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2種類のコロナワクチン、副反応疑いの報告状況/厚労省

 厚生労働省は、7月7日に今までに報告された新型コロナワクチンの副反応疑い報告など、ワクチン接種後の副反応(副作用)に関する情報をまとめたレポートを「新型コロナワクチンの副反応疑い報告について」として公開した。 レポートは、ワクチンの接種後に生じうる副反応を疑う事例について、医療機関などに報告を求め、収集したものを同省の審議会に報告し、専門家による評価を行ったもの。副反応疑いについて対象期間:令和3年2月17日~6月27日副反応の頻度:・ファイザー社ワクチン(商品名:コミナティ筋注)は0.04%(3,921万8,786回接種中1万5,991例)・武田/モデルナ社ワクチン(同:COVID−19ワクチンモデルナ筋注)は0.02%(95万9,165回接種中191例) いずれのワクチンも、これまで通り安全性において重大な懸念は認められないと評価された。なお、ワクチンにより接種対象者の年齢や接種会場などの属性が大きく異なるため、両ワクチンの単純な比較は困難であり、注意が必要。死亡例について対象期間:令和3年6月27日までの集計・ファイザー社ワクチンは453例・武田/モデルナ社ワクチンは1例 追加で7月2日までに両ワクチンを合わせて102例の報告 死亡例の報告に関しては、現時点において引き続きワクチンの接種体制に影響を与える重大な懸念は認められない。アナフィラキシーについて・ファイザー社ワクチンは1,632件(100万回接種あたり42件)が報告され、うち289件(100万回接種あたり7件)が専門家によりアナフィラキシー(ブライトン分類1~3)と評価された。・武田/モデルナ社ワクチンは医療機関から14件(100万回接種あたり14.6件)が報告され、うち1件(100万回接種あたり1.0件)が専門家によりアナフィラキシー(同)と評価された。 アナフィラキシーの報告に関しても、現時点において引き続きワクチンの接種体制に影響を与える重大な懸念は認められない。その他の懸念事項 接種後の心筋炎・心膜炎に関し、ワクチンの添付文書に本症について追記の改訂内容が報告された。心筋炎関連事象について検討が行われ、現時点においてワクチンの接種体制に影響を与える重大な懸念は認められないとされた。ワクチンの不正確な情報に惑わされないための注意 同省では【ご注意ください】を掲示し、下記のようにワクチン接種におけるデマや流言への注意喚起も行っている(以下に一部抜粋)。・国内外で、注意深く調査が行われていますが、ワクチン接種が原因で、何らかの病気による死亡者が増えるという知見は得られていません。・海外の調査によれば、接種を受けた方に、流産は増えていません。・接種後の死亡と、接種を原因とする死亡はまったく意味が異なります。接種後の死亡にはワクチンとは無関係に発生するものを含むにもかかわらず、誤って、接種を原因とする死亡として、SNSやビラなどに記載されている例があります。

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Novavax製コロナワクチンの有効率89.7%、第III相試験/NEJM

 健康成人への遺伝子組み換えナノ粒子ワクチンNVX-CoV2373(米国Novavax製)の2回接種はプラセボと比較して、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染予防の有効率が89.7%と高率で、B.1.1.7変異株(α株)にも同程度の効果を有することが、英国・ロンドン大学セントジョージ校のPaul T. Heath氏ら研究グループが実施した「2019nCoV-302試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年6月30日号に掲載された。英国33施設のプラセボ対照無作為化第III相試験 本研究は、SARS-CoV-2感染の予防におけるNVX-CoV2373の安全性と有効性の評価を目的とする評価者盲検プラセボ対照無作為化第III相試験であり、2020年9月28日~11月28日の期間に、英国の33施設で参加者の登録が行われた(米国Novavaxの助成による)。 対象は、年齢18~84歳の男性または非妊娠女性で、健康または安定期慢性疾患(多剤併用療法[HAART]を受けているHIV感染、心疾患、呼吸器疾患の患者を含む)の集団であった。 被験者は、21日間隔で2回、NVX-CoV2373ワクチン(遺伝子組み換えナノ粒子スパイク蛋白5μg+Matrix-Mアジュバント50μg)の筋肉内注射を受ける群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。 有効性の主要エンドポイントは、ベースラインで血清学的に陰性の参加者において、2回目接種から7日以降に発症し、ウイルス学的に確定された軽症、中等症、重症のSARS-CoV-2感染とされた。 1万5,187例が無作為化の対象となり、1万4,039例(ワクチン群7,020例、プラセボ群7,019例)が有効性のper-protocol集団に含まれた。全体の年齢中央値は56歳(27.9%が65歳以上)、48.4%が女性であった。44.6%が、米国疾病管理予防センターの定義で重症新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のリスク因子とされる併存疾患を1つ以上有していた。65歳以上の有効率88.9%、B.1.1.7変異株86.3% 2回目の接種から7日以降に症状の発現が認められ、ウイルス学的に確定されたSARS-CoV-2感染者は、ワクチン群が10例(6.53/1,000人年)、プラセボ群は96例(63.43/1,000人年)であり、ワクチンの有効率は89.7%(95%信頼区間[CI]:80.2~94.6)であった。 ワクチン群のSARS-CoV-2感染者10人に入院および死亡者はなく、このブレークスルー例のうち8人がB.1.1.7変異株(α株)に感染していた。また、重症COVID-19感染症は5例報告され、いずれもプラセボ群であった(入院1例、救急診療部受診3例、自宅療養1例)。 65歳以上のワクチン有効率は88.9%(95%CI:12.8~98.6)であった。事後解析では、B.1.1.7変異株に対する有効率は86.3%(71.3~93.5)、B.1.1.7以外の変異株では96.4%(73.8~99.5)だった。 非自発的な報告による局所的有害事象(痛み、圧痛、紅斑、腫脹)の頻度は、初回(57.6% vs.17.9%)および2回目接種(79.6% vs.16.4%)ともワクチン群で高く、全身性有害事象(頭痛、疲労、悪心・嘔吐、倦怠感、筋肉痛、関節痛、体温上昇)も、初回(45.7% vs.36.3%)および2回目接種(64.0% vs.30.0%)のいずれもワクチン群で高かった。 自発的な報告による有害事象はワクチン群で多かった(25.3% vs.20.5%)が、重篤な有害事象(0.5% vs.0.5%)、接種中止の原因となった有害事象(0.3% vs.0.3%)、COVID-19でとくに注目すべき有害事象(0.1% vs.0.3%)の発現率はいずれも両群で同程度で、頻度は低かった。また、反応原性(reactogenicity)は全般に軽度で一過性であり、反応は高齢者で頻度が低く、より軽度で、2回目以降に多かった。 著者は、「NVX-CoV2373は標準的な冷蔵温度で保存でき、スパイク蛋白抗原の多くのエピトープへの反応を誘導する可能性がある。これらの特性は、新たな変異株に対する継続的なワクチン接種の必要性を考慮すると、このワクチンの世界に向けた効率的な導入において重要である」と指摘している。

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第65回 潤沢なワクチン在庫は一体どこへ、実はわれわれのすぐそばに届いていた!?

新型コロナウイルス感染症(以下、新型コロナ)のワクチン2回目の接種を数日前に完了した。さてその男性、52歳の接種後の状況だが、現時点で接種から2日経過したが、これまでのところ体温計で測定した体温は平熱の範囲。ただ、接種翌日の朝からなぜか足の裏が熱い感じがほぼ丸一日続いた。それと接種翌日の昼間、外を歩いて何とも言えない倦怠感に襲われた。初めは気のせいだと思っていたが、夕方にスポーツジムに行き、あまりの倦怠感で、普段と同じ時間をかけても計算上の消費カロリーにして6割程度の運動量しかこなせなかった。しかも、いつもと比べ、明らかに発汗量が多い。今は7時間の睡眠を経て、驚くほどすっきりしている。これが副反応だったのかもわからない。ただ、一つだけ分かったのは「若い人ほど発熱がある」というのが事実だとすれば、自分は若くはないということだろうか?さてそのワクチンだが、連日の報道によると「供給不足」が懸念されているという。ただ、私はこの報道についてはやや疑問に思っている。「ないものはない」ではなく、「あるけどない」とみているからだ。少なくともモデルナ製ワクチンについては、どうやら予定通りの供給になっていなかったということをワクチン担当の河野 太郎大臣が明らかにしている。しかし、ファイザー製もそうだろうか?まず、厚生労働省が発表しているファイザー製ワクチンの一般接種向けの供給状況のデータを見てみよう。7月の予定供給量は2,527万2,000回分で、前月の6月分が3,451万5,000回分だから確かに7月は6月の27%減。そして8月以降の見通しは、報道によると2週間おきに約1,170万回になる見込み。つまり8月の予定供給量は約2,340万回分。7月比で7%減となる。確かに数字上は減少している。ただ、すでに7月末までの供給量は回数にして約1億78万回分となる。ちなみに前述の河野大臣によるモデルナ製ワクチンの供給状況の数字と合わせれば、日本国内全体としては約1億1,400万回分が供給されていることになる。そして7月6日現在の一般接種の総接種数は4,143万4,655回。現時点では国内に約7,257万回分が残されていることになる。日本国内の計算上の接種対象者(12歳以上)は約1億1,500万人であり、ここには優先接種対象となった医療従事者が含まれている。首相官邸のホームページに掲載されているデータ上では、「医療従事者等」枠で2回の接種を終えた人は7月2日時点で約499万人。また、高齢者も含む一般接種で2回の接種を終えた人は7月6日時点で約1,251万人。ここからすると、残る高齢者を含む一般住民の接種対象者は9,750万人となる。現在一般接種で1回目を終え、2回目待ちが約1,300万人、同じく医療従事者枠で2回目待ちが約100万人、合計で2回目接種待ちが約1,400万人。この2回目接種待ちの人に優先的にワクチンが配布されると仮定すると、残る国内の接種対象者は約8,350万人に対して、ワクチンの国内在庫は約5,800万回分残されていることになる。もっとも残る国内接種対象者の試算はあくまでワクチンの適応上の年齢をカットオフ値にして算出したもので実際の接種希望者とは異なる。おそらく、このうちの2~3割は接種を希望しないと考えられる。そのように考えると、今後のワクチン供給速度の多少の減速を考慮しても、一部で騒ぐような「供給不足」とまでなるのかは正直疑問を感じている。この件について私は2週間ほど前からいくつかのメディアから取材を受けているが、問題の本質は、都市部を中心にまだ優先接種対象者のみの接種段階で留まっている自治体の一部医療機関で、ワクチン在庫が滞留しているからではないかとみている。今回のワクチン接種では自治体が高齢者に対する接種を細々と開始していた5月に菅 義偉首相が突如「1日100万回接種」の目標を公言。これを機に自治体が集団接種会場での接種枠を増加させ、防衛省が運営する大規模接種センター、職域接種などがスタートして接種機会の選択肢が大幅に増加した。この頃から私はワクチン接種を担当している都市部の中小医療機関で「接種の予約枠が埋まらない」という話をよく耳にした。前述のように接種機会が増えたことで、なるべく早く接種したい人ほど多少遠い場所でも予約が入りやすそうな接種会場を選ぶ傾向が強まり、結果として「灯台下暗し」で市中の中小医療機関で予約枠に空きが生まれてしまっていたのだ。こうした状況に、自治体が「(接種担当医療機関の)かかりつけ患者ならば、優先接種対象者でなくとも余った予約枠で接種しても良い」などの柔軟な対応をしていれば、問題はなかったのかもしれないが、多くの自治体側は高齢者や基礎疾患のある人という接種順位をきっちり横並びで守っている。地方自治体としてはやはり「出過ぎた真似」はできないということなのだろう。こうした状態は今でも結構あちこちで聞こえてくる。しかも今の仕組みでは自治体側が個々の接種医療機関の在庫を必ずしもリアルタイムで把握できないため、どこに滞留ワクチンがあるのかもわからない。この状況を「劇薬」で改善するならば、一つは接種券を広く配布して、優先接種順位を維持しつつも原則先着順で誰でもが受けられるようにすることだ。もっともこれを行えば、強烈な「副産物」が2つ発生する。1つは、ただでさえマンパワー不足で悩む地方自治体のワクチン関連業務のさらなるひっ迫である。悩ましい問題ではあるのだが、これまでのワクチン関連のイベントの動向をみると、新たな動きから1~2週間後にはピークアウトが起こる。実例は防衛省が運営する大規模接種センターでの予約状況などだ。正直、ここは地方自治体の職員の皆さんに「短期間だけ我慢して」とお願いするよりほかにない。もう1つは滞留在庫もはけた後の本格的なワクチンの供給不足である。これについての解決策は、現在公的接種では使用されていないアストラゼネカ製ワクチンを使うことだ。このワクチンは、接種した人でごくまれながらも重篤な血栓症の副反応が報告されたことから、日本では製造販売を承認しながら公的接種での使用を控えている。しかし、すでにデータで示されているが、この血栓症の発症確率は約25万分の1。それによる死者は血栓症発症者の5人に1人なので、このワクチンを接種することで死亡する確率は約125万分の1という低頻度である。本来ならば使用を控えるまでの頻度ではないし、若年者で発生しやすいことも分かっているので、対象者を絞り込んで接種することで頻度をより低く抑えることも不可能ではない。とはいえ政府側では、たとえ低頻度でも重篤な副反応が発生することが分かっているワクチンを使用して実際に副反応が報告された場合、今回の新型コロナのワクチン接種全体への信頼性低下につながる可能性があることを危惧し、公的接種での採用を控えたのだろう。だが、現在はまさに非常時。そろそろ政府も一歩踏み出した決断とそれに伴うリスクコミュニケーションを身に付けて欲しいのだが…。

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ファイザー/モデルナワクチンに心筋炎・心膜炎の注意喚起/使用上の注意改訂

 新型コロナウイルスに対するmRNAワクチン(一般名:コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン(SARSCoV-2))であるコミナティ筋注(ファイザー)とCOVID-19ワクチンモデルナ筋注(武田薬品工業)について、使用上の注意の「重要な基本的注意」の項に心筋炎および心膜炎に関する注意喚起を追記するよう、7月7日付けで改訂指示が発出された。 今回の改訂指示は、国内ではこれらのワクチンとの因果関係が否定できない心筋炎および心膜炎の副反応疑い報告はないものの、以下の状況を考慮し、専門委員の意見も踏まえ、改訂することが適切と判断されたことによる。・海外において、因果関係は不明であるが、これらのワクチンの接種後に心筋炎および心膜炎が報告されていること・海外において、心筋炎および心膜炎の注意喚起がなされていること・国内においても、因果関係は不明であるが、症例集積が認められること・心筋炎、心膜炎が疑われる症状が認められた場合には医師の診察を受ける旨をあらかじめ被接種者に指導することが、早期発見および重症化への対処の上で重要であると考えること・接種対象者の拡大に伴うAYA世代への接種数増加が予想されること なお、国内で集積された症例は、心筋炎関連はコミナティ筋注で12例(うち死亡2例)、COVID-19ワクチンモデルナ筋注で1 例(死亡例なし)、心膜炎関連はコミナティ筋注で3例(死亡例なし)、COVID-19ワクチンモデルナ筋注では報告されていない。いずれも、因果関係が否定できない症例は報告されていない。 両ワクチンの添付文書における改訂(新設)は以下のとおり。8. 重要な基本的注意本剤との因果関係は不明であるが、本剤接種後に、心筋炎、心膜炎が報告されている。被接種者又はその保護者に対しては、心筋炎、心膜炎が疑われる症状(胸痛、動悸、むくみ、呼吸困難、頻呼吸等)が認められた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう事前に知らせること。15. その他の注意15.1 臨床使用に基づく情報海外において、因果関係は不明であるが、コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン(SARS-CoV-2)接種後に心筋炎、心膜炎が報告されている。報告された症例の多くは若年男性であり、特に2回目接種後数日以内に発現している。また、大多数の症例で、入院による安静臥床により症状が改善している。

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COVID-19ワクチンの血栓性合併症にIgGは有効なのか?(解説:後藤信哉氏)

 COVID-19 pandemicは持続している。ワクチンは切り札と理解されているが、ウイルスベクターのワクチンでは血栓イベントの合併がまれとはいえ発症する。血栓性合併症に対して抗凝固療法とIgGbの併用が推奨されている。カナダではウイルスベクターワクチンChAdOx1 nCoV-19を、ワクチンによる血栓症が少ないとされた55歳以上に使用した。それでも63~72歳の症例に血栓イベントが発症した。血栓イベントは2例が下肢動脈血栓症、1例が脳静脈洞血栓症であった。3例ともヘパリンと血小板第4因子に対する抗体(いわゆるHIT抗体)を認めた。IgG投与によりHIT抗体は減少した。 本研究は3例の経験にすぎない。しかし、世界のCOVID-19 pandemic抑制に期待されるワクチンでもまれに重篤な血栓イベントを起こすこと、血栓イベントに対してまったく対応法がないわけではないことを示している。ワクチンによる血栓症ではいわゆるHIT抗体が高いとされていた。HITであれば、血栓症に対してヘパリンを使うわけにはいかない。アルガトロバンなどの他の抗凝固薬に転換された。しかし、抗凝固薬転換のみでは血小板数は活性化しなかった。HITではHIT抗体による血小板活性化がFcRg受容体刺激を介して起こる。そこで大量のIgGを添加すれば病態を改善できる可能性がある。本研究の対象は3例であり、臨床イベントを標的とした研究ではないが、3例の血小板数、HIT抗体量などを丁寧に計測してIgG療法の有効性を示唆した。 筆者はワクチン反対論者ではない。積極的ワクチン接種がCOVID-19 pandemic克服への唯一の希望と思っている。ワクチンによる合併症はまれである。しかし、0(ゼロ)ではない。ワクチンには血栓イベントなど致死的な合併症のリスクはあるが、臨床医は確立された治療がなくても類似病態を参考にベストを尽くす。すべての合併症が治るとは言わない。しかし、合併症が起こったら、その実態を社会で共有し、対応策をみんなで考えることが大事である。 本論文は、まれだが致死的合併症に対してでも医師がベストを尽くして対応している、カナダ社会の健全性を示す論文として評価できる。

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第65回 コロナワクチン巡る突然の供給減で垣間見えた国の不信行為

新型コロナウイルスのワクチン接種を巡っては、各地の自治体で新規予約を停止する動きが相次いでいる。新規感染者が高止まりしている大阪府の医療機関でも、“寝耳に水”のような状況でワクチン供給量削減の連絡が来た。住民にワクチン接種を行ってきた医療機関は、情報不足と方針転換に戸惑いながら時間と人員を割いてきただけに、大阪府保険医協会は国に対する疑念を示すとともに、国民に対する説明責任を求めている。6月28日、大阪府医師会から「緊急連絡」という書面が大阪市内の新型コロナワクチン個別接種を取り扱う医療機関に届いた。その内容は、「先週、各医療機関から発注があったワクチンに関しては、発注量から1割減をした上で(大阪市医師会から)各医療機関に供給予定」というものであった。さらに6月30日付の「続報」では、「7月5日週の供給量について、おおむね1~3割を減じた数を配送」と通知された。6月29日には、吹田市でも「8月1日以降は当面最大送量を10本/週に減らしての対応」を依頼する旨の書面が、市医師会から市内医療機関に送られていた。医師らからは「国に梯子を外された」と恨み節大阪府保険医協会には、「8月いっぱい予約が詰まっている。急に減らされて困っている」「保健所に問い合わせたらキャンセルの連絡をして欲しいと言われたが、簡単なことでない」「国から梯子を外された感じ」などと怒りや不安の声が寄せられている。また、予約がキャンセルになった人たちが「やっと接種券が来たのに……」とがっかりする姿に心が痛むという声も寄せられているという。この間、河野 太郎・新型コロナワクチン接種推進担当大臣は、連日にわたりワクチン接種を進める“宣伝”を行っていた。東京五輪・パラリンピックの開催を前提に、高齢者接種の7月末完了を掲げ、つい最近では幅広い年齢層への接種開始を大きくアピールしていた。さらに、ワクチン接種回数が多い医療機関に対しては、接種費用を上積みしてまで接種促進に発破を掛け続けていたのだから、先述の医療機関の落胆や不満はもっともだ。ワクチン接種進める一方で、不足を把握していた疑念大阪府保険医協会は、7月1日に発表した声明の中で、「多くの自治体が現役世代に接種券を送付し、職域接種が開始される6月21日以前に、国は“ワクチンが足らない”状況を把握していた可能性がある」と指摘する。具体例の1つとして、以下のような点を挙げる。それは、6 月19日に開催された全国知事会の「9都道府県の緊急事態宣言の解除等を受けた緊急提言」に、「ファイザー社ワクチンの配分が7月以降急減する実情にあり、ワクチン接種を加速する流れに水を差すのではないかと懸念される」との文言があるのだ。全国知事会は国の情報を基にワクチンの供給削減について言及したはずだ。同協会は「国はなぜ早く対策をとらず、“ワクチン接種に突き進め”と号令をかけ続けたのか。ワクチン接種ができると期待していた国民に対して説明責任を果たすべきだ」と批判。そして、「実態を把握せず、医療現場や全国の市町村に丸投げし、不手際に対してその責任を現場に負わせる。こうした政府の姿勢に厳しく抗議するとともに、いのちを守ることより、五輪開催に突進する姿に恐怖すら感じる」と糾弾した。ワクチン接種を待ち望んでいる住民を落胆させたり、地域で頑張っている医師の心を折ったりするようなことはあってはならない。

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COVID-19診療手引きを更新、デルタ株や後遺症などを追記/厚労省

 厚生労働省は、「新型コロナウイルス感染症 診療の手引き」について、最新の知見を踏まえて更新した「第5.1版」を作成し、6月5日付で都道府県などに周知した。最新版では、懸念される変異株の概要を更新し、インドで最初に検出された「デルタ株」について、推定される感染性や重篤度、ワクチンへの影響などが詳しく記載された。また、症状の遷延(いわゆる後遺症)について、日本国内の複数の調査(厚生労働科学特別研究事業)の中間集計報告が追記されている。 診療の手引き・第5.1版の主な改訂ポイントは以下のとおり。【病原体・疫学】・変異株について更新、懸念される変異株(VOC)の呼称にギリシャ文字を使用・主要なVOCの概要を更新、B.1.617.2系統の変異株(デルタ株)について追加・国内発生状況を更新 →2021年6月29日までのデータを追記【臨床像】・重症化マーカーTARCについて追加・症状の遷延(いわゆる後遺症)について厚生労働科学特別研究事業の中間集計報告を追加【症例定義・診断・届出】・病原体診断について更新【重症度分類とマネジメント】・ECMO、血液浄化療法について更新・ワクチン接種後に生じる血小板減少症を伴う血栓症(TTS)について追加(参考)・患者急増の際の入院優先度判断の考え方について追加(参考)【薬物療法】・有効性を認めなかった薬剤にカモスタットを追加・ファビピラビルを妊娠する可能性のある婦人に投与する場合の注意喚起を更新・ナファモスタット吸入薬の開発中止について記載・企業治験中のAT-527、GSK3196165IV、GSK4182136、REGN-COV2を追加【院内感染対策】・環境整備について更新【退院基準・解除基準】・期間計算のイメージ図を更新

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世界初、がん治療用ウイルスG47Δテセルパツレブが国内承認/第一三共

 第一三共は、2021年6月11日、東京大学医科学研究所 藤堂具紀氏と共同で開発したがん治療用ウイルスG47Δテセルパツレブ(製品名:デリタクト)について、悪性神経膠腫の治療を目的とした再生医療等製品として国内で条件及び期限付承認に該当する製造販売承認を取得したと発表。 G47Δは、藤堂氏らにより創製された、がん細胞でのみ増殖可能となるよう設計された人為的三重変異を有する増殖型遺伝子組換え単純ヘルペスウイルス1型である。 同剤は、2016年2月に先駆け審査指定を受け、2017年7月に希少疾病用再生医療等製品の指定を受けており、今回の申請は、藤堂氏が実施した膠芽腫患者を対象とした国内第II相臨床試験の結果に基づき行ったもの。今回の承認により、悪性神経膠腫の治療を目的として、世界で初めて承認されたがん治療用ウイルスとなる。

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ASCO2021 レポート 消化器がん(上部・下部消化管)

レポーター紹介食道がん本邦における進行・転移性食道扁平上皮がん1次治療の第1選択は、これまでフルオロウラシル+シスプラチン(FP療法)であった(『食道癌診療ガイドライン 2017年版』)。20年以上も標準治療が変わらなかったわけであるが、ESMO virtual congress 2020で進行・転移性食道がん(扁平上皮がんが7割強、腺がんが3割弱)のFP療法に対する抗PD-1抗体薬ペムブロリズマブ(PEM)の有効性を見たランダム化盲検第III相試験KEYNOTE-590がすでに報告されており、全体集団で全生存期間(OS)中央値が12.4ヵ月vs.9.8ヵ月(HR:0.73、p<0.0001)と有効性を検証した。2021年3月には米国で承認となっている(本邦でも2020年11月に一変申請済み)が、今回ニボルマブ(NIVO)についても第III相試験の結果が報告された。CheckMate 648CheckMate 648は、進行・転移性食道扁平上皮がんの1次治療において、通常の化学療法(FP療法)に対する、化学療法+NIVOの併用とイピリムマブ(IPI)+NIVOの有効性を見たランダム化第III相試験である。主要評価項目は腫瘍細胞のPD-L1≧1%の症例におけるOSと無増悪生存期間(PFS)であり、副次評価項目としてその他の有効性が評価された。結果を化学療法+NIVO群vs.化学療法群から見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1%の症例でOS中央値15.4ヵ月vs.9.1ヵ月(HR:0.54、p<0.0001)、全ランダム化症例でOS中央値13.2ヵ月vs.10.7ヵ月(HR:0.74、p=0.0021)と、いずれも統計学的有意差をもって化学療法+NIVO群が優れていた。PFSにおいても主要評価項目のPD-L1≧1%の症例でPFS中央値6.9ヵ月vs.4.4ヵ月(HR:0.65、p=0.0023)、全ランダム化症例でPFS中央値5.8ヵ月vs.5.6ヵ月(HR:0.81、p=0.0355)と、PD-L1≧1%の症例で統計学的有意差を認めたものの、全ランダム化症例では事前に設定した統計学的有意差を示すことができなかった。全奏効率(ORR)はPD-L1≧1%の症例で53% vs.20%、全ランダム化症例で47% vs.27%と、NIVOの併用によるメリットが認められた。次にIPI+NIVO群vs.化学療法群を見ていくと、OSにおいて主要評価項目のPD-L1≧1%の症例でOS中央値13.7ヵ月vs.9.1ヵ月(HR:0.64、p=0.0010)、全ランダム化症例でOS中央値12.8ヵ月vs.10.7ヵ月(HR:0.78、p=0.0110)と、いずれも生存曲線で最初は化学療法群が上を行っている傾向があったが、統計学的有意差をもってIPI+NIVO群が優れていた。PFSにおいては、主要評価項目のPD-L1≧1%の症例でPFS中央値4.0ヵ月vs.4.4ヵ月(HR:1.02、p=0.8958)、全ランダム化症例でPFS中央値2.9ヵ月vs.5.6ヵ月(HR:1.26)と、統計学的有意差を認めなかった。ORRはPD-L1≧1%の症例で35% vs.20%、全ランダム化症例で28% vs.27%と、IPI+NIVO群が化学療法群より優れていたが、化学療法+NIVO群よりも劣る結果であった。毒性に関しては、これまで他がん種で行われた化学療法+NIVOやIPI+NIVOと大きな違いはなかった。本試験では化学療法+NIVO群、IPI+NIVO群いずれもOSで有意差を示しており、いずれも今後承認が期待される。一方、IPI+NIVO群は、もうひとつの主要評価項目であるPD-L1≧1%の症例におけるPFSで有効性を検証することができず、また生存曲線で最初は化学療法群の下を行くことを考えると、化学療法+NIVOのほうがより好んで使われることが予測される。KEYNOTE-590の結果と併せて、PEMとNIVO両者が承認された後は、化学療法+PEMまたは化学療法+NIVOが最も使われるレジメンになるであろう。CheckMate 577の追加解析切除可能進行食道・食道胃接合部がんに対して、術前化学放射線療法(CRT)後の手術は、海外では重要な標準治療の1つであり、ランダム化第III相試験であるCheckMate 577は、術後のNIVOの1年間投与が無病生存期間(DFS)を有意に改善(NIVO群vs.プラセボ群で中央値22.4ヵ月vs.11.0ヵ月、HR:0.69、p=0.0003)することをすでに報告している。今回、有効性、安全性、QOLの追加解析が報告された。DFSのサブグループ解析では、年齢、性別、人種、PS、術前ステージ、原発の部位、組織型、リンパ節転移、組織のPD-L1発現、いずれのグループにおいてもNIVOの上乗せ効果が認められ、NIVOによるQOLの低下も認めなかった。食道がんにおける本邦の標準治療は、術前化学療法の後の手術である。本試験は日本人症例の登録が行われているが、この結果を本邦の実臨床に適用していけるかは解釈が分かれるところである。本邦でNIVOが術後補助療法というかたちで承認されれば、本邦の実臨床に適用する臨床試験をぜひ行ってほしい。胃がんHER2陰性の切除不能進行胃がんにおいては、PEMがKEYNOTE-062で1次治療の有効性が検証できなかった一方で、NIVOは全世界で行われたCheckMate 649や東アジアで行われたATTRACTION-4で、有効性(ATTRACTION-4のOSはnegative)が検証できたことがESMO virtual congress 2020ですでに報告されている。CheckMate 649の追加解析CheckMate 649は、HER2陰性の切除不能胃がんの1次治療において化学療法+NIVOと化学療法を比較した(IPI+NIVO群は途中で登録中止)ランダム化第III相試験であり、主要評価項目であるPD-L1 CPS≧5症例のOSとPFS、副次評価項目であるCPS≧1、全ランダム化症例のOSとPFSにおいて、化学療法+NIVO群が化学療法群より優れていることが報告されている。今回、さらなる有効性の解析が報告された。1,581例のランダム化された症例で最低でも12.1ヵ月以上フォローアップされた段階で、NIVO+化学療法群は全ランダム化症例でOS中央値13.8ヵ月vs.11.6ヵ月(HR:0.80、p=0.0002)、PFS中央値7.7ヵ月vs.6.9ヵ月(HR:0.77)と改善を認めた。ORRは58% vs.46%と化学療法+NIVO群で良好な結果であり、PD-L1 CPSはOS、PFSが良好な症例の選別に有効であることも示された。さらに、化学療法+NIVO群は臨床症状の悪化までの期間についても有意な改善を認めた(HR:0.77)。米国では化学療法+NIVOが2021年4月16日に、CPSにかかわらずすべての切除不能胃がんの1次治療として承認となっており、本邦でも2020年12月に一変申請がすでに提出されている。承認後は本邦でも切除不能胃がんの第1選択になっていくものと考える。KEYNOTE-811の奏効割合の報告KEYNOTE-811はHER2陽性の切除不能胃腺がんの1次治療において、化学療法+トラスツズマブ(Tmab)+PEMと化学療法+Tmab+プラセボを比較したランダム化第III相試験である。合計692例が登録予定で主要評価項目はOSとPFSであるが、最初の260例が8.5ヵ月以上フォローアップされたところで1回目の中間解析が行われた。有効性の評価対象は264例、安全性の評価対象は433例であった。ORRにおいて化学療法+Tmab+PEM群で74.4%、化学療法+Tmab+プラセボ群で51.9%とPEM併用によって22.7%(p=0.00006)も奏効例の増加が認められ、完全奏効例が11%も認められるなど深い奏効が得られていた。安全性において新たに懸念される事項は認められなかった。この結果をもって米国では化学療法+Tmab+PEMが2021年5月に迅速承認を得たが、本邦で同様の承認が得られるか不明である(本邦には同様の迅速承認制度はなく、また本邦において胃がんは希少疾患ではないため難しいと思われる)。今後OS、PFSなどの主要評価項目の有効性を確認し、正式な承認が得られていくものと考える。大腸がん高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-H)転移性大腸がんの1次治療において、PEM単剤と通常の化学療法を比較するランダム化第III相試験であるKEYNOTE-177試験では、すでに主要評価項目の1つであるPFSの有意な改善が報告されていて、米国、欧州で1次治療として承認を得ている(本邦では2020年9月に一変申請済み)。今回、最終解析としてもうひとつの主要評価項目であるOSの報告が行われた。KEYNOTE-177試験の生存データの最終解析PEM群200mg/3週間ごととmFOLFOX6/FOLFIRI±ベバシズマブ/セツキシマブ2週間ごと(化学療法群)を1対1に割り付け、化学療法群は病勢進行(PD)後、PEMのcrossoverがプロトコール治療として認められていた。OSはp値が0.0246を下回ったとき有意と判定されることとなっていた。最終解析ではPEM群と化学療法群でPFS中央値16.5ヵ月vs.8.2ヵ月(HR:0.59)であり、化学療法群のうち56例(36.4%)がPEMにcrossoverされ、さらに37例にプロトコール治療外でPD-1/PD-L1抗体が投与されたため、合計60.4%の症例がcrossoverとなった。OS中央値はPEM群と化学療法群で、到達せずvs.36.7ヵ月(HR:0.74、p=0.0359)とPEM群で良好な結果であったが、事前に設定された統計学的な有意差は検証できなかった。以上より、MSI-H転移性大腸がんの1次治療においてPEMはPFSで統計学的に有意に優れており毒性は軽かった。化学療法群でcrossoverした症例が多く、また、想定していたOSイベント数に到達しない段階での解析であることもあり、統計学的有意差は検証できなかったが、OSにおいても明らかに優れた結果であった。本邦でも、承認後はMSI-H転移性大腸がんの1次治療における標準治療になるであろう。TRUSTY試験転移性大腸がんの3次治療以降の選択肢としてトリフルリジン・チピラシル(FTD/TPI)+ベバシズマブ(BEV)の有効性がすでに複数の試験で報告されており、『NCCNガイドライン』にも記載されている。今回、本邦において、2次治療でFTD/TPI+BEVとFOLFIRIまたはS-1+イリノテカン(IRI)+BEVを比較する第II/III相臨床試験が実施された。1次治療においてオキサリプラチン/フルオロピリミジン+BEVまたは抗EGFR抗体薬(RAS野生型の場合)を行った症例を対象とし、FTD/TPI+BEV(試験群)とFOLFIRIまたはS-1+IRI+BEV(対照群)に1対1に割り付けを行った。主要評価項目はOSで、非劣性マージンのハザード比を1.33に設定した。副次評価項目はPFS、ORR、病勢制御割合(DCR)などであった。目標症例数は524例であったが、397例を登録した時点の中間解析で中止が勧告され、登録終了となった。試験群と対照群で、OS中央値は14.8ヵ月vs.18.1ヵ月(HR:1.38、p=0.5920)であり非劣性を示すことはできず、むしろ試験群が劣っている傾向であった。PFS中央値は4.5ヵ月vs.6.0ヵ月(HR:1.45)、ORRは3.8% vs.7.1%、DCRは61.2% vs.71.7%であった。次治療の実施率は59.9% vs.52.3%であった。サブグループで見ると、OSにおいてS-1+IRI+BEV例で試験群vs.対照群が13.2ヵ月vs.未到達(HR:2.14)とS-1+IRI+BEVが良好である一方で、FOLFIRI例では16.4ヵ月vs.17.5ヵ月(HR:1.07)であり、レジメンによる大きな差を認めた。転移性大腸がん2次治療としてのFTD/TPI+BEVはフルオロピリミジン+IRI+BEVに対して非劣性を検証できず、今後も2次治療の標準治療はフルオロピリミジン+IRI+BEVである。S-1+IRI+BEV例で対照群が良好であった理由は結論が出ないが、RAS変異症例の割合、前治療の抗EGFR抗体薬の使用割合などに偏りがあり、それらが影響している可能性が考えられる。DESTINY-CRC01試験の最終解析HER2遺伝子増幅を認める大腸がんは、転移性大腸がんの2~3%に存在し、抗HER2療法が有効であることが報告されている。トラスツズマブ デルクステカン(T-DXd)は、すでにHER2陽性の乳がん・胃がんで標準治療となっているが、大腸がんにおいてもその有効性を見るDESTINY-CRC01が2020 ASCO virtualで報告されており、今回、最終解析の結果が報告された。HER2 IHC3+ or IHC2+/ISH+の症例においては、確定されたORRが45.3%、PFS中央値6.9ヵ月、OS中央値15.5ヵ月と優れた結果であり、前治療の抗HER2治療にかかわらず有効性を認めた。一方、HER2 IHC2+/ISH-、HER2 IHC1+の症例は奏効例が1例もおらず、有効性は認めなかった。毒性ではやはり間質性肺障害の頻度が9.3%と懸念される結果であった。現在、T-DXdの用量を5.4mg/kg Q3Wで6.4mg/kg Q3Wをランダム化比較する第II相試験であるDESTINY-CRC02が進行中である。終わりにこの1~2年の報告で、食道がん、胃がん、MSI-H大腸がんの1次治療で抗PD-1抗体の有効性が検証されたことにより、間もなくこれらの消化管がんの1次治療で抗PD-1抗体を第1選択で使う時代が来るだろう。NIVO、PEM、IPIの有効性の検証が一巡した現在、新たな治療標的に対する分子標的薬やADC製剤の開発や、ウイルス療法、光免疫療法など、まったく新しい発想の治療が消化管がんにおいて積極的に開発されることを期待したい。

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アトピー性皮膚炎、黄色ブドウ球菌自家株を用いた細菌療法で重症度改善

 近年、アトピー性皮膚炎(AD)患者の皮膚マイクロバイオーム(微生物叢)に注目した研究が進んでおり、その中でも検出頻度の高い黄色ブドウ球菌(S. aureus)について、繰り返す皮膚炎症状との関連が指摘されるようになっている。 米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のTeruaki Nakatsuji氏らは、成人11例を対象とした無作為化二重盲検試験において、AD患者の皮膚から培養したS. aureus自家株を用いた細菌療法が、S. aureusのコロニー形成を安全に減少し、疾患重症度を改善する可能性が示されたと報告した。著者は、「より大規模な研究が必要だが、S. aureusを減らすというこの個別化アプローチは、抗菌薬、免疫抑制剤、免疫モジュレーションに代わるAD患者の治療法となりうるだろう」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年6月16日号掲載の報告。 研究グループは、AD患者各人のS. aureusに特異的な抗菌活性を有するコアグラーゼ陰性ブドウ球菌(CoNS)を用いて製剤化した個別化外用クリーム(自家抗菌性CoNS[自家CoNS-AM+]クリーム)が、S. aureusのコロニー形成を減じ、疾患重症度を改善するか否かを評価するため、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を単施設にて行った。 被験者は、成人の中等度~重症AD患者11例で、無作為に自家CoNS-AM+クリームを塗布する群(5例)またはプラセボクリームを塗布する群(6例)に割り付けられた。自家CoNS-AM+は、AD患者各人の非病変皮膚から採取したスワブ検体からの分離株で、培養増殖した後、107コロニー形成単位/gの濃度で採取した患者の前腕部に局所的に塗布された。 主要評価項目は、自家CoNS-AM+治療1週間後のS. aureus量で、株ベース法およびDNAベース法で評価した。副次評価項目として、安全性と臨床的アウトカムを評価した。試験は2016年4月~2018年5月に実施、データ解析は2018年5月~2019年7月に行われた。 主な結果は以下のとおり。・被験者11例のうち男性が4例(36.4%)、女性は7例(63.6%)であった。・自家CoNS-AM+群およびプラセボ群に重篤な有害事象はなかった。・治療終了時点で、病変部のS. aureus株は、自家CoNS-AM+群(log10でみた対ベースライン比中央値:-1.702[95%信頼区間[CI]:-2.882~-0.523])が、プラセボ群(0.671[-0.289~1.613])と比べて99.2%減少した(p=0.01)。・減少は、治療後4日時点でも持続していた(p=0.03)。自家CoNS-AM+群-1.752(95%CI:-3.051~-0.453)、プラセボ群-0.003(-1.083~1.076)。・重要な点は、11日時点で評価した病変部のEczema Area And Severity Indexスコアで、自家CoNS-AM+群(平均変化割合:-48.45[95%CI:-84.34~-12.55])の、プラセボ群(-4.52[-36.25~27.22])に対する有意な改善が認められたことであった(p=0.04)。

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第67回 がん患者にmRNAワクチン有効/米国のCOVID-19死亡例の接種状況/ワクチン開発に役立つ発見

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)ワクチンの効果を裏付ける2つの報告と次世代のCOVID-19ワクチン開発で参考になりそうな研究成果を紹介します。がん患者の94%がCOVID-19のmRNAワクチンに応答Pfizer/BioNTech社やModerna社のmRNAワクチン・BNT162b2やmRNA-1273が投与されたがん患者のほとんどが新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)への抗体を幸いにも発現しました1)。2回目の接種を済ませたがん患者123人中116人(94%)にSARS-CoV-2への抗体が認められました。ただし、先立つ6ヵ月間に抗CD20抗体リツキシマブ治療経験がある4人にはSARS-CoV-2への抗体が認められませんでした。また、骨髄腫やホジキンリンパ腫などの血液がん患者の抗体発現率は77%であり、固形がん患者の98%に比べて低めでした。血液がん患者は抗体活性も低めでした。今後の課題として、そのような不安要素がある患者へのがん治療後の3回目の接種の検討などが必要です2)。米国では今やワクチン接種済みのCOVID-19死亡例は1%に満たないAP通信社が米国疾病予防管理センター(CDC)の5月のデータを独自に調べた結果によると同国のCOVID-19死亡のほぼすべてはワクチン接種が済んでいない人でした3)。5月のおよそ11万のCOVID-19入院患者にワクチン接種が済んだ人はほとんどおらず僅か約1.1%の1,200人足らずでした。また、5月にCOVID-19で死亡した1万8,000人超にもワクチン接種が済んでいる人はほとんどおらず1%にも満たない(およそ0.8%)約150人のみでした。好中球の投網でCOVID-19を一網打尽?Pfizer/BioNTechのmRNAワクチン接種でも発現4)しうることが知られるIgA抗体は粘膜表面に豊富でウイルス病原体の防御で重要な役割を担います。IgA抗体はウイルスに直接取り付いて細胞感染を阻止することに加え、免疫細胞表面にあるFc受容体と協力して抗菌活性を促しうることが知られています。Fc受容体を介したIgA抗体のウイルス感染への作用はこれまでよく分かっていませんでしたが、PNAS誌に掲載された新たな研究の結果5)、IgA抗体-ウイルス複合体は好中球のFc受容体に結びついてクモの巣状の仕掛け・NET(好中球細胞外トラップ)を投網の如く好中球に分泌させると分かりました。好中球が破裂(NETosis)して放たれるNETはウイルスを捉えて不活性化することも確認され、その抗ウイルス機能が裏付けられました。他の免疫活性がそうであるようにNETは有益である一方で行き過ぎると害をもたらします。IgA抗体が感染前に豊富に備わっていればNETは感染防御を担うでしょう。しかし感染でIgA抗体がたくさん作られてしまうとNETは炎症を引き起こしてむしろ病状を悪化させてしまう恐れがあります6)。SARS-CoV-2やインフルエンザウイルスなどに対抗するIgA抗体をあらかじめ備えておくための次世代のワクチン開発に今回の成果は参考になるでしょう。参考1)Addeo A, et al.Cancer Cell. 2021 Jun 18:S1535-6108,00330-5.2)94% of patients with cancer respond well to COVID-19 vaccines / Eurekalert3)Nearly all COVID deaths in US are now among unvaccinated / AP4)Turner JS, et al.Nature. 2021 Jun 28. [Epub ahead of print]5)Stacey HD, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 6;118.6)Researchers discover unique 'spider web' mechanism that traps, kills viruses / Eurekalert

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新型コロナ家庭内感染におけるワクチンの効果/NEJM

 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)ワクチンの接種は、家庭内感染を減少させるのだろうか。英国の全国データを分析した結果、検査陽性となる21日以上前にワクチンを接種していた感染者では未接種の感染者に比べ、家庭内感染のオッズ比が0.52~0.54と低かった。また、14日以上前に接種していた場合に家庭内感染の予防効果が認められた。英国・Public Health EnglandのRoss J. Harris氏らが、NEJM誌オンライン版2021年6月23日号のCORRESPONDENCEに報告した。 本調査では、Household Transmission Evaluation Dataset(HOSTED)のデータを用いた。HOSTEDは、英国において検査で確認されたすべてのCovid-19症例に関する情報があり、住所が同じ人々のデータがリンクされている。これらのデータを、英国でのすべてのCovid-19ワクチン接種に関する個人レベルのデータにリンクさせた。 SARS-CoV-2検査陽性となる21日以上前にアストラゼネカ製ワクチン(ChAdOx1nCoV-19)またはファイザー製ワクチン(BNT162b2)を少なくとも1回受けたSARS-CoV-2感染者からワクチン未接種の家庭内接触者への2次感染(発端患者の検査陽性後2〜14日に検査陽性と定義)のリスクについて、ワクチン未接種の感染者からワクチン未接種の家庭内接触者への2次感染リスクと比較した。Covid-19の発端患者の年齢と性別、家庭内の接触、地域、発端感染の暦週、剥奪指標(社会経済および他の因子の複合スコア)、世帯の種類や規模を調整し、ロジスティック回帰モデルを実施した。 主な結果は以下のとおり。・2021年1月4日~2月28日における、ワクチン未接種だった発端患者の家庭内接触者は96万765人のうち、9万6,898人(10.1%)が家庭内で2次感染した。・ワクチン未接種だった発端患者の家庭内を基準とした、検査陽性の21日以上前にワクチン接種を受けた発端患者の家庭内での2次感染の調整オッズ比(95%信頼区間)は、接種ワクチンがアストラゼネカ製の場合で0.52(0.43~0.62)、ファイザー製ワクチンの場合で0.54(0.47~0.62)だった。・今回のデータセットにおいて、ワクチン接種を受けた発端患者の93%が、接種が1回のみだった。・発端患者のワクチン接種時期による家庭内接触者間の感染リスクの評価では、ワクチン接種が検査陽性の14日以上前だった場合に感染予防効果が示された。

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第61回 医療従事者は新型コロナワクチン接種を義務とすべきか/忽那賢志

<先週の動き>1.医療従事者は新型コロナワクチン接種を義務とすべきか/忽那賢志2.64歳未満の接種目前もワクチン供給にブレーキ、今後の見通しは?3.オンライン初診の恒久化、今秋にも指針改定/厚労省4.全医療機関で勤務医の労働時間の実態調査へ/働き方改革5.費用対効果見合わず、後発品体制加算廃止を求める/財務省6.重点医療機関でクラスター、非接種の看護師12人が感染/沖縄1.医療従事者は新型コロナワクチン接種を義務とすべきか/忽那賢志感染症専門医・忽那 賢志氏がYahoo!ニュースに寄稿した内容が話題となっている。わが国においての新型コロナワクチン接種は、あくまでも希望制として進められているが、「医療従事者であってもワクチンを接種しない権利は守られるべきか、医療従事者は原則としてワクチンを接種すべきか」は、簡単に答えが出せない問題である。忽那氏は、国内におけるワクチン接種をしなかった医療従事者を含む医療機関でのクラスター発生事例を紹介し、「個人の『接種しない権利』は守られるべき」としながらも、「しかし医療従事者の場合は、ワクチン接種をしないことが直接患者さんへの被害につながることがあり、一般の方とは少し分けて考えるべきなのではないかと思います」と意見を綴った。同氏は、自身のTwitterアカウントで「こういう意見もあるよという程度のものですので議論のきっかけになれば幸いです」とコメントしている。(参考)医療従事者は新型コロナワクチン接種を義務とすべきか(Yahoo!ニュース)忽那賢志氏 Twitter(@kutsunasatoshi)2.64歳未満の接種目前もワクチン供給にブレーキ、今後の見通しは?河野規制改革担当相は、各自治体への新型コロナウイルスワクチン供給が、7月下旬以降、希望している量の3分の1程度になるとの見通しを明らかにした。これは、6月末までに1億回分が供給されたファイザー製ワクチンの供給量が今後減少するため。ワクチンの供給不足を理由に、新規予約を停止する自治体もあり、その影響で予約患者のキャンセル手続きに入った医療機関も出ている。当初伸び悩んでいたワクチン接種件数だが、「オリンピック開催の7月までに65歳以上の接種を完了させる」という目標達成のため、1日100万件接種の実施を推進してきた。各自治体は、国からの供給量が減少する中、接種計画の見直しを迫られる。(参考)ブレーキかかるワクチン接種 募る不満「政府も手探り」(朝日新聞)ワクチン供給に不安が94% 都道府県庁市区、共同通信調査(共同通信)ワクチン供給 “減少の見通し” 自治体の接種に影響も(NHK)3.オンライン初診の恒久化、今秋にも指針改定/厚労省25日、「経済財政運営と改革の基本方針2021(骨太の方針)」と「規制改革実施計画」が閣議決定された。規制改革実施計画には、「デジタル時代に向けた規制の見直し」としてオンライン診療・服薬指導の特例措置の恒久化が含まれており、今秋までに対象となる症状などを定める見込み。なお、オンライン診療での初診はかかりつけ医を原則としているが、カルテで患者状態が把握できる場合や、事前に基礎疾患などを確認して、オンライン診療が可能と医師と患者が判断した場合は、初診からのオンライン診療を認める方針。(参考)初診からオンライン診療 恒久化へ秋にも指針改定 厚労省(NHK)オンライン初診、秋にも対象症状を線引き 厚労省(日経新聞)資料 令和3年「規制改革実施計画」(内閣府)4.全医療機関で勤務医の労働時間の実態調査へ/働き方改革厚労省は、1日に開催された「医師の働き方改革の推進に関する検討会」で、医療機関における医師労働時間短縮計画の作成ガイドライン案を修正し、2023年度末までは努力目標とすることを発表した。今年2月に成立した改正医療法により、2024年4月から診療に従事する勤務医に対して時間外労働の上限規制が適用される。このため、2021年からすべての医療機関に対して、医師の労働時間の調査を行い、各都道府県に設けられた医療機関勤務環境評価センターへの報告が求められる。また、現状で時間外労働が960時間を超える医師がいる病院で、2024年以降も特例のB・C水準の取得を希望する場合は、医師労働時間短縮の作成と医療機関勤務環境評価センターによる評価の受審が必須となる。(参考)23年度末までの医師時短計画は努力義務に 厚労省、作成ガイドライン案修正(CBnewsマネジメント)医師の労働時間把握へ、全病院に調査 21年度、厚労省(同)医師時短計画作成は努力義務だが「B水準等指定の前提」な点に変化なし、急ぎの作成・提出を―医師働き方改革推進検討会(1)(GemMed)第12回医師の働き方改革の推進に関する検討会 資料(厚労省)5.費用対効果見合わず、後発品体制加算廃止を求める/財務省財務省は29日に、国の事業に無駄がないか調べる予算執行調査について公表した。これまで、後発医薬品については、保険薬局を対象に「後発医薬品調剤体制加算」を設けて使用促進を図っており、2023年度末までに後発品の使用割合を、すべての都道府県で80%以上とする目標を設定している。現状では、保険薬局の7割超が加算を取得し、減算制度の適用はわずか0.3%。残りの薬局が目標を達成すると200億円の抑制効果がある一方、加算は年1,200億円に上るため、費用対効果が極めて薄いと財務省は主張している。来年の予算編成に向け、厚労省に見直しを求める。(参考)後発薬の診療報酬加算、廃止求める 財務省が調査(日経新聞)後発医薬品調剤体制加算、廃止を含めた見直し要請 財務省・調査「費用対効果も見合っていない」(CBnewsマネジメント)資料 令和3年度 予算執行調査の調査結果の概要(6月公表分)(財務省)6.重点医療機関でクラスター、非接種の看護師12人が感染/沖縄沖縄県は30日に、重点医療機関である沖縄県立中部病院において新型コロナウイルスのクラスターが発生したことを発表した。クラスターは5月24日~6月17日にかけて発生。7月1日時点で患者36人(うち死亡は17人)と職員15人の計51人の感染が報告された。このうち、ワクチン接種を希望しなかった看護師12人が感染したことが明らかになった。同院では6月17日を最後に新たな感染者は確認されていない。(参考)ワクチン非接種の看護師12人が感染 沖縄の県立病院(産経新聞)沖縄県立中部病院でクラスター 患者ら50人感染(毎日新聞)

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誕生日会のCOVID-19リスクは?

 COVID-19の蔓延阻止のための政策の多くは、職場や食事の場などの集いに対応しているが、身内の集いが感染の場として重要かもしれない。米国・ランド研究所のChristopher M. Whaley氏らは、家族の誕生日後にCOVID-19が増加するかどうか調査することにより、パーティーと新型コロナウイルス感染との関連を調べた。その結果、COVID-19有病率の高い郡(county)の世帯において、誕生日がCOVID-19診断の増加と関連していることが示唆された。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2021年6月21日号に掲載。 本研究は、米国で民間保険に入っている290万世帯について、2020年1月1日~11月8日の全国的データを使用した横断的研究で、過去2週間に誕生日があった世帯とない世帯の新型コロナウイルス感染を比較した。その週における郡レベルのCOVID-19有病率によって層別化し、世帯の大きさ、週および郡による違いを調整した。本研究では、誕生日に関連した世帯レベルの感染率が、誕生日の種類(例:子供の誕生日/大人の誕生日、50歳の誕生日などの節目の誕生日)、毎週土曜日の郡レベルの降水量(パーティーを屋内にする可能性を考慮)、郡における政治的傾向、州における自宅待機の方針でどう異なるかについても比較した。 主な結果は以下のとおり。・研究対象の290万世帯のうち、COVID-19有病率が最も高い十分位数だった群において、過去2週間以内に誕生日があった世帯はなかった世帯に比べ、COVID-19診断が1万人当たり8.6人(95%CI:6.6~10.7)多く、郡レベルの有病率(1万人当たり27.8人)に対して31%増加していた。一方、COVID-19有病率が第5十分位数だった群では、誕生日があった世帯はなかった世帯に比べ、COVID-19診断が1万人当たり0.9人(95%CI:0.6~1.3)多かった(相互作用のp<0.001)。・COVID-19有病率が最も高い十分位数の世帯におけるCOVID-19の診断の増加は、子供の誕生日の後では1万人当たり15.8人(95%CI:11.7〜19.9)だったのに対し、大人の誕生日の後は1万人当たり5.8人(95%CI:3.7~7.9)だった(相互作用のp<0.001)。・節目の誕生日、郡の政治的傾向、降水量、自宅待機の方針による違いは認められなかった。

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AZ製ワクチン接種後の血栓症の診療の手引き・第2版/日本脳卒中学会・日本血栓止血学会

 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のワクチン接種が始まり、全国で一般市民に対しても接種が急速に進んでいる。その一方で、2021年3月以降、アストラゼネカ社アデノウイルスベクターワクチン(商品名:バキスゼブリア)接種後に、異常な血栓性イベントおよび血小板減少症を来すことが報道され、4月に欧州医薬品庁(EMA)は「非常にまれな副反応」として記載すべき病態とした。また、ドイツとノルウェー、イギリスなどからもバキスゼブリア接種後に生じた血栓症のケースシリーズが相次いで報告され、ワクチン接種後の副反応として血小板減少を伴う血栓症が問題となった。この血栓症は、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)と類似した病態と捉えられ、VITTやVIPITという名称が用いられた(本手引きでは血小板減少症を伴う血栓症[TTS]を用いる)が、本症の医学的に適切な名称についてはいまだ議論があるところである。 海外では、国際血栓止血学会、米国血液学会などからTTSに関する診断や治療の手引きが公開されており、WHOからも暫定ガイドラインが発表された。海外と医療事情が異なるわが国には、これまで本疾患に対する診療の手引きは存在しなかったため、日本脳卒中学会と日本血栓止血学会は、COVID-19ワクチンに関連した疾患に対する診断や治療をまとめ、日常診療で遭遇した場合の対応方法を提言するために2021年6月に「アストラゼネカ社COVID-19ワクチン接種後の血小板減少症を伴う血栓症の診断と治療の手引き・第2版」(2021年6月)を作成、公開した。まれだが発症すると致死的なTTS TTSの特徴は1)ワクチン接種後4~28日に発症する、2)血栓症(脳静脈血栓症、内臓静脈血栓症など通常とは異なる部位に生じる)、3)血小板減少(中等度〜重度)、4)凝固線溶系マーカー異常(D-ダイマー著増など)、5)抗血小板第4因子抗体(ELISA法)が陽性となる、が挙げられる。TTSの頻度は1万人~10万人に1人以下と極めて低いが、これまでに報告されたTTSの症例は、出血や著明な脳浮腫を伴う重症脳静脈血栓症が多く、致死率も高い。また、脳静脈血栓症以外の血栓症も報告されているので、極めてまれな副反応であるが、臨床医はTTSによる血栓症を熟知しておく必要がある。目次はじめに1 TTSの診断と治療の手引きサマリー 1)診断から治療までのフローチャート 2)候補となる治療法2 TTSの概要 1)TTSとは 2)ワクチン接種後TTSの発症時期と血栓症の発症部位3 TTSとHITとの関連4 TTSの診断 1)TTSを疑う臨床所見  2)検査 3)診断手順 4)鑑別すべき疾患と見分けるポイント5 TTSの治療 1)免疫グロブリン静注療法 2)ヘパリン類 3)ヘパリン以外の抗凝固薬 4)ステロイド 5)抗血小板薬 6)血小板輸血 7)新鮮凍結血漿 8)血漿交換 9)慢性期の治療おわりに 付1)血栓症の診断 付2)脳静脈血栓症の治療 血栓溶解療法(局所および全身投与)/血栓回収療法/開頭減圧術/抗痙攣薬 付3)COVID-19ワクチンとは 文献 同手引きでは「おわりに」で「TTSは新しい概念の病態であり、確定診断のための抗体検査(ELISA法)の導入、治療の候補薬の保険収載、さらにはワクチンとの因果関係の解明など、多くの課題が残されている。今後、新たな知見が加わる度に、本手引きは改訂していく予定」と今後の方針を記している。

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COVID-19後遺障害に関する実態調査/厚生労働省

 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)への対策として定期的に厚生労働省で開催されている「新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボード」の第39回(令和3年6月16日)において、「COVID-19 後遺障害に関する実態調査(中間集計報告)等」が報告された。 本報告は、2つの中間報告と1つの最終報告で構成され、(1)中等症以上を対象としたCOVID-19の後遺障害、(2)COVID-19の長期合併症の実態把握と病態理解解明、(3)COVID-19による嗅覚、味覚障害の機序と疫学、予後の解明の3つが報告された。 本稿ではその概要をお届けする。退院3ヵ月後でも「筋力低下」、「息苦しさ」、「倦怠感」を自覚 「COVID-19後遺障害に関する実態調査」〔中間集計報告〕(研究代表者:横山 彰仁氏)は、「中等症以上のCOVID-19の、とくに呼吸器関連における他覚・自覚症状の遷延(いわゆる後遺症)の実態とその予測因子を把握すること」を目的にCOVID-19で入院した967例(2020年9月~2021年5月)を調査している(ただし中間報告の対象は、512例)。 その結果、退院3ヵ月後の肺CT画像所見では54%に何らかの所見があった。また、重症度別入院時症状と3ヵ月後自覚症状の比較では、3ヵ月後にみられた自覚症状では「筋力低下」、「息苦しさ」、「倦怠感」が顕著にみられた。なかでも「筋力低下」、「息苦しさ」は重症度に依存するという。退院後もCOVID-19関連の自覚症状があると精神や社会活動に影響がある 「COVID-19長期合併症の実態把握と病態生理解明に向けた基盤研究」〔中間報告〕(研究代表者:福永 興壱氏)は、「日本におけるCOVID-19の長期合併症の実態把握を行う」ことを目的に、COVID-19 PCR検査もしくは抗原検査陽性で入院した522例(2020年1月~2021年2月)を調査している。 その結果、疲労感・倦怠感、息苦しさ、筋力低下、睡眠障害、思考力・集中力低下、脱毛に関しては退院時までに認めた患者の3割以上が、診断6ヵ月後でも認めており、遷延する症状と考えられた。また、症状が精神的、社会的活動に与える影響については、前記の遷延する症状が1つでもあると、健康に関連したQOLは低下し、不安や抑うつおよびCOVID-19に対する恐怖の傾向は強まり、睡眠障害を自覚する傾向が強まった。一方で、診断6ヵ月後のアンケート結果から、約8割の対象者は罹患前の健康状態に戻ったと自覚していたと回答している。「嗅覚・味覚障害」について約6割の入院患者に症状あり 「COVID-19による嗅覚、味覚障害の機序と疫学、予後の解明に資する研究」〔最終報告〕(研究代表者:三輪 高喜氏)は、「わが国におけるCOVID-19による嗅覚障害、味覚障害の発生頻度や特徴を把握するとともに、どの程度の期間症状が持続するかおよびその予後を把握すること」を目的に、病院入院中、ホテル療養中の無症状・軽症・中等症のCOVID-19患者(20~59歳)の参加希望者を調査。これらのうちアンケート回答者の251例(内119例に嗅覚・味覚検査を実施)が対象(2021年2月18日~5月21日)。 その結果、入院・療養中に「嗅覚・味覚障害あり」が37%、「嗅覚障害のみ」が20%、「味覚障害のみ」が4%、「嗅覚・味覚障害なし」が39%だった。また、嗅覚障害を自覚する例の多くが嗅覚検査でも正常値以下を示したが、味覚障害を自覚する例の多くは味覚検査は正常だった。そのほか、1ヵ月後までの改善率は嗅覚障害が60%、味覚障害が84%であり、海外の報告とほぼ一致し、QOLの変化については、食事が楽しめなくなったことなどに嗅覚・味覚障害と強い相関を認めた。

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HIV陽性者の突然死発生率は?院外心停止の死亡例を全例調査/NEJM

 米国・カリフォルニア大学のZian H. Tseng氏らは、「Postmortem Systematic Investigation of Sudden Cardiac Death study:POST SCD研究」において、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性者はHIV感染の非判明者と比べて、心臓突然死(推定)および心筋線維症の発生率が高いこと、また、HIV陽性者の心臓突然死(推定)の3分の1は潜在的な薬物過剰摂取に起因していたことを明らかにした。これまで、HIV感染者における心臓突然死および不整脈による突然死の発生率について、詳細は明らかになっていなかった。NEJM誌2021年6月17日号掲載の報告。HIV陽性の院外心停止による死亡例を全例調査 研究グループは、2011年2月1日~2016年9月16日の期間に、サンフランシスコで発生した、18~90歳のすべての院外心停止による死亡例(HIV感染判明の有無を問わず)を対象に、包括的な培検ならびに毒性学的・組織学的検査を行い、心臓突然死と不整脈による突然死の発生率を検討した。 対象期間にサンフランシスコで18~90歳のHIV陽性者の死亡は1,379例発生し、これらのうち予期せぬ死亡は610例であった。そのうち、救急医療サービス(EMS)の記録および現場調査により院外心停止と判断されたのは109例で、遺族が解剖を拒否した1例を除く108例で剖検が行われた。HIV陽性者は、心臓突然死と心筋線維症の発生率が高い 院外心停止109例中、WHOの心臓突然死(推定)の基準を満たしたのは48例(剖検実施47例)で、そのうち半数以下(22例)は不整脈が原因であった。 2011年2月1日~2014年3月1日の期間に、HIV感染が確認されておらず心臓突然死と推定された死亡は505例発生した。 心臓突然死(推定)による死亡の発生率は、HIV感染の判明者で53.3例/10万人年、非判明者で23.7例/10万人年であった(発生率比:2.25、95%信頼区間[CI]:1.37~3.70)。不整脈による突然死の発生率は、それぞれ25.0例/10万人年、13.3例/10万人年であった(1.87、0.93~3.78)。 心臓突然死(推定)のうち、潜在的な薬物過剰摂取に起因する死亡は、HIV感染の判明者が非判明者よりも多かった(34% vs.13%)。また、HIV陽性者では、感染の非判明者よりも、組織学的に間質性心筋線維化が高度であった。

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第64回 内憂外患に苦慮、初のオンライン代議員会で露呈した日医の内情

日本医師会(日医)から6月11日、定例代議員会に関する案内が送られてきた。「通常と異なる開催方法」と書かれていた。新型コロナウイルス感染症の感染状況を踏まえ、テレビ会議システムを用いて開催するほか、中川 俊男会長の挨拶と議案審議のみを実施。また、代議員の質問に対する執行部からの回答は当日行わず、『日本医師会雑誌』8月号で誌面回答するという。週刊誌による中川会長のスキャンダル記事や日医への批判記事が相次ぐ中、執行部に不都合な質問がテレビ会議を通じて流れることを避けようとしたのかと勘繰りたくなった。外患には対処、しかし内憂には…『日本医師会雑誌』が会員制雑誌のため、後日、質疑応答を載せた同誌8月号か、該当ページのコピーを頂けないか、と日医広報課に尋ねたところ、役員に打診してみるとの回答だった。日医会館では昨年末、反マスク・反ウイルスを掲げる団体から抗議を受けると、敷地と道路の間にフェンスが置かれ、週刊誌報道が始まると、正面玄関内にセキュリティゲートが設けられた。週刊誌への情報提供の多くは、内部からの告発と見られる。“外堀”は物理的に固められても、内部に敵がいるのではどうしようもない。定例代議員会の案内が送られた前後から、臨時代議員会の開催や、中川会長の解任動議を求める動きが当日あるとの話が流れた。しかし、6月27日の定例代議員会当日に波乱はなかった。広報課に聞くと、前日26日の議事運営委員会において、急な動議などは受け付けないことを決めたという。質疑応答に関しては、『日本医師会雑誌』への掲載に加え、28日正午をめどに代表質問と回答を日医ホームページにアップするという。限定的な質問対応で定例代議員会を乗り切る執行部中川会長は冒頭の挨拶で、新型コロナウイルス感染症対応を中心とした日医のこれまでの取り組みや今後の方針を説明した。事前に寄せられた代表質問は16件あったという。池田 秀夫・定例代議員会議長(前佐賀県医師会会長)は質問に関して、6月30日までに書面で日医総務課宛に提出することを求めるとともに、「会長挨拶と事業報告に関連しないと判断した場合、取り上げない場合もあることを承知してほしい」と述べた。中川会長は挨拶の中で「開かれた医師会」を約束したと述べたが、例年のような活発な質疑応答はなくなり、事実上の“統制”を敷いたと感じた。定例代議員会は、予定通り約1時間で閉会した。日医と距離置く政治家とマイナス改定狙う財務省中川会長は、新型コロナに対する日医の成果をみずから評価し、総選挙を前に医療現場の声を国政に届けるため医政活動への協力を呼び掛けたりした。しかし、日医が支持する自民党国会議員らは冷ややかだ。というのも、会員医師に対し、日医がコロナ対策への協力を強く要請する様子が見られず、毎週のように週刊誌で報じられるスキャンダルや批判記事によるイメージダウンもあり、日医と距離を置く姿勢が出ているという。「医政活動への協力」を求めるのは、言うまでもなく2022年度の診療報酬のプラス改定が念頭にあるからだ。しかし財務省は、限られた財源を新型コロナ感染症に対応する医療機関に集中投入することを大義名分に、マイナス改定を目指しているという。医療政策会議も「内向き」の評中川会長は、挨拶の結びで「政府与党と緊密に連携し、あるべき医療政策を実現していきたい」と述べた。令和3年度日本医師会事業計画に書かれた重要課題20項目のトップにも「医療政策の提言と実行」が掲げられている。また、日医の中に「医療政策会議」があり、学術推進会議、生命倫理懇談会と並ぶ日医の「3大委員会」の1つに位置付けられている。委員は都道府県医師会長が多く、厚生労働省社会保障審議会委員を務めた田中 滋氏(慶應義塾大学名誉教授、埼玉県立大学理事長)や、中川氏の出身母体である北海道医師会の長瀬 清会長などが議長を務め、現在は権丈 善一氏(慶應義塾大学商学部教授)だ。ある医療政策の研究者は「中川会長は医療政策に関しては保守的だが、権丈氏も同様。医療政策会議の報告書もインパクトのある内容が少なく、内向きの会議にして見えない」と指摘する。これでは、医発の医療政策に存在感がないのも致し方ないのかもしれない。

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COVID-19に対する政府対応の質がメンタルヘルスに及ぼす影響

 COVID-19のパンデミックは、公衆衛生、経済、メンタルヘルスに深刻なダメージを与えている。カナダ・トロント大学のYena Lee氏らは、ウイルス感染を減少させるための政府の厳格な措置をタイムリーに実施することが、メンタルヘルスにベネフィットをもたらすと仮定し、抑うつ症状発現率の減少に影響するかを調査するためシステマティックレビューを行った。Journal of Affective Disorders誌2021年7月1日号の報告。 政府が実施したCOVID-19に対する対応の厳格さおよびタイムリーさの違いがうつ症状の発症をどの程度緩和するかを調査するため、33ヵ国の研究(114件、64万37例)のシステマティックレビューを実施した。高所得国18ヵ国、上位中所得国9ヵ国、下位中所得国6ヵ国からのデータが含まれた。政府が実施したCOVID-19に対する対応の厳格さおよびタイムリーさの評価には、Oxford COVID-19 Government Response("Stringency")Indexを用いた。うつ病の定義は、PHQ-9スコア10以上またはPHQ-2スコア3以上とした。 主な結果は以下のとおり。・臨床的に有意な抑うつ症状を有する参加者の割合は、21.39%(95%CI:19.37~23.47)であった。・臨床的に有意な抑うつ症状の有症率は、政府が厳格な政策をタイムリーに実施した国で有意に低かった。・政府の対応によるこの効果は、調査開始時のCOVID-19発生率、ヘルスケアへのアクセスと質の指標、研究にCOVID-19患者を含めた場合でも、有意なままであった。・本結果に影響を与える可能性のある因子として、ロックダウン期間の違い、研究参加者およびアウトカム評価者の盲検化の欠如、抑うつ症状の重症度に対するレトロスペクティブ評価などが考えられる。 著者らは「COVID-19の蔓延を封じ込めるために厳格な対応を講じた政府は、国民の身体的な健康だけでなく、メンタルヘルスに対してもベネフィットをもたらした」としている。

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2020年の米国平均余命、2018年から約2年短縮/BMJ

 米国では、2018~20年の平均余命(life expectancy)が他の高所得国よりもはるかに大きく短縮し、とくにヒスパニック系および非ヒスパニック系黒人集団で顕著であった。米国・バージニア・コモンウェルス大学のSteven H. Woolf氏らが、分析結果を報告した。2020年は新型コロナウイルス感染症(COVID-19)のパンデミックにより世界中の人々が命を落としたが、米国では他の高所得国に比べ死亡者数が多かったことから、2020年の死亡者数が米国の平均余命や他国との差にどのような影響を与えたかを分析したもの。著者は、「長期にわたり拡大している米国の健康上の不利益、2020年の高い死亡率、持続的な人種・民族的マイノリティに対する不公平な影響は、長年の政策選択と組織的な人種差別の産物であると考えられる」と述べている。BMJ誌2021年6月23日号掲載の報告。米国と他の高所得国16ヵ国について分析 研究グループは、米国および他の高所得国16ヵ国(オーストリア、ベルギー、デンマーク、フィンランド、フランス、イスラエル、オランダ、ニュージーランド、ノルウェー、韓国、ポルトガル、スペイン、スウェーデン、スイス、台湾、英国)の2010~18年および2020年の平均余命を、米国は国立健康統計センター(NCHS)、その他の高所得国は死亡データベース(Human Mortality Database)のデータを用いて分析した。オーストラリア、カナダ、ドイツ、イタリア、日本は、死亡データが不完全であったため分析には含まなかったという。 評価項目は、男女別の出生時の平均余命ならびに25歳時と65歳時の平均余命で、米国のみ人種・民族別の平均余命も分析した。なお、対象国の多くで生命表データが入手できなかったため、2019年は分析から除外した。また、2020年の平均余命は、2020年の年齢別死亡率の推定値からシミュレーションし、確率的誤差を10%として算出した。米国は他高所得国の8.5倍となる1.87年短縮、人種・民族的な差も 米国と他高所得国の平均余命の差は、2010年の1.88年(米国の平均余命:78.66歳vs.他高所得国の同平均値:80.54歳)から、2018年には3.05年(78.74歳vs.81.78歳)に拡大していた。2020年では、米国の平均余命は76.87歳で、2018年から1.87年短縮していた。同値は、他高所得国の平均短縮幅(0.22年)の8.5倍で、両者の差は4.69年とさらに拡大した。 2018~20年の米国の平均余命の低下は、人種・民族的マイノリティにより差がみられ、ヒスパニック系では3.88年、非ヒスパニック系黒人では3.25年であったのに対して、非ヒスパニック系白人では1.36年であった。ヒスパニック系と非ヒスパニック系黒人の平均余命の短縮は、他高所得国のそれぞれ18倍および15倍に上った。 米国では2010年以降、黒人と白人の平均余命の差が縮まってきていたが、2018年から2020年にかけてその縮小は消失し、黒人男性の平均余命は1998年以来の最低水準となる67.73歳で、長年続いていたヒスパニック系の優位性もほぼなくなった。

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