わが国での最近のインフルエンザとノロウイルス感染症の流行時における定点サーベイランスデータを用いた研究から、これら感染症の流行と土壌放射線が相関していることが報告された。本研究は岡山大学の井内田科子氏らによる探査的研究で、今回の結果から免疫力低下と土壌放射線による照射に潜在的な関連があることが示唆された。Epidemiology and infection誌オンライン版2017年1月16日号に掲載。　著者らは、インフルエンザとノロウイルス感染症の最近3回の流行期における定点サーベイランスデータ（20歳未満）を用いた。地理情報システム（GIS）の空間的解析手法を用い、定点発症率から流行拡大パターンをマッピングした。また、土壌中のウラン、トリウム、酸化カリウムのデータを用いて各定点での平均土壌放射線（dm）を算出、発症率を0.01μGy/h単位で調べ、発症率と平均土壌放射線との関連を評価した。　主な結果は以下のとおり。・インフルエンザとノロウイルス感染症の流行・集団感染は、放射線被曝が比較的高い地域でみられた。・発症率と放射線量との間に正の相関が認められ、インフルエンザでは r＝0.61～0.84（p＜0.01）、ノロウイルス感染症では r＝0.61～0.72（p＜0.01）であった。・放射線被曝が0＜dm＜0.01と0.15≦dm＜0.16の地域の間には発症率の増加が認められ、インフルエンザは1.80倍（95％信頼区間：1.47～2.12）、ノロウイルス感染症は2.07倍（同：1.53～2.61）高かった。

　慢性C型肝炎に対するRG-101の第IB相二重盲検無作為化試験の結果が、オランダ・Academic Medical CenterのMeike H van der Ree氏らにより報告された。2mg/kgまたは4mg/kgの単回投与は、いずれも忍容性良好であり、投与を受けた全患者28例で4週間にわたってウイルス量の低下が認められ、3例については76週にわたるウイルス量低下の持続が認められた。RG-101は、C型肝炎ウイルス（HCV）複製の重要な宿主因子であるmiR-122を拮抗するN-アセチルガラクトサミン抱合オリゴヌクレオチドをターゲットとする。Lancet誌オンライン版2017年1月10日号掲載の報告。2mg/kgまたは4mg/kgとプラセボを投与し評価　試験は、さまざまなHCV遺伝子型の患者を多施設から登録し、RG-101またはプラセボに7対1の割合で無作為に割り付けて行われた。被験者は、年齢18～65歳、男性および閉経後または子宮摘出後の女性で、HCV遺伝子型1、3または4に24週以上感染していると診断され、インターフェロンαベース未治療患者と同治療後再発患者を対象とした。複数ウイルスに感染（B型肝炎ウイルスやHIVウイルス）、非代償性肝硬変や肝細胞がん歴のある患者は除外した。無作為化はSAS procedure Proc Planを用いて独立的に非盲検下で統計家によって行われた。　試験は、第1コホートにはRG-101の2mg/kg皮下注またはプラセボを、第2コホートには4mg/kg皮下注またはプラセボをそれぞれ投与して行われた。　被験者は、無作為化後8週間のフォローアップ（全患者対象）と、最長76週間のフォローアップ（ウイルス増殖のない患者、プラセボ群への割り付け患者は除く）を受けた。試験の主要目的は、RG-101の安全性と忍容性の評価であった。2mg/kg、4mg/kgとも忍容性良好でウイルス量は持続的に低下　2014年6月4日～10月27日の間に32例が登録された。年齢中央値は52歳（IQR：49～57）、男性被験者が24例、女性は8例で、HCV遺伝子型別では1型16例、3型10例、4型6例であった。　第1コホートでは、14例がRG-101の2mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。第2コホートでは14例がRG-101の4mg/kg皮下注群に、2例がプラセボ群に割り付けられた。　結果、1つ以上の治療関連有害事象を報告したのは、28例中26例であった。　4週時点で、ベースラインからのウイルス量の持続的低下中央値は、2mg/kg皮下注群が4.42（IQR：3.23～5.00）log10IU/mL、4mg/kg皮下注群が5.07（IQR：4.19～5.35）log10IU/mLであった。また3例の患者については、RG-101単回投与後76週間、HCV RNAが検出されなかった。12週時点またはそれ以前のウイルス増殖は耐性出現と関連しており、HCV遺伝子の5’UTRにおけるmiR-122結合領域の代替と関わるものであった。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。第25回となる今回は、「リケッチア症に気を付けろッ！　その3」です。前回からだいぶ時間が空いてしまいましたが、おそらく誰も気付いていないと思いますので、何食わぬ顔で続けたいと思います。今回は、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断と治療についてですッ！鑑別診断あれこれツツガムシ病と日本紅斑熱は、流行地域が一部重複しており、また臨床像も似ています。痂皮の大きさ、リンパ節腫脹の有無、皮疹の分布など細かい差異があることについては前回（第24回）ご説明しました。さて、それではリケッチア症以外に鑑別診断として考えるべき疾患にはどのようなものがあるのでしょうか。よく流行地域で問題になっているのは、重症熱性血小板減少症候群（SFTS）との鑑別ですね。SFTSは第1、2回でご紹介したとおり、西日本で発生がみられるマダニ媒介性感染症です。発熱、頭痛、関節痛、筋肉痛などの臨床像がリケッチア症と共通しており、またまれにSFTSでも皮疹がみられることもあるようです。流行地域は異なりますが、同様の臨床像を呈する疾患として、これまた第3、4回でご紹介したBorrelia miyamotoi感染症も挙げられます。これまでのところ報告は北海道に限られていますが、北海道以外の都道府県でもmiyamotoiを保有するマダニは分布しているといわれています。さらにさらに、第22回でご紹介したヒト顆粒球アナプラズマ症も臨床像は酷似しています。これらのマダニ媒介感染症は、リケッチア症における重要な鑑別診断すべき疾患といえるでしょう。しかし、これらのマニアックな鑑別診断だけではありません。それ以外にも発熱＋皮疹があり、気道症状があれば麻疹、風疹、水痘、パルボウイルスB19感染症、髄膜炎菌感染症などを考えなければなりませんし、海外渡航歴があればデング熱、チクングニア熱、ジカ熱などを考えなければなりません。これらに加えて、いわゆる「フォーカスがはっきりしない発熱」を呈する患者さんを診た場合には、表のような感染症を考えるようにしましょう。画像を拡大するどうするリケッチア症の確定診断さて、ツツガムシ病と日本紅斑熱の診断はポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査または抗体価検査で診断します。コマーシャルベースでの検査としては、ツツガムシ病の血清抗体検査があります。国内のリケッチア症検査において、ツツガムシ病の血清型Orientia tsutsugamushi Kato、Karp、Gilliamの3種の抗原のみが血清診断の体外診断薬として承認、保険適用となっています。急性期血清でIgM抗体が有意に上昇しているとき、あるいは、ペア血清で抗体価が4倍以上上昇したときが陽性となりますが、注意点としては1回の抗体検査では診断がつかないことが多いため、1回目が陰性であったとしても2〜4週後にペア血清を提出すべしッ！　です。また、もはや遠い過去になりましたが「リケッチア症に気を付けろッ！　その１」でお話したとおりタテツツガムシによる血清型Kawasaki/Kurokiに関しては交差反応による上昇で診断するしかなく、Kato、Karp、Gilliamの3種が上昇していないからといってツツガムシ病を否定することができないのが悩ましいところです。すなわちッ！　これらの抗体検査が陰性であっても強くツツガムシ病を疑う場合や日本紅斑熱を疑った際には、保健所を介して行ういわゆる「行政検査」になりますッ！　最寄りの保健所に連絡して、検査を依頼しましょう。地方衛生研究所では、抗体検査以外にもPCRが可能なことがあります。PCRを行うための検体は一般的には全血を用いますが、痂皮のPCRも有用であるという報告があります。地方衛生研究所によっては、痂皮のPCRを施行してくれるかもしれませんので確認しましょう。リケッチア症の治療このように、ツツガムシ病や日本紅斑熱は、ただちに診断がつくものではありません。だからといって診断がつくまで治療をせずにいると、重症化することも多々ありますので、これらのリケッチア症を疑った際には、エンピリック治療を開始すべきでしょう。「治療開始の遅れが、重症化のリスクファクターとなっていた」という報告もありますので、リケッチア感染症を疑い次第、ミノサイクリン（商品名：ミノマイシン）点滴もしくはドキシサイクリン（同：ビブラマイシン）内服での治療を開始しましょう。点滴であればミノサイクリン100mgを12時間ごと、内服であればドキシサイクリン100mgを1日2回になります。通常であれば72時間以内に解熱がみられることが多いとされています。妊娠や年齢などの問題でテトラサイクリン系が使用できない場合、ツツガムシ病ではアジスロマイシン（同：ジスロマック）が、日本紅斑熱ではニューキノロン系薬が第2選択薬になります。リケッチア症の種類によって第2選択薬が異なりますので、お間違えのないようにご注意ください。というわけで、3回にわたって国内の代表的なリケッチア症であるツツガムシ病と日本紅斑熱についてご紹介してきました。次回は、日本国内でみつかっているまれなリケッチア症についてご紹介したいと思いますッ！　まだまだ日本には、あまり知られていないリケッチア症が存在するのですッ!!1）Lee N, et al. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:973-978.2）Kim DM, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:1296-1300.

　米国のジカウイルス感染妊婦の胎児および乳幼児の6％に、ウイルス感染関連の先天性異常を認め、感染が妊娠初期の場合は11％に上り、とくに脳異常や小頭症が多いことが、米国疾病対策予防センター（CDC）のMargaret A Honein氏らUS Zika Pregnancy Registry Collaborationの調査で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2016年12月15日号に掲載された。妊娠初期のジカウイルス感染妊婦の胎児/乳幼児における小頭症のリスクは、仏領ポリネシアのデータでは約1％、ブラジル・バイア州では1～13％と報告されている。2009～13年に米国で実施されたジカウイルス感染がない妊婦の調査では、小頭症の発症率は生児出産1万人当たり約7件であったが、感染妊婦におけるリスクの程度は知られていなかった。感染妊婦442例で先天性異常のリスクを検討　研究グループは、母親の妊娠中のジカウイルス感染時期別の、胎児/乳幼児における先天性異常の発症率および母親の症状を調査した。　US Zika Pregnancy Registry（USZPR）に、2016年1月15日～9月22日にアメリカ大陸とハワイ島から登録された、ジカウイルス感染が検査で確認された母親とその胎児、乳幼児のデータを解析した。　ジカウイルス関連の先天性異常として、小頭症を伴う脳異常、これを伴わない脳異常、神経管欠損および他の早期脳形成異常、眼異常、他の中枢神経系異常について検討を行った。　ジカウイルス感染が確認された442例の妊婦が解析の対象となった。年齢中央値は28歳（範囲：15～50歳）だった。271例（61％）は無症状で、167例（38％）に症状が認められたが、4例（1％）は症状に関する情報が得られなかった。症状の有無でリスクに差ない、妊娠中期～後期感染で発症なし　ジカウイルス関連の先天性異常は26例（6％、95％信頼区間[CI]：4～8％）の胎児/乳幼児に認められた。このうち、21例が395例の生児出産の乳幼児、5例が47例の妊娠損失の胎児であった。また、16例（6％、95％CI：4～9）は271例の妊娠中に無症状の妊婦、10例（6％、95％：3～11）は167例の有症状の妊婦の胎児/乳幼児であった。　26例の先天性異常を有する胎児/乳幼児のうち、4例は小頭症で、神経画像検査は行われていなかった。また、14例は小頭症を伴う脳異常、4例は小頭症を伴わない脳異常であった。脳異常には、脳内石灰化、脳梁異常、皮質形成異常、脳萎縮、脳室拡大、水頭症、小脳異常が含まれた。　小頭症は、全体で4％（18/442例）の乳幼児に認められた。母親に症状がみられるか、妊娠初期（第1三半期および妊娠前後）にウイルスに曝露した85例の胎児/乳幼児のうち、先天性異常が認められたのは9例（11％、95％CI：6～19％）であった。また、妊娠中のウイルス曝露が妊娠第2、3三半期の母親では、胎児/乳幼児に先天性異常はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、ジカウイルスに曝露したすべての妊婦に対するスクリーニングの重要性を支持するもの」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義高安動脈炎（Takayasu Arteritis：TAK）は、血管炎に属し、若年女性に好発し、大動脈および大動脈1次分枝に炎症性、狭窄性、または拡張性の病変を来し、全身性および局所性の炎症病態または虚血病態により諸症状を来す希少疾病である。1908年に金沢医学専門学校（現・金沢大学医学部）眼科教授の高安 右人氏（図1）により初めて報告された。画像を拡大する呼称には、大動脈炎症候群、高安病、脈なし病などがあるが、各学会において「高安動脈炎」に統一されている。2012年に改訂された血管炎のChapel Hill分類（図2）1）により、英文病名は“Takayasu arteritis”に、略語は“TAK”に改訂された。画像を拡大する■ 疫学希少疾病であり厚生労働省により特定疾患に指定されている。2012年の特定疾患医療受給者証所持者数は、5,881人（人口比0.0046％）だった。男女比は約1：9である。発症年齢は10～40代が多く、20代にピークがある。アジア・中南米に多い。TAK発症と関連するHLA-B*52も、日本、インドなどのアジアに多い。TAK患者の98％は家族歴を持たない。■ 病因TAKは、（1）病理学的に大型動脈の肉芽腫性血管炎が特徴であること、（2）特定のHLAアレル保有が発症と関連すること、（3）種々の炎症性サイトカインの発現亢進が報告されていること、（4）ステロイドを中心とする免疫抑制治療が有効であることから、自己免疫疾患と考えられている。1）病理組織像TAKの標的である大型動脈は中膜が発達しており、中膜を栄養する栄養血管（vasa vasorum）を有する。病変の主座は中膜の外膜寄りにあると考えられ、（1）外膜から中膜にかけて分布する栄養血管周囲への炎症細胞浸潤、（2）中膜の破壊（梗塞性病変、中膜外側を主とした弾性線維の虫食い像、弾性線維を貪食した多核巨細胞の出現）、これに続発する（3）内膜の細胞線維性肥厚および（4）外膜の著明な線維性肥厚を特徴とする。進行期には、（5）内膜の線維性肥厚による内腔の狭窄・閉塞、または（6）中膜破壊による動脈径の拡大（＝瘤化）を来す。2）HLA沼野 藤夫氏らの功績により、HLA-B*52保有とTAK発症の関連が確立されている。B*52は日本人の約2割が保有する、ありふれたHLA型である。しかし、TAK患者の約5割がB*52を保有するため、発症オッズ比は2～3倍となる。B*52保有患者は非保有患者に比べ、赤沈とCRPが高値で、大動脈弁閉鎖不全の合併が多い。HLA-B分子はHLAクラスI分子に属するため、TAKの病態に細胞傷害性T細胞を介した免疫異常が関わると考えられる。3）サイトカイン異常TAKで血漿IL-12や血清IL-6、TNF-αが高値との報告がある。2013年、京都大学、東京医科歯科大学などの施設と患者会の協力によるゲノムワイド関連研究により、TAK発症感受性因子としてIL12BおよびMLX遺伝子領域の遺伝子多型（SNP）が同定された2）。トルコと米国の共同研究グループも同一手法によりIL12B遺伝子領域のSNPを報告している。IL12B遺伝子はIL-12/IL-23の共通サブユニットであるp40蛋白をコードし、IL-12はNK細胞の成熟とTh1細胞の分化に、IL-23はTh17細胞の維持に、それぞれ必要であるため、これらのサイトカインおよびNK細胞、ヘルパーT細胞のTAK病態への関与が示唆される。4）自然免疫系の関与TAKでは感冒症状が、前駆症状となることがある。病原体成分の感作後に大動脈炎を発症する例として、B型肝炎ウイルスワクチン接種後に大型血管炎を発症した2例の報告がある。また、TAK患者の大動脈組織では、自然免疫を担当するMICA（MHC class I chain-related gene A）分子の発現が亢進している。前述のゲノムワイド関連研究で同定されたMLX遺伝子は転写因子をコードし、報告されたSNPはインフラマソーム活性化への関与が示唆されている。以上をまとめると、HLAなどの発症感受性を有する個体が存在し、感染症が引き金となり、自然免疫関連分子やサイトカインの発現亢進が病態を進展させ、最終的に大型動脈のおそらく中膜成分を標的とする獲得免疫が成立し、慢性炎症性疾患として確立すると考えられる。■ 症状1）臨床症状TAKの症状は、（1）全身性の炎症病態により起こる症状と（2）各血管の炎症あるいは虚血病態により起こる症状の2つに分け、後者はさらに血管別に系統的に分類すると理解しやすい（表1）。画像を拡大する2）合併疾患TAKの約6％に潰瘍性大腸炎（UC）を合併する。HLA-B*52およびIL12B遺伝子領域SNPはUCの発症感受性因子としても報告されており、TAKとUCは複数の発症因子を共有する。■ 分類1）上位分類血管炎の分類には前述のChapel Hill分類（図2）が用いられる。「大型血管炎」にTAKと巨細胞性動脈炎（GCA）の2つが属する。2）下位分類畑・沼野氏らによる病型分類（1996年）がある（図3）3）。画像を拡大する■ 予後1年間の死亡率3.2％、再発率8.1％、10年生存率84％という報告がある。予後因子として、（1）失明、脳梗塞、心筋梗塞などの各血管の虚血による後遺症、（2）大動脈弁閉鎖不全、（3）大動脈瘤、（4）ステロイド治療による合併症（感染症、病的骨折、骨壊死など）が挙げられる。診断および治療の進歩により、予後は改善してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 検査1）各画像検査による血管撮影TAKは、生検が困難であるため、画像所見が診断の決め手となる。（1）画像検査の種類胸部X線、CT、MRI、超音波、血管造影、18F-FDG PET/PET-CTなどがある。若年発症で長期観察を要するため、放射線被曝を可能な限り抑える。（2）早期および活動期の画像所見大型動脈における全周性の壁肥厚は発症早期の主病態であり、超音波検査でみられる総頸動脈のマカロニサイン（全周性のIMT肥厚）や、造影後期相のCT/MRIでみられるdouble ring-like pattern（肥厚した動脈壁の外側が優位に造影されるため、外側の造影される輪と内側の造影されない輪が出現すること）が特徴的である。下行大動脈の波状化（胸部X線で下行大動脈の輪郭が直線的でなく波を描くこと）も早期の病変に分類され、若年者で本所見を認めたらTAKを疑う。動脈壁への18F-FDG集積は、病変の活動性を反映する（PET/PET-CT）。ただし動脈硬化性病変でもhotになることがある。PET-CTはTAKの早期診断（感度91～92％、特異度89～100％）と活動性評価の両方に有用である（2016年11月時点で保険適用なし）。（3）進行期の画像所見大型動脈の狭窄・閉塞・拡張は、臨床症状や予後と関連するため、CTアンギオグラフィ（造影早期相の3次元再構成）またはMRアンギオグラフィ（造影法と非造影法がある）で全身の大型動脈の開存度をスクリーニングかつフォローする。上行大動脈は拡張し、大動脈弁閉鎖不全を伴いやすい。従来のgold standardであった血管造影は、血管内治療や左室造影などを目的として行い、診断のみの目的では行われなくなった。（4）慢性期の画像所見全周性の壁石灰化、大型動脈の念珠状拡張（拡張の中に狭窄を伴う）、側副血行路の発達などが特徴である。2）心臓超音波検査大動脈弁閉鎖不全の診断と重症度評価に必須である。3）血液検査（1）炎症データ：白血球増加、症候性貧血、赤沈亢進、血中CRP上昇など（2）腎動脈狭窄例：血中レニン活性・アルドステロンの上昇■ 診断基準下記のいずれかを用いて診断する。1）米国リウマチ学会分類基準（1990年、表2）4）6項目中3項目を満たす場合にTAKと分類する（感度90.5％、特異度97.8％）。この分類基準にはCT、MRI、超音波検査、PET/PET-CTなどが含まれていないので、アレンジして適用する。2）2006-2007年度合同研究班（班長：尾崎 承一）診断基準後述するリンクまたは参考文献5を参照いただきたい。なお、2016年11月時点で改訂作業中である。画像を拡大する■ 鑑別診断GCA、動脈硬化症、血管型ベーチェット病、感染性大動脈瘤（サルモネラ、ブドウ球菌、結核など）、心血管梅毒、炎症性腹部大動脈瘤、IgG4関連動脈周囲炎、先天性血管異常（線維筋性異形成など）との鑑別を要する。中高年発症例ではTAKとGCAの鑑別が問題となる（表3）。GCAは外頸動脈分枝の虚血症状（側頭部の局所的頭痛、顎跛行など）とリウマチ性多発筋痛症の合併が多いが、TAKではそれらはまれである。画像を拡大する3 治療■ 免疫抑制治療の適応と管理1）初期治療疾患活動性を認める場合に、免疫抑制治療を開始する。初期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態にすること（寛解導入）である。Kerrの基準（1994年）では、（1）全身炎症症状、（2）赤沈亢進、（3）血管虚血症状、（4）血管画像所見のうち、2つ以上が新出または増悪した場合に活動性と判定する。2）慢性期治療慢性期治療の目的は、可及的に疾患活動性が低い状態を維持し、血管病変進展を阻止することである。TAKは緩徐進行性の経過を示すため、定期通院のたびに診察や画像検査でわかるような変化を捉えられるわけではない。実臨床では、鋭敏に動く血中CRP値をみながら服薬量を調整することが多い。ただし、血中CRPの制御が血管病変の進展阻止に真に有用であるかどうかのエビデンスはない。血管病変のフォローアップは、通院ごとの診察と、1～2年ごとの画像検査による大型動脈開存度のフォローが妥当と考えられる。■ ステロイドステロイドはTAKに対し、最も確実な治療効果を示す標準治療薬である。一方、TAKは再燃しやすいので慎重な漸減を要する。1）初期量過去の報告ではプレドニゾロン（PSL）0.5～1mg/kg/日が使われている。病変の広がりと疾患活動性を考慮して初期量を設定する。2006-2007年度合同研究班のガイドラインでは、中等量（PSL 20～30mg/日）×2週とされているが、症例に応じて大量（PSL 60 mg/日）まで引き上げると付記されている。2）減量速度クリーブランド・クリニックのプロトコル（2007年）では、毎週5mgずつPSL 20mgまで、以降は毎週2.5mgずつPSL 10mgまで、さらに毎週1mgずつ中止まで減量とされているが、やや速いため再燃が多かったともいえる。わが国の106例のコホートでは、再燃時PSL量は13.3±7.5mg/日であり、重回帰分析によると、再燃に寄与する最重要因子はPSL減量速度であり、減量速度が1ヵ月当たり1.2mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なった。この結果に従えば、PSL 20mg/日以下では、月当たり1.2mgを超えない速度で減量するのが望ましい。以下に慎重な減量速度の目安を示す。（1）初期量：PSL 0.5～1mg/kg/日×2～4週（2）毎週5mg減量（30mg/日まで）（3）毎週2.5mg減量（20mg/日まで）（4）月当たり1.2mgを超えない減量（5）維持量：5～10mg/日3）維持量維持量とは、疾患の再燃を抑制する必要最小限の用量である。約3分の2の例でステロイド維持量を要し、PSL 5～10mg/日とするプロトコルが多い。約3分の1の例では、慎重な漸減の後にステロイドを中止できる。4）副作用対策治療開始前にステロイドの必要性と易感染性・骨粗鬆症・骨壊死などの副作用について十分に説明し、副作用対策と慎重な観察を行う。■ 免疫抑制薬TAKは、初期治療のステロイドに反応しても、経過中に半数以上が再燃する。免疫抑制薬は、ステロイドとの相乗効果、またはステロイドの減量効果を期待して、ステロイドと併用する。1）メトトレキサート（MTX/商品名：リウマトレックス）（2016年11月時点で保険適用なし）文献上、TAKに対する免疫抑制薬の中で最も使われている。18例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とMTX（0.3mg/kg/週→最大25mg/週まで漸増）の併用によるもので、寛解率は81％、寛解後の再燃率は54％、7～18ヵ月後の寛解維持率は50％だった。2）アザチオプリン（AZP/同：イムラン、アザニン）AZPの位置付けは各国のプロトコルにおいて高い。15例のシングルアーム試験では、ステロイド大量とAZP（2mg/kg/日）の併用は良好な経過を示したが、12ヵ月後に一部の症例で再燃や血管病変の進展が認められた。3）シクロホスファミド（CPA/同：エンドキサン）CPA（2mg/kg/日、WBC＞3,000/μLとなるように用量を調節）は、重症例への適応と位置付けられることが多い。副作用を懸念し、3ヵ月でMTXまたはAZPに切り替えるプロトコルが多い。4）カルシニューリン阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）タクロリムス（同：プログラフ/報告ではトラフ値5ng/mLなど）、シクロスポリン（同：ネオーラル/トラフ値70～100ng/mLなど）のエビデンスは症例報告レベルである。■ 生物学的製剤関節リウマチに使われる生物学的製剤を、TAKに応用する試みがなされている。1）TNF-α阻害薬（2016年11月時点で保険適用なし）TNF-α阻害薬による長期のステロイドフリー寛解率は60％、寛解例の再燃率33％と報告されている。2）抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（同：アクテムラ/2016年11月時点で保険適用なし）3つのシングルアーム試験で症状改善とステロイド減量効果を示し、再燃はみられなかった。■ 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）免疫抑制治療により疾患活動性が落ち着いた後も、虚血病態による疼痛が残りうるため、病初期から慢性期に至るまでNSAIDsが必要となることが多い。腎障害・胃粘膜障害などに十分な注意と対策を要する。■ 抗血小板薬、抗凝固薬血小板薬は、（1）TAKでは進行性の血管狭窄を来すため脳血管障害や虚血性心疾患などの予防目的で、あるいは、（2）血管ステント術などの血管内治療後の血栓予防目的で用いられる。抗凝固薬は、心臓血管外科手術後の血栓予防目的で用いられる。■ 降圧薬血圧は、鎖骨下動脈狭窄を伴わない上肢で評価する。両側に狭窄がある場合は、下肢血圧（正常では上肢より10～30mmHg高い）で評価する。高血圧や心病変に対し、各降圧薬が用いられる。腎血管性高血圧症にはACE阻害薬が用いられる。■ 観血的治療1）術前の免疫抑制治療の重要性疾患活動性のコントロール不十分例では、再狭窄、血管縫合不全、吻合部動脈瘤などの術後合併症のリスクが高くなる。観血的治療は、緊急時を除き、原則として疾患活動性をコントロールしたうえで行う。外科・内科・インターベンショナリストを含む学際的チームによる対応が望ましい。術前のステロイド投与量は、可能であれば少ないほうがよいが、TAKの場合、ステロイドを用いて血管の炎症を鎮静化することが優先される。2）血管狭窄・閉塞に対する治療重度の虚血症状を来す場合に血管バイパス術または血管内治療（EVT）である血管ステント術の適応となる。EVTは低侵襲性というメリットがある一方、血管バイパス術と比較して再狭窄率が高いため、慎重に判断する。3）大動脈瘤/その他の動脈瘤に対する治療破裂の可能性が大きいときに、人工血管置換術の適応となる。4）大動脈弁閉鎖不全（AR）に対する治療TAKに合併するARは、他の原因によるARよりも進行が早い傾向にあり、積極的な対策が必要である。原病に対する免疫抑制治療を十分に行い、内科的に心不全コントロールを行っても、有症状または心機能が低い例で、心臓外科手術の適応となる。TAKに合併するARは、上行大動脈の拡大を伴うことが多いので、大動脈基部置換術（Bentall手術）が行われることが多い。TAKでは耐久性に優れた機械弁が望ましいが、若年女性が多いため、患者背景を熟慮し、自己弁温存を含む大動脈弁の処理法を選択する。4 今後の展望最新の分子生物学的、遺伝学的研究の成果により、TAKの発症に自然免疫系や種々のサイトカインが関わることがわかってきた。TAKはステロイドが有効だが、易再燃性が課題である。近年、研究成果を応用し、各サイトカインを阻害する生物学的製剤による治療が試みられている。治療法の進歩による予後の改善が期待される。1）特殊状況での生物学的製剤の利用周術期管理ではステロイド投与量を可能であれば少なく、かつ、疾患活動性を十分に抑えたいので、生物学的製剤の有用性が期待される。今後の検証を要する。2）抗IL-6受容体抗体（トシリズマブ）2016年11月時点で国内治験の解析中である。3）CTLA-4-Ig（アバタセプト）米国でGCAおよびTAKに対するランダム化比較試験（AGATA試験）が行われている。4）抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）TAK3例に投与するパイロット研究が行われ、症状と血液炎症反応の改善を認めた。5 主たる診療科患者の多くは、免疫内科（リウマチ内科、膠原病科など標榜はさまざま）と循環器内科のいずれか、または両方を定期的に受診している。各科の連携が重要である。1）免疫内科：主に免疫抑制治療による疾患活動性のコントロールと副作用対策を行う2）循環器内科：主に血管病変・心病変のフォローアップと薬物コントロールを行う3）心臓血管外科：心臓血管外科手術を行う4）脳外科：頭頸部の血管外科手術を行う6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報1）2006-2007年度合同研究班による血管炎症候群の診療ガイドライン（ダイジェスト版）（日本循環器学会が公開しているガイドライン。TAKについては1260-1275ページ参照）2）米国AGATA試験（TAKとGCAに対するアバタセプトのランダム化比較試験）公的助成情報難病情報センター　高安動脈炎（大動脈炎症候群）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報大動脈炎症候群友の会　～あけぼの会～同講演会の講演録（患者とその家族へのまとまった情報）1）Jennette JC, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:1-11.2）Terao C, et al. Am J Hum Genet. 2013;93:289-297.3）Hata A, et al. Int J Cardiol. 1996;54:s155-163.4）Arend WP, et al. Arthritis Rheum. 1990;33:1129-1134.5）JCS Joint Working Group. Circ J. 2011;75:474-503.主要な研究グループ〔国内〕東京医科歯科大学大学院 循環制御内科学（研究者: 磯部光章）京都大学大学院医学研究科 内科学講座臨床免疫学（研究者: 吉藤 元）国立循環器病研究センター研究所 血管生理学部（研究者: 中岡良和）鹿児島大学医学部・歯学部附属病院 小児診療センター 小児科（研究者: 武井修治）東北大学大学院医学系研究科 血液・免疫病学分野（研究者: 石井智徳）〔海外〕Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. （研究者: Peter A. Merkel）Department of Rheumatology, Faculty of Medicine, Marmara University, Istanbul 34890, Turkey.（研究者: Haner Direskeneli）Department of Rheumatologic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.（研究者: Carol A. Langford）公開履歴初回2014年12月25日更新2016年12月20日

　9価ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン（メルク社製）の免疫原性について、9～14歳の男女児への2回投与（6または12ヵ月間隔で）は16～26歳の若年女性への3回投与（6ヵ月間で）に対し非劣性であることが、ノルウェー・ベルゲン大学のOle-Erik Iversen氏らによる非盲検非劣性免疫原性比較試験の結果、報告された。HPV感染は性器・肛門がん、疣贅を引き起こす。9価HPVワクチンは、子宮頸がんの90％に関与する高リスクの7つの型、および疣贅の90％に関与する2つの型のHPVに予防効果を示し、従来の2価および4価のHPVワクチンよりもカバー範囲が広い。JAMA誌オンライン版2016年11月21日号掲載の報告。16～26歳の若年女性への3回投与と比較　検討は、15ヵ国52の外来ケア施設で行われた。2013年12月16日にスタートし、被験者登録が締め切られたのは2014年4月18日、被験者への最終評価は2015年6月19日に行われた。　次の5つのワクチン接種コホートに被験者を登録し、免疫原性について評価した。（1）9～14歳の女児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（2）9～14歳の男児に6ヵ月間隔で2回投与（301例）、（3）9～14歳の男児・女児に12ヵ月間隔で2回投与（301例）、（4）9～14歳の女児に6ヵ月間で3回投与（301例）、（5）16～26歳の若年女性に6ヵ月間で3回投与（314例、標準対照群）。　主要エンドポイントは、事前に規定した最終接種後1ヵ月（4週）時点で、競合的免疫検定法で評価したHPV各型（6、11、16、18、31、33、45、52、58）の免疫獲得についてだった。（1）～（3）の3つの2回投与群を標準対照群と比較し、各HPVの幾何平均抗体価（GMT）の率比を算出。非劣性マージンを両側95％信頼区間（CI）（＝片側97.5％CI下限値）0.67として評価した。男児・女児、6ヵ月または12ヵ月間隔で2回接種について非劣性を確認　全被験者1,518例は、女児が753例（平均年齢11.4歳）、男児が451例（同11.5歳）、若年女性は314例（同21.0歳）であった。1,474例が試験投与を完了し、データが得られた1,377例について解析した。　最終接種後4週時点で、2回投与の男女児のHPV免疫獲得は、標準対照群に対し非劣性であった（HPV各型のp＜0.001）。標準対照群との比較によるHPV各型のGMT率比の片側97.5％CI下限値は、（1）群では1.36（HPV-52）～2.50（HPV-33）、（2）群では1.37（HPV-45）～2.55（HPV-33）、（3）群では1.61（HPV-45）～5.36（HPV-33）にわたっていた。なお、上限値はすべて∞であった。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる検討を行い、免疫獲得の持続性と臨床的アウトカムへの効果を評価する必要がある」と述べている。

第1回　【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？ 第2回　【認知症】どの薬をいつまで処方する？ 第3回　【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイント第4回　【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ 第5回　【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ 第6回　【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 第7回　【不随意運動】診方と伝え方 第8回　【めまい】中枢性を疑うポイントは？ 第9回　【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ 第10回　【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ 第11回　【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 第12回　【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 第13回　【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 第14回　【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 第15回　【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける 第16回　【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣 「いつまで認知症治療薬を使うのか？」「振戦はカルテにどう表現したら伝わる？」「身体所見の取り方にコツはあるのか？」などの神経内科の診療に関わる疑問や悩みをプライマリ・ケア医視点で前野哲博氏が厳選。神経内科のスペシャリスト井口正寛氏が、日常診療に役立つノウハウを交えてズバリ解決します！第1回【認知症】アルツハイマー型とレビー小体型の違いは？認知症の代表的な病型、アルツハイマー型とレビー小体型の違いを知っておくことは認知症診療の要です。今回はズバリ、この2つを含む代表的な4つのタイプの違いをコンパクトに解説。また早期発見のコツについてもレクチャーします。第2回【認知症】どの薬をいつまで処方する？認知症治療薬のスタンダードはコリンエステラーゼ阻害薬。ではどのように効果を判定して、いつまで薬を服用させるべきか？対症療法だからこそ気を付けるべきことを、スペシャリストからじっくり伺います。第3回【パーキンソン病】必ず押さえるパーキンソン病 診断のポイントパーキンソン病は珍しくない変性疾患ですが、その診断には、その他のパーキンソン症候群との鑑別が必須です。短い診察時間でも鑑別を進められるよう、要所に絞って特徴を捉えたいところ。今回は身体診察の実演も加えてパーキンソン病診断のキーポイントを解説します！第4回【パーキンソン病】どの薬剤を選ぶ？ 効果判定の指標は何？ これを押さえればパーキンソン病治療で迷わなくなる！専門医が実践する治療の原則を伝授します。L-ドパとドパミンアゴニストはどう使い分けるのか、パーキンソン病治療で必ず直面するウェアリング・オフにどう対応するか、具体的な処方術は必見です！第5回【脳卒中】プライマリ・ケアで行うべき初期対応は？ とっさの判断が予後を左右する脳卒中。超急性期治療には、適応できれば予後が格段によい治療法も普及し、スクリーニングと早期発見の重要性は高まるばかりです。ウォークインで来院しても、油断できないTIAのリスクをどう評価するかもプライマリケアで必須のポイント。今回はとっさに使える簡便な評価スケールと初期対応を伝授します！第6回【脳梗塞】知っておくべき抗血小板薬の使い方 今回は、最新の脳梗塞治療フローを解説。急性期から慢性期まで、プライマリケア医が知っておくべきポイントを伝授します。抗血小板薬の使い分けは必要？診療で気を付けるべき点は？アスピリンを予防投与に効果はある？など、脳梗塞治療に関する疑問をまとめて井口先生と解決します！第7回【不随意運動】診方と伝え方 不随意運動は分類が多くて苦手と感じる先生に朗報です！カルテの書き方だけでなく、本態性振戦とパーキンソン病の鑑別や分類ごとに具体的な処方術まで伝授。不随意運動診療のポイントを凝縮した10分は必見です！第8回【めまい】中枢性を疑うポイントは？ めまいは不定愁訴のようであっても、脳梗塞など中枢性疾患を確実に除外しなければ安心できません。中枢性めまいを見落とさずに診断するには？今回は、末梢性めまいの特徴と、中枢性めまいを疑ったときの身体診察について解説。プライマリケアで継続治療していいめまいと紹介すべき中枢性の鑑別ポイントを伝授します。第9回【てんかん】間違えやすい疾患との鑑別のコツは？ てんかん診断は患者さんの生活を大きく変えてしまいます。正確に疑うために、まずは除外すべき疾患を押さえましょう。専門医はどんな対応を行っているのか、そして、プライマリケア医に求められることを解説します。運転免許の更新や停止については日常診療で接するプライマリケア医に必須の情報ですから必ず確認しておきましょう。第10回【てんかん】どの薬剤を使い、いつ減量を考慮する？ てんかんの診断と薬剤の決定は基本的に専門医が行いますが、最新の治療戦略と薬剤選択を理解しておくことは、プライマリケア医にとっても有用です。薬物療法開始のタイミングや減量を考慮する時期、頻用される薬剤とその副作用など、てんかん治療の要所を解説します。重積発作への対処は、4ステップのシンプルな対応フローを伝授！いざというときも慌てず対応できるよう、確実に覚えておきましょう！第11回【一次性頭痛】鑑別に役立つ質問は？ 片頭痛や緊張型頭痛などの、非器質性頭痛をどう鑑別するか。典型的な特徴に当てはまらない場合でも、問診で見分けられるポイントは意外と多いのです。部位、発症年齢、症状の程度や随伴症状など、鑑別の手がかりを6つの項目に分けて解説します。第12回【一次性頭痛】治療戦略の組み立て方 片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、それぞれに治療薬は何を使う？トリプタン製剤の使い分け、片頭痛予防薬の選択基準、慢性の緊張型頭痛に用いるべき薬剤などを明解に解説します。治療が難しい群発頭痛では、専門医が重視する生活指導内容も伝授します。第13回【二次性頭痛】危険な頭痛を見分けるには？ 頭痛のレッドフラッグは6個。まずこれを冒頭で確認してください。とくに危険性の高い細菌性髄膜炎を疑う条件を紹介し、その他の髄膜炎との鑑別・治療の違いも解説。くも膜下出血の病像と、とくに注意すべき特徴、専門医に送る前にすべきことを伝授します。第14回【末梢神経障害】見つけるべきはギランバレー症候群だけじゃない 末梢神経障害というと、ギランバレー症候群を気にするプライマリケアの先生も多いですが、実はそれ以上に気を付けて発見してほしい疾患があります。膨大な鑑別疾患から気を付けるべき疾患を見分けるコツを伝授します。そのプロセスはシンプルかつ明快。今日から使えるスペシャリストの診断方法を番組でご確認ください！第15回【しびれ】紹介すべきか経過観察かを見分ける しびれはよくある訴えですが、稀にすぐに専門医に紹介すべき例が隠れています。この両者を見分ける条件を伝授。原因部位を3つに分類して数多い鑑別疾患をクリアに整理します。日頃から診る機会の多い中でも、レッドフラッグを見落とさず発見するワザを身に付けてください。第16回【神経難病】早期発見するための観察、問診の秘訣遭遇することはめったにない一方、見落としたくないのが神経難病。プライマリケアの現場でどんなことに気を付ければ、発見の糸口になるのでしょうか。異変に気付くためにスペシャリストは何に注目して診察を進めているか解説します。診察の時系列に沿って専門医の思考回路をたどることで、観察のポイントを押さえましょう！

　インターフェロン（IFN）フリーのジェノタイプ1型C型肝炎治療薬として、これまでにダクラタスビル/アスナプレビル（商品名：ダクルインザ/スンベプラ）、ソホスブビル/レジパスビル（同：ハーボニー）、オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル（同：ヴィキラックス）の3つが発売されている。そこに、今年3月の申請から半年後の9月に承認されたエルバスビル/グラゾプレビル（同：エレルサ/グラジナ）が、11月18日に発売された。治療効果の高い薬剤があるなかで、新薬が発売される価値はどこにあるのか。11月29日、MSD株式会社主催の発売メディアセミナーにて、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）がその価値について、今後の治療戦略とともに紹介した。患者背景によらず一貫した有効性　エレルサ/グラジナは、国内第III相試験において、SVR12（投与終了後12週時点のウイルス持続陰性化）率が慢性肝炎患者で96.5％、代償性肝硬変患者で97.1％と高いことが認められている。また、サブグループ解析では、前治療歴、性別、IL28Bの遺伝子型、ジェノタイプ（1a、1b）、耐性変異の有無にかかわらず、一貫した有効性が認められており、慢性腎臓病合併患者、HIV合併患者においても、海外第III相試験で95%以上のSVR12率を示している。IFNフリー治療薬4剤の効果を比較　しかしながら、すでにIFNフリー治療薬が3剤ある状況で、新薬が発売される価値はあるのかという疑問に、熊田氏はまず4剤の効果を治験成績と市販後成績で比較した。　薬剤耐性（NS5A）なしの症例では、治験時の各薬剤の効果（SVR24率）は、ダクルインザ/スンベプラが91.3%、ハーボニーが100%、ヴィキラックスが98.6%、エレルサ/グラジナが98.9%であり、実臨床である虎の門病院での市販後成績でも、ダクルインザ/スンベプラが94.0%、ハーボニーが98.2%、ヴィキラックスが97.7%（SVR12率）と、どの薬剤も良好であった。　一方、薬剤耐性（NS5A）保有例の治験時の成績は、ダクルインザ/スンベプラが38%、ハーボニーが100%、ヴィキラックスが83%、エレルサ/グラジナが93.2%であり、虎の門病院の市販後成績では、ダクルインザ/スンベプラが63.7%、ハーボニーが89.6%、ヴィキラックスが80.0%（SVR12率）であった。熊田氏は、「治験時の100%よりは低いがハーボニーが3剤の中では良好であるのは確かであり、実際に使用している患者も多い」と述べた。副作用はそれぞれ異なる　次に、熊田氏は虎の門病院での症例の有害事象の集計から、各薬剤の副作用の特徴と注意点について説明した。　最初に発売されたダクルインザ/スンベプラは、ALT上昇と発熱が多く、風邪のような症状が多いのが特徴という。　ハーボニーは、ALT上昇は少ないが、心臓・腎臓への影響があるため、高血圧・糖尿病・高齢者への投与には十分注意する必要があり、熊田氏は「これがエレルサ/グラジナが発売される価値があることにつながる」と指摘した。　ヴィキラックスは、心臓系の副作用はないが、腎障害やビリルビンの上昇がみられるのが特徴である。また、Ca拮抗薬併用患者で死亡例が出ているため、高血圧症合併例では必ず他の降圧薬に変更することが必要という。　発売されたばかりのエレルサ/グラジナについては、今後、症例数が増えてくれば他の副作用が発現するかもしれないが、現在のところ、ALT上昇と下痢が多く、脳出血や心筋梗塞などの重篤な副作用がないのが特徴、と熊田氏は述べた。　このように、各薬剤の副作用の特徴は大きく異なるため、合併症による薬剤選択が必要となってくる。今後の薬剤選択　熊田氏は、各種治療薬の薬剤耐性の有無別の治療効果と腎臓・心臓・肝臓への影響をまとめ、「エレルサ/グラジナは、耐性変異の有無にかかわらず、ハーボニーと同等の高い治療効果を示すが、ハーボニーで注意すべき腎臓や心臓への影響が少なく、ここに新しい薬剤が発売される価値がある」と述べた。　また、今後の虎の門病院におけるジェノタイプ1型C型肝炎の薬剤選択について、「耐性変異なし、心臓・腎臓の合併症なし」の患者にはハーボニーまたはヴィキラックスまたはエレルサ/グラジナ、「NS5A耐性変異あり」の患者にはハーボニーまたはエレルサ/グラジナ、「腎障害」のある患者にはヴィキラックスまたはエレルサ/グラジナ（透析症例はダクルインザ/スンベプラ）という方針を紹介した。さらに、「NS5A耐性変異あり」の患者には、「これまではハーボニー以外に選択肢がなかったが、今後はエレルサ/グラジナが使用できるようになる。とくに心臓の合併症がある場合には安全かもしれない」と期待を示した。

冬こそ気を付けたい食中毒下の表のように、実は冬は食中毒の季節です。食中毒の原因となる細菌・ウイルスの増殖を防ぎましょう。■食中毒予防の三原則・付けない！ …調理時の手、調理器具の洗浄と食材の取り扱いに注意・増やさない！…細菌が好む保存環境を避ける。冷蔵・冷凍で菌の増殖を防ぐ。とくに暖房のきいた部屋は注意・やっつける！…食材を十分過熱して細菌・ウイルスを確実に死滅させる●平成26年月別食中毒発生状況食中毒認知数（件）食中毒患者数（人）1506,0001004,000502,00000１月２月３月４月５月６月７月８月９月１０月１１月１２月１月２月３月４月５月６月７月８月９月１０月１１月１２月厚生労働省ホームページ 食中毒 食中毒事件一覧速報http://www.mhlw.go.jp/stf/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/shokuhin/syokuchu/index.htmlCopyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.

　尿路感染症（UTI）は介護施設における代表的な感染症であり、UTIを繰り返す高齢者は多い。そのUTIの非抗菌的な予防法として期待されているのがクランベリーである。クランベリーに含まれるプロアントシアニジンには、大腸菌が尿路上皮に接着するのを阻害する働きが示されており、クランベリージュースがUTIの予防法として数多く検討されてきたが、有効性に関するエビデンスは一致していなかった。クランベリージュースの有効性が得られなかった研究では、その理由として、ジュースでは飲みにくくアドヒアランスが不良となり、十分量のプロアントシアニジンを摂取できなかったことが挙げられた。　本研究は、介護施設に入所している65歳以上の高齢女性を対象に、クランベリーカプセルによる細菌尿＋膿尿の発症予防効果を検討した二重盲検プラセボ対象ランダム化比較試験である。観察期間1年間での細菌尿＋膿尿の発生率は、クランベリー投与群で25.5％、プラセボ投与群で29.5％であり、欠損データや背景因子を補正した後の解析では両群間で有意差は認めなかった（29.1％ vs.29.0％、95％信頼区間：0.61～1.66、p＝0.98）。また、セカンダリアウトカムである症候性UTIの発生数、死亡数、入院数、耐性菌による細菌尿、抗菌薬使用日数などにも差を認めなかった。　本研究では、介護施設に入所している高齢女性に対してクランベリーカプセルを投与しても、細菌尿、膿尿の発生を予防することができなかった。高齢女性に一律に投与しても十分な予防効果は期待できないのかもしれない。本研究では、尿道カテーテル留置者は対象から除外されているが、過去には、長期尿道カテーテル留置、糖尿病、UTIの既往といったUTIのハイリスク患者に対するクランベリーカプセルの有効性を示した報告もあり、クランベリーカプセルが有効な患者背景が今後同定される可能性は残されている。　本研究でクランベリーカプセルの有効性を示せなかった理由の1つに、ジュースでは得られるハイドレーション効果がカプセルでは得られないことが挙げられている。クランベリーカプセルを用いた研究では十分な飲水量を設定することで、予防効果が上がる可能性はあると考える。

　妊娠期間中の抗レトロウイルス療法（ART）は、ジドブジン単独療法と比較してHIVの母子感染率を有意に低下させたが、母親と新生児の有害転帰リスクの増加も認められた。米国・ジョンズ・ホプキンス大学医学部のMary G. Fowler氏らが、無症候性HIV感染妊婦を対象としたThe Promoting Maternal and Infant Survival Everywhere （PROMISE）試験の結果、報告した。ARTはHIV母子感染の予防に有効であるが、妊娠の転帰に悪影響を及ぼすことが示された研究も散見される。CD4高値のHIV感染妊婦における、ジドブジン＋ネビラピン単回投与とARTの、母子感染予防効果と安全性を比較した無作為化試験は十分ではない。NEJM誌オンライン版2016年11月3日号掲載の報告。約3,400例の無症候性HIV感染妊婦で、母子感染率と母子の安全性を評価　PROMISE試験は、7ヵ国14施設において、CD4高値の無症候性HIV感染妊婦を対象に妊娠期間中のARTの有効性と安全性を検討した無作為化非盲検比較試験である。　研究グループは、妊娠14週超でCD4数350/mm3以上のHIV感染妊婦3,490例（登録時妊娠期間中央値26週［四分位範囲：21～30］、CD4数中央値530/mm3）を、ジドブジン＋ネビラピン単回投与＋出産後テノホビル・エムトリシタビン1～2週間投与群（ジドブジン単独療法群）、ジドブジン＋ラミブジン＋ロピナビル・リトナビル投与群（ジドブジン併用ART群）、テノホビル＋エムトリシタビン＋ロピナビル・リトナビル投与群（テノホビル併用ART群）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、生後1週時の新生児HIV感染および母子の安全性とし、intention-to-treat解析を実施した。ART群で有意に低下するも、低出生体重児や早産が増加　新生児HIV感染率は、ART群（両ART群の併合）でジドブジン単独療法群より有意に低下した（0.5％ vs.1.8％、絶対差：－1.3ポイント、反復信頼区間：－2.1～－0.4）。　一方、母親における有害事象（Grade2～4）の発現率は、ジドブジン単独療法群よりジドブジン併用ART群で有意に高かった（17.3％ vs. 21.1％、p＝0.008）。また、Grade2～4の血液検査異常値の発現率は、ジドブジン単独療法群よりテノホビル併用ART群で高かった（0.8％ vs.2.9％、p＝0.03）。血液検査値異常の有害事象に関して、両ART群に有意差は認められなかった（p＞0.99）。　出生時体重が2,500g未満の新生児の割合は、ジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群（12.0％ vs.23.0％、p＜0.001）ならびにテノホビル併用ART群（8.9％ vs.16.9％、p＝0.004）で多く、妊娠37週未満の早産の割合もジドブジン単独療法群と比較し、ジドブジン併用ART群で多かった（13.1％ vs.20.5％、p＜0.001）。テノホビル併用ART群は、ジドブジン併用ART群と比較して妊娠34週未満の超早産率（6.0％ vs.2.6％、p＝0.04）、ならびに早期新生児死亡率（4.4％ vs. 0.6％、p＝0.001）が高かったが、ジドブジン単独療法群とは差はなかった（それぞれp＝0.10、p＝0.43）。　HIV非感染生存率は、ジドブジン併用ART群の新生児が最も高かった。　なお、WHOが推奨するART（テノホビル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ）が本試験のレジメンより有害事象が少ないかどうかの評価はできていないことを、著者は研究の限界として挙げている。

　HIV患者に対し、HIV CD4結合部位を標的にする広域中和抗体（bNAb）「VRC01」を、抗レトロウイルス療法（ART）の中断前後に投与し受動免疫を試みた結果、中断後の血清ウイルスが再び増殖する（viral rebound）までの経過時間をわずかだが遅らせることができるが、その効果は8週時までは継続しないことが示された。米国・ペンシルベニア大学のKatharine J. Bar氏らが、患者24例を対象に2つの試験を行い明らかにした。HIVの中和抗体の発見は、HIV感染症の予防および治療における受動免疫戦略を可能とするものである。研究グループは、VRC01が安全にウイルス・リバウンドを防止または遅延できるかを調べた。NEJM誌オンライン版2016年11月9日号掲載の報告。VRC01の安全性や抗ウイルス活性などを検証　研究グループは、HIV患者24例を対象に、2つの非盲検試験「A5340」と「NIH 15-I-0140」を行った。ARTを計画的に中断し、その前後にVRC01を投与して、投与の安全性、副作用、薬物動態特性、抗ウイルス活性について検証した。ART中断4週間時点でのウイルス抑制率は有意に高率　結果、ウイルスのリバウンドは、血清VRC01濃度が50μg/mL超でも発生が認められた。ART中断からリバウンドまでの経過時間の中央値は、A5340群が4週間、NIH群が5.6週間だった。　両試験の被験者は、従来療法対照群に比べ、ART中断4週間時点でのウイルス抑制率が高かった。A5340試験では、VRC01群38％ vs.対照群13％（フィッシャー正確両側検定のp＝0.04）、NIH試験では80％ vs.13％（同p＜0.001）だった。しかし、その後ART中断8週間時点の評価では、A5340試験、NIH試験共に対照群との有意差は認められなかった。　ART実施前、ART中断前後のウイルス集団分析では、VRC01がウイルスのリバウンドを抑制し、ウイルス再発を抑制し、既存または新たな中和抵抗性ウイルス抗体の選別を促したことがわかった。　なお、被験者のうち1人が、アルコール関連の重篤な有害事象を発症したが、著者は被験者が少数であり、安全性の懸念をVRC01による受動免疫と関連づけることはできないとしている。

　介護施設に入所している高齢女性において、1年間にわたりクランベリーカプセルを投与したが、プラセボと比較して細菌尿＋膿尿の件数に有意差は認められなかった。米国・エール大学医学大学院のManisha Juthani-Mehta氏らが、クランベリーカプセル内服の細菌尿＋膿尿に対する有効性を評価する目的で行った無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験の結果、報告した。細菌尿＋膿尿は介護施設の高齢女性に多く、クランベリーカプセルはこうした尿路感染症（UTI）に対する非抗菌的な予防法として知られているが、その根拠には議論の余地があった。JAMA誌2016年11月8日号掲載の報告。185例に1年間投与、細菌尿+膿尿の頻度をプラセボと比較　研究グループは、2012年8月24日～2015年10月26日に、コネチカット州ニューヘイブンの50マイル（80km）圏内にある介護施設21施設において、長期入所中の65歳以上の女性185例（ベースライン時での細菌尿＋膿尿の有無は問わない）を、治療群とプラセボ群に無作為割り付けし比較した。　治療群（92例）は、1カプセル当たり活性成分プロアントシアニジン36mgを含むクランベリーカプセル2個（合計72mg、クランベリージュース20オンスに相当）を、プラセボ群（93例）はプラセボ2個を1日1回内服した。　主要評価項目は、細菌尿（1～2種類の微生物が尿培養で105コロニー形成単位[CFU]/mL以上）＋膿尿（尿中白血球陽性）とし、2ヵ月ごとに1年間評価した。副次評価項目は、症候性UTI、全死因死亡数、総入院数、多剤耐性菌（MRSA、VRE、多剤耐性グラム陰性桿菌）の分離数、UTI疑いに対する抗菌薬使用、すべての抗菌薬使用とした。　無作為化された185例（平均年齢86.4歳［SD 8.2］、白人90.3％、ベースラインで細菌尿＋膿尿あり31.4％）のうち、147例が試験を完遂し、服薬アドヒアランスは80.1％であった。細菌尿＋膿尿の頻度は両群で有意差を認めず　未調整前の解析において、計6回の尿検査で得られた全検体における細菌尿＋膿尿の割合は、治療群25.5％（95％信頼区間[CI]：18.6～33.9）、プラセボ群29.5％（同：22.2～37.9）であった。一般化推定方式モデルによる補正後の解析では、両群間に有意差は認められなかった（それぞれ29.1％ vs.29.0％、オッズ比[OR]：1.01、95％CI：0.61～1.66、p＝0.98）。　症候性UTI発症数（治療群10件 vs.プラセボ群12件）、死亡率（それぞれ17例 vs.16例、100人年当たり20.4例 vs.19.1例、死亡率比[RR]：1.07、95％CI：0.54～2.12）、入院数（33件 vs.50件、100人年当たり39.7件 vs.59.6件、RR：0.67、95％CI：0.32～1.40）、多剤耐性グラム陰性桿菌関連細菌尿（9件 vs.24件、100人年当たり10.8件 vs.28.6件、RR：0.38、95％CI：0.10～1.46）、UTI疑いに対する抗菌薬使用（抗菌薬使用日数692 vs.909日、8.3 vs.10.8日/人年、RR：0.77、95％CI：0.44～1.33）、およびすべての抗菌薬使用（抗菌薬使用日数1,415 vs.1,883日、17.0 vs.22.4日/人年、RR：0.76、95％CI：0.46～1.25）で、有意差は確認されなかった。　著者は研究の限界として、試験登録時の細菌尿＋膿尿の有無を制限していなかったことなどを挙げている。

　小児へのワクチン予防接種の一部の試験では、非特異的な免疫学的効果を示唆する免疫反応の傾向やパターンが認められるものの、試験デザインの異質性のため臨床的に意味があるとは結論できないとの検討結果が、英国・オックスフォード大学のRama Kandasamy氏らによりBMJ誌2016年10月13日号で報告された。観察研究では、ワクチン予防接種による、全死因死亡への非特異的な効果の発現が示唆されているが、その免疫学的な因果関係の機序は明らかにされていない。非特異的な免疫学的効果を系統的にレビュー　研究グループは、小児へのワクチン定期接種（BCG、MMR［ムンプス、麻疹、風疹］、ジフテリア、百日咳、破傷風）による非特異的な免疫学的効果を同定し、その特徴を検討するために、文献の系統的なレビューを行った（WHOの助成による）。　1947～2014年1月までに医学データベース（Embase、PubMed、Cochrane library、Trip）に登録された文献（無作為化対照比較試験、コホート試験、症例対照研究）を検索した。　小児への標準的なワクチン予防接種の非特異的な免疫学的効果を報告した試験を対象とし、遺伝子組み換えワクチンやワクチン特異的アウトカムのみを報告した試験は除外した。異質性のためメタ解析は不可能　77件の試験が適格基準を満たした。37試験（48％）がBCGを使用しており、47試験（61％）が小児のみを対象としていた。ワクチン接種後1～12ヵ月の間に、最終的なアウトカムの評価が行われたのは54試験（70％）だった。　バイアスのリスクが高い試験が含まれ、すべての評価基準が低リスクと判定された試験は1つもなかった。全部で143項目の免疫学的変数が報告されており、きわめて多くの組み合わせが生成されるため、メタ解析は不可能であった。　最も多く報告されていた免疫学的変数はIFN-γであった。BCG接種を非接種と比較した試験では、接種群でin vitroにおけるIFN-γの産生が増加する傾向が認められた。　また、BCG接種により、カンジダ・アルビカンス、破傷風トキソイド、黄色ブドウ球菌、リポ多糖類、B型肝炎由来の微生物抗原によるin vitro刺激に反応して、IFN-γ値が上昇することも確認された。　さらに、ジフテリア-破傷風（DT）およびジフテリア-破傷風-百日咳（DTP）のワクチン接種により、異種抗原に対する免疫原性の増大が認められた。すなわち、DTにより単純ヘルペスウイルスおよびポリオ抗体価が上昇し、DTPでは肺炎球菌血清型14およびポリオ中和反応の抗体が増加していた。　著者は、「非特異的な免疫学的効果の論文は、試験デザインに異質性がみられたため従来のメタ解析は行えず、質の低いエビデンスしか得られなかった」としている。

新しい電子書籍シリーズの第1弾は「ダニ」！感染症診療に関する電子書籍シリーズ ”Enfection”。 その第1弾では「ダニ」を取り上げています。そして、「ダニ」といえば、『新興再興感染症に気を付けろッ！』で連載中の忽那賢志氏（国際医療センター）の存在を取り上げないわけにはいきません。ダニやダニに起因する感染症研究に邁進する、忽那氏の豊富な知見をここに結集いたしました。日常診療でももちろんお役に立ちます。主な内容は次の通りです。1.若者よダニを狩れ！2.日本のリケッチア感染症―ツツガムシ病と日本紅斑熱3.重症熱性血小板減少症候群（SFTS）―新しいマダニ媒介性ウイルス感染症が日本にもあった！4.ボレリア感染症―ライム病と回帰熱/5.アナプラズマ症―診断法の確立と実態解明を急げ！付．マダニ地図2016画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。   感染症診療とダニワールド定価　1,000円（税込）判型　kindle版頁数　66頁（※紙の本に換算した場合）発行　2016年10月編集　笠原敬（奈良県立医科大学 感染症センター）　　　忽那賢志（国立国際医療研究センター病院 　　　　　　　　国際感染症センター）

　プラチナ製剤ベースの化学療法施行後に再発した頭頸部扁平上皮がんの治療において、免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブは標準治療に比べ、全生存（OS）期間を有意に延長することが、米国・ピッツバーグ大学医療センターのRobert L Ferris氏らが行ったCheckMate 141試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月9日号に掲載された。頭頸部扁平上皮がんの原発または再発病変に対し、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢が進行した症例の、OS期間中央値は6ヵ月に満たないが、これらの患者のOS期間を延長する治療選択肢はない。頭頸部扁平上皮がんの転移・再発病変は、T細胞抑制性の免疫チェックポイント受容体であるプログラム死1（PD-1）のリガンド（PD-L1、PD-L2）の発現によって部分的に誘導される免疫回避により、促進されることが知られている。標準的な単剤療法と比較する無作為化第III相試験　CheckMate 141は、プラチナ製剤不応の頭頸部扁平上皮がんにおいて、ニボルマブと標準治療を比較する非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、組織学的に口腔、咽頭、喉頭の扁平上皮がんが確証され、プラチナ製剤ベースの化学療法施行後6ヵ月以内に病勢進行または再発した患者であった。　被験者は、ニボルマブ（3mg/kg、2週ごと）を投与する群または標準的な単剤療法（メトトレキサート、ドセタキセル、セツキシマブのいずれか1剤）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOSであり、副次評価項目には無増悪生存（PFS）、客観的奏効率、安全性、患者報告QOLが含まれた。　2014年6月～2015年8月に、日本人を含む361例が登録され、ニボルマブ群に240例、標準治療群には121例が割り付けられた。OSが30％改善、1年OS率は2倍以上、有害事象、QOLも良好　全体の年齢中央値は60歳（範囲：28～83）、男性が83.1％を占め、腫瘍部位は口腔が48.5％、咽頭が35.5％、喉頭が13.6％、その他が2.5％であった。喫煙者（79.6 vs.70.2％、p＝0.047）がニボルマブで有意に多かったが、これ以外の背景因子に有意な差はなかった。　全体の91.4％が放射線療法を受けていた。前治療レジメン数は、1が45.4％、2が34.6％、3以上が19.9％であった。約4分の1が、p16（ヒトパピローマウイルスの代替マーカー）陽性だった。　フォローアップ期間中央値5.1ヵ月におけるOS期間中央値は、ニボルマブ群が7.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.5～9.1）と、標準治療群の5.1ヵ月（95％CI：4.0～6.0）に比べ有意に長く、死亡リスクが30％低減した（ハザード比[HR]：0.70、97.73％CI：0.51～0.96、p＝0.01）。推定1年OS率は、ニボルマブ群が標準治療群の2倍以上に達した（36.0 vs.16.6％）。　PFS期間中央値は、ニボルマブ群が2.0ヵ月、標準治療群は2.3ヵ月であり、両群に差を認めなかった（HR：0.89、95％CI：0.70～1.13、p＝0.32）。一方、推定6ヵ月PFS率はニボルマブ群が高い傾向がみられた（19.7 vs.9.9％）。　腫瘍縮小効果はニボルマブ群が完全奏効（CR）6例、部分奏効（PR）26例で、客観的奏効率は13.3％であった。標準治療群はCR 1例、PR 6例で、客観的奏効率は5.8％だった。　Grade 3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ群が13.1％、標準治療群は35.1％に発現した。ニボルマブ群で頻度の高い全Gradeの有害事象は、疲労（14.0％）、悪心（8.5％）、皮疹（7.6％）、食欲減退（7.2％）、そう痒（7.2％）の順であった。　皮膚関連（15.7 vs.12.6％、主に皮疹）および内分泌系（7.6 vs.0.9％、主に甲状腺機能低下症）の有害事象は、ニボルマブ群のほうが頻度が高かった。ニボルマブ群では、肺臓炎が2.1％に発現し、治療関連死は2例（肺臓炎、高カルシウム血症）認められた。　15週時のEORTC QLQ-C30の身体機能、役割機能、社会的機能、QLQ-H&N35の疼痛、感覚異常、社会的接触障害は、ニボルマブ群がいずれも安定していたのに対し、標準治療は増悪しており、すべての項目で有意な差が認められた。　著者は、「探索的バイオマーカー解析では、PD-L1の発現状況、p16陽性/陰性にかかわらず、OS期間中央値はニボルマブ群が明らかに長かった」としている。

　1980年から35年間に、世界の年齢別死亡率は着実に改善し、この進展パターンは過去10年間持続しており、多くの国では当初の予測よりも迅速であったが、期待余命が短縮し、いくつかの死因の年齢標準化死亡率が上昇した国もあることが、米国・ワシントン大学のChristopher J L Murray氏らが実施したGlobal Burden of Disease Study 2015（GBD 2015）で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌2016年10月8日号に掲載された。生存期間を改善し、寿命を延長するには、その時々の地域の死亡率や傾向に関する頑健なエビデンスが求められる。GBD 2015は、195の国と領地における1980～2015年の全死因死亡および249項目の原因別死亡を包括的に評価する世界的な調査である。新たな解析法による検討、GATHERに準拠　研究グループは、GBD 2013およびGBD 2010のために開発された解析法の改良版を用いて、年齢、性、地理、年代別の全死因死亡率を推算した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成による）。　GBD 2015では、エボラウイルス病を含む8つの死因が新たに加えられた。ほとんどの死因の予測値を生成するCause of Death Ensemble Model（CODEm）のほか、6つのモデリング法を用いて、原因別死亡率の評価を行った。　「保健推計報告の正確性、透明性のためのガイドライン（Guidelines for Accurate and Transparent Health Estimates Reporting; GATHER）」に準拠し、データ源とともに、解析過程の各段階を記述した。出生時期待余命が61.7歳から71.8歳へ、死亡数が増加し年齢標準化死亡率は低下　世界的な出生時の期待余命（寿命）は、1980年の61.7歳から、2015年には71.8歳に延長した。サハラ以南のアフリカ諸国では、2005年から2015年に期待余命が大幅に延長した国があり、HIV/AIDSによる大規模な生命の喪失の時代からの回復が認められた。　同時に、とくに戦争や対人暴力により死亡率が上昇した国など、期待余命が停滞または短縮した地域も多かった。シリアでは、2005年から2015年に期待余命が11.3年短縮し、62.6歳にまで低下した。　2005年から2015年に、全死亡数は4％増加したが、年齢標準化死亡率は17.0％低下しており、この間の人口増加と年齢構成の転換が示された。この結果は、全死亡数が14.1％増加したのに対し年齢標準化死亡率が13.1％低下した非感染性疾患（NCD）と類似していた。このパターンは、いくつかのがん種、虚血性心疾患、肝硬変、アルツハイマー病、その他の認知症にみられた。　これに対し、感染性疾患、妊産婦、新生児、栄養障害による全死亡数および年齢標準化死亡率は、いずれも2005年から2015年に有意に低下しており、その主な要因はHIV/AIDS（年齢標準化死亡率の低下率：42.1％）、マラリア（同：43.1％）、早産による新生児合併症（同：29.8％）、妊産婦の疾患（同：29.1％）による死亡率の低下であった。また、外傷による年齢標準化死亡率は、この間に有意に低下したが、例外として、とくに中東地域では対人暴力や戦争による外傷で多くの人命が失われた。　2015年における5歳以下の下痢による死亡の主な原因はロタウイルス性腸炎であり、下気道感染症による死亡の主原因は肺炎球菌性肺炎であったが、病原体別死亡率は地域によってばらつきがみられた。　全体として、人口増加、高齢化、年齢標準化死亡率の変化の影響は、死因ごとに実質的に異なっていた。SDIによるYLLの予測値と実測値　原因別死亡率と社会人口学的指標（SDI：学歴、出生率、1人当たりの所得に基づくサマリー指標）の関連の解析では、SDIの上昇にともなって、死因や年齢の構成が規則的に変化することが示された。　若年死亡率（損失生存年数[YLL]の指標）の国別のパターンには、SDIのみに基づくYLLの予測値との間にずれがあり、国や地域によって高度に不均一なパターンが明確に認められた。ほとんどの地域では、YLL増加の主要な原因は虚血性心疾患、脳卒中、糖尿病であったが、多くの場合、地域内のSDIに基づくYLLの実測値と予測値の比には、顕著な不一致が認められた。　サハラ以南のアフリカのすべての国では、感染性疾患、妊産婦、新生児、栄養障害がほとんどのYLLの原因であり、依然としてマラリアやHIV/AIDSが早期死亡の主要原因の国では、YLLの実測値が予測値をはるかに超えていた。　著者は、「年齢標準化死亡率は改善したが、人口増加や高齢化が進んだため、多くの国でNCDによる死亡数が増加しており、これが保健システムへの需要の増加を招いている」とまとめ、「これらの知見は、SDIに基づく死亡のパターンを、より深く研究するための参考になるだろう」としている。

　ヒトパピローマウイルス（HPV）陰性女性では、子宮頸がんおよびGrade 3以上の子宮頸部上皮内腫瘍（CIN3+）の長期的なリスクはきわめて低いが、陽性女性ではCIN3+の長期的リスクがかなり高いことが、オランダ・アムステルダム自由大学医療センターのMaaike G Dijkstra氏らが進めるPOBASCAM試験で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2016年10月4日号に掲載された。HPV検査およびHPV検査＋細胞診の組み合わせによる子宮頸がん検診は、細胞診のみの検診よりも早期に、Grade 3のCINを検出することが示されているが、5年以上の間隔を置いた検診の安全性のエビデンスは不十分とされる。オランダでは、2017年に、HPVベースの検診プログラムにおける40歳以上のHPV陰性女性のHPVの検診間隔が、5年から10年に延長される予定だという。5年以上の検査間隔の早期リスクを無作為化コホート試験で評価　POBASCAMは、オランダのHPVベースの子宮頸がん検診プログラムの検診間隔を5年以上に延長した場合の早期リスクを評価する地域住民ベースの無作為化コホート試験（オランダ保健研究開発機構の助成による）。研究グループは、今回、14年の長期フォローアップの結果を報告した。　本試験には、1999年1月～2002年9月に、HPV検査陰性または細胞診陰性、あるいは双方とも陰性の29～61歳の女性4万3,339例が登録された。これらの女性が、子宮頸がん検診としてHPV検査と細胞診の双方を行う群（介入群）または細胞診のみを行う群（対照群）に無作為に割り付けられた。5年ごとに3回の検診が実施された。　主要評価項目は、CIN3+の累積発生率であった。HPV陽性女性については、細胞診陰性、16/18型HPV陰性、リピート細胞診陰性の場合に、CIN3+の発生率が低下するかについて検討した。陰性女性のCIN3+リスクは、40歳以上のほうが低い　介入群のHPV陰性女性では、3回の検診後の子宮頸がんの累積発生率は0.09％、CIN3+の累積発生率は0.56％であった。対照群の細胞診陰性女性における2回の検診後の子宮頸がんの累積発生率は0.09％、CIN3+の累積発生率は0.69％であり、いずれも両群で同様の結果であった。　また、子宮頸がんのリスク比は0.97（95％信頼区間[CI]：0.41～2.31、p＝0.95）、CIN3+のリスク比は0.82（95％CI：0.62～1.09、p＝0.17）であった。　これらは、HPV検査陰性の場合、細胞診陰性に比べ、子宮頸がんのリスクが低い期間が長いことを示唆する。　HPV陰性女性では、40歳以上が40歳未満に比べCIN3+の発生率が72.2％（95％CI：61.6～79.9％、p＜0.001）低く、有意差が認められた。子宮頸がんの発生率と年齢には、有意な関連はみられなかった。　一方、HPV陽性女性のCIN3+の発生率はかなり高く、HPV検査陽性で細胞診陰性、16/18型HPV陰性、リピート細胞診陰性の女性におけるCIN3+の発生率は、HPV検査陰性女性の10.4倍（95％CI：5.9～18.4）に達した。　著者は、「これらの知見は、HPV検査陰性の40歳以上の女性における検診間隔の10年への延長を正当化すると考えられる。HPV陽性で、細胞診トリアージ陰性の女性では、CIN3+の長期的なリスクが高く、検診期間の延長は支持されない」とまとめている。

第1回　「眼底所見」はこれだけ 第2回　「糖尿病網膜症」はこれだけ 第3回　「緑内障」はこれだけ 第4回　「白内障」はこれだけ 第5回　「加齢黄斑変性」はこれだけ 第6回　「結膜炎」はこれだけ 第7回　「眼科コモンディジーズ」はこれだけ プライマリケア診療で眼科疾患と出会う機会は意外と多いもの。しかしながら、プライマリケア医が眼科診療を学習する機会はほとんどないのが現状です。このDVDでは、「これだけ知っておけば非眼科医として適切な眼科診療ができる」実践的な眼科診療のポイントをまとめました。日常診療でとくに重要な疾患を取り上げ、それぞれ紹介していきます。講師は、プライマリケア医への眼科教育に積極的に取り組む、京都府立医科大学眼科学教室／京都大学医学教育推進センターの加藤浩晃先生です。第1回「眼底所見」はこれだけ　Dr.加藤のこれだけ眼科、第1回は先生方からリクエストの多い眼底所見について取り上げます。前半は最近の眼底検査機器とその特徴、後半は眼底所見のポイントについて糖尿病や高血圧などの内科疾患も含めて紹介します。眼底所見、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第2回「糖尿病網膜症」はこれだけ 糖尿病患者の約2割が罹患しているといわれる糖尿病網膜症。緑内障に次いで失明原因の第2位です。糖尿病網膜症は糖尿病罹患5～10年で発症率が高まると言われていますが、中期以上に進行しないと自覚症状が現れない、厄介な合併症です。番組では、網膜症の進行度、症状と所見などの基本知識。発症予防のための血糖管理、眼科受診の間隔などの実践的知識を紹介します。糖尿病網膜症、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第3回「緑内障」はこれだけ高齢疾患である緑内障。先生の患者さんにも大勢いらっしゃるのではないでしょうか？緑内障は症状が現れるころには、すでに中期以降に進行しているため、プライマリケア医による早期発見・治療はとても重要です。番組では、緑内障の眼底所見、頭痛や悪心嘔吐など身体症状を呈する緑内障発作の初期対応、また、抗コリン薬など緑内障禁忌薬が使える患者の見分け方などについてわかりやすく紹介します。緑内障、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第4回「白内障」はこれだけ 高齢化とともに増加する白内障。患者さんから白内障について質問されることもあるのではないでしょうか？白内障は眼科の代表的疾患ですが、加齢だけでなく、糖尿病、ステロイドが原因となることもあります。また、転倒リスクや死亡率も上昇するとも相関するなど眼科以外の診療科とも関連の深い疾患です。番組では、白内障の初期サイン、眼底所見の特徴、また、眼科医がどのような検査治療を行っているかをわかりやすく紹介します。白内障、これだけ知っておけば患者さんに質問されても大丈夫です。第5回「加齢黄斑変性」はこれだけ 加齢黄斑変性は文字どおり加齢に伴い発症し、視野中心部の歪みを特徴する疾患です。有病率は50歳以上の80人に1人。失明原因の第4位と高齢者のQOLを著しく害する疾患です。しかしながら、病識が少ないため老化による視力低下として見過ごされることも少なくありません。番組では、加齢黄斑変性のサイン、眼科医が行う検査や治療などについてわかりやすく紹介します。加齢黄斑変性、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第6回「結膜炎」はこれだけ 結膜炎は白目（結膜）に炎症が生じる非常にコモンな眼科疾患です。また、プライマリケア医でも十分治療できる疾患だと言われています。番組では結膜炎の3つのタイプ、ウイルス性、アレルギー性、細菌性の特徴と簡単な見分け方、さらに目の充血と出血の違いも紹介します。結膜炎、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第7回「眼科コモンディジーズ」はこれだけ 前眼部で診察できる眼科コモンディジーズについて取り上げます。非眼科医が出会う眼科疾患の80％以上はまぶた、角膜、結膜、水晶体などの前眼部疾患です。この番組では、上眼瞼の翻転、フルオレセイン染色などプライマリケアでできる前眼部診察や、麦粒腫、ドライアイなど代表的な前眼部疾患診療のポイントについてわかりやすく紹介します。前眼部病変、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。

　帯状疱疹の罹患率や、その合併症である帯状疱疹後神経痛の発生率は、年齢とともに増加することが知られている。帯状疱疹を発症した場合、抗ウイルス薬の投与によって罹病期間を短縮することはできるが、帯状疱疹後神経痛の減少効果は示されておらず、ワクチンによる予防効果が期待されてきた。日本や米国では、50歳以上の成人に対して帯状疱疹の予防に生ワクチンが認可されているが、帯状疱疹の予防効果は50％程度とそれほど高くなく、さらに年齢とともに有効性が低下することが指摘されていた。　　2015年に、組み換え水痘帯状疱疹ウイルス糖蛋白EとAS01Bアジュバントを組み合わせた帯状疱疹サブユニットワクチン（HZ/su）の有効性が報告された。この試験は、50歳以上を対象としたもの（ZOE-50）であったが、今回は70歳以上の高齢者に対象を限定して、帯状疱疹と帯状疱疹後神経痛へのサブユニットワクチンの有効性を検証するために、プラセボ対照ランダム化比較試験（ZOE-70）が行われた。ZOE-50と足し合わせた解析では、帯状疱疹に対する有効性が91.3％（95％信頼区間：86.8～94.5、p＜0.001）、帯状疱疹後神経痛に対する有効性が88.8％（同：68.7～97.1、p＜0.001）であり、プラセボと比較して高い有効性が示された。また、70～79歳と80歳以上の2群で有効性は同等であり、高齢者では有効性が低下した生ワクチンとは対照的な結果であった。　有効性、有害事象のデータを見る限り、非常に有望なワクチンと思われる。一般的に生ワクチンは免疫不全者では使用できず、高齢者に対しては不活化ワクチンのほうが安全に接種できる。安全性のさらなる確認は必要であるが、サブユニットワクチンの認可、導入が待たれる。　多くのワクチンでみられるように、帯状疱疹サブユニットワクチンの効果も経年的に減弱する傾向があるようである。今後は、どのくらいの期間ワクチンの効果が持続するのか、追加接種の必要性などについても検証する必要があると考える。