薬剤耐性（AMR）の問題は、これに起因する死亡者数が2050年には1,000万人に上ると推定されている喫緊の課題だ。2018年12月8日、国立国際医療研究センター病院AMR臨床リファレンスセンターは抗菌薬の適正使用を目指し「かぜ診療ブラッシュアップコース」を都内で開催した。患者は抗菌薬ではなく、症状を緩和する薬を求めている　「適切なかぜ診療を行う際に知っておきたいこと」と題し、藤友結実子氏（国立国際医療センター病院 AMR臨床リファレンスセンター）が、一般市民の抗菌薬に関する意識調査の結果を紹介した。抗菌薬・抗生物質という言葉を聞いたことがある割合は94.2％だが、効果に関しては、71.9％が「細菌が増えるのを抑える」と正しく認識している一方、40.9％「熱を下げる」、39.9％が「痛みを抑える」とも回答している。　抗菌薬がどのような病気に有用か尋ねた質問には、49.9％が「かぜ」、49.2％が「インフルエンザ」と回答しており、ウイルス性疾患に抗菌薬が効くと誤解している一般市民は多いことが伺える。その一方で、かぜで受診したときに処方してほしい薬は、咳止め（61.9％）、解熱剤（59.8％）、鼻水を抑える薬（53.0％）が上位に挙がり、抗菌薬は30.1％であった。　また、2018年2月に実施したアンケート調査では、一般市民の57.6％は不必要に抗菌薬を飲んではいけないという情報を知らなかったが、59.4％が情報提供によって抗菌薬の使用可否についての考えが変わったと回答した。これらの結果から、患者が求めているのは抗菌薬ではなく症状を緩和する薬剤であるということを踏まえた正しい情報提供の重要性を強調した。「かぜ」は急性気道感染症の4つに分けるが、ほとんどの場合に抗菌薬不要　黒田 浩一氏（亀田総合病院 感染症科）は、抗菌薬使用を減らすために「かぜ」と訴える患者の中から細菌感染症を見分け、必要な人にのみ処方することが肝要であると述べ、「急性気道感染症の診断」について抗微生物薬適正使用の手引き第1版に則って解説を行った。　患者が申告する 「かぜ」は急性気道感染症だが、その90％以上はウイルス感染症であり、基本的に抗菌薬は不要だ。抗菌薬が必要なのは、中等症または重症の急性副鼻腔炎、A群連鎖球菌が検出された急性咽頭炎のみ。これらを確実に見つけるために、急性気道感染症の4病型‐感冒・急性副鼻腔炎・急性咽頭炎・急性気管支炎それぞれについて、特徴や対応を解説。ピットフォールとして、高齢者はかぜをひきにくく、かぜをひいたと言って受診した場合、細菌感染の可能性が高いという点にも触れた。抗菌薬の第1選択はアモキシシリン。第3世代セファロスポリンは極力避けて　では抗菌薬が必要となった場合にどの薬を選択すべきなのか、山本 舜悟氏（京都大学医学部附属病院 臨床研究教育・研修部）が、細菌性副鼻腔炎、細菌性咽頭炎いずれも原則としてアモキシシリンが推奨される点を解説。その理由として腸管からの吸収に優れ、中耳や副鼻腔などへの移行性が良好であるなどの根拠を提示した。注意点として経口第3世代セファロスポリンはバイオアベイラビリティが低く、薬剤耐性菌を増加させる可能性があるため、原則として使用しないよう注意喚起を行った。手引きでは抗菌薬以外の対症療法薬について豊富な情報が記載されており、こちらも参考になるだろう。抗菌薬の代わりに説明の処方を　第1部で紹介されたように正しい情報提供によって患者の行動は変わりうるという点を踏まえて、かぜ受診で抗菌薬を求める患者に対する説明のロールプレイが行われた。実際に説明をしてみると患者が納得するように説明するのは難しいとの感想が会場から上がった。説明する際のポイントとして、患者の解釈・気になっていること・医療機関への期待を確認することが新規処方薬の少なさと関連する点に言及し、「抗菌薬の代わりに説明の処方を」と呼びかけセミナーは終了した。　同センターではセミナーを全国各地で行っており、来年も継続予定とのこと。■参考抗微生物薬適正使用の手引き第一版薬剤耐性AMR情報サイト各種啓発用ツールAMR臨床リファレンスセンター■関連記事Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャー

　アトピー性皮膚炎（AD）は、皮膚への細菌定着や感染の増加、皮膚以外の感染症の多数のリスク因子に関連している。しかし、ADが皮膚以外の感染症の増加と関連しているかどうかについては、これまでの研究では相反する結果が得られていた。米国・ノースウェスタン大学のLinda Serrano氏らはシステマティックレビューおよびメタ解析を実施。その結果、AD患者は、皮膚以外の感染症リスクが高いことが明らかとなった。著者は「今後、これらの関連を確認し、その機序を明らかにする必要がある」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年11月21日号掲載の報告。　研究グループは、ADにおいて、皮膚以外での細菌感染およびマイコバクテリア感染が増加するかどうかを検討した。　MEDLINE、EMBASE、GREAT、CochraneおよびWeb of Scienceにおいて、AD患者に対する皮膚以外の感染症に関する、すべての比較対照試験を特定し、システマティックレビューを行うとともに、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。ただし、個々の情報は入手できなかった。　主な結果は以下のとおり。・7件の研究が選択基準を満たし、解析に組み込まれた。・7件すべてにおいて、ADで1つ以上の皮膚以外の感染症（心内膜炎、髄膜炎、脳炎、骨・関節の感染症、敗血症）の可能性が高まることが認められた。・メタ解析の結果、小児および成人のADは、耳感染症（オッズ比[OR]：1.29、95％信頼区間[CI]：1.16～1.43）、レンサ球菌咽頭炎（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）、尿路感染症（OR：2.31、95％CI：1.66～3.22）の発症と関連していた。・肺炎（OR：1.72、95％CI：0.75～3.98）とは、関連していなかった。・出版バイアスは検出されなかった。

　中咽頭がんは頭頸部がんの1つで、日本では年間の罹患者数が数千人であるのに対して、米国では毎年5万人が罹患し1万人が死亡する疾患である。生命予後とともに嚥下や発生などの機能の温存が重要で、手術療法とともに放射線化学療法が用いられる機会が多いのが特徴的である。　近年、中咽頭がんの原因の1つとしてヒトパピローマウイルス（HPV）が同定された後、HPV関連（p16陽性）がんと非関連（p16陰性）がんに大別され、前者は後者に比べて若年者に多く、予後が良いのが特徴であり、罹患者が急増していることで注目されている。　HPV関連の中咽頭がんに対する低侵襲治療法の代表として、放射線治療＋シスプラチンを用いる放射線化学療法が標準治療とされている。最近、EGFR阻害薬セツキシマブがシスプラチンと比較して副作用が少ない治療として注目されている折、2018年11月15日のLancet誌にHPV陽性中咽頭がんを対象とした放射線化学療法に関する同じ内容の多施設共同RCTの結果が報告された。研究された場所は北米（米国とカナダ）と欧州（英国、アイルランドとオランダ）で異なっているが、得られた研究結果はほぼ同様である。「放射線療法＋セツキシマブは放射線療法＋シスプラチンに比べて重度の有害事象リスクには差がなく、生存率や再発率の延長に寄与しない」、すなわち「現時点では、HPV陽性中咽頭がんに対する放射線化学療法としては放射線療法＋シスプラチンが標準レジメンである」との結論であった。　欧州と北米の異なる2つのグループが同時期に同様の臨床試験を行い、同じ結果を得た訳であるが、私が専門としているピロリ菌と胃がんの関連に関する世界初の疫学研究報告も、1991年の同じ号のNEJM誌に「ピロリ菌は胃がんの発生に関与している」との結果がスタンフォード大学とハワイ大学から同時に掲載された。さらに、低悪性度の胃MALTリンパ腫がピロリ菌の除菌により消退する研究結果が、1993年のLancet誌に英国とドイツから同時に報告されたことを思い出した。「世界には、同時期に同じアイデアを持って研究しているグループが最低でも3組ある」と言われた恩師の言葉が懐かしく思われた。　最後に、上部消化管内視鏡検査の際に、機器の発達に伴って咽頭や食道の観察精度が向上して、内視鏡的切除の対象となる上皮内がんとして発見される症例が劇的に増加していることは、日本独自の保険診療体制によることを強調したい。

1日1回1錠で他の抗HIV薬を併用する必要がない「オデフシィ配合錠」今回は、「リルピビリン塩酸塩/テノホビル アラフェナミドフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：オデフシィ配合錠）」を紹介します。本剤は、3剤の抗ウイルス薬を配合した1日1回服用のヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）感染症治療薬であり、服薬率が治療の成否に関わるHIV治療において良好なアドヒアランスを維持することが期待されています。＜効能・効果＞本剤はHIV-1感染症の適応で、2018年8月21日に承認され、2018年9月20日より販売されています。HIV-1の逆転写酵素活性を阻害することで、ウイルスの増殖を抑制します。＜用法・用量＞通常、成人および小児（12歳以上かつ体重35kg以上）には、1回1錠を1日1回食事中または食直後に経口投与します。本剤は、空腹時に服用すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるなどの理由により、「食事中または食直後」となっているので、監査・投薬時には注意が必要です。＜副作用＞他剤によってウイルス学的に抑制されているHIV-1患者を対象として本剤に切り替えた海外第III相試験では、6.3～12.8％に臨床検査値異常を含む副作用が認められ、主な副作用は下痢、悪心、頭痛、鼓腸、不眠症、異常な夢でした（承認時）。＜患者さんへの指導例＞1.3種類の抗ウイルス薬でHIVの増殖を抑え、AIDS（後天性免疫不全症候群）の発症・進行を防ぐ薬です。2.飲み合わせに注意すべき薬や食品が多くあるため、現在服用している薬やサプリメントがある場合は、医師・薬剤師にお伝えください。また、新たに薬を飲み始める場合は、あらかじめ相談してください。3.抗HIV薬は、飲み忘れが繰り返されると、HIVが耐性を獲得して治療に失敗する可能性が高くなりますので、医師の指示どおりに毎日きちんと服用してください。4.抗HIV薬はHIV感染症を根本的に治す薬ではなく、ほぼ生涯にわたって治療を継続する必要があります。5.本剤服用後に、むくみ、尿量減少、全身倦怠感、過呼吸、手足の震え、意識障害などが現れた場合は、ただちに受診してください。6.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞HIV感染症は抗ウイルス薬を3～4種類併用する抗レトロウイルス療法（ART）が標準治療となっており、強力にHIVを抑制する「キードラッグ」1剤と、キードラッグを補足してウイルス抑制効果を高める「バックボーン」2剤を組み合わせるのが一般的です。本剤は、キードラッグとしてリルピビリン、バックボーンとしてテノホビル アラフェナミドフマル酸（TAF）とエムトリシタビンの3剤が含有されており、1日1回1錠の服用で他の抗HIV薬を併用する必要はありません。本剤は、既存のリルピビリン塩酸塩/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩/エムトリシタビン配合錠（商品名：コムプレラ配合錠）に含まれるテノホビル ジソプロキシルフマル酸（TDF）をTAFに置換した製剤です。TDFとTAFは、どちらもテノホビルのプロドラッグですが、TDFが血漿中で活性体であるテノホビルに変換されるのに対し、TAFは細胞内で変換されるため、テノホビルを効率的に感染細胞内へ送達できます。そのため、TAFは低用量でTDFと同等の抗HIV効果を示すことができると考えられています。TDFを含む抗HIV治療薬では、腎機能障害や骨密度低下について安全性の懸念がありますが、TDFをTAFに置き換えた本剤では、体内への暴露量が減ることなどにより、これらの副作用の軽減が期待されています。相互作用に気を付けるべき薬は複数あり、とくに注意が必要なのはプロトンポンプ阻害薬（PPI）です。PPIの胃酸分泌抑制作用によって胃内pHが上昇すると、リルピビリンの血中濃度が低下する恐れがあるため、併用禁忌となっています。同様の理由から、H2ブロッカーや制酸剤も時間をずらして投与する必要があり、他科からの処方薬やOTC薬にも念入りなチェックが必要です。近年HIV感染症の薬物療法は格段に進化し、適切な治療さえ行っていれば、もはや死の病とは言えなくなりました。しかし、アドヒアランスが非常に重要で、飲み忘れなく続けることが治療の成否に関わることを患者さんに十分に理解してもらうことが大切です。ガイドラインでもアドヒアランスの観点から、新規に治療を開始する患者さんでは1日1回投与の薬剤を積極的に選択するように記載されています。1日1回投与で他の抗HIV薬を併用する必要がない配合剤はすでに4剤発売されていますが、本剤はそれらよりも小さい薬剤であり、患者さんの負担の少ない選択肢が増えたことはHIV感染症の患者さんにとって大きな意義があるでしょう。

　第2世代抗精神病薬（SGA）の中で、代謝機能不全を誘発する薬剤がいくつか知られている。このような副作用の発現には、さまざまな要因が影響している。ポーランド・Pomeranian Medical UniversityのKarolina Skonieczna-Zydecka氏らは、SGAがディスバイオーシス（バランス失調）を引き起こすかの調査、腸内細菌叢の変化が体重や代謝に及ぼす影響の評価、動物やヒトを対象とした研究におけるSGA治療誘発性代謝異常のメカニズムについての検討を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2018年11月20日号の報告。　2018年7月3日までにSGAで治療された患者の微生物および体重変化について報告した研究を、データベース（PubMed、Medline、Embase、ClinicalTrials.gov、PsychInfo）よりシステマティックに文献検索した。　主な結果は以下のとおり。・マウス（8試験）およびラット（3試験）において報告された研究、7文献が抽出された。・オランザピンが5試験、リスペリドンが6試験に使用されていた。・ヒトにおいて報告された研究の3文献（4試験）のみが、リスペリドンおよび混合SGAの使用基準に適合していた。・バクテロイデス門と比較し、フィルミクテス門の増加が微生物の変化に直接的（げっ歯類5試験、ヒト4試験）または間接的（げっ歯類4試験）に影響を及ぼすことが確認された。これは、げっ歯類（8試験）およびヒト（4試験）における体重増加と同様であった。・オランザピンでは、げっ歯類における肥満、脂質生成、血漿遊離脂肪酸、酢酸塩レベルの上昇といった代謝変化（3試験）および炎症（2試験）の両方を誘発することが確認された。一方、リスペリドンでは、げっ歯類における安静時代謝率の抑制（5試験）、ヒトにおける空腹時血糖、TG、LDL、hs-CRP、antioxidant SOD、HOMA-IRの上昇が認められた（1試験）。・げっ歯類の研究において、体重に対するディスバイオーシスの性別依存的な影響が認められた（1試験）。　著者らは「抗精神病薬治療に関連する腸内微生物の変化は、体重増加や代謝異常に潜在的な影響を及ぼす。炎症や安静時代謝率の抑制は、代謝異常の発生に重要な役割を果たすと考えられる」としている。■関連記事オランザピンの代謝異常、原因が明らかに：京都大学統合失調症治療に用いられる抗精神病薬12種における代謝系副作用の分析抗精神病薬の代謝への影響に関するランダム化比較試験

　チクングニア熱は、蚊媒介感染症として、いまや世界の大多数の地域に広まりつつある感染症である。以前にも増して大規模流行を来すようになっているが、これにはウイルスのエンベロープタンパク質が変異して媒介蚊であるネッタイシマカ（Aedes aegypti）により適応できるようになったことと、地球温暖化によってヒトスジシマカ（Aedes albopictus）の生息域が拡大したことが関与している。　チクングニア熱は急性熱性疾患であるが、治療法がなく、関節痛やうつ状態が後遺症として続く。一方、旅行者感染症としてウイルスを持ち帰り、帰国後に温帯地域の蚊に刺咬されることで、温帯地域の蚊がウイルスを保有することが大きな懸念となっている。実際に米国・欧州では媒介蚊が効率よくウイルスを増殖させる能力があることが判明しており、渡航者が増加している現在、その脅威も大きくなっている。このため自国内で伝播した例がないか厳重な監視が続いており1）、ワクチン開発は急務であるといえる。　今回検討されたワクチンは、チクングニアウイルスの臨床分離株の遺伝子を麻疹ウイルスベクターに導入したリコンビナント・弱毒生ワクチンである。フェーズ1で免疫原性、安全性が評価され、今回さらにボランティアを対象としたフェーズ2のランダム化二重盲検プラセボ対照試験が行われ、投与回数・スケジュールと含有ウイルス量の異なる複数のレジメンを比較し、プライマリーエンドポイントとして中和抗体の産生能が評価された。高用量で回数を増やすほど抗体獲得率は上昇したが、この抗体産生は麻疹ウイルスベクターには依存しないものであった。また副作用は軽微なもので、コントロールに比べ増加もなかった。　したがってフェーズ3の研究につながり、今後実際に臨床現場で、さまざまなウイルス株に対する有効性と、予防効果の持続期間が検討されることになろう。臨床応用に一歩近づき、有力な予防手段の候補が出現したといえるかもしれない。蚊媒介感染症のコントロール・制圧の難しさは年々増している。今後の速やかな研究の進展と評価・臨床応用に期待したい。■参考1）CDC. Chikungunya Virus. 2018 provisional data for the United States.

　HIV感染者において、抗ウイルス療法（ART）開始後に併存している感染症が悪化することを経験するが、これはARTによって免疫再構築が生じることによるとされ、免疫再構築症候群（IRIS）と総称されている。ニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス感染症、結核、クリプトコッカス髄膜炎が代表的であり、これらの感染症を発症した後にARTを開始する際には、IRISによる悪化ないし発症を少なくするために、感染症治療からある程度の時間をおいてからARTを開始するのがよいとされてきた。　しかしながら、ART開始が遅れると免疫低下の強い期間がそれだけ長くなるために、全身状態の改善が遅れたり、他の日和見感染症の発症を招き、ひいては死亡につながる。このためART開始時期については、たとえばニューモシスチス肺炎では治療開始後2週間以内、クリプトコッカス髄膜炎では抗真菌薬開始後5週間以降が目安とされている。ただし結核については開始時期のみならず、IRIS発症予防ないし発症時に用いられるステロイド投与についても議論があった※。またその際、ステロイド投与を避けるべきとされるカポジ肉腫（KS）の合併や悪化にも懸念があった。　今回の試験では、結核治療開始後1ヵ月以内にARTを開始した、CD4陽性リンパ球数100個/μL以下の患者において、ARTと同時にprednisoneを開始し、28日間続け、結核によるIRIS発生率をプライマリーエンドポイントとして評価した。結果としてIRIS発生率はprednisone投与群で有意に低く、さらに合併した場合でもその程度は軽度であった。さらにKS合併率も増加しなかった。　prednisoneの初期投与量は40mg/日であったが、同時に投与されていたリファンピシンとの相互作用を鑑みると、実際の体内濃度はこの半分程度であろう。低用量であるといえ、この量でも効果がみられたことは興味深い。さらにCD4陽性リンパ球数が中央値49個/μLとかなり低下し、ARTをできる限り早く開始すべきである一方、ステロイド投与によるさらなる免疫低下と他の感染症の合併を容易に来しやすい患者群でありながら、日和見感染症を含む他の感染症もKSも増加せず、さらに抗結核薬の副作用の出現も少なかったことは、ステロイドによるIRIS抑制・アレルギー抑制というポジティブな効果が高く発揮された結果といえよう。　本検討の限界として筆者らは、今回の対象者が歩行可能な患者であったことと、死亡率の比較まで行えるほど集団が大きくなかったことを挙げている。入院患者では結核もさらに進行しているのが通常であり、より重症な患者でのIRISによる結核の悪化に対しては、ステロイドの効果は異なる可能性がある。また従来のコンセンサス※は生存率まで含んだものであったので、この点も今後の知見が待たれるところである。なお他論文ではART開始前のIL-6が結核のIRIS発症と相関することが報告されており1）、これをマーカーとしたIRISのハイリスク患者の区別と、ステロイド投与法の工夫も今後検討される課題であろう。※従来では、CD4リンパ球数＜50ならば、結核治療開始後2週間以内にARTを開始すると生存率が改善、CD4＞50ならば早期のART開始による生存率改善は認められず、中等症～重症結核では結核治療開始後2～4週、重症結核では8～12週でART開始、とされてきた。

　本邦で抗PD-1抗体ニボルマブが進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）治療における承認を取得したのは2015年12月。市販後の日常臨床での副作用発現状況を調べた全例調査の結果について、近畿大学の中川 和彦氏が11月29日～12月1日に東京で開催された第59回日本肺癌学会学術集会で発表した。本調査では、副作用発現状況のほか、安全性・有効性に影響を与える因子が検討されている。調査方法：事前症例登録による全例調査方式登録期間：2015年12月17日～2016年3月31日観察期間：投与開始後12ヵ月登録症例数：3,808例（うち安全性解析対象は3,606例/有効性解析対象は3,381例）重点調査項目：間質性肺疾患/副腎障害/重症筋無力症・筋炎/脳炎/大腸炎・重度の下痢/重度の皮膚障害/1型糖尿病/静脈血栓塞栓症/肝機能障害/Infusion reaction/甲状腺機能障害/心臓障害（心房細動、徐脈、心室性期外収縮等）/神経障害/腎障害　主な結果は以下のとおり。・安全性解析対象3,606例のうち、1,688例（46.8％）に副作用が認められた（国内臨床試験では発現率79.3％ [88/111例]）。・重点調査項目の発現頻度は、間質性肺疾患が9.57％と最も多くみられ、甲状腺機能障害（9.04％）、肝機能障害（7.93％）、Infusion reaction（5.57％）、大腸炎・重度の下痢（5.57％）などが続いた。・重点調査項目の発現時期は、中央値でみるとおおむね2ヵ月以内に発現していたが、副腎障害と1型糖尿病については、中央値がそれぞれ5ヵ月、3ヵ月頃であった。［頻度の高かった副作用の処置と転帰、リスク要因］間質性肺疾患：発現率9.57％（345/3,606例）・主な処置として、265例（76.8％）でステロイド治療が行われていた。・ニボルマブ投与は、266例（77.1%）で中止（休薬）。31例で再投与、うち3例で間質性肺疾患の再発が認められた。・263例（76.2%）が回復・軽快、41例（11.9%）が未回復、34例（9.9％）が死亡。・多変量解析の結果、ILDの病歴あり（ハザード比[HR]：2.41）、CT異常所見あり（HR：1.35）がリスク要因として示された。甲状腺機能障害：発現率9.04％（326/3,606例）・主な処置として、167例（51.2％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、74例（22.7%）で中止（休薬）。23例で再投与、うち5例で甲状腺機能障害の再発が認められた。・197例（60.4%）が回復・軽快、106例（32.5%）が未回復、死亡例は確認されなかった。・多変量解析の結果、甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、甲状腺腫、慢性甲状腺炎などの甲状腺の病歴（HR：3.05）がリスク要因として示された。肝機能障害：発現率7.93％（286/3,606例）・処置なしが223例（76.6%）と最も多く、ステロイド治療が約6％で実施されていた。・ニボルマブは、68例（23.8%）で中止（休薬）。17例で再投与、うち3例で肝機能障害の再発が認められた。・206例（72.0%）が回復・軽快、69例（24.1%）が未回復、4例（1.4％）が死亡。・多変量解析の結果、B型肝炎、C型肝炎、肝炎ウイルスキャリアー、脂肪肝、肝転移などの肝臓の病歴（HR：2.33）がリスク要因として示された。大腸炎・重度の下痢：発現率5.57％（201/3,606例）・主な処置として、67例（33.3％）でホルモン補充療法が行われていた。・ニボルマブ投与は、98例（48.8%）で中止（休薬）。33例で再投与、うち11例で大腸炎・重度の下痢の再発が認められた。・184例（91.5%）が回復・軽快、12例（6.0%）が未回復、3例（1.5％）が死亡。・多変量解析の結果、リスク要因は抽出されなかった。・一年生存率は、有効性解析対象全体で42.4%（1,433/3,381例）。PS良好の患者で高い一年生存率が確認された（PS 0～1：49.2％、PS 2：17.0％、PS 3～4：11.2％）。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　死の病であったエイズ治療の歴史は、抗HIV薬の開発に合わせ変遷してきた。1987年のAZT単剤療法から90年代前半の2剤療法までは、予後の改善はなかった。しかし、1997年以降3剤併用療法になってから、予後が劇的に改善された。少なくともこの20年は、3剤併用療法をゴールデンスタンダードとしてHIVをコントロールしてきた。　ところが、今回の論文は、今までの流れに逆行するように、初回治療で2剤療法をスタンダードの3剤療法と比較した無作為割り付け試験である。しかもその2剤は、ドルテグラビル＋ラミブジンという飛び切りの新薬というわけでもない。結果は、非劣性が証明された。この試験の結果をもとに、初回治療の第1選択の組み合わせとしてこの2剤が推奨されるようになるかもしれない。しかし、この臨床試験では、ラミブジン耐性ウイルスを持つ患者は除外されていた。危ない結果である。本当に危ない結果である。　ラミブジンは、現在の治療法では、ほぼすべての組み合わせの構成成分の1つである。しかも、非常に薬剤耐性になりやすい薬剤である。アフリカでは、半数近い患者が治療失敗を経験している地域もあり、ラミブジン耐性ウイルスは蔓延している。一方、コストを考えれば、薬剤耐性検査などできない途上国でこそ、この治療法の使われる可能性がある。選ばれた患者で形成された臨床試験の結果を実際の臨床現場に持ち込むには、慎重なまでの熟考・熟慮が必要である。

Q1　予想される原因菌は？赤痢菌※･･･9名下痢原性大腸菌･･･7名カンピロバクター･･･7名サルモネラ･･･7名赤痢アメーバ･･･6名腸炎ビブリオ･･･3名ノロウイルス、ロタウイルス･･･3名チフス･･･2名※細菌性赤痢の原因菌で、潜伏期1～5日（通常1～3日）で発症し、全身の倦怠感、悪寒を伴う急激な発熱、水様性下痢を呈する。発熱は1～2日続き、腹痛、しぶり腹（テネスムス）、膿粘血便などの症状が現れる。全数報告対象（3類感染症）であり、診断した医師は直ちに最寄りの保健所に届け出なければならない1)。抗菌薬から考える 奥村雪男さん（薬局）途上国旅行中に生じる下痢は、非常に多くの微生物が関与します2)。推奨される治療については、ガイドライン3)を参照すると、赤痢アメーバ腸炎、ランブル鞭毛虫症（ジアルジア症）であればメトロニダゾールを使用するクリプトスポリジウム症は免疫能が正常であれば自然治癒が見込めるサイクロスポーラ感染症ではST合剤を使用する以上から、現時点では原虫症は鑑別の上位にないように思います。また、腸管出血性大腸菌（EHEC）以外の下痢原性大腸菌は、経過観察か補液で自然軽快することがほとんどEHECでは早期にレボフロキサシンの投与を考慮するカンピロバクターは自然治癒するサルモネラは、健常者の軽症～中等症において抗菌薬の投与は推奨されていない細菌性赤痢の第一選択はレボフロキサシン、シプロフロキサシンである以上から、現時点で想定されている原因菌は、前述の原虫以外の細菌およびロタウイルスと考えます。旅行者下痢症は、特にempiric therapyを考慮するケースとされ、第一選択としてレボフロキサシン、 シプロフロキサシンが挙げられています。潜伏期間を考慮 清水直明さん（病院）現地で何かに感染したとすると、比較的潜伏期間が短い感染症を考える必要があります。厚生労働省検疫所（FORTH）によれば、フィリピンでは1 年を通じて、腸チフス（潜伏期間：1～3週）、アメーバ赤痢（2～4週）、細菌性赤痢（1～5日）、A型肝炎（2～7週）などのリスクがありますが、症状および潜伏期間から、この中で細菌性赤痢が最も当てはまります。カンピロバクター（2～4日）、サルモネラ（12～72時間）などもありえそうですが、重症度を考慮して、まずは細菌性赤痢を念頭に置いた治療で様子を見るということだと思います。処方内容、渡航先、症状を踏まえる ふな3さん（薬局）腸管毒素原性大腸菌（ETEC）、腸炎ビブリオ、カンピロバクター、サルモネラ、コレラ、赤痢菌などを想定した処方ではないかと思います。ただし、あくまで「処方から」予想される原因菌であって、渡航先と症状からは、ロタウイルス、ノロウイルス、赤痢アメーバなども考えられます。Q2　患者さんに確認することは？副作用歴と止瀉薬について 中堅薬剤師さん（薬局）副作用歴、止瀉薬の所持を必ず確認します。可能であれば、症状変化の詳細も聞いてみたいです。アレルギーや金属イオンを含む薬剤 奥村雪男さん（薬局）ニューキノロン系抗菌薬に対するアレルギーがないか確認します。酸化マグネシウムや鉄剤などの金属イオンを含む薬剤やサプリメントは、ノルフロキサシンの吸収を低下させてしまうため（併用注意記載あり）、確認します。現地での食事状況 JITHURYOUさん（病院）PPIやステロイドを服用している場合は、感染しやすくなっている可能性があります。水分や食事（薬剤）が取れるか？ 発熱は？ 点滴したかも確認します。赤痢菌は水系感染で、現地で水道の水などは飲んでいないと思いますが、氷でも感染する場合があります。水で汚染されている可能性がある果物類の他、魚介類や熱が十分に通っていない食材などを摂取したかも確認したいです。渡航先、渡航期間を医師に話したか ふな3さん（薬局）渡航先・渡航期間を医師に話したか、必ず確認します。渡航歴を伝えない患者、聞かない医師もいるからです。感染者が家族・職場などにいると、感染拡大する可能性もあります。できれば、菌の同定検査をしたか、同行者に同様の症状がないかも聞きたいです。食欲と水分補給について 清水直明さん（病院）「食欲はありますか？ 水分は取れそうですか？」もしも食欲がなくて水分・電解質が十分取れない状況ならば、脱水を引き起こす危険性があるため、点滴などの処置が必要になるかもしれません。ロコア®テープにも注意 児玉暁人さん（病院）併用禁忌確認のため、フロベン®（フルルビプロフェン）の内服をしていないか、ロコア®テープ（エスフルルビプロフェン）を使用中でないか確認します。ロコア®テープは貼付薬ながら血中濃度が上昇するため、併用禁忌にノルフロキサシンの記載があります。Q3　疑義照会する？する･･･4人なぜノルフロキサシン？ 清水直明さん（病院）細菌性赤痢であればキノロン系抗菌薬が第一選択になりますが、今どき、腸管感染症に対してノルフロキサシンを使うのかなと感じます。なぜレボフロキサシンやシプロフロキサシンではなく、ノルフロキサシンなのか聞いてみたいです。抗菌薬の用量 JITHURYOUさん（病院）ノルフロキサシンの投与量が少ないです。添付文書では腸チフスの場合、1回400mg 1日3回投与14日間とされています（症状から腸チフスではないようにも思いますが、可能性はあります）。整腸剤の変更 キャンプ人さん（病院）ラックビー®微粒Nはキノロン服用時の乳酸菌製剤としては効果が減弱するため、ミヤBM®への変更を依頼します。想定している原因菌について 荒川隆之さん（病院）ラックビー®微粒Nはキノロン系抗菌薬で失活する恐れがありますので、ビオスリー®などへの変更を提案します。提案するときに、医師が想定している原因菌についても同時に確認すると思います。また、旅行者下痢症は通常3～5日で回復しますので、投与期間は5日で妥当と考えます。しない･･･6人やや用量は少ないが･･･ 中堅薬剤師さん（薬局）JAID/JSC 感染症治療ガイドライン―腸管感染症―2015によれば、ノルフロキサシンの投与は1回2～4mg/kg、1日3回とされていて、22歳だと1回100mgはやや少ない気がしますが、疑義照会まではしないです。耐性乳酸菌に変える必要はない 中西剛明さん（薬局）疑義照会しません。エンテロノン® -Rなどの耐性乳酸菌を使う必要はないと思います。耐性乳酸菌を使うと、併用できる抗菌薬にノルフロキサシンが入っていないので、保険で査定されてしまう恐れがあります。ちなみに、乳酸菌製剤は死菌で十分効果があるという説もあります。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？光線過敏の副作用について 中堅薬剤師さん（薬局）具合が悪いので外で紫外線を浴びることは少ないかもしれませんが、ノルフロキサシンによる光線過敏の可能性を話しておきます。止瀉薬は使わないこと、水分は経口補水液を少量ずつ摂取することなども説明します。服用方法についての説明例 ふな3さん（薬局）「抗菌薬は5日間飲みきってください。8時間ごととなっていますが、生活パターン上、服薬が難しいようなら、7～9時間の間隔であれば大丈夫です。食前・食後でも大丈夫ですが、カルシウムなどのミネラルを摂取すると薬の吸収が悪くなることがあるので、カルシウムやマグネシウムなどのサプリメントなどは控えてください。飲み忘れた場合は、すぐに1回分を飲んで、できるだけ1日3回の服用を続けてください」「帰宅後、激しい嘔吐、発熱、強い腹痛、血便、便意があるのに便がほとんど出ない状態を繰り返す（しぶり腹）など体調変化があった場合、また、3日以上経過しても症状が改善しない場合は、すぐに再受診してください」抗菌薬の服用前後2時間は牛乳などを避ける 清水直明さん（病院）「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬、貧血の薬（鉄剤）と一緒に服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間は、それらの摂取を避けるようにしてください。」家族の感染対策 キャンプ人さん（病院）家族などの同居者にも、感染対策するよう指導します。服用時間について わらび餅さん（病院）症状がひどいうちは食事が取れないだろうと考えて、用法を8時間ごととしたのだろうと思います。ですが、厳密に8時間ごととする必要はなく、内服は多少時間がずれても構わないことを伝えます。Q5　その他、気付いたことは？脱水予防 JITHURYOUさん（病院）とにかく脱水予防が必要です。吐き気などで経口できない場合は、補液がファーストだと考えます。抗菌薬はセフトリアキソンなどでしょうか。経口可能であればニューキノロン系抗菌薬、特にレボフロキサシンなどがよいと思いますが、耐性化が進んでいるのでアジスロマイシンなども候補とします。原因菌の特定は重要であり、報告義務のある赤痢菌、コレラの検出であれば、その消失を確認しないといけない旨を伝えます。寄生虫検査は複数回行われる場合があり、周囲のへの感染予防も必要です。腸炎ビブリオの可能性 ふな3さん（薬局）なぜレボフロキサシンではなく、わざわざノルフロキサシンを選んだのか気になります。レボフロキサシンとノルフロキサシンを比較すると、レボフロキサシンでは適応菌種として腸炎ビブリオが含まれていないので（キノロン系抗菌薬ではノルフロキサシンのみに適応あり）、ひょっとしたら腸炎ビブリオが最も疑われているのかもしれない、と思います。注）添付文書上、適応菌種には記載されていないが、JAID/JSCガイドライン2015―腸管感染症―において、レボフロキサシンは腸炎ビブリオに第一選択（ただし重症例に対して）になっている。後日談（担当した薬剤師から）患者は医学生で、熱帯医療のサークルでフィリピンに滞在していたそうです。今回は4回目の渡航で、赤痢を警戒し、食事や水には非常に気を使っていたとのことです。赤痢アメーバは内視鏡で否定され、検査結果は腸炎ビブリオで、ブドウ球菌の毒素も絡んでいる可能性もあるとのことでした。帰国前に魚料理を食べており、これが原因かもしれないということでした。1）NIID 国立感染症研究所．細菌性赤痢とは．2）青木眞．レジデントのための感染症マニュアル．第2版．東京、医学書院、2008．3）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会．JAID/JSC感染症治療ガイドライン2015‒腸管感染症‒．一般社団法人日本感染症学会、2016．[PharmaTribune 2017年8月号掲載]

過去10年間で急速な発展を遂げてきた腸内細菌叢領域。健康や疾患との関連性も明らかになってきており、医学・医療分野での注目度も高まっている。そのようななか、腸内細菌叢解析のビジネス化にいち早く着目したのが株式会社サイキンソーだ。サイキンソー代表取締役 沢井悠氏に、腸内細菌叢の解析が医療にもたらす可能性について聞いた。インタビュイー腸内細菌叢が注目されるようになった背景や、サイキンソーが提供する腸内細菌叢検査サービスについて教えていただけますか？ゲノム解析技術の革新を背景に、2010年台前半から世界的に腸内細菌叢研究が活発化するようになりました。そのようななか、サイキンソーは2014年に創業しました。創業当時は、腸内細菌叢に対する認知度はそれほど高くありませんでしたが、その後メディアが取り上げたことがきっかけで一気に認知が広がり、一般の方も関心を持たれるようになりました。私どもの提供する個人向け腸内細菌叢検査サービス「マイキンソー（Mykinso）」も、そうした背景から注目されるようになりました。マイキンソーは、生活習慣に関する問診票に回答し、専用のキットを使って採取した糞便サンプルを郵送するだけの、手軽な腸内細菌叢検査サービスです。キットを返送いただいてから約4週間で結果が出ます。個人向けとして展開していましたが、医師から問い合わせをいただくことが増えたため、現在は医療機関にもサービスを提供しています。検査では、ビフィズス菌や乳酸菌、酪酸菌、エクオール産生菌などの主要な細菌の割合、腸内細菌の多様性、細菌の構成比率などがわかります。医療機関向けには、問診票に書かれた悩みや症状に関連する細菌の解析結果などをまとめた「腸内フローラカルテ」を作成しています。腸内フローラカルテには、患者さん一人ひとりに管理栄養士から具体的な生活習慣のアドバイスがあり、検査後の患者指導にも役立てられると思います。腸内フローラカルテの一例画像を拡大する画像を拡大する検査サービスを利用いただく方は30～50代が中心で、医療機関を通して検査を受けるのは60～70代の方が多い傾向にあります（図）。特に、20代や60歳以上では症状や体調の悩みが強い方が多く、投薬やプレバイオティクス・プロバイオティクスなど、症状改善のためにすでに色々なことを試しているケースが多く見受けられます。（図）腸内細菌叢検査「マイキンソー」の利用者属性画像を拡大する医療機関ではどのように活用されているのでしょうか？マイキンソーは、北海道から沖縄まで、幅広い地域の医療機関に採用いただいています。診療科別では消化器内科が多く、産婦人科や整形外科での導入実績もあります。便秘や下痢などの症状が従来の検査・治療ではなかなか改善しない患者さんに対し、腸内細菌叢の検査を勧めるという流れで活用されることが一般的です。全国に先駆けて腸内細菌外来を設置した愛知県一宮市の山下病院では、従来の検査で原因が特定できず、投薬でも便秘や下痢が改善しない患者さんに対し、腸内細菌叢検査の結果を基にした生活指導を行っています。指導は医師が行うだけでなく、看護師や管理栄養士もフォローアップをしているそうです。機能性の消化管障害の場合、治療をしても満足のいく改善効果が得られないケースが一定数ありますが、腸内細菌叢検査を活用することで、そうしたケースでも適切な指導が行えるようになったと伺っています。これまでに蓄積した解析データから、機能性の消化管障害を有する人では健常な人と比べて腸内細菌叢のバランスが崩れており、検出される菌叢が大きく異なることがわかっています。具体的には、短鎖脂肪酸を産生する細菌が少ない、細菌の多様性を示すスコアが低い、ファーミキューテス門菌とバクテロイデーテス門菌の比率（FB比）が高いなどの違いが見つかります。菌叢のバランスが崩れている場合、プレバイオティクスやプロバイオティクスを取り入れてバランスを整えていくことで症状の改善につながることも期待できるようです。将来的に、腸内細菌叢検査は医療にどのような影響をもたらすと期待されますか？腸内細菌叢との関連に関する研究が最も進んでいるのは、炎症性腸疾患（IBD）や過敏性腸症候群（IBS）、便秘、下痢などの下部消化管の疾患・症状です。そのほかに、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの肝臓の疾患や関節リウマチなどの自己免疫疾患との関連も多く調べられています。エビデンスの集積が進めば、疾患の治療戦略の検討や予防を目的として、腸内細菌叢を解析するようになっていくものと期待されます。腸内細菌叢は、抗菌薬をはじめとするさまざまな薬の影響を受けると考えられています。また逆に、腸内細菌叢のバランスが崩れていると、薬の効果や副作用の発現が減弱・増強される可能性があることもわかってきています。将来的に、投薬のベースとして腸内細菌叢を整えることが重要視されるようになれば、腸内細菌叢を解析する意義がより明確になるものと考えられます。米国では、日本より先んじて臨床での腸内細菌叢検査の活用が広がっています。細菌叢検査領域のベンチャー企業の代表格である米国uBiomeでは、IBDやIBSなどの疾患と関連する腸内細菌を検出する腸内細菌叢検査サービス「SmartGut」を展開していますが、この検査は大多数の健康保険会社で保険償還されています。近い将来、日本でも腸内細菌叢検査が評価され、血液検査のように日常診療で実施されるようになることを期待しています。

　インフルエンザの流行期に備え、塩野義製薬が「インフルエンザ治療の最前線」と題したメディアセミナーを都内にて開催した。本講演では、廣津 伸夫氏（廣津医院 院長）が、「抗インフルエンザウイルス薬『ゾフルーザ（一般名：バロキサビル）』の臨床経験を通じた知見」について語り、「従来の治療薬と同等の立場で選択されるべき治療薬だ」との見解を示した。既存のNA阻害薬と新規作用機序のバロキサビル　はじめに、最新のインフルエンザ治療に関する自身の研究成果が紹介された。本人・家族における過去のインフルエンザ感染既往は、ワクチン接種後の抗体価上昇に良好に影響し、ウイルスの残存時間を短縮するという。既存の抗インフルエンザウイルス薬であるノイラミニダーゼ（NA）阻害薬は、薬剤によってウイルスの残存時間への影響が異なり、ウイルス残存時間が短いNA阻害薬ほど、家族内感染率を下げたと報告された。　次に、2018年3月に発売されたバロキサビルについて解説された。バロキサビルは、新規作用機序をもつ抗インフルエンザウイルス薬であり、インフルエンザウイルス特有の酵素であるキャップ依存性エンドヌクレアーゼ活性を選択的に阻害し、ウイルスのmRNA合成を阻害することで、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する。　廣津氏は、第II相、第III相、および小児の治験から得られた、バロキサビルの利便性、抗ウイルス効果、安全性についての結果と、自ら携わった治験での臨床経験を語った。バロキサビルはインフルエンザの罹病期間を短縮する　バロキサビルの、成人および青少年（12歳以上65歳未満）の患者を対象とした国際共同第III相試験において、A型および/またはB型インフルエンザウイルス感染症患者1,064例を対象とした結果、主要評価項目であるインフルエンザ罹病期間の中央値は、プラセボ群（80.2時間、95％信頼区間[CI]：72.6～87.1）と比較して、バロキサビル群（53.7時間、95％CI：49.5～58.5）で有意に短かった（p＜0.0001）。　また、副次評価項目であるウイルス力価に基づくウイルス排出停止までの時間の中央値は、オセルタミビル群（72.0時間、95％CI：72.0～96.0）と比較して、バロキサビル群（24.0時間、95％CI：24.0～48.0）で有意に短く（p＜0.0001）、インフルエンザ罹患時にバロキサビルを服用すると、体内のインフルエンザウイルスが早くいなくなる可能性が示唆された。　しかし、オセルタミビルとの比較試験では、主要評価項目の基準となったインフルエンザの7症状（咳、喉の痛み、頭痛、鼻づまり、熱っぽさまたは悪寒、筋肉または関節の痛み、疲労感）の消失を基準にした罹病期間はほとんど変わらなかったが、「何よりも治療を受けた患者さんたちの『楽になった』との自覚症状の改善が印象的」と語った。低年齢の小児では、治療後に変異ウイルス発現の可能性　続けて小児（6ヵ月以上12歳未満）のA型および/またはB型インフルエンザウイルス感染症患者104例を対象とした国内第III相試験について、成人を対象とした試験と同様にインフルエンザの罹病期間の中央値を評価したところ、バロキサビル群で44.6時間（95％CI：38.9～62.5）と良好な結果が得られた。　一方で、小児では治療後にバロキサビルに対する感受性低下を示す可能性のある変異ウイルスが観察されており、低年齢（とくに5歳未満）で変異率が高くなるという報告がある。しかし、臨床効果への影響についてはまだわかっていないため、今後の検討が必要であるという旨の提言が日本感染症学会インフルエンザ委員会から出されている。これに対しては、抗体価が高いと、変異のリスクを低下させる可能性があるという治験での結果から、ワクチン接種の効果も期待できるとの見解が示された。　最後に、同氏は「インフルエンザ患者の初診時に、効果、安全性、利便性を考えたうえでの薬剤選択が必要。バロキサビルという新薬の登場で、インフルエンザ診療に新たな選択肢が増えた。バロキサビルの単回経口投与という利便性と、高い有効性と安全性から、従来の薬にとって代わる薬剤になるのではないかと思っている。ただし、変異ウイルスに関しては、今後も十分な観察・注意が必要だ」と講演を締めくくった。

　多剤耐性グラム陰性桿菌（MDRGNB）感染の発生率が中等度～高度のICUにおいて、人工呼吸器装着患者に対する、クロルヘキシジン（CHX）による口腔洗浄や、選択的中咽頭除菌、選択的消化管除菌の実施は、いずれも標準的ケア（CHXによる毎日の清拭とWHO推奨手指衛生プログラム）と比べて、MDRGNBによるICU血流感染の発生率を低下させないことが示された。オランダ・ユトレヒト大学病院のBastiaan H. Wittekamp氏らが行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2018年11月27日号で発表した。CHXによる口腔洗浄、選択的中咽頭、消化管除菌を各1日4回実施　試験は2013年12月1日～2017年5月31日に、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生腸内細菌科細菌による血流感染が5％以上を占める、ヨーロッパ13ヵ所のICUで行われた。被験者は、人工呼吸器の24時間超の使用が予測された患者で、追跡調査は2017年9月20日まで行った。　標準ケアは、CHX2％による毎日の清拭とWHO推奨手指衛生プログラムの実施で、ベースラインとして6～14ヵ月実施した。その後、クロルヘキシジン1～2％による口腔洗浄、選択的中咽頭除菌（コリスチン、トブラマイシン、ナイスタチン入り口腔ペースト：SOD）、選択的消化管除菌（同口腔ペーストの使用と同種抗菌薬による胃腸混濁液：SDD）をそれぞれ1日4回、6ヵ月ずつ、無作為順序で行った。　主要評価項目は、各介入期間におけるMDRGNBによるICU血流感染の発生率で、副次評価項目は28日死亡率だった。ICU血流感染の発生率、28日死亡リスクともに低下せず　被験者総数は8,665例で、年齢中央値は64.1歳、うち男性は64.2％だった。ベースライン群、CHX群、SOD群、SDD群の被験者数は、それぞれ2,251例、2,108例、2,224例、2,082例だった。　試験期間中のMDRGNBによるICU血流感染は全体で144例（154件）に発生し、発生率はベースライン群が2.1％、CHX群が1.8％、SOD群1.5％、SDD群が1.2％。　絶対リスク減少は、ベースライン群と比較して、CHX群が0.3％（95％信頼区間[CI]：－0.6～1.1）、SOD群0.6％（－0.2～1.4）、SDD群が0.8％（0.1～1.6）だった。対ベースラインの補正後ハザード（HR）は、それぞれCHX群1.13（95％CI：0.68～1.88）、SOD群0.89（0.55～1.45）、SDD群0.70（0.43～1.14）だった。　また、補正前28日死亡リスクは、ベースライン群が31.9％、CHX群32.9％、SOD群32.4％、SDD群34.1％。28日死亡に関する対ベースラインの補正後オッズ比は、CHX群1.07（95％CI：0.86～1.32）、SOD群1.05（0.85～1.29）、SDD群1.03（0.80～1.32）だった。

前編 Q1予想される原因菌は？Q2患者さんに確認することは？Q3　疑義照会する？しない･･･8人PRSPを想定？ 荒川隆之さん（病院）しません。経口へのスイッチングの場合、わざわざブロードスペクトルであるレボフロキサシンにする必要性は低く、クラブラン酸/アモキシシリンなどでもよい気はするのですが、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）を想定されているのかもしれません。ガイドラインを参考に 奥村雪男さん（薬局）疑義照会しないと思います。JAID/JSC感染症治療ガイド2014でdefinitive therapyとして推奨される治療に、PSSP外来治療の第二選択と、PRSP外来治療の第一選択にレボフロキサシンが記載されています。投与期間については、「症状および検査所見の改善に応じて決定する。5～7日間が目安となる」とあるので、セフトリアキソン4日間＋レボフロキサシン5日間で、不自然な日数ではないと思います。する･･･3人ガレノキサシンへの変更提案 清水直明さん（病院）発熱・呼吸器症状・食欲不振があるので、喘息発作ではなく呼吸器感染症と考えます。本来、肺炎球菌と確定しているのならば高用量ペニシリンを推奨すべきところですが、肺炎球菌の検査をしたかどうか、胸部レントゲンも撮ったかどうか不明確ですので、外来静注抗菌薬療法後のスイッチ療法としてはキノロン系抗菌薬もありだと思います。ただし、幾つかの成書から呼吸器感染症に対してはレボフロキサシンよりもガレノキサシンが有効性が高いと思いますし、特に、肺炎球菌に対してはレボフロキサシンとガレノキサシンのMICは結構異なっているので、「レボフロキサシン500mgでも特別問題ないかもしれませんが、より有効性を期待するという意味で、ジェニナック®錠 1回400mg 1日1回をお勧めします」と提案します。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与に JITHURYOUさん（病院）疑義照会します。喘鳴がなく、熱があることを考えると、喘息発作ではなく呼吸器感染症でいいと思います。食欲がない、発熱からも肺炎の可能性があると考えます。その場合、呼吸器学会の鑑別基準でいくと、1～5の項目で3項目が該当するため非定型肺炎の可能性があると思われます。喘息があることや、非定型のカバーを考えるとレボフロキサシン経口内服指示は理解できます。しかし、セフトリアキソン点滴に効果があることから非定型肺炎はカバーしなくてよいと思います。PRSPである場合は、レボフロキサシン投与もうなずけます。しかし、結核のリスクがあること、喘息の管理としてステロイド吸入やマクロライド系抗菌薬を使用していないこと、飲酒習慣などもなく耐性菌リスクが少ないのではないかと考えられるため、今回のレボフロキサシンの処方は一考した方がいいのではないかと考えました。アモキシシリン高用量かアジスロマイシン単回投与（アドヒアランス考慮）を提案すると思います。細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別1.年齢60 歳未満2.基礎疾患がない、あるいは軽微3.頑固な咳嗽がある4.胸部聴診上所見が乏しい5.喀痰がない、あるいは迅速診断で原因菌らしきものがない6.末梢血白血球数が10,000/μL未満である1-6の6項目中4項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度77.9％、特異度93.0％。1-5の5項目中3項目以上合致した場合、非定型肺炎の感度83.9％、特異度87.0％日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会．成人市中肺炎診療ガイドライン．東京、日本呼吸器学会、2007．Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？再受診のタイミングや他院受診時の注意 ふな3さん（薬局）必ず指示された日（3日後）から服用を開始すること食欲がなくても、食事が取れなくても、毎日必ず1錠服用すること症状が改善しても5 日分服用を続けること服薬して3日以上（＝治療開始から7日以上）経過しても症状が改善しない場合には、すぐに医療機関を再受診すること他院（喘息治療など）に通院の際は、必ずレボフロキサシンを服用中であることを伝えることしっかり飲みきることと副作用について JITHURYOUさん（病院）耐性菌が出現しないよう、しっかり飲み切ること。確率は低いですが、アキレス腱炎や痙攣、光線過敏症などに気を付けること。患者さんへの説明例 清水直明さん（病院）「薬のせいでお腹が緩くなることがあります。我慢できる程度の軽い症状ならば抗菌薬をやめれば戻るので問題ありませんが、ひどい場合には服用を中止してご連絡ください」「牛乳などの乳製品や一部の制酸薬や下剤、貧血の薬（鉄剤）と一緒に服用すると効果が弱くなる可能性があるので、抗菌薬服用の前後2時間はそれらの摂取を避けるようにしてください」併用薬はなしとのことですが、OTCやサプリメントを服用している可能性はあり、その中に相互作用を起こすアルミニウムやマグネシウムなどが入っていることがあるので、一応伝えておきます。結核検査をしていた場合 キャンプ人さん（病院）「4日間点滴後の内服薬なので、飲み始める日にちを間違えないようにしてください」と言います。結核の検査をしていたなら、病院から検査結果の連絡があれば必ず受診するなど、そのままほったらかしにしないよう説明します。車の運転について 柏木紀久さん（薬局）3日後からの服用を理解しているかの確認と、5日間きちんと服用してもらうこと。車や機械などの運転を極力控えること。Q5　その他、気付いたことは？肺炎球菌→レボフロキサシン？ 中堅薬剤師さん（薬局）肺炎球菌にすぐレボフロキサシン、はオーバートリートメントかな、と個人的に思います。できれば、アモキシシリン5～7日の投与で十分とコメントしたいです。地域のアンチバイオグラムは？ 荒川隆之さん（病院）原因菌も肺炎球菌とされているので、通常ならレボフロキサシンではなく、クラブラン酸/アモキシシリンなどの経口の方が適しているものと考えますが、原因菌がPRSPであった場合は、レボフロキサシンでもよいのかもしれません。PRSPかどうかは尿中抗原などでは診断が付かず、培養の結果を待たなければなりません。喀痰培養などで肺炎球菌は増殖しづらく、処方の時点でPRSPだと断定はできていないものと考えます。地域のアンチバイオグラムにおいてPRSPの頻度が高い地域なのでしょうか。処方タイミング ふな3さん（薬局）4日間の点滴での容体の変化を見て、その後の抗菌薬フォローアップを決めるのが一般的だと思うので、なぜこのタイミングで処方なのかは疑問です。GWや年末年始でクローズする調剤薬局が多いタイミングだったのでしょうか。治療後の残存症状として、喘息症状の遷延や悪化があった場合、喘息治療薬も必要になる可能性があるので、やはり点滴投与後の処方が望ましいと感じます。また、出勤などは控えるように伝えられているのではと思うので、その点も確認したいです。肺炎球菌の耐性度は、ほとんどが中等度まで 奥村雪男さん（薬局）薬剤耐性対策としては可能であれば、レボフロキサシンより高用量のアモキシシリンなどのペニシリンが好ましかったのではと思います。日常診療で遭遇するほとんどの肺炎球菌はせいぜい中等度耐性（MICが1～2μg/mL）であり、高用量のペニシリンで対応可能とされています1)。処方例としては、アモキシシリン500～1,000mgの1日3～4回経口が挙げられています。感受性の結果次第ではペニシリン系を提案 児玉暁人さん（病院）セフトリアキソンで効果があるようであれば、レボフロキサシンでなくてもよいかもしれません。喀痰培養で感受性結果が分かれば、自信を持ってペニシリン系を処方できると思います。判定が早いので迅速キットでの検査だったのかもしれません。検査室がありグラム染色ができれば、その日でも肺炎球菌を想定はできますが。初日に培養を出せば4日目の点滴時には感受性結果が出るはずですので、そこで抗菌薬を決めて処方箋を出すというのでもいいのでは。検査が外注だとそうはいかないのですが。喘息の定期受診と生活指導 JITHURYOUさん（病院）喘息で併用薬なしということですが、本当に定期的な受診をしているのかは不明です。日常生活の支障がないのでしょう。しかし、発作がなくてもステロイド吸入で気道リモデリングの予防と喘息死の予防をすることは欠かせないこと、感染症が発作の引き金になるので合わせて定期受診すべきであることを伝えたいです。男性一人暮らし、ハウスダストアレルギーなので定期的な部屋の掃除なども指導したいですね。また、患者の身長体重から、BMIは17.31となります。やせ型の若い男性で気胸のリスクがあるので、咳が続き胸痛や呼吸困難などの症状があれば受診するように指導します（登山や出張などで飛行機など乗ること、楽器演奏、激しい運動などは治療が終わるまでできれば避けること）。さらに可能であれば、運動を少しずつしていき筋肉や体力をつけていき、呼吸器感染症や喘息、気胸予防をしていくように指導したいです。後日談（担当した薬剤師から）翌週、無事に回復しましたと処方箋を持って来局。咳症状が少し残っていたのでしょう、デキストロメトルファン錠15mgとカルボシステイン錠250mgを1回2 錠 1日3回　毎食後7日分を受け取って帰られました。後日談について 中堅薬剤師さん（薬局）後日談の咳が残るという主訴（おそらく感染後咳嗽）に対して、デキストロメトルファンは微妙かなあと感じました。呼吸器門前で働いてきた経験から、むやみな鎮咳剤投与は無意味ではないか、と考えるようになったからです。本当につらい咳なら、コデイン投与で間欠的にするべきですし、そもそもの治療が奏功していない可能性もあります。そんなにひどくない咳であれば、麦門冬湯でもよいと思います。1）青木眞. レジデントのための感染症診療マニュアル. 第2 版. 東京、医学書院、2008．[PharmaTribune 2017年7月号掲載]

胎児へのトキソプラズマ垂直感染を抑制する抗原虫薬「スピラマイシン錠150万単位」今回は、「抗トキソプラズマ原虫薬スピラマイシン（商品名：スピラマイシン錠150万単位）」を紹介します。本剤は、妊娠中にトキソプラズマに初感染した妊婦が服用することで、胎児の先天性トキソプラズマ症の発症を抑制します。＜効能・効果＞本剤は先天性トキソプラズマ症の発症抑制の適応で、2018年7月2日に承認され、2018年9月25日より販売されています。トキソプラズマのタンパク合成を阻害することで、増殖抑制効果を示します。＜用法・用量＞通常、妊婦に1回2錠（スピラマイシンとして300万国際単位）を1日3回経口投与します。抗体検査や問診などにより妊娠成立後のトキソプラズマ初感染が疑われる場合に使用します。＜患者さんへの指導例＞1.妊娠中に初めてトキソプラズマに感染した場合に、胎児が感染することで発症する恐れのある「先天性トキソプラズマ症」を防ぐための薬です。2.胎児への感染が確認されないうちは、分娩まで続けて服用します。3.薬によって腸内細菌のバランスが崩れると、便が緩くなったり、おなかが痛くなったりすることがあります。4.高熱、激しい腹痛を伴う血便、めまい、動悸、胸痛などの症状がありましたら、服用をやめてすぐに医師の診察を受けてください。5.母乳中に移行することが報告されているため、本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞トキソプラズマは人畜共通の寄生原虫であり、猫を終宿主としますが、豚、牛、鶏、羊、馬などのほか、食肉用の動物以外も含めて、ほぼすべての哺乳類や鳥類に感染します。ヒトへの主な感染経路としては、加熱不十分な食肉、猫の糞便や洗浄不十分な野菜などによって、トキソプラズマ原虫を経口的に摂取することが挙げられます。また、園芸などの土いじりや砂場遊びが原因になることも考えられます。通常、健康な成人がトキソプラズマに感染した場合、風邪様の症状が出現することもありますが、多くの場合は無症状のまま潜伏感染に移行します。しかし、妊婦がトキソプラズマに初感染すると、胎盤を介して胎児に感染し、先天性トキソプラズマ症を発症する可能性があります。先天性トキソプラズマ症は流産・死産の原因になったり、生まれた子供に水頭症、網脈絡膜炎による視力障害、脳内石灰化、精神・運動機能障害などといった重大な臨床症状が認められたりすることがあるため、胎児への感染を抑制する必要があります。本剤は、抗菌活性に加え、抗トキソプラズマ活性を有する16員環のマクロライド系抗菌薬で、海外の診療ガイドラインではトキソプラズマに初感染した妊婦に対し、本剤が標準的治療薬として推奨されています。しかし、わが国ではこれまでトキソプラズマを適応症として承認されている薬剤はなかったため、日本産科婦人科学会より開発の要望がなされていました。本剤の抗原虫作用はトキソプラズマに対する増殖抑制であり、感染後早期に服用を開始することで、垂直感染が約60％低下するという報告があります。ただし、殺原虫効果はないため、胎児への感染が疑われる場合には、本剤の投与・継続の適否について慎重に検討する必要があります。実際には先天性トキソプラズマ症で生まれてくる児はわずかですが、加熱不十分な食肉を食べること、素手での飼い猫の糞便の処理や土いじりは、トキソプラズマ感染を引き起こすリスクがあることを薬剤師も再認識し、妊娠中または妊娠を予定している患者さんに対して調理方法や手袋の着用、十分な手洗いなどの注意喚起を行えるとよいでしょう。

　帯状疱疹は、神経節に潜伏感染した水痘・帯状疱疹ウイルスの再活性化でおこる皮膚感染症である。一生涯で4分の1の人が発症するリスクがあり、発症者の3分の2は50歳以上である。高齢になるほど罹患率や死亡率が上昇し、帯状疱疹後神経痛といった日常生活に支障を来す合併症もあるため、ワクチンによる予防が推奨される。　帯状疱疹を予防するためのワクチンには、弱毒生ワクチンとアジュバント組換え型サブユニットワクチンの2種類がある。多くの先進国では50歳以上の成人に対して弱毒生ワクチンが導入されているが、70歳以上では有効性が低下することや、免疫不全者に対して接種できないなどの問題点があった。近年になって、カナダ、米国、ヨーロッパ、日本で新しいワクチンであるアジュバント組換え型サブユニットワクチンが認可されてきているが、弱毒生ワクチンとアジュバンド組換え型サブユニットワクチンの有効性をhead-to-headで直接比較した研究はない。　本研究は、50歳以上の成人における帯状疱疹ワクチンの有効性と安全性を評価したシステマティックレビューとネットワークメタ解析である。弱毒生ワクチンと、アジュバント組換え型サブユニットワクチン、プラセボ、あるいはワクチン非接種を比較検討した試験を対象とした。5つのランダム化比較試験（n＝9万605）をネットワークメタ解析した結果、サブユニットワクチンはプラセボや生ワクチンと比較して、検査で確定された帯状疱疹の発症率が有意に低かった（生ワクチンとの比較ではワクチン有効性85％、95％信頼区間：31～98％）。一方で、生ワクチンはプラセボと比較して、帯状疱疹の発症率に有意差を認めなかった。2つのランダム化比較試験の結果、サブユニットワクチンはプラセボと比較して、眼部帯状疱疹の発症率が有意に低かった。また、サブユニットワクチンと生ワクチンはプラセボと比較して、ともに帯状疱疹後神経痛の発症を有意に低下させた。有害事象に関する検討では、サブユニットワクチンは生ワクチンと比較して、発赤や腫脹といった注射部位の副反応を多く認めた（相対リスク：1.79、95％信頼区間：1.05～2.34）。　　本研究では、アジュバント組換え型サブユニットワクチンは弱毒生ワクチンと比較して帯状疱疹の発症を予防できるものの、注射部位の副反応が多いことが示された。サブユニットワクチンの免疫不全者に対する有効性はどうか、帯状疱疹後神経痛に対する有効性はどちらのワクチンがより優れているか、追加接種は必要か、といった疑問点が残されているものの、今後、サブユニットワクチンの利用が広がっていくことが予想される。　本邦では、2016年3月に弱毒生ワクチンが帯状疱疹予防に使用できるようになったが、それに加えて、2018年3月にアジュバント組換え型サブユニットワクチン（商品名：シングリックス）が製造販売承認を取得した。高齢者の帯状疱疹では、痛みに伴うQOLの低下や髄膜炎などの重篤な合併症を引き起こすこともあり、可能な限りワクチンで予防することが望ましいと考える。

Q1　予想される原因菌は？肺炎球菌･･･11名全員診療報酬明細書を確認 清水直明さん（病院）その場で肺炎球菌と言い切るということは、グラム染色で確認できたのでしょう。肺炎球菌尿中抗原・呼吸器検体中抗原迅速検査を行っている可能性もありますが、感度・特異度が決して高くなく、既感染の場合でも陽性になる場合があります。行った検査についての記載が診療報酬明細書にあると思うので、可能であれば確認します。HIV感染の可能性も 荒川隆之さん（病院）気管支炎なら連鎖球菌、肺炎ならインフルエンザ菌など他の原因菌も考えられますが、肺炎球菌と医師が断定しているということなので、尿中抗原もしくはグラム染色にて確定診断しているものと考えます。肺炎球菌感染ありきで考えますと、この感染の原因としてさらにHIV感染（初期の感冒様症状）が隠れている可能性もあるかもしれません。肺炎球菌以外の可能性も JITHURYOUさん（病院）恐らく迅速診断キットを使用し、医師から肺炎球菌と言われたと考えられます。肺炎球菌以外で考えると、グラム陽性菌では黄色ブドウ球菌など、モラクセラ・カタラーリス、インフルエンザ菌なども可能性があります。また喘息でステロイド使用例では、肺炎桿菌やエンテロバクターなどのグラム陰性桿菌も検出されることがあるようです。ライノウイルスなどのウイルスやマイコプラズマ、クラミジア・ニューモニエなどの非定型菌も無視できないと思います。これらのウイルスなどの2次感染の可能性はないでしょうか。季節によってはインフルエンザウイルスなども考慮すべきではないかと考えます。そもそも細菌性肺炎？ 児玉暁人さん（病院）成人の市中肺炎の可能性を考えれば、予想される原因菌は肺炎球菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ、モラクセラ、マイコプラズマなどが考えられます。どのような説明で肺炎球菌と言われたのか不明なのと、レボフロキサシンの処方から肺炎球菌による肺炎なのか、そもそも細菌性肺炎なのかは不明です。点滴内容も不明ですが、喘息があり、点滴で改善していることから、ステロイドの点滴だった可能性もあります（または抗菌薬との併用）。喘息悪化を契機に肺炎を併発した可能性もあるかと思います。Q2　患者さんに確認することは？医師からどのような説明をされているか 荒川隆之さん（病院）なぜレボフロキサシンを3 日後から始めるのかわからないので、まず患者さんに医師からどのように聞いているのか確認します。患者さんの説明で要領を得ない場合は、疑義照会することになると思います。発熱や次回受診日について ふな3さん（薬局）点滴治療開始前の発熱の有無血液検査の結果（あれば）合併症「肺炎球菌」と言われたのは、今回か？「以前」か？次回通院予定日併用歴、副作用歴、既往歴など 中堅薬剤師さん（薬局）併用薬、副作用歴、既往歴と腎機能も確認したいところです。あとはA-DROPに従って考えると、年齢は若く、脱水も意識低下もなさそうですし、入院が必要になるぐらい重篤な感染症の可能性は低い気がします。発熱の情報もないですし。この受診の前にOTCのかぜ薬を服用しているのであれば、アスピリン喘息も疑う必要がありますね。過去に鎮痛薬や感冒薬で咳嗽が悪化したことはないかも確認してみたいです。A-DROPシステムA（age）：男性70 歳以上、女性75 歳以上D（dehydration）：BUN 21mg/dL以上または脱水ありR（respiration）：SpO2 90％以下（PaO2 60Torr以下）O（orientation）：意識障害ありP（pressure）：血圧（収縮期）90mmHg以下軽　症：上記5 つの項目のいずれも満足しないもの。中等度：上記項目の1つまたは2つを有するもの。重　症：上記項目の3つを有するもの。超重症：上記項目の4つまたは5つを有するもの。ただし、ショックがあれば1項目のみでも超重症とする。どのような検査をしたか 奥村雪男さん（薬局）肺炎球菌と仮定した場合、definitive therapyで第一選択はペニシリンであり、仮にエンピリックに広域抗菌薬で開始したとしても、狭域抗菌薬にde-escalationしていない点が気になります。レスピラトリーキノロンのレボフロキサシンが選択されているのは疑問ですが、患者は βラクタムアレルギーがあるのかもしれません。また、喀痰の培養はしたのか。感受性まで分かるので、ペニシリン感受性肺炎球菌（PSSP）か、ペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）かが分かれば、確認したいです。MIC＞4.0μg/mLの高度耐性でレボフロキサシンを選択肢に挙げている書籍もあります1)。次に、点滴は何を使用したのか知りたいです。点滴から内服に切り替える場合、通常はクラスを変えないので1)、レボフロキサシン点滴静注の可能性が高いかと思います。いつから薬を飲むように言われているか？喘息治療は？ わらび餅さん（病院）患者に、「○月○日から飲むように言われているか？」を確認します。1回/日投与のセフトリアキソン、もしくはレボフロキサシンを点滴したと予想しますが、切り替えに3日空けることが不思議です。また3日開けてしまうと、治療期間の考え方でも違和感があります。点滴2日＋内服5日＝計7日で効果判定、がしっくりきます。喘息治療はどうしているか？コントローラーは使用しているのか、リリーバーだけかを確認します。肺炎だったとしても、コントローラーは必要なので、アドヒアランスや肺炎治療中に発作が出たときにどう指示が出ているかを確認します。吸入薬の残量や使用期限を確認します。点滴の中身 中西剛明さん（薬局）点滴の中身が知りたいので、診療報酬明細書を確認させてもらいます。そして、次回の通院を確認し、点滴をいつまでするのか聞きます。その回答次第で、レボフロキサシンの開始日が特定できると思います。担当した薬剤師が聞き取った内容身長は175cm、体重53kg。1人暮らしの会社員。食欲がなく、朝から何も食べていなかった体温：37.8℃今回の受診のきっかけとなった咳の状況：夜、寝苦しい、横になると苦しくなって咳き込む、痰がよく出る診療報酬明細書の内容：点滴はセフトリアキソン1g＋生理食塩液100mL（キット製剤）血液検査の結果はもらっておらず、詳細は不明今後の受診予定：明日、明後日の2日間は通院して点滴を受けるよう指示があった服用中の内服薬、吸入薬：なし日ごろの食事：朝は牛乳と食パン1枚、昼は会社の食堂で定食を、夜は外食して帰宅飲酒、喫煙習慣：なし副作用歴、アレルギー歴：医薬品ではなし。ハウスダストのアレルギーあり以上を踏まえて･･･後編では、本症例の疑義照会をする/しない、抗菌薬について、患者さんに説明することは？その他気付いたことを聞きます。1）青木眞. レジデントのための感染症診療マニュアル. 第2 版. 東京、医学書院、2008．

　抗レトロウイルス療法（ART）は、結核菌感染を併発したCD4低値のHIV感染患者の死亡率を抑制するが、奇異性結核関連免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome：IRIS）のリスクを増加させる。南アフリカ共和国・ケープタウン大学のGraeme Meintjes氏らは、奇異性結核関連IRISの予防にprednisoneの4週間投与が有効であり、重症感染症やがんのリスクの上昇は認めないことを示した。研究の成果は、NEJM誌2018年11月15日号に掲載された。奇異性結核関連IRISは、抗結核薬の投与を受けたHIV患者に対し、早期ARTを開始後に発現する結核の再発または新たな炎症所見で特徴付けられる免疫病理学的応答である。観察研究の統合解析では、HIV患者の18％にみられるとされる。ケープタウン市の1地区で行われたプラセボ対照無作為化試験　研究グループは、低用量グルココルチコイドにより、早期ART中の結核関連IRIS発症の基盤となる異常な炎症反応を抑制することで、本症のリスクが低減されるとの仮説を立て、これを検証するために二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を行った（欧州・開発途上国臨床試験プログラム［EDCTP］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、HIVに感染し、ART治療歴がなく、ARTを開始予定で、ART前の30日以内に結核治療を開始しており、CD4数が100/μL以下の患者であった。　被験者は、prednisone（40mg/日を14日間、その後は20mg/日を14日間）またはプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。主要エンドポイントは、ART開始から12週以内の結核関連IRISの発症とし、独立審査委員会による判定が行われた。　2013年8月～2016年2月の期間に、ケープタウン市カエリチャ地区のクリニックに240例が登録され、両群に120例ずつが割り付けられた。12週のフォローアップ期間中に、17例が追跡不能となり（このうち8例は12週以降に再受診）、1例が同意を撤回した。相対リスクが30％低下、安全性は同等　全体の年齢中央値は36歳（四分位範囲[IQR]：30～42）、60％が男性で、73％が微生物学的に結核への感染が確定されていた。CD4数中央値は49/μL（IQR：24～86）、HIV-1RNAウイルス量中央値は5.5 log10コピー/mL（IQR：5.2～5.9）であった。　12週時の結核関連IRISの発生率は、prednisone群が32.5％（39/120例）と、プラセボ群の46.7％（56/120例）に比べ有意に低かった（相対リスク[RR]：0.70、95％信頼区間[CI]：0.51～0.96、p＝0.03）。84日時の結核関連IRISの累積発生率のハザード比は0.61（95％CI：0.41～0.92）であり、prednisone群が有意に良好だった（p＝0.02）。　結核関連IRISの治療を目的に、非盲検下にグルココルチコイドが処方された患者は、prednisone群が16例（13.3％）であり、プラセボ群の34例（28.3％）に比し少なかった（RR：0.47、95％CI：0.27～0.81）。　prednisone群の5例、プラセボ群の4例が死亡した（p＝1.00）。有害事象は、Grade3がprednisone群で少なかったが、Grade4には差がなかった。重症感染症（新たな後天性免疫不全症候群［AIDS］の指標疾患または侵襲性細菌感染症）は、prednisone群の11例（9.2％）、プラセボ群の18例（15.1％）で発症した（p＝0.23）。　1年後には18例（prednisone群：8例、プラセボ群：10例）が死亡し、プラセボ群の1例でカポジ肉腫が認められた。　著者は、「今後の検討として、免疫バイオマーカーに基づき結核関連IRISのリスクが高いと判定された患者において、高用量または至適用量のprednisoneによる予防治療の評価が考えられる」としている。

　抗レトロウイルス療法（ART）歴のないHIV-1感染成人患者において、ドルテグラビル＋ラミブジンによる48週間の治療は、ガイドラインで推奨される3剤レジメンに対して非劣性であることが検証された。アルゼンチン・ブエノスアイレス大学のPedro Cahn氏らによる多施設共同無作為化二重盲検非劣性第III相試験「GEMINI-1」および「GEMINI-2」の結果で、忍容性プロファイルは類似しており、著者は「2剤レジメンはHIV-1感染患者の初回治療として支持される」とまとめている。2剤レジメンは、現在の標準治療である3剤以上を併用するレジメンと比較して、長期にわたる薬物曝露やARTの毒性を減少させる可能性があると考えられていた。Lancet誌オンライン版2018年11月9日号掲載の報告。ドルテグラビル＋テノホビル/エムトリシタビンの3剤レジメンと比較　GEMINI-1試験とGEMINI-2試験は、同一試験デザインで21ヵ国192施設において実施された。対象は、HIV-1 RNAウイルス量が50万コピー/mL以下のART歴のない18歳以上のHIV-1感染患者で、2剤レジメン（ドルテグラビル50mg＋ラミブジン300mgの1日1回経口投与）群、または3剤レジメン（ドルテグラビル50mg＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg/エムトリシタビン200mgの1日1回経口投与）群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。患者と治験担当医は、治療の割付について盲検化された。　主要評価項目は、intention-to-treat-exposed集団における48週時のHIV-1 RNA量が50コピー/mL未満の患者の割合（Snapshotアルゴリズム解析）で、非劣性マージンは－10％とし、治験薬を1回以上服用したすべての患者（安全性解析対象集団）において安全性を評価した。2剤レジメンの3剤レジメンに対する非劣性を確認　2016年7月18日～2017年3月31日に、両試験で計1,441例が無作為に割り付けられた（2剤レジメン群719例、3剤レジメン群722例）。　48週時のHIV-1 RNA量が50コピー/mL未満の患者の割合は、GEMINI-1試験では2剤レジメン群90％（320/356例）、3剤レジメン群93％（332/358例）（補正群間差：－2.6％、95％信頼区間[CI]：－6.7～1.5％）、GEMINI-2試験ではそれぞれ93％（335/360例）、94％（337/359例）（補正群間差：－0.7％、95％CI：－4.3～2.9％）であり、両試験とも非劣性が示された（併合解析：2剤レジメン群91％［655/716例］vs.3剤レジメン群93％［669/717例］、補正群間差：－1.7％、95％CI：－4.4～1.1％）。　薬剤関連有害事象の発現率は、3剤レジメン群で2剤レジメン群より高かった（24％ vs.18％）。有害事象により試験を中止した患者はいずれも少なかった（3剤レジメン群2％、2剤レジメン群2％）。GEMINI-2試験において2剤レジメン群で死亡が2例報告されたが、いずれも治験薬との関連はないと判定された。

　抗菌薬は必要なときに短期間処方されるのが一般的ですが、例外もあります。その代表的なものが、マクロライド系抗菌薬の長期投与です。COPDや非嚢胞性線維症性の気管支拡張に対して行われることも多い治療法ですが、今回はびまん性汎細気管支炎（Diffuse panbronchiolitis：DPB）に対するマクロライドの少量長期療法について紹介します。DPBは呼吸細気管支と呼ばれる細い気管支を中心に慢性炎症が起こり、咳や痰、呼吸困難が生じる疾患で、ほとんどの場合で慢性副鼻腔炎（蓄膿症）を合併するのが特徴的です1）。日本人を含む東アジア人に多く、男女差はなく、40～50代が好発年齢です2）。もともとは未治療の場合、診断から5年以内に約50％が死亡するというきわめて予後の悪い疾患でしたが3）、マクロライドの少量長期療法が行われるようになって死亡率が急速に低下しました4）。日本発の治療法で、その効果が判明したのは1980年代になってのことです。それでは、数ある抗菌薬の中でもなぜマクロライド系抗菌薬がDPBに有効なのでしょうか。その説明として考えられているのが、その抗炎症作用です。抗菌作用も期待できるとは思われますが、DPBにおける投与量は通常よりも少なく、一般的な重感染症最小発育阻止濃度を下回っているので、主に抗炎症作用を期待しての治療なのでしょう。抗炎症作用といっても多くの説があり、バイオフィルム形成、免疫調整、肺胞マクロファージによる食作用の亢進作用などが知られています。一般にマクロライド系抗菌薬は、肺胞マクロファージによって細胞内に濃縮されやすく、血清濃度よりもクラリスロマイシンで約400倍、アジスロマイシンで約800倍高いレベルになるとされていて、これが比較的低用量で奏効する理由と考えられています5）。コクランのシステマティックレビューにおいてもDPBに対するマクロライド少量長期療法の効果が検証されています6）。システマティックレビューといっても、レビューへの組み入れ基準は「DPBに対するマクロライドの効果と安全性を検討したランダム化比較試験（RCT）ないし準ランダム化比較試験」で、RCTではない観察研究や対照群のない研究が除かれた結果、最終的に残ったRCTは1件だけでした。その内容は、20～70歳（平均年齢50歳）のDPB患者19例のうち12例をエリスロマイシン600mg/日の長期投与群、7例を無治療群に割り付けて比較したというものです。エリスロマイシン群の全例において、CT画像はベースラインからの改善がみられた一方、対照群では71.4％が悪化、28.6％が変化なしという結果でした。レビュー内でエビデンスの質は低いとされていますが、予後の悪い疾患でこれほどの差が出ていることは注目に値するのではないでしょうか。14員環、15員環なら有効性は高いが、16員環は無効エリスロマイシン以外の長期療法についても紹介しましょう。10例のDPB患者を組み入れ、クラリスロマイシン200mg/日で4年間治療したオープンラベルの研究です。肺機能検査などの項目は、ほとんどの被験者で6ヵ月以内に有意な改善がみられています。また、重大な副作用は認められず、長期間安全に服用できることが示唆されました7）。エリスロマイシンやクラリスロマイシンは14員環のマクロライドですが、15員環のアジスロマイシンにおいてもDPBに対する効果を検討した試験があります。51例のDPB患者を対象とした研究では、アジスロマイシン500mg/日を静注で1～2週間投与した後、1日1回経口服用で3ヵ月継続し、さらに週に3回経口服用を6～12ヵ月継続したところ、臨床的治癒は27.5％、改善は70.6％で、5年生存率は94.1％でした8）。また、別の研究では、アジスロマイシンを60例の患者に250mg/日を週2日3ヵ月間投与したところ、多くの被験者で喀痰量および呼吸困難が減少し、有効率は84.6％でした9）。なお、16員環を有するマクロライド（ジョサマイシンなど）はDPBに無効と考えられており、ガイドラインにおいても推奨されていません2）。長期療法と言われると気になるのはどのくらい長期かということですが、その最適な期間は明確には定まっていないようです。紹介してきた臨床試験においては、ほとんどの患者さんにおいて最低6ヵ月程度は継続され、大部分は治療開始2年後までには中止に至っています。基本的には、臨床症状、X線写真所見、および肺機能測定値が改善または安定するまでということになるようです。もちろん中止後も、呼吸困難、咳、痰の程度についてモニタリングすることが望ましく、再び気管支拡張症や副鼻腔炎のような徴候が出た場合には治療が再開される可能性があることには留意しておくとよいでしょう。また、マクロライド系抗菌薬にはモチリン様作用が知られているので、低用量であっても下痢が生じる可能性があります。モチリンは消化管の蠕動運動を活発にするホルモンですが、マクロライドも同様に消化管運動を活発にすることが報告されています10）。したがって、腸内細菌叢のバランスが崩れるという以外の理由で下痢や腹痛が生じることがあり、とくに服用当日など早期に生じる下痢はこの作用による可能性が高いとされています。便秘の方には逆によいケースもあるかもしれませんが、服薬指導時に説明しておくほうが安心かと思います。1）日本呼吸器学会　びまん性汎細気管支炎2）JAID/JSC感染症治療ガイドライン―呼吸器感染症―3）Kudoh S, et al. Clin Chest Med. 2012;33:297-305.4）Kudoh S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(6 Pt 1):1829-1832.5）Steel HC, et al. Mediators Inflamm. 2012;584262.6）Lin X, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2015;1:CD007716.7）Kadota J, et al. Respir Med. 2003;97:844-850.8）Li H. et al. Intern Med. 2011;50:1663-1669.9）小林 宏行ほか. 感染症学雑誌. 1995;69:711-722.10）Broad J, et al. Br J Pharmacol. 2013;168:1859-1867.