3　α1-アンチトリプシン欠乏症（Siiyamaホモ接合例）の胸部高分解能CT画像画像を拡大する（A）AAT正常のCOPD症例。細葉中心性肺気腫を示唆する低吸収領域を認める。（B）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域を認める。（C）Siiyamaホモ接合例。汎細葉性肺気腫を示唆する広範な低吸収領域とともに気管支拡張像を認める。■ 経過と予後非喫煙AATD患者ではCOPDの発症は少なく、喫煙AATD患者より生存期間も長い。例えば、非喫煙AATDでCOPDを発症した症例の死亡年齢の中央値は65歳であるのに対し、喫煙AATDでCOPDを発症した症例は40歳と報告されている。さらに、PI*ZZ（Z型バリアントのホモ接合）のAATDの非喫者で無症状の場合は、ほぼ正常の寿命が期待できる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ どのような状況でAATDを疑い、血清AAT濃度を測定するか？AATDを疑って血清AAT濃度（ネフェロメトリー法）を測定する事が何よりも重要である 3,4）。従来から、一般的COPDとはやや異なる臨床像（若年者、非喫煙者、喫煙歴があったとしても軽度、COPDの家族歴など）を示すCOPD患者などでは血清AAT濃度を測定するべき3）とされてきた（表　ATR/ERSステートメント）。しかし、有病率の高いヨーロッパや北米でさえ、今だにAATDのunderdiagnosis状況が持続しており、2016年の成人AATD患者の管理・治療ガイドライン4）やGOLD 2022レポートでは、「すべてのCOPD患者には、年齢、人種を問わず、AATDの診断テストを行うべきである」と述べている（表）。表　どのようなときにAATDを疑い、診断のための検査を考慮するべきか？画像を拡大する■ 診断基準AATDは、血清AAT濃度＜90mg/dL（ネフェロメトリー法）と定義され、AAT欠乏の程度は、軽症（血清AAT濃度50～90mg/dL）あるいは重症（＜50mg/dL）の2つに分類される5）。AATは急性相反応蛋白質であるため感染症などの炎症性疾患では増加すること、一方、肝硬変、ネフローゼ症候群、タンパク漏出性胃腸症などの他の原因でも減少しうるので、診断に際してはこれらの病態を除外する必要がある。指定難病では、重症度2以上が医療費助成の対象となる。重症度の評価方法については難病情報センターを参照されたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 予防を含めた全般的考え方肺疾患の予防には、喫煙しない、受動喫煙も含めて有害粒子の吸入曝露を避けること、が大切である。AATD患者では、定期的にスパイロメトリーあるいは胸部CTを行い、肺疾患の発症あるいは進行をモニタリングする。COPDを発症している場合には、COPDの治療と管理のガイドラインに準じて治療を行う。呼吸不全に至った症例では肺移植の適応となる。肝疾患発症の危険因子についてはよくわかっていないが、肥満は肝疾患のリスクを高め、男性は女性よりリスクが高い。AATD患者では肝炎ウイルス（HAV、HBV）のワクチン接種、アルコールを摂取しすぎない、健康的な食事を心がけることが推奨されている。AATD患者では、年1回程度の採血による肝機能のモニタリング、腹部超音波検査による肝がんのスクリーニングを適宜行う。■ AAT補充療法（augmentation therapy）病因・病態に則した治療としてAAT補充療法がある。ヒトのプール血漿から精製されたAAT製剤を週1回点滴静注（60mg/kg）する治療であり、CT画像における気腫病変の進行を遅らせる効果、死亡率を低下させる効果が報告されている。わが国では4名の重症AAT患者が参加した治験が実施され6）。欧米人で示されている安全性と薬物動態、すなわち、AAT（60mg/kg）を週1回点滴静注することにより、肺胞破壊に対し防御的な血清AAT濃度＞11μM（＞50mg/dL）を維持できることが示された。その結果、ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター（商品名：リンスパッド）点滴静注用1,000mg（凍結乾燥製剤）（海外商品名：Prolastin-C）として2021年7月に上市された。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビターは、慢性閉塞性肺疾患（COPD）や気流閉塞を伴う肺気腫などの肺疾患を呈し、かつ、重症AATDと診断された患者［血清AAT濃度＜50mg/dL（ネフェロメトリー法で測定）］に投与する。ヒトα1-プロテイナーゼインヒビター1,000mgを添付溶解液20mLで溶解し、ヒトAATとして60mg/kgを週1回、患者の様子を観察しながら約0.08mL/kg/分を超えない速度で点滴静注する。最後に、ルート内のAATすべてが患者に投与されるよう生理食塩液25mLに換えて同じ速度で点滴して終了する。体重60kgの成人では、全体で約20分以上を要する。AAT補充療法を開始するタイミングについて明確な基準はない。週1回の点滴静注を非常に長期にわたって継続する必要があるが、数十年以上にわたって投与し続けると想定した場合、長期投与における有害事象のリスクに関する情報は乏しい。成人AATDの治療と管理のガイドラインでは、FEV1＜65％predの症例では、患者の意向を確認した上でAAT補充療法を検討するとされている3,4）。肝障害に対する特異的治療はなく、栄養指導、門脈圧亢進症の管理などの支持療法が主体である。門脈圧亢進症がある場合には、出血のリスクがあるためNSAIDsの投与は避ける。重症の肝不全では肝移植が適応となる。4 今後の展望患者細胞からiPS細胞を樹立し、肝細胞に分化させた後にゲノム編集で病的バリアントを正常バリアントに換えて患者に移植する研究、siRNAによる肝細胞でのSERPINA1発現のサイレンシング、異常AATのポリマー形成を阻害する薬剤などの試みがある。近年、AATDの正確な実態把握と治療効果の追跡を継続的に行い、長期的な管理戦略を構築することを目的に、欧州では多国間にわたる臨床研究協力の取り組みが始まっている。わが国においては、呼吸器財団、日本呼吸器学会、厚生労働省難治性疾患政策研究事業、難病プラットホームの4者の支援を受け、本症を含めた希少肺疾患を対象としたレジストリ（登録制度）が開設されている。希少肺疾患登録制度5 主たる診療科主たる診療科は呼吸器内科となる。肝疾患については消化器内科、脂肪織炎や肉芽腫性血管炎では皮膚科および関連する診療科と連携する必要がある。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　α1-アンチトリプシン欠乏症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Alpha-1 Foundation 米国の患者団体ホームぺージ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）希少肺疾患登録制度（医療従事者向けのレジストリ情報サイト）1）Greene CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16051. 2）Seyama K, et al. Respir Investig. 2016;54:201-206. 3）American Thoracic Society;European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168:818-900. 4）Sandhaus RA, et al. Chronic Obstr Pulm Dis. 2016;3:668-682.5）佐藤晋ほか、難治性呼吸器疾患・肺高血圧に関する調査研究班．α1-アンチトリプシン欠乏症診療の手引き2021 第2版. 2021.6）Seyama K, et al. Respir Investig. 2019;57:89-96. 公開履歴初回2022年5月12日

　アストラゼネカは、2022年1月26日、第III相HIMALAYA試験の結果から、切除不能な肝細胞がん（HCC）のうち、全身療法による前治療歴がなく、局所療法の適応とならない患者の1次治療として、デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）に免疫反応を誘導（プライミング）するtremelimumab単回投与を追加した併用療法が、ソラフェニブと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間（OS）の延長を示したことを発表した。　このイミフィンジと抗CTLA4抗体であるtremelimumabの新たな用量および投与スケジュールは、STRIDEレジメン（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）と呼ばれる。HIMALAYA試験の結果は、2022年1月21日のASCO-GIで発表された。　肝がんは、世界中で6番目に多く診断されているがんであり、米国、欧州、日本では毎年約80,000人、中国では26万人が進行性の切除不能なHCCに罹患している。　HIMALAYA試験において、STRIDEレジメンはソラフェニブと比較して、死亡リスクを22%低下させた（ハザード比［HR］：0.78、96.02%信頼区間［CI］：0.65〜0.93、p＝0.0035）。OS中央値はSTRIDEレジメン群16.4ヵ月に対し、ソラフェニブ群13.8ヵ月、客観的奏効率（ORR）はSTRIDEレジメン20.1%に対しソラフェニブ群5.1%、奏効期間中央値はSTRIDEレジメン群 22.3ヵ月に対し、ソラフェニブ群18.4ヵ月であった。　デュルバルマブにtremelimumabを追加しても重度の肝毒性発現は増加せず、出血リスクも認められなかった。IMALAYA試験ではイミフィンジ単剤療法も検証され、OS中央値は16.6ヵ月対13.8ヵ月で、ソラフェニブ群に対するOSの非劣性（HR：0.86、95.67%CI：0.73～1.03）、およびソラフェニブ群に対する忍容性プロファイルの改善が示された。

　アストラゼネカは、2021年10月15日、第III相HIMALAYA試験の結果を発表。局所療法が適さない切除不能な肝細胞がん患者の1次治療として、デュルバルマブ（製品名：イミフィンジ）に、免疫反応を誘導（プライミング）する高用量のtremelimumab単回投与を追加した併用療法が、ソラフェニブと比較して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある全生存期間の延長を示したことを明らかにした。　このtremelimumabおよびデュルバルマブの新たな用量と投与スケジュールは、STRIDEレジメン（Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab）と呼ばれる。　イミフィンジ単剤療法は、OSにおいてソラフェニブに対する非劣性を示し、数値上は良好な傾向にあった。さらにソラフェニブと比較して忍容性プロファイルの改善が認められた。　第III相HIMALAYA試験のデータは、今後の医学学会で発表予定。

　非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の組織学的スペクトラム全体の死亡や肝臓・肝臓以外のアウトカムの予後は十分に解明されていないという。米国・バージニア・コモンウェルス大学のArun J. Sanyal氏らNASH Clinical Research Network（CRN）は「NAFLD DB2試験」において、NAFLDの中でも肝線維化stageが高い（F3、F4）患者は低い（F0～2）患者に比べ、肝関連合併症や死亡のリスクが高く、F4では糖尿病や推算糸球体濾過量が40％超低下した患者の割合が高いことを明らかにした。研究の成果は、NEJM誌2021年10月21日号で報告された。米国の前向きレジストリ研究　研究グループは、NAFLDのすべての組織学的スペクトラムが含まれる米国の患者集団における、肝線維化の進展度別のアウトカムの評価を目的に、多施設共同前向きレジストリ研究を行った（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。　本研究には、NASH CRNのレジストリから2009年12月～2019年4月の期間に登録された患者が選出され、FLINT試験（オベチコール酸とプラセボを比較した無作為化試験）を終了した患者も含まれた。　対象は、肝生検でNAFLDが確認され、48週後までに少なくとも1回の診察を受けた成人患者であった。死亡と他のアウトカムの発生率が、ベースラインの組織学的特徴に基づいて比較された。　主要アウトカムは、全死因死亡、肝代償不全（臨床的に明らかな腹水、脳症、静脈瘤出血）、肝細胞がん、肝臓以外のがん、心血管イベント、脳血管イベントなどとされた。新たな肝代償不全イベントの発生で全死因死亡率上昇　解析には1,773例（平均年齢52歳、女性64％）が含まれ、肝線維化stage（NASH CRN分類）はF4（肝硬変）が167例、F3（架橋線維化［bridging fibrosis］）が369例、F0～2（F0：線維化なし、F1：軽度、F2：中等度）が1,237例であった。診断名は、脂肪性肝炎が55％、境界型脂肪性肝炎が20％、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）のない脂肪肝が25％だった。　追跡期間中央値4年（IQR：2.1～7.4）の期間に全体で47例（3％）が死亡し、100人年当たりの死亡率は0.57件であった。全死因死亡率は、肝線維化stageが上がるに従って増加し、100人年当たりF0～2で0.32件、F3で0.89件、F4では1.76件であった（F4のF0～2に対するハザード比[HR]：3.9、95％信頼区間[CI]：1.8～8.4、F3のF0～2に対するHR：1.9、95％CI：0.9～3.7）。　また、100人年当たりの肝関連合併症の発生率も、肝線維化stageの上昇に伴って増加した（［静脈瘤出血］F0～2：0.00件、F3：0.06件、F4：0.70件、［腹水］0.04件、0.52件、1.20件、［脳症］0.02件、0.75件、2.39件、［肝細胞がん］0.04件、0.34件、0.14件）。　さらに、肝線維化stageがF4の患者はF0～2に比べ、2型糖尿病の発生率が高く（7.53件vs.4.45件/100人年）、推算糸球体濾過量が40％超低下した患者の割合が高かった（2.98件vs.0.97件/100人年）。一方、心イベントや肝臓以外のがんの発生には、肝線維化stageの違いによる差は認められなかった。　年齢、性、人種、およびベースラインの糖尿病、NASH、非アルコール性脂肪肝の有無、組織学的重症度で補正すると、新たな肝代償不全イベント（腹水、脳症、静脈瘤出血）の発生は全死因死亡率の上昇と関連していた（補正後HR：6.8、95％CI：2.2～21.3）。　著者は、「本研究は観察研究であるため、線維化の重症度と全死因死亡との因果関係を証明するものではない」と指摘し、「F3はF0～2に比べ肝代償不全イベントや肝細胞がんの発生率が高かったことから、線維化stageをF3からF2へと1段階下げることで肝代償不全イベントが減少するとの仮説の理論的根拠をもたらし、これを検証するための試験が進行中である」としている。

レポーター紹介今年のASCOもCOVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2年連続Web開催となった。2021年6月4日から始まったが、いつものようなワクワク感がない。今年は、肝胆膵領域でそこまで面白い演題がなかったこともあるのだが、海外の先生と接する機会もなく質問もできないので、演題を生で聞かなきゃという気持ちに焦りもなく、あとでon demandで見ようという感じになる。また、ASCO期間中に集中して行われていたmeetingも数少なくなり、ASCOが終わって1ヵ月たってもだらだらと行われている感じである。そして、気が付いたらESMO-GI（WCGC）まで終わっているという状況であり、ASCOだという華やかさがなく、寂しさを感じた。やはり顔を見ながら、お互いの意見を突き付けてdiscussionする機会が欲しい。いろんな先生と交流の機会があることで、やる気も高まってくるものである。しかも、昨年、ASCO memberは参加費が不要だったので、今年も不要になることを信じて事前登録もしていなかったため、ASCO当日、慌てて全額を支払い、Virtual meetingに参加することとなった。当日参加は1,395ドルもかかり、非常に痛い出費である。「くっそー、COVIDの野郎め」と八つ当たりしながら、ChicagoでDeep-Dish Pizzaを食べている自分をイメージして、いつものDomino’s Pizzaを食べつつ、今年のASCOを振り返りたいと思う。肝臓がんさて、本題です。まずは肝臓がんから解説します。今年の肝胆膵領域はあまり面白い演題がなかったなというのが本音である。肝細胞がん領域では、Oral presentationに2演題が選ばれていたが、Poster discussionでは1演題も採択されていなかった。また、今年発表されるであろうと期待されていたデュルバルマブ＋tremelimumabの第III相試験（HIMALAYA）やペムブロリズマブ＋レンバチニブの第III相試験（LEAP-002）、tislelizumabの第III相試験（RATIONALE-301）などの大規模試験の結果を期待していたのだが、報告されなかった。そして、今年も中国からFOLFOX肝動注化学療法の第III相試験が2演題であり、中国1国のみでいくつもの第III相試験を発表しており、どんなに肝細胞がんの患者さんがいるのだろうかと感じずにはいられなかった。進行肝細胞がんに対するオキサリプラチン＋フルオロウラシル併用肝動注療法とソラフェニブ療法の比較：ランダム化第III相試験（The FOHAIC-1 study）著者：Ning Lyu, et al.、Oral presentation本試験は、肝内腫瘍量が多い進行肝細胞がん症例に対する1次薬物療法として、FOLFOX肝動注療法の有効性を、ソラフェニブをコントロールとして検証するランダム化第III相試験（FOHAIC-1試験）である。主な適格基準はBarcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）Stage BまたはC、Child-Pugh分類Ａ～B7、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）-Performance Status（PS）0～2などで、肝動注群とソラフェニブ群に1：1で割り付けられた。FOLFOX肝動注療法は、オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン（LV）200mg/m2、5-フルオロウラシル（5-FU）400mg/m2および5-FU 2,400mg/m2 46時間持続投与を3週間ごとに行い、ソラフェニブ群はソラフェニブ1回400mgを1日2回内服した。ソラフェニブ群の全生存期間（OS）の中央値を8.0ヵ月、肝動注群を14ヵ月、検出力90％、両側α＝0.05として、36ヵ月間の登録期間、最大60ヵ月の追跡期間として、247例の登録が必要となり、260例の登録を目標症例数として設定された。登録患者は肝動注群（130例）とソラフェニブ群（132例）に割り付けられた。患者背景は両群において有意な差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目であるOSは、ソラフェニブ群と比べて肝動注群で有意に良好であった。薬物療法によるダウンステージングは、肝動注群で16例（12.3％）、ソラフェニブ群で1例（0.8％）に認めた。また、腫瘍の肝占拠割合が50％以上または門脈本幹に腫瘍栓を有する高リスク群のOSも肝動注群で有意に良好であった。RECISTv1.1による客観的奏効割合（ORR）は肝動注群で有意に良好だった（p＜0.001）。薬剤に関連したGrade3以上の有害事象はむしろソラフェニブ群で有意に多く、主な有害事象は、肝動注群のオキサリプラチン投与に伴う腹痛（40.6％）であったが、投与による有害事象で肝動注療法を中止した患者はいなかった。画像を拡大するこのように、肝内病変が進行した肝細胞がん患者を対象として、FOLFOX肝動注療法はソラフェニブと比較した第III相試験において、有意に良好なOSとORRが示された。かなり予後の厳しい肝腫瘍量が50％以上の症例や門脈本幹に腫瘍栓を有する症例でも有効であり、ダウンステージできた症例、局所療法にコンバージョンできた症例も高率に認められ、有害事象も低頻度であり、今後が期待される結果であった。しかし、本試験は中国単施設の結果で、B型肝炎の患者が90％前後を占める対象で行われた試験であり、解釈には注意が必要であることや、現在の標準治療であるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比較してどうなのかなど疑問点も残っており、この試験の結果に基づきFOLFOX肝動注療法が標準治療と位置付けられるまでには至っていない。術前補助療法としてのFOLFOX肝動注療法は、ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者の予後を改善させた：多施設共同ランダム化第III相試験の中間解析著者：Li S, et al.、Oral presentationミラノ基準外のBCLC Stage A/Bの切除可能肝細胞がんに対して、術前補助療法FOLFOX肝動注療法を行った患者と肝動注療法は行わずに切除した患者の有効性と安全性を、多施設共同ランダム化第III相試験にて検討した。ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者に対して、術前補助療法としてFOLFOX肝動注療法を施行した群と、術前補助療法を行わずに直接手術を行う群に1：1でランダムに割り付けられた。術前肝動注群は2サイクルのFOLFOX肝動注療法を施行し、忍容性があれば抗腫瘍効果を確認し、完全奏効/部分奏効が得られていれば切除、安定であれば追加の2サイクルの肝動注療法を行い、増悪の場合には次治療へ移行した。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、無再発生存期間（RFS）と安全性とした。切除可能肝細胞がん患者208例が登録され、術前化療群99例、切除先行群100例が解析対象となった。患者背景において、両群間に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。術前化療群では、ORR 63.6％、病勢制御割合（DCR）96.0％で、88例（88.9％）で肝切除が施行された。術前化療群は、脈管浸潤の割合が11.4％であり、切除先行群（39.0％）と比べて低値であった。OSとPFSは術前化療群で有意に良好であったが、RFSは両群間に有意差はなかった。FOLFOX肝動注療法群の有害事象は、Grade1を59.6％、Grade2を26.3％に認めたが、Grade3以上の重篤な有害事象は認めなかった。なお、OSとPFSのサブグループ解析では、50歳以下の若い患者や腫瘍が単発である患者、AFPが400ng/mL以上と高い患者、HBV-DNAが低い患者においてより良好な結果が示された。画像を拡大する著者らは、FOLFOXによる肝動注療法は、肝細胞がんに対して効果的で安全であること、ミラノ基準外の切除可能BCLC A/Bの肝細胞がん患者に対して生存期間の延長効果が見込まれることを結論付けた。本試験の結果、肝細胞がんの術前補助療法として、FOLFOX肝動注療法の有用性が示された。この演題のDiscussantは、39％の症例が多発例であり、通常、切除しないような症例が多数含まれていることや中国の5施設の結果であり、B型肝炎の患者が中心である点については注意して解釈すべきであり、日常診療に取り入れる前に世界規模または欧米での検証が必要であろうとコメントしていた。このように、中国からFOLFOX肝動注療法に関連する2演題が発表された。ともに、中国1ヵ国での第III相試験であり、全世界で受け入れられるには、さらなる試験が必要である。しかし、これだけの試験を中国だけで、症例集積できることが驚きである。しかも、この試験のほかにも、昨年、sintilimab＋ベバシズマブ-バイオシミラーの第III相試験（ORIENT-32）、donafenibの第III相試験、apatinibの第III相試験など、進行がんでも中国1ヵ国で行った試験の結果が報告されており、計り知れないほど患者さんがいて、臨床試験に参加してくれる環境ができていることを考慮すると、今後の肝細胞がんの薬物療法の開発において、中国の存在が重要になってくることが改めて予想された。また、この数年、アジアを中心に肝細胞がんに対する肝動注療法の有用性を示唆する結果が報告されてきており、肝細胞がんの薬物療法において、肝動注療法が再度、見直される日が来る可能性も十分にあることが示された。余談であるが、Q＆Aセッションで、抗がん剤の投与方法についてDiscussionがあった。通常、米国では肝動注を行う場合に抗がん剤が100mL程度注入できるポンプを皮下に埋め込んで投与を行うことが多い（ポンプは結構な大きさで、皮下に埋められる米国人患者もすごいのではあるが…）。中国ではポンプの合併症はどうかという質問があり、演者らはポンプを使用していないことを説明し、腫瘍の多いところにカテーテルを挿入して投与しているとのことであった。柔軟に対応が可能で、より効率よく抗がん剤が投与できることを解説していたが、では、カテーテルを留置せず、どうやって2日間のFOLFOXを投与しているのか、私には謎であった。質問できる知り合いの先生が中国にはいなかったため答えはわからないのであるが、おそらく3週に1回、血管造影を行い、カテーテルを挿入した後は2日間、動かずに安静にして投与しているのかなと勝手に想像しているところである。胆道がん胆道がんでは、ナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-フルオロウラシル（5-FU）＋ロイコボリン（LV）と5-FU/LVを比較したランダム化第II相試験がOral presentationで1演題、取り上げられていた。非常に期待できる2次治療のレジメンが報告されたが、遺伝子異常に基づく分子標的治療薬の開発に移行していた胆道がんが、また細胞障害性抗がん剤の開発に戻るのかなと、少し不安も隠せなかった。ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法後の転移性胆道がん患者に対するリポソーム型イリノテカンとフルオロウラシル、ロイコボリンの併用療法：多施設ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）著者：Yoo C, et al.、Oral presentation切除不能・転移性胆道がんに対してゲムシタビン＋シスプラチン療法（GC）後に進行した症例の2次治療の標準治療は確立していない。ABC-06試験によって、2次治療としてFOLFOX療法を行うことで、積極的な症状コントロールのみを行った患者と比べて、OSが延長したことが示されたが、まだその治療成績は十分とは言い難い。ゲムシタビン耐性の膵がんに対するナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-FU/ロイコボリン（LV）療法は、NAPOLI-1試験の結果、プラセボと比較してPFSとOSの延長が示された。胆道がんでも本レジメンによる治療が有効である可能性がある。1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者を対象として、2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LVと5FU/LVを比較した多施設共同非盲検ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）が行われた。対象は、1次治療でGC療法を行って病勢の進行が確認された胆道がん患者174例であった。患者は、Nal-IRI（70mg/m2、90分）＋5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群と、5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群に、1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目は盲検下の独立中央判定委員会によるPFSとして、副次評価項目は担当医師によるPFS、OS、ORR、安全性などであった。症例数設定は、Nal-IRI＋5-FU/LV群のPFS中央値を3.3ヵ月、5-FU/LV群の中央値を2ヵ月、検出力80％、両側α＝5％、ハザード比0.6で有意差が検出できるように設定し、総数174例が必要と判断された。患者背景において、両群に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目である独立中央判定委員会によるPFSはNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。副次評価項目である担当医師によるPFSやOSもNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。独立中央判定委員会によるORRは両群で有意差を認めなかったが、担当医師判定では統計学的な有意差を認めた。安全性について、好中球減少症と疲労は、5-FU/LV群と比較してNal-IRI＋5-FU/LV群に多く認められたが、膵がんに対して行われたNAPOLI-1試験の結果と同様の結果であった。画像を拡大するNal-IRI＋5FU/LV療法は、1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者に対してPFS、OS、ORRを有意に改善させた。Nal-IRI＋5-FU/LV療法の有害事象は十分に管理可能で、膵がんに対するNAPOLI-1試験で示された安全性と同様の結果であった。今回の検討は韓国のみで行われた臨床試験であり、全世界に一般化できる結果ではないが、この試験の統計学的事項は十分な検出力があり、PFSやORRも中央判定で行われており、抗腫瘍効果も十分に評価できる。この試験の結果から、Nal-IRI＋5-FU/LV療法はGC療法で増悪した進行胆道がん患者に対する標準治療の1つとして考慮されるべきであると著者らは結論していた。確かに、本試験の結果はNal-IRI＋5-FU/LV療法は、GC療法の2次治療としてABC-06試験で優越性が示されたFOLFOXレジメンよりも良好なPFS、OS、ORRが示されており、かなり期待できるレジメンである。また、ランダム化第II相試験ではあるが、第III相試験と遜色のない試験デザインで行われている。演者であるYoo先生は知り合いなので、直接、試験デザインについて聞いてみたところ、症例数設定は第III相試験としても十分であるが、主要評価項目としてPFSを選択したので、第IIb相試験としたとコメントがあった。なるほど、第IIb相試験というあまり聞き慣れない相にしているのはそういうことであったか、と。そして、Yoo先生は、第III相試験と宣言して行えばよかったなと後悔されていた。しかし、仮に本試験が第III相試験であったとしても、韓国1ヵ国の試験であり、アジアの結果を米国のFDAや欧州のEMEAが受け入れるかどうかは微妙である。また、本試験でOSでも有意差があるといっても、PFSが主要評価項目であるランダム化第II相試験であり、OSを主解析として行った試験ではないため、この試験結果をもって標準治療とするには時期尚早と考える。今後、Nal-IRI＋5-FU/LVとFOLFOXのどちらが良いのかを明らかにする検討も必要であり、IDH1変異に対するIDH阻害剤、FGFR変異に対するFGFR阻害剤など、actionableな遺伝子変異を有する患者において、どちらを先行して治療すべきかなども明らかにする必要があると思われる。膵がん膵がんでは、Oral presentationに1演題も取り上げられていなかったが、Poster discussionでは6演題、取り上げられていた。膵がんにおいては薬物療法も停滞期で、なかなか次の良い薬剤が登場してこない状況である。今回のASCO2021で何らかの目を見張る結果が報告されることを期待したが、まだ突破口が見えていない現状であった。その中でも、やはり日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）からの発表などいくつか知っておいてほしい結果があるので、取り上げて解説する。局所進行膵がんに対するmodified FOLFIRINOXとゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の無作為化比較第II相試験（JCOG1407）著者：Ozaka M, et al.、Poster discussionFOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法（GEM＋nab-PTX療法）は、それぞれProdige4-ACCORD11試験およびMPACT試験においてゲムシタビン単剤と比較して優越性を示したレジメンである。どちらも遠隔転移膵がんのみを対象とした試験であり、局所進行膵がんに対する評価はこれまで十分に行われていない。今回、局所進行膵がん患者を対象として、FOLFIRINOX療法の5-FUの静注とイリノテカンの投与量を150mg/m2に減量し、有害事象を軽減させたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とGEM＋nab-PTX療法の有効性と安全性を検討し、より有望な治療法を選択することを目的としてランダム化第II相試験（JCOG1407）が行われた。本試験の対象は、全身化学療法歴のない局所進行膵がん患者であり、mFOLFIRINOX療法群とGEM＋nab-PTX療法群に1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目はOS（1年生存割合）、副次的評価項目はPFS、無遠隔転移生存期間、ORR、CA19-9奏効割合、有害事象発生割合などであった。症例数設定は、2つの試験治療群のうち、1年生存割合が良好な群を53％、不良な群を63％と仮定し、良好な試験治療を正しく選択できる確率が85％以上となるように算出した。また、2つの試験治療群のうち、良好な群の期待1年生存割合を70％と仮定し、閾値1年生存割合を53％、片側有意水準α＝5％、検出力80％とし、必要症例数は120例と算出された。mFOLFIRINOX療法群に62例、GEM＋nab-PTX療法群に64例で、計126例が登録された。患者背景では、両群に大きな偏りは見られなかった。JCOG1407試験の結果を表に示す。1年生存割合はGEM＋nab-PTX療法群で良好だったが、2年生存割合はmFOLFIRINOX療法群で良好であり、ハザード比は1.162（95％CI：0.737～1.831）であった。PFSと無遠隔転移生存期間は有意差を認めなかったが、mFOLFIRINOX療法群で良好な傾向であった。ORRは有意差を認めなかったが、GEM＋nab-PTX療法群で良好であった。CA19-9奏効割合はGEM＋nab-PTX療法群で有意に良好であった。有害事象において、Grade3～4の好中球減少/白血球減少はGEM＋nab-PTX療法群で高率、全Gradeの悪心/嘔吐や下痢はmFOLFIRINOX療法群で高率に認められたが、治療関連死は見られなかった。画像を拡大する本試験は、局所進行膵がんに対する2つのレジメンを比較した最初のランダム化試験であった。GEM＋nab-PTX療法群の1年生存割合はmFOLFIRINOX療法群より良好であったが、mFOLFIRINOX療法群は2年生存割合が高く、その他の項目では良かったり悪かったりとなっており、どちらが良好とは言い難い結果であった。局所進行膵がんに対しては、『膵癌診療ガイドライン2019年版』でも転移性膵がんのエビデンスに基づき、mFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXが提案されているが、しっかりしたランダム化比較試験は行われていない。今回はJCOG肝胆膵グループで行われたmFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXを比較するランダム化第II相試験の結果は、主要評価項目である1年生存割合では、Gem＋nab-PTXが良好であったが、全体の生存曲線や2年生存割合ではmFOLFIRINOXが優勢であった。下痢、悪心、嘔吐などの消化器毒性はmFOLFIRINOX群で高頻度に認められたが、骨髄抑制や神経障害はGem＋nab-PTX群で高頻度に認められており、優劣はつけ難い結果であった。今後、長期間の追跡調査を行い、どちらを選択すべきかを明らかにしていくことが必要である。NRG1融合遺伝子陽性の膵がんや他の固形がんに対するzenocutuzumabの有効性と安全性著者：Schram AM, et al.、Oral presentation膵がんに対するNRG1融合遺伝子に対するzenocutuzumabのpreliminaryな結果が報告されていた。zenocutuzumab（MCLA-128）はADCC活性を持つHER2、HER3を阻害する二重特異性抗体で、HER3にNRG1 fusionのEGF-likeドメインの結合を阻害することで、HER2/HER3の二量体形成を阻害し、下流のPI3K/AKT/mTORシグナルによる腫瘍増殖を阻害する抗体製剤である。NRG1融合遺伝子を有する患者に有効性が期待され、開発が進んでいる。膵がんパートに登録された12例のうち5例（42％）に奏効が得られており、11例中11例全例でCA19-9の50％以上の低下が認められ、7例（64％）においては正常値まで低下したことが報告された。有害事象はGrade1～2であり、重篤な消化器や皮膚、心毒性は認めなかったことが報告され、期待されている薬剤である。膵がんにおけるNRG1融合遺伝子の頻度は1％未満といわれており、非常にまれではあるが、60歳以下の若年者やKRAS wildの患者に多く認められることを手掛かりとして、聖マリアンナ医大と国立がん研究センター東病院を中心に、NRG1のスクリーニングが行われている。術前化学放射線療法が膵がん患者の生存期間を改善させる：多施設共同第III相試験（PREOPANC）の長期治療成績著者：Van Eijck C, et al.、Poster discussion切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対して、ゲムシタビンによる術前化学放射線療法は、切除先行と比べて、R0切除割合や無病生存期間を改善させた。生存期間においては良好な傾向は示されていたが、有意な差を認めていなかった。今回、この試験を長期フォローアップすることで、生存期間への効果が検討された。結果を表に示す。R0切除割合やN0切除割合、Intention to treatによるOS、切除できた患者のOS、補助療法を受けた患者のOSにおいて、化学放射線療法群で有意に良好な結果が示された。切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対する術前治療の有効性が示されたことにより、日本ではすでに術前治療が標準治療であるが、海外でも術前治療へよりシフトすることが推測された。画像を拡大するまとめ今年のASCO2021では、肝細胞がんでは初回薬物療法として肝動注化学療法、胆道がんでは2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LV、膵がんでは局所進行膵がんの1次治療としてmFOLFIRINOX/Gem＋nab-PTX、切除可能/切除可能境界膵がんに対する術前化学放射線療法など、少し昔の時代に戻ったかのように、主要演題には細胞障害性抗がん剤による治療が席巻していた。しかし、肝胆膵がんでは分子標的治療や免疫チェックポイント阻害薬を中心に治療開発が進んでおり、今後、新たなエビデンスはこれらの治療から生まれてくると思われる。今年のASCOでは世の中を大きく変えるような結果は出てこなかったが、世界的にも注目される重要な学会であり、Web開催であろうと、みんなが参加する学会である。ぜひ来年は、COVID-19が落ち着いて、現地でみんなと一緒にFace to Faceで談笑しながら、肝胆膵のOncologyについて語り合いたいものである。1）Ning Lyu, Ming Zhao. Hepatic arterial infusion chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory, randomized, phase 3 trial （The FOHAIC-1 study）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4007）2）Shaohua Li, Chong Zhong, Qiang Li, et al. Neoadjuvant transarterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria: An interim analysis of a multi-center, phase 3, randomized, controlled clinical trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4008）3）Changhoon Yoo, Kyu-Pyo Kim, Ilhwan Kim, et al. Liposomal irinotecan （nal-IRI） in combination with fluorouracil （5-FU） and leucovorin （LV） for patients with metastatic biliary tract cancer （BTC） after progression on gemcitabine plus cisplatin （GemCis）: Multicenter comparative randomized phase 2b study （NIFTY）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4006）4）Masato Ozaka, Makoto Ueno, Hiroshi Ishii, et al. Randomized phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel combination therapy for locally advanced pancreatic cancer （JCOG1407）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4017）5）Alison M. Schram, Eileen Mary O'Reilly, Grainne M. O'Kane, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 3003）6）Casper H.J. Van Eijck, Eva Versteijne, Mustafa Suker, et al. Preoperative chemoradiotherapy to improve overall survival in pancreatic cancer: Long-term results of the multicenter randomized phase III PREOPANC trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4016）