4月10日（木）、群馬大学医学部において、病棟実習が始まる同学部の5年生（約100名）を対象に「医療裁判の模擬証人尋問」が行われた。同大の医学教育の一環として、今回初めて開催されたもので、講師として医師資格をもつ3人の弁護士が指導にあたった。　始めに大磯 義一郎氏（浜松医科大学教授）が、今回取り上げる事案である「アルコール性肝硬変の患者が外来通院していたところ、肝細胞がんで死亡した」ケースについて、その概要説明と基本的な民事裁判の流れをレクチャーした。　講義では、ケースの内容について肝細胞がんの発生機序、疫学、検査、診断、標準的な治療法などの臨床的事項や訴訟に至るまでの経過、裁判開始から証人尋問までの裁判のプロセスを詳細に説明した。また、レクチャーの中では、ケースで問題となった点（例として、本人や家族への説明内容やカルテへの記載など）のほか、将来医学生が医師として臨床現場に出た場合、どのような訴訟リスクが想定されるのか（たとえばガイドライン推奨ではない治療の実施やカルテ不記載の責任など）といった、実践的な視点からも解説がなされた。　続いて、医師への模擬証人尋問となり、原告（患者）側代理人として富永 愛氏（富永愛法律事務所）が、被告（病院）の医師役として大磯氏が、被告（病院）側代理人として小島 崇宏氏（大阪A&M法律事務所）が、それぞれ役割を演じ、実際の医事裁判での証人尋問を再現した。　医師への証人尋問は、提出された証拠書面（カルテや陳述書など）に基づいて、原告側が被告側のさまざまな義務違反が今回の結果を招いたことを証明すべく、約1時間にわたり行われた。　今回のケースでの尋問内容は、「肝細胞がんの経過観察」「精密検査義務」「検査結果報告義務」についてであり、被告側がそれぞれの義務違反を行ったか、また行ったとすればその義務違反と患者死亡という結果に因果関係があったかが、尋問にて争われた。　尋問では、被告側代理人が事実の確認と前述の3つの義務違反の存在を払拭するような尋問を行うのに対し、原告側代理人は提出された証拠との食い違いや各義務違反の証明を導くような尋問を医師役に対して投げかけた。実際に医事裁判で医師にどのような内容の質問がなされるのか、と見守る医学生たちの緊張感漂う空気の中、真に迫ったやり取りが繰り広げられた。　証人尋問後には、聴講した医学生に自身が裁判官として判決を下す「判決シート」が配布された。これにより、模擬裁判を聴講して原告、被告どちらを勝訴とするか、そう考える理由が集計され、報告された。講師の講評の後に質疑応答となり、医学生からは「カルテに書いてはいけない内容はあるのか？」との質問に対して、「カルテには、診断の推論過程を除き、原則何でも書いたほうがよい。とくに患者さんやその家族への伝達は後々裁判になった場合、大切な経過証拠となる」などの具体的なアドバイスがなされ、模擬証人尋問を終えた。　同様のレクチャーは、今後も全国各地で医学生、医療機関で開催され、医師・医療従事者への訴訟リスクの教育・啓発が行われる。●ケアネットの医事裁判のコーナー MediLegal リスクマネジメント

消化器最終判決判例タイムズ 783号180-190頁概要12年以上にわたって開業医のもとに通院し、糖尿病、肝硬変などの治療を受けていた55歳の男性。ここ1年近く、特段の訴えや所見もないために肝機能検査および腫瘍マーカーのチェックはしていなかった。ところが久しぶりに施行した肝機能検査・腫瘍マーカーが異常高値を示し、CT検査を受けたところ肝左葉全体を埋め尽くす肝細胞がんが発見された。急遽入院治療を受けたが、異常に気づいてから3ヵ月後に死亡した。詳細な経過患者情報55歳男性経過1973年 糖尿病にて総合病院に45日間入院。9月3日当該診療所初診。診断は糖尿病、肝不全。1982年5月26日全身倦怠感、体重減少（61→51kg）を主訴に総合病院外来受診。6月1日精査治療目的で入院となり、肝シンチ、腹部エコー、上部消化管造影、血液検査、尿検査などの結果、糖尿病、胆石症、肝硬変、慢性膵炎と診断された。7月10日肝臓の腹腔鏡検査を予定したが、度々無断外出したり、窃盗容疑で逮捕されるなどの問題があり、強制退院となった。9月6日診療所の通院を月1～4回の割合で再開。その間ほぼ継続してキシリトール（商品名：キシリット）、肝庇護薬グリチルリチン・グリシン・システイン（同：ケベラS）、ビタミン複合剤（同：ネオラミン3B）、ビタミンB12などの点滴とフルスルチアミン（同：アリナミンF）、血糖降下薬ゴンダフォン®、ビタミンB12（同：メチコバール、バンコミン）などの投薬を続ける。食事指導（お酒飲んだら命ないで）や生活指導を実施。ただし、肝細胞がんと診断されるまでのカルテには、検査指示および処方の記載のみで、診察内容（腹水の有無、肝臓触知の結果など）の記載はほとんどなく、1982年9月6日から1986年2月19日までの3年5ヵ月にわたって腹部超音波、腹部CT、肝シンチなどの検査は1回も実施せず。1982年～1984年肝機能検査（GOT、GPT、γ-GTP）、AFP測定を不定期に行う。1984年9月4日AFP(－)：異常高値となるまでの最終検査。1985年 高血糖（379-473）、貧血（Hb 10.5）がみられたが、特段治療せず。1986年2月15日γ-GTP 414と高値を示したため、肝細胞がんをはじめて疑う。2月19日1年5ヵ月ぶりで行ったAFP測定にて638と異常高値のため、総合病院にCT撮影を依頼。腹水があり、肝左葉はほぼ全体が肝細胞がんに置き変わっていた。門脈左枝から本幹に腫瘍血栓があり、予後は非常に不良であるとの所見であった。2月21日家族に対し、「肝細胞がんに罹患しており、長くもっても7ヵ月、早ければ3ヵ月の余命である」ことを告知し、同日以降、抗がん剤であるリフリール®やウロキナーゼを点滴で投与した。2月25日当該診療所を離れ総合病院に入院し、肝細胞がんの治療を受けた。5月17日肝硬変症を原因とする肝細胞がんにより死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.早期発見義務違反1982年9月6日から肝硬変の診断のもとに通院を再開し、肝細胞がん併発の危険性が大きかったのに、1986年2月まで長期間検査をしなかった2.説明義務違反1986年に手遅れとなるまで、肝臓の障害について説明せず、適切な治療を受ける機会を喪失させた3.全身状態管理義務違反1985年中の出血を疑わせる兆候や高血糖状態があったのに、これらを看過したこのような義務違反がなければ、死亡することはなかったか、仮に死を免れなかったとしても少なくとも5年間の延命の可能性があった。病院側（被告）の主張過重な仕事と不規則な生活を続け、入院勧告にも応じなかったことが問題である。1985年中に肝細胞がんを発見できたとしても、もはや切除は不可能であったから、死亡は不可避であった。裁判所の判断説明義務違反医師は肝硬変に罹患していたことを説明し、安静を指示していたことが認められるため、その違反はないとした。全身状態管理違反血糖値の変化は生活の乱れによる可能性も高く、必ずしも投薬によって対処しなければならない状況にあったか否かは明らかではないし、出血の点についても、肝硬変の悪化にどのような影響を与えたのか不明であるため、その違反があるとは認められない。早期発見義務肝硬変があり肝細胞がんに移行する可能性の高い症例では、平均的開業医として6ヵ月に1回程度は肝機能検査、AFP検査、腹部超音波検査を実施するべきであったのに、これを怠った早期発見義務違反がある。しかし、肝細胞がんが半年早く発見され、その時点でとりうる治療手段が講じられたとしても、生存可能期間は1～2年程度であったため、医師が検査を怠ったことと死亡との間には因果関係はない。つまり、検査義務違反がなく早期に肝細胞がんに対する治療が実施されていれば、実際の死期よりもさらに相当期間、生命を保持し得たものと推認することができるため、延命利益が侵害されたと判断された。1,000万円の請求に対し、240万円の支払命令考察今回のケースでは、12年以上にわたってある開業医のところへ定期的に通院していた患者さんが、必要な検査が行われず肝細胞がんの発見が遅れたために、「延命利益を侵害された」と判断されました。今までの裁判では、医師の注意義務違反と患者との死亡との因果関係があるような場合に損害賠償（医療過誤）として支払いが命じられていましたが、最近になって、死亡に対して明確に因果関係がないと判断されても、医師の注意義務違反が原因で延命が侵害されたことを理由として、慰謝料という形で医師に支払いを命じるケースが増加しています。本件でも、「平均的開業医」として当然行うべき種々の検査を実施しなかったことによって、肝細胞がんの発見が遅れたことは認めたものの、肝細胞がんという病気の性質上、根治は難しいと判断され、たとえきちんと検査を実施していても死亡は避けられなかったと判断しています。つまり、適切な時期に適切な検査を定期的に実施し、患者の容態を把握しているかという点が問題視されました。肝細胞がんは年々増加してきており、臓器別死亡数でみると男性で第3位、女性で第4位となっています。なかでも肝細胞がんの約93％が肝炎ウイルス（HCV抗体陽性、HBs抗原陽性）を成因としています。また、原発性肝がんの剖検例611例中、84％が肝硬変症を合併していたという報告もあり、肝硬変患者を外来で経過観察する時には、肝細胞がんの発症を常に念頭におきながら、診察、検査を進めなくてはいけません。消化器

　未治療のC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝型1型感染患者の治療として、レディパスビル＋ソホスブビル治療はきわめて高い有効性を発揮することが、米国ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのNezam Afdhal氏らが実施したION-1試験で示された。インターフェロンが使用できない患者に対する治療選択肢の確立が求められているが、現時点で米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ているインターフェロン・フリーのレジメンは1つしかない。一方、核酸型ポリメラーゼ阻害薬ソホスブビルとNS5A阻害薬レディパスビルの経口配合薬の第II相試験では、高い持続的ウイルス消失（sustained virological response：SVR）率が達成されている。NEJM誌オンライン版2014年4月12日号掲載の報告。治療終了後12週時のSVR率を歴史的対照と比較　ION-1試験は、未治療のHCV遺伝型1型感染患者に対するレディパスビル＋ソホスブビル治療（LDV-SOF）の有用性を評価する非盲検無作為化第III相試験である。　参加者は、LDV-SOF（LDV 90mg/SOF 400mg配合薬、1日1回1錠、12週）、LDV-SOF＋リバビリン（RBV）（12週）、LDV-SOF（24週）、LDV-SOF＋RBV（24週）の4つの治療群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は治療終了後12週時のSVR率とし、歴史的対照の補正SVR率との比較を行った。SVRは、血清HCV RNA量＜25IU/mLと定義した。治療期間延長の付加的ベネフィットは不明　本試験には、2012年10月17日～2013年5月17日までに米国および欧州の99施設から865例が登録された。LDV-SOF 12群に214例、LDV-SOF＋RBV 12群に217例、LDV-SOF 24群に217例、LDV-SOF＋RBV 24群にも217例が割り付けられた。　各群の年齢中央値は52～53歳、男性が55～64％、白人が82～87％、平均BMIは26～27であった。全体の67％が1a型であり、肝硬変例が16％含まれた。　12週時のSVR率は、LDV-SOF 12群が99％、LDV-SOF＋RBV 12群は97％、LDV-SOF 24群は98％、LDV-SOF＋RBV 24群は99％と高い値を示し、歴史的対照との間に有意な差が認められた（いずれもp＜0.001）。　ウイルス学的治療不成功と判定されたのは3例のみで、このうち治療期間中に再燃した患者が1例（LDV-SOF 24群）、治療終了後に再燃した患者は2例（LDV-SOF 12群の1例［4週以内の再燃］、LDV-SOF 24群の1例［4～12週の再燃］）であった。　各群の有害事象の発現頻度は79～92％で、そのうち重篤な有害事象はLDV-SOF 12群が1例（＜1％）、LDV-SOF＋RBV 12群は7例（3％）、LDV-SOF 24群は18例（8％）、LDV-SOF＋RBV 24群は7例（3％）に認められた。　治療関連の有害事象による治療中止は、LDV-SOF 24群で4例（2％）、LDV-SOF＋RBV 24群で6例（3％）認められたが、12週治療群にはみられなかった。頻度の高い有害事象として、疲労感（21～38％）、頭痛（23～30％）、不眠（8～22％）、悪心（11～17％）が挙げられた。　著者は、「リバビリンの併用や治療期間の24週への延長による付加的なベネフィットは明らかではなかった」としている。

　インターフェロンベースの治療では持続的なウイルス消失（sustained virological response：SVR）が得られなかったC型肝炎ウイルス（HCV）遺伝型1型感染患者に対し、レディパスビル＋ソホスブビル配合薬の1日1回1錠投与による治療が有効であることが、米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのNezam Afdhal氏らが実施したION-2試験で示された。これら2つの薬剤は直接作用型抗ウイルス薬で、ソホスブビルは核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬、レディパスビルはNS5A阻害薬である。米国のガイドラインでは、既治療の1型感染患者に対しソホスブビル＋NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬シメプレビル（±リバビリン）の併用療法が推奨されているが、これは第II相試験の限られたデータに基づくものだという。NEJM誌2014年4月17日号（オンライン版2014年4月11日号）掲載の報告。4つのレジメンを無作為化試験で評価　ION-2試験は、既治療のHCV遺伝型1型感染患者に対するレディパスビル＋ソホスブビル治療（LDV-SOF）の有用性を評価する非盲検無作為化第III相試験。ペグインターフェロン＋リバビリン（RBV）（±NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬）による治療でSVRが得られなかった1型（1a、1b）感染患者を対象とした。　参加者は、LDV-SOF（LDV 90mg/SOF 400mg配合薬、1日1回1錠、12週）、LDV-SOF＋RBV（12週）、LDV-SOF（24週）、LDV-SOF＋RBV（24週）の4つの治療群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は治療終了後12週時のSVR率とした。SVRは、血清HCV RNA量＜25IU/mLと定義した。12週時SVR達成の427例は24週時もこれを維持　本試験には、2013年1月3日～2月26日までに米国の64施設から440例が登録された。LDV-SOF 12群に109例、LDV-SOF＋RBV 12群に111例、LDV-SOF 24群に109例、LDV-SOF＋RBV 24群には111例が割り付けられた。　各群の年齢中央値は55～57歳、男性が61～68％、白人が77～85％、平均BMIは28～29であった。全体の79％が1a型であり、20％に肝硬変が見られた。前治療でNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬の投与を受けていたのは52％であった。　12週時のSVR率はいずれの治療群も高値を示し、LDV-SOF 12群が94％、LDV-SOF＋RBV 12群は96％、LDV-SOF 24群は99％、LDV-SOF＋RBV 24群も99％に達しており、歴史的対照との間に有意な差を認めた（いずれもp＜0.001）。12週時にSVRを達成した427例全例が、24週時にもSVRを維持していた。　治療終了後にウイルス学的再燃と判定された患者は440例中11例（2％）で、LDV-SOF 12群が7例（6％）、LDV-SOF＋RBV 12群が4例（4％）であった。このうち10例は治療終了後4週までに再燃し、12週以降に再燃した例はなかった。　多変量解析で検出されたベースライン時の予後予測因子は肝硬変の有無のみで、全体のSVR率は非肝硬変例が98％、肝硬変例は92％だった。　各群の有害事象の発現頻度は67～90％で、ほとんどが軽度～中等度であった。有害事象に起因する治療中止例は認めなかった。高頻度に見られた有害事象は疲労感（21～45％）、頭痛（23～32％）、悪心（6～23％）であった。　著者は、「本試験で達成されたSVR率は、これまでに報告された1型感染患者を対象とした試験の中で最も高いものの1つである」としている。

C型慢性肝炎に対する最新治療は、週1回のペグインターフェロン（PegIFN）注射とPegIFNの有効性を高めるリバビリン（RBV）に、直接ウイルスに作用する抗ウイルス剤（シメプレビル：SMV）を内服する3剤併用療法である。治療期間は24週間、前治療でウイルスが感度未満にならない（Non-Viral Response：NVR）一部の難治例を除けば、ウイルス排除（Sustained Viral Response：SVR）率は90％を超える。しかし、わが国のC型慢性肝炎患者の多くは65歳以上の高齢者のため、副作用が多いIFN治療そのものが導入できない現状があり、「IFNフリー＝副作用が少ない治療」が必要不可欠である。　IFNフリーの経口抗ウイルス剤は、単剤でも一過性にウイルスを減少させるが、すぐに薬剤に抵抗する耐性変異株が出現するため (1) SMVに代表されるNS3 プロテアーゼ阻害剤、(2) NS5A阻害剤、(3) NS5Bポリメラーゼ阻害剤（核酸型・非核酸型）を組み合わせて（多剤併用療法）開発試験が行われている。多剤併用療法であるが、C型肝炎ウイルスに対する治療は一定期間内服すればウイルス排除が可能で、一生内服する必要はない。　2013年11月のアメリカ肝臓学会ではNS3 プロテアーゼ阻害剤アスナプレビル（ASV）を1日2回、NS5A阻害剤ダカルタスビル（DCV）を1日1回24週間併用内服することで、85％のSVR率が得られると本邦から発表されたが、NS5Aに変異株が存在すると治療効果が低下するという問題点がある。一方で、NS5A阻害剤レディパスビル（LDV）と核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤ソフォスブビル（SOF）の合剤を1日1回、わずか12週間内服するだけで、副作用なく95％のSVR率を達成するという驚くべき報告がなされ、さらに、本治療により耐性株が出現した1例に再度、同合剤とRBVを併用し24週間投与したところSVRに至ったと紹介された。このことは、RBVが多剤併用治療における変異株を抑制できる可能性を示唆している。　本論文は米国における肝硬変を伴わない未治療（naive）またはNVR例に対するNS3プロテアーゼ阻害薬（ABT-450）＋ABT-450の効果を高める作用リトナビル（r）をkey drugとして、±非核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害剤（ABT-333）±NS5A阻害薬（ABT-267）±RBVを組み合わせた第2b相非盲検無作為化試験である。ABT-450は投与量（100/150/200mg）、さらに投与期間（8/12/24週）の比較も行っており、14の異なった投与方法に20～79例（total：517例）がエントリーしている。　　naive例における解析では、ABT-450/r＋ABT-333投与でさえSVR率は83％とASV/DCV同様で、さらにABT-267、RBVをそれぞれ加えることでSVR率は89～96％まで上昇した。NS5A阻害剤、RBVの重要性が改めて確認され、ABT-450（150mg）/r＋ABT-333＋ABT-267＋RBVの12週間投与が基本になる。またNVR例でも、本レジメンで93％のSVR率が確認され、副作用は、疲労、頭痛、悪心、不眠が主で、中止したのは8例（1％）と少ない。　本試験は、LDV/SOF合剤同様、副作用も少なく、NVR例でもSVR率は90％を超える結果となった。ABT-450（150mg）/r＋ABT-267は合剤となるため、2剤とRBVを内服することになる（LDV/SOFは1剤±RBV）。最近、第3相試験も発表され、NVRでもSVR率は96％、中止3例（1％）と報告されたことも付け加えておく。　高齢者が多く、肝線維化進展例が多いわが国で、どれだけ副作用なく投与できるは今後の課題であるが、HCV排除が、IFNフリー療法で90～95%可能な時代がすぐそこまで来ている。RBV併用により有効率上昇も示唆されており、耐性株出現や再燃しやすい症例を、治療前から予測することも今後の課題である。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者夜中に「足がつる」ことがあるんですけど、これは糖尿病の合併症ですか？医師こむら返りですね。これは糖尿病や肝臓が悪い人、肝硬変の人ではよく起こることが知られています。患者そうすると、糖尿病が悪くなっているということですか？医師そうですね。・・・もちろん、運動不足もあるかもしれませんが、運動神経に障害が出ると起こりやすいことが知られています。患者どうしたら、よくなりますか？医師まずは血糖コントロールをよくすること、次が運動ですね。患者わかりました。明日から運動してみます。医師とくに、寝る前にやるといいストレッチがありますから、ぜひ、試してみてください。患者どんな方法ですか？　教えてください。（興味津々）●ポイント自覚症状のある「こむら返り」から、運動療法に話が発展するといいですね

　未治療またはペグインターフェロン（商品名：ペガシス）＋リバビリン（RBV、商品名：コペガスほか）による前治療が無効であった遺伝子型1型感染患者に対し、経口投与のみの直接作用型抗ウイルス薬（2種または3種）＋RBVレジメンが、いずれの患者にも有効であることが示された。米国・バージニア・メイソン・メディカル・センターのKris V. Kowdley氏らが、第2b相非盲検無作為化試験にて9レジメン（14サブ治療群）を設けて検討した結果、治療終了後24週時点のSVR（持続性ウイルス学的著効）は、83～100％であったことを報告した。NEJM誌2014年1月16日号掲載の報告より。571例を14の直接作用型抗ウイルス薬＋RBVレジメンに割り付けて検討　試験は2011年10月～2012年4月に9ヵ国97施設で1,013例がスクリーニングを受け、肝硬変を伴わない未治療または前治療無効のHCV遺伝子型1型感染患者571例を無作為に14群に割り付けて行われた。　検討された経口抗ウイルス薬は、プロテアーゼ阻害薬ABT-450＋リトナビル（同：ノービア）（ABT-450/r：ABT-450投与量100、150、200mg設定）、非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害薬ABT-333、およびNS5A阻害薬ABT-267。前者の2種は、予備試験でインターフェロンを用いないRBV併用レジメンとして有効性が示されており、ABT-267は、とくに治療困難な患者において有効性が改善する可能性が示唆されていた。　571例を2種または3種複合の8週、12週、24週投与の14の治療群（9群1治療群を除きRBV併用）を設定し検討した。　主要エンドポイントは、治療終了後24週時点のSVRであった。SVRは83～100％　主要有効性解析では、未治療患者への3種複合［ABT-450/r(150mg)＋ABT-333＋ABT-267］＋RBVの8週治療群と、同12週治療群を比較した。結果、治療終了後24週時点のSVRは、8週治療群88％、12週治療群95％であった（両群差：－7ポイント：95％信頼区間[CI]：－19～5、p＝0.24）。　すべての治療群のSVRは、83％［未治療、ABT-450/r(150mg)＋ABT-333＋RBV］から100％にわたった。　最も頻度が高かった有害事象は、疲労、頭痛、悪心、不眠であった。有害事象により試験を中止したのは8例（1％）だった。

　インターフェロン（IFN）療法によりSVR（持続性ウイルス学的著効）を達成したC型慢性肝炎患者において、血清アルブミン低値およびαフェトプロテイン（AFP）高値は、5年以内の肝細胞がん（HCC）発症の独立因子であることが、聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院の佐藤 明氏らによる研究で明らかになった。著者らは「IFN療法後のHCC発症を早期に予防するために、これらの値について慎重な評価が必要である」としたうえで、「IFN治療後 10年以内のHCC発症は珍しいことではなく、リスク因子はいまだ不確定であるため、SVR達成後も長期的なフォローアップとHCCの検査を行うべきである」と述べている。Internal medicine誌2013年52巻24号の報告。　本研究の目的は、IFN療法によるSVR達成後に肝細胞がん（HCC）を発症したC型慢性肝炎患者の臨床的特徴を明らかにすることであった。　対象は、SVRを得た後に肝細胞がんを発症した、19施設の患者130例。その臨床的特徴をレトロスペクティブに検討した。　主な結果は以下のとおり。・全130例のうち、男性は107例（82％）であった。・92例（71％）が60歳以上であった。・IFN療法後にHCCを発症するまでの年数は、76例が5年以内、38例が5～10年、16例が10～16.9年であった。・IFN療法施行前に、92例（71％）が肝硬変と低血小板数（15×104cells/μL以下）の両方、またはどちらかを認めた。・多変量解析の結果、血清アルブミン低値（3.9g/dL以下）およびAFP高値（10ng/mL以上）は、IFN療法後5年以内のHCC発症の独立因子であることが同定された。・SVRを達成した4,542例のうち、5.5年間の追跡期間中にHCCを発症したのは109例（2.4％）であり、性別でみると男性4.6％、女性0.6％であった。

　C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型の大半の患者は、治療歴や代償性肝硬変の有無にかかわらず、新規合剤［ヌクレオチドポリメラーゼ阻害薬ソホスブビル＋HCV NS5A阻害薬レジパスビル（ledipasvir）］単独または＋リバビリン併用による治療が有効である可能性が報告された。米国・テキサス大学のEric Lawitz氏らによる、非盲検無作為化第2相試験LONESTARの結果、示された。インターフェロンベースの治療は、精神疾患があったり有害イベントの負荷が高いため、HCV患者の多くについて適していない。研究グループは、インターフェロンを使わない新規開発の合剤の有効性と安全性について評価を行った。Lancet誌オンライン版2013年11月5日号掲載の報告より。患者100例について層別化のうえ、合剤単独、リバビリン併用の5レジメンについて検討　試験は、遺伝子型1型のHCVで未治療またはプロテアーゼ阻害薬レジメンによる治療歴のある患者について、ソホスブビル（400mg）＋レジパスビル（90mg）の合剤単独療法およびリバビリン併用療法の有効性と安全性を評価することを目的とし、2012年11月2日～12月21日の間に米国の単施設にて、18歳以上患者100例を登録して行われた。　Aコホートでは、60例の患者（非硬化、未治療）をHCV遺伝子型で層別化したうえで（1a対1b）、合剤単独8週間治療群（第1グループ）、合剤＋リバビリン併用8週間治療群（第2グループ）、または合剤単独12週間群（第3グループ）に無作為に割り付けた。　Bコホートでは、40例の患者（既治療失敗、22例[55％]が代償性肝硬変）を遺伝子型および肝硬変有無別に層別化したうえで、合剤単独12週間治療群（第4グループ）、合剤＋リバビリン併用12週間治療群（第5グループ）に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、intention to treat解析による、治療後12週時点の持続性ウイルス学的著効（SVR 12）だった。SVR 12達成率は95～100％　Aコホートにおいて、SVR 12達成率は、第1グループ19/20例・95％（95％信頼区間[CI]：75～100）、第2グループ21/21例・100％（同：84～100）、第3グループ18/19例・95％（同：74～100）だった。　Bコホートでは、第4グループ18/19例・95％（同：74～100）、第5グループ21/21例・100％（同：84～100）だった。　ウイルス再燃を呈したのは2例だった。1例の患者は、治療後8週時点でSVR達成をしたのち追跡不能となった。　最も頻度の高い有害事象は、悪心、貧血、上気道感染症、頭痛であった。　第5グループのうち1例の患者が、重篤な有害イベントとして貧血を呈した。リバビリン治療と関連すると思われるものであった。　著者は、さらなる臨床試験にて、治療期間の検討を行うとともに、リバビリン併用の寄与について検討する必要があると述べている。

　2013年10月3日（木）、ヤンセンファーマ株式会社主催のC型慢性肝炎メディアセミナーが開催され、関西労災病院 病院長の林 紀夫氏より、C型慢性肝炎治療の変遷と最新治療について語られた。また、東京肝臓友の会 事務局長の米澤 敦子氏からは、患者が考えるC型肝炎治療の課題について語られた。　林氏は「11月に発売される新規DAAs（direct-acting antiviral agents：直接作用型抗ウイルス薬）シメプレビルの登場により、C型肝炎治療ガイドラインが大幅に改訂される。未治療例はもちろん、高齢者やインターフェロン（IFN）無効例、過去の治療で効果が十分に得られなかった例にも、有効性と安全性が高く、治療期間の短い新たな治療選択肢を提供できる」と述べた。　今後は、シメプレビルのほかにも現在開発中の新薬が続々と登場し、日本のC型肝炎治療に大きな変革がもたらされると考えられる。Ｃ型肝炎は肝がんの主な成因　日本における肝がんの死亡者数は、肺がん、胃がんに続いて3番目に多く、年間約3万人が肝がんにより死亡している（厚生労働省調べ）。Ｃ型肝炎ウイルスに感染すると、約70％の患者が、慢性肝炎から肝硬変、そして肝細胞がんへ至る。日本肝臓学会の肝がん白書（1999）によると、日本における肝硬変・肝がん患者の79％がＣ型肝炎ウイルス陽性であるという。つまり、Ｃ型肝炎のウイルス排除を進めれば、肝がん患者の減少につながるといえる。これまでのＣ型肝炎治療　Ｃ型肝炎の治療はIFN 単独、IFN＋リバビリン（RBV）、ペグインターフェロン（PEG-IFN）＋RBVと進化を遂げてきたが、日本人に最も多い遺伝子型1b型にはIFNが効きにくく、PEG-IFN＋RBV併用療法を48週行っても、初回治療の著効率は約50％であった。また、米澤氏は「治療期間が長期にわたるため、IFNの副作用である発熱や倦怠感、RBVによる貧血などにも長く悩まされ、治療を続けるために仕事をリタイアせざるを得ないなど、患者の人生を大きく左右させてしまう」という問題点を挙げた。テラプレビル3剤併用療法の問題点　2011年9月に承認されたPEG-IFNα-2b＋RBV＋テラプレビル（TVR）の3剤併用療法により、ウイルス陰性化率（SVR）が飛躍的に向上し、治療期間も従来の48週から24週に大幅短縮された。しかし、TVRは高い頻度で皮疹や貧血などの副作用を伴うことから、肝臓専門医や皮膚科専門医との連携ができる医療機関に使用が限定された。とくに、副作用が出やすい高齢者には使いにくく、治療を中断せざるを得ないなどの問題点があった。シメプレビルの登場　第2世代のプロテアーゼ阻害剤シメプレビルは、優先審査を経て2013年9月に日本で承認された。Ｃ型肝炎治療薬としては初めて、欧米に先駆けて承認された期待の薬剤で、2013年11月にも発売される見込みである（製品名：ソブリアードカプセル）。未治療の遺伝子型1のＣ型慢性肝炎患者を対象に行われた国内第3相試験（CONCERTO試験）においては、シメプレビル＋PEG-IFNα-2a＋RBVの3剤併用療法（24週）の投与終了後12週までの持続的ウイルス陰性化率（SVR）が88.6％にのぼった。投与終了後24週までのSVRも再燃例で89.8％、無効例で50.9％と、高い有効性が認められた。また、安全性もPEG-IFN＋RBVの2剤併用療法と同等であった（第49回日本肝臓学会総会にて発表）。2013年11月、Ｃ型肝炎治療ガイドラインが大幅改訂　現在のＣ型肝炎治療ガイドラインにおいて、遺伝子型1における治療は原則として「TVR＋PEG-IFN＋RBV」または「PEG-IFN＋RBV」とされているが、シメプレビルの登場により、2013年11月に改訂され、これらは「シメプレビル＋PEG-IFN＋RBV」に変更となる見込みである。1日1回の服用でTVRよりも有効性と安全性が高いシメプレビルが、今後のＣ型肝炎治療に大きな変革をもたらすと考えられる。今後も新薬が続々登場　現在、国内で開発されている新規DAAsとPEG-IFN＋RBVの3剤併用療法は、シメプレビルのほかにもファルダプレビル、vaniprevir、daclatasvirがあり、いずれも遺伝子型1に対する有効性が80～90％と高く、副作用もTVRと比べて低いという。また、IFNフリー療法も開発されており、近い将来、IFNの副作用を懸念することなくさまざまな症例に使用することができるため、期待されている。現在開発中のレジメンは、asunaprevir＋daclatasvir、deleobuvir＋ファルダプレビル＋RBV、sofosbuvir＋RBV、ABT450＋ABT267＋リトナビルであり、いずれも第2、第3相試験中である。「ただし、IFNフリー療法は、IFNの抗ウイルス効果によって耐性株の増殖を抑制することができないため、裾野が広いからといってむやみに使うと耐性変異を起こす危険がある。将来の治療薬に対しての選択肢を奪うこともある」と林氏は注意を投げかけた。まとめ　今後、IFNを使わない新しい治療が登場するが、患者の高齢化と発がんリスクを鑑みると、将来の治療のために待機せず、まずは専門医が遺伝子検査などでしっかりと治療方針を決定したうえで「今ある最新かつベストな治療」を行うべきである。また、IFNフリー療法という選択肢が増えても、IFNはすでにDAAsへの耐性を持つ症例の治療効果も高めることができるため、重要な薬剤であることに変わりはないと考えられる。シメプレビル登場に始まるＣ型肝炎治療の進化により、肝がんで命を落とす患者が減ることが期待される。

　重症型アルコール性肝炎の治療において、プレドニゾロンにペントキシフィリン（国内未承認）を追加しても予後は改善しないことが、フランス・Hopital HuriezのPhilippe Mathurin氏らの検討で示された。重症型アルコール性肝炎は死亡リスクの高い疾患であり、プレドニゾロンおよびペントキシフィリンはその治療薬として推奨されている。これら2つの薬剤は相乗効果を示す可能性が示唆されていたが、これまで併用療法に関する無作為化試験は行われていなかった。JAMA誌2013年9月11日号掲載の報告。上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、重症型アルコール性肝炎患者に対するプレドニゾロン＋ペントキシフィリン併用療法の有用性を、プレドニゾロン単独療法と比較する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した。　対象は、年齢18～70歳の大量飲酒者で、直近3ヵ月以内に黄疸を発症し、Maddrey discriminant functionスコア（プロトロンビン時間と総ビリルビン値から算出）が≧32であることから重症型アルコール性肝炎が疑われ、生検にてこれを証明された患者とした。　被験者は、プレドニゾロン40mg（1日1回）＋ペントキシフィリン400mg（1日3回）を投与する群またはプレドニゾロン40mg（1日1回）＋プラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、28日間の治療が行われた。　6ヵ月生存率を主要評価項目とし、肝腎症候群の発現およびリール・モデルに基づく治療反応性（治療開始から7日目にスコアを算出し、治療反応なしと判定された場合）を副次評価項目とした。肝腎症候群は減少傾向に、ただし検出にはパワー不足の可能性も　2007年12月～2010年3月までに、ベルギーの1施設とフランスの23施設から270例が登録され、併用療法群に133例（平均年齢51.5歳、男性62.4％、生検で証明された肝硬変91.7％）、プラセボ群には137例（51.8歳、58.4％、94.2％）が割り付けられた。　6ヵ月後までに併用群の40例、プラセボ群の42例が死亡し、生存率はそれぞれ69.9％、69.2％であり、両群間に差を認めなかった（ハザード比[HR]：0.98、95％信頼区間[CI]：0.63～1.51、p＝0.91）。多変量解析を行ったところ、6ヵ月生存の有意な予測因子は、リール・モデル（p＜0.001）と末期肝不全（MELD）スコア（p＜0.001）だけであり、治療法、性別、年齢などとは関連がなかった。　7日目のリール・モデルによる治療反応性の評価では、併用群のスコアが0.41、プラセボ群は0.40と両群間に差はなく（p＝0.80）、その後に治療に反応する可能性もそれぞれ62.6％、61.9％と差を認めなかった（p＝0.91）。　6ヵ月後の肝腎症候群の発症率は、併用群が8.4％と、プラセボ群の15.3％に比べ低い傾向を示したものの有意な差はなかった（p＝0.07）。　著者は、「プレドニゾロンへのペントキシフィリンの上乗せ効果は確認できなかった。重症型アルコール性肝炎に対するこれら2剤の併用療法は支持されない」とし、「本試験は、肝腎症候群の差を検出するにはパワー不足であった可能性がある」と指摘している。

　南アフリカにおける喫煙死亡リスクは、白人・黒人の混血“カラード”において最も高く、非喫煙者・元喫煙者との比較でおよそ5割増に上ることが明らかにされた。最もリスクが低いのは黒人で、同2割弱増であった。オーストラリア・Cancer Council NSWのFreddy Sitas氏らが、南アフリカの中高年50万人弱について行ったケースコントロール研究の結果、報告した。Lancet誌2013年8月24日号掲載の報告より。35～74歳で死亡した48万1,640人についてケースコントロール研究　研究グループは、南アフリカで1999～2007年の間に、35～74歳で死亡が確認された48万1,640人について、ケースコントロール研究を行い、カラード、白人、黒人それぞれの喫煙関連死亡率を調べた。被験者の性別、教育レベル、5年前の喫煙の有無、基礎疾患などについて情報を得て分析を行い、喫煙関連の疾患による死亡と、それ以外の原因による死亡を比較した。なお、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）感染症や肝硬変、外的要因、精神障害が原因の死亡は除外した。喫煙関連死亡率はカラード男性27％、同女性17％　その結果、カラードにおける喫煙率は男女共に高く、カラード喫煙者の全死亡率は、非喫煙者・元喫煙者との比較において、男女共に約50％高いことが認められた（男性の相対リスク：1.55、95％信頼区間：1.43～1.67、女性の相対リスク：1.49、同：1.38～1.60）。白人も、男性のリスクはカラードを下回ったが同様の傾向が認められた（男性の相対リスク：1.37、同：1.29～1.46、女性の相対リスク：1.51、同：1.40～1.62）。一方、黒人では、喫煙者の死亡リスクの増大は20％未満だった（男性の相対リスク：1.17、同：1.15～1.19、女性の相対リスク：1.16、同：1.13～1.20）。　喫煙関連死亡率は、男性では、カラード27％（2万767人中5,608人）、白人14％（2万8,951人中3,913人）、黒人8％（26万4,011人中2万398人）、女性では、カラード17％（1万5,593人中2,728人）、白人12％（1万7,899人中2,084人）、黒人2％（20万5,623人中4,038人）だった。　アフリカでは数十年前から喫煙者の存在が認められているが、現状の喫煙パターンがもたらす最大かつ最終的な影響については不明である。今回の検討において、南アフリカ中高年の喫煙パターンと死亡との関連、およびそのリスクの大きさが明らかになったことから、著者は、同様のリスクがアフリカ全体の若い喫煙者にもたらされることが暗示されると結論している。

　C型肝炎ウイルス（HCV）の慢性感染に対し、インターフェロンを用いない経口薬だけの併用療法の有効性に関する報告がNEJM誌2013年8月15日号に発表された。ドイツ・ヨハン・ヴォルフガング・ゲーテ大学メディカルセンターのStefan Zeuzem氏らが行った、新規開発中の2剤のC型肝炎治療薬、ファルダプレビル（プロテアーゼ阻害薬）とデレオブビル（非ヌクレオシド系ポリメラーゼ阻害薬）に関する第2b相無作為化非盲検試験の結果で、治療終了後12週時点の持続性ウイルス学的著効（SVR）の達成は39～69％であったという。検討では2剤併用のほか、インターフェロンとの併用にも用いられる抗肝炎ウイルス薬リバビリン（商品名：コペガスほか）を組み合わせたレジメンの検討も行われ、3剤併用療法のほうがSVR達成が高率だったことも示された。経口薬のみの併用療法5群について検討　試験は、ヨーロッパとオーストラリア、ニュージーランドの48施設から被験者を登録して行われた。被験者は、HCV遺伝子1型に感染する未治療の患者で、肝硬変（Metavir分類ステージF4）を有する患者も対象に含まれた。　469例がスクリーニングを受け、362例が次の5群に無作為に割り付けられた。（1）ファルダプレビル120mg 1日1回＋デレオブビル600mg1日3回＋リバビリンの併用を16週（TID 16W群）、（2）同28週（TID 28W群）、（3）同40週（TID 40週群）、（4）ファルダプレビル120mg 1日1回＋デレオブビル600mg1日2回＋リバビリンの併用を28週（BID 28W群）、そして（5）ファルダプレビル120mg 1日1回＋デレオブビル600mg1日3回でリバビリン併用なしの28週（TID 28W-NR群）であった。　主要エンドポイントは、各群の治療終了後12週時点のSVRだった。3剤併用28週投与のSVRが最も高く69％を達成　結果、TID 16W群59％、TID 28W群59％、TID 40週群52％、BID 28W群69％の達成率を示した。リバビリンを併用しなかったTID 28W-NR群は39％であった。　リバビリンを併用した治療群については、投与量の違いや治療期間の違いによる、治療後12週時点のSVRの達成に有意差はなかった（例：TID 16W群vs. TID 28W群のp＝0.86、BID 28W群vs. TID 28W群のp＝0.15）。　一方で、TID 28W群のSVRは、リバビリンを併用しなかったTID 28W-NR群よりも有意に高率だった（p＝0.03）。　遺伝子型の違いでみると、1b型感染患者56～84％だったのに対して1a型感染患者11～47％であり、IL28B CCを有する患者58～84％に対しCCを有さない患者は33～64％だった。　なお有害事象は、発疹、光線過敏症、悪心、嘔吐、下痢の頻度が高かった。　これら結果を踏まえて著者は、HCV遺伝子1型への経口薬のみの併用療法は有効であり、「リバビリンが経口薬のみの治療に必要であることが判明した。今回の検討では、BID28Wレジメン（ファルダプレビル＋デレオブビル＋リバビリンを28週）がそのほかのレジメンよりも有効性、安全性プロファイルが良好であった」とまとめている。

　リオシグアト（本邦では承認申請中）は、肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者の運動能を改善し、肺血管抵抗やN末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）などの改善をもたらすことが、ドイツ・ギーセン大学のHossein-Ardeschir Ghofrani氏らが行ったPATENT-1試験で示された。リオシグアトは可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬と呼ばれる新たなクラスの薬剤で、内因性の一酸化窒素（NO）に対するsGCの反応性を高める作用、およびNOの刺激がない状態での直接的なsGC刺激作用という2つの作用機序を持ち、第1相、第2相試験でPAH患者の血行動態や運動能の改善効果が確認されていた。NEJM誌2013年7月25日号掲載の報告。症候性PAHに対する効果をプラセボ対照試験で評価　PATENT-1試験は、症候性PAH患者に対するリオシグアトの有用性を評価する第3相二重盲検無作為化プラセボ対照試験。対象は、肺血管抵抗＞肺血管抵抗＞300dyne・sec・cm-5、肺動脈圧＞25mmHg、6分歩行距離150～450mの症候性PAH（特発性PAH、家族性PAH、結合組織病・先天性心疾患・肝硬変症状のある門脈圧亢進症に伴うPAH、食欲抑制薬やアンフェタミンの使用によるPAH）患者であった。　参加者は、プラセボ群、リオシグアトを最大2.5mg（1日3回、経口投与）まで投与する群、最大1.5mg（同）まで投与する群の3群に無作為に割り付けられた。1.5mg群には探索的検討を目的とする患者が含まれ、有効性の解析からは除外された。PAHに対する治療のみを受けている患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイド（非静脈内投与）の投与を受けている患者の参加は可とした。　主要評価項目は、ベースラインから12週までの6分間歩行距離の変化とした。副次的評価項目は、肺血管抵抗、NT-proBNP、WHO肺高血圧症機能分類などであった。6分間歩行距離が30m延長　2008年12月～2012年2月までに443例が登録され、プラセボ群に126例、リオシグアトの最大用量2.5mg群に254例、最大用量1.5mg群には63例が割り付けられた。全体の平均年齢は51歳、女性が79％、特発性PAHが61％と最も多く、WHO機能分類クラスII/IIIが95％を占めた。38例が12週の治療を完遂できなかった。　12週後の6分間歩行距離は2.5mg群が平均30m延長し、プラセボ群は平均6m短縮した（最小二乗平均差：36m、95％信頼区間[CI]：20～52、p＜0.001）。リオシグアトにより、PAH以外の治療は受けていない患者や、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタノイドの投与を受けている患者においても、6分間歩行距離が改善された。　肺血管抵抗（p＜0.001）、NT-proBNP（p＜0.001）、WHO機能分類クラス（p＝0.003）、臨床的増悪までの期間（p＝0.005）、Borg呼吸困難スコア（p＝0.002）も、2.5mg群で有意に改善したが、QOLには有意な差を認めなかった（p＝0.07）。　最も頻度の高い重篤な有害事象として、失神がプラセボ群の4％、2.5mg群の1％に認められた。　著者は、「リオシグアトにより、6分間歩行距離や肺血管抵抗のほか、有効性に関する副次評価項目のほとんどが改善された。一方、HIV感染症、住血吸虫症、慢性溶血性貧血に伴うPAHや、ホスホジエステラーゼ5型（PDE5）阻害薬、静脈内プロスタノイドの投与を受けている患者は除外されているため、これらの患者に対する効果は不明である」としている。

■今回のテーマのポイント1.ガイドラインに反する診療は、紛争化のリスクを上げることから注意する必要がある2.裁判所はおおむねガイドラインに沿った判断をする3.ガイドラインに反する診療であっても、直ちに違法とはならないが、少なくとも「相応の医学的根拠」は必要である事件の概要患者X（死亡時79歳）は、昭和43年より糖尿病にてY病院糖尿病代謝科（主治医A医師）に外来通院していました。平成12年に上部内視鏡検査を行ったところ、食道静脈瘤が認められたことから精査した結果、HBV、HCV感染は認められないものの、初期の肝硬変と診断されました。その後、A医師は、外来で定期的に採血にて肝機能及び血小板数を測定していましたが、いずれも正常範囲内で推移しており、上部内視鏡検査上も食道静脈瘤に著変なく、経過観察をしていました。しかし、A医師は、その間、腫瘍マーカーの測定及び腹部超音波検査、CTなどの画像検査は行っていませんでした。Xは、平成18年8月7日21時頃、自宅トイレで倒れ、意識レベルが低下していたことからY病院に入院しました。その際、撮影した胸部CTにて肝臓に腫瘍性病変が認められたことから精査したところ、多発性肝細胞がんと診断され、同年10月23日に死亡しました。これに対し、Xの遺族は、肝硬変があったXに対し、肝細胞がん発見を目的とした検査を長期にわたり行わなかったとして、Y病院に対し、2,350万円の損害賠償を請求しました。なぜそうなったのかは、事件の経過からご覧ください。事件の経過患者X（死亡時79歳）は、糖尿病にてY病院糖尿病代謝科（主治医A医師）に外来通院していました。昭和61年12月に採血検査にて肝機能障害が認められたことから腹部超音波検査を行ったところ、慢性肝疾患及び脂肪肝の疑いと診断されました。平成12年7月に、糖尿病代謝科入院中に上部内視鏡検査を行ったところ、食道静脈瘤が認められたことから精査した結果、HBV、HCV感染は認められないものの、初期の肝硬変と診断されました。その後、A医師は、外来で定期的に採血にて肝機能及び血小板数を測定していましたが、いずれも正常範囲内で推移しており、上部内視鏡検査上も食道静脈瘤に著変なく経過観察をしていました。しかし、A医師は、その間、腫瘍マーカーの測定及び腹部超音波検査、CTなどの画像検査は行っていませんでした。Xは、平成18年8月7日21時頃、心不全のため自宅トイレで倒れ、意識レベルが低下していたことからY病院に入院しました。その際、撮影した胸部CTにて肝臓に腫瘍性病変が認められたことから精査したところ、AFP 30ng/mL、PIVKA-Ⅱ 7,000mAU/mL以上であり、多発性肝細胞がんと診断されました。Xは高齢であり、全身状態も悪かったため、積極的な治療は行われず、同年10月23日に死亡しました。事件の判決診療ガイドラインは、その時点における標準的な知見を集約したものであるから、それに沿うことによって当該治療方法が合理的であると評価される場合が多くなるのはもとより当然である。もっとも、診療ガイドラインはあらゆる症例に適応する絶対的なものとまではいえないから、個々の患者の具体的症状が診療ガイドラインにおいて前提とされる症状と必ずしも一致しないような場合や、患者固有の特殊事情がある場合において、相応の医学的根拠に基づいて個々の患者の状態に応じた治療方法を選択した場合には、それが診療ガイドラインと異なる治療方法であったとしても、直ちに医療機関に期待される合理的行動を逸脱したとは評価できない。そして、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいてサーベイランス（＊肝細胞癌早期発見のための定期的な検査（筆者注））の至適間隔に関する明確なエビデンスはないとされており、推奨の強さはグレードC1（行うことを考慮してもよいが十分な科学的根拠がない）と位置づけられていることからすれば、サーベイランスの間隔については一義的に標準化されているとまでは認めがたいのであるから、上記間隔については医師の裁量が認められる余地は相対的に大きくなるものと解される。・・・・・・・（中略）・・・・・・・そこで、被告医師がどの程度の間隔でサーベイランスを行うべきであったかを検討するに、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいて非ウイルス性の肝硬変は肝細胞癌の高危険群とされ、6か月に一回の超音波検査及び腫瘍マーカーの測定が推奨されている。そして、上記認定説示したとおりXの肝硬変は発癌リスクが否定されるものではなかったことに加え、上記で認定のとおり肝硬変の前段階とされる慢性肝炎であっても発癌リスクが相当程度認められることからすれば、Xの肝硬変が初期のものであったとしても、被告A医師がXに対して肝硬変と診断してから一度も超音波検査等を実施しなかったことが相応の医学的根拠に基づくものとは評価しがたい。なお、後記で認定説示した本件での検査結果から、被告A医師においてXの肝硬変がさほど進行していなかったと判断すること自体は不合理であるとはいえない。したがって、これらの検査結果を根拠として、肝癌診療ガイドラインとは異なるサーベイランスを実施していたとしても、上記で説示したとおりサーベイランスの間隔について医師の裁量を認める余地があることを併せ考慮すれば、直ちに不合理であると断定することができないとの見方もあり得ないではない。しかしながら、本件においては、そもそもサーベイランスそれ自体が全く実施されていないことに加え、被告医師において肝癌診療ガイドラインとは異なるサーベイランスを実施することが相当であるとした場合には具体的なサーベイランスの間隔及び方法をどのようなものにするのが妥当であったかという点や、それを裏付ける医学的根拠はどのようなものかという点について何ら被告における主張立証がない。以上の検討によれば、上記で説示したように医療行為において医師の裁量を尊重する必要があること及び肝癌診療ガイドラインが絶対的な基準ではないことを考慮してもなお、被告は、Xに対し、肝癌発見を目的として6か月間隔で腫瘍マーカー及び超音波検査を実施し、腫瘍マーカーの上昇や結節性病変が疑われた場合には造影CT検査等を実施すべきであったというべきである。（＊ 判決文中、下線は筆者による加筆）（仙台地判平成22年6月30日）ポイント解説今回は、ガイドラインについて解説いたします。ガイドラインは、添付文書同様、裁判所が個別具体的な事例における「医療水準」を判断するにあたり用いられる文書であり、特に、作成当時の多数の専門家間における合意事項が文書化されていることから、訴訟においては重視される傾向があり、民事医療訴訟において重要な文書であるといえます。ただ、ガイドラインは法的に作成が義務付けられた文書ではないこともあり、第12回で紹介した添付文書のように、「医薬品の添付文書（能書）の記載事項は、当該医薬品の危険性（副作用等）につき最も高度な情報を有している製造業者又は輸入販売業者が、投与を受ける患者の安全を確保するために、これを使用する医師等に対して必要な情報を提供する目的で記載するものであるから、医師が医薬品を使用するに当たって右文書に記載された使用上の注意事項に従わず、それによって医療事故が発生した場合には、これに従わなかったことにつき特段の合理的理由がない限り、当該医師の過失が推定されるものというべきである」（最判平成8年1月23日民集50号1巻1頁）といった過失の推定効は認められていません。しかし、患者・家族が弁護士に相談した際に、弁護士が当該診療が適切か否か、すなわち事件を受任して裁判をするか否かを判断するにあたり、必ず参照する文書でもあることから、ガイドラインは紛争化するか否かを決定する上でも非常に重要な文書であるといえます。■ガイドラインに対する裁判所の傾向それでは、裁判所のガイドラインに対する姿勢はどのようなものかみてみましょう。本事例のような肝硬変の患者に対しては、肝細胞がんの早期発見のため定期的に腫瘍マーカーや腹部超音波検査等によるサーベイランスを行う必要があると考えられています。したがって、肝硬変の患者に対して、適切な検査を行わなかった結果、肝細胞がんの発見が遅れ、死亡してしまった場合には、医療過誤として訴えられることとなります。そして、このサーベイランスの方法や間隔については、平成11年に作成された「日本医師会生涯教育シリーズ 肝疾患診療マニュアル」と平成17年に第1版が作成された「肝癌診療ガイドライン」（平成21年改訂）の2つのガイドラインがあります。これらのガイドライン作成後に患者が死亡し、肝細胞がんに対するサーベイランスを争点として争われた判決は、民間判例データベースから検索すると6つあります（表1）。画像を拡大する表1をご覧いただけれるとわかるように、サーベイランスに関する判決では、ほとんどが原告勝訴となっています。一般に民事医療訴訟の原告勝訴率が20～40％であることを考えると、その差は明らかといえます。なお、唯一、原告が敗訴している（4）の事例は、患者の受診コンプライアンスが悪く、適切なフォローが困難であった事例であり、それでも、おおむね年2回程度は検査が行われていたことから、このような判断となっています。それではこれらの訴訟において、ガイドラインはどのように使われていたのでしょうか。表2にそれぞれの判決において、裁判所が示した適切なサーベイランス頻度を示します。画像を拡大するそして、平成11年に作成された「日本医師会生涯教育シリーズ 肝疾患診療マニュアル」においては、「肝硬変を超高危険群、ウイルス性の慢性肝炎及び非肝硬変のアルコール性肝障害を高危険群、その他の肝障害を危険群と設定し、これらの患者に対して、それぞれ定期的に諸検査を行うよう指針を定めています。同指針は、超高危険群患者に対しては、AFP検査を月に1回、腹部超音波検査を2、3か月に1回、腹部CT検査を6か月に1回、高危険群患者に対しては、AFP検査を2、3か月に1回、腹部超音波検査を4ないし6か月に1回、腹部CT検査を6か月ないし1年に1回並びに危険群に対しては、AFP検査を6か月に1回、腹部超音波検査及び腹部CT検査を1年に1回行う」と記載されています。また、平成17年に作成された「肝癌診療ガイドライン」においては、「一つの案として、超高危険群に対しては、3～4カ月に 1 回の超音波検査、高危険群に対しては、6カ月に 1回の超音波検査を行うことを提案する。腫瘍マーカー検査については、AFP およびPIVKA－Ⅱを超高危険群では 3～4カ月に 1回、高危険群では 6カ月に 1回の測定を推奨する」と記載されています。表2と比較していただければわかるように、（2）と原告敗訴となった（4）を除いた判決においては、裁判所は、判決文中にガイドラインを引用した上で、ガイドラインに沿った判断をしています。このようにしてみると、ガイドラインに違反した結果、患者に損害が生じた場合には、紛争化しやすいと同時に、裁判においても、ガイドラインに沿った判断がなされやすいということがいえます。■ガイドラインは「不磨の大典」ではないこのようなガイドラインに対する裁判所の傾向をみると、皆さんは違和感を覚えるでしょうし、批判もあるかと思います。ただ、添付文書の時にも説明しましたが、現在の裁判所は、添付文書やガイドラインを不磨の大典としてとらえているわけではありません。本判決においても、「もっとも、診療ガイドラインはあらゆる症例に適応する絶対的なものとまではいえないから、個々の患者の具体的症状が診療ガイドラインにおいて前提とされる症状と必ずしも一致しないような場合や、患者固有の特殊事情がある場合において、相応の医学的根拠に基づいて個々の患者の状態に応じた治療方法を選択した場合には、それが診療ガイドラインと異なる治療方法であったとしても、直ちに医療機関に期待される合理的行動を逸脱したとは評価できない。そして、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいてサーベイランスの至適間隔に関する明確なエビデンスはないとされており、推奨の強さはグレードC1（行うことを考慮してもよいが十分な科学的根拠がない）と位置づけられていることからすれば、サーベイランスの間隔については一義的に標準化されているとまでは認めがたいのであるから、上記間隔については医師の裁量が認められる余地は相対的に大きくなるものと解される」と判示されているように、杓子定規に判断するのではなく一定程度の裁量の幅（グレーゾーン）が認められていると考えられます。ただ、その場合においても、「相応の医学的根拠」は必要であり、肝細胞がんのサーベイランスにおいては、単に「気が付いたらずいぶん期間が開いてしまった」ということでは許されませんので、注意する必要があります。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）仙台地判平成22年6月30日最判平成8年1月23日民集50号1巻1頁

　ペグインターフェロン（PEG）＋リバビリン（RBV）療法が適応外または無効な、遺伝子型2、3型C型肝炎ウイルス（HCV）感染患者に対し、ソホスブビル（SOF）＋RBV療法は高い有効性と安全性を示すことが、米国ワイルコーネル大学（ニューヨーク市）のIra M. Jacobson氏らの検討で明らかとなった。欧米では現在、これらの患者の治療選択肢として承認されたレジメンはない。ソホスブビルはHCV特異的NS5Bポリメラーゼのヌクレオチド誘導体阻害薬で、in vitroではすべての遺伝子型のHCVを抑制し、第II相試験で2、3型HCV感染患者に対する有効性が確認されている。NEJM誌オンライン版2013年4月23日号掲載の報告。2つの第III相試験で、12週投与とプラセボまたは16週投与を比較　研究グループは、遺伝子型2、3型の慢性HCV感染患者に対するソホスブビル（SOF）＋リバビリン（RBV）療法の有用性を評価する2つの無作為化第III相試験（POSITRON試験、FUSION試験）を行った。　POSITRON試験では、インターフェロンを含むレジメンが適応外の患者（有害事象で治療を中止した患者や禁忌例など）を対象に、12週のSOF＋RBV療法とプラセボの比較が行われた。　2012年3月～5月の間に4ヵ国（米国、カナダ、オーストラリア、ニュージーランド）63施設から278例が登録され、SOF＋RBV群に207例（平均年齢52歳、男性57％、肝硬変15％）、プラセボ群には71例（52歳、48％、18％）が割り付けられた。　FUSION試験は、インターフェロンを含むレジメンによる前治療が無効であった患者を対象とし、16週と12週のSOF＋RBV療法の比較を行った。　2012年5月～7月までに3ヵ国（米国、カナダ、ニュージーランド）67施設から201例が登録され、16週投与群に98例（平均年齢54歳、男性68％、肝硬変33％）、12週投与群（54歳、71％、35％）には103例が割り付けられた。　主要評価項目は、いずれの試験も治療終了後12週の持続的なウイルス学的著効（SVR）とした。3型の肝硬変例、前治療無効例では長期投与が有効な可能性も　POSITRON試験のSVR率は、SOF＋RBV群が78％と、プラセボ群の0％に比べ有意に良好であった（p＜0.001）。FUSION試験のSVR率は、16週投与群が73％、12週投与群は50％であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。　両試験ともに、2型よりも3型HCV感染患者でSVR率が低かった（POSITRON試験のSOF＋RBV群：93 vs 61％、FUSION試験の16週投与群：94 vs 62％、12週投与群：86 vs 30％）。3型では、肝硬変なしよりも肝硬変ありの患者でSVRが低かった（68 vs 21％、63 vs 61％、37 vs 19％）。　全体として、最も頻度の高い有害事象は頭痛、疲労感、悪心、不眠であった。治療中止率はPOSITRON試験のSOF＋RBV群が2％、FUSION試験の16週投与群が0％、12週投与群は1％だった。安全性プロフィールは肝硬変ありとなしの患者で類似しており、16週投与群と12週投与群の間にも差はなかった。　著者は、「PEG＋RBV療法が適応外または無効の2、3型HCV感染患者の治療において、SOF＋RBV療法は12週投与、16週投与ともに有効であった。とくに2型および非肝硬変患者に対する効果が高く、3型では16週投与が12週投与よりも優れていた（SVR：62 vs 30％）」とまとめている。

　肝硬変のない未治療の慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1の患者に対する、NS5Bポリメラーゼ選択的阻害薬ソホスブビルのペグインターフェロンα-2a＋抗ウイルス薬リバビリン（商品名：レベトールほか）との併用12週間治療の有効性と安全性を検討した第2相試験「ATOMIC」の結果が報告された。本試験は、同患者に対する標準療法の24週間治療法（ポリメラーゼ阻害薬＋リバビリン）と同等の効果が、ソホスブビルレジメンの12週間治療法で認められるか、また同レジメン12週投与後にソホスブビル単独療法もしくはソホスブビル＋リバビリン併用投与を12週間追加した場合のあらゆるベネフィットを調べることが目的であった。Lancet誌オンライン版2013年3月14日号掲載の報告より。12週治療、24週治療、12週＋単独等の3つのコホートで検証　ATOMIC試験は、2011年3月23日～2011年9月21日に、米国、プエルトリコの医療施設42ヵ所で患者を登録して行われたオープンラベル無作為化第2相試験であった。慢性HCV感染症（遺伝子型1、4、5、6）で18歳以上、HCV感染症未治療の患者を適格とした。　研究グループは、遺伝子1型を有するHCV患者を無作為に1対2対3の割合で、ABCの3つのコホートに割り付けた。また、IL28B遺伝子型タイプ別（CC対非CC）、HCV RNA別（＜800000 IU/mL対≧800000 IU/mL）での階層化も行った。　コホートAはソホスブビル400mgとペグインターフェロン＋リバビリンの12週間投与、コホートBは同24週間投与を、コホートCは同12週間投与後ソホスブビル単独12週間投与もしくはソホスブビル＋リバビリン12週間投与を受けた。　コホートBには遺伝子型1以外を有する患者も登録した。　主要有効性エンドポイントは、intention-to-treat解析にて評価した24週時点の持続的ウイルス学的著効（SVR24）の達成とした。3コホートのSVR24達成患者の割合に有意差なし　HCV遺伝子1型の患者は316例が登録された（Aコホート52例、Bコホート109例、Cコホート155例）。またBコホートには、遺伝子型4の患者11例、同6の患者5例の患者が割り付けられた（遺伝子型5の患者は非検出）。　HCV遺伝子1型の患者において、SVR24の達成は、Aコホート46例（89％、95％信頼区間：77～96）、Bコホート97例（89％、同：82～94）、Cコホート135例（87％、同：81～92）であった。3群間のSVR24達成患者の割合に有意差は認められなかった（AコホートとBコホートの比較p＝0.94、同Cコホートp＝0.78）。　遺伝子型4の患者11例のうち9例（82％）および遺伝子型6の5例全員が、SVR24を達成した。　割り付けられた治療終了後の再発は7例（全例が遺伝子型1）だった。　試験中止となった最も頻度の高かった有害事象は、貧血と好中球減少症であり、ペグインターフェロン＋リバビリン治療と関連していた。試験中止となったのは、Aコホート3例（6％）、Bコホート18例（14％）、Cコホート3例（2％）であった。　以上の結果を踏まえて著者は、「ソホスブビルの忍容性は良好であることが示された。また、12週以上治療を延長することのベネフィットは認められなかったが、これらの所見については第3相試験で実証する必要がある」と述べた上で、「本試験の結果は、ソホスブビルレジメン12週間治療について、肝硬変のある患者を含むなどより広範な遺伝子型1の慢性HCV患者においてさらなる評価を行うことを支持するものである」とまとめている。

　ヤンセンファーマは22日、C型慢性肝炎治療薬として開発したシメプレビル（TMC435）を、世界に先駆けて日本で製造販売承認申請を行ったと発表した。　シメプレビルは、新たな直接作用型抗ウイルス剤（DAAs：Direct-acting Antiviral Agents）の1つであり 、C型肝炎ウイルスの複製に関与するセリン・プロテアーゼを直接阻害することによって、ウイルスの増殖を抑える機序を有する経口薬である。同社は国内で4つの第III相臨床試験を実施し、ジェノタイプ1型のC型肝炎患者における、シメプレビルとペグインターフェロン（α-2aまたはα-2b）とリバビリンの3剤併用療法において得られた治療効果と安全性、治療への忍容性などを示す結果をもとに、国内での製造販売申請に至ったという。　現在、C型肝炎ウイルス（HCV）に感染した患者は日本で約150～200万人存在していると推定され、約70％の割合で感染の持続による慢性肝炎へと移行する。さらに炎症の持続により肝線維化が進むと肝硬変や肝がんへと進展します 。現在、わが国では1年に約3万5000人が肝がんで死亡していおり、肝がんの原因の約80％がC型肝炎であるといわれている。同社は、「C型肝炎の治療は進化を続けており、治療薬の効果は著しく向上している一方で、副作用のマネジメントなど、治療に対する課題の解決が期待されている」と述べている。詳細はプレスリリースへhttp://www.janssen.co.jp/public/rls/news/4132