活動性結核の予防において、リファンピシンの4ヵ月投与の効果はイソニアジドの9ヵ月投与に対し非劣性であり、治療完遂率はリファンピシンのほうが高く、安全性も優れることが、カナダ・マギル大学のDick Menzies氏らの検討で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年8月2日号に掲載された。潜在性結核感染における活動性結核の予防では、WHOなどがイソニアジドの6ヵ月または9ヵ月投与を推奨しているが、このレジメンは肝毒性によりアドヒアランスが不良なことが知られている。リファンピシンの4ヵ月投与は、イソニアジドの9ヵ月投与に比べGrade3/4の薬剤関連有害事象が少なく、安価であり、治療完遂率が優れることが報告されている。9ヵ国が参加した無作為化試験　本研究は、活動性結核の予防における2つのレジメンの有用性を比較する非盲検無作為化対照比較試験であり、9ヵ国が参加し、2009年10月～2014年12月の期間に患者登録が行われた（カナダ健康研究所などの助成による）。　適格基準を満たした年齢18歳以上の潜在性結核感染患者が、リファンピシン（10mg/kg、最大600mg）を4ヵ月（120回）投与する群またはイソニアジド（5mg/kg、最大300mg）を9ヵ月（270回）投与する群にランダムに割り付けられた。　主要評価項目は、28ヵ月時の確定された活動性結核（培養で結核菌［Mycobacterium tuberculosis］が陽性または生検検体で乾酪性肉芽腫を同定）の発生率であり、非劣性および優越性の解析が行われた。副次評価項目は、臨床的に診断された活動性結核（3人の医師のうち2人以上が活動性結核の可能性ありと判定）、Grade3～5の有害事象、治療レジメンの完遂などであった。優越性は認めず、選択バイアスは最小化　リファンピシン群（3,443例）では、7,732人年のフォローアップ期間中に、確定された活動性結核が4例に発生し、臨床的に診断された活動性結核は4例に発生した。これに対し、イソニアジド群（3,416例）では、7,652人年のフォローアップ期間中に、それぞれ4例および5例に発生した。　発生率の差（リファンピシン群－イソニアジド群）は、確定された活動性結核が、100人年当たり0.01件未満（95％信頼区間[CI]：－0.14～0.16）であり、確定または臨床的に診断された結核は、100人年当たり0.01件未満（95％CI：－0.23～0.22）であった。　確定された結核と、確定または臨床的に診断された結核の発生率の差の95％CIの上限値は、事前に規定された累積発生率の非劣性マージンである0.75％を超えず、リファンピシン群のイソニアジド群に対する非劣性が確認された。一方、リファンピシン群のイソニアジド群に対する優越性は認めなかった。　また、治療完遂率は、リファンピシン群が78.8％と、イソニアジド群の63.2％に比べ有意に良好であった（群間差：15.1ポイント、95％CI：12.7～17.4、p＜0.001）。　146日（リファンピシンの予定投与期間である4ヵ月の120％に相当）以内のGrade3～5の有害事象の発生率は、リファンピシン群が1.5％であり、イソニアジド群の2.6％に比べ有意に低かった（リスク差：－1.1ポイント、95％CI：－1.9～－0.4、p＝0.003）。また、Grade3/4の肝毒性の発生率は、それぞれ0.3％、1.5％であり、リファンピシン群で有意に低かった（－1.2ポイント、－1.7～－0.7、p＜0.001）。　著者は、「治療およびフォローアップが完遂できなかった患者における2群間の人口統計学的および臨床的な背景因子には差がなかったことから、本試験では選択バイアスが最小化されたと考えられる」としている。

　HIV関連結核の診断は不十分であり、見逃しは院内死亡率を高めるという。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のAnkur Gupta-Wright氏らは、アフリカのHIV陽性入院患者において結核の迅速尿スクリーニング検査の有効性を検討し、全体の死亡率は抑制されないが、高リスク例ではベネフィットが得られる可能性があることを示した（STAMP試験）。研究の成果は、Lancet誌2018年7月28日号に掲載された。結核は、世界的にHIV患者の主要な死因であり、2016年には37万4,000例が死亡したと推定されている。HIV陽性入院患者では、結核の尿検査は診断率が良好であることが示唆されている。マラウイと南アフリカ共和国の入院患者で、標準治療と比較　本研究は、HIV陽性入院患者における、結核の尿スクリーニング検査によるアウトカムの改善効果を評価する、プラグマティックな多施設共同二重盲検無作為化対照比較試験である（英国医学研究会議［MRC］などの助成による）。　マラウイと南アフリカ共和国の2つの病院が参加した。対象は、年齢18歳以上で、結核治療を受けていないHIV陽性の入院患者であった。　被験者は、症状や臨床所見にかかわらず、標準治療を受ける群または尿スクリーニング検査を受ける群（介入群）に、1対1の割合でランダムに割り付けられた。患者、医師、研究チームには、割り付け情報がマスクされた。喀痰検査は両群で、尿検査は介入群のみで行われた。　主要アウトカムは56日時の全死因死亡とし、ベースラインのCD4細胞数、ヘモグロビン量、臨床的な結核の疑いの有無などでサブグループ解析を行った。　2015年10月26日～2017年9月19日の期間に、4,788例のHIV陽性患者が登録され、このうち2,600例（54％）が無作為割り付けの対象となった（各群1,300例）。割り付け後に13例が除外され、残りの2,574例（各群1,287例）が最終的なintention-to-treat解析に含まれた。「低CD4細胞数」「重症貧血」「臨床的な結核疑い」の患者で死亡率低下　試験登録時の全体の平均年齢は39.6（SD 11.7）歳で、57％が女性であった。84％（2,168例）が入院前にHIVと診断され、そのうち86％（1,861例）が抗レトロウイルス療法（ART）を受けていた。CD4細胞数中央値は227/μL（IQR：79～436）で、29％（748例）がCD4細胞数＜100/μLであり、23％（587例）に重症貧血（ヘモグロビン量＜8g/dL）がみられた。90％（2,316例）がWHOの結核症状（咳嗽、発熱、体重減少、寝汗）の1つ以上を呈し、39％（996例）が入院時、臨床的に結核が疑われた。　56日までに507例（20％）が死亡した。56日死亡率は、標準治療群が21％（272/1,287例）、介入群は18％（235/1,287例）であり、両群間に有意な差を認めなかった（補正リスク低下率[aRD]：－2.8％、95％信頼区間[CI]：－5.8～0.3、p＝0.074）。　事前に規定された12のサブグループのうち、高リスクの3つのサブグループで、介入群の死亡率が標準治療群に比べ有意に低下した（CD4細胞数＜100/μL［aRD：－7.1％、95％CI：－13.7～－0.4、p＝0.036］、重症貧血［－9.0％、－16.6～－1.3、p＝0.021］、臨床的な結核疑い例［－5.7％、－10.9～－0.5、p＝0.033］）。施設（マラウイ、南アフリカ共和国）および試験期間中の治療時期（6ヵ月ごとに4期間に分類）の違いによる差は認められなかった。　結核の診断から治療までの期間は短く（中央値：1日、IQR：0～1）、両群で同様であった。結核治療関連の有害事象も両群で類似していた。抗菌薬治療や、ART非投与例へのART開始についても両群間に差はなかったが、ART開始までの期間は介入群のほうが短かった。　著者は、「低CD4細胞数、重症貧血、臨床的な結核疑いの高リスクHIV陽性入院患者では、結核の尿スクリーニング検査によって死亡率が低下する可能性がある」とまとめ、「すべてのHIV陽性入院患者にこの検査を行うことで、結核が未診断のままの退院や死亡のリスクが低減される可能性がある」と指摘している。

　結核を発症させやすく、世界的な感染症による死亡の主因となっている近年の結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する、開発中のワクチン「H4:IC31」の第II相試験の結果が発表された。南アフリカ共和国結核ワクチンイニシアチブ（SATVI）のElisa Nemes氏らによる検討で、伝播率の高い環境においてワクチン接種の効果を示す所見が得られたという。著者は「今回の結果は、新規ワクチン候補の臨床的開発を示すものといえるだろう」と述べている。H4:IC31はサブユニットワクチンの候補で、前臨床モデルでは結核発症への防御効果が示された。また観察研究において、カルメット-ゲラン菌（BCG）の初回ワクチン接種が、結核感染への部分的防御効果がある可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年7月12日号掲載の報告。H4:IC31ワクチン vs.BCGワクチン再接種 vs.プラセボ　第II相試験は、新生児期にBCGワクチン接種を受けていた高リスク環境にある青少年990例を対象に行われた。被験者をH4:IC31ワクチン接種群、BCGワクチン再接種群、プラセボ接種群に無作為に割り付けて追跡評価した。なお被験者は全員、QuantiFERON-TB Gold In-tubeアッセイ（QFT）での結核菌感染検査、およびヒト免疫不全ウイルス検査の結果が陰性であった。　主要アウトカムは、ワクチン接種の安全性と、結核菌感染（6ヵ月ごと2年の間に行ったQFT検査での初回陽転で定義）とした。副次アウトカムは、免疫原性、QFT持続陽転（陰転を伴うことなく陽転後3、6ヵ月時の検査で陽転を確認）とした。ワクチンの有効性は、Cox回帰モデルからのハザード比（HR）に基づき推算し、各ワクチンについてプラセボと比較した。BCG、H4:IC31接種群はいずれも免疫原性を示す　BCGワクチン再接種群、H4:IC31ワクチン接種群はいずれも免疫原性が認められた。QFT陽転は、H4:IC31群44/308例（14.3％）、BCG群41/312例（13.1％）、プラセボ群49/310例（15.8％）であった。陽転持続の割合は、それぞれ8.1％、6.7％、11.6％。　H4:IC31群、BCG群はいずれも初回陽転を防御できず、有効性推定値は、それぞれ9.4％（p＝0.63）、20.1％（p＝0.29）であった。BCGワクチンではQFT陽転持続率を低下したことが認められ、有効性は45.4％であった（p＝0.03）。一方、H4:IC31の有効性は30.5％であった（p＝0.16）。　重篤有害事象の発現頻度は、群間で臨床的有意差がみられなかったが、軽度～中等度の注射部位反応は、BCGワクチン再接種群で最も頻度が高かった。

レポーター紹介高齢者におけるトラスツズマブ単独治療の意義：RESPECT試験高齢のHER2陽性乳がん患者に対して術後補助療法として、トラスツズマブ単独または化学療法と併用した群とで比較した本邦からの無作為化第III相試験である。これは名古屋大学の澤木 正孝先生がPIとなって進めていた試験である。一般的に無作為化比較試験の対象から除外されている70歳以上（80歳以下）の方を対象としている点が特筆すべきポイントである。PSにもよるが高齢者ではやや化学療法を行いにくい、しかしHER2陽性乳がんは予後不良なためできるだけ治療は行いたいという臨床上のジレンマがある。もしトラスツズマブ単独でも化学療法併用と同等の効果があれば、わざわざ毒性の高い治療を選択しなくてもいいのではないかという思いは皆持っているかも知れない。また高齢化社会がますます進んでいく中で、70歳以上の割合は明らかに増加していくため、このような試験の立案はとても重要にみえる。本試験は優越性試験でも非劣性試験でもなく、主要評価項目の優劣の判定域を臨床医のアンケート結果に基づいて設定したという点もユニークである。統計学的有意性＝臨床的有用性ではないことはどのような試験であっても理解しておかなければならないが、本試験ではまさに臨床上の実を取ったという訳である。計275例の患者が割り付けされ、StageIが43.6％、StageIIAが41.7％、リンパ節転移陰性が78.5％と比較的早期がんが多くを占めていた。HR陽性は45.9％とやや少なかった。３年のDFSはH＋CT94.8％に対してH単独89.2％で有意差はなかった（HR：1.42、0.68～2.95、p＝0.35）。いずれの群もイベント数が少なく予後良好であった。H単独でも十分な治療効果があったのか、もともと予後が良かったのかは明らかではないが、HER2陽性乳がんの性質を考えると、H単独でも高齢者において比較的良い予後改善効果があったというべきだろうか。QOLに関しては術後1年ではHのほうが良いが3年では差がなくなっていた。最近注目されているDe-escalationという考え方からすると非常に良い結果だったとは言える。PSの良い70代は、本来さらに生存が期待できるので、3年より長期の経過も知りたいところである。QOLは化学療法レジメンによっても多少異なる可能性があり、近年では3cm以下のn0では、個人的にはPTX＋HER12サイクルのみのレジメンも積極的に用いていて、しびれがなければ高齢者でも比較的使いやすい印象がある。論文化されるのを待ちたいが、少なくとも早期HER2陽性乳がんの一部ではHRの状況にかかわらず、H単独のオプションを提示してもよいだろう。アントラサイクリンとタキサンの順序は重要か？局所進行HER2陰性乳がんに対してAとTの順序の違いを比較する第II相試験で、NeoSAMBA試験と呼ばれる。ブラジルからの報告である。FAC（500/50/500）3サイクルおよびドセタキセル（100）3サイクルを、A先行とT先行で比較するため118例の患者が無作為に割り付けられた。HR陽性が70％以上であった。結果は、中断、輸血、G使用は同等であったが、減量はT先行で少なかった。Grade3以上の有害事象は、T先行で急性過敏反応が多く、A先行で高血圧、感染、筋関節痛が多かった。pCRはT先行で高く、DFS（HR：0.34、1.8～0.64、p＜0.001）、OS（HR：0.33、0.16～0.69、p＝0.002）ともにT先行で良好であった。本試験は単施設の第II相試験であり、局所進行がんに限定されている。しかし、薬剤の送達やpCR率は、過去の試験でも一貫してT先行で良好であり、やはりT先行を術前術後の化学療法の標準と考えたほうが良さそうである。ただし、経験上注意点が1つある。増殖率のきわめて高いTNBCでは、ときにタキサンでまったく効果がなく、治療中に明らかな増大を示すものがある。そのため、T開始から1～2サイクルでそのような傾向がみられたら、ちゅうちょせずにAに変更することが勧められる。DC（ドセタキセル75/シクロホスファミド600）の有用性ドイツから、HER2陰性乳がんにおける2つの第III試験であるWSG Plan B試験（ECx4-Dx4 vs.DCx6）とSUCCESS C試験（FECx3-Dx3 vs.DCx6）の統合解析の結果が報告された。Aを含む群2,944例、DC群2,979例と大規模である。中央観察期間62ヵ月でDFSにまったく差はなかった。サブタイプ別にみても、Luminal A-like、Luminal B-like、Triple negativeともにまったく差は認められなかった。ただし、pN2/pN3ではAを含む群でDFSは良好であった（HR：0.69、0.48～0.98、p＝0.04）。SABCS2016の報告で、DBCG07-READ試験（ECx3-Dx3 vs. DCx6）の結果を紹介したが、一貫したデータである。したがって、pN2/pN3以外では、もはやAは不要かもしれない。また、以前から述べていることだが、乳がん術後補助療法において、4サイクル以上行って優越性を示しているレジメンは今のところみられず、DCは4サイクルで十分なのではないかと考えている。6サイクルのTCは毒性の面からやはり相当大変だと思われる。パクリタキセル類似の微小管重合促進作用を持つutideloneの有用性アントラサイクリンとタキサン不応性の転移性乳がんに対してカペシタビン（CAP）のみとutidelone（UTD1）を追加した群を比較した中国における第III相試験で、OSの結果が報告された。utideloneはepothiloneのアナログで、微小管を安定させ、血管新生を阻害する薬剤である。UTD1＋CAPがCAP単独に比べてPFS、ORRがを改善していることはすでに報告されている。対象としては化学療法レジメンが4つまでと規定している。UTD1＋CAPではCAPは1,000mg/m2（CAPのみの群では1,250）であり、UTD1は30mg2を最初の5日間ivを行い3週を1サイクルとしていて、患者は2：1に割り付けられている（CAP＋UTD1 270例、CAP 135例）。PFSはUTD1＋CAPで著明に改善しており（HR：0.47、0.37～0.59、p＜0.0001）、OSもUTD1＋CAPで良好であった（HR：0.72、0.57～0.93、p＜0.0093）。安全性に関してはグレード3以上の末梢神経障害の割合がUTD1+CAPで25。1％と高い（CAP0.8％）。すでにFDAで認可されているixabepiloneでは、治療終了後6週間で末梢神経障害は改善しているようだが、UTD1においてはどうだろうか。また、安全性プロファイルも限られた情報しか提示されていなかったため、もう少し詳細をみてみたい。しかし、これだけ少数例の検討にもかかわらず明確にOSに差が出ていたため紹介することとした。今後同薬剤がどのように使われていくのか見守りたい。未発症BRCA保有者における乳房MRIの重要性未発症のBRCA変異保有者に対して、乳房MRIによるサーベイランスがリスク低減手術に代わるオプションとなりうるかを検討した試験（トロントMRIスクリーニング試験）である。1997年7月～2009年6月までに乳がんや卵巣がん未発症のBRCA変異保有者380例が登録され、年1回のマンモグラフィとMRIが行われた。研究中40例（41腫瘍）に乳がんが発見された（BRCA1/2各20例、年齢中央値48［32～68］歳）。18例は以前に卵管・卵巣摘出術が行われていた。がん診断までの期間中央値は14（8～19）年であり、脱落例はなかった。発見契機はMRI 38例、マンモグラフィ6例、中間期1例でありTステージは大半が1cm以内の発見であった（2cm以上は1例のみ）。n+は4例に認められた。化学療法は13例に行われた。遠隔再発による死亡は2例、他がんによる死亡が4例（自殺1例、卵巣がん1例、腹膜がん2例）で、遠隔転移を来した2例の腫瘍の特徴はBRCA1/3cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n1、およびBRCA2/0.7cm/グレード2/ER+PR-HER2-/n0であった。カプラン・マイヤー法による10年間の乳がん特異的生存率は94.6％と良好であり、乳房MRIスクリーニングはリスク低減手術に代わる重要なオプションであることが証明されたと結んでいる。この研究は、未発症のBRCA1/2保有者に今後の対策について話し合う際に非常に貴重な資料となる。Li-Fraumeni症候群における全身MRIによるがん早期発見の評価：LIFSCREEN試験フランスからの報告である。乳がんの約1％に認められることが知られているLi-Fraumeni症候群（TP53胚細胞変異）では、小児期からさまざまな悪性腫瘍を発症しやすく、有効なスクリーニングの手段が必要である。がん発症リスク上昇の懸念から被曝は極力避けたいため、以前から全身MRIの有用性が報告されているが、本研究は国を挙げての無作為化比較試験であり、実に素晴らしいと言わざるを得ない。アームAは身体所見、脳MRI、腹部-骨盤超音波検査、乳房MRI＋乳房超音波、血算であり、アームBはアームAの検査に全身MRI（拡散強調画像）を加えたものである。計105例が無作為に割り付けられ、18歳以上が80％以上、女性が70％以上を占め、家族歴のない患者が約半数であった。少なくとも3年以上の経過観察が行われた。全身MRIでは肺がん3例、脈絡叢がん1例（肺転移）、副腎皮質がん1例（超音波でも同定）、乳がん3例（乳房MRIでも同定）、脊髄グリオーマ1例が発見され、一方、骨髄腫1例、顎の骨肉腫1例、乳がん1例が発見されなかった。3年という短期間では両群でOSに差はなかった。全身MRIではとくに肺がんの発見率が良いようである。フランスでは、本試験の結果を基に、全身MRIをスクリーニング手段としてガイドラインに追加している。しかし多くの放射線科医が全身MRIの読影に慣れていないという大きな問題が存在する。また、全身MRIのプロトコールはさまざまであり、放射線科医は見逃しを少しでも減らし疾患の鑑別をしたいがために、どうしても長い撮像時間のプロトコールを組みたがるが、腫瘍があることが前提の精密検査ではなくスクリーニングであることを十分認識し、受診者負担、撮影装置の占有時間を少しでも減らすため撮像時間を可能な限り短縮したいものである。本報告では具体的な撮像法がわからなかったため、論文化された時点で撮像法の詳細を確認したい。

【第5回】指導医が語る心得のような本どうも、タイトルを見て「あたりまえ体操」を思い出したナウい呼吸器内科医です。本書のフランケンシュタインを例に挙げた奇抜なまえがきを読みながら、これは期待できそうだなと読みはじめました。『救急外来　診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに』坂本 壮/著. シーニュ. 20172ページ目で「あ、これいい本だな」と思いました。なぜかといえば、最初の原則が、「焦ってはいけない！」だったのです。私は救急外来を専門にしているわけでも何でもないのですが、急変時に心掛けているのは焦らないことです。ある時、病棟で心肺停止になった患者さんがいました。そこに居合わせた若手医師は、「CPAだ！ きゅ、救急カート持ってきてー！ ルートとって！ 除細動器ー！ 挿管の準備してー！」と声を上げ、周囲のスタッフがドタバタになったことがありました。焦りが新たな焦りを生み、落ち着いてやれば1分で終わることに2分かかり、およそ実動的とは程遠い心肺蘇生でした。そんな時、10年目の循環器内科医が登場して、「落ち着け、おまえが焦ってたら進むものも進まない」とクールに決めながら、ルートがとれなくて難渋しているスタッフを横目に中心静脈をものの10秒で確保して、「この患者さんの基礎疾患を知っている人、教えてください」とつぶやきました。ほ、ほ、ほれてまうやろー！って……あれ、何の話だっけ。いや、書評をしているんだった。とにかく、最初の原則にその焦らないことを書いていたので、筆者のポリシーが五臓六腑に染みわたりました。もしこの本に結核のことが書かれていたら完璧だな…と上から目線で読んでいると、68ページにアッター！ 「根拠のない楽観は禁物です」という名言が書いてあって、出典が『シン・ゴジラ』とかおしゃれなコラムに仕上がっています。最後の項目にDNARを持ってきたのは、筆者のこだわりでしょう。私も、DNAR＝何もしないということではない、と常々感じており、筆者の意見に心から賛同しました。終末期の患者さんにDNARというタグをペタっと付けるのは簡単です。しかしタグを付けられた人への対応は決して一様ではありません。ケースバイケースに考えなければいけない。それは、救急であろうと緩和ケアであろうと同じです。この医学書は、マニュアル本ではありません。指導医が研修医とランチを食べながら話す、心得みたいなものです。かといって、左や右に極端に偏った意見をまとめたものではなく、ものすごくバランスがとれています。マニュアルとマインドの中間と思ってもらえればよいでしょう。不幸にも救急を研修していた時代に指導医に恵まれなかったすべての医師は、一読の価値あり！『救急外来　診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに』坂本 壮/著出版社名シーニュ定価本体4,200円+税サイズA5版刊行年2017年内容の一部をご覧いただけます　関連コンテンツ（CareNet.com）困ったときに慌てない！ 救急診療の基礎知識　 BEST（Basic Emergency Safety Technique） approachJapan Physical Club 2015　セクション3　俺の必殺フィジカル～意識障害を左右差で診断！

1 疾患概要■ 概念・定義全身性エリテマトーデス（Systemic Lupus Erythematosus：SLE）は、自己免疫異常を基盤として発症し、多彩な自己抗体の産生により多臓器に障害を来す全身性炎症性疾患で、再燃と寛解を繰り返しながら病像が完成される。全身に多彩な病変を呈しうるが、個々人によって障害臓器やその程度が異なるため、それぞれに応じた管理と治療が必要となる。■ 疫学本疾患は指定難病に指定されており、令和元年（2019年）度末の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数は6万1,835件であり、計算上の有病率は10万人中50人である。男女比は1対9で女性に多く、発症年齢は10～30代で大半を占める。■ 病因発症要因として、遺伝的背景要因に加えて、感染症や紫外線などの環境要因が引き金となり、発症することが考えられているが、不明点が多い。その病態は、抗dsDNA抗体を主体とする多彩な自己抗体の出現に加え、多岐にわたる免疫異常によって形成される。自然免疫と獲得免疫それぞれの段階で異常が指摘されており、樹状細胞・マクロファージを含めた貪食能を持つ抗原提示細胞、各種T細胞、B細胞、サイトカインなどの異常が病態に関与している。体内の細胞は常に破壊と産生を繰り返しているが、前述の引き金などを契機に体内の核酸物質が蓄積することで、異常な免疫反応が惹起され、自己抗体が産生され免疫複合体が形成される。そして、それらが各臓器に蓄積し、さらなる炎症・自己免疫を引き起こし、病態が形成されていく。■ 症状障害臓器に応じた症状が、同時もしくは経過中に異なる時期に出現しうる。初発症状として最も頻度が高いものは、発熱、関節症状、皮膚粘膜症状である。全身倦怠感やリンパ節腫脹を伴う。関節痛（関節炎）は通常骨破壊を伴わない。皮膚粘膜症状として、日光過敏症や露光部に一致した頬部紅斑のほかに、手指や四肢体幹部に多彩な皮疹を呈し、脱毛、口腔内潰瘍などを呈する。その他、レイノー現象、腎炎に関連した浮腫、肺病変や血管病変と関連した労作時呼吸困難、肺胞出血に伴う血痰、漿膜炎と関連した胸痛・腹痛、神経精神症状など、さまざまな症状を呈しうる。■ 分類SLEは障害臓器と重症度により治療内容が異なる。とくに重要臓器として、腎臓、中枢神経、肺を侵すものが挙げられ、生命および機能予後が著しく障害される可能性が高い障害である。ループス腎炎は組織学的に分類されており、International Society of Nephrology/Renal Pathology Society（ISN/RPS）分類が用いられている。神経精神ループス（Neuropsychiatric SLE：NPSLE）では大きく中枢神経病変と末梢神経病変に分類され、それぞれの中でさらに詳細な臨床分類がなされる。■ 予後生命予後は、1950年代は5年生存率がおよそ50％であったが、2007年のわが国の報告では10年生存率がおよそ90％、20年生存率はおよそ75％である1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見として、抗核抗体、抗（ds）DNA抗体、抗Sm抗体、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、β2GPⅠ依存性抗カルジオリピン抗体など）が陽性となる。また、血清補体低値、免疫複合体高値、白血球減少（リンパ球減少）、血小板減少、溶血性貧血、直接クームス陽性を呈する。ループス腎炎合併の場合はeGFR低下、蛋白尿、赤血球尿、白血球尿、細胞性円柱が出現しうる。SLEの診断では1997年の米国リウマチ学会分類基準2）および2012年のSystemic Lupus International Collaborating Clinics（SLICC）分類基準3）を参考に、他疾患との鑑別を行い、総合的に判断する（表1、2）。2019年に欧州リウマチ学会と米国リウマチ学会が合同で作成した新しい分類基準4）が提唱された。今後はわが国においても本基準の検証を元に診療に用いられることが考えられる。画像を拡大する表2　Systemic Lupus International Collaborating Clinics 2012分類基準画像を拡大するループス腎炎が疑われる場合は、積極的に腎生検を行い、ISN/RPS分類による病型分類を行う。50～60％のNPSLEはSLE診断時か1年以内に発症する。感染症、代謝性疾患、薬剤性を除外する必要がある。髄液細胞数、蛋白の増加、糖の低下、髄液IL-6濃度高値であることがある。MRI、脳血流シンチ、脳波で鑑別を進める。貧血の進行を伴う呼吸困難、両側肺びまん性浸潤影あるいは斑状陰影を認めた場合は肺胞出血を考慮する。全身症状、リンパ節腫脹、関節炎を呈する鑑別疾患は、パルボウイルス、EBV、HIVを含むウイルス感染症、結核、悪性リンパ腫、血管炎症候群、他の膠原病および類縁疾患が挙がるが、感染症を契機に発症や再燃をすることや、他の膠原病を合併することもしばしばある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SLEの基本的な治療薬はステロイド、免疫抑制薬、抗マラリア薬であるが、近年は生物学的製剤が承認され、複数の分子標的治療が世界的に試みられている。ステロイドおよび免疫抑制薬の選択と使用量については、障害臓器の種類と重症度（疾患活動性）、病型分類、合併症の有無によって異なる。治療の際には、（1）SLEのどの障害臓器を標的として治療をするのか、（2）何を治療指標として経過をみるのか、（3）出現しうる合併症は何かを明確にしながら進めていくことが重要である。SLEの治療選択については、『全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019』の記載にある通り、重要臓器障害があり、生命や機能的予後を脅かす場合は、ステロイド大量投与に加えて免疫抑制薬の併用が基本となる5）（図）。ステロイドは強力かつ有効な免疫抑制薬でありSLE治療の中心となっているが、免疫抑制薬と併用することで予後が改善される。ステロイドの使用量は治療標的臓器と重症度による。ステロイドパルス療法とは、メチルプレドニゾロン（商品名：ソル・メドロール）250～1,000mg/日を3日間点滴投与、大量ステロイドとはプレドニゾロン換算で30～100mg/日を点滴もしくは経口投与、中等量とは同じく7.5～30mg/日、少量とは7.5mg/日以下が目安となるが、体重により異なる6）（表3）。ステロイドの副作用はさまざまなものがあり、投与量と投与期間に依存して必発である。したがって、副作用予防と管理を適切に行う必要がある。また、大量のステロイドを長期に投与することは副作用の観点から行わず、再燃に注意しながら漸減する必要がある。画像を拡大する画像を拡大する寛解導入療法として用いられる免疫抑制薬は、シクロホスファミド（同：エンドキサン）とミコフェノール酸モフェチル（同：セルセプト）が主体となる（ループス腎炎の治療については別項参照）。治療抵抗性の場合、免疫抑制薬を変更するなど治療標的を変更しながら進めていく。病態や障害臓器の程度により、カルシニューリン阻害薬のシクロスポリン（同：サンディミュン、ネオーラル）、タクロリムス（同：プログラフ）やアザチオプリン（同：イムラン、アザニン）も用いられる。症例に応じてそれぞれの有効性と副作用の特徴を考慮しながら選択する（表4）。画像を拡大するリツキシマブは、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology：ACR）および欧州リウマチ学会（European League Against Rheumatism：EULAR）/欧州腎臓学会-欧州透析移植学会（European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association：ERA-EDTA）の推奨7,8）においては、既存の治療に抵抗性の場合に選択肢となりうるが、重症感染症や進行性多巣性白質脳症の注意は必要と考えられる。わが国ではネフローゼ症候群に対しては保険承認されているが、SLEそのものに対する保険適用はない。可溶型Bリンパ球刺激因子（B Lymphocyte Stimulator：BLyS）を中和する完全ヒト型モノクローナル抗体であるベリムマブ（同：ベンリスタ）は、既存治療で効果不十分のSLEに対する治療薬として、2017年にわが国で保険承認され、治療選択肢の1つとなっている9）。本稿執筆時点では、筋骨格系や皮膚病変にとくに有効であり、ステロイド減量効果、再燃抑制、障害蓄積の抑制に有効と考えられている。ループス腎炎に対しては一定の有効性を示す報告10）が出てきており、適切な症例選択が望まれる。NPSLEでの有効性はわかっていない。ヒドロキシクロロキン（同：プラケニル）は海外では古くから使用されていたが、わが国では2015年7月に適用承認された。全身症状、皮疹、関節炎などにとくに有効であり、SLEの予後改善、腎炎の再燃予防を示唆する報告がある。短期的には薬疹、長期的には網膜症などの副作用に注意を要し、治療開始前と開始後の定期的な眼科受診が必要である。アニフロルマブ（同：サフネロー）はSLE病態に関与しているI型インターフェロンα受容体のサブユニット1に対する抗体製剤であり、2021年9月にわが国でSLEの適応が承認された。臨床症状の改善、ステロイド減量効果が示された。一方で、アニフロルマブはウイルス感染制御に関与するインターフェロンシグナル伝達を阻害するため、感染症の発現リスクが増加する可能性が考えられている。執筆時点では全例市販後調査が行われており、日本リウマチ学会より適正使用の手引きが公開されている。実臨床での有効性と安全性が今後検証される。SLEの病態は複雑であり、臨床所見も多岐にわたるため、複数の診療科との連携を図りながら各々の臓器障害に対する治療および合併症に対して、妊娠や出産、授乳に対する配慮を含めて、個々に応じた管理が必要である。4 今後の展望本稿執筆時点では、世界でおよそ30種類もの新規治療薬の第II/III相臨床試験が進行中である。とくにB細胞、T細胞、共刺激経路、サイトカイン、細胞内シグナル伝達経路を標的とした分子標的治療薬が評価中である。また、異なる作用機序の薬剤を組み合わせる試みもなされている。SLEは集団としてヘテロであることから、適切な評価のためのアウトカムの設定方法や薬剤ごとのバイオマーカーの探索が同時に行われている。5 主たる診療科リウマチ・膠原病内科、皮膚科、腎臓内科、その他、障害臓器や治療合併症に応じて多くの診療科との連携が必要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　全身性エリテマトーデス（公費対象）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報全国膠原病友の会（膠原病患者とその家族の会）1）Funauchi M, et al. Rheumatol Int. 2007;27:243-249.2）Hochberg MC, et al. Arthritis Rheum. 1997;40:1725.3）Petri M, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:2677-2686.4）Aringer M, et al. Ann Rheum Dis. 2019;78:1151-1159.5）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究（自己免疫班），日本リウマチ学会（編）：全身性エリテマトーデス診療ガイドライン2019．南山堂，2019.6）Buttgereit F, et al. Ann Rheum Dis. 2002;61:718-722.7）Hahn BH, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:797-808.8）Bertsias GK, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1771-1782.9）Furie R, et al. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-3930.10）Furie R, et al. N Engl J Med. 2020;383:1117-1128.公開履歴初回2018年04月10日更新2022年02月25日

　1980～2014年の米国における感染症死亡の動向を調べた結果、ほとんどの感染症疾患で死亡は減少していたが、郡（county）レベルでみるとかなりの格差があった。さらに同期間中に下痢症の死亡は増大していたという。米国・ワシントン大学のCharbel El Bcheraoui氏らによる調査報告で、JAMA誌2018年3月27日号で発表された。感染症はほとんどが予防可能だが、米国ではいまだに公衆衛生上の脅威とみなされている。そうした中でこれまで、郡レベルの感染症死亡の推定値は把握されていなかった。1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核死亡率を推算　研究グループは、1980～2014年の下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率と郡レベルの動向を、全米保健医療統計センター（National Center for Health Statistics：NCHS）の非識別死亡記録、国勢調査局（US Census Bureau）やNCHS、Human Mortality Databaseの集団計数を用いて推定した。郡レベルの感染症死亡率は、これらのデータを小地域別推定モデル（small-area estimation model）に適用して検証した。　主要評価項目は、下気道感染症、下痢症、HIV/AIDS、髄膜炎、肝炎、結核による年齢標準化死亡率で、郡、年次、性別ごとに推算し評価した。2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症、26.87/10万人　1980～2014年に米国で記録された感染症死亡は、408万1,546例であった。　2014年の感染症死亡は11万3,650例（95％不確定区間[UI]：10万8,764～11万7,942）で、死亡率は10万人当たり34.10（95％UI：32.63～35.38）であったのに対し、1980年はそれぞれ7万2,220例（95％UI：6万9,887～7万4,712）、41.95（95％UI：40.52～43.42）であった。全体では、18.73％（95％UI：14.95～23.33）減少していた。　2014年の感染症死亡の主因は下気道感染症で（全感染症死亡数の78.80％）、死亡率は10万人当たり26.87（95％UI：25.79～28.05）であった。　すべての感染症による死亡率について、郡間にかなりの差があった。絶対死亡率の郡間のばらつきが最も大きかったのは下気道感染症で、死亡率の分布区分の差（10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の差）は、10万人当たり24.5であった。ただし、死亡率の相対比（分布区分の10thパーセンタイル区分と90thパーセンタイル区分の比）が最も高かったのはHIV/AIDSで、10.0であった。　髄膜炎、結核の死亡率は、対象期間中すべての郡で低下していた。　しかしながら唯一、下痢症による死亡率だけは、2000～14年にかけて上昇していた。死亡率は10万人当たり2.41（95％UI：0.86～2.67）に達しており、高死亡率の郡の大部分は、ミズーリ州から米国北東部の地域にわたっていた。

　2017年11月5日、厚生労働省は都内において、「新型インフルエンザ対策に関する研修」を開催した。当日は、新型インフルエンザの疫学、治療ガイドライン、感染対策、行政の動向について4名の演者による講演が行われた。急がれるH7N9ワクチン　はじめに「鳥インフルエンザの疫学について」をテーマに小田切 孝人氏（国立感染研インフルエンザウイルス研究センター WHOインフルエンザ協力センター センター長）が、鳥インフルエンザの動向、最新の知見を解説した。　インフルエンザAタイプは人獣共通感染症であり、野生のツルやカモなどの水禽類が宿主となっている。このタイプは、ヒト、トリ、ブタ間でも感染し、現在トリではH5N1、H5N6、H7N9、H9N2が、ブタではH1N2v、H3N2vがヒトに感染することがわかっている。とくに患者数が多かったH5N1は、その数が減少する傾向にあるものの、高病原性ゆえに致命率は53％と高いという。　問題は、突然変異によるパンデミックポテンシャルをウイルスが持っていることであり、トリがこうしたウイルスを獲得していないかどうか、常に監視する必要があると警告する。　ワクチンについては、世界保健機関（WHO）がインフルエンザウイルスのリスト化とワクチン株の保存を行い、日本、米国、英国の施設で新型インフルエンザワクチン製造株を作製・提供を実施しており、中国でも開発中であるという。　その中国では、2013年より鳥インフルエンザ H7N9が流行。2017年8月31日時点で、1,531例の感染例（うち死亡604例）と高い致命率（39.5％）が報告された。また、旅行など人の移動が感染拡大を助長したこと、高齢者の感染例が多いことも報告された（H5N1は青年に多かった）。　H7N9は、飛沫感染する例も動物実験で報告され、ワクチンの開発が急がれているが、予防接種の免疫獲得が低いことや免疫細胞に認識されないなどの問題があり、現在も研究が続けられている。　最後に、日本で中国のようなアウトブレイクが起きるかどうかについて、「わが国の検疫対応をみると発生しないだろう」と現状からの予測を語り、レクチャーを終えた。新型インフルエンザには抗ウイルス薬の使用をためらわない　次に川名 明彦氏（防衛医科大学校 感染症・呼吸器内科 教授）が、「成人の新型インフルエンザ治療ガイドライン改訂の方向性について」をテーマに解説を行った。　2014年3月に現在の治療ガイドラインが発行され、現在は改訂（第2版）の最終段階であり、12月中には最新のガイドラインが発行されるとの見通しを述べた。　ガイドラインで示される治療の範囲は、入院診療の治療がメインとなり、とくに意識障害、肺炎の有無別による治療にページが割かれるという。また、予想される新型インフルエンザの臨床像は、過去のインフルエンザの事例、鳥インフルエンザの重症例、季節性インフルエンザの重症例などから検討され、インフルエンザ肺炎の中でも原発性、混合性、二次性の大きく3つに分けた治療が記されるという。　現在、日本で使用できる抗ウイルス薬には、オセルタミビル（商品名:タミフル）、ザナミビル（同:リレンザ）、ラニナミビル（同:イナビル）、ペラミビル（同:ラピアクタ）の4種がある。治療では、米国疾病管理予防センター（CDC）の原則に沿い、早期投与が勧められているほか、入院患者、2歳以下の小児、65歳以上の高齢者、循環器や代謝異常などの既往症、免疫抑制状態、妊婦（出産後2週間以内も含む）、病的肥満（BMI 40以上）、長期療養施設に入所など、ハイリスク患者には可能な限り早期に投与するとしている。　症状が、軽症、中等症、肺炎合併がない場合の新型インフルエンザの治療では、季節性インフルエンザと同じ治療としつつ、肺炎を合併した場合は、できるだけ早く抗ウイルス薬の投与を示している。とくに重症例ではペラミビルの選択、増量や投与期間の延長、ファビピラビル（同:アビガン）との併用も考慮するとしている（ただしファビピラビルは妊婦または妊娠している可能性のある婦人へは投与しない）。　新型インフルエンザ肺炎への細菌感染の合併例については、頻度の高いものとして肺炎球菌、黄色ブドウ球菌などのウイルス細菌混合性肺炎と、緑膿菌、アシネトバクターなどの二次性細菌性肺炎を挙げ、入院を要する症例ではただちに抗菌薬療法を開始する。そして抗菌薬の選択はガイドラインを参考に行い、病原体確定後に、より適切な抗菌薬へde-escalationすることとしている。その他の薬物療法として副腎皮質ステロイド薬は、ウイルス性肺炎では喘息合併に限り重症化を抑制するほか、細菌性肺炎では敗血症性ショック時の相対的副腎不全に低容量で有効とされている。また、マクロライド系薬は、細菌性肺炎の重症化例で予後を改善するとの報告がある。　肺炎時の呼吸管理では、人工呼吸を躊躇しないで使用するほか、悪化または改善がみられない場合は、特殊な人工呼吸法（ECMO）の導入やより専門的な施設への転送をするとしている。　インフルエンザ肺炎の重症度評価では、PSI、A-DROP、CURB-65などの市中肺炎の重症度評価法よりも、重症度が過小評価されることに注意が必要と指摘する。　最後に、川名氏は「“新型インフルエンザ”の病態は未知であるが、病原性の高いインフルエンザの出現を想定し、準備する必要がある。ガイドラインも、出現時にはウイルスの特徴に応じてただちに再検討する必要がある」とまとめ、レクチャーを終えた。感染対策は手指衛生と予防接種が大事　次に加藤 康幸氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター国際感染症対策室 医長）が、「感染対策について」をテーマに解説を行った。　インフルエンザの院内感染の特性は、新型も季節性も、新生児、骨髄移植患者、長期療養型病棟で致死率の高い流行を起こすことがあり、医療従事者においては患者からの感染と患者の感染源になるという2つのリスクがあると説明する。そして、新型インフルエンザ流行時には、感染被害の軽減と封じ込めの同時進行が必要であり、過去の拡大例を検証すると、医療従事者から患者への飛沫感染対策は重要であるという。　そして、医療機関における具体的な感染対策としては、「感染源対策」「患者・職員の健康管理」「感染経路の遮断」の3つが必要とされ、CDCの推奨でも予防接種、患者との接触を減らす、標準予防策の順守、飛沫予防策の順守、訪問者の制限なども掲げられ、実践されることが期待される。　とくに飛沫感染対策・咳エチケットとして、医療機関の入口での注意の掲示、1m以上の距離を隔てた待合用の座席、待合室の手近な場所への手指衛生設備の設置などが必要となる。同様に、医療スタッフへの指導では、個人防護具（手袋、ガウン、シールド付きサージカルマスクなど）の装着・脱着の研修は有効であるという。　最後に加藤氏は「院内感染対策では、手指衛生と（患者、医療従事者の）予防接種の2つが有効とされている。新型インフルエンザの対策も、季節性インフルエンザの延長にあると考え、流行に備えてもらいたい」と語り、解説を終えた。新型インフルエンザではWeb情報も活用を！　最後に、厚生労働省の海老名 英治氏（健康局結核感染症課 新型インフルエンザ対策推進室 室長）が「行政動向について」をテーマに、新型インフルエンザ対策の法令、ワクチンの備えに関して説明を行った。　新型インフルエンザへの対策は、水際での侵入阻止と早期封じ込めによる感染拡大の抑制と流行規模の平坦化、それと同時にワクチンの開発、生産、接種によって流行のピークを下げること、医療への負荷を減らすことであるという。　2012年5月に「新型インフルエンザ等対策特別措置法」が公布され（施行は2013年6月）、流行時の各種対策の法的根拠が明確化された。具体的には、体制整備として国・地方公共団体の行動計画や訓練、国民への啓発のほか、流行発生時の対策本部の設置、特定接種の指定などが決められ、「新型インフルエンザ等緊急事態」発生の際の措置では、外出自粛要請、興行場等の制限などの要請・指示、住民への予防接種の実施、医療提供体制の確保、緊急物資の運送の要請・指示などの規定が挙げられる。　また、国のインフルエンザ対策として、時間軸で海外発生期、国内発生早期、国内感染期、小康期の4つに区切り、各段階で（1）実施体制、（2）サーベイランス・情報収集、（3）情報提供・共有が行われると説明を行った。　現行の被害想定はいずれも最大数で、罹患者を人口の25％、医療機関受診者を約2,500万人、入院者を約200万人、死亡者を約64万人、欠勤者を従業員の約40％とし、抗インフルエンザウイルス薬の備蓄は人口の45％を目標としている（2017年7月時点の有識者会議で、全人口の25％が罹患するとして再検討されている）。また、「これら抗ウイルス薬の備蓄方針、季節性インフルエンザとの同時流行時の規模や重症患者への倍量・倍期間治療、予防投与についても、省内の厚生科学審議会で継続的に審議されている」と説明する。　最後に海老名氏は、「審議会などの新しい情報も厚生労働省のウェブサイトなどを通じて日々発信しているので、新型インフルエンザの対策ではこれらも参考に準備をしていただきたい」と述べ、説明を終えた。■参考厚生労働省　インフルエンザ（総合ページ）内閣官房　新型インフルエンザ等対策厚生労働省　セミナー当日の配布資料

　試薬カートリッジを用いて喀痰検体から直接、薬剤耐性結核菌の同定が可能な自動分子検査法について、研究開発中の試薬カートリッジを臨床評価した結果、イソニアジド、フルオロキノロン系薬、アミノグリコシド系薬への耐性と関連する結核菌の変異を、正確に検出可能であることが確認された。米国・国立アレルギー・感染症研究所のYingda L. Xie氏らが、NEJM誌2017年9月14日号で報告した。同検査法については、試薬カートリッジXpert MTB/RIFと解析器GeneXpertを用いたシステムが、2時間で結核菌群およびリファンピシン耐性遺伝子を検出可能であり、世界中の結核プログラムで使用されている。一方、フルオロキノロン系薬と注射二次薬は、多剤耐性結核の治療の柱であるが、これらに耐性を示す場合は超多剤耐性結核と定義される。開発中の試薬カートリッジは、そうした患者の迅速な検出や、リファンピシン耐性患者の適切な抗菌薬選択に有用なものと期待されていた。表現型薬剤感受性試験、DNAシーケンスと比較検証　研究グループは、中国の鄭州と韓国のソウルで結核症状を呈する成人を登録し、開発中の試薬カートリッジ（GeneXpertで分析）アッセイと、表現型薬剤感受性試験およびDNAシーケンスを比較する、前向き診断精度研究を行った。　各参加者の喀痰検体を用いて、まず、ダイレクトに開発中アッセイおよびXpert MTB/RIFアッセイを行い、さらに、喀痰検体を前処理後に塗抹法、液体培養、固体培養を行った。結核菌分離株を用いて、表現型薬剤感受性試験と、katG、gyrA、gyrB、rrsの各遺伝子と、eis、inhAのプロモーター領域のDNA塩基配列決定を行った。迅速ポイントオブケア検査としての将来性は十分　2014年6月～2015年6月に、総計405例が登録され、401例が試験適格基準を満たした。このうち、結核菌培養陽性であった308例が、主要解析集団に包含された。　308例において、表現型薬剤感受性試験を参照基準とした場合、開発中アッセイの表現型耐性検出の感度は、イソニアジドが83.3％（95％信頼区間[CI]：77.1～88.5）、オフロキサシンは88.4％（95％CI：80.2～94.1）、モキシフロキサシン（限界濃度0.5μg/mL）87.6％（95％CI：79.0～93.7）、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）は96.2％（95％CI：87.0～99.5）、カナマイシン71.4％（95％CI：56.7～83.4）、アミカシン70.7％（95％CI：54.5～83.9）であった。　また、表現型耐性検出の特異度は、モキシフロキサシン（限界濃度2.0μg/mL）については84.0％（95％CI：78.9～88.3）であったが、それ以外のすべての薬剤については94.3％以上であった。　DNA塩基配列決定を参照基準とした場合、開発中アッセイの耐性関連変異検出感度は、イソニアジド98.1％（95％CI：94.4～99.6）、フルオロキノロン系薬が95.8％（95％CI：89.6～98.8）、カナマイシン92.7％（95％CI：80.1～98.5）、アミカシンは96.8％（95％CI：83.3～99.9）であった。特異度はすべての薬剤について99.6％（95％CI：97.9～100）以上であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「開発中のアッセイは、結核患者の治療決定をガイドするための、迅速ポイントオブケア検査としての将来性が確信される」とまとめている。

【第7回】～【第12回】は こちら【第1回　呼吸器】　全7問呼吸器領域は、ここ数年で新薬の上市が続いており、それに伴う治療方針のアップデートが頻繁になっている。新薬の一般名や承認状況、作用機序、適応はしっかり確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肺結核について正しいものはどれか？1つ選べ（a）IGRA（QFT-3G・T-SPOT）は、冷蔵保存して提出する（b）医療者の接触者健康診断において、IGRAによるベースライン値を持たない者には、初発患者の感染性期間における接触期間が2週間以内であれば、初発患者の診断直後のIGRAをベースラインとすることが可能である（c）デラマニドはリファンピシン（RFP）もしくはイソニアジド（INH）のどちらかに耐性のある結核菌感染に使用可能である（d）レボフロキサシンは、INHまたはRFPが利用できない患者の治療において、カナマイシンの次に選択すべき抗結核薬である（e）結核患者の薬剤感受性検査判明時の薬剤選択としてINHおよびRFPのいずれも使用できない場合で、感受性のある薬剤を3剤以上併用することができる場合の治療期間は、菌陰性化後24ヵ月間とされている（f）潜在性結核感染症（LTBI）の標準治療は、INH+ RFPの6ヵ月間または9ヵ月間である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第2回 感染症】　全5問感染症領域では、耐性菌対策とグローバルスタンダード化された部分が出題される傾向がある。また、認定内科医試験に比べて、渡航感染症に関する問題が多いのも特徴である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）感染症法に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）鳥インフルエンザはすべての遺伝子型が2類感染症に指定されている（b）レジオネラ症は4類感染症に指定されており、届出基準にLAMP法による遺伝子検出検査は含まれていない（c）重症熱性血小板減少症候群（SFTS）は4類感染症に指定されており、マダニを媒介とし、ヒト‐ヒト感染の報告はない（d）鳥インフルエンザ及び新型インフルエンザ等感染症を除くインフルエンザ感染症はすべて5類定点把握疾患である（e）カルバペネム耐性腸内細菌科細菌感染症は5類全数把握疾患に指定されているが、保菌者については届出の必要はない例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第3回 膠原病/アレルギー】　全6問膠原病領域では、ほぼ毎年出題される疾患が決まっている。リウマチと全身性エリテマトーデス（SLE）のほか、IgG4関連疾患、多発性筋炎（PM）、皮膚筋炎（DM）についてもここ数年複数の出題が続いている。アレルギーでは、クインケ浮腫、舌下免疫療法、アスピリン喘息が要注意。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）全身性エリテマトーデス（SLE）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）疾患活動性評価には抗核抗体を用いる（b）神経精神SLE（NPSLE）は、血清抗リボゾームP抗体が診断に有用である（c）ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシクロロキン網膜症の報告があり、本邦ではSLEの治療として承認されていない（d）ベリムマブは本邦で承認されており、感染症リスクの少なさより、ステロイド併用時のステロイド減量効果が期待できる（e）ミコフェノール酸モフェチル（MMF）が、2016年5月にループス腎炎に対して承認になり、MMF単独投与によるループス腎炎治療が可能となった例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第4回 腎臓】 全5問腎臓領域では、ネフローゼ症候群はもちろん、急性腎障害、IgA腎症、多発性嚢胞腎についても、症状、診断基準、治療法をしっかり押さえておきたい。また、アルポート症候群と菲薄基底膜病も、出題される可能性が高い。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）次の記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）血清または血漿シスタチンCを用いたGFR推算式は年齢・性差・筋肉量に影響を受けにくい（b）随時尿で蛋白定量500mg/dL、クレアチニン250mg/dL、最近数回での1日尿中クレアチニン排泄量1.5gの場合、この患者の実際の1日尿蛋白排泄量（g）は2g程度と考えられる（c）70歳、検尿で尿蛋白1+、血尿－、GFR 42mL/分/1.73m2（ただしGFRの急速な低下はなし）の慢性腎臓病（CKD）患者を認めた場合、腎臓専門医への紹介を積極的に考える（d）食塩摂取と尿路結石リスクの間に相関はないとされている（e）日本透析医学会による「慢性腎臓病患者における腎性貧血治療のガイドライン」2015年版によると、血液透析（HD）・腹膜透析（PD）・保存期CKD患者のいずれにおいても、複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で腎性貧血治療を開始することが推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第5回 内分泌】　全5問内分泌領域は、甲状腺疾患、クッシング症候群は必ず出題される。さらに認定内科医試験ではあまり出題されない先端巨大症、尿崩症もカバーしておく必要があり、診断のための検査と診断基準についてしっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）先端巨大症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）重症度にかかわらず、「難病の患者に対する医療等に関する法律（難病法）」による医療費助成を受けることが可能である（b）診断基準に「血中GH値がブドウ糖75g経口投与で正常域まで抑制されない」という項目が含まれている（c）診断基準に「軟線撮影により9mm以上のアキレス腱肥厚を認める」という項目が含まれている（d）骨代謝合併症として、変形性関節症・手根管症候群・尿路結石・骨軟化症が挙げられる（e）パシレオチドパモ酸塩徐放性製剤は高血糖のリスクがあり、投与開始前と投与開始後3ヵ月までは1ヵ月に1回、血糖値を測定する必要がある　　例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第6回 代謝】　全5問代謝領域では、糖尿病、肥満症、抗尿酸血症は必ず出題される。加えて骨粗鬆症とミトコンドリア病を含む、耐糖能障害を来す疾患が複数題出題される。とくに骨粗鬆症は、内科医にはなじみが薄いがよく出題される傾向があるので、しっかりとカバーしておこう。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肥満に関する記述のうち正しいものはどれか？1つ選べ（a）本邦における高度肥満は、BMI30以上の肥満者のことをいう（b）肥満関連腎臓病の腎組織病理像は膜性腎症像を示す（c）「肥満症診療ガイドライン2016」　において、減量目標として肥満症では現体重からの5～10％以上の減少、高度肥満症では10～20％以上の減少が掲げられている（d）PCSK9阻害薬であるエボロクマブの効能・効果に、「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症。ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分な場合に限る」と記載があり、処方にあたってはHMG-CoA還元酵素阻害薬との併用が必要である（e）低分子ミクロソームトリグリセリド転送たん白（MTP）阻害薬であるロミタピドメシルは、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症に適応がある例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第1回～第6回の解答】第1回：（b）、第2回：（e）、第3回：（b）、第4回：（a）、第5回：（b）、第6回：（d）【第7回】～【第12回】は こちら

　最近の研究で、メトホルミンが腸内細菌叢や免疫系にも影響を及ぼすことが明らかになっている。このことは、2型糖尿病に対してだけではなく、がんやその他の疾病に対するメトホルミンの新たな適応の可能性を示すものである。カナダ・McGill大学のMichael Pollak氏は、これらの分野におけるいくつかの研究結果について概観し、「基礎研究で得られている結果を基に、細菌叢の全体像や薬物動態に注意を払いつつ、臨床的関連性を明らかにしていくことが重要だろう」とまとめている。Diabetologia誌オンライン版2017年8月2日号に掲載。メトホルミンと腸内細菌叢　メトホルミンへの曝露が、ヒトの腸内細菌叢および腸内代謝物における有意な変化（例：細菌叢の組成の変化、酪酸産生の増加）を引き起こすというエビデンスがある。ただし、その詳しいメカニズムは未定義のままだ。メトホルミンによって腸内細菌叢が変化する程度は構成する細菌の種類ならびに宿主因子の影響を大きく受けると考えられ、問題はより複雑である。しかし、遅延製剤（Met DR）による血糖降下作用を確認した臨床試験結果などから、メトホルミンの治療効果の少なくとも一部が胃腸系への影響に起因することは確認されている。メトホルミンと免疫系　多数の基礎研究でメトホルミンと免疫系との関連が明らかになっている。メトホルミンがAMPKを活性化し、メモリーT細胞に作用することが示されているほか、抗腫瘍効果の増強や、結核や多発性硬化症などにおける抗炎症作用も示唆されている。一方で、膵がんの治療におけるメトホルミンの有効性を評価した臨床試験では、その利点は実証されなかった。ベースライン時の免疫系の状態に応じて、免疫機能に対するメトホルミンの影響は複雑に変化する可能性があり、基礎研究で得られた結果がメトホルミンの臨床的な有効性につながるか否かを判断するには、さらなる研究が必要である。■「メトホルミン」関連記事eGFRが30未満は禁忌－メトホルミンの適正使用に関する Recommendation

　2017年6月1日、厚生労働省健康局結核感染症課は、薬剤耐性（AMR）対策の一環として「抗微生物薬適正使用の手引き　第一版」（以下「手引き」）を発行した。　世界的に不適正な抗微生物薬使用による薬剤耐性菌の脅威が叫ばれている中で、わが国でも適正な感染症診療に関わる指針を明確にすることで、抗微生物薬の適正使用を推進していくことを目指している。　今回の「手引き」の作成で、抗微生物薬適正使用（AMS）等に関する作業部会委員の座長として取りまとめを行った大曲 貴夫氏（国立国際医療研究センター病院 国際感染症センター長）に、作成の経緯や「手引き」のポイント、今後の展望について聞いた。極端に使用量が多い3種類の抗微生物薬　「手引き」作成までの経緯について簡単に述べると、まず、現在使用されている抗微生物薬に対して微生物が耐性を持ってしまい、治療ができなくなる状況がやってくる危険性への懸念があります。そのため2016年4月に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が決められ、議論が重ねられました。抗微生物薬を使う感染症診療の場で、あまり適切な使用が行われていないところがあるかもしれず、必要以上の抗微生物薬が使われていることが薬剤耐性を増悪させているかもしれない。では、抗微生物薬を適正に使用する「手引き」を作ろうとなったのが、作成の出発点です。　そして、このような形の「手引き」になった理由として、次の3点があります。1）日本の抗微生物薬の使用量自体は多くないものの、広範囲に有効であるセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用割合が諸外国と比べて極めて高いこと。2）内服か静注かの内訳調査では、大部分が内服剤であること（外来での多用が示唆される）。3）その外来でよく診療される感染症を考えた場合、頻度の高い急性気道感染症や腸炎、尿路感染症（今回の手引きでは割愛）などが挙げられ、その中でも、適切な見分けをしていけば抗微生物薬を使わずに済むケースも多く、かつ、診療もある程度の型が決まっているものとして、急性気道感染症と急性下痢症に絞られること。　以上を踏まえ、抗微生物薬の適正使用を総論として構成し、今回の「手引き」を作成しました。　「手引き」を熟読し診療に生かしていただきたいところですが、情報量も多いので、ゆくゆくはこの「手引き」を要約してポケットサイズのカードを作成し、いつでも臨床の現場で活用できるようにしたいと考えています。　また、一般臨床に携わる医師、医療従事者はもちろん、医学教育の場、保健衛生の場、一般の方々への啓発の場でも活用してもらい、抗微生物薬の適正使用への理解を深めていければと思います。「風邪」は単なる風邪ではないことへの理解　「手引き」の中でとくに読んでいただきたい所は、「本手引きで扱う急性気道感染症の概念と区分」（p.8）という、概念を理解するために作られた図です。　今回「急性気道感染症」をターゲット疾患としたのは、いわゆるウイルス性の感冒と急性鼻副鼻腔炎、急性咽頭炎、急性気管支炎に分けられることを知ってもらう狙いがあります。「『風邪』は風邪ではない」と理解することが大切で、きちんと診察し、必要な検査をすれば、これらをえり分けられます。それにより抗微生物薬が必要かどうかのマネジメントが異なってきます。ただ、患者さんが「風邪」を主訴に来院したとき、風邪以外の怖い病態（急性心筋炎など）も隠れているのが「風邪」だということを認識するのも同じく大事です。2020年に全体の抗微生物薬使用量を33％減　最後に展望として、AMR対策という観点からさまざまな広域抗菌薬の使用が抑えられて、2020年までにセファロスポリン、マクロライド、キノロンの使用量を半減させ、全体の使用量も33％減少させるという大きな目標があります。　ただ個人的には、少なくとも「手引き」の内容が浸透することで、これまで「風邪」と診断され、漠然と片付けられていた患者さんに正確で適切な診断がなされ、見逃してはいけない重大なリスクのある患者さんが早く拾い上げられて、個々の患者さんの健康に貢献すること、結果的には医療全体のレベルが上がることを最も期待しています。　今後もっと対象疾患を広げるかどうかなど、臨床現場の声や患者さんの声を取り入れて議論され、改訂の機会もあると思います。しかし、今回の「手引き」で示した基本的な考え方は、この5年や10年単位では変わらないものと考えています。　「手引き」で取り上げた疾患は、広い意味での「風邪」と「急性胃腸炎」ですが、この領域だけでも実臨床における、原則的な診療を示すことができたと思います。これらの実践により、診療は必ず良いものとなるだけでなく、診療者である医師の自信にもつながると考えます。　どうか「手引き」を活用していただきたいと思います。

　参加者にわかりやすく、またすぐに役立つとして好評のセミナーが、今年も開催される。肺音（呼吸音）研究会の「肺聴診セミナー」は第7回を迎え、今年の開催日は2017年11月12日（日）。現在、事前参加登録を受け付けている。　セミナーでは、「肺音の成り立ち」「用語の歴史」「実際に音を聴いてどのように判断するのか」「身体所見の1つとしてどう利用するのか」だけでなく、「実際の肺音解析の仕方」まで幅広く、かつ1日で学ぶことができる。また、すべての講演の内容は、ハンドアウトに盛り込まれる。 　開催概要は以下のとおり。【日程】2017年11月12日（日）10：00～（受付 9：30～）【場所】JA 共済ビル カンファレンスホール ホール A-D 〒102-0093 東京都千代田区平河町 2-7-9 JA 共済ビル 1F東京メトロ有楽町線、半蔵門線、南北線「永田町」駅 4番出口から徒歩2分 交通案内とアクセスマップはこちら【講習会長】田坂 定智 氏（弘前大学 大学院医学研究科 呼吸器内科学講座 教授） 工藤 翔二 氏（公益社団法人 結核予防会）【プログラム（予定）】1. 肺聴診の基礎と聴診トレーニング（永寿総合病院 柳橋分院　米丸 亮 氏） 2. フィジカルサインとしての肺聴診（洛和会音羽病院　長坂 行雄 氏）3. 小児肺聴診のコツ（日本医科大学多摩永山病院　高瀬 眞人 氏） 4. 肺聴診のサイエンス（福島県立医科大学　棟方 充 氏） 5. 動画とクイズ形式で学ぶ肺聴診（田園調布呼吸器・内科クリニック　清川 浩 氏） 6. 誰でもできる呼吸音計測・画像表示（国立病院機構福岡病院　中野 博 氏） 【定員】200名【参加費】事前参加登録　8,000円（昼食・テキスト代含む）当日参加登録　10,000円（昼食・テキスト代含む）※席に余裕がある場合のみ承ります。・肺音（呼吸音）研究会ホームページより事前参加登録が可能です。・事前参加登録はホームページで仮受付後、メールにて振込先をお知らせします。・参加費のお支払いをもって、正式に受付完了となります。　詳しくは研究会ホームページをご覧ください。【参加登録の受付期間】2017年11月2日（木）まで【お問い合わせ】肺音（呼吸音）研究会 運営事務局株式会社 コンベンションアカデミア〒113-0033 東京都文京区本郷3-35-3 本郷UCビル4階TEL：03-5805-5261FAX：03-3815-2028MAIL：haion@coac.co.jp■関連記事呼吸音診断クイズ（医師会員限定）

　成人の突然の自然死の死因究明では、冠動脈CTアンギオグラフィ（CTA）による検死（PMCTA）が、侵襲的な病理解剖（invasive autopsy）の回避をもたらす可能性があることが、英国・レスター大学のGuy N. Rutty氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年5月24日号に掲載された。病理解剖は、死因究明のゴールドスタンダードとして確立されているが、文化的、宗教的、経済的な問題などがあり、侵襲性の高い要素を死後CT（PMCT）で代替することで、これらの状況が改善される可能性があるという。一方、PMCTは成人の突然死の主要原因である冠動脈疾患の診断精度が低いという課題があり、解決策として冠動脈または全身のPMCTAの併用への取り組みが続けられてきた。単施設でPMCTAの診断精度を前向きに評価　研究グループは、初回検死技術としてのPMCTAの診断精度を評価する単施設前向き対照比較試験を行った（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、侵襲的な病理解剖が委託された自然死および異状死疑い例であった。18歳未満、感染症（結核、HIV、C型肝炎など）、体重125kg以上（CT装置の体重制限）の例は除外した。PMCTA施行後に病理解剖を行った。病理医には、潜在的なリスクが明らかでない限り、PMCTA所見がマスクされた。　病理解剖で同定された死因とその所見が、所定の条件を満たす場合、病理解剖所見のゴールドスタンダードと定義し、PMCTA、病理解剖の所見との比較を行った。病理解剖所見のゴールドスタンダードと2つの検死所見との乖離がある場合は、大（major）、小（minor）、極小（trivial）に分類した。　主要エンドポイントは、病理解剖所見のゴールドスタンダードとの比較におけるPMCTAによる死因の診断精度とした。病理解剖所見のゴールドスタンダードは、PMCTAで疑問の余地のない付加的所見が同定された場合に限り修正された。　2010年1月20日～2012年9月13日に、241例（平均年齢66［SD 19］歳、女性34％）が選出され、このうち204例（85％）でPMCTAが成功した。外傷、職業性肺疾患、届出対象疾患を見落とさずに92％の死因を特定　解析時に病理解剖データがなかった4例、非マスク（PMCTA施行チームが病理解剖も行った）の3例、検死前に外傷性の死因が明らかであった24例を除く210例（平均年齢69［SD 16］歳、女性37％、死亡からPMCTA施行までの平均期間45［SD 27］時間、PMCTAの翌日に病理解剖が行われた例が193例［92％］）が診断精度解析の対象となった。　PMCTAにより、193例（92％）で死因が特定された。また、死因に関してゴールドスタンダードとの乖離が大であったのはPMCTAが12例（6％）、病理解剖は9例（5％）で、乖離が小であったのはそれぞれ21例（11％）、13例（7％）であり、いずれもPMCTAがわずかに多かったが有意な差は認めなかった（乖離が大：p＝0.65、乖離が小：p＝0.21）。　PMCTAによって検出された死因については、臨床的に重要な外傷、職業性肺疾患、届出対象疾患の見落としはなく、死因の全体的な人口統計データにも有意な影響を及ぼさなかった（p≧0.31）。　PMCTAは病理解剖に比べ外傷や出血（p＝0.008）の同定が良好で、呼吸器疾患の乖離が小の例が多かったのに対し、病理解剖はPMCTAよりも肺血栓塞栓症（p＝0.004）の同定に優れていた。　著者は、「2つの検死アプローチは、ゴールドスタンダードとの乖離に差はなく、同定した死因のタイプには違いがみられた」とまとめ、「より高度な立証が求められる場合は、検死のゴールドスタンダードにPMCTAと侵襲的な病理解剖の双方を含めるべきである」としている。

　潰瘍性大腸炎（UC）に関しては寛解導入および寛解維持を目的として、5-アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド、免疫調節薬、抗TNFα薬、血球成分除去療法などによる治療が行われているが、今回、非受容体型チロシンキナーゼでサイトカイン受容体と関連するJanus kinase（JAK）の選択的阻害薬であるトファシチニブに関する検討結果が報告された。　抗TNFなどの抗体製剤の開発が進むなか、経口低分子JAK阻害薬が潰瘍性大腸炎の寛解導入にも寛解維持にもプラセボに比べて有意に有効であったが、安全性には今後の検討が必要との成績であった。1年前のNEJM誌に報告された、スフィンゴシン-1-リン酸受容体のサブタイプ1と5の経口作動薬であるozanimodの8週時点での臨床的寛解率と単純に比較すると、活動性UCの寛解導入における有用性が期待されるが、長期使用を要する寛解維持に用いることはまだ躊躇される研究結果である。　わが国におけるトファシチニブは2013年に慢性関節リウマチ（RA）に対して保険承認されている薬剤で、低分子医薬品であるため生物学的製剤とは異なり経口投与が可能である点が特徴的である。一方、副作用として結核、肺炎、敗血症、ウイルス感染などの重篤な感染症が報告されており、日本リウマチ学会のガイドラインにも「MTXを投与できない患者は原則として対象としないことが望ましい」と明記されている。今回の研究でもプラセボに比べて感染症や帯状疱疹が明らかに多く出現していることから、UCの寛解維持療法に使用するには長期の安全性確認が必須と思われる。　トファシチニブはUCに対する有用性の高い治療薬として期待されるものの、本研究期間の短さおよび有効率の低さなどから、トファシチニブの臨床的有用性を確認するためには長期間のリスク・ベネフィットを明らかにする臨床試験が必要であると考えられた。

第1回　膠原病/アレルギー 第2回　感染症 第3回　呼吸器 第4回　腎臓 認定内科医試験に向けた全3巻の実践講座の第1巻です。重要ワードは「頻出」。長年試験問題を分析し続けている長門先生が、実際の試験問題に近い予想問題を作成し、頻出ポイントをテンポよく解説します。もちろん最新のガイドラインのアップデートにも対応。各科目で試験に問われやすいポイントを押さえていますので、認定内科医試験はもちろん、総合内科専門医試験を受ける先生方も確実に得点アップにつながります。年々難しくなっているといわれる内科系試験。このDVDでぜひ合格を勝ち取ってください。第1回　膠原病/アレルギー 膠原病/アレルギーは、アップデートが頻繁な分野ですが、それを一つひとつキャッチアップするのは大変です。基本的なところを逃さないように得点していきましょう。頻出の問題やガイドラインのアップデートなど、しっかりと確認してください。第2回　感染症 感染症領域は、時事的な問題や感染対策、感染予防に関する問題がよく出題される傾向があります。代表的な感染症に加え、新興再興感染症、感染対策についても、しっかり押さえておいてください。第3回　呼吸器 呼吸器の領域では、X線やCTなどの画像から、診断・解答させる問題が増えています。そのほか、日本呼吸器学会の市中肺炎重症度分類(A-DROP)についてや、結核病巣の病理組織像など、頻出問題をよく確認しておきましょう。第4回　腎臓 腎臓の領域は、ネフローゼ症候群に関しての問題が多いので、細かいところまできちんと確認しておきましょう。また、「薬剤性腎障害診療ガイドライン2016」や「急性腎障害のためのKDIGO診療ガイドライン」は要チェックです。

　中等症～重症の尋常性乾癬および関節症性乾癬に対する経口PDE4阻害薬アプレミラスト（商品名：オテズラ）は、156週以上の長期投与においても安全性プロファイルは良好であり、忍容性も概して良好であることが示された。米国・Bakersfield DermatologyのJeffrey Crowley氏らが、アプレミラストの有効性および安全性を検証する海外第III相無作為化比較試験のESTEEM-1および2のプール解析を行い明らかにした。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年4月14日号掲載の報告。　研究グループは、アプレミラストのESTEEM-1および2の長期継続試験から、0～156週以上の投与における安全性について解析した。　解析対象は、アプレミラスト30mg1日2回を0～156週以上投与の1,184例であった（曝露量1,902.2患者年）。　主な結果は以下のとおり。・0～52週における発現率5％以上の主な有害事象は、下痢、悪心、上気道感染症、鼻咽腔炎、緊張性頭痛および頭痛であった。・0～156週以上において、新しい有害事象（発現率5％以上）は報告されなかった。・有害事象、重篤な有害事象、および有害事象による投与中止の頻度は、長期投与で増加しなかった。・0～156週以上において、0～52週と比較し、主要心イベント（曝露期間で調整した発現率[EAIR]：0.5/100患者年）、悪性腫瘍（EAIR：1.2/100患者年）、うつ病（EAIR：1.8/100患者年）、および自殺企図（EAIR：0.1/100患者年）の増加は認められなかった。・重篤な日和見感染、結核の再活性化または臨床的に意味がある臨床検査異常は報告されなかった。・本試験は脱落率が高かったが（156週以上投与された患者1,184例中249例[21％]）、ほとんどは安全性の問題とは関連がなかった。

レポーター紹介DBCG 07-READは、6サイクルのDC（ドセタキセル＋エンドキサン）と３サイクルのEC→３サイクルのDを比較する第III相試験である。アントラサイクリンはトポイソメラーゼⅡ阻害剤であるため、トポイソメラーゼⅡA（TOP2A）の変化により治療効果に差がある可能性がある。過去のDBCG89D試験（CMF vs CEF）の結果からTOP2A正常例ではアントラサイクリンの有益性がなかったことから、TOP2Aの遺伝子が正常である症例（TOP2A/Cen17 ratio 0.8～1.9）に絞って比較を行った。初回解析として5年の経過観察を行ったが、DFS、OS共にまったく差がなかった。各群約1,000例と大規模であり、生存曲線もほぼ完全に重なっていることから、さらに経過観察しても有意差は出ないであろう。有害事象の頻度も、末梢性浮腫、筋肉痛/関節痛、末梢神経障害などの割合は両群でまったく変わらないことから、TOP2A遺伝子が正常な症例ではアントラサイクリンのベネフィットはなく、DCのみで良いであろうということになる。さて、TOP2A遺伝子をアントラサイクリン使用の指標とすべきかどうかであるが、TOP2Aに関するメタアナリシスでは、TOP2A増幅/欠失例ではわずかにCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがありそうではある（Di Leo A, et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 1134-1142.）。別の報告では、CEP17重複またはTOP2A異常例でやはりCMFよりアントラサイクリンでベネフィットがあるとのことである（Bartlett JM, et al. J Clin Oncol. 2015; 33: 1680-1687.）。しかしその差はわずかであるようであり、また、ASCO2016レポートのABC試験のところでも述べたが、TC６サイクルが行われているものの、アントラサイクリンにしてもタキサンにしても４サイクルを超えて有効性を示している報告はないので、DCを行うとしても現時点では４サイクルで十分と考えられる。術前化学療法の効果を予測するためのバイオマーカーとしての腫瘍リンパ球浸潤（TILs）の意義について、ドイツの６つの術前化学療法試験（3,771名）のメタ分析が報告された。TILsは推奨に従って評価された（Salgado R, et al. Ann Oncol. 2014）。pCR率はトリプルネガティブ、HER2+、Lum/HER2-ともTILsが多いほど高かった。一方、無病再発はトリプルネガティブとHER2+で有意差があるものの、Lum/HER2-ではなかった。しかし、OSはトリプルネガティブとLum/HER2-で有意差があり、HER2+ではなかった。HER2+とTNBCでは高いTILsで予後良好の傾向があり、Lum/HER2-では内分泌療法抵抗性に関係している可能性が示唆されている。ただ、いずれにしても予後の差はわずかであり、TILsを指標に治療方針を決める段階にはなく、もっと多くの研究結果が統合されたり、単なるTILsの評価だけでなくさらなる指標が組み合わされたりすることで、初めて臨床的に有用なものとなるであろう。また、TILsの状況によってどの種類の化学療法（＋分子標的薬）が効果をもたらすかということも合わせて考えていく必要があろう。Poster（およびPoster Discussion）より乳がん腋窩治療後の患側上肢からの点滴は、従来までは一般に禁忌とされてきたが、2014年のサン・アントニオ乳癌シンポジウムで大規模な前向き試験の結果が報告され、乳がん術後患側上肢からの静脈注射は浮腫の増加につながらないとの結果であった。この結果は論文化され（Ferguson CM, et al. J Clin Oncol, 2016;34:691-698.）、当院でも乳がん術後患側上肢に対するマネージメントを変更した。しかし、静脈注射とはいってもさまざまであり、血管刺激性がある薬剤には不安もあり、抗がん剤点滴に関して従来の考え方を守っていた。今回は抗がん剤静脈注射とリンパ浮腫の関連を前向きに検討したものが報告された。630名の乳がん術後患者に対してリンパ浮腫の発症率をみた。化学療法は術前（16%）または術後に受けていた。２年間のリンパ腫発生は全体として12.32％であり、末梢点滴群9.13％、中心静脈ポート群16.16％、 末梢点滴＋中心静脈ポート群15.99％であった。多変量解析にてBMI≧30、リンパ節転移の個数のみがリンパ浮腫のリスク因子であり、点滴経路や化学療法のサイクル数、薬剤の種類（タキサン、非タキサン）は関連していなかった。これらのことから、患側上肢からの穿刺はリンパ浮腫のリスクを増加させないだろうと結論している。しかし、末梢点滴において患側からどれくらい穿刺されたのかが、方法にも結果にも記載されていないため、この結論を素直に受け取ることができない。論文化されるのを待ち、内容をよく吟味してから改めて検討したいところである。ここからOncotype DXの報告をいくつか紹介する。SEERレジストリを用いた研究である。n0またはn1でHR+、HER2-、Grade3の腫瘍を持つ患者の５年乳がん特異的生存率を評価することが目的である。9,201名の患者が対象となっており、n+でも50歳未満の方が20%以上含まれている。n+での化学療法施行の割合は低リスクで27％(腫瘍径≦2cm)、22％(＞2cm)、中間リスクで56％(腫瘍径≦2cm)、63％(＞2cm)、高リスクでは72％（腫瘍径≦2cm）、76％（＞2cm）であった。低リスク（＜18）と中間リスク（18～30）の生存率は、Grade３腫瘍でも、n0、n+に関わらず同程度にきわめて予後良好であった。しかしGrade3、高リスクでは、n+や腫瘍径によらず有意に予後不良であった。ここで学ぶべきことは、単に腫瘍のGradeが３、n+というだけでは、治療選択には不十分であり、やはりこのような多遺伝子アッセイを利用したほうが、予後と化学療法の選択をするのにより適しているということ、中間リスクはほぼ低リスクと同等であること、米国ですでに閉経の有無にかかわらずn+でもOncotype DXが用いられているということだろう。Oncotype DXをn+にも行ったこれまでの臨床試験が総括されていた（9,833名）。transATAC/SWOG S8814/ECOG E2197/NSABP P-28/PACS-01/SEER/WSG Plan Bの７試験を要約している。2014年までのエビデンスに基づくASCOガイドラインでは、n+においてこのようなエビデンスの多くを考慮に入れていないが、最近のNCCNガイドラインでは素早くn1～3に対してOncotype DXのオプションを取り入れている、という違いをサマリーで述べていた。しかし、NCCNガイドライン（Version 2. 2016）をみると変わっておらず、次期改訂で修正されるということだろうか。次は聖路加国際病院からの報告である。目的は低リスクのER陽性浸潤性乳がんを予測するための臨床病理学的因子を明らかにすることである。症例はすべてn0であり、99.1％がAllred７以上であった。多変量解析からはPRとKi67が重要な予測因子であり、PR強陽性（Allred７以上）、Ki67＜24％であれば92.4％の確率で低リスクであった。このようなデータからいえることは、ER強陽性、PR強陽性、Ki67がおおむね20％以下であれば、低リスクであり、Oncotype DXによる検索はまず不要ということになる。このことは腫瘍径やnの状況にはよらないと思われる。ただし、Ki67の評価は診断医、染色条件、判定部位によってかなり変わってしまうこともあるので慎重に判断する必要はあろう。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　脂質異常症の治療としてスタチン薬が動脈硬化性疾患の予防のために用いられることが多いが、これまでにスタチン薬の使用は体重増加や2型糖尿病の新規発症と関連することが報告されている1）。一方、LDLコレステロールトランスポーターNiemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）の阻害薬であるエゼチミブの糖代謝に対する影響については不明である。今回、LDLコレステロールの低下に関与するNPC1L1遺伝子の変異と2型糖尿病の発症リスク増加との関連が報告された。　この研究は、1991年から2016年にかけて欧州および米国で実施された3つの遺伝子関連研究からデータを収集し、2型糖尿病患者5万775例とその対照群27万269例、冠動脈疾患患者6万801例とその対照群12万3,504例が組み込まれた。そして、LDLコレステロール低下に関連する遺伝子変異と2型糖尿病、冠動脈疾患との関連をメタ解析で検討が行われた。　その結果、NPC1L1遺伝子変異は2型糖尿病と正の相関を示し、冠動脈疾患とは逆相関を示した（LDLコレステロール 1mmol/L[38.7mg/dL]低下当たりのオッズ比はそれぞれ2.42[p＜0.001]、0.61[p＝0.008]）。　また、NPC1L1以外のLDLコレステロール低下と関連するHMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR近傍の対立遺伝子と2型糖尿病や冠動脈疾患についても検討が行われたが、HMGCRおよびPCSK9遺伝子変異は2型糖尿病と正の相関を示した（LDLコレステロール 1mmol/L[38.7mg/dL]低下当たりのオッズ比はそれぞれ1.39[p＝0.003]）、1.19[p＝0.03]）。　NPC1L1遺伝子の変異を有する症例は、心血管疾患のリスクが低いことが知られていたが2）、これまで糖尿病の発症リスクとの関連については報告がなかった。今回の研究で初めて、NPC1L1遺伝子変異が2型糖尿病のリスク増加と関連していることが明らかとなった。さらに、LDLコレステロールの低下に関与するHMGCR、PCSK9の遺伝子変異よりもオッズ比が高いことも示された。　エゼチミブは脂質異常症の治療薬として実臨床で使われており、スタチン薬とエゼチミブの併用療法は糖尿病を合併した脂質異常症の心血管イベントを抑制することが報告されている3）。　糖尿病のない脂質異常症の症例に投与してどの程度2型糖尿病の発症が増加するのか、また、すでに糖尿病のある脂質異常症の症例にエゼチミブを投与して血糖コントロールに悪影響を及ぼすかどうかについてはまだ明らかにされておらず、今後の研究が待たれる。