抗インフルエンザウイルス剤のバロキサビル マルボキシル製剤（商品名：ゾフルーザ）の添付文書について、2019年6月4日、厚生労働省より使用上の注意の改訂指示が発出された。国内症例が集積したことから、専門委員の意見も踏まえた調査の結果、改訂することが適切と判断された。改訂の概要は以下の通り。「重大な副作用」の項に「ショック、アナフィラキシー」を追記　直近3年度の国内症例の集積状況として、ショック、アナフィラキシー関連症例を42例報告。医薬品と事象との因果関係が否定できない症例16例を含んでいる。また、転帰死亡症例は1例報告されているが、医薬品と事象による死亡との因果関係が否定できない症例は0例であった。　なお、日本で承認され現在発売されている抗インフルエンザ薬4剤についても、頻度不明ではあるが重大な副作用に記載されている。■「添付文書記載要領」関連記事4月の添付文書記載要領改正、実物の記載例公表

　だいぶ前の話ですが、患者さんから次のような質問を受けたことがあります。「咳が出ているので受診して、アジスロマイシン500mg（力価）を1日1回3日分処方されました。飲みきりましたが、咳が残っているので再度受診したところ、また同じ量を処方されました（受け取りはほかの薬局）。3日間の服用で7日間作用が続くと説明書に書いてあるのに、6日間も飲むことがあるのですか？」。疑義照会の対象だと思いますよね。実際、2回目の処方箋を持って行った薬局もその処方に対して疑義照会をしましたが、医師がその飲み方でよいと指示を出したため、それに従って調剤をしたとのことです。こうなるとそれなりに根拠がないと医師にも患者さんにも意見を言いづらいため、アジスロマイシンの6日間投与について調べてみました。添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意の項には、「4日目以降においても臨床症状が不変もしくは悪化の場合には、医師の判断で適切なほかの薬剤に変更すること」とあります。また、薬物動態の項には、半減期が長く分布容積が大きいことから、服用8日目でも十分な組織濃度を保つと書かれています。そもそも、血中から薬剤が消失した後も組織にとどまり効果が持続するので1日製剤や3日製剤があるわけですが、副作用も同様に持続する可能性があるため注意が必要です。アジスロマイシンのインタビューフォームには、米国では5日間投与（初日500mg 1日1回、2～5日目250mg 1日1回）、英国など欧州諸国では3日間投与が適応となっている、とありますが、6日間投与の記載はありません。そうなると、たまたま疑義照会を受けた医師が誤って変更を却下した可能性も否めませんが、イレギュラーな服用方法の論文も調べてみました。1つ目が、上記の患者さんと対象疾患は異なりますが、急性副鼻腔炎に対して、アジスロマイシン500mg/日を1日1回3日間服用（AZM-3）または6日間服用（AZM-6）と、アモキシシリン500mg/クラブラン酸塩カリウム125mgを1日3回10日間服用（AMC）の群に分けた二重盲検ランダム化比較試験です1）。アジスロマイシン6日間服用群を設定しているのは、日数に幅を持たせて最適な服用スケジュールを見いだすという意図のようです。主解析項目は、急性細菌性副鼻腔炎症状の改善でした。急性副鼻腔炎症状を呈している合計936例の患者をランダムに上記3群に振り分け（AZM-3：312例、AZM-6：311例、AMC：313例）比較したところ、治療終了時の治療成功率はAZM-3：88.8％、AZM-6：89.3％、AMC：84.9％で、試験終了時における治療成功率はAZM-3：71.7％、AZM-6：73.4％、AMC：71.3％でした。AMC投与群の副作用発生率は51.5％であり、AZM-3（31.1％、p＜0.001）またはAZM-6（37.6％、p＜0.001）よりも高いという結果でした。最も多かったのが下痢で、吐き気、腹部膨満感と続き、副作用による中止はAZM-3で7例、AZM-6で11例、AMCで28例でした。6日間投与が検討されていることはわかりましたが、効果と副作用のバランスをみると、あえて6日間も服用する必要性はなさそうです。アジスロマイシンを長期服用して安全性に影響なし？次に、気管支拡張症に対するアジスロマイシンの予防的投与についてです2）。またしても今回の患者さんとは対象疾患が異なる試験ですが、痰、咳、肺炎などが症状として出やすい疾患ですので、こちらのほうが患者像は近そうです。1999年2月～2002年4月に外来を受診し、以下の基準を満たした患者でアジスロマイシンの予防的投与が検討されています。CTスキャンで気管支拡張症と診断されたほかの原因となりうる要因に対する対処がなされている過去12ヵ月以内に4回以上の経口または静脈投与の抗菌薬治療を必要とする感染性の増悪エピソードあり慢性症状のコントロール不良　などマクロライドアレルギー例や肝機能異常例は除外され、平均年齢51.9歳（範囲18～77）の39例が組み込まれました。投与スケジュールは、500mgを1日1回6日間服用し、次に250mgを1日1回6日間服用し、その後は250mgを毎週月曜日/水曜日/金曜日服用するという、これはこれでまたイレギュラーなスケジュールです。治療開始1ヵ月後に血液検査を実施し、肺機能検査は開始後少なくとも4ヵ月後までに行っています。少なくとも4ヵ月の治療を完了した33例において、経口抗菌薬を必要とする感染性増悪エピソードが1ヵ月当たり平均0.71から0.13まで有意に減り（p＜0.001）、抗菌薬の静脈内投与の必要量も月平均0.08から0.003へと有意に減少し（p＜0.001）、肺機能パラメータも改善傾向がみられています。副作用による中止は、肝機能低下2例、下痢2例、発疹1例、耳鳴り1例で、すべてが治療初月に発生しています。そのほかの副作用は軽度なものばかりで、主に胃腸症状でした。アジスロマイシンを予防的投与として長期間服用しても、安全性には特段の問題はなさそうですが、こちらの論文も6日間投与の有用性に強い根拠を持てるものではなく、結局医師の意図はわかりませんでした。実はその後、いろいろ調べたものの、正当と思える理由が見つからないまま処方医へ再確認したところ、追加の3日分は服用なしとなったというオチがあります。いろいろと論文を読んで調べてもそういうときもあります。調べたことは無駄にはなりませんし、調べてもわからないことがあると知ったことに意味があったのかもしれません。1）Henry DC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2770-2774.2）Davies G, et al. Thorax. 2004;59:540-541.3）ジスロマック錠 添付文書 2018年10月改訂（第24版）・インタビューフォーム 2018年12月改訂（第22版）

第19回日本抗加齢医学会総会の大会長である伊藤 裕氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科 教授）が、今提唱しているのが「幸福寿命」。本大会でも、その考え方に沿って数々の新機軸を打ち出す。その内容とは？抗加齢医学を捉え直す時期に来ています。これまでアンチエイジングというと、どうしても見た目を若く見せるために、シワをなくすとか、シミをとる、といった小手先の医療をイメージしがちだったと思います。もちろんそれも抗加齢医学の一部です。しかし、人生100年時代と言われるようになり、もっと本質的な抗加齢というものを学会として提唱していかなくはならないタイミングだと感じています。6月に横浜で開催される日本抗加齢医学会総会で大会長を務めさせていただきますが、テーマを「異次元のアンチエイジング」としたのは、そういう意図です。これまでのアンチエイジングの活動を拡充、拡大するのではなく、まったく違う次元に行く。ある意味、医学の一分野という枠を越えて、心身だけでなく、環境や社会全体をアンチエイジングという観点から捉え直したい。そう考えています。“幸せ感”を持ち続けることが究極のアンチエイジング昨年「幸福寿命」という本を出版させていただきました。「幸福寿命」とは何なのか？ たとえば、100歳まで生きた人に「幸せですか」と尋ねると、皆さん「幸せです」とおっしゃいます。でも、それは100歳まで生きられたから幸せ、という結果ではなく、ずっと幸せだったから、100歳まで生きられた、という過程の話なのだと思います。つまり、健康で長生きするには、常に“幸せ感”を持ち続けていることが重要であって、それこそが究極のアンチエイジングだと私は考えています。では、どうしたら、幸せ感を持ち続けられるのか？ということなりますが、そのカギは「あいだ」にあります。自分一人で幸せを感じることはなかなかできません。ほかの人との間。夫婦、家族、職場、地域、いろいろな場面での人と人の「あいだ」こそが、幸せ感を醸成するのです。もう少し医学的な話をしますと、最近、腸内細菌叢が抗加齢に関係しているということが科学的にわかっていますが、これも「あいだ」なんですね。細菌はわれわれの腸の中にすんでいるわけで、彼らとわれわれは共生関係にある。いわばペットを飼っているようなものです。ペットを飼っている人が、ペットをかわいがっているとき、飼い主は幸せを感じているのではないでしょうか。ストレスが和らいで、柔らかな、いい気分になっていると思いませんか？そういうときは、実際、“幸せホルモン”と呼ばれるオキシトシンが脳から分泌されているわけです。腸内細菌をペットのようにかわいがる腸内細菌も同じです。腸内細菌をかわいがってあげればいいんです。ペットにするのと同じように、腸内細菌が喜ぶようなことをする。具体的に言えば、彼らが好きな食物繊維をたくさん取る、いつも同じものでは飽きるでしょうから、バラエティーに富んだ食材を食べる、バランスよく規則正しく食事を取る、といったことです。すると、彼らはホルモンやサイトカインを介してわれわれが幸せを感じるように働きかけてくれるのです。幸せを感じるメカニズムも、そういうふうに物質レベルで科学的に説明できるようになってきています。今年の学会では、特別講演として、マーティン・J・ブレイザー先生を招き、腸内細菌とアンチエイジングについて話していただきます。微生物学の世界的権威であり、彼の話が日本で生で聞けるというのは本当にすごいことです。私自身、とても楽しみにしています。ほかの目玉としては、Presidential Symposium で「スマートシティ」「ロボット」「AIとビッグデータ」「美しさ」という4つのテーマを設定しました。ロボットやAIで高齢者をどう介護するか、といった話ではなく、これからロボットやAIがわれわれの生活にどんどん入ってきたとき、人間の健康、幸福感、エイジングがどう変化していくのか？そういうもっと大きな枠組みでディスカッションしていただくようにシンポジストの先生方にはお願いしています。それではもう「医学会」ではないじゃないか、と言われそうですが、最初にお話ししたように、アンチエイジングは今そのくらい大きな動きがある、エキサイティングな分野なのです。加齢というのはそもそも誰にとっても身近な問題でもありますから、医療に関わるすべての人に興味を持ってもらえればと思っています。メッセージ（動画）

　2019年5月13日、日本整形外科学会と日本腰痛学会の監修による『腰痛診療ガイドライン2019』（編集：日本整形外科学会診療ガイドライン委員会、腰痛診療ガイドライン策定委員会）が発刊された。本ガイドラインは改訂第2版で、初版から実に7年ぶりの改訂となる。いまだに「発展途上」な腰痛診療の道標となるガイドライン　初版の腰痛診療ガイドライン作成から現在に至るまでに、腰痛診療は大きく変遷し、多様化した。また、有症期間によって病態や治療が異なり、腰痛診療は複雑化してきている。そこで、科学的根拠に基づいた診療（evidence-based medicine：EBM）を患者に提供することを理念とし、『Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014』で推奨されるガイドライン策定方法にのっとって腰痛診療ガイドライン2019は作成された。腰痛診療ガイドライン2019は9つのBackground Questionと9つのClinical Question　腰痛診療ガイドライン2019では、疫学的および臨床的特徴についてはBackground Question (BQ)として解説を加え、それ以外の疫学、診断、治療、予防についてはClinical Question (CQ)を設定した。それぞれのCQに対して、推奨度とエビデンスの強さが設定され、益と害のバランスを考慮して評価した。推奨度は、「1．行うことを強く推奨する」、「2．行うことを弱く推奨する（提案する）」、「3．行わないことを弱く推奨する（提案する）」、「4．行わないことを強く推奨する」の4種類で決定する。エビデンスの強さは、「A（強）：効果の推定値に強く確信がある」、「B（中）:効果の推定値に中程度の確信がある」、「C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である」、「D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない」の4種類で定義される。腰痛診療ガイドライン2019では腰痛の定義がより明確に　腰痛診療ガイドライン2019において、腰痛は「疼痛の部位」、「有症期間」、「原因」の3つの観点から定義された。疼痛の部位からの定義では、「体幹後面に存在し、第12肋骨と殿溝下端の間にある、少なくとも1日以上継続する痛み。片側、または両側の下肢に放散する痛みを伴う場合も、伴わない場合もある」とされた。有症期間からは、発症から4週間未満のものを急性腰痛、発症から4週間以上3ヵ月未満のものを亜急性腰痛、3ヵ月以上継続するものを慢性腰痛と定義した。原因別の定義では、「脊椎由来」、「神経由来」、「内臓由来」、「血管由来」、「心因性」、「その他」に分類される。とくに「悪性腫瘍」、「感染」、「骨折」、「重篤な神経症状を伴う腰椎疾患」といった重要疾患を鑑別する必要がある。腰痛診療ガイドライン2019では運動療法は慢性腰痛に対して強く推奨　腰痛診療ガイドライン2019では、運動療法については「急性腰痛」、「亜急性腰痛」、「慢性腰痛」のそれぞれについて評価され、そのうち「慢性腰痛」に対しては、「運動療法は有用である」として強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。それに対して、「急性腰痛」、「亜急性腰痛」に対してはエビデンスが不明であるとして推奨度は「なし」とされた。腰痛診療ガイドライン2019では各薬剤の推奨度とエビデンスの強さを評価　腰痛診療ガイドライン2019が初版と大きく異なる点は、推奨薬の評価方法である。まず、腰痛診療ガイドライン2019では、「薬物療法は疼痛軽減や機能改善に有用である」として、強く推奨（推奨度1、エビデンスの強さB）されている。そのうえで、腰痛を「急性腰痛」、「慢性腰痛」、「坐骨神経痛」に区別して、各薬剤についてプラセボとのランダム化比較試験のシステマティックレビューを行うことでエビデンスを検討し、益と害のバランスを評価して推奨薬を決定した。オピオイドについては、過量使用や依存性を考慮して弱オピオイドと強オピオイドに分けられている。　腰痛診療ガイドライン2019での各薬剤の推奨度とエビデンスの強さは以下のとおり。●急性腰痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さA＜筋弛緩薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC●慢性腰痛に対する推奨薬＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜弱オピオイド＞　推奨度2、エビデンスの強さA＜ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液＞　推奨度2、エビデンスの強さC＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度2、エビデンスの強さB＜アセトアミノフェン＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜強オピオイド＞（過量使用や依存性の問題があり、その使用には厳重な注意を要する）　推奨度3、エビデンスの強さD＜三環系抗うつ薬＞　推奨度なし*、エビデンスの強さC（*三環系抗うつ薬の推奨度は出席委員の70％以上の同意が得られなかったために「推奨度はつけない」こととなった）●坐骨神経痛に対する推奨薬＜非ステロイド性抗炎症薬＞　推奨度1、エビデンスの強さB＜Caチャネルα2δリガンド＞　推奨度2、エビデンスの強さD＜セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬＞　推奨度2、エビデンスの強さC

　インフルエンザワクチンは次シーズンの流行予測に基づき、ワクチン株を選定して毎年製造される。そのため、新たな変異株の出現と拡大によるパンデミックの可能性に、世界中がたえず直面している。米国国立衛生研究所（NIH）は4月3日、インフルエンザウイルスの複数サブタイプに長期的に対応する“万能（universal）”ワクチン候補の、ヒトを対象とした初の臨床試験を開始したことを発表した。　この新たなワクチン候補は、菌株ごとにほとんど変化しない領域に免疫系を集中させることで、さまざまなサブタイプに対する防御反応を行うよう設計された。本試験は、米国国立アレルギー感染症研究所のワクチンリサーチセンター（VRC）が主導している。複数サブタイプに長期的に有効となりうる理由は？　インフルエンザウイルス表面には、ウイルスがヒト細胞に侵入することを可能にする赤血球凝集素（HA）と呼ばれる糖タンパク質があり、感染防御免疫の標的抗原となっている。新たなプロトタイプワクチンH1ssF_3928では、HAの一部を非ヒトフェリチンからなる微細なナノ粒子の表面に表示する。インフルエンザウイルスにおけるHAの組織を模倣するので、ワクチンプラットフォームとして有用だという。　HAは、頭部領域および茎領域からなる。ヒトの体は両領域に免疫反応を起こすが、反応の多くは頭部領域に向けられている。しかし、頭部領域は抗原連続変異と呼ばれる現象が次々と起こるため、ワクチンは毎年の更新が必要となる。H1ssF_3928は、茎領域のみで構成された。茎領域は頭部領域よりも安定的であるため、季節ごとに更新する必要はなくなるのではないかと期待されている。　VRCの研究者らは、H1N1インフルエンザウイルスの茎領域を使ってこのワクチン候補を作成した。H1はウイルスのHAサブタイプを表し、N1はノイラミニダーゼ（NA、もう1つのインフルエンザウイルス表面糖タンパク質）サブタイプを表す。18のHAサブタイプと、11のNAサブタイプが知られているが、現在は主にH1N1とH3N2が季節的に流行している。しかし、H5N1やH7N9、および他のいくつかの株も、少数ながら致命的な発生を引き起こし、それらがより容易に伝染するようになればパンデミックを引き起こす可能性がある。　H1ssF_3928は、動物実験において異なるサブタイプであるH5N1からも保護効果を示した。これは、このワクチンにより誘導された抗体がH1とH5を含む「グループ１」内の他のインフルエンザサブタイプからも保護可能なことを示す。VRCでは将来的な臨床試験として、H3とH7を含む「グループ2」サブタイプから保護するように設計されたワクチンも評価することを計画している。健康な成人における抗原性、安全性と忍容性を調べる第I相試験　第I相臨床試験には、18～70歳までの健康な成人少なくとも53人が、段階的に組み入れられる。最初の5人の参加者は18～40歳で、H1ssF_3928（20µg）の筋肉内注射を1回受ける。残りの48人は、H1ssF_3928（60 µg）を16週間間隔で2回受ける予定となっている。　参加者は年齢によってそれぞれ12人ずつ4つのグループに層別される予定である（8～ 40歳、41～49歳、50～59歳、60～70歳）。研究者らは、H1ssF_3928に対する免疫反応が、年齢およびさまざまなインフルエンザ変異型への曝露歴に基づいてどのように変化するかを明らかにしたいと考えている。参加者は、接種後1週間、体温およびあらゆる症状を記録するよう求められる。また、12～15ヵ月の間に9～11回フォローアップ受診し、血液サンプルを提供する。研究者らはそのサンプルにより、インフルエンザに対する免疫を示す抗インフルエンザ抗体のレベルを特徴付けて測定する。なお、参加者が試験中にインフルエンザウイルスに曝露されることはない。　VRCでは、この臨床試験を長年の関連研究開発の集大成と位置付けている。2019年末までの登録完了、2020年はじめの結果報告開始を予定している。■参考NIHニュースリリースNCT 03814720（Clinical Trials.gov）

　日本人の10人に1人が罹患し、国民病とも言われる爪白癬。近年、外用薬が発売され、本来、経口薬が必要なケースにも外用薬が安易に処方されることで、治癒率の低下が問題視されている。2019年4月19日、「感染拡大・再発を防ぐカギは完全治癒～爪白癬の完全治癒に向けて～」と題し、常深 祐一郎氏（埼玉医科大学皮膚科学教授）が登壇、経口薬による治療メリットについて解説した（佐藤製薬株式会社・エーザイ株式会社共催）。爪白癬の現状　日本人の足白癬、爪白癬の患者数はそれぞれ2,100万人、1,100万人（そのうち両者を併発している症例は860万人）と推測されている1）。これらの感染経路は多岐にわたり、罹患率を年齢別にみると、足白癬は40～50歳代でピークとなり減少するが、爪白癬は年齢とともに増え続けている2）。これに対し、常深氏は「働き盛り世代は革靴を履いている時間が長く足白癬に罹患しやすい。足白癬は市販の塗り薬でも治るので、靴を履く時間が短くなる年代で減少すると推測できる。しかし、爪白癬は内服薬を使ってしっかり治療しないと治癒せず、一度罹患するとそのままとなるため、高齢者ほど多くなってしまっている」と爪白癬治療の問題点を挙げた。爪白癬の原因・白癬菌の生息実態　爪白癬の原因となる白癬菌は、角質に含まれるケラチンというタンパク質が大好物である。生きた皮膚の細胞は防御反応を起こすため、菌も近寄りがたい。一方で、その表面にある角質は死んだ細胞のためそのような反応が起こらず、角質が厚く豊富な足や爪などは白癬菌の生息地として適しているのだという。また、床やバスマット、じゅうたん、畳などは白癬菌が角質とともに落下することで感染源となる。同氏は「角質に付着した白癬菌は長期間生存しているため、他人が落とした白癬菌を踏みつけて白癬菌に感染する。なかには、治療前に自分の落とした白癬菌が治療後に自分に戻るケースすらある。温泉やプールなどの床には多数の白癬菌を含んだ角質が落ちていることがわかっているので、自宅では定期的に洗濯・掃除することで落下した角質を除去し、温泉やプールから帰宅した際には、足を洗い、付着した白癬を除去して感染を予防しなければならない」とコメントした。爪白癬はなぜ治さなければならないのか？　爪白癬は白癬菌の巣のようなもので、これを放置すると何度も足白癬を繰り返す。また、爪白癬や足白癬から白癬菌が広がり顔や身体に白癬菌が増殖し、いわゆる「タムシ」の原因にもなる。そして、厚くなった爪は歩行の際の痛みの原因になるだけではなく、指に食い込んで傷を作り細菌感染症のもとにもなる。そうならないうちに爪白癬は治療しなければならないのである。爪白癬と確定するには？　爪が白いと“爪白癬”と思われがちだが、乾癬や掌蹠膿疱症、扁平苔癬、爪甲異栄養症など爪が白くなる疾患は多数存在する。その違いを外観で判断することは非常に難しいため顕微鏡検査が必須となる。ところが、同氏によると「検査を行わずに臨床所見で白癬と判断する医師は多く、その診断はよく外れる」とコメント。同氏は自身の研究データ3）を踏まえ、「そこそこ経験を積んだ皮膚科医ですら、見た目で爪白癬を診断すると7割弱しか正答できない。ほかの科の先生ではもっと低くなるだろう」と見た目だけの診断に警鐘を鳴らし、顕微鏡による検査が必須であることを強調した。爪白癬の適正な治療とゴール　最近では爪白癬用の外用液の普及により経口薬が用いられない傾向にあり、これが完全治癒に至らない最大の問題だという。外用薬は一部の特殊な病型や軽症例には有効であるが、多くの爪白癬の症例には経口薬が必要であるという。同氏は「外用液の場合、1年間塗り続けても20％の患者しか治らず、途中でやめてしまう人も多いため完治に至るのは数％ほどと推測される。新しい外用薬が登場したことで経口薬が用いられず、きちんとした治療がなされないという本末転倒の状況になっている」と述べ、爪白癬治療の現状を憂慮した。　経口薬は肝・腎機能への影響、薬物相互作用が懸念され、そのリスク因子が高い患者や高齢者には使いにくい印象があるが、「実際は、相互作用の少ない薬剤もあり、肝臓や腎臓についても定期的に検査すれば過剰に心配する必要はない。完治を目指し治癒率の高い経口薬を用いるべきである。最近は、相互作用が少なく、12週間という短期間の服用で治癒率の高い経口薬も登場した」と述べた。同氏は、爪白癬の治療に際し、『足の水虫を何度も繰り返す原因になります』、『家族の方にもうつしてしまうかもしれません』、『足以外の体にまでカビが生えてしまう前に治しましょう』、『しっかりと治療すれば完治も目指せますよ』、『短期間で終わる薬もあります』などのように説明し、治療の動機づけや継続率を高める工夫をしている。薬剤の選択と並んで、患者のやる気を引き出すことが爪白癬治療の重要なポイントだそうだ。　最後に「『完全治癒』とは、“菌を完全に排除”し“臨床的に爪白癬症状なし”とすることであり、これを達成できないと菌の残存により再発する」と述べ、治癒に至る可能性の高い経口薬の使用を強く訴えた。　なお、「皮膚真菌症診断・治療ガイドライン」は、来年までに改訂が行われる予定である。■関連記事患者向けスライド：爪白癬足白癬患者の靴下、洗濯水は何℃が望ましいか第10回　相互作用が少なく高齢者にも使いやすい経口爪白癬治療薬「ネイリンカプセル100mg」【下平博士のDIノート】

　医療関連感染（Health-care-associated infections）は頻度が高く、重大な合併症を引き起こすことがあるため、世界中で予防策が検討されている。予防策の1つが患者の皮膚や鼻腔に定着した病原体の除菌であり、医療関連感染の発生や伝播を減らすことが期待されている。これまでに発表された、いくつかのクラスター無作為化比較試験において、ICU入室患者に対するクロルヘキシジン清拭やMRSAの鼻腔除菌が血流感染症やMRSA感染症を抑制することを示してきたが、非ICU入院患者に対する効果ははっきりしていなかった。　今回発表された研究（ABATE Infection trial）は、非ICU入院患者に対するICU同様の感染対策（全例に対するクロルヘキシジン清拭とMRSA保菌者に対するムピロシン鼻腔内塗布の併用）の感染予防効果を検討したクラスター無作為化比較試験である。米国の53病院（ICUを除いた194病棟）を対象とし、介入群と通常ケア群（非消毒薬による清拭、石鹸を用いたシャワー浴）との間でMRSAやバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）の培養検出率や、全病原体による血流感染症発生率などを比較検討した。その結果、ベースライン期と比べた介入期のMRSA培養陽性またはVRE培養陽性のハザード比は、クロルヘキシジン清拭＋ムピロシン鼻腔除菌群0.79（95％信頼区間：0.73～0.87）、通常ケア群0.87（同：0.79～0.95）であり、有意差は認めなかった（p＝0.17）。全病原体による血流感染症の発生率にも有意差はなかった。有害事象の発生率は、クロルヘキシジン清拭群で1％未満と低率だった。　本研究では、非ICU入院患者に対するクロルヘキシジン清拭とMRSA保菌者に対するムピロシン鼻腔内塗布の併用は、通常ケア群と比較して、MRSAやVREの発生率や全病原体による血流感染症発生率を有意に低下させなかった。本研究の結果は、大きなサンプルサイズの無作為化試験の中で、かつ高いプロトコル遵守率の中で得られた結果であり、非重症患者全例に対する介入はそれほど有用ではない可能性が高い。その一方で事後のサブグループ解析では、中心静脈カテーテルなどのデバイスが留置されていた患者において、介入群で全病原体による菌血症が32％、MRSAまたはVRE発生率が37％減少していた。デバイスが留置されている患者に対しては有用な介入である可能性があるが、あくまで事後解析の結果であり、追加の確認試験が必要であろう。　クロルヘキシジンは日常的によく用いられる消毒薬であり、忍容性は良好だが、局所の皮膚毒性やアナフィラキシーと関連する。クロルヘキシジンに繰り返し曝露されると細菌の感受性低下を誘導するため、クロルヘキシジンの使用は患者の利益が明確な状況に限定されるべきと考える。

　ABO血液型不適合腎移植（ABOi-rTx）は、脱感作プロトコルや最適化に進展がみられるものの、3年以内の死亡率や移植腎の非生着率がABO血液型適合腎移植（ABOc-rTx）を上回ることが、ドイツ・オットー・フォン・ゲーリケ大学マクデブルクのFlorian G. Scurt氏らによるメタ解析で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年4月18日号に掲載された。ABOi-rTxは、提供臓器不足の打開策としてその使用が増加しているが、早期および長期のABOc-rTxに対する非劣性のエビデンスが求められている。ABOc-rTxを対照とし追跡期間1年以上の観察研究のメタ解析　研究グループは、ABOi-rTxとABOc-rTxのアウトカムを比較した観察研究を系統的にレビューし、メタ解析を行った。2017年12月31日までに発表され、ABOc-rTxを対照として移植術後1年以上のフォローアップが行われ、移植腎および移植を受けた患者の生存に関するデータを含む論文を選出した。死体腎ABOc-rTxは除外した。　主要エンドポイントは、術後1、3、5年および8年以降の全死因死亡、および移植腎の生着率とした。メタ解析では、I2が0の場合は固定効果モデルを、I2が0以上の場合は固定効果と変量効果モデルの双方を用いた。　1998年1月～2017年9月に発表された40件（日本の12件を含む）の試験に参加した6万5,063例を解析の対象とした。ABOi-rTx群が7,098例（平均年齢：44.9歳［範囲：34～56］）、ABOc-rTx群は5万7,965例（43.1歳［31～55］）であった。長期的な生存、生着には差がない、組み直し腎臓提供の強化を　ABOi-rTx群はABOc-rTx群に比べ、移植後の1年死亡率（オッズ比[OR]：2.17、95％信頼区間[CI]：1.63～2.90、p＜0.0001、I2＝37％）、3年死亡率（1.89、1.46～2.45、p＜0.0001、I2＝29％）および5年死亡率（1.47、1.08～2.00、p＝0.010、I2＝68％）が有意に高かったが、8年以降の死亡率に有意差は認めなかった（1.18、0.92～4.51、p＝0.19、I2＝0％）。　移植腎生着率（death-censored graft survival）については、ABOi-rTx群はABOc-rTx群に比べ、1年時（OR：2.52、95％CI：1.80～3.54、p＜0.0001、I2＝61％）および3年時（1.59、1.15～2.18、p＝0.0040、I2＝58％）は有意に低く、5年時（1.31、0.96～179、p＝0.09、I2＝75％）および8年以降（1.07、0.64～1.80、p＝0.79、I2＝66％）は有意な差がなかった。　移植腎喪失の割合は、5年時および8年以降は両群で同等であった。一方、ABOi-rTx群で敗血症の割合が高かったが、尿路感染症やサイトメガロウイルス感染症には有意な差はなかった。また、ABOi-rTx群は出血や血腫、リンパ嚢腫の頻度が高かった。拒絶反応の割合は、全体、境界領域、T細胞関連型には両群で差はなかったが、急性抗体関連型の拒絶反応はABOi-rTx群で高かった。　リツキシマブベースの脱感作プロトコルは、これを用いた場合および用いなかった場合の死亡率が、初回脱感作プロトコルの有無にかかわらず、1年時（リツキシマブ不使用［OR：2.70、95％CI：1.74～4.18、I2＝27％、pheterogeneity＝0.23］、リツキシマブ使用［1.97、1.14～3.42、I2＝45％、pheterogeneity＝0.02］）および3年時（リツキシマブ不使用［2.37、1.04～5.42、I2＝47％、pheterogeneity＝0.11］、リツキシマブ使用［1.77、1.20～2.60、I2＝11％、pheterogeneity＝0.33］）ともに、ABOi-rTx群がABOc-rTx群よりも高かった。　出版バイアスは検出されなかった。また、移植後5年までの結果は頑健であったが、それ以降のデータは無効または非結論的だった。　著者は、「これらの知見は、ABO血液型不適合腎移植を進めるのではなく、組み直し腎臓提供（kidney paired donation）を支持するものであり、腎臓交換プログラムのネットワークを拡大し、その活用を強化する行動を求めるものである」としている。

　進行性多巣性白質脳症（PML）の患者に対し、PD-1阻害薬ペムブロリズマブ投与により8例中5例で脳脊髄液（CSF）中のJCウイルス量が減少し、臨床的改善や安定化につながったことが示された。米国・国立神経疾患・脳卒中研究所のIrene Cortese氏らによる試験の結果で、著者は「PML治療における免疫チェックポイント阻害薬のさらなる研究の根拠が得られた」とまとめている。NEJM誌2019年4月25日号掲載の報告。ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごと、1～3回投与　PMLは、JCウイルスが原因の脳の日和見感染症で、免疫機能が回復できなければ通常は致死的である。PD-1は、ウイルスクリアランスの障害に寄与する可能性がある免疫応答の制御因子であることが知られている。しかし、PD-1阻害薬ペムブロリズマブがPML患者において、抗JCウイルス免疫活性を再活性化しうるかは明らかになっていなかった。　研究グループは、「ペムブロリズマブはJCウイルス量を低下し、CD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性を上昇させる」との仮説を立て試験を行った。　PMLの成人患者8例に対し、ペムブロリズマブ2mg/kgを4～6週間ごとに、1～3回投与した。被験者には、それぞれ異なる基礎疾患が認められた。in vitroでCD4陽性、CD8陽性の抗JCウイルス活性の上昇も確認　被験者はいずれも、少なくとも1回の投与を受け、3回超の投与は受けなかった。　全8例で、ペムブロリズマブによる末梢血中とCSF中のリンパ球におけるPD-1発現の下方制御が認められた。　5例については、PMLの臨床的改善や安定化が認められ、CSF中のJCウイルス量の減少と、in vitroのCD4陽性細胞およびCD8陽性細胞の抗JCウイルス活性の上昇も認められた。　一方で残りの3例については、ウイルス量や、抗ウイルス細胞性免疫応答の程度について、意味のある変化はみられず、臨床的改善も認められなかった。

　うつ病に対する長期治療は、再発予防および機能回復のために推奨されている。デンマーク・H. Lundbeck A/SのMary Hobart氏らは、成人うつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法の長期非盲検試験において、安全性、忍容性、有効性を評価した。Journal of Clinical Psychopharmacology誌2019年5/6月号の報告。　対象は、3つのランダム化二重盲検プラセボ対照試験から52週間（26週間へ修正）の試験へロールオーバーしたうつ病患者。対象患者には、最新の抗うつ薬治療にブレクスピプラゾール0.5～3mg/日（フレキシブルドーズ）を追加した。主要アウトカムは、治療による有害事象（TEAE）の頻度および重症度とした。副次的アウトカムとして、臨床評価尺度を用いて有効性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・登録患者数2,944例（52週間：1,547例、26週間：1,397例）のうち、1,895例（64.4％）が試験を完了した。・発現率5％以上のTEAEは以下のとおりであった。　●体重増加（17.7％）　●眠気（8.0％）　●頭痛（7.2％）　●アカシジア（6.7％）　●食欲増進（6.3％）　●不眠（6.3％）　●疲労（6.1％）　●ウイルス性上気道感染症（5.4％）　●不安（5.2％）・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度または中等度であった。・体重増加の平均値は、26週時で2.7kg、52週時で3.2kgであった。ベースライン時より7％以上の体重増加が認められた患者は、25.8％であった。・錐体外路症状、プロラクチン、脂質、グルコースに関連する臨床所見は認められなかった。・患者の症状および機能は、継続的な改善が認められた。　著者らは「うつ病患者に対するブレクスピプラゾール（0.5～3mg/日）補助療法は、最大52週にわたり良好な忍容性を示し、有効性および機能的アウトカムの継続的な改善が認められた」としている。■関連記事ブレクスピプラゾールとアリピプラゾールの体重変化への影響日本人うつ病患者に対するアリピプラゾール補助療法：名古屋大学うつ病に対するアリピプラゾールとセルトラリン併用療法の二重盲検ランダム化比較試験

今回は意識レベルの異常を来した患者さん2例を紹介します。「意識障害」と「意識消失発作」はともによく耳にする言葉ですが、これらの違いはご存じでしょうか？2つの症例を通して学びたいと思います。患者さんDの場合◎経過──182歳、男性。施設入所中の方です。杖をついて歩くことができ、施設内でのレクリエーションにも積極的に参加しています。生活習慣病として高血圧症・糖尿病・脂質異常症があり、主治医からは降圧薬・経口血糖降下薬処方されています。普段は元気に過ごされていますが、2日前から発熱・嘔吐・下痢があり、ウイルス性胃腸炎との診断で嘱託医から胃粘膜保護薬と整腸薬が処方されました。本日、あなたが施設に行くと、職員があわただしく動き回っている光景を見ました。「大丈夫ですか!? 大丈夫ですか!?」見ると、いつも元気で過ごしているEさんが、ベッド上にぐったりとして意識がないようです。一方で、他の職員は嘱託医に電話連絡しているところでした。意識と、意識の中枢と、意識障害意識という言葉は、医学だけでなくいろいろな分野でいろいろな意味合いで使われているようですが、一般的には「目が覚めていて（覚醒）、自分や周囲の状況が認識できている（認知）状態」と定義されます。これらが障害された状態を意識障害といいます。ヒトは覚醒しているとき、脳幹にある「脳幹網様体」と呼ばれる部分に身体の感覚が入り、それが脳の視床という部分を介して大脳皮質に伝わります（上行性網様体賦活系といいます）〈図〉。この脳幹網様体が障害された時、または、両側の大脳が広範に障害された時に意識障害を生じます。意識障害の状態は表1のJapan Coma Scale（JCS）を参考にしてください。スライドを拡大する◎経過──2意識がないEさんを目の当たりにして、あなたは少し動揺してしまいました。（先生には連絡が行っているはずだから、こういうときこそ落ち着いて、基本に立ち返って...）あなたは一度深呼吸をして、バイタルサインを確認しました〈表2〉。Eさんはぐっしょりと全身に汗をかいています。（意識レベル以外にあまり異常はないわ...。どうしよう）意識障害の原因前述の通り、脳幹網様体や、両側大脳が広範に障害されると意識の状態が悪くなります（＝意識障害を来します）。これらが障害されるのは、脳出血・脳梗塞といった頭蓋内疾患の場合もありますし、脳幹や大脳に影響を及ぼすような脳以外の疾患の場合もあります。意識障害の原因を検索するとき、表3のような「アイウエオチップス」という覚え方があります。表3を見ていただくと、実は脳の疾患に伴う意識障害よりも、脳以外の疾患を原因とする意識障害の方が多いことに気がつきます。ですから、「意識障害＝脳の疾患」という訳ではありません。意識障害の鑑別には、その場のバイタルサインだけでなく、意識障害に至った病歴、既往歴、服用歴、身体診察、さらに血液検査、血液ガス分析、頭部CTを含めた画像診断が必要となります。この観点から、意識障害の患者さんは必ず病院の受診が必要ですが、意識障害の原因疾患の中でも緊急度の高いのは、バイタルサインに異常を来している場合（呼吸や循環にも異常がある場合）と低血糖です。スライドを拡大する◎経過──3（そういえばEさん、糖尿病の薬を内服している！）そう思ったとき、嘱託医が到着しました。医師が診察を始めるのと同時に、看護師は医師の指示で血糖を測定しました〈写真〉。「血糖『20未満』です」看護師が言うと、医師は静脈路確保の後、50%ブドウ糖液を40mL静注し、まもなくEさんの意識レベルは改善しました。最近の嘔吐・下痢で食事があまり摂れないのに、経口血糖降下薬は継続していたため、低血糖になったと考えられました。内服薬の効果の持続する時間を考えると、低血糖が遷延する可能性があり、提携している病院に入院することとなりました。医師はEさんを搬送するため、救急車に同乗していきました。

　テント上の脳内出血による急性脳卒中は、高いmorbidityとmortalityを伴う。開頭血種除去術は、大きなRCTで何らの有効性も得られていない。本研究（minimally invasive surgery with thrombolysis in intracerebral haemorrhage evacuation: MISTIE-III）では、血種サイズを15mL以下に低下させることを目標とする低侵襲脳内血腫除去術（MISTIE）が、脳内出血患者の機能的転帰を改善するかどうかを検討した。約500例を対象に、365日時のmRSスコア0～3を2群で評価　MISTIE-IIIは、非盲検エンドポイント盲検無作為化対照比較第III相試験である。対象は、年齢18歳以上の非外傷性テント上脳内出血（30mL以上）の患者であった。被験者は、血腫の大きさ15mL以下を目標にイメージガイド下MISTIEを施行する群、または標準治療群に無作為に割り付けられた。MISTIE群では、血栓溶解薬アルテプラーゼ1.0mgを8時間ごとに最大9回投与した。主要アウトカムは良好な機能的アウトカムとし、365日時の修正Rankinスケール（mRS）のスコアが0～3と定義され（事前に規定されたベースラインの共変量で補正）、修正intention to treat（mITT）解析が行われた。2013年12月～2017年8月の期間に、北米、欧州、オーストラリア、アジアの78施設で506例が登録され、499例（MISTIE群：250例、標準治療群：249例）がmITT解析に含まれた。365日時のmRS 0～3達成率：45％ vs.41％で2群間に有意差なし　全体の年齢中央値は62歳（IQR：52～71）、61％が男性であった。血腫部位は、大脳基底核が307例（62％）、lobar regionが192例（38％）で、脳内血腫量は41.8mL（IQR：30.8～54.5）であり、GCSは10（8～13）、NIHSSは19（15～23）だった。mITT解析による365日時のmRS 0～3の達成率は、MISTIE群：45％、標準治療群：41％と、両群間に有意な差を認めなかった（補正リスク差：4％、95％信頼区間[CI]：－4～12、p＝0.33）。7日時の死亡率は、MISTIE群：1％（2/255例）、標準治療群：4％（10/251例）であり（p＝0.02）、30日時はそれぞれ9％（24例）、15％（37例）であった（p＝0.07）。症候性脳出血（MISTIE群2％ vs.標準治療群1％、p＝0.33）および脳細菌感染（1％ vs.0％、p＝0.16）の発生はいずれも同等であったが、無症候性脳出血はMISTIE群で有意に多かった（32％ vs.8％、p＜0.0001）。また、30日時までに1件以上の重篤な有害事象が発現した患者は、それぞれ30％（76例）、33％（84例）であり、その件数は126件、142件と、有意な差がみられた（p＝0.012）。今後のサブ解析にMISTIEの活路を見いだせるか？　血栓溶解を用いたMISTIEは、脳内出血患者の機能的転帰を改善する治療法として大きな期待を持たれてきたが、MISTIE-III研究では、その明確な有効性を示すことができなかった。研究の詳細を見ると、MISTIE群では、血腫の大きさが最終的に15mL以下となった症例数が146例（58％）と記載されているが、このサブグループの成績がどのような結果になっているかが知りたいところである。また、約500例の発症から治療開始までの時間が、＜36時間：143例、36～＜48時間：127例、48～60時間：118例、＞60時間：111例と4分割され、発症から治療開始までの時間が＜36時間のグループの治療成績が比較的良いことが示されているが、発症から治療開始までの時間に関しても詳細な分析が知りたいところである。MISTIE-III研究を、今後どのような研究に引き継ぐことができるか、研究者の動向をしばらく注目したい。

　ケニアにおいて、キャッチアップキャンペーン（追加的なワクチン接種活動）を伴う10価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV10）接種の導入により、小児/成人におけるPCV10型の侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）が有意な血清型置換を伴わず大幅に減少したという。米国・ジョンズホプキンス大学公衆衛生学大学院のLaura L. Hammitt氏らが、ケニア海岸農村部キリフィ県の｢健康と人口動態追跡調査システム（Health and Demographic Surveillance System：HDSS）」に登録されている住民を対象とした、ケニア中央医学研究所とイギリス・ウェルカムトラスト財団の共同研究プログラム（KEMRI-Wellcome Trust Research Programme）によるサーベイランス研究の結果で、著者は「幼児のPCV10型定期予防接種プログラムが熱帯アフリカの低所得地域において直接的および間接的に大きな予防効果を上げる可能性が示唆された」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年4月15日号掲載の報告。PCV10による予防接種の有効性をサーベイランスで評価　ケニアでは、2011年1月に生後6週、10週および14週に接種するPCV10が導入された（キリフィ県では5歳未満の小児を対象としたキャッチアップを伴っている）。　研究グループは、キリフィ県の小児および成人における鼻咽頭保菌とIPDに対するPCV10の有効性を評価する目的で、1999～2016年にHDSSが運用されたキリフィ県立病院に入院した患者（全年齢）におけるIPDの臨床的および細菌学的調査を解析した。ワクチン導入前（1999年1月1日～2010年12月31日）とワクチン導入後（2012年1月1日～2016年12月31日）で、交絡因子を調整したIPDの罹患率比（IRR）を算出し、1－IRRの計算式でIPDの減少率を報告した。鼻咽頭保菌については、2009～16年に年次調査を行った。　月齢2～11ヵ月の小児で2回以上PCV10の接種を受けた割合は、2011年で80％、2016年で84％、月齢12～59ヵ月の小児で1回以上PCV10接種を受けた割合はそれぞれ66％および87％であった。ワクチンに含まれる血清型のIPDは92％減少、あらゆる血清型のIPDは68％減少　HDSSの観察期間中、321万1,403人年でIPDは667例が確認された。5歳未満の小児の年間IPD発生率は、2011年のワクチン導入後に急激に低下し、低い状態が継続した（PCV10型IPD：ワクチン導入前60.8例/10万人vs.ワクチン導入後3.2例/10万人、補正後IRR：0.08［95％信頼区間[CI]：0.03～0.22］、あらゆる血清型のIPD：81.6例/10万人vs.15.3例/10万人、補正後IRR：0.32［95％CI：0.17～0.60］）。　ワクチン未接種の年齢集団においても、ワクチン導入後の時期でPCV10型IPDの発生率が同様に低下した（月齢2ヵ月未満：ワクチン導入後の症例は0、5～14歳：補正後IRR：0.26［95％CI：0.11～059］、15歳以上：補正後IRR：0.19［95％CI：0.07～0.51］）。非PCV10型IPDの発生率は、ワクチン導入前後で違いは確認されなかった。　5歳未満の小児において、PCV10型の保菌率はワクチン導入前後で低下し（年齢標準化補正後有病率：0.26、95％CI：0.16～0.35）、非PCV10型の保菌率は増加した（1.71、1.47～1.99）。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──3家族の到着後、医師・訪問看護師、施設の職員とあなたは、家族とよく相談して、近隣の救急病院に救急搬送することにしました。その晩、帰宅したあなたは、SIRSと敗血症について調べてみました。「サーズ、サーズっと。あら？SARS（Severe Acute Respiratory Syndrome；重症急性呼吸器症候群）とは違うのね？」教科書を読むと、細菌毒素などにより様々なサイトカインや血管拡張物質が放出されて末梢血管抵抗が低下し、相対的に循環血液量が減少することで血圧が低下、臓器への低灌流や臓器障害を来すことが書かれていました。臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は重症敗血症（severe sepsis）」と呼ばれ、適切な補液を行っても改善しない血圧低下があること、血圧を維持するためにドパミンやノルアドレナリンなどの昇圧薬を必要とする場合には「敗血症性ショック（septic shock）」といわれること、さらに循環動態を安定化させるための初期治療（Early Goal Directed Therapy; EGDT）について学びました。「すぐに点滴を始めたのは、このためだったのね」敗血症診療ガイドライン2016（J-SSCG2016）と新しい敗血症の定義つい最近、敗血症診療ガイドラインが新しくなったのをご存知ですか？新しいガイドラインでは敗血症の定義は「感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態」と変更されました。敗血症の病態について、「感染症による全身性炎症反応症候群」という考え方から、「感染症による臓器障害」に視点が移されたわけです（図2）。本文の「経過3」には「臓器への低灌流や臓器障害を来している場合は『重症敗血症』と呼れ・・・」とありますが、この以前の重症敗血症が今回の敗血症になりました。また、敗血症性ショックの診断基準は、「適切な輸液にもかかわらず血圧を維持するために循環作動薬を必要とし、『かつ血清乳酸値>2mmol/Lを認める』」となりました。そこで何か感じませんか？そうなんです、敗血症の定義からSIRSがなくなったんです。SIRSは体温・脈拍数・呼吸数・白血球数から診断できますね。新しい敗血症はバイタルサインからその徴候に気付くことができるのでしょうか・・・。敗血症の診断「感染症によって臓器障害が引き起こされた状態」が新しい敗血症の定義でしたね。そこで、どうしたら臓器障害がわかるんだろうという疑問が出てきます。臓器障害は「SOFA（sequential organ failure assessment）スコア」によって判断します（表4）。感染症があり、SOFAスコアが以前と比べて２点以上上昇していた場合に臓器障害があると判断して、敗血症と診断します。この表をみるとすぐに点数を付けるのは難しいな・・・と思いますよね。そこで、救急外来などではqSOFA（quick SOFA）を使用します（表5）。意識の変容・呼吸数（≧22回/分）・収縮期血圧（≦100mmHg）の3項目のうち2項目以上を満たすときに敗血症を疑います。ガイドラインが新しくなったといっても、やはりバイタルサインによって敗血症かどうか疑うことができますね。敗血症が疑われたら、その次にSOFAスコアを評価して、敗血症と診断するわけです。具体的な診断の流れを図に示します（図3）。スライドを拡大するスライドを拡大するEGDT（Early Goal Directed Therapy）についてEGDTは、中心静脈圧・平均動脈圧などを指標にしながら、補液・循環作動薬などを使用して、尿量・血中乳酸値などを早期に改善しようとする治療法ですが、近年の臨床試験ではEGDTを遵守しても有益性は見いだせなかったという結果が得られました。ただ、敗血症性ショックに対する初期治療の一つは補液であることにかわりはありません。時の流れでガイドラインが変わっても患者さんを診るときにバイタルサインが重要なことは変わっていないようですね。エピローグ救急搬送先の病院で細菌学的検査、抗菌薬の投与、およびドブタミン、ノルアドレナリンによる治療が行われました。敗血症性ショックでした。約3週間が経ち、退院後にあなたが訪問すると、その91歳の女性は以前と同じようにベッドの上に寝ていました。以前と同じように寝たきりの状態で、以前と同じように職員の介助で何とか食事をしていました。本人の家族（長男）に新しく処方された薬について説明する機会がありました。ベッドサイドで長男と話をしていると、普段無表情な本人が、長男が来ているところを見て少しニコッと微笑んだように見えました。五感を駆使して、患者さんの状態を感じとる今回のポイントは、敗血症とSIRSの概念を知り、急を要する発熱を見極めることができるようになることでした。それともう1つ、今回のあなたは五感を駆使して患者さんの状態を知ろうとしました。ぐったりしているところや呼吸の状態を"視て"、呼吸が速い様子（息づかい）を耳で"聴き"ながら、手や手首を"触れて"体温や脈の状態を確認しました（味覚と嗅覚が入っていないなんて言わないでくださいね）。緊急度を素早く察知する手段のひとつですから、バイタルサインと併せて患者さんを注意して観察するとよいと思います。

　HIV曝露前予防投与（preexposure prophylaxis：PrEP）法を受けている同性愛/両性愛の男性において、細菌性の性感染症（sexually transmitted infections：STI）が一部で非常に多く認められ、PrEP法がSTI発生増加と関連することが明らかにされた。オーストラリア・Burnet InstituteのMichael W. Traeger氏らが、PrEP法開始後のSTI発生率の変化を検討する目的で実施した多施設共同非盲検介入試験「The Pre-exposure Prophylaxis Expanded（PrEPX）試験」の結果で、著者は「PrEP法を受けている同性愛/両性愛の男性に対する頻繁なSTI検査の重要性が浮き彫りとなった」とまとめている。これまでに、同性愛/両性愛の男性において、PrEP法開始後にSTIsが増加することは新たなエビデンスとして示されていたが、PrEP法開始前のSTI発生のデータは限定的であった。JAMA誌2019年4月9日号掲載の報告。同性愛/両性愛の男性で、PrEP法開始前後のSTI発生率を評価　PrEPX試験は、Australian Collaboration for Coordinated Enhanced Sentinel Surveillance of Blood- Borne Viruses and Sexually Transmitted Infections（ACCESS）プロジェクトの一環で実施された。2016年7月26日〜2018年4月1日に、オーストラリア・ビクトリア州で登録されたHIV高リスク者4,275例のうち、ACCESSクリニック5施設（プライマリケア3施設、性の健康クリニック1施設、地域のHIV迅速検査サービス施設1施設）で登録され、追跡調査のため1回以上の診察を受け、2018年4月30日までモニタリングされた2,981例について解析した。参加者は、登録後PrEP法としてテノホビルおよびエムトリシタビン1日1回経口投与と、年4回のHIV・STI検査と臨床的モニタリングを受けた。　主要評価項目は、クラミジア、淋病、梅毒の発生で、STI診断の行動リスク因子を示す発生率とハザード比を算出した。また、登録前の検査データがある参加者1,378例において、検査頻度を補正した発生率比（IRR）を求め、登録1年前から追跡期間中のSTI発生の変化を評価した。追跡期間中に約半数でSTIが発生、PrEP開始前に比べSTI発生率が増加　2,981例（年齢中央値34歳［四分位範囲：28～42］）のうち、98.5％が同性愛/両性愛の男性で、29％が登録前にPrEP法を受けていた。89例（3％）が同意撤回のため除外となり、2,892例（97.0％）が最終追跡調査に登録された。　平均追跡調査期間1.1年（3,185.0人年）において、1,427例（48％）に2,928件のSTI（クラミジア1,434件、淋病1,242件、梅毒252例）が発生した。STI発生頻度は91.9/100人年で、全STIのうち2,237件（76％）を736例（25％）が占めていた。　完全なデータがある2,058例を対象とした多変量解析の結果、STIリスクの上昇は「年齢が若い」「パートナー多数」ならびに「集団セックス」と関連することが認められた。コンドームの使用との関連は認められなかった。　登録前の検査データのある参加者1,378例において、STIの発生頻度は登録前69.5/100人年から追跡期間中に98.4/100人年へ増加した（IRR：1.41、95％信頼区間[CI]：1.29～1.56）。検査頻度を補正後、登録1年前から最終追跡までの発生率は、全STI（補正後IRR：1.12、95％CI：1.02～1.23）およびクラミジア（補正後IRR：1.17、95％CI：1.04～1.33）で有意に増加した。

今回の症例は、発熱を来した症例です。発熱のため受診される高齢者は少なくありませんが、なかには早期に治療を開始しないと生命にかかわる場合もあります。患者さんDの場合◎経過──2 の続き観察とバイタルサインより今回の患者さんは、すべてのバイタルサインに異常があります。病態を知るためのヒントは数日間続いた発熱です。何らかの感染症（今回は尿路感染症）が増悪して、ABCのうちの呼吸や循環、さらに意識の状態にも異常を来したと考えられます。全身性炎症反応症候群（SIRS）と敗血症敗血症は、感染症によって生じた全身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome; SIRS）と定義されます。と、いわれてもピンとこない人が多いと思いますので、図1をご覧ください。図1の右側の大きな円がSIRSで、感染症・外傷・熱傷・膵炎・その他の原因により、全身性に炎症反応を来した状態です。何らかの生体侵襲が加わると、まずは局所でサイトカインが産生されて炎症反応が起こります。さらに炎症が進むと炎症は局所に留まらず全身に広がります。そして、本来は有益であるはずの炎症反応が生体への破壊因子として働き、循環動態が悪くなり臓器不全が生じます。このように炎症反応は進行していきますが、表3の診断基準を満たすとき、私たちはSIRSと判断します。図1の左側の大きな円が感染症ですから、感染症によってSIRSを生じた場合（左右の大きな円が重なる部分です）、敗血症と診断されるわけです。ここで強調したいことは、SIRS診断基準の4項目〈表3〉のうち白血球数を除く3項目がバイタルサインであることです。詳しい診察や手間のかかる検査は必要なしにSIRSを見つけることができ、感染症があれば敗血症と診断できます。敗血症であれば一刻も早い抗菌薬の投与が必要になります。通常、補液（生理食塩液、乳酸リンゲル液）を開始しながら各種培養検査（細菌学的検査）を提出し、抗菌薬を開始しますが、この女性の場合は施設内での訪問診療なのでまずは補液を行いました。抗菌薬は広域の抗菌スペクトラムを持つ抗菌薬で開始し、細菌検査結果より狭域の抗菌薬にスイッチします。

　2019年3月29日、厚生労働省は、事務連絡として「セファゾリンナトリウム注射用「日医工」が安定供給されるまでの対応について」を全国の関係機関に発出し、各医学会でも周知が開始された。　セファゾリンナトリウムは、日医工株式会社が製造・供給に大きなシェアをもつ抗菌薬だが、本年2月に製品供給に支障をきたす可能性がある旨の周知があり、現在も供給再開の目途が立っていない。そして、同製品の代替品と考えられる製品の一時的な供給不足も危惧されることから、安定供給が再開されるまでの間の対応として周知された。　利用にあたっては、「抗菌薬の処方に関する最終的な決定は、治療にあたる医師が行う」「一覧の病態・術式に対し本来の推奨薬とは限らない薬剤も含まれるので、個別の患者マネジメントにおいては病態や術式を十分に検討して決定すること」などの諸注意を踏まえ、院内などで情報共有をしつつ、活用してほしいとしている。周術期予防抗菌薬（カッコ内はターゲットとする細菌）・脳神経外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフォタキシムなど・耳鼻咽喉科（黄色ブドウ球菌/口腔内嫌気性菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・心臓血管外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフォタキシムなど・胸部外科（口腔内嫌気性菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・乳腺外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、クリンダマイシン・上部消化管外科（大腸菌/肺炎桿菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアム・消化器外科（腸内細菌科細菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・婦人科（腸内細菌科細菌、Bacteroides fragilisグループ）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・泌尿器科（腸内細菌科細菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・整形外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフメタゾールなど治療用抗菌薬（カッコ内はターゲットとする細菌）・黄色ブドウ球菌菌血症（黄色ブドウ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォタキシム、セフトリアキソンなど・軟部組織感染症［蜂窩織炎、丹毒など］（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォタキシム、セフトリアキソンなど・急性骨髄炎、化膿性関節炎（黄色ブドウ球菌）　代替薬例：セフォタキシム、セフトリアキソン、クリンダマイシンなど・尿路感染症［急性腎盂腎炎］（大腸菌）　代替薬例：セフォチアム、セフメタゾール、フロモキセフなど　なお上記リストは、同製品の供給不足に伴う影響を最小限にし、かつ抗菌薬適正使用の観点から、既存の診療ガイドラインなどを踏まえ、国立研究開発法人国立国際医療研究センターAMR臨床リファレンスセンターの協力のもと作成された。■参考厚生労働省「セファゾリンナトリウム注射用「日医工」が安定供給されるまでの対応について」

1 疾患概要■ 概念・定義原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：PSC）は、小胆管周囲にonion-skin様の結合織に囲まれる炎症により特徴付けられる肝の慢性炎症である。結合織の増加により胆管は狭窄、閉塞を起こし、胆汁うっ滞を来し、閉塞性黄疸となり、最終的には肝硬変、肝不全に進展する。PSCの発症・進展には、自己免疫機序が深く関わることが推定されているものの、血清学的に特異的な免疫指標は残念ながら同定されておらず、病因は現在も不明である。■ 疫学2012年の全国疫学調査によると、国内症例数は2,300名前後、人口10万人当たりの有病率は0.95程度と推測されている。しかし、欧米諸国で近年発症率の増加が報告されていること、画像検査の進歩により診断率が向上していることにより、実際の患者数はもう少し多いことが推察される。患者は、男性にやや多く、20代と60代の二峰性を示す。わが国では肝内・肝外胆管両者の罹患症例が多く、潰瘍性大腸炎の罹患合併が34％で、とくに若年者に高率である。また、胆管がんの合併を7.3％に認めている。■ 病因PSCには炎症性腸疾患との関連が認められており、欧米ではPSC患者の80％で合併がみられるが、わが国ではその頻度は低く、とくに高齢者では合併例は少ない。潰瘍性大腸炎患者の約5％とクローン病患者の約1％がPSCを発症する。こうした関連性といくつかの自己抗体（例：抗平滑筋抗体、核周囲型抗好中球抗体［pANCA］）の存在から、免疫を介した発生機序が示唆されている。T細胞が胆管の破壊に関与するとみられることから、細胞性免疫の障害が示唆されている。家系内で集積傾向がみられ、自己免疫疾患との相関もしばしば報告され、HLAB8およびHLADR3を有する人々での頻度がより高いことから、遺伝的素因の存在が示唆されている。遺伝的素因のある人々では、おそらく原因不明の誘因（例：細菌感染、虚血性の胆管傷害など）によってPSCが引き起こされると考えられている。■ 症候病初期には無症状で、偶然の機会に胆道系酵素の上昇などで発見されることもある。発症は通常潜行性で、進行性の疲労や掻痒感が認められる場合が多い。約10～15％の症例では、右上腹部痛と発熱を認める。診断時の症状についての全国アンケート調査では、黄疸28％、掻痒感16％が認められるとの報告がある。病態が進行すれば、脂肪便、脂溶性ビタミン欠乏を来す場合があり、持続性の黄疸により病態は進行し、肝硬変の症状を呈する。約75％の症例で症状を伴う胆石や総胆管結石症を伴うことが報告されている。なお、一部の症例では晩期まで無症状のまま経過し、肝脾腫、肝硬変の状態で診断される場合もあるが、本疾患は緩徐ながら確実に進行し、末期には非代償期肝硬変に至る。診断から肝不全に至るまでの期間は、約12年とされている。なお、合併が多い炎症性腸疾患とは独立した経過をたどり、潰瘍性大腸炎はPSCに数年遅れて発現するケースがあり、合併が認められた場合、潰瘍性大腸炎は比較的軽症の経過をとる傾向があるとされている。結腸全摘術を施行された場合でも、PSCの経過には変化がないことが報告されている。そのほか、PSCと炎症性腸疾患両者が存在すると大腸がんのリスクが上昇し、このリスクはPSCに対して肝移植を施行しても変わらないことが報告されている。■ 予後わが国の全国調査によれば、肝移植なしの5年生存率は75％とされている。肝移植症例では、とくに近親者からの移植症例で再発が高頻度であるとの報告がある。早期症例では、肝硬変に至るまでの期間は15～20年とされているが、8～10％の症例では胆管がんの合併があるので注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）確定診断に至る臨床的特異的マーカーは存在せず、また、肝生検でも確定診断は困難である。診断は、肝内外胆管病変の画像診断によるが、類似の画像所見を示す疾患、とくに自己免疫性膵炎（AIP）に伴う胆管炎との鑑別が重要である。診断に当たっては、以下の臨床像に十分留意する。（1）胆汁うっ滞に基づく腹痛、発熱、黄疸などの症状、（2）炎症性腸疾患、とくに潰瘍性大腸炎の存在、（3）6ヵ月以上持続する胆道系酵素、AlPの正常上限2～3倍以上の持続上昇。　また、画像所見や超音波検査では、（1）散在する胆管内腔の狭窄と拡張、（2）散在する胆管壁肥厚に留意が必要となる。そして、内視鏡的逆行性胆管膵管造影（ERCP）では（1）肝内外胆管の散在する輪状、膜状、帯状狭窄および憩室様突出、数珠状狭窄、（2）肝内外胆管の毛羽立ち、刷子縁様の不整像、（3）肝内胆管分枝像の減少、（4）肝外胆管狭窄に符合しない肝内胆管拡張、などの特徴的所見が認められ、ERCP施行によりこれら所見はより明確になる（図1、2）。（図1、2入る）画像を拡大する画像を拡大するなお、診断確定に当たっては、以下の（1）～（9）の疾患の除外が重要であり、IgG4関連硬化性胆管炎の鑑別も重要である（下に挙げた厚生労働省研究班の診断基準を参照）。（1）IgG4関連硬化性胆管炎、（2）胆道感染症による胆管炎、（3）胆道悪性腫瘍、（4）胆管結石、（5）腐食性硬化性胆管炎、（6）先天性胆道異常、（7）虚血性胆管狭窄、（8）胆道外科手術後状態、（9）floxuridine動注による胆管障害。病変の広がりにより、1）肝内型、2）肝外型、3）肝内外型に分類される。2016年原発性硬化性胆管炎診断基準厚生労働省難治性肝・胆道疾患に関する調査研究班（滝川班）【原発性硬化性胆管炎の疾患概念】原発性硬化性胆管炎は病理学的に慢性炎症と線維化を特徴とする慢性の胆汁うっ滞を来す疾患であり、進行すると肝内外の胆管にびまん性の狭窄と壁肥厚が出現する。病因は不明である。胆管上皮に強い炎症が惹起され、胆管上皮障害が生ずる。診断においてはIgG4関連硬化性胆管炎*、発症の原因が明らかな2次性の硬化性胆管炎**、悪性腫瘍を除外することが重要である。わが国における原発性硬化性胆管炎の診断時年齢分布は2峰性を呈し、若年層では高率に炎症性腸疾患を合併する。持続する胆汁うっ滞の結果、肝硬変、肝不全に至ることがある。有効性が確認された治療薬はなく、肝移植が唯一の根治療法である。【原発性硬化性胆管炎の診断基準】IgG4関連硬化性胆管炎*、発症の原因が明らかな2次性の硬化性胆管炎**、胆管がんなどの悪性腫瘍を除外することが必要である。A.診断項目I.大項目A. 胆管像1）原発性硬化性胆管炎に特徴的な胆管像の所見を認める。2）原発性硬化性胆管炎に特徴的な胆管像の所見を認めない。B. アルカリフォスファターゼ値の上昇II.小項目a. 炎症性腸疾患の合併b. 肝組織像（線維性胆管炎/onion skin lesion）B.診断上記による確診・準確診のみを原発性硬化性胆管炎として取り扱う。*IgG4関連硬化性胆管炎は、“Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012”（Ohara H,et al. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2012;19:536-542.）により診断する。**2次性硬化性胆管炎は以下の通りである（Nakazawa T, et al. World J Gastroenterol. 2013;19:7661-7670.）。先天性カロリ病Cystic fibrosis慢性閉塞性総胆管結石胆管狭窄（外科手術時の損傷によるもの、慢性膵炎によるもの）Mirizzi症候群肝移植後の吻合狭窄腫瘍（良性、悪性、転移性）感染性細菌性胆管炎再発性化膿性胆管炎寄生虫感染（cryptosporidiosis、microsporidiosis）サイトメガロウイルス感染中毒性アルコールホルムアルデヒド高張生理食塩水の胆管内誤注入免疫異常好酸球性胆管炎AIDSに伴うもの虚血性血管損傷外傷後性硬化性胆管炎肝移植後肝動脈塞栓肝移植後の拒絶反応（急性、慢性）肝動脈抗がん剤動注に関連するもの経カテーテル肝動脈塞栓術浸潤性病変全身性血管炎アミロイドーシスサルコイドーシス全身性肥満細胞症好酸球増加症候群Hodgkin病黄色肉芽腫性胆管炎通常、肝生検は診断に必須ではないが、施行した場合には、胆管増生、胆管周囲の線維化、炎症、および胆管の消失が認められる。疾患が進行するにつれて、胆管周囲の線維化が門脈域から拡大していき、最終的には続発性胆汁性肝硬変に至る。なお、小児症例では、自己免疫性肝炎との鑑別が困難な症例が多数存在することに、注意が必要である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）確立された治療法は現在なく、進行した場合は、肝移植が唯一の治療法となる。通常、無症状の患者はモニタリング（身体診察と肝機能検査を年2回など）のみで経過観察する。ウルソデオキシコール酸（商品名：ウルソ［5mg/kg、1日3回、経口、最大15mg/kg/日］）は、掻痒を緩和し、生化学マーカー値を改善し、現在第1選択薬となっており、2012年の全国調査でも81％の症例で投与されているが、残念ながら、生存率は改善できない。脂質異常症の治療薬であるベザフィブラート（同：ベザトール）のPSCに対する有効性も報告されているが、報告では胆道系酵素の改善のみで、組織学的な改善や画像診断上の改善を促すものではないが、ウルソデオキシコール酸治療で十分な効果が得られなかった症例でも一定の改善効果がある点が注目されている。慢性胆汁うっ滞および肝硬変に至った場合には、支持療法が必要である。細菌性胆管炎の発症時には、抗菌薬が必要であり、必要に応じて治療的ERCPも施行する。単一の狭窄が閉塞の主な原因と考えられる場合（優位な狭窄、約20％の患者にみられる）は、ERCPによる拡張術（腫瘍の確認のための擦過細胞診も行う）とステント留置術により症状を緩和することができる。PSC患者では、肝移植が期待余命を延長する唯一の治療法であり、治癒も可能である。繰り返す細菌性胆管炎または肝疾患末期の合併症（例：難治性腹水、門脈大循環性脳症、食道静脈瘤出血）には、肝移植が妥当な適応である。脳死肝移植が少ない本邦では生体肝移植が主に行われているが、生体肝移植後PSCの再発率が高い可能性が、わが国から報告されている。4 今後の展望診断に有用な臨床マーカーの確立、病態の解明とそれに基づいた治療法の確立が大きな課題である。5 主たる診療科消化器科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　原発性硬化性胆管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Nakazawa T, et al. J Gastroenterol. 2017;52:838-844.2）Chapman R,et al. Hepatology. 2010;51:660-678.公開履歴初回2019年4月9日

●今回のPoint1）確定診断するまで思考停止しないこと！2）検査は答え合わせ！ 異常値だからといって、原因とは限らない！3）急性か慢性か、それが問題だ！ 検査結果は必ず以前と比較！【症例】68歳男性。数日前から発熱、倦怠感を認め、食事量が減少していた。自宅にあった解熱鎮痛薬を内服し様子をみていたが、来院当日意識朦朧としているところを奥さんが発見し救急要請。救急隊の観察では、明らかな構音障害や麻痺は認めず、積極的に脳卒中を疑う所見は乏しい。●搬送時のバイタルサイン意識10/JCS、E3V4M6/GCS血圧142/88mmHg脈拍78回/分（整）呼吸20回/分SpO295％（RA）体温38.2℃瞳孔3/3mm+/+既往歴高血圧（50歳〜）、脂質異常症（44歳〜）内服薬アムロジピン、アトルバスタチン今回は意識障害の最終回です。今までいろいろと述べてきましたが、復習しながら鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因は“AIUEOTIPS”に代表されるように多岐にわたります。難しいのは、何か1つ意識障害の原因となりうるものを見いだしたとしても、それのみが原因とは限らないことです。脳出血＋痙攣、敗血症＋低血糖、アルコール＋急性硬膜下血腫、急性期疾患＋薬剤の影響、などはしばしば経験します。目の前の患者さんの症状は、自身が考えている原因できちんと説明がつくのか、矛盾点は本当にないのか、最終的に診断をつける際には必ず自問自答しましょう。救急外来での実際のアプローチ今回も10’s rule（表1）をもとに考えていきましょう。画像を拡大する患者さんは数日前から発熱を認め、徐々に状態が悪化しているようです。血圧はやや高めですが、CPSS※（構音障害、顔面麻痺、上肢の麻痺）陰性で、頭痛の訴えもなく脳卒中を積極的に疑う所見は認めませんでした。糖尿病の既往もなく、低血糖の検査前確率は低いですが、感染症（とくに敗血症）に伴う副腎不全や薬剤などの影響で、誰もが低血糖になりうるため、10’s ruleにのっとり低血糖は否定し、頭部CT検査を施行する方針としました。CTでは、予想通り明らかな異常は認めませんでした。qSOFAは意識障害以外該当しないものの、発熱も認め感染症の関与も考え、fever work upを施行する方針としましたが…。※ Cincinnati Prehospital Stroke Scale急性か慢性か、それが問題だ！採血（もしくは血液ガス）の結果でNa値が126mEq/Lを認めました。担当した研修医は、「低ナトリウム血症による意識障害の可能性」を考えました。これはOKでしょうか？採血以外にも、救急外来では心電図やX線、エコー、CTなどの検査を施行することは多々あります。その際、検査に何らかの異常を認めた際には、必ず「その異常はいつからなのか？」という視点を持つ必要があります。以前と異なる変化であれば、今後介入の必要はあるかもしれませんが、少なくとも急性の変化と比較し、緊急性はぐっと下がります。以前の結果と比較（問い合わせをしてでも）することを心掛けましょう。忙しい場合には面倒に感じるかもしれませんが、急がば回れです。不適切な介入や解釈を行わないためにも、その手間を惜しんではいけません。低ナトリウム血症は高齢者でしばしば認めますが、急性の変化でない限り、そして著明な変化でない限り、通常無症候性です。救急外来では120mEq/L台の低ナトリウム血症では、最低限の介入（塩分負荷または飲水制限）は原因に応じて行いますが、それのみで意識障害、痙攣、食思不振などの直接的な原因とは考えないほうがよいでしょう。慢性的な変化、もしくは何らかの急性疾患に伴う変化と考え対応する癖を持ちましょう。大切なのはHi-Phy-Vi！Rule 2にもありますが、やはり大切なのは病歴、身体所見やバイタルサイン（Hi-Phy-Vi：History、Physical、Vital signs）です。この患者さんは、急性の経過で発熱を伴っています。そして、熱のわりには心拍数は上昇していません。このような経過の患者さんに低ナトリウム血症を認めたわけです。何かピンッとくる疾患はあるでしょうか？急性の経過、そしてSIRSやqSOFAは満たさないものの、発熱を認め、呼吸回数も高齢者にしては多いという点からは、感染症の関与が考えられます。菌血症を疑わせる悪寒戦慄は認めませんでしたが、いわゆる細菌感染症として頻度が高いfocusは鑑別の上位に挙がります（参考に第6回　意識障害 その5）。肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症、胆道系感染症などは意識して所見をとらなければ高齢者では容易に見逃してしまうものです。この患者さんは改めて聴診すると、右下葉で“coarse crackles”を聴取しました。同部位のX線所見も淡い浸潤影を認めました。しかし、喀痰のグラム染色では有意な菌は認められませんでした。もうおわかりですね？レジオネラ症（Legionella disease）意識障害などの肺外症状（表2）、グラム染色で優位な菌が認められないとなると、必ず鑑別に入れなければならない疾患が「レジオネラ症」です。レジオネラ肺炎は重症肺炎の際には必ず意識して対応しますが、本症例のように明らかな酸素化低下などの所見が認められない場合や肺外症状をメインに来院した場合には、意識しなければ、初診時に診断することは容易ではありません。しかし、レジオネラ肺炎（Legionella pneumophila）は、マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）やクラミドフィラ（Chlamydophila pneumoniae）など、そのほかの非定型肺炎とは異なり、初診時に疑い治療介入しなければ、予後の悪化に直結します。見逃してはいけないわけです。画像を拡大するレジオネラ症を疑う手掛かりとしては、私は表3を意識するようにしています2,3）。そのほか、検査結果では、電解質異常（低ナトリウム血症、低リン血症）、肝機能障害、CPK上昇を意識しておくとよいでしょう。絶対的なものではありませんが、レジオネラ症らしいか否かを判断するスコアもあるので一度確認しておきましょう4）。画像を拡大するさいごに意識障害の原因は多岐にわたります。自信を持って確定診断するまでは、常に「本当にこれが原因でよいのか？」と自問自答し、対応することが大切です。忙しいが故に検査結果などの異常値を見つけると、そこに飛びつきたくなりますが、そもそも何故その数値や画像の異常が出るのか、それは本当に新規異常なのか、症状は説明がつくのか、いちいち考える癖をつけましょう。その場での確定診断は難しくとも、イチロー選手のように「後悔などあろうはずがありません！」と断言できるよう、診断する際にはこれぐらいの覚悟で臨みましょう。1）Cunha BA. Infect Dis Clin North Am. 2010;24:73-105.2）坂本壮. 救急外来ただいま診断中！. 中外医学社;2015.p.280-303.3）坂本壮. 救急外来 診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに. シーニュ;2017.p.65-67.4）Gupta SK,et al. Chest. 2001;120:1064-1071.

　腸内フローラなどとともに注目されている“ヒトマイクロバイオーム”が、肺がん予後に関わるという興味深い知見が示された。ヒトマイクロバイオームは、局所の発がんまたはがん進行に寄与する可能性のある多くの機能を有しているが、これまで肺がんの予後と肺マイクロバイオームとの関連は知られていなかった。米国・ニューヨーク大学のBrandilyn A. Peters氏らは、予備研究として少数例で解析を行い、正常な肺マイクロバイオームが肺がんの予後と潜在的に関連していることを初めて明らかにした。さらに大規模な研究が必要ではあるが、著者は「予後に関する細菌バイオマーカーを定義することが、肺がん患者の生存アウトカム改善につながる可能性がある」とまとめている。Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌オンライン版2019年2月7日号掲載の報告。　研究グループは、非小細胞肺がん（NSCLC）19例を対象に予備研究を行った。　同一肺葉/区における腫瘍組織および遠隔正常組織のペア検体を用いて16S rRNA解析を施行し、腫瘍または正常組織のマイクロバイオーム多様性/構成と無再発生存（RFS）/無病生存（DFS）との関連を調べるとともに、腫瘍組織と正常組織のマイクロバイオーム多様性/構成を比較した。　主な結果は以下のとおり。・正常組織におけるマイクロバイオームの豊富さ（richness：操作的分類単位[OTU]数が高い）と多様性（diversity：Shannon指数が高い）が、RFS低下（OTU数に関するp＝0.08、Shannon指数に関するp＝0.03）およびDFS低下（それぞれp＝0.03、p＝0.02）と関連していた。・正常組織では、Koribacteraceae科の豊富さがRFSおよびDFSの上昇と関連していた。一方で、Bacteroidaceae科、Lachnospiraceae科およびRuminococcaceae科の豊富さはRFSおよびDFSの低下と関連していた（p＜0.05）。・腫瘍組織におけるマイクロバイオームの多様性と全体の構成は、RFSおよびDFSと関連していなかった。・腫瘍組織では対応する正常組織と比較し、マイクロバイオームの豊富さと多様性が低かったが（p≦0.0001）、全体の構成に差はなかった。