B型肝炎e抗原（HBeAg）陽性で、HBV-DNA量20万IU/mL超の妊婦に対し、妊娠30～32週からテノホビル・ジソプロキシル・フマル酸塩（TDF）の経口投与を始めると、母子感染率は低下することが示された。米国・ニューヨーク大学のCalvin Q.Pan氏らが、妊婦200例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2016年6月16日号で発表された。TDFを妊娠30～32週から出産後4週まで投与　研究グループは、HBeAgが陽性でHBV-DNA量が20万IU/mL超の妊娠中の女性200例を対象に試験を行った。被験者を無作為に2群に分け、一方の群には抗ウイルス療法を行わない通常療法を、もう一方の群にはTDF（300mg/日）を妊娠30～32週から出産後4週まで経口投与した。すべての出生児に対して、免疫学的予防を実施。被験者のフォローアップは、分娩後28週まで行った。　主要評価項目は、母子感染率と先天異常の発生率だった。副次的評価項目は、TDFの安全性と、母体の分娩時HBV-DNA量が20万IU/mL未満だった割合、出産後28週時のHBeAgまたはB型肝炎表面抗原の消失や陽転の割合などだった。分娩後28週時の母子感染率、TDF群5％、対照群18％　その結果、分娩後28週時の母子感染率は、intention-to-treat解析では対照群が18％（18/100例）に対し、TDF群が5％（5/97例）と有意に低率だった（p＝0.007）。per-protocol解析では、対照群7％に対しTDF群は0％だった（p＝0.01）。　分娩時のHBV-DNA量が20万IU/mL未満だった母体の割合は、対照群2％に対し、TDF群では68％と有意に高率だった（p＜0.001）。　母子の安全性については両群で類似しており、クレアチンキナーゼ値の上昇は、TDF群で高率に認められた（p＝0.006）が、先天性異常発生率について、対照群1％、TDF群2％と同等だった（p＝1.00）。　また、TDF群では、TDF服用中止後、アラニンアミノトランスフェラーゼ値について正常値を上回る上昇がみられた人の割合が45％と、対照群の30％と比べて有意に多くみられた（p＝0.03）。母体のHBV血清学的転帰は、両群で有意な差はみられなかった。

1 疾患概要■ 定義慢性の小型成熟Bリンパ球の単クローン性の腫瘍であり、末梢血、骨髄､リンパ節で増殖する。リンパ節外の病変はなく、末梢血では5,000/mm3以上の腫瘍細胞が観察される。通常腫瘍細胞はCD5とCD23との両者を発現する。■ 疫学欧米の成人の白血病のなかでは最も多く、10万人当たり3.9人の発症率であるが、東アジアでは少なく､日本では、およそ0.48人とする報告がある1）。欧米のアジア系移民でも少ないので､遺伝的素因が考えられている。■ 病因他の白血病、リンパ性腫瘍と同様、ゲノム異常によると考えられている。第13番染色体のmiR 15、16の欠失によるBCL2の活性化を始めとして､NOTCH1、MYD88、TP53、ATM、SF3B1などの遺伝子異常が複数関与している2）。■ 症状多くはまったく無症状であり、血液検査による異常値で発見される。一部、リンパ節腫脹、肝脾腫、体重減少、発熱、全身倦怠感、貧血症状を呈する例や繰り返す感染症から発見される例がある。また頻度は低いが、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、自己免疫性血小板減少症、無顆粒球症、低γグロブリン血症を合併することが知られている。■ 分類近縁疾患に、単クローン性B細胞リンパ球増加症（monoclonal B-cell lymphocytosis: MBL）と小リンパ球性リンパ腫（small lymphocytic lymphoma : SLL）がある。MBLは、健常人に認められるモノクローナルなBリンパ球の増殖である。臨床症状はなく、Bリンパ球は、CLLと同様の細胞表面抗原を呈していることが多いが、5,000/μL以下であるのでCLLの定義は満たさない。CLLへ進行することが知られている。SLLは、末梢血や骨髄への浸潤がないCLLと同一の腫瘍と考えられ病期や治療は低悪性度B細胞リンパ腫として扱われる。■ 予後一般に緩徐な経過をたどることが知られているが、初回診断時からの生存期間は症例により2～20年と大きなばらつきがあり、生存期間中央値は約10年といわれている。そのため治療開始時期の決断が困難であり、病勢を評価し、予後を予測するための臨床病期分類がいくつか報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準末梢血中のリンパ球絶対数が3ヵ月以上にわたって、継続的に5,000/mm3を超えている。末梢血塗抹標本では、細胞質をほとんど持たない成熟小型リンパ球が一様に増加しており、フローサイトメトリーで、Bリンパ球がモノクローナルに増殖している。細胞表面抗原は、Tリンパ球抗原であるCD5およびBリンパ球抗原であるCD19、CD20、CD23が発現している。細胞表面免疫グロブリンやCD20の発現レベルは、正常Bリンパ球に比べて低いことが多い。免疫グロブリン軽鎖はκ型またはλ型のいずれかのみを発現している。■ 鑑別診断リンパ球数が増加する他の疾患との鑑別が問題となる。結核、梅毒、伝染性単核球症、百日咳、トキソプラズマ症などの感染症では、リンパ球増多を呈するが、いずれも反応性であり数週間で正常化する。CLL以外のリンパ増殖性疾患との鑑別も重要であり、hairy cell leukemia、prolymphocytic leukemia、large granular cell lymphocyte leukemia、mantle cell lymphomaを代表とする、リンパ腫の白血化などがある。■ 病期分類現在広く使われている病期分類には2種類ある。Rai分類（表1）は米国で、Binet分類（表2）は欧州で用いられており、リンパ節病変数および貧血、血小板減少の有無により分類する。画像を拡大する画像を拡大する■ その他の予後予測因子RaiおよびBinet分類により予後分類を行うが、low risk群に分類された症例のなかでも急速に進行する例がある。そのため、分子生物学的研究により、新たな予後因子も近年では提唱されている。（1）短いLymphocyte doubling time（LDT）（2）高い血清マーカー（LDH、β2 microglobulin、β2M）（3）免疫グロブリン重鎖変異（IgVH mutation）がない（4）CD38陽性（5）ZAP70（Zeta chain associated protein 70）が発現している（6）細胞遺伝学的検査での11q欠失・17p欠失が予後不良とされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療開始時期Rai分類low risk群およびBinet分類A群の症例では、診断早期の治療が推奨されない。Rai分類intermediate・high risk群およびBinet分類B・C群の症例で治療開始が勧められる。ただし、intermediate risk群・B群においては、症状の出現まで経過観察が一般的である。一方で、リヒター症候群と呼ばれるトランスフォームを起こし、急速にリンパ節腫大を生じ、予後不良となることがある。無治療経過観察中に一転して、治療が無効となるので、患者説明の際に留意する。■ 治療薬剤現状ではCLLに対する標準治療は確立されていない。治療の選択肢が広がり、アルキル化剤に加えプリンアナログ、モノクローナル抗体が登場している。1）アルキル化剤クロラムブチルは、わが国では本疾患には未承認である。単剤治療について奏効率は40～60％で、完全寛解（complete response：CR）は4～10％であった3）。わが国では、シクロホスファミド（商品名: エンドキサン）が使用される。差違はほとんどないとされており、伝統的に併用療法中で用いられることが多いが、アントラサイクリンを加えるメリットはない4）。2）プリンアナログフルダラビンは（同: フルダラ）、わが国では静注薬に加え経口薬も承認されており、同等の効果が知られている。北米のintergroup studyでの、未治療CLLに対するフルダラビン単剤治療の第III相比較試験の結果5）では、奏効率60～70％であり、CR率も20～40％と良好なものであった。奏効率は有意差をもってクロラムブチルに優っており、無増悪生存期間（PFS）も有意に延長していた。しかし、クロスオーバーデザインであったためか、生存率の有意差は得られていない。3）モノクローナル抗体CD20に対する抗体のリツキシマブ（同: リツキサン）は、CLLに対しては単剤では奏効率10～15％と結果は乏しい6）。毒性として輸注関連反応が強く出現する可能性がある。オファツムマブ（同: アーゼラ）は、再発・難治性の場合に使用される。リツキシマブに比べてCD20エピトープに高い親和性で結合することと、結合後の解離速度が遅いことが特徴である7）。CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブ（同：マブキャンパス）も再発･難治性の場合に用いられる。クロラムブチルとの第III相比較試験が行われ、奏効率83％、CR率24％でより高かったが、T細胞も抑制するためサイトメガロウイルスを始めとするウイルス感染の管理が重要である8）。4）併用療法フルダラビンとシクロホスファミドとの併用（FC療法）は、奏効率80～90％、CR率30～40％とフルダラビン単剤と比較して有効性が高い。PFSも有意に延長していたが、全生存期間（OS）については、観察期間が短い影響か、有意差は認められていない9）。フルダラビンとリツキシマブの併用（FR療法）も同様にフルダラビン単剤と比較して優れていることが示されている。リツキシマブとフルダラビンの同時投与法と連続的投与法の比較では、前者で奏効率90％（CR率47％）、後者で77％（CR率28％）であり、同時投与法が有意に優れていた10）。さらにフルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブの3剤併用（FCR療法）は、FC療法と比較され、CR率、OSで有意に優れていた11）。5）新規抗がん剤ベンダムスチン（同:トレアキシン）は、アルキル化剤とプリンアナログの両者の作用特徴を有する静注薬である。悪性リンパ腫に対する有効性が報告されているが、CLLに対しても第III相比較試験にてクロラムブチルよりも優れた有効性を示している12）。わが国でも、再発例に対して承認申請され認可待ちである(平成28年5月末現在)。BTKシグナルの抑制薬であるイブルチニブ（同：インブルビカ）が欧米だけではなく、わが国でも再発･難治例に対して承認され、米国ではPI3Kδを抑える idelalisibが認可されている。いずれも経口薬である。イブルチニブ13）は、オファツムマブに対して第III相比較試験で有効性のため中途終了、 idelalisibはリツキシマブ単独に比べて14）リツキシマブとの併用療法でPFSで優っていた。さらに高齢化などのために全身状態の悪い症例でchlorambucilとの併用で、あらたなCD20抗体であるobinutuzumab（GA101）は、リツキシマブよりPFSで有意に優っており15)、米国で承認されている。6）造血幹細胞移植若年者を主体に治癒を目指して同種造血幹細胞移植が行われ、40～50％の長期生存が報告されている。リツキシマブ、フルダラビン、ベンダムスチンを用いた骨髄非破壊的前処置を用いた移植成績は、第II相比較試験の結果ではきわめて良好であった16）。■ 合併症治療CLL患者では、正常リンパ球が低下しており、免疫不全状態にあることが多く、感染症の合併には常に注意を払う必要がある。P. jiroveciによるニューモシスチス肺炎、CMV感染、帯状疱疹を発症する危険性が高く、ST合剤や抗ウイルス薬の予防内服を検討する。4 今後の展望わが国でも米国発の経口薬である新薬が、使用できるように期待したい。5 主たる診療科血液内科、血液腫瘍科、血液・腫瘍科、造血器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）アメリカ国立がん研究所のCLLの総合情報のページ（医療従事者向けの情報）1）Tamura K, et al. Eur J Haematol.2001;67:152-157.2）Puente XS, et al. Nature.2011;475:101-105.3）Dighiero G, et al. N Engl J Med.1998;338:1506-1514.4）CLL Trialists' Collaborative Group. J Natl Cancer Inst.1999;91:861-868.5）Rai KR, et al. N Engl J Med.2000;343:1750-1757.6）O'Brien SM, et al. J Clin Oncol.2001;19:2165-2170.7）Cheson BD. J Clin Oncol.2010;28:3525-3530.8）Lemery SJ, et al. Clin Cancer Res.2010;16:4331-4338.9）Flinn IW, et al. J Clin Oncol.2007;25:793-798.10）Byrd JC, et al. Blood.2005;105:49-53.11）Tam CS, et al. Blood.2008;112:975-980.12）Hillmen P, et al. J Clin Oncol.2007;25:5616-5623.13）Byrd JC, et al. N Engl J Med.2013;369:32-42.14）Furman RR, et al. N Engl J Med.2014;370:997-1007.15）Goede V, et al. N Engl J Med.2014;370:1101-1110.16）Kahr WH, et al. Blood.2013;122:3349-3358.公開履歴初回2014年07月01日更新2016年06月21日

　政府は、中南米を中心に感染拡大が続いているジカウイルス感染症や、一昨年に国内感染で問題となったデング熱など、蚊媒介感染症に関する注意を促すため、6月を「夏の蚊対策広報強化月間」と定め、リーフレットを作成し、啓発活動を開始した。　蚊媒介感染症の対策は、「蚊の感染源をなくすこと」、「蚊に刺されないようにすること」が重要であり、医療関係者にもリーフレットの活用を通じて防蚊対策の協力を呼びかけている。　リーフレットの内容としては、一般国民向けでは「ジカ熱・デング熱対策の概要と防蚊対策」、一般国民および施設管理者向けでは「蚊の発生源の具体例とその根絶について」、児童の保護者等向けでは「防蚊対策の具体例と発生源への注意喚起」となっている。なお、本稿のタイトルは、「夏の蚊対策広報強化月間」の標語公募で最優秀賞を受賞した作品である。　　詳しくは、「夏の蚊対策国民運動」における蚊の対策に関する協力依頼についてを参照のこと。（ケアネット）参考サイト新興再興感染症に気を付けろッ！：チクングニア熱に気を付けろッ！ その2（防蚊対策）政府広報オンライン：何が危ない？どう防ぐ？ジカウイルス感染症（ジカ熱）予防のポイント厚生労働省ホームページ：ジカウイルス感染症について

1 疾患概要■ 概念・定義主として中型の筋性動脈が侵される壊死性動脈炎である。国際的な血管炎の分類であるChapel Hill Consensus Conference 2012分類（CHCC2012）1）では、血管炎を障害される血管のサイズにより分類しており、本疾患はmedium vessel vasculitis（中型血管炎）に分類されている。剖検時に動脈に沿って粟粒大から豌豆大の小結節が多発して認められる場合があり、KussmaulとMaierにより結節性動脈周囲炎として1866年に提唱された。現在では、結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa：PAN）の呼称が一般的に用いられている。本症の壊死性動脈炎は、肝臓、胆嚢、脾臓、消化管、腸間膜、腎泌尿生殖器、皮膚、骨格筋、中枢神経系、心臓、肺など全身に認め、とくに血管の分岐部が侵されやすい。肺では気管支動脈に病変を認め、肺動脈が侵されることはまれである。原則として腎糸球体は侵されない。■ 疫学50～60歳に好発し、男女比では男性にやや多い。厚生労働省より結節性動脈周囲炎として、特定疾患医療受給者証を交付された患者数は2011年の時点でおよそ9,000人であるが、この中には顕微鏡的多発血管炎の患者も含まれているので、PANの患者が実際にどのくらい存在するかは不明である。しかしながら、PANの患者数は顕微鏡的多発血管炎に比べて圧倒的に少なく、500人未満と推定される。2006年以降、PANと顕微鏡的多発血管炎は別個に登録されるようになったため、今後その実数が明らかになるものと思われる。■ 病因不明である。アデノシンデアミナーゼ2（adenosine deaminase 2: ADA2）の一塩基多型による先天的機能欠損が、小児期のPAN類似血管症の原因となることが報告されている2、3)が、成人例でADA2の量的または質的異常があるとの報告はない。本疾患に特徴的な自己抗体は知られていない。■ 症状発熱や全身倦怠感、体重減少のほか、急速進行性腎障害、高血圧、中枢神経症状、消化器症状、紫斑、皮膚潰瘍、末梢神経障害などの多彩な症状を呈する。■ 分類本症の組織学的病期はArkinにより、I期：変性期、II期：炎症期、III期：肉芽期、IV期：瘢痕期に分類されている（Arkin分類）。変性期には内膜から中膜にかけて、浮腫とフィブリノイド変性が認められる。炎症期には中膜から外膜にかけて、好中球、時に好酸球、リンパ球、形質細胞が浸潤し、フィブリノイド壊死は血管全層に及ぶ。その結果、内弾性板は破壊され、断裂、消失する。炎症期が過ぎると、組織球や線維芽細胞が外膜より侵入し、肉芽期に入る。肉芽期には内膜増殖が起こり、血管内腔が閉塞するほど高度になることがある。瘢痕期では、炎症細胞浸潤はほとんどみられず、血管壁は線維性組織に置換される。このような場合でも、弾性線維染色を行うと内弾性板の断裂が認められ、診断に有用である。また、これら各期の病変が、同一症例内に同時期に混在して認められることも特徴である。■ 予後本症の予後は急性期の治療によるところが大きい。副腎皮質ステロイドによる治療を基本としたフランスの臨床研究では、57例中48例（84.2％）が初期治療により寛解し、残りの9例中8例も免疫抑制薬の併用などにより寛解導入されている4）。しかしながら、寛解導入された56例中、26例（46.4％）で再燃しており、再燃率は比較的高いといえる。5年生存率は90％強である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省指定難病診断基準（難治性血管炎に関する調査研究班2006年改訂）に基づいて行われる（表1）。重症度に応じて、1度～5度に分類される（表2）。表1　結節性多発動脈炎の診断基準（厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班2006年改訂）【主要項目】1) 主要症候(1)発熱（38℃以上、2週以上）と体重減少（6ヵ月以内に6kg以上）(2)高血圧(3)急速に進行する腎不全、腎梗塞(4)脳出血、脳梗塞(5)心筋梗塞、虚血性心疾患、心膜炎、心不全(6)胸膜炎(7)消化管出血、腸閉塞(8)多発性単神経炎(9)皮下結節、皮膚潰瘍、壊疽、紫斑(10)多関節痛（炎）、筋痛（炎）、筋力低下2) 組織所見中・小動脈のフィブリノイド壊死性血管炎の存在3) 血管造影所見腹部大動脈分枝（とくに腎内小動脈）の多発小動脈瘤と狭窄・閉塞4) 判定(1)確実（definite）主要症候2項目以上と組織所見のある例(2)疑い（probable）(a)主要症候2項目以上と血管造影所見の存在する例(b)主要症候のうち(1)を含む6項目以上存在する例5) 参考となる検査所見(1)白血球増加（10,000/μL以上）(2)血小板増加（400,000/μL以上）(3)赤沈亢進(4)CRP強陽性6) 鑑別診断(1)顕微鏡的多発血管炎(2)多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）(3)好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎）(4)川崎病動脈炎(5)膠原病（SLE、RAなど）(6)IgA血管炎（旧称：紫斑病性血管炎）【参考事項】(1)組織学的にI期：変性期、II期：急性炎症期、III期：肉芽期、IV期：瘢痕期の4つの病期に分類される。(2)臨床的にI、II期病変は全身の血管の高度の炎症を反映する症候、III、IV期病変は侵された臓器の虚血を反映する症候を呈する。(3)除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。表2　結節性多発動脈炎の重症度分類●1度ステロイドを含む免疫抑制薬の維持量ないしは投薬なしで1年以上病状が安定し、臓器病変および合併症を認めず、日常生活に支障なく寛解状態にある患者（血管拡張剤、降圧剤、抗凝固剤などによる治療は行ってもよい）。●2度ステロイドを含む免疫抑制療法の治療と定期的外来通院を必要とするも、臓器病変と合併症は併存しても軽微であり、介助なしで日常生活に支障のない患者。●3度機能不全に至る臓器病変（腎、肺、心、精神・神経、消化管など）ないし合併症（感染症、圧迫骨折、消化管潰瘍、糖尿病など）を有し、しばしば再燃により入院または入院に準じた免疫抑制療法ないし合併症に対する治療を必要とし、日常生活に支障を来している患者。臓器病変の程度は注1のa～hのいずれかを認める。●4度臓器の機能と生命予後に深く関わる臓器病変（腎不全、呼吸不全、消化管出血、中枢神経障害、運動障害を伴う末梢神経障害、四肢壊死など）ないしは合併症（重症感染症など）が認められ、免疫抑制療法を含む厳重な治療管理ないし合併症に対する治療を必要とし、少なからず入院治療、時に一部介助を要し、日常生活に支障のある患者。臓器病変の程度は注2のa～hのいずれかを認める。●5度重篤な不可逆性臓器機能不全（腎不全、心不全、呼吸不全、意識障害・認知障害、消化管手術、消化・吸収障害、肝不全など）と重篤な合併症（重症感染症、DICなど）を伴い、入院を含む厳重な治療管理と少なからず介助を必要とし、日常生活が著しく支障を来している患者。これには、人工透析、在宅酸素療法、経管栄養などの治療を要する患者も含まれる。臓器病変の程度は注3のa～hのいずれかを認める。注1：以下のいずれかを認めることa.肺線維症により軽度の呼吸不全を認め、PaO2が60～70Torr。b.NYHA2度の心不全徴候を認め、心電図上陳旧性心筋梗塞、心房細動（粗動）、期外収縮あるいはST低下（0.2mV以上）の1つ以上を認める。c.血清クレアチニン値が2.5～4.9mg/dLの腎不全。d.両眼の視力の和が0.09～0.2の視力障害。e.拇指を含む2関節以上の指・趾切断。f.末梢神経障害による1肢の機能障害（筋力3）。g.脳血管障害による軽度の片麻痺（筋力6）。h.血管炎による便潜血反応中等度以上陽性、コーヒー残渣物の嘔吐。注2：以下のいずれかを認めることa.肺線維症により中等度の呼吸不全を認め、PaO2が50～59Torr。b.NYHA3度の心不全徴候を認め、胸部X線上CTR60％以上、心電図上陳旧性心筋梗塞、脚ブロック、2度以上の房室ブロック、心房細動（粗動）、人口ペースメーカーの装着のいずれかを認める。c.血清クレアチニン値が5.0～7.9mg/dLの腎不全。d.両眼の視力の和が0.02～0.08の視力障害。e.1肢以上の手・足関節より中枢側における切断。f.末梢神経障害による2肢の機能障害（筋力3）。g.脳血管障害による著しい片麻痺（筋力3）。h.血管炎による肉眼的下血、嘔吐を認める。注3：以下のいずれかを認めることa.肺線維症により高度の呼吸不全を認め、PaO2が50Torr 未満。b.NYHA4度の心不全徴候を認め、胸部X線上CTR60％以上、心電図上陳旧性心筋梗塞、脚ブロック、2度以上の房室ブロック、心房細動（粗動）、人口ペースメーカーの装着、のいずれか2つ以上を認める。c.血清クレアチニン値が8.0mg/dLの腎不全。d.両眼の視力の和が0.01以下の視力障害。e.2肢以上の手・足関節より中枢側の切断。f.末梢神経障害による3肢以上の機能障害（筋力3）、もしくは1肢以上の筋力全廃（筋力2以下）。g.脳血管障害による完全片麻痺（筋力2以下）。h.血管炎による消化管切除術を施行。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）2006～2007年度合同研究班による『血管炎症候群の診療ガイドライン』の中で、「寛解導入療法と寛解維持療法の指針」が示されているので、以下に示す。■ 寛解導入療法1）副腎皮質ステロイドプレドニゾロン0.5～1mg/kg/日（40～60mg/日）を重症度に応じて経口投与する。腎、脳、消化管など生命予後に関わる臓器障害を認めるような重症例では、パルス療法すなわちメチルプレドニゾロン大量点滴静注療法（メチルプレドニゾロン500～1,000mg ＋ 5％ブドウ糖溶液500mLを2～3時間かけ点滴静注、3日間連続）を行う。後療法としてプレドニゾロン0.5～0.8mg/日の投与を行う5）。2）ステロイド治療に反応しない場合シクロホスファミド点滴静注療法（intravenous cyclophosphamide：IVCY）または経口シクロホスファミド（CY）の経口投与（0.5～2mg/kg/日）を行う。IVCYは、シクロホスファミド500～600mg/生理食塩水または5％ブドウ糖溶液500mLを2～3時間かけて点滴静注し、4週間間隔、計6回を目安に行う6、7）。IVCY治療中は白血球減少に注意し3,000/㎜3以下にならないように次回のIVCY量を減量する。なお、CYは腎排泄性のため腎機能低下に応じて減量投与を行う（クラスIIb、レベルC）8）。表3に年齢、腎機能に応じたIVCY量を示す。なお、IVCYは経口CYに比べて有効性は同等だが副作用が少ないと報告されている9）。画像を拡大するその他の免疫抑制薬としてアザチオプリン、メトトレキセートも用いられる（クラスIIb、レベルC）9）。いずれも腎排泄性である。アザチオプリンは腎機能低下時には減量が必要であり、メトトレキセートは腎不全には禁忌である。3）重要臓器傷害の重症例肺・腎・消化管・膵などの重要臓器を2ヵ所以上傷害された重症例では、ステロイドパルスと共に血漿交換療法を行い、生命予後を改善させるようにする（クラスIIb、レベルC）10、11）。4）HBウイルス肝炎併発例活動性のHBウイルス肝炎を伴っている場合には、抗ウイルス薬および免疫複合体除去目的で血漿交換療法を併用する（クラスIIb、レベルC）5、6）。■ 寛解維持療法初期治療による寛解導入後は、再燃のないことを確認しつつ副腎皮質ステロイド薬（プレドニゾロン）を漸減し維持量（5～10mg/日）とする。副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬の治療期間は原則として2年を超えない（クラスIIb、レベルC）12）。CYは3ヵ月間用い、その後寛解維持薬として、より副作用の少ないアザチオプリンに変更し、半年～1年間用いる（クラスIIb、レベルC）13）。なお、免疫抑制薬、血漿交換療法は、本疾患に対する保険適用薬でないため、投薬時には十分なインフォームドコンセントが必要である。4 今後の展望血管炎症候群の中でも、顕微鏡的多発血管炎などのANCA関連血管炎の病因・病態解明が進み、新規治療法が考案されてきているのに対し、PANに対する基礎研究ならびに臨床研究は、ここ数年あまり大きな進展が得られていないのが実情である。とはいえ、厚生労働省難治性血管炎に関する調査研究班をはじめとする地道な基礎的・臨床的研究が継続されており、その中からブレイクスルーが生まれることが期待される。5 主たる診療科膠原病・リウマチ科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　結節性多発動脈炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本血管病理研究会（医療従事者向けのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Zhou Q, et al. New Engl J Med.2014;370:911-920.3）Navon Elkan P, et al. New Engl J Med.2014;370:921-931.4）Samson M, et al. Autoimmun Rev. 2014;13:197-205.5）中林公正ほか. ANCA関連血管炎の治療指針. 厚生労働省厚生科学特定疾患対策研究事業難治性血管炎に対する研究班(橋本博史編). 2002;19-23.6）Gayraud M, et al. Br J Rheumatol. 1997;36:1290-1297.7）Guillevin L, et al. Arthritis Rheum. 2003;49:93-100.8）難病医学研究財団/難病情報センター 免疫疾患調査研究班(難治性血管炎に関する調査研究班). IVCY治療における年齢、腎機能に応じたシクロホスファミドの投与量設定表. 難病情報センター. (参照 2015.1月26日)9）Jayne D. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:48-55.10）Guillevin L, et al. Arthritis Rheum. 1995;38:1638-1645.11）寺田典生ほか. 日内会誌. 1988;77:494-498.12）Guillevin L, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:2100-2105.13）Jayne D, et al. N Engl J Med. 2003;349:36-44.公開履歴初回2015年05月15日更新2016年06月07日

1 疾患概要■ 概念・定義拡張型心筋症（idiopathic dilated cardiomyopathy: DCM）は、左室の拡張とびまん性の収縮障害を特徴とする進行性の心筋疾患である。心不全の急性増悪を繰り返し、やがて、ポンプ失調や致死性不整脈により死に至る。心筋症類似の病像を呈するが、病因が明らかで特定できるもの（虚血性心筋症や高血圧性心筋症など）、全身疾患との関連が濃厚なもの（心サルコイドーシスや心アミロイドーシスなど）は特定心筋症と呼ばれ、DCMに含めない。■ 疫学厚生省特発性心筋症調査研究班による1999年の調査では、わが国における推計患者数は約1万7,700人、有病率は人口10万人あたり14.0人、発症率は人口10万人あたり3.6人/年とされる。男女比は2.5：1で男性に多く、年齢分布は小児から高齢者まで幅広い。■ 病因DCMの病因は一様ではない。一部のDCMの発症には、遺伝子異常、ウイルス感染、自己免疫機序が関与すると考えられているが、その多くがいまだ不明である。1）遺伝子異常DCMの20～30%程度に家族性発症を認めるが、孤発例でも遺伝要因が関与するものもある。心機能に関与するどのシグナル伝達経路が障害を受けても発症しうると考えられており、心筋のサルコメア構成蛋白や細胞骨格蛋白をコードする遺伝子異常だけでなく、Caハンドリング関連蛋白異常の報告もある。2）ウイルス感染心筋生検検体の約半数に、何らかのウイルスゲノムが検出される。コクサッキーウイルス、アデノウイルス、C型肝炎ウイルスなどのウイルスの持続感染が原因の1つとして示唆されている。3）自己免疫機序βアドレナリン受容体抗体や抗Caチャネル抗体といったさまざまな抗心筋自己抗体が、患者血清に存在することが判明した。DCMの発症・進展に自己免疫機序が関与する可能性が指摘されている。■ 症状本疾患に疾患特異的な症状はない。初期には無症状のことが多いが、病状の進行につれて、労作時息切れ、易疲労感、四肢冷感などの左心不全症状を認めるようになり、運動耐容能は低下する。また、動悸、心悸亢進、胸部不快感といった頻脈・不整脈に伴う症状を訴えることもある。一般には、低心拍出所見よりもうっ血所見が前景に立つことが多い。両心不全へ至ると、全身浮腫、頸静脈怒張、腹水などの右心不全症状が目立つようになる。右心機能が高度に低下している重症例では、左心への灌流低下から、肺うっ血所見を欠落する例があり、重症度判断に注意を要する。■ 予後一般に、DCMは進行性の心筋疾患であり、予後は不良とされる。5年生存率は、1980年代には54％と低かったが、最近では70～80％にまで改善したとの報告もある。標準的心不全治療法が確立し、ACE阻害薬、β遮断薬、抗アルドステロン薬といった心筋保護薬の導入率向上がその主たる要因と考えられている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）DCMの診断は、特定心筋症の除外診断を基本とすることから、二次性心筋症を確実に除外することがDCMの診断に直結する。■ 身体所見一般に、収縮期血圧は低値を示すことが多く、脈圧は小さい。聴診所見では、心尖拍動の左方偏移、ギャロップリズム（III・IV音）、心雑音および肺ラ音の聴取が重要である。■ 胸部X線多くの症例で心陰影は拡大するが、心胸郭比は低圧系心腔の大きさに依存するため、正常心胸郭比による本疾患の除外はできない。心不全増悪期には、肺うっ血像や胸水貯留を認める。Kerley B line、peribronchial cuffingが、肺間質浮腫所見として有名である。■ 心電図疾患特異度の高い心電図所見はない。ST-T異常、異常Q波、QRS幅延長、左室側高電位、脚ブロック、心室内伝導障害など、心筋病変を反映した多彩な心電図異常を呈する。また、心筋障害が高度になると、不整脈を高頻度に認めうる。■ 血液生化学検査心不全の重症度を反映し、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）およびその前駆体N末端フラグメントであるNT-proBNPの上昇を認める。また、交感神経活性の指標である血中カテコラミンや微小心筋障害を示唆するとされる高感度トロポニンも上昇する。低心拍出状態が進行すると、腎うっ血、肝うっ血を反映し、クレアチニンやビリルビン値の上昇を認める。■ 心エコー検査通常、びまん性左室収縮障害を認め、駆出率は40％以下となる。心リモデリングの進行に伴い、左室内腔は拡張し、テザリングや弁輪拡大から機能性僧帽弁逆流の進行をみる。最近では、僧帽弁流入血流や組織ドップラー法を用いた拡張能の評価、組織ストレイン法を用いた収縮同期性の評価など、より詳細な検討が可能になっている。■ 心臓MRI検査シネMRIによる左室容積や駆出率計測は、信頼度が高い。ガドリニウムを用いた心筋遅延造影パターンの違いによるDCMと虚血性心筋症との鑑別が報告されており、心筋中層に遅延造影効果を認めるDCM症例では、心イベントの発生率が高く、予後不良とされる。■ 心筋シンチグラフィ123I-MIBGシンチグラフィによる交感神経機能評価では、後期像での心臓集積（H/M比）の低下や洗い出し率の亢進を認める。201Tlあるいは99mTc製剤を用いた心筋シンチグラフィでは、patchy appearanceと呼ばれる小欠損像を認め、その分布は、冠動脈支配に一致しない。心電図同期心筋SPECTを用いて、左室容積や駆出率も計測可能である。■ 心臓カテーテル検査冠動脈造影は、冠血管疾患、虚血性心筋症の除外を目的として施行される。血行動態の評価目的に、左室内圧測定や左室造影による心収縮能評価、肺動脈カテーテルを用いた右心カテーテル検査も行われる。左室収縮能（最大微分左室圧: dP/dtmax）の低下、左室拡張末期圧・肺動脈楔入圧の上昇、心拍出量低下を認める。■ 心筋生検DCMに特異的な病理組織学的変化は確立されていない。典型的には、心筋細胞の肥大、変性、脱落と間質の線維化を認める。心筋炎や心サルコイドーシス、心ファブリー病などの特定心筋症の除外目的に行われることも多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）DCMに対する根本的な治療法は確立していない。そのため、(1) 心不全、(2) 不整脈、(3) 血栓予防を治療の根幹とする。左室駆出率の低下を認めるため、収縮機能障害を伴う心不全の治療指針に準拠する。■ 心不全の治療1）心不全の生活指導生活習慣の是正を基本とする。適切な水分・塩分摂取量および栄養摂取量の教育、適切な運動の推奨、禁煙、感染予防などが指導すべきポイントとされる。2）薬物療法収縮機能障害を伴う心不全の治療指針に準拠し、薬剤を選択する。心臓のリバースリモデリングおよび長期予後改善効果を期待し、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬あるいはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）といったレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬とβ遮断薬、抗アルドステロン薬を導入する。原則として、β遮断薬は、カルベジロールあるいはビソプロロールを用い、忍容性のある限り、少量より漸増する。さらに、うっ血症状に応じて、利尿薬の調節を行う。急性増悪期には、入院下に、強心薬・血管拡張薬といったより高度な点滴治療を行う。3）非薬物療法（1）心室再同期療法（CRT）左脚ブロックなど、心室の収縮同期不全を認める症例に対し、心室再同期療法が行われる。除細動機能を内蔵したデバイス（CRT-D）も普及している。心拍出量の増加や肺動脈楔入圧の低下、僧帽弁逆流の減少といった急性期効果だけでなく、慢性期効果としての心筋逆リモデリング、予後改善が報告されている。CRTによる治療効果の乏しい症例（non-responder）も一定の割合で存在することが明らかになっており、その見極めが課題となっている。（2）陽圧呼吸療法、ASVわが国では、心不全患者に対するASV（adaptive servo ventilation）換気モード陽圧呼吸療法の有用性が多く報告されており、自律神経活性の改善、不整脈の減少、運動耐容能およびQOLの向上、心および腎機能の改善などが期待されている。しかし、海外で行われた大規模臨床試験ではこれを疑問視する研究結果も出ており、いまだ議論の余地を残す。（3）心臓リハビリテーション“包括的心臓リハビリテーション”の概念のもと、運動のみならず、薬剤、栄養、介護など各領域からの多職種介入による全人的心不全管理が急速に普及している。（4）和温療法遠赤外線均等温乾式サウナを用いた低温サウナ療法が、心不全患者に有用であるとの報告がある。心拍出量の増加、前負荷軽減、肺動脈楔入圧の低下といった急性効果のみならず、慢性効果として、末梢血管内皮機能の改善、心室性不整脈の減少も報告されている。（5）僧帽弁形成術・置換術、左室容積縮小術高度の僧帽弁逆流を伴うDCM例では、僧帽弁外科的手術を考慮する。しかしながら、その有効性は議論の余地を残すところであり、左室容積縮小術の1つに有名なバチスタ手術があるが、中長期的に心不全再増悪が多いことから、最近は推奨されない。（6）左室補助人工心臓（LVAD）重症心不全患者において、心臓移植までの橋渡し治療、血行動態の安定を目的として、LVAD装着が考慮されうる。2011年以降、わが国でも植込型LVADが使用可能となり、装着患者のQOLが格段に向上した。現在、植込型LVAD装着下に長期生存を目指す“destination therapy”の是非に関する議論も始まっており、今後、重症心不全治療の選択肢の1つとして臨床の場に登場する日も近いかもしれない。しかし、ここには医学的見地のみならず、医療倫理や医療経済、日本人の死生観も大きく関わっており、解決すべき課題も多い。（7）心臓移植重症心不全患者の生命予後を改善する究極の治療法である。わが国における原疾患のトップはDCMである。不治の末期的状態にあり、長期または繰り返し入院治療を必要とする心不全、β遮断薬およびACE阻害薬を含む従来の治療法ではNYHA3度ないし4度から改善しない心不全、現存するいかなる治療法でも無効な致死的重症不整脈を有する症例が適応となる。（8）緩和医療高齢化社会の進行につれ、有効な治療効果の得られない末期心不全患者へのサポーティブケアが、近年注目されつつある。このような患者のエンドオブライフに関し、今後、多職種での議論・検討を重ねていく必要がある。■ 不整脈の治療致死性不整脈の同定と予防が重要となる。DCMによる心筋障害を基盤として発生し、心不全増悪期により出現しやすい。また、電解質異常も発生要因の1つである。そのため、心不全そのものの治療や不整脈誘発因子の是正が必要である。DCMにおける不整脈治療には、アミオダロンがよく使用される。カテーテルアブレーションが選択されることもあるが、確実に突然死を予防できる治療手段は植込型除細動器（ICD）であり、症候性持続性心室頻拍や心室細動既往を有する心不全患者の二次予防あるいは一部の心不全患者の一次予防を目的として適応が検討される。また、心房細動も高率に合併する。これまでリズムコントロールとレートコントロールで死亡率に差はないと考えられてきたが、近年これを否定するメタアナリシス結果もでており、さらなる研究結果が待たれる。■ 血栓予防治療非弁膜症性心房細動合併例では、ワルファリンのみならず、新規経口抗凝固薬の使用が考慮される。また、左室駆出率30%以下の低心機能例では、心腔内血栓の予防目的に抗凝固療法が望ましいとされるが、新規経口抗凝固薬の適応はなく、ワルファリンが選択される。4 今後の展望現在のところ、確立された根本治療法のないDCMにおける究極の治療法は、心臓移植であるが、わが国では、深刻なドナー不足により汎用性の高い治療法としての普及にはほど遠い。そのため、自己の細胞あるいは組織を用いた心筋再生治療の研究・臨床応用が進められている。しかしながら、安全な再生医療の確立には、倫理面などクリアすべき課題も多く、医用工学技術を応用した高性能・小型化した人工機器の開発研究も進められている。5 主たる診療科循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　特発性拡張型心筋症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）友池仁暢ほか. 拡張型心筋症ならびに関連する二次性心筋症の診療に関するガイドライン. 循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2009−2010年度合同研究班報告）.2）奥村貴裕, 室原豊明. 希少疾患/難病の診断・治療と製品開発. 技術情報協会; 2012:pp1041-1049.3）奥村貴裕. 心不全のすべて.診断と治療（増刊号）.診断と治療社;2015:103.pp.259-265.4）松崎益徳ほか. 慢性心不全治療ガイドライン（2010年改訂版）.循環器病の診断と治療に関するガイドライン（2009年度合同研究班報告）.5）許俊鋭ほか. 重症心不全に対する植込型補助人工心臓治療ガイドライン.日本循環器学会/日本心臓血管外科学会合同ガイドライン（2011-2012年度合同研究班報告）.公開履歴初回2014年11月27日更新2016年05月31日

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第21回となる今回は、前回に引き続き黄熱ですッ！　前回で終わる予定だったんですが、思った以上に黄熱の流行が拡大しているため続編をお届けすることにいたしましたッ！黄熱の拡大が止まらないッ！前回掲載の時点では「3月30日までで1,794人が黄熱と診断され、そのうち198人が亡くなっています」と書きましたが、5月20日時点ではアンゴラだけで2,420の疑い例、298人の死亡者となっています1)。また、コンゴ民主共和国やウガンダでは、アンゴラからの輸入例だけでなく、渡航歴のない黄熱症例も出ています。つまり、コンゴ民主共和国やアンゴラに分布する蚊（主にネッタイシマカ）も黄熱ウイルスを保有し感染性を持つようになってしまったわけです。テラヤバス!!2016年5月19日、WHOは黄熱の流行に関して緊急会議を開きました。この会議では現在の黄熱の流行がPHEIC（国際的な公衆衛生上の脅威となる緊急事態）に相当するかどうかが検討されましたが、今回は「まだ慌てる時間じゃない by 仙道」ということでPHEICは見送られました。しかし…実際にはすでに慌てる時間なのですッ!!　サハラ以南アフリカに渡航する旅行者は、これまで以上に黄熱に警戒する必要があります。禁忌のために黄熱ワクチンが接種できない旅行者は、防蚊対策を徹底する必要があります。流行地渡航前は黄熱の予防接種を忘れずに当然ですが、黄熱の流行地域に渡航する場合、黄熱に罹患する可能性があります。では黄熱の流行地域がどこか、改めて復習しておきましょう。前回ご紹介したように、黄熱は南米とアフリカで流行しています。厚生労働省検疫所が作成しているFORTHというホームページによると、黄熱に感染する可能性のある国は以下のようになっています2)。アフリカ地域：アンゴラ、ウガンダ、エチオピア、カメルーン、ガーナ、ガボン、ガンビア、ギニア、ギニアビサウ、ケニア、コンゴ共和国、コンゴ民主共和国、コートジボワール、シエラレオネ、南スーダン、セネガル、赤道ギニア、中央アフリカ、チャド、トーゴ、ナイジェリア、ニジェール、ブルギナファソ、ブルンジ、ベナン、マリ、南スーダン、リベリア、モーリタニア南アメリカ地域：アルゼンチン、エクアドル、ガイアナ、コロンビア、スリナム、パナマ、フランス領ギアナ、ブラジル、ペルー、ベネズエラ、ボリビア、トリニダード・トバゴ、パラグアイこれらの地域に渡航する前には、黄熱ワクチンの接種を考慮しましょう。リオオリンピックで黄熱が流行する可能性は？2016年8月にはブラジルのリオ・デ・ジャネイロでオリンピックが開催されます。前述の「黄熱が流行している国」の中に、ブラジルも入っています。では、オリンピック観戦にいく人は皆、黄熱ワクチンを接種してから渡航すべきなのでしょうかッ!?答えはノエスです。ノーとイエスを合わせて、ノエスです。オリンピック観戦で、リオ・デ・ジャネイロにしか滞在しない人は、黄熱に罹患するリスクはありません。図1はブラジルにおける黄熱の流行地域です。黄色く塗られた地域が黄熱の流行地域です。これを見ますと、リオ・デ・ジャネイロやサンパウロといった海岸沿いの大都市は黄熱の流行地域ではありません。ですので、これら大都市のみの観光の予定であれば黄熱ワクチンを接種する必要はありません。画像を拡大するただし、「せっかくブラジルに来たんだから、やっぱイグアスの滝、見たいよね～」という方は、黄熱の流行地域に入るため注意が必要です。「流行地域に入る＝黄熱に罹患する」ではないため、イグアスの滝にいく人は、絶対に黄熱ワクチンを接種しなければならないわけではありませんが、滞在期間によっては黄熱ワクチン接種を考慮するべきでしょう。また、競技によっては、予選会でブラジル内陸の地域で行われるものもあります。例えば、サッカーはマナウスというアマゾン川流域の都市で開催されますが、ここはおもいっきり黄熱の流行地域に入っています。ですので、こうした地域まで観戦にいく人は、黄熱ワクチンを接種しておいた方がいいかもしれません。黄熱ワクチンとイエローカードというわけで、黄熱の流行している国に渡航する場合でも、渡航地域や渡航内容によってはかならずしも黄熱ワクチンの接種は必要ありません。ただし、国によっては入国の際に黄熱ワクチンの接種証明書（いわゆるイエローカード）が必要になります（図2）。このあたりは前述のFORTHを見て、あらかじめ自分の渡航経路にイエローカードが必要になるのか確認しておきましょう。ちなみにブラジルは、どの国から入国する場合もイエローカードは必要ありません。画像を拡大するまた、これまでイエローカードは「接種した10日後から10年間」に限り有効でしたが、2016年7月11日からは有効期間が無期限になります。これは黄熱ワクチン接種によって生涯免疫が獲得できるというワクチンの効果の持続期間に合わせての変更です。これは制度変更前に接種した人も含まれます。黄熱ワクチンは全国の検疫所で接種することができます（宣伝ですが、例外的に国立国際医療研究センター病院 トラベルクリニックでも接種できます！）が、生ワクチンですので接種できない方もいらっしゃいます。詳しくは検疫所でご確認ください。1）World Health Organization. Yellow fever situation report. 20 May 20162）厚生労働省検疫所 FORTH「黄熱について」3）Centers for Disease Control and Prevention.Yellow Fever & Malaria Information, by Country

　ジカウイルス感染は、2015年にブラジル北東部で流行が確認され、南北アメリカの多くの地域にまで急速に拡大している。最近、新生児の小頭症とこれら小頭症児における視力を脅かす所見が増加していることから、ブラジル・ロベルト サントス総合病院のBruno de Paula Freitas氏らは、胎内感染が疑われる小頭症児の眼所見について調査した。その結果、先天性ジカウイルス感染症は、視力を脅かす眼障害の発生と関連していることを明らかにした。眼障害の多くは、両側性の黄斑および黄斑周囲病変、ならびに視神経異常であった。JAMA Ophthalmology誌5月号（オンライン版2016年2月9日号）の掲載報告。　研究グループは、2015年12月1日～21日の間に、3次病院であるロベルト サントス総合病院に紹介された先天性ジカウイルス感染症とみられる小頭症児（頭囲32cm以下と定義）29例を対象に、全乳児とその母親について全身および眼の検査を行った。　眼は前眼部、網膜、脈絡膜および眼神経異常について広視野デジタル画像処理システムを用いて検査し、血清学的検査および臨床検査にてトキソプラズマ症、風疹、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、梅毒およびヒト免疫不全ウイルス感染症を除外した。　主な結果は以下のとおり。・母親29例中23例（79.3％）は、妊娠中にジカウイルス感染症が疑われる徴候や症状が報告された。感染時期は、妊娠第1期が18例、妊娠第2期が4例、第3期が1例であった。・乳児29例58眼（女児18例・62.1％）中、10例（34.5％）17眼（29.3％）に眼の異常が認められた。・眼異常の多くは、両側性であった（10例中7例）。・最も多かったのは、網膜の局所色素性斑点形成と網脈絡膜萎縮で、17眼中11眼に認めた。次いで、視神経異常が8眼（47.1％）、両側性虹彩欠損1例（2眼［11.8％］）、水晶体亜脱臼1眼（5.9％）の順であった。

第1回　呼吸器 第2回　感染症 第3回　アレルギー（※正誤表） 日本内科学会の認定内科医試験を受験する先生方、必見です。出題基準ランクAの疾患を中心に各領域の予想問題を作成、出題意図と関連知識を解説していく“完全対策”DVDができました（全4巻）。講師は、若手育成に定評があり数々の資格試験を突破してきた、聖マリア病院の長門直先生。総合内科専門医試験を受ける先生方にとっては、基礎固め、総復習に最適。これを見れば、勉強するポイント、頻出のトピックがわかります！第1回　呼吸器 出題される疾患が多い呼吸器の中でも、とくに結核は疫学・検査・診断・治療・感染予防と、押さえるところが多い重要疾患です。その他、喘息の重症度分類・治療ステップ、肺がんの病期決定と治療など、必ず出題されるポイントを押さえ、しっかりと整理しておきましょう。第2回　感染症 染色の種類や菌種など、細かいところまで出題が予想される感染症。尿路感染症で膿尿と判定する数値や、菌血症とみなす場合の細菌の名前など、細部までしっかり覚えることが重要です。また、感染症法1～5類指定の疾患はきちんと確認しておきましょう。5類のうち例外としてただちに届出が必要な疾患は？過去に出題されています！第3回　アレルギー 出題数の少ないアレルギーですが、病型や好発期など、疾患ごとにきちんと暗記する必要があります。鼻アレルギーの病型によって異なる投与薬剤の違いや、各食物アレルギー患者への禁忌医薬品など、よく出題されるポイントが明確なので、これを見ればどこを押さえればよいかがすぐにわかります。

1 疾患概要■ 概念・定義正球性正色素性貧血と網赤血球の著減および骨髄赤芽球の著減を特徴とする造血器疾患である。再生不良性貧血が多系統の血球減少（ヘモグロビン濃度低下、好中球減少、血小板減少）を呈するのに対して、赤芽球癆では選択的に赤血球系のみが減少し、貧血を呈する。病因は多様であるが、赤血球系前駆細胞の分化・増殖障害によって発症する。病型・病因によって治療が異なるので、赤芽球癆の診断のみならず、病因診断がきわめて重要である。■ 疫学急性型赤芽球癆の発生頻度はわかっていない。慢性型赤芽球癆はまれな疾患で、発症頻度は再生不良性貧血の約10分の1である。厚生労働省特発性造血障害に関する調査研究班の患者登録集計から、年間発生率は人口100万人に対し0.3人と推定されている。日本血液学会2011年次血液疾患症例登録によれば、全国における1年間の新規発生例は100例に満たない。特発性造血障害調査研究班が2004年度と2006年度に行った全国調査により集積された特発性72例、胸腺腫関連41例、大顆粒リンパ球性白血病関連14例の計127例における解析によれば、年齢中央値は62歳（18～89歳）、男女比は51：76で女性にやや多かった。■ 病因造血障害の発生部位は、赤血球へと分化が運命づけられた赤血球系前駆細胞のレベルであると考えられている。赤血球系前駆細胞に障害が発生するメカニズムとして、ウイルスや薬剤、遺伝子変異、造血前駆細胞に対する自己傷害性リンパ球や抗体などによるものがある。さらに、内因性エリスロポエチンに対する自己抗体による赤血球系造血不全も報告されている。腎性貧血に対するヒトエリスロポエチン製剤投与の後に抗エリスロポエチン抗体が産生されて、赤芽球癆が発生することがある。赤芽球癆の発生メカニズムは多様であるが、赤芽球の減少に基づく網赤血球の減少と貧血が共通にみられる。■ 症状自覚症状は貧血による全身倦怠感、動悸、めまいなどである。通常白血球数や血小板数は正常であるが、続発性の場合には基礎疾患によって異常を呈することがある。続発性では、その基礎疾患に応じた症状と身体所見が認められる。■ 分類赤芽球癆は大きく先天性と後天性に分類される。先天性赤芽球癆としてDiamond-Blackfan貧血が有名である。後天性赤芽球癆には基礎疾患を特定できない特発性と、胸腺腫、リンパ系腫瘍、骨髄性疾患、感染症、自己免疫疾患、薬剤投与などに伴う続発性がある。発症様式により急性と慢性に分類される。前述の特発性造血障害に関する調査研究班の調査によれば、わが国の後天性慢性赤芽球癆の原因として最も多いのは特発性であり、次いで胸腺腫関連、大顆粒リンパ球性白血病を始めとするリンパ系腫瘍である。■ 予後急性赤芽球癆は急性感染症の治癒に伴い、あるいは薬剤性の場合には被疑薬の中止により貧血は自然に軽快する。ただし、外因性エリスロポエチンの投与に伴う抗エリスロポエチン抗体による赤芽球癆は自然治癒しないことが多い。特発性慢性赤芽球癆は、免疫抑制薬により貧血の改善が得られるが、治療の中止は貧血の再燃と強く関連することが知られている。また、胸腺腫関連および大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆においても、免疫抑制薬が有効であるが、治療の中止が可能であるとするエビデンスはない。免疫抑制薬によって寛解が得られた慢性赤芽球癆においては、免疫抑制薬による維持療法が必要な場合が多い。予測される10年生存率は、特発性赤芽球癆で95％、大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆で86％であり、胸腺腫関連赤芽球癆の予測生存期間中央値は約12年である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）厚生労働省特発性造血障害に関する調査研究班により、赤芽球癆の診断基準が作成されている（図）。画像を拡大する診断基準の構成は、末梢血液学的検査および骨髄の形態学的検査所見に基づく赤芽球癆の診断基準と、病因・病型診断のための検査手順から成る。赤芽球癆は網赤血球数の著減が特徴的であり、通常1％未満である。2％を超える場合には、ほかの疾患を考慮すべきである。次いで、貧血の発症に先行する感染症の有無と薬剤服用歴の情報を収集する。後天性慢性赤芽球癆の多くは中高年に発症するが、妊娠可能年齢の女性が赤芽球癆と診断された場合、妊娠の有無を確認する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）初期治療の方針は、被疑薬の中止と、約1ヵ月間の経過観察である。薬剤や急性感染症による赤芽球癆は、通常3週間以内に改善する。ヒトパルボウイルスB19感染による赤芽球癆は、通常self-limitedであるが、HIV感染症のある患者では持続感染となりうるので、慢性型赤芽球癆であってもヒトパルボウイルスB19感染の有無はチェックするべきである。貧血が高度で日常生活に支障がある場合には赤血球輸血を行う。この経過観察期間中に病因診断のための検査を行い、基礎疾患があれば治療を行う。基礎疾患の治療を行っても貧血が軽快しない場合には、免疫抑制療法を考慮する。特発性赤芽球癆、胸腺腫関連赤芽球癆、大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆に対してシクロスポリン（商品名：サンディミュンほか）、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド（同：エンドキサン）などの薬剤が選択される。いずれの薬剤が最も優れているかについて検証した前向き試験は、海外を含めてこれまで行われていない。特発性造血障害調査研究班による調査研究によれば、特発性赤芽球癆に対する初回寛解導入療法の奏効率は、シクロスポリン74％、副腎皮質ステロイド60％、シクロスポリンと副腎皮質ステロイドの併用100％であり、胸腺腫関連赤芽球癆に対するシクロスポリンの奏効率は95％であった。大顆粒リンパ球性白血病関連赤芽球癆に対する初回寛解導入療法奏効率は、シクロホスファミド75％、シクロスポリン25％、副腎皮質ステロイド0％であった。したがって、後方視的疫学研究の結果ではあるが、特発性赤芽球癆および胸腺腫関連赤芽球癆に対する第1選択薬は、現時点においてはとくに禁忌がない限り、シクロスポリンであると考えられる。4 今後の展望後天性慢性赤芽球癆の主な死因は、感染症と臓器不全である。免疫抑制療法中の感染症の予防と治療、そして赤血球輸血依存性症例における輸血後鉄過剰症に対する鉄キレート療法は、予後を改善することが期待される。なお、平成27年7月1日から後天性慢性赤芽球癆は指定難病に認定され、所定の診断基準および重症度を満たすものについては医療費助成の対象となった。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業）特発性造血障害に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター（後天性赤芽球癆）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報特定非営利活動法人血液情報広場つばさ（患者とその家族向けの情報）1）澤田賢一、廣川 誠ほか. 赤芽球癆.In:小澤敬也編.特発性造血障害疾患の診療の参照ガイド 平成22年度改訂版.2011;38-52．2）廣川 誠、澤田賢一. 日本内科学会雑誌.2012;101:1937-1944．3）廣川 誠. 内科.2013;112:285-289．4）廣川 誠. 臨床血液（教育講演特集号）.2013；54:1585-1595．4）廣川 誠. 臨床血液.2015;56:1922-1931.公開履歴初回2014年02月13日更新2016年05月10日

1 疾患概要■ 概念・定義封入体筋炎は中高年に発症する、特発性の筋疾患である。左右非対称の筋力低下と筋萎縮が大腿四頭筋や手指・手首屈筋にみられる。骨格筋には、縁取り空胞と呼ばれる特徴的な組織変化を生じ、炎症細胞浸潤を伴う。免疫学的治療に反応せず、かえって増悪することもある。嚥下障害や転倒・骨折に注意が必要である。■ 疫学厚生労働省難治性疾患克服研究事業「封入体筋炎（IBM）の臨床病理学的調査および診断基準の精度向上に関する研究」班（研究代表者：青木正志、平成22-23年度）および「希少難治性筋疾患に関する調査研究」班（研究代表者：青木正志、平成24-27年度）による調査では、日本には1,000～1,500人の封入体筋炎患者がいると考えられる。研究協力施設の146例の検討により男女比は1.4:1で男性にやや多く、初発年齢は64.4±8.6歳、初発症状は74％が大腿四頭筋の脱力による階段登りなどの障害であった。嚥下障害は23％にみられ、生命予後を左右する要因の1つである。顕著な左右差は、27％の症例でみられた。認知機能低下が明らかな症例はなかった。深部腱反射は正常または軽度低下する。約15％の封入体筋炎患者には全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、サルコイドーシスなどの自己免疫性の異常が存在するが、多発筋炎や皮膚筋炎と異なり、肺病変、悪性腫瘍の発生頻度上昇などは指摘されていない。血清のクレアチンキナーゼ（CK）値は正常か軽度の上昇にとどまり、通常は正常上限の10倍程度までとされる。研究班の調査ではCK値の平均は511.2±368.1 IU/Lで2,000 IU/Lを超える症例はまれであった。約20％の封入体筋炎患者は、抗核抗体が陽性とされるが、いわゆる筋炎特異的抗体は陰性である。■ 病因封入体筋炎の病態機序は不明である。筋病理学的に観察される縁取り空胞が蛋白分解経路の異常など変性の関与を、また細胞浸潤が炎症の関与を想起させるものの、変性と炎症のどちらが一次的でどちらが副次的なのかも明らかになってはいない。変性の機序の証拠としては、免疫染色でAβ蛋白、Aβ前駆蛋白（β-APP）、リン酸化タウ、プリオン蛋白、アポリポプロテイン E、α1-アンチキモトリプシン、ユビキチンやニューロフィラメントが縁取り空胞内に沈着していることが挙げられる。β-APPを筋特異的に過剰発現させたモデルマウスでは筋変性や封入体の形成がみられることも、この仮説を支持している。しかしながら、多発筋炎や皮膚筋炎の患者生検筋でもβ-APPが沈着していることから疾患特異性は高くない。筋線維の恒常性の維持は、蛋白合成と分解の微妙なバランスの上に成り立っていると想像される。封入体筋炎の病態として、Aβ仮説のようにある特定の蛋白が発現増強し、分解能力を超える可能性も考えられるが、一方で蛋白分解系が破綻し、異常蛋白が蓄積するという機序も考えられる。蛋白分解経路に重要なユビキチンE3リガーゼの1つであるRING Finger Protein 5（RNF5）の過剰発現マウスでは、筋萎縮と筋線維内の封入体形成が観察されている。骨格筋特異的にオートファジーを欠損させたマウスでは、ユビキチンE3リガーゼの発現上昇や筋変性・萎縮がみられることも報告されている。封入体筋炎の骨格筋に、家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因遺伝子産物であるTDP-43およびFUS/TLSが蓄積することも観察されている。TDP-43陽性線維は、封入体筋炎患者の生検筋線維の25～32.5％と高頻度に検出され、その頻度は封入体筋炎の病理学的指標とされてきた縁取り空胞やAβ陽性線維よりも高頻度である。家族性ALS関連蛋白の蓄積は、縁取り空胞を伴う筋疾患に共通する病理学的変化であり、封入体筋炎に対する疾患特異性は低いと考えられてきている。ユビキチン結合蛋白であるp62は、TDP-43以上の頻度で封入体筋炎の筋線維に染色性が認められる。近年、骨パジェット病と前頭側頭型認知症を伴う封入体性ミオパチーの家族例において、蛋白分解系の重要な分子であるVCPの遺伝子異常が見出されたが、このVCPも蛋白分解経路の重要な因子である。蛋白分解経路の異常は、封入体筋炎の病態の重要な機序と考えられる。封入体筋炎の病態として、炎症の関与も以前より検討されてきた。炎症細胞に包囲されている筋線維の割合は、縁取り空胞やアミロイド沈着を呈する筋線維よりも頻度が高いことから、炎症の寄与も少なくないと考えられる。ムンプスウイルスの持続感染は否定されたが、HIVやHTLV-1感染者やポリオ後遺症の患者で封入体筋炎に類似した病理所見がみられる。マイクロアレイやマイクロダイセクションを用いた検討では、CD138陽性の形質細胞のクローナルな増殖が、封入体筋炎患者の筋に観察され、形質細胞の関与も示されている。炎症細胞のクローナルな増殖は、細胞障害性T細胞が介する自己免疫性疾患である可能性を示唆している。ただ、封入体筋炎は、臨床場面で免疫抑制薬の反応に乏しいことから、炎症が病態の根本であるとは考えにくい。また、多発筋炎でも観察される現象であることから、疾患特異的な現象とも言いがたい。封入体筋炎は、親子や兄妹で発症したという報告も散見され、HLAなど遺伝的背景が推定されているが、元来は孤発性の疾患である。■ 症状封入体筋炎は慢性進行性で、主に50歳以上に発症する筋疾患であり、初発症状から5年以上診断がつかない例も多い。多発筋炎・皮膚筋炎が女性に多いのと対照的に、封入体筋炎は男性にやや多い。非対称性の筋脱力と筋萎縮が大腿四頭筋や手指・手首屈筋にみられる。肩の外転筋よりも手指・手首屈筋が弱く、膝伸展や足首背屈が股関節屈曲よりも弱いことが多い。■ 分類診断基準を参照されたい。■ 予後多くの症例では四肢・体幹筋の筋力低下や嚥下障害の進行により、5～10年で車いす生活となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1975年にBohanとPeterは炎症性筋疾患の診断基準を提唱したが、当時は封入体筋炎という概念が十分に確立されていなかった。1995年にGriggsにより封入体筋炎の診断基準が提唱され、2007年のNeedhamらの診断基準とともに国際的に広く用いられている。前述の難治性疾患克服研究事業の研究班では、全国の後ろ向き調査を基に、国内外の文献を検討し、診断基準を見直した（表）。本診断基準は、日本神経学会および日本小児神経学会から承認も受けている。表　封入体筋炎（Inclusion Body Myositis：IBM）診断基準（2013）（厚労省難治性疾患克服研究事業：希少難治性筋疾患に関する調査研究班）診断に有用な特徴A.臨床的特徴a.他の部位に比して大腿四頭筋または手指屈筋（とくに深指屈筋）が侵される進行性の筋力低下および筋萎縮b.筋力低下は数ヵ月以上の経過で緩徐に進行する※多くは発症後5年前後で日常生活に支障を来す。数週間で歩行不能などの急性の経過はとらない。c.発症年齢は40歳以上d.安静時の血清CK値は2,000 IU/Lを超えない（以下は参考所見）嚥下障害がみられる針筋電図では随意収縮時の早期動員（急速動員）、線維自発電位/陽性鋭波/（複合反復放電）の存在などの筋原性変化（注：高振幅長持続時間多相性の神経原性を思わせる運動単位電位が高頻度にみられることに注意）B.筋生検所見筋内鞘への単核球浸潤を伴っており、かつ以下の所見を認めるa.縁取り空胞を伴う筋線維b.非壊死線維への単核球の侵入や単核球による包囲（以下は参考所見）筋線維の壊死・再生免疫染色が可能なら非壊死線維への単核細胞浸潤は主にCD8陽性T細胞形態学的に正常な筋線維におけるMHC classⅠ発現筋線維内のユビキチン陽性封入体とアミロイド沈着過剰リン酸化tau、p62/SQSTM1、TDP43陽性封入体の存在COX染色陰性の筋線維：年齢に比して高頻度（電子顕微鏡にて）核や細胞質における15～18nmのフィラメント状封入体の存在合併しうる病態HIV、HTLV-I、C型肝炎ウイルス感染症除外すべき疾患縁取り空胞を伴う筋疾患※（眼咽頭型筋ジストロフィー・縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー・多発筋炎を含む）他の炎症性筋疾患（多発筋炎・皮膚筋炎）筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン病※Myofibrillar myopathy（FHL1、Desmin、Filamin-C、Myotilin、BAG3、ZASP、Plectin変異例）やBecker型筋ジストロフィーも縁取り空胞が出現しうるので鑑別として念頭に入れる。特に家族性の場合は検討を要する。診断カテゴリー：診断には筋生検の施行が必須であるDefinite Aのa-dおよびBのa、bの全てを満たすものProbable Aのa-dおよびBのa、bのうち、いずれか5項目を満たすものPossible Aのa-dのみ満たすもの（筋生検でBのa、bのいずれもみられないもの）注封入体筋炎の診断基準は国際的に議論がなされており、歴史的にいくつもの診断基準が提案されている。本診断基準は専門医のみならず、内科医一般に広くIBMの存在を知ってもらうことを目指し、より簡便で偽陰性の少ない項目を診断基準項目として重視した。免疫染色の各項目に関しては感度・特異度が評価未確定であり参考所見とした。ヘテロな疾患群であることを念頭に置き、臨床治験の際は最新の知見を考慮して組み入れを行う必要がある。臨床的特徴として、「a.他の部位に比して大腿四頭筋または手指屈筋（とくに深指屈筋）が侵される進行性の筋力低下および筋萎縮」、「b.筋力低下は数ヵ月以上の経過で緩徐に進行する」とし、多くは発症後5年前後で日常生活に支障を来すことを勘案した。「数週間で歩行不能」などの急性の経過はとらず、診断には病歴の聴取が重要である。また、遺伝性異常を伴う筋疾患を除外するために「c.発症年齢は40歳以上である」とした。そして、慢性の経過を反映し「d.安静時の血清CK値は2,000 IU/Lを超えない」とした。さらに診断には筋生検が必須であるとし、「筋内鞘への単核球浸潤を伴っており」、かつ「a.縁取り空胞を伴う筋線維」、「b.非壊死線維への単核球の侵入や単核球による包囲」がみられるものとした。これらの臨床的特徴・病理所見の6項目すべてがみられる場合を確実例、臨床的特徴がみられるが、病理所見のいずれかを欠く場合を疑い例、病理所見が伴わないものを可能性あり、とした。欧米で取り入れられている免疫染色や電顕所見に関しては、縁取り空胞の持つ意義と同様と考え、診断基準には含めなかった。封入体筋炎の診断の際には、臨床経過が重要な要素であり、中高齢の慢性進行性の筋疾患では常に念頭に置くべきである。封入体筋炎症例の一部は病期が早いことにより、また不適切な筋標本採取部位などによって、特徴的な封入体を確認することができず、診断確定に至らない場合があると考えられる。最近、cN1Aに対する自己抗体との関連性が報告されているが、今後、病態解明の進展に伴い疾患マーカーが確立されることが望ましい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）封入体筋炎の治療は確立されていない。ほとんどの例でステロイドの効果はみられない。CK値が減少したとしても、筋力が長期にわたって維持される例は少ない。免疫グロブリン大量静注療法（IVIg）は、封入体筋炎に対し、とくに嚥下に関して限定的な効果を示す例がある。しかし、対照試験では、一般的な症状の改善はわずかで、統計学的な有意差は得られず、治療前後の筋生検所見の改善のみが報告されている。根本的な治療がない現状では、運動療法・作業療法などのリハビリテーション、歩行時の膝折れ防止や杖などの装具の活用も有効である。さらに合併症として、致死的になる可能性のある嚥下の問題に関しては、食事内容の適宜変更や胃瘻造設などが検討される。バルーンカテーテルによる輪状咽頭部拡張法（バルーン拡張法）も封入体筋炎患者での嚥下障害改善に有効な可能性がある。4 今後の展望マイオスタチンの筋萎縮シグナル阻害を目的とした、アクチビンIIB受容体拮抗剤のBYM338を用いた臨床試験もわが国で行われている。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　封入体筋炎（医療従事者向けのまとまった情報）希少難治性筋疾患に関する調査研究班班員名簿（27年度）（医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働省のホームページ　指定難病　封入体筋炎の概要・診断基準（医療従事者向けのまとまった情報）1）青木正志編、内野誠監修. 筋疾患診療ハンドブック. 中外医学社; 2013: p.75-82.公開履歴初回2014年02月06日更新2016年05月03日

1 疾患概要■ 概念・定義急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）は急性骨髄性白血病の1つで、FAB分類ではM3に分類される。大部分の症例でt(15;17)(q22;q12)を認め、15番染色体q22上のpromyelocytic leukemia（PML）遺伝子と17番染色体q12上のretinoic acid receptor α（RARA）遺伝子の融合遺伝子を形成するため、WHO分類ではt(15;17)(q22;q12); PML-RARAを伴う急性前骨髄球性白血病という一疾患単位が設定されている。線溶亢進型の播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併し、脳出血など致命的な臓器出血を来しやすく、出血による早期死亡が寛解率を低下させていたが、ビタミンAの一種である全トランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid: ATRA、一般名：トレチノイン、商品名：ベサノイド）を寛解導入療法に用いることで、APL細胞を分化させるとともにDICが軽減され、きわめて高い寛解率が得られるようになった。また、APL細胞はP糖蛋白の発現が低く、アントラサイクリン系薬をはじめ抗腫瘍薬に対する感受性も高い。したがって十分な寛解後療法を行えば再発の危険性も低く、急性白血病の中では化学療法により完治を得る可能性が最も高い疾患と認識されている。■ 疫学わが国において白血病は、年に10万人当たり男性で約6人、女性で約4人に発症し、その約60％が急性骨髄性白血病、さらにその10～15％がAPLといわれている。世界的にみると、イタリアやスペインなど南ヨーロッパで発症率が高い。ほかの急性骨髄性白血病よりも発症年齢が若い傾向がある。■ 病因15番染色体q22上のPML遺伝子と17番染色体q12上のRARA遺伝子は、骨髄系細胞の増殖抑制、分化の調整を行うが、相互転座の結果PML-RARA融合遺伝子が形成されると、骨髄系細胞の分化が抑制され、前骨髄球レベルで分化を停止した細胞が腫瘍性に増殖することで発症すると考えられる。■ 症状1）出血最も重要な症状は出血で、主としてDICに起因する。皮膚の紫斑・点状出血のほか、歯肉出血、鼻出血などを来す。抜歯など、観血的な処置後の止血困難もしばしば診断のきっかけになる。脳出血など、致命的な出血も少なくない。2）貧血骨髄での赤血球産生低下と出血のため貧血となり、動悸、息切れ、疲れやすさなどを自覚する。3）感染、発熱正常な白血球、とくに好中球数が低下し、発熱性好中球減少症を起こしやすい。病原微生物として、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌や表皮ブドウ球菌、腸球菌、緑膿菌などの細菌、カンジダやアスペルギルスなど真菌が多い。感染部位として菌血症、肺炎が多いが、起因菌や感染部位が同定できないことも少なくない。■ 予後寛解導入療法に広くATRAが用いられるようになった1990年代以後、寛解率は90％を超えている。非寛解例の多くが出血による早期死亡であり、初期にDICをコントロールできるかどうかが生存に大きく影響する。いったん寛解に入り、十分な寛解後療法を行えば再発しにくく、70％以上の患者は無再発での長期生存が可能である。とくに白血球数が少なく（≦10,000/mm3）、血小板数が比較的保たれた（＞40,000/mm3）症例では再発のリスクが低い1）。一方、地固め療法後にRQ-PCR法にてPML-RARAが消失しない、あるいはいったん消失したPML-RARAが再出現する場合は、血液学的再発のリスクが高い2）。ただし、再発した場合も多くは亜ヒ酸（一般名：三酸化ヒ素、商品名: トリセノックス）が奏効し、さらに自家造血幹細胞移植も有効であるため、急性白血病の中で最も予後良好といえる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 血液検査所見白血球数は減少していることが多い。APL細胞はアズール顆粒が充満しており、アウエル小体が束状に存在するFaggot細胞として存在するものもある。貧血もほぼ必発で大部分が正球性である。産生低下およびDICにより、血小板数は著しく低下する。DICのため、プロトロンビン時間（PT）延長、フィブリン分解産物（FDP）およびD-ダイマー高値、フィブリノーゲン低値を示す。DICは線溶亢進型で、トロンビン-アンチトロンビン複合体（TAT）、プラスミン-α2プラスミンインヒビター複合体（PIC）ともに高値となる。アンチトロンビンは正常のことが多い。■ 骨髄所見骨髄は末梢血と同様の形態をもつAPL細胞が大部分を占め、正常な造血は著しく抑制される。APL細胞は、ペルオキシダーゼに強く染まり、細胞表面マーカーはCD13、CD33が陽性、CD34、HLA-DR陰性である。染色体および遺伝子検査では90％以上にt(15;17)(q22;q12)が、約98％にPML-RARA融合遺伝子が証明される。t(15;17)(q22;q12)以外の非定型染色体転座にt(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA、t(11;17)(q23;q12); ZBTB16（PLZF）-RARA、t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARAなどがある。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ATRAを中心とした初回寛解導入療法、寛解導入後の地固め療法や維持療法、再発例に対する治療、造血幹細胞移植などがある。■ 初回寛解導入療法診断が確定したら、ATRAを寛解到達まで内服する。ATRA単独の寛解導入療法はATRAと従来の化学療法剤との併用療法に比べ寛解率に差はないが、再発のリスクが高いとする報告もあり3）、とくに診断時白血球数の多い症例、ATRA投与中に白血球数増加を来した症例、APL分化症候群を合併した症例では積極的にイダルビシン（商品名: イダマイシン）などのアントラサイクリンやシタラビン（同：キロサイド）を併用する。初回寛解導入療法中の重篤な合併症として、DICに伴う出血とAPL分化症候群がある。DICに伴う致命的な出血を予防するため、最低でも血小板数は50,000/mm3、フィブリノーゲンは150mg/dLを保つように血小板および新鮮凍結血漿の輸血を行うとともに、トロンボモジュリン（同：リコモジュリン）などDICに対する薬物療法を行う。APL分化症候群は、ATRAや亜ヒ酸の刺激を受けたAPL細胞から過剰産生される、さまざまな炎症性サイトカインやAPL細胞の接着分子発現増強などにより発症する。80％以上の患者に発熱や低酸素血症による呼吸困難が認められるほか、体重増加、浮腫、胸水、心嚢水、低血圧、腎不全などを来す。両側の間質性肺炎様のX線あるいはCT所見は診断に有用である。好発時期は寛解導入療法開始後1～2週間であり、ATRAや亜ヒ酸投与期間中に白血球数の増加を伴って発症することが多い。治療にはステロイドが有効で、重篤な場合はATRAや亜ヒ酸を中止するとともに、未投与であればアントラサイクリンやシタラビンを投与する。■ 地固め療法寛解導入後には、地固め療法としてイダルビシン、ダウノルビシン（同：ダウノマイシン）などアントラサイクリンや同様の作用機序を有するミトキサントロン（同：ノバントロン）の3～5日間点滴を、約1ヵ月おきに2～4回繰り返す。シタラビンについては意見が分かれるが、診断時の白血球数が10,000/mm3未満の症例では、十分なアントラサイクリンが投与されればその意義は低く、むしろ再発を高める可能性もある一方で、10,000/mm3以上の症例では高用量での投与が有用と報告されている4）。■ 維持療法ATRAを中心とした維持療法は再発予防に有用である。通常、地固め療法終了後にATRA 14日間の内服を約3ヵ月間隔で2年間繰り返す。6-メルカプトプリン（同：ロイケリン）やメトトレキサート（同：メソトレキセート）の併用はさらに再発抑制効果を高める可能性がある5）。■ 再発例に対する治療亜ヒ酸が第1選択薬であり80％以上の再寛解が期待できる。ゲムツズマブ オゾガマイシン（同：マイロターグ）や合成レチノイド、タミバロテン（同：アムノレイク）も有用である。なお、血液学的寛解中であってもRQ-PCR法でPML-RARA陽性となった場合は再発と判断し、上記の再寛解導入療法を開始する。■ 造血幹細胞移植本症はATRAを中心とした化学療法が有効であり、通常第1寛解期には造血幹細胞移植は行わない。第2寛解期では造血幹細胞移植が推奨される。第2寛解期での自家造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植に比べ再発率は高いものの治療関連死が少なく、全生存率は同種造血幹細胞移植を上回っている6）。そのため、地固め療法後にRQ-PCR法でPML-RARA陰性例には自家移植、陽性例には同種移植を考慮する。4 今後の展望今後もATRAを中心とした化学療法が治療の主体であると考えられる。診断時の白血球数や地固め療法後のPML-RARA融合遺伝子の有無など、リスクファクターによる層別化治療を寛解導入療法のみならず寛解後療法においても広く用いることにより、再発リスクと有害事象の軽減が図れると期待される。さらに寛解導入療法でのATRAと亜ヒ酸の併用や、地固め療法での亜ヒ酸の積極的使用により、治療成績はさらに向上する可能性がある。5 主たる診療科血液内科あるいは血液腫瘍内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報JALSGホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）がんプロ.comホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公益財団法人先端医療振興財団 臨床研究情報センター「がん情報サイト」（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つばさの広場（血液疾患患者とその家族の会）海好き（白血病患者とその家族の会）1）Sanz MA, et al. Blood. 2000; 96: 1247-1253.2）Gallagher RE, et al. Blood. 2003; 101: 2521-2528.3）Fenaux P, et al. Blood. 1999; 94: 1192-1200.4）Adès L, et al. Blood. 2008; 111: 1078-1084.5）Adès L, et al. Blood. 2010; 115: 1690-1696.6）de Botton S, et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 120-126.公開履歴初回2014年03月20日更新2016年04月26日

第29回：多関節炎の鑑別監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 関節炎の訴えは、日常生活でよく目にするものです。 アメリカ疾病予防管理センター（CDC）の統計によると、外来で医師に関節炎と診断される割合は18～44歳の7.3％、45～64歳の30.3％、65歳以上の49.7％となっており、より高齢者に多くみられる訴えです1) 。その影響は移動能力にも関わり、高齢者のADL低下の原因にもなります。急速に高齢化が進む日本でも、関節炎は日常外来で重要な問題です。 多関節炎の原因は、プライマリケアで管理ができる変形性関節症などから、頻度が低く、専門医に紹介を必要とすることが多い膠原病（強直性脊椎炎、関節リウマチなど）、感染症（B型肝炎、C型肝炎）までさまざまです。 適切な診断が肝要ですが、診断における病歴、身体所見、検査所見のポイントを列挙しています。もしアクセス可能であれば、表1の多関節炎の一覧表は必見です。 以下、American Family Physician 2015年 7月1日号2) より多関節炎は一般臨床現場で遭遇し、複数の病因を有しています。ここでは、5関節以上に所見を認めるものを多関節炎としています。多関節痛の診断プロセスは以下の順に行います。1)真の関節炎か関節周囲炎か2)炎症性か非炎症性か3)炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。診断における病歴、身体所見、検査所見の重要項目を以下にまとめます。I．病歴のポイント罹患関節の対称性、罹患関節数、罹患関節部位を評価します。罹患関節数は2～4関節の少関節罹患パターン、5関節以上の多関節罹患パターンに分かれます。強直性脊椎炎、反応性関節炎、乾癬性関節炎を含む脊椎関節症は、古典的には少関節罹患パターン、関節リウマチは通常多関節罹患パターンとなります。脊椎関節症は脊椎、仙腸関節、肩関節、股関節、膝関節などが障害されます。関節リウマチや全身性エリテマトーデスは手関節、指関節、足趾関節などが障害されます。II．身体所見のポイント1）真の関節炎か関節周囲炎か両者とも自動運動にて痛みや運動制限が生じます。他動運動でも全方向性に痛みが生じるときは、真の関節炎を示唆します。関節周囲の構造物として、腱・靭帯・関節包が挙げられます。2）炎症性か非炎症性か安静時において、腫脹、発赤、長時間の朝のこわばり（1時間以上）、および対称性の疼痛の存在は、炎症所見を示唆します。（推奨レベルC※）ただし、非炎症性でも腫脹と圧痛は呈します。朝のこわばりが1時間未満で、非対称性のパターンを取るとき、非炎症性を考慮します。3）炎症性であれば罹患関節の状態（対称性、数、発症様式）で分類し、適切な身体所見評価や各種検査を行い、適宜専門家にコンサルトします。各関節炎における評価項目として、罹患関節の対称性・数・部位（頸胸腰椎、仙腸部、小関節（手、足、各指趾関節）、中大関節（肩、肘、股、膝）、全身症状（発熱、発疹、消化器症状など）が挙げられます。III．検査項目のポイント抗核抗体陰性の全身性エリテマトーデスは2％未満であり、ほかの診断基準の項目に乏しい時は測るべきではありません。ただし、抗核抗体は高力価であるほど自己免疫性疾患の可能性が高いです。非炎症性と炎症性の鑑別の際にCRPとESRは有用で、急性期においてはCRPの方が有用です。（推奨レベルC）ESRの正常上限は、女性では （年齢＋10）÷2、男性では年齢÷2です。ESRが基準範囲内の関節リウマチ患者は3％存在します。RF（リウマチ因子）は特異性に乏しいですが、対称多発性関節炎で高力価だった場合、関節リウマチを高率に予測できます。痛風関節炎の発作時に、血清尿酸値は基準範囲や低値でも構いません。6mg/dlを目標に3～6ヵ月おきにフォローします。非炎症性とされる滑液所見は、一般的に白血球数2,000/mm3未満、多核白血球割合75％未満です。感染症では、第一に細菌性を考慮し、次にボレリア、B型肝炎、C型肝炎、パルボウイルスを想定します。強直性脊椎炎など仙腸関節の異常は、レントゲンよりもMRIのほうが早期に異常を確認できます。関節の小さなびらんは、超音波検査やMRIで可視化されます。関節リウマチでは、慢性痛風でみられるOverhanging edgeは認めません。組織生検：巨細胞性動脈炎（側頭動脈生検）、皮膚ループスまたは皮膚血管炎（皮膚生検）、糸球体腎炎（腎生検）、および肺血管炎（肺生検）を診断するために不可欠です。滑膜生検：肉芽腫（例えば、サルコイドーシス、真菌感染症、結核）疾患、ヘモクロマトーシス、ウィップル病、リウマチ結節といったとらえどころのない症例に役立つことがあります。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Barbour KE,et al. Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62:869-873. 2） Geurge GA,et al. Am Fam Physician. 2015;92:35-41.

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第20回となる今回は、蚊媒介感染症の古参、黄熱ですッ！　黄熱といえば誰もが一度はその病名を聞いたことがあるでしょう。英語で言うと“イエロー・フィーバー”という、まるでルー大柴のようなノリですが、実際そうなんだから仕方ありません。その黄熱が、今世界を騒がせているのですッ！そもそも黄熱ってどういう病気？黄熱という感染症は超有名ですが、おそらく黄熱の患者さんを実際に診られたことのある臨床医は、日本にはほとんどいないのではないでしょうか。自称・希少感染症ハンターの忽那も、黄熱の患者さんは診たことはありません。黄熱は、今世間を騒がせているデングウイルスやジカウイルスと同じ、フラビウイルス科に属する黄熱ウイルスによる感染症です。黄熱もデング熱やジカ熱と同じくシマカ（ネッタイシマカやヒトスジシマカ）によって媒介されます。黄熱という名前は、感染すると黄色くなる、すなわち黄疸を呈することが由来です。しかし、黄熱に感染しても必ずしも黄疸を呈するわけではなく、黄熱患者の約85％は非特異的な発熱（頭痛、関節痛、嘔気、下痢など）を呈し、1週間以内に改善します。この辺は同じフラビウイルスであるデング熱に似ていますね。しかし、残りの約15％の患者が黄疸、腎不全、出血症状などを呈する重症型に移行するとされています。重症型に移行した患者の20～50％が死亡するとされています。黄熱、恐るべしッ！黄熱の流行地域は限られている黄熱がアウトブレイクしている地域は、アフリカと南米の一部に限られています。図1が黄熱の流行地域です。アフリカはサハラ以南と呼ばれる地域（マラリアと流行地域が重複しています）、図2の南米では内陸側のアマゾン川流域の地域です1)。南米よりもアフリカのほうが、感染者数が圧倒的に多く、アフリカでは年間13万人が感染し7万8千人が亡くなっていると推計されています2)。今回アウトブレイクが起こっているのは、アフリカのアンゴラという国です。3月30日までの時点で1,794人が黄熱と診断され、そのうち198人が亡くなっています3)。感染者が最も多く出ているのは首都のルアンダです。これまで黄熱の輸入例というのは10例程度しか報告されていなかったのですが、今回のアウトブレイクではすでに中国で6例、ケニアで2例、モーリタニアで1例の輸入例が報告されているのですッ！　かつてない規模ッ！　そしてさらには、コンゴ民主共和国でも疑い例を含めて151人の感染者と21人の死亡者が出ています。画像を拡大する画像を拡大する日本に黄熱患者が発生する可能性は！？さて、中国で輸入例が出ているので、日本にも輸入例が発生する可能性はあるのでしょうか？　可能性があるかないかということになると「ある」ということになりますが、決してその確率は高くはないと思われます。通常、アンゴラやコンゴ民主共和国に入国する際には、黄熱ワクチンの接種証明書の提示が求められますので、日本人が渡航する前には黄熱ワクチンを接種しているはずです（ごく一部の人は、免疫不全を理由に黄熱ワクチンを接種せずに、禁忌証明書を持って入国しているかもしれません）。ですので、日本人が現地で黄熱に感染して、黄熱ウイルスを持ち帰る可能性はきわめて低いと思われます（アンゴラで黄熱に感染した中国人は、なぜか黄熱ワクチンの接種歴がない人が大半とのことで…どうやってアンゴラに入国したんでしょうね…）。しかし、アンゴラやコンゴ民主共和国の人が日本に来て黄熱を発症する、という可能性はあるかもしれません。アンゴラ、コンゴ民主共和国渡航後に発熱を呈する患者さんに遭遇したら、とくに外国人では黄熱を想起するようにしましょう。ちなみに黄熱ウイルスはヒトスジシマカでも媒介されるので、ひとたび黄熱ウイルスが夏季に日本に持ち込まれれば、日本国内で流行する可能性はなくはありません。しかし、これまで黄熱の流行地域はこの数十年ほとんど変化がなく、その他の地域で流行したことがありません。同じフラビウイルスであるデングウイルスやジカウイルスが、これだけ流行地域を広げまくっているのに対して、なぜ黄熱は流行地域が広がらないのか不思議ではありますが、渡航者のワクチン接種などが関係しているのかもしれません。というわけで、アンゴラやコンゴ民主共和国に渡航する際は、普段にも増して黄熱ワクチン接種を推奨し（というか接種しないと入国できないんですけどね）、免疫不全のためにどうしても接種できないという方には、防蚊対策（チクングニア熱に気を付けろッ！ その2参照）を徹底してもらうよう懇切丁寧に説明をしましょう。1）Yellow Book. Chapter 3 Infectious Diseases Related to Travel. Yellow Fever. Centers for Disease Control and Prevention. (accessed 2016-04-14).2）Garske T, et al. PLoS Med.2014;11:e1001638.3）Epidemiological update: outbreak of yellow fever in Angola 01 Apr 2016. European Centre for Disease Prevention and Control. (accessed 2016-04-14).4）Yellow Fever-Democratic Republic of the Congo. Disease Outbreak News 11 April 2016. World Health Organization. (accessed 2016-04-14).

1 疾患概要■ 概念・定義1, 2）ニーマン・ピック病は、多様な臨床症状と発病時期を示すがスフィンゴミエリンの蓄積する疾患として、1961年CrockerによりA型からD型に分類された。A型とB型はライソゾーム内の酸性スフィンゴミエリナーゼ遺伝子の欠陥による常染色体性劣性遺伝性疾患で、ニーマン・ピック病C型は細胞内脂質輸送に関与する分子の欠陥で起こる常染色体性劣性遺伝性疾患である。D型は、カナダのNova Scotia地方に集積するG992W変異を特徴とする若年型のC型である。■ 疫学C型の頻度は人種差がないといわれ、出生10～12万人に1人といわれている。発病時期は新生児期から成人期までと幅が広い。2015年12月の時点で日本では34例の患者の生存が確認されている。同時点での人口8,170万人のドイツでは101人、人口6,500万人の英国では86例で、人口比からすると日本では現在確認されている数の約5倍の患者が存在する可能性がある。■ 病因遺伝的原因は、細胞内脂質輸送小胞の膜タンパク質であるNPC1タンパク質をコードするNPC1遺伝子、またはライソゾーム内の可溶性たんぱく質でライソゾーム内のコレステロールと結合し、NPC1タンパク質に引き渡す機能を持つNPC2タンパク質をコードするNPC2遺伝子の欠陥による。その結果、細胞内の脂質輸送の障害を生じ、ライソゾーム/後期エンドソームにスフィンゴミエリン、コレステロールや糖脂質などの蓄積を起こし、内臓症状や神経症状を引き起こす。95％の患者はNPC1遺伝子変異による。NPC2遺伝子変異によるものは5％以下であり、わが国ではNPC2変異による患者はみつかっていない。■ 症状1）周産期型出生後まもなくから数週で、肝脾腫を伴う遷延性新生児胆汁うっ滞型の黄疸がみられる。通常は生後2～4ヵ月で改善するが、10％くらいでは、肝不全に移行し、6ヵ月までに死亡する例がある。2）乳児早期型生後間もなくか1ヵ月までに肝脾腫が気付かれ、6～8ヵ月頃に発達の遅れと筋緊張低下がみられる。1～2歳で発達の遅れが明らかになり、運動機能の退行、痙性麻痺が出現する。歩行を獲得できる例は少ない。眼球運動の異常は認められないことが多い。5歳以降まで生存することはまれである。3）乳児後期型通常は3～5歳ごろ、失調による転びやすさ、歩行障害で気付かれ、笑うと力が抜けるカタプレキシーが認められることが多い。神経症状が出る前に肝脾腫を指摘されていることがある。また、検査に協力できる場合には、垂直性核上性注視麻痺を認めることもある。知的な退行、けいれんを合併する。けいれんはコントロールしづらいこともある。その後、嚥下障害、構音障害、知的障害が進行し、痙性麻痺が進行して寝たきりになる。早期に嚥下障害が起こりやすく、胃瘻、気管切開を行うことが多い。7～15歳で死亡することが多い。わが国ではこの乳児後期型が比較的多い。また、この型では早期にまばたきが消失し、眼球の乾燥を防ぐケアが必要となる。4）若年型軽度の脾腫を乳幼児期に指摘されていることがあるが、神経症状が出現する6～15歳には脾腫を認めないこともある。書字困難や集中力の低下などによる学習面の困難さに気付かれ、発達障害や学習障害と診断されることもある。垂直性核上性注視麻痺はほとんどの例で認められ、初発症状のこともある。カタプレキシーを認めることもある。不器用さ、学習の困難さに続き、失調による歩行の不安定さがみられる。歩行が可能な時期に嚥下障害によるむせやすさ、構語障害を認めることが多く、発語が少なくなる。ジストニア、けいれんがみられることが多く、進行すると痙性麻痺を合併する。30歳かそれ以上まで生存することが多い。わが国でも比較的多く認められる。5）成人型成人になって神経症状がなく、脾腫のみで診断される例もまれながら存在するが、通常は脾腫はみられないことが多い。妄想、幻視、幻聴などの精神症状、攻撃性やひきこもりなどの行動異常を示すことが多い。精神症状や行動異常がみられ、数年後に小脳失調（76％）、垂直性核上性注視麻痺（75％）、構語障害（63％）、認知障害（61％）、運動障害（58％）、脾腫（54％）、精神症状（45％）、嚥下障害（37％）などがみられる。運動障害はジストニア、コレア（舞踏病）、パーキンソン症候群などを認める。■ 予後乳児早期型は5歳前後、乳児後期型は7～15歳、若年型は30～40歳、成人型は中年までの寿命といわれているが、気管切開、喉頭気管分離術などによる誤嚥性肺炎の防止と良好なケアで寿命は延長している。また、2012年に承認になったミグルスタット（商品名: ブレーザベス）によって予後が大きく変化する可能性がある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ニーマン・ピック病C型の診断の補助のためにSuspicion Indexが開発されている。これらはC型とフィリピン染色で確定した71例、フィリピン染色が陰性であった64例、少なくとも症状が1つある対照群81例について、内臓症状、神経症状、精神症状について検討し、特異性の高い症状に高いスコアを与えたスクリーニングのための指標である。この指標は便利であるが、4歳以下で神経症状の出現の少ない例では誤診する可能性のあることに注意して使用していただきたい。現在、4歳以下で使えるSuspicion Indexが開発されつつある。このSuspicion Indexは、（http://www.npc-si.jp/public/）にアクセスして使用でき、評価が可能である。一般血液生化学で特異な異常所見はない。骨髄に泡沫細胞の出現をみることが多い。皮膚の培養線維芽細胞のフィリピン染色によって、細胞内の遊離型コレステロールの蓄積を明らかにすることで診断する。LDLコレステロールが多く含まれる血清（培地）を用いることが重要である。成人型では蓄積が少なく、明らかな蓄積があるようにみえない場合もあり注意が必要である。骨髄の泡沫細胞にも遊離型コレステロールの蓄積があり、フィリピン染色で遊離型コレステロールの蓄積が確認できれば診断できる。線維芽細胞のフィリピン染色は、秋田大学医学部附属病院小児科（担当：高橋 勉、tomy@med.akita-u.ac.jp）、大阪大学大学院医学系研究科生育小児科学（担当：酒井 規夫、norio@ped.med.osaka-u.ac.jp）、鳥取大学医学部附属病院脱神経小児科（担当：成田 綾、aya.luce@nifty.com）で対応が可能である。確定診断のためにはNPC1遺伝子、NPC2遺伝子の変異を同定する。95％以上の患者はNPC1遺伝子に変異があり、NPC2遺伝子に変異のある患者のわが国での報告はまだない。NPC1/NPC2遺伝子解析は鳥取大学生命機能研究支援エンター（担当：難波 栄二、ngmc@med.tottori-u.ac.jp）で対応が可能である。近年、遊離型コレステロールが非酵素反応で形成される酸化型ステロール（7-ケトコレステロール、コレスタン-3β、5α、6βトリオール）が、C型の血清で特異的に上昇していることが知られ、迅速な診断ができるようになっている1、2)。わが国では、一般財団法人脳神経疾患研究所先端医療センター（担当者：藤崎 美和、衞藤 義勝、sentanken@mt.strins.or.jp、電話044-322-0654　電子音後、内線2758）で測定可能であり、連絡して承諾が得られるようであれば、凍結血清1～2mLを送る。さらに尿に異常な胆汁酸が出現することが東北大学医学部附属病院薬剤部から報告され9)、この異常も診断的価値が高い特異的な検査の可能性があり、現在精度の検証が進められている。診断的価値が高いと考えられる場合、また精度の検証のためにも、東北大学医学部附属病院へ連絡（担当者：前川 正充、m-maekawa@hosp.tohoku.ac.jp）して、凍結尿5mLを送っていただきたい。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ ミグルスタット の治療効果C型の肝臓や脾臓には、遊離型コレステロール、スフィンゴミエリン、糖脂質（グルコシルセラミド、ラクトシルセラミド）、遊離スフィンゴシン、スフィンガニンが蓄積している。一方、脳では、コレステロールやスフィンゴミエリンの蓄積はほとんどなく、スフィンゴ糖脂質、とくにガングリオシッドGM2とGM3の蓄積が顕著である。このような背景から、グルコシルセラミド合成酵素の阻害剤であるn-butyl-deoxynojirimycin（ミグルスタット）を用いてグルコシルセラミド合成を可逆的に阻害し、中枢神経系のグルコシルセラミドを基質とする糖脂質の合成を減少させることで、治療効果があることが動物で確認された。さらに若年型と成人型のC型患者で、嚥下障害と眼球運動が改善することが報告され、2009年EUで、2012年わが国でC型の神経症状の治療薬として承認された。ミグルスタットは、乳児後期型、若年型、成人型の嚥下機能の改善・安定化に効果があり、誤嚥を少なくし、乳児後期型から成人型C型の延命効果に大きく影響することが報告されている。また、若年型のカタプレキシーや乳児後期型の発達の改善がみられ、歩行機能、上肢機能、言語機能、核上性注視麻痺の安定化がみられることが報告されている。乳児早期型では、神経症状の出現前の早い時期に治療を開始すると効果がある可能性が指摘されているが、乳児後期型、若年型、成人型の神経症状の安定化に比較して効果が乏しい。また、脾腫や肝腫大などの内臓症状には、効果がないと報告されている。ミグルスタットの副作用として、下痢、鼓腸、腹痛などの消化器症状が、とくに治療開始後の数週間に多いと報告されている。この副作用はミグルスタットによる二糖分解酵素の阻害によって、炭水化物の分解・吸収が障害され、浸透圧性下痢、結腸発酵の結果起こると考えられている。ほとんどの場合ミグルスタット継続中に軽快することが多く、ロペラミド塩酸塩（商品名：ロペミンほか）によく反応する。また、食事中の二糖（ショ糖、乳糖、麦芽糖）の摂取を減らすことでミグルスタットの副作用を減らすことができる。さらには、ミグルスタットを少量から開始して、増量していくことで副作用を軽減できる。■ ニーマン・ピック病C型患者のその他の治療について2）C型のモデルマウスでは、細菌内毒素受容体Toll様受容体4の恒常的活性化によって、IL-6やIL-8が過剰に産生され、脳内の炎症反応が起こり、IL-6を遺伝的に抑制することで、マウスの寿命が延長することが示唆されている5）。また、モデルマウスに非ステロイド性抗炎症薬を投与すると神経症状の発症が遅延し、寿命が延長することが報告されており6）、C型患者で細菌感染を予防し、感染時の早期の抗菌薬投与と抗炎症薬の投与によって炎症を抑えることが勧められる。また、教科書には記載されていないが、C型患者では早期に瞬目反射が減弱・消失し、まばたきが減少し、この結果眼球が乾燥する。この瞬目反射の異常に対するミグルスタットの効果は不明である。C型患者のケアにあたっては、瞬目反射の減弱に注意し、減弱がある場合には、眼球の乾燥を防ぐために点眼薬を使用することが大切である。4 今後の展望シクロデキストリンは、細胞内コレステロール輸送を改善し、遊離型コレステロールの蓄積を軽減させると、静脈投与での効果が報告されている3）。シクロデキストリンは、髄液の移行が乏しく、人道的使用で髄注を行っている家族もあるが、今後アメリカを中心に臨床試験が行われる可能性がある。また、組み換えヒト熱ショックタンパク質70がニーマン・ピック病C型治療薬として開発されている。そのほか、FDAで承認された薬剤のなかでヒストン脱アセチル化阻害剤（トリコスタチンやLBH589）が、細胞レベルでコレステロールの蓄積を軽減させること4, 7）や筋小胞体からCaの遊離を抑制し、筋弛緩剤として用いられているダントロレンが変異したNPCタンパク質を安定化する8）ことなどが報告され、ミグルスタット以外の治療薬の臨床試験が始まる可能性が高い。5 主たる診療科小児科（小児神経科）、神経内科、精神科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省難治性疾患克服事業 ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班 ライソゾーム病に関して（各論）ニーマン・ピック病C型（医療従事者向けのまとまった情報）鳥取大学医学部N教授Website（ニーマン・ピック病C型の研究情報を多数記載。医療従事者向けのまとまった情報）NP-C Suspicion Index ツール（NPCを疑う症状のスコア化ができる。提供: アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン株式会社）The NPC-info.com　Information for healthcare professionals に入り、Symptoms of niemann pick type C diseaseにて動画公開（ニーマン・ピック病C型に特徴的な症状のビデオ視聴が可能。提供: アクテリオン株式会社）患者会情報ニーマン・ピック病C型患者家族の会（患者とその患者家族の情報）1）大野耕策（編）. ニーマン・ピック病C型の診断と治療.医薬ジャーナル社;2015.2）Vanier MT. Orphanet J Rare Dis.2010;5:16.3）Matsuo M, et al. Mol Genet Metab.2013;108:76-81.4）Pipalia NH, et al. Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:5620-5625.5）Suzuki M, et al. J Neurosci.2007;27:1879-1891.6）Smith D, et al. Neurobiol Dis.2009;36:242-251.7）Maceyka M, et al. FEBS J.2013;280:6367-6372.8）Yu T, et al. Hum Mol Genet.2012;21:3205-3214.9）Maekawa M, et al. Steroids.2013;78:967-972.公開履歴初回2013年10月10日更新2016年04月19日

　先進国では高齢化が急速に進み、大きな社会問題となっている。わが国は、この点でいまや世界のトップランナーであり、深刻な社会問題を抱えている。わが国の国民皆保険制度は優れた点も多いが、社会構造の急激な変化に対応できず破綻寸前である。このような状況の中で生きていくための食事の質（食質）の重要性に、注目が集中している。　BMJ誌2016年3月22日号に掲載されたKurotani K氏らによる論文は、食質と死亡率について言及した医学研究で、わが国の保健所が多施設共同で行った興味深い前向きコホート研究である。本研究は、日本食事バランスガイドを使って食質を得点化し、日本食事バランスガイド（高得点であれば食質が良好、低得点であれば食質不良）による得点と死亡率との関係を、長期にわたり追跡調査した大規模前向きコホート研究である。　研究目的は、日本食事バランスガイドによる得点化と、総死亡率および原因別死亡率間の関係を調べることであった。　対象はがん、脳血管障害、虚血性心疾患、あるいは慢性肝疾患の既往歴のない45～75歳の男性3万6,624人、女性4万2,970人の合計7万9,594人。研究対象施設は、日本国内の11保健所。研究デザインは、中央値で15年間追跡できた大規模集団に基づく前向きコホート研究。　主要評価項目は、住民票および死亡診断書による確認済み死亡と死因であった。　食事バランスガイドに基づく高得点が総死亡率低下と関係しており、最高得点、最低得点に対する総死亡率の多変量調整ハザード比（95％信頼区間）は、最低得点ハザード＝基準ハザードとして、食事バランスガイド得点四分位数の増加に伴い、高得点になればなるほどハザード比（95%信頼区間）は、0.92（0.87～0.97）、0.88（0.83～0.93）および0.85（0.79～0.91）と低下し、食事バランスガイド得点10ポイントの増加で多変量調整ハザード比は0.93（0.91～0.95）に低下した。この得点は、心血管病死亡率と逆相関し（得点が上がれば死亡率は下がる）、10ポイントの増加でハザード比は0.93（0.89～0.98）に低下した。とりわけ脳血管障害と強い逆相関を示し、10ポイントの増加でハザード比は0.89（0.82～0.95）に低下した。がん死亡率に対しても逆相関する傾向を認めた［0.96（0.93～1.00）］が、統計学的有意に至らなかった。　日本食事バランスガイドを順守することは、日本成人の総死亡率、心血管死亡率、とりわけ脳血管病死亡率のリスク低下と密接に関連しており、がん死亡率に関しても同様の傾向を認めたが、本研究のみでは統計学的有意には至らなかった。　これまでの諸研究を加味すれば、食質はがん死亡率に関しても同様に、きわめて重要と考えられる。食質の重要性を前向き大規模研究により明らかにした、時宜にかなった研究で、健康の原点を食に回帰させる研究として興味深く、最近話題の腸内細菌の問題とも密接に関連する意義深い研究と理解する。

　アトピー性皮膚炎（AD）のリスク因子と、免疫炎症性因子（免疫グロブリンE（IgE）およびインターロイキン（IL）-4、IL-18）の中国におけるAD有病率の関係を明らかにすることを目的とした出生コホート研究が中国で行われた。Molecular and Cellular Probes誌オンライン版2016年3月31日号の掲載報告。　幼児ADのリスク因子を評価するため、合計921組の母親-新生児ペアを2009～11年の間に実施したアンケート調査から登録した。静脈血は母親から出産入院中に、臍帯血は出産時に採取した。幼児AD-母親のペア35組をAD患者群、ランダムに選択した非ADペア35組をコントロール群とした。酵素免疫測定法（ELISA）でIgE、IL-4、およびIL-18値を検出し、AD有病率との関係を検討した。アレルギーのリスク因子は、IgE 陽性例で評価された。　主な結果は以下のとおり。・家族収入、親のアトピー既往歴、初潮年齢、妊娠前の住宅リフォーム、妊娠中のウイルス感染、妊娠中のカルシウム補給が幼児ADの発症率を決定する要因となる可能性がある。・コントロール群と比較して、AD患者群で母体血清と臍帯血のIgEとIL-4値がより高いレベルを示した（p＜0.01）。・AD症例において、IL-8は母体血清中でのみ増加した（p＜0.01）。・イエダニのアレルゲン、ヨモギ花粉、真菌胞子は、IgE陽性AD発生のリスク因子であった。

　4月11日、都内にて「臨床試験結果と実臨床のギャップはなぜ生まれるのか」をテーマに、メディアラウンドテーブルが実施された（主催：アッヴィ合同会社）。演者は高口 浩一氏（香川県立中央病院 院長補佐 診療科長）。本ラウンドテーブルでは、C型肝炎の新規経口治療薬の話題を交えて、臨床試験データの持つ意味があらためて解説された。進化するC型肝炎治療、その臨床試験は　C型肝炎ウイルスは1989年に米国で発見され、1992年からインターフェロンを用いた治療が開始、その後ペグインターフェロン療法が主体の時期が長く続いた。しかし、2014年のインターフェロンを使用しない経口薬のみのダクラタスビル/アスナプレビル併用療法の登場を境に、C型肝炎は経口薬で治療するという新しい時代に突入した。また、2015年にはオムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル配合錠（商品名：ヴィキラックス配合錠）をはじめとした、インターフェロンが効きにくかったジェノタイプ1のC型肝炎患者のウイルス学的著効率（SVR12）が90％を超える薬剤が登場している。　しかし、実臨床では必ずしも臨床試験通りとはいかない。例えば、レジパスビル/ソホスブビル配合錠は臨床試験において日本人におけるSVR12が100％と報告されているが1）、高口氏の施設では投与した97例のSVR12は93.9％と、試験時と比較して低かった。この臨床試験と実臨床の差をどう捉えるべきだろうか？ 高口氏は臨床試験の限界として、「5つのToo」を挙げた。臨床試験と実臨床の差、ポイントは「5つのtoo」　臨床試験の持つ問題点として、以下の5つが挙げられる2)。１．Too few：通常1,000例程度と、十分な症例数で検証されているわけではない２．Too simple：症例の年齢や併用薬、合併症などに制限がある３．Too brief：試験薬の投与期間が短い４．Too median-age：症例の年齢幅が狭く、小児や高齢者などへの適用例は少ない５．Too narrow：腎・肝機能障害のある患者や妊婦は対象から除かれている　レジパスビル/ソホスブビル配合錠の場合も、実際に使用する患者は臨床試験時よりも高齢者が多いため、加齢に伴う生理機能の低下や併存疾患の存在が影響している可能性がある。また、病状の進行や服薬アドヒアランスが、効果や安全性に影響を与える点も注意が必要だ。新薬をより安全に使用するために、臨床試験データを活用　しかし、臨床試験データを用いることで、試験時より良い治療効果が出る場合もある。高口氏の施設では、ソホスブビル＋リバビリンの治療を行った91例におけるSVR12は100％であり、これは臨床試験時の96.4％3）よりも良い結果であった。この点について、高口氏は「臨床試験での結果を基に、副作用対策を行ったためではないか。例えば、リバビリンは重症な貧血などの副作用が起こることもあり、そのため治療の継続が困難な患者もいる。実臨床ではこの点について、投与量を工夫し、より患者に合った量を投与するなど、専門医の臨床経験が治療成績に貢献した点もあるのではないか」と考察した。薬効を最大限に発揮させるために―早期発見の重要性　C型肝炎の治療は日々進化し、完治が望める疾患になりつつある。しかし、疾患が進行し、肝硬変になると薬剤が肝細胞に移行しづらくなるため、治療効果は低下する。高口氏は、現在のC型肝炎治療の問題点として、C型肝炎抗体検査の普及が不十分な点を指摘した。C型肝炎は検査によって容易に発見できるにもかかわらず、検査が普及していないため気付かれないことが多い。そのため、症状が出た時点ではかなり進行しており、薬が効きづらいケースもあるという。　高口氏は、「C型肝炎は簡単な検査で発見できるにもかかわらず、健康診断に組み込まれていない場合が多い。早期発見し、肝硬変に移行する前に治療を開始することは、患者さんにとって大きなメリットとなる。数千円程度の自己負担でできることが多いので、早期発見の重要性を再認識いただき、積極的に検査を実施していただきたい」と、抗体検査の持つ重要性も併せて強調し、セミナーを結んだ。参考文献１）ハーボニ―錠承認時評価資料・国内第III相臨床試験（GS-US-337-0113 試験）２）Rogers AS. Drug Intell Clin Pharm.1987;21:915-920.３）ソバルディ錠・国内第III相臨床試験（GS-US-334-0118 試験）

　双極性障害（BD）の発症に対する環境リスク因子については十分にわかっていない。イタリア・Centro Lucio BiniのCiro Marangoni氏らは、長期研究によりBDの有病率、罹病期間、環境曝露の予測値を評価した。Journal of affective disorders誌2016年3月15日号の報告。　著者らは、2015年4月1日までのPubMed、Scopus、PsychINFOのデータベースより、関連キーワード（出生前曝露、母体内曝露、トラウマ、児童虐待、アルコール依存症、大麻、喫煙、コカイン、中枢興奮薬、オピオイド、紫外線、汚染、地球温暖化、ビタミンD、双極性障害）と組み合わせて体系的に検索し、当該研究を抽出した。追加の参照文献は相互参照を介して得た。（1）長期コホート研究または長期デザインの症例対照研究、（2）初期評価時に生涯BDの診断がなく、フォローアップ時に臨床的または構造化評価でBDと診断された患者の研究が含まれた。家族性リスク研究は除外した。研究デザインの詳細、曝露、診断基準の詳細と双極性障害リスクのオッズ比（OR）、相対リスク（RR）またはハザード比（HR）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2,119件中、22件が選択基準を満たした。・識別されたリスク因子は、3つのクラスタに分類可能であった。（1）神経発達（妊娠中の母体のインフルエンザ；胎児発育の指標）（2）物質（大麻、コカイン、その他の薬；オピオイド薬、精神安定剤、興奮剤、鎮静剤）（3）身体的/心理的ストレス（親との別れ、逆境、虐待、脳損傷）・唯一の予備的エビデンスは、ウイルス感染、物質またはトラウマの曝露がBDの可能性を高めることであった。・利用可能なデータが限られたため、特異性、感度、予測値を計算することができなかった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害I型とII型、その違いを分析 双極性障害治療、10年間の変遷は

第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」 第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」 第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」 第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」 第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」 第6回　神経内科「答えは脳ではない」 第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」 第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」 循環器、消化器、呼吸器…どんな臓器の専門医でも日々の専門診療のなかでなかなか原因が突き止められない「熱」に直面することがあります。そんな専門医が抱える不明熱を「熱」のスペシャリスト・フィーバー國松が徹底分析。各科で遭遇しやすいキホンの熱から、検査ではわからない困った熱まで、それらの鑑別方法、対処法を詳しく解説します。 国立国際医療研究センター病院で不明熱外来を担う講師は、院内外の各科からさまざまな不明熱のコンサルトを受け、日々、その発熱の原因究明に挑んでいます。本DVDで取り上げるのは、循環器、消化器、呼吸器、腎臓、血液、神経、膠原病、感染症の8領域。「熱」に自信を持って立ち向かえる！発熱診療の強力な手がかりをお届けします！第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」第１回は循環器内科編。循環器内科でみられるキホンの不明熱、検査ですぐにはわからない困った不明熱を解説します。「循環器疾患で来たはずなのに発熱が続いている…」「救命後に下がらない熱…」特に入院中の患者によくみられる不明熱のさまざまな可能性と、原因究明のためのアプローチを、熱のスペシャリスト・國松淳和氏がご紹介します。第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」第2回は消化器内科編。自己免疫疾患から機能性疾患まで、幅広くさまざまな疾患を扱う消化器内科医が、しばしば遭遇する不明熱について解説します。内視鏡や生検では診断のつかない、困った熱の原因を探るためのヒントを紹介します。10歳代から20年以上続く発熱と腹痛の原因疾患とは…!?第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」第3回は呼吸器内科編。不明熱のコンサルトを受けることも多い呼吸器内科医が、本当に困る不明熱について解説します。呼吸器という限られた臓器のなかで感染症から、まれな悪性疾患まで、さまざまな疾患の可能性がありうる領域です。特に混乱しやすいのが、原因が呼吸器疾患でなかった場合…肺炎と肺炎随伴胸水と考えていた患者が、実は横隔膜下膿瘍だったなど。見落としがちな疾患をリストアップして紹介します。第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」第4回は腎臓内科編。腎臓内科で不明熱に遭遇した場合、熱源が疑えても「造影剤を使用しにくい」「試験的な投薬をしにくい」という問題があります。腎機能障害患者の不明熱に対して想起すべき鑑別疾患、絶対に行うべき検査について解説します。また、長期透析という特別な背景を持つ患者の不明熱については、どうアプローチすべきなのか!? 國松氏がコンサルトを受けた実際の症例も紹介。　第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」第5回は血液内科編。「不明熱と血球減少」は臨床内科医にとって鬼門！そのため血球減少の相談が血液内科の先生に集中しがちです。そんな他科からのコンサルトや、基礎疾患のわからない外来患者を効率よく診断するために、血球減少を来すキホンの疾患リスト、ウイルス性疾患の鑑別点を紹介します。抗体検査はもちろん必要ですが、時として素早い臨床診断も重要です。第6回　神経内科「答えは脳ではない」第6回は神経内科編。”Help me! Help me!” は神経内科医が押さえておきたい熱が出る12病態の頭文字！病態ごとに想起すべき疾患名をリストアップして解説します。また、「循環器内科のまれで重篤な疾患」と勘違いされがちな感染性心内膜炎（ＩＥ）についてもレクチャー。心原性脳塞栓症の患者が来たら、まずはＩＥのハイリスク群からチェックしましょう！よくある疾患でも、その裏に隠れている疾患を見逃さないための注意が必要です。第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」第7回は膠原病科編。発熱のコンサルトに慣れている膠原病科の先生は、その原因疾患が膠原病であれば困ることはありません。困るのはやはり、最大かつ永遠の好敵手であるリンパ腫！SLEや成人スティル病など、臨床診断を行う膠原病科医にとって、病理組織検査でなければ診断できないものこそ難問です。そんな膠原病科の不明熱について、熱のスペシャリスト國松淳和先生が、症例診断も交えて解説します。第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」日頃から不明熱の精査に慣れている感染症内科の先生方が困るのは、感染症を検討し尽くしても診断のつかない不明熱！皮疹、高サイトカイン、菌血症様という代表的な症候から臨床診断するコツや、不明熱精査と同時に始める「不明熱治療」という考え方と方法について解説します。症例検討は、ほぼ無症候で40度以上の発熱を2年間も繰り返す12歳女児。その最終診断とは？

　生後6ヵ月以内の抗菌薬使用は、7歳までの体重増と統計的に有意な関連はみられないことが、米国・フィラデルフィア小児病院のJeffrey S. Gerber氏らが行った後ろ向き縦断研究の結果、示された。マウスを用いた動物実験では、誕生後早期の抗菌薬使用は、腸内細菌叢を乱し炭水化物・脂質の代謝を変化させ肥満と関連することが示されている。一方、ヒトの乳児期抗菌薬使用と幼少期体重増との関連を検討した研究では、相反する報告が寄せられている。JAMA誌2016年3月22・29日号掲載の報告。6ヵ月以内の抗菌薬使用と、6ヵ月齢～7歳までの体重変化の関連を主要評価　研究グループは、ペンシルベニア州、ニュージャージー州、デラウェア州にわたる30の小児プライマリケア診療所のネットワークから、人種や社会経済的背景が多様な20万例超の小児を集めて、後ろ向きに、単生児縦断研究および適合双生児による縦断研究を行った。　被験者は、2001年11月1日～11年12月31日に、在胎期間35週以上で、出生時体重2,000g以上または在胎期間基準体重の5パーセンタイル以上で誕生し、生後14日以内に予防接種・健康診査を受け1歳までにさらに少なくとも2回受診している小児であった。複合的慢性症状がある児、長期に抗菌薬を投与もしくは複数の全身性コルチコステロイド処方を受ける児は除外した。　検討には、単生児3万8,522例と、抗菌薬使用が不一致の双生児92例（46組）を包含。フォローアップの最終データ日は12年12月31日であった。　主要アウトカムは、生後6ヵ月間で全身性抗菌薬を使用した児の、月齢6ヵ月から7歳までの予防接種・健診時に測定した体重とした。乳児期抗菌薬使用と幼少期体重変化に有意な関連なし　単生児群は女児が50％、平均出生時体重は3.4kgであり、生後6ヵ月間の抗菌薬使用例は5,287例（14％）であった。使用時の平均年齢は4.3ヵ月であった。使用例の24％が広域スペクトラム抗菌薬、5％がマクロライド系抗菌薬の投与で、大半（79％）が1コースのみの投与であった。また、あらゆる抗菌薬の使用は、月齢24ヵ月では67％に増加しており、52％が広域スペクトラム、19％がマクロライド系であった。　解析の結果、生後6ヵ月の抗菌薬使用は体重変化率と、統計的に有意な関連はなかった（0.7％、95％信頼区間[CI]：－0.1～1.5、p＝0.07）。2～5歳の体重変化率に相当する推定体重増は0.05kg（95％CI：－0.004～0.11）であった。サブ解析で、抗菌薬の投与コース数の違い（1、2、≧3コース）や種類別（狭域スペクトラム、広域スペクトラム、マクロライド系）にみた場合も、使用と体重変化に有意な関連はみられなかった。　双生児は女児38％、平均出生時体重2.8kgで、抗菌薬使用時の平均年齢は4.5ヵ月であった。　解析の結果、生後6ヵ月の抗菌薬使用と、体重変化の差と関連はみられなかった（使用双生児群と非使用双生児群の年当たりの差：－0.09kg、95％CI：－0.26～0.08、p＝0.30）。　著者は、「低年齢の健康児では、抗菌薬使用を制限する多くの理由があるが、その1つに体重増は該当しないようだ」と述べている。