米国で、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン「Ad26.COV2.S COVID-19」（Janssen/Johnson & Johnson製）を接種後、血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）という深刻なイベントを呈した当初の12例について、その臨床経過や検査結果、臨床アウトカムが報告された。米国疾病予防管理センター（CDC）のIsaac See氏らが、ワクチン有害事象報告制度（Vaccine Adverse Event Reporting System：VAERS）の報告書などを基にケースシリーズを行い明らかにしたもので、12例は年齢18～60歳未満で、全員が白人女性、接種から発症までの期間は6～15日で、11例の初期症状が頭痛だった。調査時点で、3例が死亡している。Ad26.COV2.Sワクチンは、2021年2月、米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を得て、4月12日までに約700万回が接種された。そのうち6例で、血小板減少症を伴うCVSTが確認されたことを受け、4月13日に接種が一時的に中止されている。JAMA誌オンライン版2021年4月30日号掲載の報告。VAERS報告書や診療録、医師への聞き取りを基に調査　血小板減少症を伴うCVSTの発生は、欧州において、チンパンジーのアデノウイルスベクターを用いたChAdOx1 nCoV-19ワクチン（Oxford/AstraZeneca製）接種後の、まれで重篤な症状として報告されており、そのメカニズムは自己免疫性ヘパリン起因性血小板減少症と類するものが提唱されている。　研究グループは、Ad26.COV2.Sワクチンを接種後、血小板減少症を伴うCVSTを呈し、2021年3月2日～4月21日にVAERSに報告のあった12例について、その臨床経過や画像・臨床検査結果、アウトカムについて、VAERS報告書や診療録を入手し、また医師への聞き取りを行い調査した。12例中7例に1つ以上のCVSTリスク因子あり　12例は米国内11州から報告され、年齢は18～60歳未満で、全員が白人女性だった。うち7例に、肥満（6例）、甲状腺機能低下症（1例）、経口避妊薬服用（1例）といった1つ以上のCVSTリスク因子があった。全例で、ヘパリン投与歴はなかった。　Ad26.COV2.Sワクチン接種から症状が現れるまでの期間は6～15日で、11例の初発症状が頭痛であった。残る1例は当初は腰痛を、その後に頭痛症状を認めた。　12例中7例に脳内出血が、また8例に非CVST血栓症が認められた。　CVSTの診断後、6例が初回ヘパリン治療を受けた。血小板最小値は9×103/μL～127×1033/μLだった。また、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）スクリーニングを受けた11例全例で、ヘパリン血小板第4因子HIT抗体が陽性だった。　12例全例が入院し、うち10例は集中治療室（ICU）で治療を受け、4月21日時点で3例が死亡、3例がICUで治療継続中、2例が非ICUで入院治療を継続、4例が退院した。　研究グループは、「このケースシリーズは、米国におけるAd26.COV2.Sワクチンの接種再開時の臨床ガイダンスに役立つと同時に、Ad26.COV2.Sワクチンと血小板減少症を伴うCVSTとの潜在的な関連性の調査に役立つだろう」と述べている。

ワシントン・ポストと東京・立川の病院の言い分こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月9日に決勝が行われた日本選手権競輪ですが、応援していた郡司 浩平選手（神奈川）は残念ながら準優勝でした。優勝は松浦 悠士選手（広島）。予想はなんとか当たり、車券は取れたのですが、郡司選手の微差での2着…、惜しかったです。さて、東京、大阪など4都府県に出されていた緊急事態宣言が結局5月末まで延長となりました。12日からは愛知、福岡にも対象が広がりました。こちらもある意味予想通りです。それにしても、政府の甘過ぎる希望的観測に振り回されることに国民が慣れっこになってきているのが、少々怖いです。緊急事態宣言の延長によって、国際オリンピック委員会（IOC）のトーマス・バッハ会長の来日が延期になりました。各紙報道によれば、緊急事態宣言下での来日が批判を呼び、大会開催に向けてのさらなる逆風になることを避けるためでもあるようです。米国の有力紙、ワシントン・ポストの電子版も5日付で日本政府に対し東京オリンピックを中止するよう促すコラムを掲載しました。同紙のコラムはバッハ会長を「開催国を食い物にする悪癖のある」「ぼったくり男爵（Baron Von Ripper-off）」と呼んでいるのが印象的でした。それにしても、オリンピック・パラリンピック、本当に開催するのでしょうか？ 政治家やオリンピック当事者以外は「無理でしょ」と考えている中、興味深いニュースがありました。東京都立川市の社会医療法人社団健生会・立川相互病院の2、3階の窓に、4月末から「医療は限界　五輪やめて！」「もうカンベン　オリンピックむり！」という東京オリンピック・パラリンピックの開催に抗議する張り紙が掲示され、SNS上で話題になったというニュースです。「最寄りの病院の叫び」としてツイッターに投稿され、6日現在で6万件以上リツイート、20万件以上の「いいね」がついたとのことです。「心苦しく思う。しかし、反対せざるを得ない」同病院は立川駅近くにある287床の急性期病院です。多摩モノレールの路線に面していることから、乗客に見えるよう2、3階に張り出されたとみられます。SNS上で話題になったことで、多くの報道機関が動き、朝日新聞や毎日新聞などの全国紙やテレビなど多くのメディアで同病院の張り紙が紹介されました。5月9日には日刊スポーツも社会面一面で取り上げています。各報道機関の取材依頼に対し、同病院の高橋 雅哉院長が6日、「報道機関関係者各位」宛の文書で病院の置かれた窮状や開催への疑問を回答し、その内容が新聞等で報道されました。朝日新聞等が報じた回答文書の内容によれば、同病院は2020年4月から新型コロナウイルスの患者に対応し、今年4月までに242人の患者を受け入れていました。5つある一般病棟（各47床）のうち一つを改修して26床の専用病棟にし、さらにICU・HCUのうち3床を新型コロナ重症者用に使っていたとのことです。しかし、大阪府などの感染拡大の状況を見て、5月7日からHCUの全16床を重症～中等症のベッドに転用することを決定。本来HCUで治療すべき患者を一般病棟で管理することになるため、「危険回避のための看護スタッフの負担は限界を超える」と説明、新型コロナ以外の患者に対応できるベッドは199床と大幅に減ったとのことです。また、新型コロナの治療のために一般診療が圧迫される状況は昨年から続いており、救急車の応需率も20年1～3月期の80％から、21年1～3月期は55％と激減した、とのことです。看護師等の採用も厳しく、「各病棟ともギリギリの人員配置になっている。疲労のために退職者が出れば、将棋倒し的に医療崩壊につながりかねない」としています。東京オリンピックの開催でさらなる感染拡大が懸念される中「更に突然の看護師や医師の派遣要請、患者受け入れ病院の指定などを報道で知り、病院としてメッセージを表明する必要を感じた」とし、「選手の方たちの努力の積み重ねや関係者の開催に向けたご尽力を考えると、非常に心苦しく思う。しかし、現実的に、感染拡大の可能性のあるオリンピックの開催には反対せざるを得ない」と訴えています。民医連加入病院だから本音を言えた？「オリンピック反対」を1病院がここまで強烈にアピールすることは珍しいことです。日本医師会や東京都医師会もここまではっきりとオリンピック反対の意思表示をしていません。なぜ立川相互病院か…。それは同病院が全日本民主医療機関連合会（民医連）に加入する病院であることを考えれば、うなずける部分もあります。民医連は医療機関で構成する共産党系の社会運動団体です。共産党はオリンピック招致活動の段階から、一貫してオリンピック開催に反対してきました。コロナ禍となって医療が逼迫する中、その反対姿勢はより強固になっています。他の野党が「開催は難しい」だの「延期」だの言ってきた中で、「中止」を強く主張してきたのは共産党だけです（共産党の志位 和夫委員長は1月の衆院代表質問で菅 義偉首相に「五輪は中止し、日本と世界のあらゆる力をコロナ収束に集中すべきだ」と訴えています）。看護師「動員」を巡ってはツイッターデモが同じ共産党系の労働組合の連合体、日本医療労働組合連合会（医労連）もオリンピック反対運動を展開しています。4月下旬、東京五輪組織委員会が日本看護協会に500人の看護師の「動員」を要請したことをきっかけに、愛知県医労連が28日午後2時から、「＃看護師の五輪派遣は困ります」のタグ付きでツイッターデモを開始。数時間で10万ツイートを超え、29日夜には20万ツイートを突破した、とのことです。看護師の動員要請のほか、オリンピックを開催した場合、「大会指定病院」を都内外で30ヵ所確保する予定であることなども報道されています。そろそろオリンピックの準備を具体的に進めていかなければならない局面で、昨年を大幅に超える感染拡大が進み、医療体制が逼迫しているのですから、もう進むべき道は見えていると思うのですが、どうでしょう。一昔前なら、共産党系の考えは正論というよりも“左”がかっていたものですが、もはや真っ当な意見として、一般市民も共感するまでになっているのは、政府（と自民党）のコロナに関する政策への不信感の表れとも言えるでしょう。ちなみに、5月10日、読売新聞オンラインは7〜9日に同紙が実施した全国世論調査の結果を報じています。それによれば東京オリンピック・パラリンピックを「中止する」と答えた人は59%に上っていました。同じ10日に開かれた衆参両院の予算委員会で、野党側は「オリンピックは開催できるか」を繰り返し問いましたが、菅首相は「国民の生命と健康を守り、安心・安全な大会が実現できるように全力を尽くすことが私の責務だ」という決まり文句を、うつむいて文書を読みながら何度も繰り返すだけでした。ただ、少し調べてみたところ、東京オリンピック・パラリンピックの「開催都市契約」というものがあり、その契約の中で「中止する権利を有する」と明記されているのはIOCのみとのことです。都やJOC、国に中止する権限がないとしたら、いったい誰がコロナ禍の中、この“暴走列車”を止めることができるのでしょう。出場国、出場選手も限られ、「世界一」を決める意味合いも薄れた大会の陰で、コロナの“犠牲者”や救急医療体制不備による熱中症などの救急患者の対応遅れが続発するとしたら…。これはもはや、モダン・ホラーの世界です。

　現在、世界中でCOVID-19ワクチンの接種プログラムが進められており、ワクチンが及ぼす臨床効果の研究は急務である。今回、英スコットランド・エディンバラ大学のEleftheria Vasileiou氏らが、BNT162b2 mRNAワクチン（商品名：コミナティ、Pfizer/BioNTech）およびChAdOx1 nCoV-19（別名：AZD1222）ワクチン（Oxford/AstraZeneca）の大規模接種とCOVID-19入院との関連を調査した。その結果、COVID-19ワクチンの大規模な初回接種は、スコットランドにおけるCOVID-19入院リスクの大幅な減少と関連していた。Lancet誌2021年5月1日号に掲載。　研究者らは、COVID-19-EAVEIIデータベースの早期パンデミック評価と強化サーベイランスを使用して、前向きコホート研究を実施した。データベースには、940の一般診療所で登録された540万人（スコットランド人口の約99％）のワクチン接種、プライマリケア、リアルタイムRT-PCR検査、および入院患者記録などが紐付けられている。COVID-19入院は、COVID-19を主な原因とする入院、または調査期間中にSARS-CoV-2陽性が判明してから28日以内の入院として評価された。なお、調査期間前に陽性と診断された患者は分析から除外された。　主な結果は以下のとおり。・2020年12月8日～2021年2月22日の調査期間中に、18歳以上の成人133万1,993例（30％）がワクチンの初回接種を受けた。平均年齢は65.0歳（SD：16.2）だった。・3万3,834例が、期間中にワクチンの2回目接種を受けた。・ワクチン接種率は併存疾患の数と共に増加し、併存疾患なしの接種率21.2％に対し、5つ以上の場合は80.0％に増加した。・ワクチン接種後28～34日でのCOVID-19入院に対する効果推定値は、BNT162b2 mRNAワクチンの初回接種を受けた患者では91％（95％CI：85～94）、AZD1222ワクチンの場合は88％（95％CI：75～94）であり、分析を80歳以上に限定した場合でも同様の結果（BNT162b2 mRNAワクチン88％［95％CI：76～94］、AZD1222ワクチン81％［95％CI：72～89］）だった。・両ワクチンのプール分析での年齢層別の効果推定値は18～64歳で92％（95％CI：82～97）、65～79歳で93％（95％CI：73～98）、80歳以上では83％（95％CI：72～89）だった。　研究者らは、「今回の結果から、BNT162b2 mRNAまたはAZD1222ワクチンの初回接種が、COVID-19による入院リスクの大幅な減少に関連していることがわかった。これは、われわれの知る限り、ワクチンがCOVID-19入院に及ぼす影響を評価する最初の全国的な人口レベルの研究だ」と結論している。

　2021年2月11日の本サイト論評で新型コロナ感染症に対する回復期血漿療法の意義・有効性を2021年1月までに発表された論文をもとに中間報告した。しかしながら、2月から3月にかけて回復期血漿療法に関する重要な論文が相次いで発表され、本療法に対する世界的評価が定まった感がある。それ故、本論評では、回復期血漿療法を再度とり上げ、本療法が新型コロナ感染症におけるウイルス増殖の抑制、感染後の重症化阻止に対して有用であるか否かを再度議論するものとする。　本論評でとり上げたJaniaudらの論文（Janiaud P,et al. JAMA. 2021 Mar 23;325:1185-1195.）は、回復期血漿療法に関するメタ解析の結果を報告したもので、2021年1月29日までに報告された10個のランダム化対照試験（RCT）を解析対象とし、観察研究は除外された。RCTは、インド、アルゼンチン、バ－レ－ン、中国、オランダ、スペイン、英国で施行されたものを含む。これらの対象論文には4個の査読終了後の正式論文に加えPress releaseを含む6個の非査読論文が含まれる。4個の正式論文における総対象者数は1,060例（回復期血漿群：595例、対照群：465例）であった。非査読論文にあって最大のものは英国のRECOVERY Trial（Randomized Evaluation of COVID-19 therapy）で総対象者数は11,558例（回復期血漿群：5,795例、対照群：5,763例）であり、他の5個の非査読論文の総対象者数は316例（回復期血漿群：155例、対照群：161例）であった。すなわち、Janiaudらのメタ解析の対象者の89％はRECOVERY Trialに登録された症例であり、その解析結果はRECOVERY Trialの結果によって決定されたものと考えなければならない。それ故、本論評では、2021年3月10日に非査読論文としてmedRxivに掲載されたRECOVERY Trialの結果について解説する（The RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。　RECOVERY Trialは、英国177の医療施設で施行されている非盲検RCTであり、現在までに、デキサメタゾン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル、アジスロマイシン、トシリズマブに関する治験結果を報告している。RECOVERY Trialで使用された回復期血漿は、ELISA法によりS蛋白特異抗体が高くウイルスに対する中和抗体価が100倍以上の高力価のものであり、ランダム化から出来る限り早期に投与された（初回：137.5mL、2回目：初回より少なくとも12時間あけて翌日に137.5mLを投与）。対象者の8％で酸素投与なし、87％で酸素投与のみ、5％で侵襲的人工呼吸管理が導入されていた。すなわち、対象者の大部分はWHO分類による非重篤患者であった（WHO COVID-19 Clinical management (Ver.1.4) , 2021年1月25日）。Primary outcomeとして、ランダム化から28日目までの死亡率、Secondary outcomesとして、入院期間、ランダム化以降にECMOを含む侵襲的補助呼吸管理あるいは腎/腹膜透析が導入された症例の割合が評価された。興味深いPost-hoc analysisとして、従来株（D614G株）と英国変異株（B.1.1.7）に対する回復期血漿の効果が検討された。従来株感染者は、2020年12月1日までにランダム化された症例、英国株感染者は、それ以降にランダム化された症例と仮定された。　ランダム化から28日目における死亡率は、回復期血漿群、対照群で共に24％であり全く同一であった（Primary outcome）。従来株感染者と英国変異株感染者の死亡率も回復期血漿群と対照群で有意差を認めなかった（Post-hoc analysis）。すなわち、ウイルスの種類によらず回復期血漿療法は無効で新型コロナ感染症患者の死亡を抑制しなかった。Secondary outcomesの評価項目でも両群間で有意差を認めた指標は存在しなかった。以上の結果は、年齢、性、症状持続期間、対象患者のランダム化時のS蛋白に対するIgG抗体価、基礎治療としてのステロイド投与の有無、ランダム化時の呼吸管理の差異などの背景因子を補正しても変化せず、回復期血漿療法の臨床的有効性を全面的に否定するものであった。RECOVERY Trial以上の大規模試験を施行することは不可能、かつ、無意味であり、回復期血漿療法に関する最終結論として、本療法は無効と判断すべきである。　この大規模RECOVERY Trialの結果を受け、世界各国での回復期血漿療法に関する多くの治験は中止されつつある。RECOVERY TrialのPress releaseを受け、2021年2月4日、米国FDAは回復期血漿療法の適用を厳密化し、それを施行するにあたり以下の点を遵守することを臨床現場に要請した（New York Times, 2021年3月22日）；（1） S蛋白に対する高力価の抗体を有する血漿のみを使用すること、（2） 主たる対象は免疫不全を有する感染者に限定すること、（3） 免疫不全を認めない感染者に対しては感染早期の投与のみに限定すること。本邦にあっては、回復期血漿療法は保険適用外治療として去年の早い段階で承認されているが、RECOVERY Trialを中心とした世界の趨勢を鑑み、その適用に関し早急に見直す必要がある。2021年4月2日、武田薬品工業は、新型コロナ感染症患者血漿から精製した高濃度免疫グロブリン製剤（CoVIg-19 Plasma Alliance）の第III相ITAC試験（二重盲検化RCT）の結果をPress releaseで公表した（ミクスonline, 2021年4月5日）。ITAC試験は、世界10ヵ国、63施設が参加して施行されたものであり、発症12日以内の新型コロナ感染症患者600例が対象として登録された。治験計画として、抗ウイルス薬レムデシビルにCoVIg-19 Plasma Allianceを追加したレジメンが新型コロナ感染症の制御に有効であるかどうかが解析された。残念なことに、上記のレジメンの有効性は証明されず、ITAC試験の結果はRECOVERY Trialの結論を支持するものであった。　最後に、回復期血漿療法がまったく無意味な治療法であるかどうかについて考察してみたい。この考察のために、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体であるCasirivimabとImdevimabの抗体カクテル（REGN-COV）に関する最新の第III相治験結果（REGN-2069 Trial）を紹介したい（Roche. Media & Investor Release, 2021年4月12日）。REGN-2069 Trialは、IgG monoclonal抗体カクテルREGN-COVの皮下投与が新型コロナ感染症患者との濃厚接触に起因する家族内感染リスクを81％、無症候性感染から有症候性感染への移行リスクを31％軽減させることを示した。回復期血漿療法はS蛋白を標的としたPolyclonal抗体治療と考えることができるので、家族内感染に関してREGN-COVカクテルと同様の効果を発揮する可能性がある。その意味で、新たな治験が必要ではあるが、回復期血漿療法を家族内感染に対する予防法の1つとして位置付けることが可能ではないかと論評者は考えている。しかしながら、REGN-COVカクテルは皮下投与で外来治療ができる簡便な方法であるのに対し、回復期血漿は入院で点滴投与が必要であり実際面で非常に制限が多く、REGN-COVカクテル療法を凌駕する方法ではないことを忘れてはならない。

なんとも不気味で良いのか悪いのか現時点ではわかりませんが、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ゲノム配列は場合によるとレトロトランスポゾンの働きでヒト感染細胞のゲノムに紛れ込めるようです1）。ヒトゲノムに存在する可動領域・レトロトランスポゾンはほとんどの細胞で発現が抑制されています。しかし、SARS-CoV-2を含むコロナウイルスに感染した細胞ではレトロトランスポゾンの発現が亢進します2）。RNAウイルスの幾つかはそのレトロトランスポゾンに繋がり、連れ立って感染細胞のゲノムに収まりうることが10年以上前から示唆されています3,4）。そして最近の研究によるとSARS-CoV-2のゲノム（RNA鎖）の断片もレトロトランスポゾンと連結可能です2）。SARS-CoV-2のゲノム断片は数あるレトロトランスポゾンの1つ・LINE1ととくに融合体（キメラ）を形成しやすく2）、LINE1を過剰発現したヒト細胞にSARS-CoV-2を感染させたところSARS-CoV-2のゲノム配列が感染細胞のゲノムから検出されました5）。すなわちSARS-CoV-2のRNAゲノムの一部はLINE1が過剰発現しているとDNAに置き換わってヒトゲノムに紛れ込めるようです。これらの結果は培養細胞での実験に基づくものです。今後の課題として感染患者の細胞ではどうなのかを検討する必要があります。そのような研究で感染者のゲノムからSARS-CoV-2のゲノム配列が確かに検出されたら次はその意義が調べられるでしょう。たとえばヒトゲノムに紛れ込んだSARS-CoV-2ゲノムの欠片は感染患者に認められている自己免疫病態・ギラン・バレー症候群6）などの長引く後遺症の引き金になっているのかもしれません5）。一方、悪いことばかりではなさそうで、ヒトゲノムに納まったウイルスDNAは感染防御を引き出してくれる可能性があります。20年以上前のNatureに掲載された報告ではリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のRNAがDNAに置き換わってマウス体内に長く存在し続けることが示されており、著者はそういうウイルス起源DNAがワクチンのような働きをするのではないかと推測しています7）。もしヒトゲノムに統合されたSARS-CoV-2の配列が発現して抗原の役割を担うなら免疫が絶えず刺激され続けて感染防御の砦を築けるかもしれません5）。しかしそれは諸刃の剣で、上述したような自己免疫疾患などの事態の火種になる恐れもあります。参考1）Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA / Science.2）Yin Y,et al.Front Cell Infect Microbiol.2021 Feb 25;11:609160.［Epub ahead of print］3）Horie M,et al. Nature. 2010 Jan 7;463:84-7.4）Geuking MB, et al.Science.2009 Jan 16;323:393-6.5）Zhang L, et al.Proc Natl Acad Sci USA.2021 May 25;118:e2105968118.［Epub ahead of print］6）Dalakas MC,et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jun 9;7:e781.［Epub ahead of print］7）Klenerman P, et al. Nature. 1997 Nov 20;390:298-301.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2に対するChAdOx1 nCoV-19ワクチン（アストラゼネカ製）の接種により、因果関係は確定されていないものの、血液凝固異常（主に脳静脈血栓症と血小板減少症）に関連する、まれだが重篤な有害事象が引き起こされる可能性が示唆されている。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのMarie Scully氏らは、同ワクチン接種後に、ヘパリン療法の有無とは無関係に、血小板第4因子（PF4）依存性症候群が発現する可能性を示し、このまれな症候群の迅速な同定は、治療との関連で重要であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年4月16日号に掲載された。23例の1回接種後の臨床的特徴、検査値を評価　研究グループは、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後6～24日の期間に血栓症と血小板減少症（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症［VITT］）を発症した患者の臨床的特徴と検査値に基づき、これらの病態の新たな基本的発症機序を検討し、その治療上の意義について評価した。　23例が登録された。平均年齢は46歳（範囲：21～77歳）、16例（70％）が50歳未満であり、14例（61％）が女性であった。深部静脈血栓症の既往歴のある1例と、配合経口避妊薬を服用している1例を除き、血栓症を引き起こす可能性のある病態や薬剤の使用歴のある患者はいなかった。　全例が、血栓症と血小板減少症の発症前6～24日（中央値12日）に、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。23例中22例が、急性血小板減少症を伴う血栓症（主に脳静脈血栓症）で、残りの1例では孤立性の血小板減少症を伴う出血性症状が認められた。23例中22例で抗PF4抗体陽性　全例が、発症時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による検査でSARS-CoV-2陰性であった。また、血清学的検査用の検体が得られた10例は、いずれもヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体が陰性であったことから、最近、SARS-CoV-2に曝露された可能性は低いと考えられた。　全例で、発症時のフィブリノゲンは低～正常値で、Dダイマー値は急性血栓塞栓症患者で予測される値に比べ大きく上昇していた。また、血栓性素因やその原因となる前駆的要因の証拠はなかった。　全例で、ヘパリンベースの治療の施行前に採取された検体を用いてELISA法によるPF4に対する抗体検査が実施され、23例中22例が陽性（1例は不確定）、1例は陰性であった。また、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の検査を受けた9例は、全例が陰性だった。　著者は、「これらの患者で観察された病態生理学的特徴に基づき、血栓性症状の進行のリスクがあるため、血小板輸血治療は回避し、血栓性症状の初回発現時には、非ヘパリン系抗凝固薬と、免疫グロブリンの静注を検討することが推奨される」としている。

　2年にわたる新型コロナウイルス感染症の流行という異例の社会環境の中で、本年度の初期臨床研修がスタートした。感染症流行下で患者さんの診療控えなどもあり、臨床研修病院では初期臨床研修医の教育に例年にない苦労があると聞く。　さて、初期臨床研修医の基本的臨床能力の向上について、研修先の施設間で差は生まれるのであろうか。JAMEP（Japan Institute for Advancement of Medical Education Program）が開発した、初期臨床研修医の客観的な臨床能力を測る基本的臨床能力評価試験（GM-ITE: General Medicine In-Training Examination）の解析結果から、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITE合計スコアが、低い傾向にあることが報告されてきている。しかながら、基本的臨床能力を構成するいくつかの要素のうち、どの要素に差があるのか、その詳細については明らかになっていない。そこで、順天堂大学医学部 医学教育研究室 西崎 祐史氏らは、GM-ITEの結果を用い、この疑問を解決するべく観察研究を実施した。全国1万 5,188人の初期臨床研修医のデータを解析　西崎氏らは、日本全国1万 5,188人の初期臨床研修医のGM-ITEスコアを用い、初期臨床研修医の基本的臨床能力と研修医が所属する研修病院との関連性について、詳細な検討を行った。具体的には、基本的臨床能力を構成する4分野である、「医療面接・プロフェッショナリズム」、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」について、大学病院に所属する研修医と市中病院に所属する研修医との間にGM-ITEスコアに違いがあるかどうかを評価した。　その結果、「医療面接・プロフェッショナリズム」の分野については、大学病院および市中病院に所属する初期臨床研修医の間に、GM-ITEスコアの差は認められなかった。その一方で、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」においては、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITEスコアが、低いことが分かった。特に研修医1年次の「身体診察・臨床手技」においては、他の分野と比較して顕著な差を認めた。　西崎氏らは結論として、本邦の初期臨床研修医が受ける研修プログラムは日本全国で標準化されるべきであると述べている。特に、大学病院で研修を受けた研修医は市中病院で研修を受けた研修医と比較して、「身体診察・臨床手技」の分野でGM-ITEスコアが低いことが明らかになったことから、本分野における革新的な教育プログラムの開発が必要であると論じている。

＜先週の動き＞1.時間外・休日ワクチン接種の医師派遣に支援金／厚労省2.コロナ即日受け入れ、外来・入院加算の併算定が可能に3.コロナ労災6,041件、医療・福祉関係が75％を占める4.大規模接種センター開設も、医療者の未接種が先決問題か5.大学病院の経営状況、コロナ再拡大で回復の見込みなし6.受診控え、10ヵ月で1診療所当たり500万円以上の減収1.時間外・休日ワクチン接種の医師派遣に支援金／厚労省厚労省は、7月末までに希望する高齢者全員に接種を完了できるよう、ワクチン接種を行う医師・看護師等を確保するため、時間外・休日の接種について、被接種者1人当たりのワクチン接種対策費負担金2,070円に、診療報酬上の時間外等加算相当分の上乗せを行うと発表した。また、医師が不足すると都道府県が判断した地域に対しては、新型コロナウイルス感染症緊急包括支援交付金の「時間外・休日のワクチン接種会場への医療従事者派遣事業」により、接種会場に時間外・休日の医師・看護師等を派遣した医療機関に対しても、財政支援が実施される。（参考）ワクチン接種要員派遣、医療機関に財政支援 医師1人1時間ごと最大7,550円、時間外・休日（CBnewsマネジメント）新型コロナウイルス感染症緊急包括支援交付金（医療分）における「時間外・休日のワクチン接種会場への医療従事者派遣事業」について（事務連絡 令和3年4月30日）2.コロナ即日受け入れ、外来・入院加算の併算定が可能に厚労省は7日、新型コロナ患者の受け入れをスムーズに行う目的で、初診・再診の後、その患者がただちに入院した場合、「医科外来等感染症対策実施加算」と「入院感染症対策実施加算」の同時算定で1日あたり10点が加算できるとの事務連絡を発出した。ただし、算定に当たっては、院内感染予防策を実施した上で、患者あるいは家族等に対して、十分な対応を行っている旨を説明することが求められている。この加算は、2021年4月から9月診療分までであり、2月26日に発出された通知に対するQ＆Aの形で発出されている。（参考）初・再診後の入院も10点加算　感染予防策が前提、新型コロナ臨時措置（CBnewsマネジメント）初・再診から直ちに入院した場合、【医科外来等感染症対策実施加算】と【入院感染症対策実施加算】を併算定可―厚労省（Gemmed）新型コロナウイルス感染症に係る診療報酬上の臨時的な取扱いについて（その44）（事務連絡 令和3年5月7日）3.コロナ労災6,041件、医療・福祉関係が75％を占める昨年、新型コロナウイルス感染症が原因の労働災害の発生件数は、全業種で合計6,041件、うち医療保健業（病院など）の発生が2,961件、社会福祉施設での発生が1,600件に上ることが明らかとなった。これは、2020年1月1日～12月31日までに新型コロナウイルス感染による労災（休業4日以上の休業や死亡）について、厚労省が報告したもの。これより、医療機関や福祉施設における感染防御がより重要だと言える。（参考）コロナ労災、昨年1年間で6,041人…医療・福祉関係者らが計75％（読売新聞）資料 令和2年労働災害発生状況の分析等(厚労省)4.大規模接種センター開設も、医療者の未接種が先決問題か菅 義偉首相は、新型コロナワクチン接種について、1日100万回を目標とする方針を7日に明らかにした。24日に東京と大阪で大規模接種センターを開設し、6月末には高齢者の5割、7月末には全員の接種完了を目指す。なお、厚労省の4月時点の調査では、集団接種を行う2割の自治体で医師や看護師の不足が課題とされており、地方自治体の中には、高齢者ワクチンの配送が急増しても、接種を行う医療従事者の確保が十分でない現状。また、医師・看護師で2回目の接種を終えている者はまだ2割前後であり、ワクチン接種を受ける前にワクチン接種に従事することになるなど、医療従事者側にも混乱が見られる。今後、これらの課題を対応しつつ、7月末までの接種完了に向けた取り組みが強化されるだろう。（参考）新型コロナ　接種従事、医師にリスク　8割ワクチン未完了（毎日新聞）新型コロナワクチンの高齢者向け接種の前倒しについて（事務連絡 令和3年4月30日）5.大学病院の経営状況、コロナ再拡大で回復の見込みなし全国医学部長病院長会議は、新型コロナウイルス感染症に関する昨年度の大学病院の経営状況について発表した。アンケート結果によると、第3波のコロナ患者増加の中で、収支状況についても落ち込みが見られ、初診外来患者数は前年度に比べて19％減少、入院延べ患者数、新入院患者数は前年度に比べて9.9％減少、2021年1月末時点の2020年度の医業収益率は8.4％（2,196億円）減収となり、依然として厳しい経営状況にある。大学病院が通常の重症患者の医療も維持しながらコロナへの対応を果たしていくために、医療連携体制の構築や一層の財政支援を要望している。（参考）資料 新型コロナウイルス感染症に関する大学病院の経営状況調査（1月度）（全国医学部長病院長会議）コロナ入院1人につき診療報酬500万円減　京大推計（朝日新聞）6.受診控え、10ヵ月で1診療所当たり500万円以上の減収日本医師会は、新型コロナウイルス感染症による2021年1月までの診療所経営への影響に関する調査結果を公表した。これによると、「入院外（外来と在宅医療）総件数の対前年同月比」で、総件数は2020年5月を底として6月以降改善傾向だったが、11月に再び大きく落ち込み、2021年1月の対前年同月比は、小児科38.5％減、耳鼻咽喉科25.1％減と受診控えが再び見られたことが明らかとなった。また、2020年4月～2021年1月の10か月で、1施設当たり医業収入の増減額の累計は、有床診療所で573万8,000円減、無床診療所で1,091万7,000円減であった。（参考）新型コロナウイルス感染症の診療所経営への影響－2020年11月～2021年1月分－（日本医師会）

　新型コロナ感染症の重症化は生体の過剰免疫反応に誘発されたサイトカイン・スト－ムに起因する。サイトカイン・スト－ムの形成にはIL-6関連細胞内シグナル伝達系の賦活が重要な役割を担うと考えられており、IL-6受容体拮抗薬の効果を検証するために多数の試験が施行されてきた。しかしながら、期待とは裏腹に新型コロナ感染症の重症化に対するIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文と否定する論文が混在し、IL-6受容体拮抗薬の効果が確実だと断定できないのが現状である。本論評では、2021年2月下旬にNEJM に同時に掲載されたIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Feb 25. [Epub ahead of print]）と否定する論文（Rosas IO,et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1503-1516.）をとり上げ、なぜこのような正反対の結果が得られたのか、その原因について考察する。　新型コロナ重症肺炎に対するIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）の効果を肯定した最初の論文は、イタリアにおける後ろ向き観察研究TESEO Trialであった（Guaraldi G,et al. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2:e474-e484.）。この解析では、静注、皮下注の別なくトシリズマブ投与は、重症肺炎患者における入院2週間以内の累積死亡率を62％低下させることが示された。中等症以上の肺炎患者を対象としたフランスの多施設ランダム化非盲検対照試験CORIMUNO-19 Trialでは入院後4週までの死亡率に有意差を認めなかったものの2週までの死亡率はトシリズマブ群で有意に低かった（Hermine O,et al. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181:32-40.）。米国の多施設観察研究STOP-COVID Trialは、ICU入院の重症～重篤肺炎患者を対象としたものである（Gupta S,et al. JAMA Intern Med. 2021;181:41-51.）。この解析では、ICU入院2日以内の早期にトシリズマブを投与すると4週後の死亡リスクが29％低下すると報告された。英国での多施設ランダム化非盲検対照試験REMAP-CAP Trialは、ICU入院の重篤肺炎患者を対象として2種類のIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ群: 353例、サリルマブ［商品名：ケブザラ］群: 48例）の効果を解析したものであり、対照群として402例が登録された（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1491-1502.）。本試験では、全対象の93％で何らかのステロイドが基礎治療として導入されていた。IL-6受容体拮抗薬はICU入院1日以内に静脈投与されており、その結果として、IL-6受容体拮抗薬は、ICU入院3週目までの心肺機能支持療法の必要日数、病院内死亡率、3ヵ月後の死亡率において有意な改善効果を示した。4月29日現在、正式論文として出版されていないが英国の大規模RECOVERY Trial（多施設ランダム化非盲検対照試験、トシリズマブ群: 2,022例、対照群: 2,094例）でもIL-6受容体拮抗薬によって4週間以内の死亡率が有意に低下すると報告された（RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。RECOVERY Trialにおいては、基礎治療としてのステロイドが全対象の82％に投与されていた。　トシリズマブの効果を否定した最初の論文は、イタリアから報告された（Salvarani et al. JAMA Intern Med. 2021;181:24-31.）。この試験は、前向き多施設ランダム化非盲検対照試験で中等症の急性呼吸不全/ARDSを呈した肺炎患者を対象としたものであり、ランダム化は症状発現から8日以内に行われ、トシリズマブはランダム化から8時間以内に投与された。本試験では、トシリズマブの効果を認めず、2週、4週以内の死亡率はトシリズマブ群と対照群でほぼ同一であった。米国における多施設ランダム化二重盲検対照試験BACC Bay Tocilizumab Trialでは、中等症～重症の肺炎患者を対象としてインフォ－ムド・コンセント取得3時間以内にトシリズマブが投与された。4週目までに挿管に至った、あるいは、死亡した患者の割合は、トシリズマブ群と対照群で有意差を認めなかった。英国、米国など世界9ヵ国62施設が参加して施行された国際的多施設ランダム化二重盲検対照試験COVACTA Trialでは、重症肺炎患者を対象とし、トシリズマブ群：294例、対照群：144例が登録された（Rosas IO,et al. N Engl J Med.2021 Apr 22;384:1503-1516.）。本試験では、退院までの日数はトシリズマブ群で有意に短かったが、4週目までの死亡率には両群間で有意差を認めなかった。本試験における基礎治療としてのステロイドは全対象の24％のみにしか投与されておらず、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialに比べ明らかに少なかった。　REMAP-CAP Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を肯定）とCOVACTA Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を否定）における試験計画には種々の差が存在する。たとえば、対象患者のエントリ－基準（対象患者の重症度など）、IL-6受容体拮抗薬の投与時期、Primary endpointの内容ならびに判定時期、試験の盲検性（二重盲検か非盲検か）などが異なっている（Angriman F,et al. Lancet Respir Med. 2021 Apr 27. [Epub ahead of print]）。しかしながら、論評者は、両試験の差の中で最も重要なものは基礎治療としてのステロイドの導入頻度だと考えている（REMAP-CAP Trial: 93％、COVACTA Trial: 24％）。　新型コロナ感染症における重症化の最も重要な機序であるサイトカイン・スト－ムの発生にはIL-6関連シグナル伝達経路の賦活化が重要である。コロナウイルスが生体細胞に感染し細胞のACE2を占有すると、ACE2のリガンドであるアンギオテンシンII（AT）はACE2ではなくType 1アンギオテンシン受容体（AT1R）と結合する経路に流入する（AT-AT1R複合物の形成）。AT-AT1R複合物は、細胞膜に存在するタンパク分解酵素ADAM-17を賦活化し、細胞膜に付着しているTNFα、IL-6受容体α（IL-6Rα）を膜から切断、可溶性TNFα、可溶性IL-6Rα（sIL-6Rα）を産生する。可溶性TNFαは転写因子NF-кBを活性化し、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など多様な炎症性サイトカインを産生する。すなわち、可溶性TNFαは、NF-кBを活性化、活性化されたNF-кBはTNFαを再度産生するという“positive feed back回路”を形成する。本論評では、この回路をTNFαル－プと定義する。一方、sIL-6RαはIL-6と結合し、種々の細胞において転写因子STAT3を活性化する。STAT3はNF-кBとの物理的結合などの機序を介してNF-кBの活性を上昇させる（STAT3とNF-кBのcross talk）。このようなSTAT3を介するNF-кBの活性化はIL-6 amplifier（IL-6アンプ）と呼称される（Hirano T, et al. Immunity. 2020 May 19;52:731-733.）。IL-6アンプは、NF-кBの活性化によって細胞遊走因子（ケモカイン）を含む多様な炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など）の持続的過剰産生を惹起する。それ故、IL-6アンプはNF-кBの活性化を持続させる“positive feed back回路”の1つと考えることができる。以上のTNFαル－プとIL-6アンプは互いに連携しており、サイトカイン・スト－ムの主たる発生機序として重要である。IL-6アンプを阻止するためには、可溶性IL-6Rαの効果を抑制すればよく、IL-6受容体拮抗薬が最もシンプルかつ有効な手段である。しかしながら、IL-6受容体拮抗薬はTNFαル－プの一部を抑制するもののすべてを抑制する訳ではなく、TNFαル－プの確実な抑制のためにはTNFα阻害薬の投与が必要である（Feldmann MJ,et al. Lancet. 2020 May 2;395:1407-1409.）。TNFαル－プとIL-6アンプの同時抑制には、これら2つの経路に対して“扇の要”として作用するNF-кBの活性を、たとえば、低用量ステロイドなどによって阻害すればよい。　以上の分子生物学的機序を基礎として、IL-6受容体拮抗薬が新型コロナ感染症の重症化阻止に有効であると報告したREMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialとそれらとは逆に無効と報告したCOVACTA Trialの意味する内容について考察する。有効と報告した前2つの試験では、対象の82～93％に基礎治療としてステロイドが投与されていた。すなわち、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialは、IL-6アンプとTNFαル－プに対して“扇の要”として作用するNF-кB活性をステロイドによる基礎治療によって抑制したものであり、IL-6ル－プ単独の効果を見たものではない。言い換えれば、REMAP-CAP Trial、RECOVERY TrialからはIL-6受容体拮抗薬が単独で新型コロナ感染症の重症化阻止に真に有効であるとは結論できない。一方、無効と報告したCOVACTA Trialでは基礎治療としてステロイドが投与されていた対象の割合は24％と低いものであった。すなわち、COVACTA Trial は、ほぼ純粋にIL-6アンプの効果を観察したものであり、COVACTA Trialの結果は、IL-6受容体拮抗薬の単独投与が新型コロナ感染症におけるサイトカイン・スト－ムに起因する病態の重症化を有意に抑制するものではないことを示唆する。以上の考察より、現時点では、IL-6受容体拮抗薬自体の新型コロナ感染症重症化阻止作用は否定的と考えなければならず、IL-6受容体拮抗薬の臨床的効果発現のためには、ステロイド（低用量）の併用が必要であるものと推察される。これに関する明確な機序は不明であるが、IL-6受容体拮抗薬の効果発現には、IL-6アンプに加えTNFαル－プの同時抑制が必要、あるいは、IL-6受容体拮抗薬とステロイドとの間に本論評で考察した機序以外の相加/相乗効果が存在するのかもしれない。今後、IL-6アンプの抑制、TNFαル－プの抑制、あるいは、両者の同時抑制を意識した確実な臨床試験を期待するものである。

新型コロナワクチン接種による副反応疑いとして「ワクチン投与関連肩損傷（ワクチン投与関連肩損傷）」「ワクチン接種部位疼痛」などが報告されている。しかし、これはワクチン成分自体による副反応ではなく、接種手技により避けられる可能性がある。これらの発症予防のための必要な知識について、プライマリ・ケア連合学会の動画監修にも関わった仲西 康顕氏（奈良県立医科大学整形外科・臨床研修センター 講師）を取材し、末梢神経を損傷してしまう原因や実際の症状、注意点について伺った。末梢神経障害やSIRVAとは、その症例数や日本での認知度はどのくらいでしょうか？筋肉注射の手技が原因で生じる問題には、不適切な部位への接種による腋窩神経や橈骨神経などの末梢神経損傷とSIRVA（Shoulder Injury Related to Vaccine Administration）があります。三角筋への筋肉注射によるワクチン接種が一般的ではない日本においては、医原性末梢神経障害を専門とする私でも、筋肉注射に関わる症例には数例しか関わったことがありません。近年、整形外科医のなかで問題視されているSIRVAは、「ワクチン接種に関連した肩関節障害」と訳され、三角筋下滑液包内への不適切な薬剤注入が原因で生じる肩の急性炎症（肩関節周囲炎、滑液包炎、腱板炎など）のことです。米国で2010年頃に報告されたのをきっかけに徐々に報告数も増えていますが、2016年時点での米国での年間報告数はわずか200例超1）と世界的にもまだまだ稀な疾患です。そのため、整形外科医以外には聞き慣れない病名だと思います。しかし、これらの合併症はワクチン接種後の患者さんのQOLを損なう恐れがあり、新型コロナワクチンの安全な投与のための手技マニュアル作成には重要だと考え、プライマリ・ケア連合学会の動画「新型コロナワクチン より安全な新しい筋注の方法 2021年3月版」の監修にも携わらせてもらいました。また、マニュアルと同時に作成した、われわれの筋肉注射手技の根拠に関する論文2）は、現在、オンラインで一般公開されています。私たちが提示した安全な手技に従って注射した場合、神経損傷やSIRVAについて避けることが可能です。ただし、ワクチン接種現場でこれらの合併症の診断方法や治療方法まで医療関係者の一人一人が“深く理解しておく必要性はない”というのが個人的な意見です。今回は従来の手技によって生じる可能性のある副反応について解説しますが、神経損傷とは関係なくワクチン接種後に生じる手の違和感などへの実際の対応については別稿で述べたいと思います。末梢神経障害やSIRVAを予防するための対策を教えてください筋肉注射に関する多くの手技解説には、穿刺部位について「肩峰から3横指下（5cm）」と書かれていますが、その部位には三角筋を支配し肩関節の外転を司る腋窩神経が走行しています。また、橈骨神経は上腕骨に螺旋状に巻き付くように走行しているため、腕の肢位によっては神経の走行を推測しにくく誤った穿刺を起こしかねないんです。さらに、前述のSIRVAは三角筋下滑液包へのワクチンの注入が原因と考えられますが、高齢者では症状がなくても腱板の広範囲断裂や滑液包内の液体貯留は珍しいことではなく3）、滑液包の形状が変化するこれらの疾患では肩峰より5cm以内の接種は滑液包内への誤注入のリスクがより高くなると推測されます（図1）。（図1）　正常の肩関節と腱板断裂、滑液包水腫画像を拡大する広範囲腱板断裂では、正常よりも末梢まで三角筋下滑液包が拡張することがある。さらに水腫がある場合、滑液包内への誤注入の可能性は高くなる。高齢者ではこれらの変化は症状を伴っていないことも稀ではない。われわれ整形外科医はこれらの神経損傷に必ず注意を払って手術に臨むわけですが、ワクチン接種現場の報道映像では “腰に手を当てて上腕後方を差し出す姿勢”のように神経損傷を招く可能性のある手技が多く見受けられました。これらの神経損傷を避けるために、整形外科では髄内釘のスクリューや創外固定のピンを安全に上腕骨に刺入することのできる部位について、永年蓄積されてきたノウハウがあります。当院では過去の複数の文献報告なども踏まえて、新しく筋肉注射を行うためのマニュアルを作成しました。ですが、“従来の手技での合併症の発生頻度”も“新たな接種方法による予防効果“も高いエビデンスを示すことのできる臨床研究はこれまで行われておらず、まだまだ議論の余地は残っています。＜現時点で仲西氏らが提案する新たな接種方法＞上腕が内旋しないように力を抜き、肘は自然に伸ばして腕をおろしてもらう肩峰から下ろした垂線と前腋窩線の頂点・後腋窩線の頂点を結ぶ線の2つの線が交わる点に穿刺する接種者、被接種者が共に腰掛けた状態で接種する末梢神経損傷やSIRVAを生じた患者が訴える症状、その対処法を教えてください腋窩神経損傷では穿刺時も含めて痛みや痺れもなく、数日後に肩を挙上しにくいと気付いたとの症例報告があります。診断するには、両肩を十分に露出した上で部分的な三角筋の収縮力の低下がないか観察する必要があるでしょう。しかし、腋窩神経損傷は比較的自然に治りやすく、おそらく医療従事者に十分認識されないまま治ってしまうことも多々あると思われます。一方、橈骨神経損傷は受傷後の比較的早期に手の甲から親指や人差し指にかけての痺れ、手首や指の動かしにくさを訴えることが多いようです。一言で神経損傷と言ってもその度合いにより、自然回復が見込めるか、あるいは何らかの外科的な治療を検討すべきかで治療方針は異なります。筋肉注射によって生じた重度の橈骨神経麻痺症例を経験したことがありますが、日常生活や就労に大きく影響する後遺症が残りました。もし橈骨神経損傷を疑った場合は、自然回復を待つのではなく早期に手の外科を専門に行っている整形外科あるいは形成外科医に相談すべきと考えます。正確な神経学的評価に加えて、近年では末梢神経の超音波による観察が診断に有用です。SIRVAに関しては、まだまだ日本では報告されている症例は多くありません。海外の報告を見ると、ワクチン接種後数時間から2日程度の間に肩関節の強い自発痛を生じ、自然に改善しないことが多いようです。新型コロナワクチンの2回目の接種では、三角筋の強い痛みを生じることがしばしばあるようなので、発症早期に診断することは難しいかもしれません。ワクチン接種から数日経っても安静時に軽減することのない強い肩の痛みが続く場合は、肩関節の単純MRIが有用と考えます。接種された三角筋ではなく、肩関節の滑液包を中心として広範囲に炎症を示す所見があれば、より積極的にSIRVAを疑うことができます。治療としては、初期には滑液包内へのコルチコステロイド投与が検討されますが、早めに整形外科へ紹介することをお勧めします。ワクチン接種部位に関する問題の背景を踏まえ、今後の手技の標準化についてはどのように考えますか？実は整形外科医の中でも、前医とのトラブルをしばしば抱えて受診される「医原性末梢神経損傷」の患者さんを積極的に診ようという医師は多くありません。また、筋肉注射の手技自体が全体的に少なく、さらには医療トラブルへの対応に慎重になるあまり、まとまった症例の検討や論文による知識の共有が行われにくかった背景があるのではと思います。そのために厚生労働省を含めて安全なワクチンの接種方法を検討する内科、小児科の医師の間には神経損傷が現実的な問題として認識されてこなかったのではないでしょうか。今回、当院のパンフレット公開後に日本プライマリ・ケア連合学会の中山 久仁子先生、守屋 章成先生から連絡があり、専門性を越えて議論した結果、整形外科医の声に耳を傾けていただき、一旦公開した筋肉注射手技の動画を再度撮影し公開するという決断まで下されました。おそらく、この動画で新しい手技を知った方がとても多いのではと思います。神経損傷やSIRVAといった問題が発生した際、実際に治療にあたるのは整形外科医ですが、コロナ禍で筋肉注射についての問題が注目を集めています。整形外科医の中にも、私が尊敬する名古屋大学の平田 仁教授をはじめとして、真剣に医原性末梢神経損傷の問題に取り組んでいる医師がおります。今後、筋肉注射の手技について検討する際には、ぜひ整形外科医の持つ知識も参考に、さらに安全性を高めるための建設的な議論に結びつくことを期待しています。現時点では筋肉注射の推奨接種部位について、各団体間で統一されていません。しかし、これからもワクチン接種に関わる医療者にも、接種を受ける多くの人にも安心してもらえるように取り組み、新型コロナウイルス感染症対策に貢献していきたいと思っています。次回「ワクチン接種後の手のしびれ、痛みをどう診るか」に続く。（インタビュー：2021年4月20日、聞き手・構成：ケアネット　土井 舞子）参考1）Hesse EM, et al. Vaccine. 2020;38:1076-1083.2）仲西 康顕ほか. 中部整災誌. 2021;64:1-9.3）Minagawa H, et al. J Orthop. 2013;10:8-12.＊奈良県立医科大学附属病院臨床研修センターのサイトに「Q&A」などを掲載中厚生労働省予防接種法に基づく医療機関からの副反応疑い報告状況について（令和3年2月17日から令和3年4月4日報告分まで）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による重症肺炎で入院した患者の治療において、IL-6受容体モノクローナル抗体のトシリズマブはプラセボと比較して、28日後の臨床状態を改善せず、死亡率を抑制しないことが、米国・ベイラー医科大学のIvan O. Rosas氏らが行った「COVACTA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年4月22日号に掲載された。欧米9ヵ国のプラセボ対照無作為化第III相試験　COVACTA試験は、重症COVID-19肺炎入院患者におけるトシリズマブの有効性と安全性を評価する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（F. Hoffmann-La Rocheなどの助成による）。　2020年4月3日～5月28日の期間に、北米と欧州の9ヵ国62施設で、年齢18歳以上、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法と、胸部X線またはCT検査で重症COVID-19肺炎と確定された患者が登録された。　被験者は、トシリズマブ（8mg/kg体重）の静脈内投与を1回受ける群またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。参加者の約4分の1が、トシリズマブまたはプラセボの1回目の投与から8～24時間に、2回目の投与を受けた。　主要評価項目は、修正intention-to-treat集団（トシリズマブまたはプラセボの投与を少なくとも1回受けたすべての患者）の28日目の臨床状態とした。臨床状態は、1（退院または退院準備の状態）～7（死亡）の順序尺度で評価された。28日の臨床状態中央値：1.0 vs.2.0、死亡率：19.7％ vs.19.4％　438例が登録され、トシリズマブ群に294例（平均年齢［±SD］60.9±14.6歳、男性69.7％）、プラセボ群に144例（60.6±13.7歳、70.1％）が割り付けられた。　28日の時点での順序尺度による臨床状態中央値は、トシリズマブ群が1.0（95％信頼区間[CI]：1.0～1.0）、プラセボ群は2.0（酸素投与がなく、集中治療室［ICU］以外に入院）（1.0～4.0）であり、両群に有意な差は認められなかった（群間差：－1.0、95％CI：－2.5～0、van Elteren検定によるp＝0.31）。　安全性解析集団では、重篤な有害事象は、トシリズマブ群が34.9％（103/295例）、プラセボ群は38.5％（55/143例）で発生した。また、28日時点の死亡率は、トシリズマブ群19.7％、プラセボ群19.4％であり、両群に有意差はなかった（加重平均差：0.3ポイント、95％CI：－7.6～8.2、名目上のp＝0.94）。　著者は、「今回のデータからは、退院または退院準備までの期間、およびICU入室期間においては、トシリズマブが有益である可能性が示唆されたが、これらはいずれも別の追加研究を要する」としている。

鼻咽頭スワブが鼻から抜けなくなった1例いらすとやより使用いやがる人に無理やり鼻咽頭スワブを突っ込んで新型コロナウイルスの検査をしたり、あろうことか空港では肛門から長いスワブを突っ込んだり、一体どうなってんだ的な検査を行っている国もあるようですが……。Gaffuri M, et al.An Unusual Retained Choanal Foreign Body: A Possible Complication of COVID-19 Testing With Nasopharyngeal SwabEar Nose Throat J . 2021 Feb 26;145561321993933.この症例報告はイタリアのものです。本文には何度か「非協力的な患者」という用語が出てきますが、認知力に問題があるとはいえ、鼻咽頭を無理やり突っ込むのはさすがに日本では問題になりそうです。鼻咽頭スワブによる新型コロナウイルスの検査が行われたのは、ダウン症の濃厚接触者の37歳男性です。施設でクラスターが発生したため、濃厚接触者として検査を受けに来たのです。処置中、頭を急に動かしたため、スワブが左鼻腔内にズボっと入ってしまい、しかもボキッと折れてしまいました。プラスチック製だと、折れる可能性は確かにありますね。かなり奥に入って折れたためか、肉眼的に見えない状況でした。医師は焦ります。どうにかして抜かないといけませんが、もしも鼻腔後壁を突き破っていたら…と思うとまずは画像検査を行わないといけません。しかし、この医師の肝っ玉の強いところは、画像検査前に逆の右鼻からササっと2回目の鼻咽頭スワブを行ったところです。外科的処置が必要になるにしても、とりあえず彼がコロナかどうかみておこう、というわけです。メンタル強いな……。単純Ｘ線写真では、折れたスワブの先は見つかりませんでした。そこで、鼻咽頭スコープを使って、スワブの先端がないか探すことにしました。……あった！！鼻中隔と上鼻甲介の尾の間に挟まれる形で、スワブの先がありました。ディスポの鼻咽頭スコープを使って観察したのですが、どうも容易には摘出できそうにないことがわかりました。その後、男性は新型コロナウイルス陽性であると判明し、手術室に移動して処置が行われました。把持する鉗子が必要だったので、鉗子チャネルがある内視鏡が必要でした。というわけで、気管支鏡を使って摘出処置が行われました。そして、スワブの先が摘出されました。ヤッター！鼻出血やその他合併症はなく、しばらく様子を見てからCOVID-19病棟に入院になったそうです。――こういう症例報告をみると、唾液PCRが広く普及してよかったなぁと思います。イタリアにおける4,876人の鼻咽頭スワブ検査のうち、鼻腔に合併症を起こした症例は8人（0.16％）です1)。きわめてまれな合併症ですが、8人のうち3人が鼻咽頭スワブの断裂です。無理矢理突っ込まないことは当然として、愛護的に検査しないとコワイということがわかります。1）Fabbris C, et al. Am J Otolaryngol. 2021 January-February; 42(1): 102758.

　米国疾病予防管理センター（CDC）のTom T. Shimabukuro氏らは、米国の3つのワクチン安全性モニタリングシステムのデータを用いて初期調査を行い、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対するメッセンジャーRNA（mRNA）ワクチンの接種を受けた妊婦において、明らかな安全性の問題は認められなかったことを報告した。ただし、著者は「母体、妊娠および新生児の転帰について情報提供するためには、妊娠初期にワクチン接種を受けた妊婦を含むより多くの妊婦の長期的な追跡調査が必要である」とまとめている。米国ではすでに多くの妊婦がCOVID-19に対するmRNAワクチンの接種を受けているが、妊娠中のワクチン接種の安全性に関するデータは限定的であった。NEJM誌オンライン版2021年4月21日号掲載の報告。3つのワクチン安全性モニタリングシステムのデータを解析　研究グループは、“v-safe after vaccination health checker”サーベイランスシステム（v-safe）、v-safe pregnancy registry、およびワクチン有害事象報告システム（Vaccine Adverse Event Reporting System：VAERS）の3つのワクチン安全性モニタリングシステムを用い、2020年12月14日～2021年2月28日の期間にワクチンを接種し、かつ妊娠していることが確認された妊婦を対象に解析した。　v-safeは、COVID-19ワクチン接種プログラムのために開発された新しいCDCのスマートフォンによる積極的サーベイランスシステムで、登録は任意となっている。v-safe登録者のうち、妊娠中または受胎前後にワクチン接種を受けた18歳以上の女性を対象に、希望者をv-safe pregnancy registryに登録し、妊娠、出産、乳児について追跡調査を行った。VAERSは、自発的な報告システムで、CDCと米国食品医薬品局（FDA）が運用している。妊婦と非妊婦で有害事象は同程度　v-safeにおいて、16～54歳の3万5,691例が妊婦と確認された。非妊婦と比較して妊婦では、注射部位疼痛の頻度は高かったが、頭痛、筋肉痛、悪寒、発熱の頻度は低かった。　v-safe pregnancy registryに登録された妊婦は3,958例で、このうち妊娠を完了したのは827例であった。827例中、712例（86.1％）が生児出産（このうち98.3％は妊娠第3期にワクチン接種）、104例（12.6％）が自然流産、1例（0.1％）が死産、10例（1.2％）が人工妊娠中絶および子宮外妊娠であった。　新生児の有害アウトカムとしては、早産が9.4％（60/636例）、在胎不当過小児が3.2％（23/724例）、先天異常が2.2％（16/724例）報告されたが、新生児死亡は認められなかった。　また、VAERSに報告された妊娠関連有害事象は221件で、このうち最も多く報告された事象は自然流産（46例）であった。　著者は先行研究の結果等を踏まえて、「直接比較ではないが、COVID-19 mRNAワクチン接種を受け妊娠を完了した妊婦における妊婦/新生児有害事象の発現率は、COVID-19パンデミック前に実施された妊婦を対象とする研究で報告された発現率と同程度であった」と考察している。

新型コロナウイルスの感染拡大の要因の1つである変異ウイルス。英国型や南ア型、ブラジル型に共通の変異株N501Yや、南ア型やブラジル型にもある変異株E484Kに加え、最近では東京などで確認されている日本型変異株も現れた。さらにインドでは、感染力や免疫効果に影響を与える恐れのある遺伝子変異を2つ以上併せ持つ変異株も登場し、日本でも確認されている状況だ。およそ2週間ごとに変異するコロナウイルスだけに、変異株に関する状況把握や分析が喫緊の課題になってきた。日本でもようやくワクチン接種がスタートしたものの、こうした変異ウイルスが再感染の可能性を高めたり、ワクチンの効果を低下させたりすることが懸念されている。変異株への警戒が高まる中、N501Yは変異株PCR検査で探し出すことができるが、E484Kを探し出す変異株PCR検査は地方衛生研究所（地衛研）などでは運用されていないという。しかも、ゲノム解析の対象はN501Yで変異株陽性になった場合だけだ。E484KのPCR検査法を導入しない不思議これに対し、新型コロナに関する情報をSNSやブログで積極的に発信している塩崎 恭久・元厚生労働大臣は、歯に衣着せぬ物言いをしている。まず、国立感染症研究所（感染研）と一部の地衛研に集中されているゲノム解析のプロトコルと体制の抜本的見直しが必要だと指摘。第2次緊急事態宣言の解除の際、変異株PCR検査の実施率をPCR陽性者対比で40％とするという目標が決められただけで、ゲノム解析の数値目標が設けられていないことを問題視している。実際、E484Kをスクリーニングする変異株PCR検査は存在する。塩崎氏は、海外のみならず国内でも実用化され、流通していると指摘した上で、なぜスピーディに導入しないのか理解に苦しむと述べている。データベースの構築・公開・活用をまた、変異株の地域性は臨床上、極めて有益な情報だが、感染研が積極的に示していないと批判。大学などの病院ネットワークを通じたゲノム解析を格段に増やし、解析結果を臨床医療に還元すべきだと提言している。さらに、ゲノム解析結果は国際的なウイルスゲノム解析結果公開サイト「GISAID」では、厚労省・感染研の方針で、採取地を「JAPAN」としか登録していないため、国内の分布がわからないと指摘。どの地域に変異株が流行しているのか拡散状況が正確に把握できるようにすれば、国内外の研究者が分析できるようになり、実態解明が加速すると提案している。ウイルスゲノム・サーベイランス体制の強化塩崎氏は具体的な施策として、官民合同のゲノム解析チームによるゲノム解析体制の構築、公衆衛生によるサーベイランス、そして地域臨床医療との有機的一体化を早急に実現することで世界に遅れをとることのない科学を実践すると共に、コロナウイルスの変化のスピードに負けない迅速性をもって対応し、変異株問題でも先端を行く覚悟が必要だ、と提言する。政権が変異株に対する具体的な施策を示せない中、塩崎氏の提言は具体的であり、納得できるものがある。政府には専門家による分科会などが複数あるが、政治に忖度した発言が目に付く一方、政権与党の一議員である塩崎氏が忖度なき発言をしているのがなんとも皮肉だ。

「まさにコロナ・バブルです」こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。4都府県緊急事態宣言下のゴールデンウイーク、皆さんはどうお過ごしですか。私は仕方がないので、BS放送でのメジャーリーグ観戦とインターネットでの日本選手権競輪（通称：競輪ダービー）観戦で時間を潰しています。競輪ダービーは東京都調布市の京王閣競輪場で無観客で開かれています。オリンピックのケイリン代表候補の脇本 雄太、新田祐大両選手が出場しないのが少々残念ですが、2月の全日本選抜競輪を優勝し好調をキープしている郡司 浩平選手を今回はしっかり応援しようかと思っています。さて、前回記事の執筆後、知人の記者がこんな情報を寄せてくれました。「ある病院長が『首都圏の基幹病院なのに、コロナ患者を受け入れていないところがある』と話していた。補助金でウハウハな病院は結構あるようだ」。また、首都圏のある基幹病院の事務方の人は「積極的に受け入れてきた基幹病院は令和2年度の利益がすごいことになっています。民間なら税金で持っていかれますが、国公立・公的だと相当な内部留保ができるのでは。まさにコロナ・バブルです」と伝えてきました。「支援金が入金されればマイナスを補うことができる」と財務省「とにかくコロナ病床を増やせ！」という司令の下、展開されたさまざまな施策の結果、“焼け太り”とまで言われるまでになった医療機関の状況を、国の財政を司る財務省はどう見ているのでしょうか。“焼け太り”の病院があることや、補助金などで“ジャブジャブ”になっていることを認識しているのでしょうか。それを伺い知ることができる資料が4月、財務省から出ています。財務省主計局は4月15日、社会保障制度の見直しについて議論する財政制度等審議会・財政制度分科会（分科会長＝榊原 定征・前経団連会長）において、2022年度診療報酬改定に向けての方針を説明、「医療提供体制の改革なくして診療報酬改定なし」との方向性を資料と共に示しました1)。この中で、新型コロナウイルス感染症の感染拡大と医療機関経営についても、その見解と今後の対応策を示しています。それによれば、新型コロナの感染拡大の影響で、医療機関経営が厳しさを増すなか、病床確保料や緊急支援事業補助金など補助金を手当てしていることから、「マクロとしては、新型コロナ患者に対応する医療機関の減収を補い得る額が措置されている」との見方です。そして、「支援金が入金されれば医業利益の前年からのマイナスを補うことができる」としています。さらに、新型コロナウイルス感染患者を受け入れた医療機関へのさらなる支援として、「一定の条件を満たせば、前年や前々年の同じ月と同水準の診療報酬を支払う臨時的な措置を検討すべき」としています。一方で、「新型コロナに対応しない医療機関にも講じてきた多額の支援については、新型コロナへの対応に限られた財政資源を集中的に投入するという観点から、これまでの財政支援についてその目的及び効果にさかのぼった見直しが必要」と、コロナ未対応の病院には厳しい見方を示しました。端的に言えば、“ジャブジャブ”お金を投入した結果、マクロ的には医療機関の経営が苦境に陥らないようにしてはあるが、コロナ対応をしていない医療機関への多額の支援については今後見直す、ということです。1年前は「コロナで病院経営が大変」が大半一方、医療機関側はこれまでの巨額な財政支援をどう見ているのでしょうか。さすがに世間の手前、「コロナで儲かってます！」とは言えないので、そこはこそっとデータを示すに留めている印象です。日本病院会、全日本病院協会、日本医療法人協会は共同で、定期的に「新型コロナウイルス感染拡大による病院経営状況の調査」の結果を公表しています。昨年の緊急事態宣言による医療機関への影響は、8月に公表された同調査の2020年度第1四半期分2)で明らかになっています。それによれば、全病院の外来患者・入院患者共に4月は大幅に減少、5月にはさらに悪化しました。6月には入院・外来患者数は、わずかに回復の兆しは見えたものの、医業損益は大幅な赤字が継続していました。コロナ未受け入れ病院と、コロナ受け入れ病院で比較した結果、2020年4月～6月はどちらの病院も業績は前年に比べ悪化していましたが、特にコロナ受け入れ病院では、医業利益率が－12.5％と悪い結果となっていました。このように、1年前は「コロナで経営が大変」という声が非常に大きかったのです。第3四半期は、支援金加味で業績改善「新型コロナウイルス感染拡大による病院経営状況の調査」の最新の調査結果は2021年2月に公表された2020年度第3四半期分3)です。その第3四半期においても前年同期と比較し、外来患者数、入院患者数の減少が継続していることが明らかとなっています。なお、この時は2020年の4月〜12月までの経営指標も公表されています。それによれば、医業収益の前年度との比較では、コロナ患者受け入れありが－5.1%、コロナ患者受け入れなしが－2.1%と、やはりコロナ受け入れ病院のほうが悪い業績でした。ただ、支援金（医療従事者への慰労金除く）を加味した場合の、医業収益の前年度との比較を見ると、コロナ患者受け入れありが－1.0%、コロナ患者受け入れなしが－1.4%と、受け入れた方が若干良好な業績でした。緊急包括支援交付金の入金時期については、都道府県によってばらつきがあり、この数値は改善する可能性があるとのことでした。つまり、病院のほとんどが、医業収益的には補助金等のおかげでほぼ前年並みを達成できているのです。財務省の見立てと同じです。コロナ禍の中、他の多くの産業の事業者が羨む数字と言えるでしょう。コロナ以前よりも厳しい医療機関のリストラへこの調査、まだ2020年度第4四半期分と、1年通した数字が公表されていないのでなんとも言えませんが、ひょっとしたら年間では相当なプラスになっている可能性もあります。医療関係団体は、経営が悪い時は「診療報酬を上げてくれ！」と叫びますが、儲かっている時は静かに目立たないようにしているものです。この1年間に投入されたコロナ関連の補助金が病院経営にどう影響したか、そこは正確なデータを公表してもらいたいものです。大学病院の数字も気になるところです。コロナ対応という大義名分のもと、補助金でほぼ平等に生きながらえることができた日本の病院ですが、この先はコロナ以前よりもはるかに厳しい、医療機関のリストラが待っていると覚悟しておいたほうがいでしょう。先の財政制度等審議会・財政制度分科会で財務省は、新型コロナウイルス感染症をきっかけに、「日本の医療提供体制の脆弱さが浮彫りになった」と指摘、医療機関相互の役割分担や連携体制の構築などにより、人的資源の効率的な配置・活用を行うことが必要だと説いています。そして、病院数の8割、病床数の7割を占める民間病院への対応が重要との観点から、診療報酬の役割が舵取り役として極めて重要になると強調、「2022年診療報酬改定においては『医療提供体制の改革なくしては診療報酬改定なし』と考えるべき」としています。財務省の考え方（いつも少し尖っています）がそのまま医療行政に反映されるとは限りませんが、医療提供体制を集約、効率化するという方向性は厚労省と同じで、その中心となる施策は地域医療構想を確実に進めていくことに他なりません。コロナ以前よりも厳しい医療機関のリストラが始まると覚悟しておいたほうがいいでしょう。病院経営者は、2020年度決算の数字を見て喜んでいる場合ではないと思われます。コロナ対応で明らかになった自院の実力、弱点を分析した上で、ポスト・コロナの時代を見据えた現実的な経営戦略の立案が求められます。参考1）財政制度分科会（令和3年4月15日開催）資料一覧／財務省2）新型コロナウイルス感染拡大による病院経営状況の調査（2020年度第1四半期）3）新型コロナウイルス感染拡大による病院経営状況の調査（2020年度第3四半期）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を切り抜けた人のいったいどれほどが認知機能障害を呈するかははっきりしていませんが、思考・集中・記憶が困難になることは確かにあり、そのような耐え難い尾を引く（long-haul）後遺症は悪くすると何ヵ月も続きます1）。退院に向けてリハビリに取り組むCOVID-19入院患者の神経や精神を検査した報告では調べた57人のほとんど46人（81％）に認知機能障害が認められ、計画や取り仕切ることなどに必要な遂行機能や注意の欠陥がとくに多く生じていました2）。認知機能障害は入院患者に限りません。米国のノースウェスタン大学病院にはCOVID-19神経副作用を専門とするNeuro COVID-19 Clinicと呼ばれる診療所があり、去年5月の開設以来400人以上を手当てしています1）。それらの外来データを調べたところ、神経症状が6週間以上続く100人目までの患者で不特定な認知異常“脳のもやもや（brain fog）”の訴えは最も多く81人（81％）に認められました3）。COVID-19に伴う認知機能障害の原因はわかっておらず、脊髄液やその他の検体を使って炎症やその他の異常の手がかりを探る研究が始まっています。原因の研究の一方で治療法の検討も始まっています。たとえば体を動かしたり頭を使うゲームがその一つで、COVID-19を経た患者48人の試験ではパズルのような頭脳ゲームが有望な成績を収めています1）。研究者は無作為化試験を始めるつもりです。ADHD（注意欠如・多動症）小児の治療に医師が処方するビデオゲームEndeavorRxの米国FDA承認4）を得たAkili Interactive社のデジタル治療の取り組みも進んでおり、COVID-19に伴う認知機能障害患者100人が参加する試験で検討されます1）。去年の6月に承認されたAkili 社のADHDゲーム治療は操作棒（マルチスティック）を使って障害物を避けつつ目標（アイテム）を回収することで注意の改善を目指します。その改善はADHD小児300人以上が参加した無作為化試験で裏付けられています5）。また、親や医師の評価も教育用の別のゲームをした対照群より良好でした。ゲームのようないわゆる脳トレは万能ではありませんが、注意や切り盛りする処理能力の構築に役立つことが裏付けられつつあります。注意や処理能力の障害はCOVID-19後遺症のどうやら核をなしており、インターネットやアプリを介したゲーム訓練は長引くCOVID-19症状でどうにもならないと悲観にくれる人の前途を照らすでしょう1）。参考1）COVID-19 ‘brain fog’ inspires search for causes and treatments / Science 2）Jaywant A,et al. Neuropsychopharmacol. 2021 Feb 15:1-6.［Epub ahead of print］3）Graham EL, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2021 Mar 23.［Epub ahead of print］4）FDA Permits Marketing of First Game-Based Digital Therapeutic to Improve Attention Function in Children with ADHD / PRNewswire5）Kollins SH, et al. Lancet Digit Health. 2020 Apr;2:e168-e178.

　Janssen（米国・Johnson & Johnsonグループの医薬品部門）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン「Ad26.COV2.S」は、単回接種によりCOVID-19を予防し、とくに入院や死亡を含む重篤なCOVID-19に対する有効率が高いことが認められた。安全性は、他のCOVID-19ワクチンの第III相試験と同様であった。オランダ・Janssen Vaccines and PreventionのJerald Sadoff氏らが、Ad26.COV2.Sの国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「ENSEMBLE試験」の結果を報告した。Ad26.COV2.Sは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の完全長・安定化スパイク（S）タンパク質をコードする遺伝子組み換え非増殖型アデノウイルス血清型26（Ad26）ベクターである。NEJM誌オンライン版2021年4月21日号掲載の報告。米国、南米、南アフリカにおいて、約4万4,000人にワクチンまたはプラセボを接種　ENSEMBLE試験は、アルゼンチン、ブラジル、チリ、コロンビア、メキシコ、ペルー、南アフリカおよび米国において実施された。研究グループは、18歳以上の成人をAd26.COV2.S（ウイルス粒子量5×1010/mL）群（以下ワクチン群）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、単回接種した。　主要評価項目は、per-protocol集団における接種後14日以降、および接種後28日以降の中等症～重症・重篤COVID-19発症で、安全性についても評価した。　2020年9月21日に登録を開始し、計4万4,325人が無作為化され、うち4万3,783人が接種を受けた（ワクチン群2万1,895人、プラセボ群2万1,888人）。per-protocol集団は、ワクチンまたはプラセボの接種を受け、接種時SARS-CoV-2血清陰性または不明でプロトコールの逸脱がなかった参加者と定義し、3万9,321人（ワクチン群1万9,630人、プラセボ群1万9,691人）が含まれた（データカットオフ日は2021年1月22日）。重症・重篤COVID-19予防の有効率は接種後14日以降で77％、28日以降で85％　接種後14日以降に発症した中等症～重症・重篤COVID-19症例は、ワクチン群116例、プラセボ群348例であり、有効率は66.9％（補正後95％信頼区間[CI]：59.0～73.4）であった。また、投与後28日以降の同症例はそれぞれ66例および193例で、有効率は66.1％（55.0～74.8）であった。　COVID-19重症度別の有効率は、接種後14日以降発症例で中等症64.8％（補正後95％CI：55.8～72.2）に対し重症・重篤76.7％（54.6～89.1）、接種後28日以降発症例でそれぞれ62.0％（48.7～72.2）および85.4％（54.2～96.9）であり、ワクチンは重症・重篤COVID-19の予防効果がより高いことが示された。　南アフリカでは、20H/501Y.V2変異株が高頻度に検出されたが（91配列中86配列、94.5％）、有効率は、接種後14日以降発症の中等症～重症・重篤COVID-19に対して52.0％（補正後95％CI：30.3～67.4）、重症・重篤COVID-19に対して73.1％（40.0～89.4）、接種後28日以降でそれぞれ64.0％（41.2～78.7）および81.7％（46.2～95.4）であった。　重篤な有害事象の発現率は、両群とも0.4％であった。静脈血栓塞栓症はワクチン群11例、プラセボ群3例に認められたが、多くは基礎疾患や素因に起因している可能性が考えられた。死亡例はワクチン群で3例（COVID-19との関連なし）、プラセボ群で16例（5例がCOVID-19関連死）であった。

ついに4月25日から新型インフルエンザ等対策特別措置法（特措法）に基づく緊急事態宣言が東京都、京都府、大阪府、兵庫県に対して発出された。特措法に基づく緊急事態宣言発出はこれで3度目。もっとも今回は昨年4月に発出された緊急事態宣言時に次ぐ厳しい休業要請などが発表されている。そして従来から特措法に基づく、まん延防止等重点措置（まん防）や緊急事態宣言、あるいは自治体独自の自粛措置などで最も「標的」とされてきた飲食店に関しては休業もしくはアルコール提供なしの営業時間短縮（時短）が求められている。今回は宣言発出決定が23日、適用開始が25日と周知期間が極めて短かったこともあり、24日土曜日の都内の主要地域は、休業要請対象となるデパートや大型量販店などで買い物を済ませておこうとする人たちでごった返した。かく言う私も家族から1週間ほど前に「都心に行くときに買ってきて欲しい」と頼まれていたものがあり、それが休業要請対象施設で販売されているものだったため、「何とか土曜日中に買って」と哀願され、仕方なく外出した。そこで遭遇したのは、家族からの頼まれものを買うために入ったデパートのエレベーター待ち、ついでに立ち寄った大型書店のレジ待ち、のいずれも長蛇の列。とりわけ書店ではレジ待ちに並んでから終了までに約30分という人生初の経験をした。そして宣言初日の25日午前、最寄り駅周辺の飲食店街周辺を歩くと、あちらこちらに「臨時休業」「アルコールは提供しません」の張り紙。ざっと見て「臨時休業」と「アルコール提供なしで営業」は７：３くらいだ。見回っている最中に顔見知りの飲食店の経営者2人と顔を会わせた。いずれもアルコール提供なしで店を開くとのこと。それぞれの第一声は以下のような感じだった。「休業も考えたが、いろいろ計算すると、とりあえずは『お食事処』として営業するしかない」「時短はやむを得ないと思っていたが、まさかアルコールを提供しないように言われるとは思わなかった」後者の経営者はその後に言葉を継ぐように「いやー、本当につらい」と絞り出すように語った。そりゃそうだろう。アルコール類の提供を柱の一つとする飲食店にとって、「アルコールを提供するな、そのうえで時短もしろ」と言われるのは、やや品のない言い方かもしれないが「服を全部脱げ、そのうえで髪の毛も含めて全部体毛を剃れ」と言われる拷問のようなものだ。では、今回の広範な休業要請も含む緊急事態宣言は間違いだろうか？ そう問われると、私はそうは思えない。このウイルスのメインの感染経路が飛沫感染であることを考えれば、やはり飲食の場での感染をいかに防ぐかが感染対策の大きなカギだ。政府の新型コロナウイルス感染症対策分科会の尾身 茂会長が何度も「急所」という言葉を使って表現するのはそのためだ（この「急所」という言葉に傷つく飲食店関係者がいるのも承知している）。そのうえで考えると、1回目と2回目の緊急事態宣言やまん防、それ以外の各自治体独自の飲食店時短営業要請の後の感染者報告数を見れば、飲食店の時短営業に一定の感染者減少効果があるのは確かだ。まん防については効果を疑問視する声はあるものの、まん防だけで感染者報告がすでにピークアウトしている宮城県の事例を考えると、効果はあると言える。ただ、感染が拡大すればするほど、飲食店の時短営業だけでは効果に限界があるのもまた現実だ。ほぼ飲食店の時短営業のみに対策が集中した2回目の緊急事態宣言下では、首都圏で2回の宣言期間延長を経て感染者報告数がほぼ下げ止まってしまったことがその限界を端的に示している。そこで改めて振り返ると、過去の対応で最も効果があったのは、ほぼロックダウンに近い第1回目の緊急事態宣言である。この時の東京都心では日中の山手線で1両に10人に満たない乗客しかいないという状況が起こるほど人の流れが減少した。人口密集地帯である首都圏の中でも最も多くの人の流れを作り出す「通勤」「通学」がかなり減少したからで、そこまで含めてあれだけの効果があったのだ。それから考えれば、2回目、そして今回の緊急事態宣言に基づき国や都道府県が求める感染対策の中でもっとも実現できていないであろうと想像されるのが、「出勤者の7割減に向けたテレワークの活用」ではないだろうか。もちろん1回目の緊急事態宣言下でテレワークに取り組んだ企業の中には、そのメリット、デメリットを改めて認識し、その結果として一旦導入したテレワークの一部が元に戻ってしまったところもあるだろう。だが、言っちゃ悪いが上層部の感覚的な問題で元通りになってしまったケースも多々あるはずだ。そしてこの通勤という人の流れがまさに「急所」への流れも作ってしまう。それは会議室でのビジネスランチ、勤務先周辺での飲食店での昼食に代表される「会食の場」である。それが一歩進むと、勤務先周辺での時短営業破りの店舗での飲食に進んでしまう。都内でも住宅街中心の駅周辺などはいわゆる「自粛警察」の目も厳しいため、時短営業破りはそれなりに勇気がいる。しかし、都心部のオフィス街になるとそこまで厳しい目は少ない。通勤でそうしたところを通りがかれば、誘惑になびく人も少なくないはずだ。私は緊急事態宣言発出が決まった23日夜、オンラインイベントの運営を担当するため、久しぶりに都心、それも霞が関周辺まで出かけた。イベント終了は9時過ぎ。それを終えて新橋駅周辺にたどり着いた時に目に入った光景にため息が出てしまった。もちろん多くのお店はすでに消灯している。ところが、まん防での時短要請を破っている一部の飲食店（もちろん飲酒を伴う）の前では、ビジネススーツにネクタイ姿の会社員と思しき人たちを中心に入店待ちの行列を作っているのだ。もちろんここまで長期にわたって辛抱を求められる生活をしているのだから、飲食店で酒を口にしながら知人・友人とあれこれ喋ったりしたい気持ちはわかる。そして緊急事態宣言中でも感染がほぼピークアウトしていてあとは解除を待つばかりという時期ならば、前述のような光景も「仕方がないか」とも思える。しかし、この時は緊急事態宣言の発出が決定した日だ。かなり暗澹たる気持ちになった。変異株の登場による感染拡大の形態や既存の市中の蔓延状態に違いがあるとはいえ1回目と2回目の緊急事態宣言の間は約8ヵ月の「猶予期間」があった。その意味では感染拡大を防ぎ、さらに経済への影響も軽微に納めたいならば、むしろ感染急拡大期には限りなくロックダウンに近い対応で一時社会の動きを止めるのが最も有効なのではないかというのが今現在の私自身の考えである（もちろん今後出てくる新たな対策やその結果ではこの考えが変化する可能性はある）。その意味では、飲食店対策以外はほぼ掛け声で終わった第2回目の緊急事態宣言は失敗だったのだろうと改めて思う。そしてこの3回目あるいは想像したくないが将来の緊急事態宣言発出を成功に導くカギの一つは、テレワークの推進をどれだけ実現できるか。それに向けて政治がどれだけた環境整備をできるかだと考えている。また、職業柄、私権制限には敏感だと思っているが、さすがに今回の飲食店への要請内容の過酷さを考えれば正直者が馬鹿を見るようなことはあってはならないと思う。つまり時短要請などを破っている経営者には法令に沿って厳しい態度で臨んでもらいたいということだ。

　いよいよ4月から新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種が高齢者へ始まった。COVID-19収束に向けてワクチンへの期待、接種の希望など、どのような意識の変化があるのだろうか。　「一般市民へのワクチン接種の意識について」をテーマに、株式会社アイスタットは2020年12月に引き続き2回目となるワクチンに関するアンケートの調査を4月18日に行った。アンケートは、セルフ型アンケートツール“Freeasy”を運営するアイブリッジ株式会社の全国の会員20～79歳の300人が対象。調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2021年4月18日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（20～79歳/全国地域）を対象アンケート結果の概要・ワクチンをいつ接種したいかでは「すぐ受ける」（41.7％）が最多。前回調査（20年12月）より30.3％上昇・12月20日時点のワクチン接種の意向は、消極的（60.0％）が前向き（40.0％）を上回ったが、4月18日時点では前向き（58.3％）が消極的（41.7％）を上回った・どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを接種したいかでは、第1位「アメリカ」（53.3％）、第2位「日本」（48.0％）、第3位「ヨーロッパ」（20.0％）の順。前回第1位「日本」（67.7％）と第2位の「アメリカ」（27.3％）が逆転・4月18日時点で「安全性」「副作用」「有効性」「検証のデータ不足」について気になると回答した割合は、12月20日より減少。ワクチンに関する「マイナス」のイメージは払拭傾向・ワクチン接種について「不安である」の割合は、12月20日時点では72.3％、4月18日時点では55.3％を示し、この4ヵ月間で17％減少したものの、いまだ過半数超約4割の回答者がワクチンは「すぐ接種したい」と回答　「COVID-19のワクチンを『受ける/受けても良い』と思う時期はいつか」を聞いたところ、今回の調査では「すぐに受ける」（41.7％）が最も多く、「現時点では判断できない」（31.0％）、「1ヵ月過ぎてから～3ヵ月以内」（9.0％）と続いた。前回調査との比較では、「すぐ受ける」が30.3％伸長し、意識の変化がうかがわれた。同様に接種に「前向き」の回答も前回調査に比べ18.3％上昇し、年齢と前向きな回答傾向は正比例した。　「前問で『すでに受けた/すぐに受ける/6ヵ月以内に接種』と回答した人（n=175）にその理由」を聞いたところ複数回答で、「個人の感染症予防対策だけでは限界があるから」（66.9％）、「集団の感染症予防対策にはワクチン接種が有用だから」（52.6％）、「新型コロナウィルスの感染状況が深刻だから」（52.0％）と続いた。前回調査との比較で差が最も大きかったのは「集団の感染症予防対策にはワクチン接種が有用だから」で7.6％増加していた。　「最初の質問でワクチンを受ける時期について、『6ヵ月以内に受けない/期間に関わらず絶対に受けない/現時点では判断できない』と回答した人（n=125）にその理由」を聞いたところ複数回答で、「副作用が怖いから」（44.0％）、「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」（36.8％）、「ワクチンの有効性がまだ十分に検証されていないから」（28.8％）と続き、ワクチンへの不安を感じる回答が上位を占めた。前回調査との比較で差が最も大きかったのは「ワクチンの安全性がまだ十分に検証されていないから」で20.4％減少となり、徐々に安全性の啓発が進んでいることがうかがわれた。　「どこの国（製薬会社）で開発されたワクチンを日本で接種できるのが良いと思うか」を聞いたところ複数回答で「アメリカ」（53.3％）、「日本」（48.0％）、「わからない/決められない」（22.7％）の順だった。前回調査に比べ、日本製を希望する人が19.7％減少し、アメリカ製が増えたが、わからない・決めらない人も微増していた。　「わが国のワクチンの接種開始・状況についてどう思うか」を5段階評価で聞いたところ、「非常に遅すぎると思う」（50.7％）、「やや遅すぎると思う」（23.0％）、「どちらでもない」（18.7％）と続いた。「非常に/やや遅すぎると思う」の割合は73.7％を示し、多くの回答者が接種の遅延を危惧する様子がうかがわれた。　「日本で開始されたCOVID-19ワクチンの気になること」を聞いたところ、複数回答で「安全性」（64.7％）、「副作用」（60.3％）、「有効性」（47.3％）の順番だった。前回の調査と比較すると上位3つの安全性・副作用・有効性がいずれも減少し、「接種できる時期」（30.0％）が4位に上り、一般の人々の関心が接種へ移っていることがうかがえた。　「接種が開始されたワクチンに不安があるか」を5段階評価で聞いたところ、「やや不安である」（37.7％）、「どちらでもない」（24.0％）、「非常に不安である」（17.7％）と続いた。「非常に/やや」を足し合わせた「不安である」の割合は55.3％と過半数を占めているが、前回の調査との比較でみると17％減少していた。　「COVID-19の患者数を抑えるためどうすればよいと思うか」を聞いたところ複数回答で、「集団での予防対策（3密対策など）の強化」（60.7％）、「個人の予防対策の強化」（59.7％）、「早急なワクチン接種の開始」（47.0％）と続いた。とくに「早急なワクチン接種の開始」は前回調査と比較すると25.0％増加し、接種への期待の広がりをうかがわせた。

　新型コロナワクチンを2回接種後にも、新型コロナウイルスへのブレークスルー感染が認められ、変異株への感染があることが確認された。米国・ロックフェラー大学のEzgi Hacisuleyman氏らが、同大学職員で新型コロナワクチン「BNT162b2」（Pfizer-BioNTech製）または「mRNA-1273」（Moderna製）を2回接種した417人について調べた結果で、うち女性2人にブレークスルー感染が認められたという。NEJM誌オンライン版2021年4月21日号掲載の報告。2021年1月21日～3月17日のPCR検査結果を分析　ロックフェラー大学の全職員および学生（約1,400人）は2020年秋から、少なくとも週1回PCR検査を受けている。研究グループは、2021年1月21日～3月17日に、ニューヨーク州の適格規制に従い「BNT162b2」または「mRNA-1273」ワクチンの2回接種を受けた職員417人のPCR検査結果を調べた。　対象者は、調査期間よりも2週間以上前にワクチン接種を受けていたが、2人の女性について、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の症状が出現し、PCR検査の結果でSARS-CoV-2陽性が示された。COVID-19の症状あり、PCR陽性、変異株が検出　患者1は、51歳女性でCOVID-19の重症化リスク因子はなし。日常生活上の予防措置は順守していた。1月21日に「mRNA-1273」ワクチンの1回目接種を、2月19日に2回目接種を受けた。2回目接種の10時間後にインフルエンザ様の筋肉痛が発症したが翌日に解消している。2回目ワクチン接種から19日後の3月10日に喉の痛み等を呈し、大学でPCR検査を受けSARS-CoV-2陽性が確認された。翌11日に嗅覚を消失したが、1週間ほどで症状は解消していったという。　患者2は、65歳の健康な女性でCOVID-19の重症化リスク因子はなし。1月19日に「BNT162b2」ワクチンの1回目接種を、2月9日に2回目接種を受けており、接種した腕の痛みが2日間続いたことが示されている。3月3日、ワクチン未接種のパートナーがSARS-CoV-2陽性。3月16日に患者2に倦怠感、副鼻腔うっ血、頭痛の症状が現れ、ワクチン接種から36日後の3月17日に体調不良を訴え、検査の結果、SARS-CoV-2陽性が確認された。症状はそれ以上悪化せず、3月20日から回復に向かったという。　両患者のウイルスのシークエンシング解析の結果、臨床的重要性があると考えられる変異株、E484Kが1人から、3種の変異株（T95I、del142-144、D614G）が両者から検出された。　こうした観察結果から、研究グループは、ワクチン接種後にもCOVID-19発症リスクがあり、さらに変異株へ感染する可能性もあることが示唆されたとし、「ワクチン接種後にも、COVID-19の予防と、同感染の診断、さらに変異株の特定を続ける取り組みが重要であることが確認された」としている。