ホワイトホール・スタディ（Whitehall study）はフラミンガム・スタディの「英国版」ともいわれるもので、英国の国家公務員を対象とした大規模な前向きコホート研究である。1967年に開始された「第I期」、1985年に開始された「第II期」がある。糖尿病に関連した論文では、糖尿病は発症の3～6年前から、空腹時血糖値、75g経口糖負荷試験の2時間値、HOMAα、HOMAβが急激な変動を示す（Tabak AG, et al. Lancet. 2009;373:2215-2221.）という臨床的にインパクトが大きい研究報告がある。また、50歳時における心血管の健康スコア7項目（喫煙、食事、運動、BMI、空腹時血糖値、コレステロール値、血圧）が認知症のリスクと関連していることも2019年に報告されている（Sabia S, et al. BMJ. 2019;366:l4414.）。　日本における久山町研究でも2型糖尿病と認知症の関連が報告されているが、ホワイトホールIIにおいての2型糖尿病の発症年齢と認知症のリスクとの関連が示されたことが、JAMA誌2021年4月27日号に掲載された。　10,095人（1985～88年の登録時に35～55歳、男性67.3％）を2019年3月末まで追跡。追跡期間31.7年（中央値）の間に、1,710人が2型糖尿病を発症し、639人が認知症と診断された。非糖尿病者の70歳における認知症の発症率は1,000人年当たり8.9なのに対し、2型糖尿病を5年以内に発症した場合は10.0、6～10年前では13.0、10年以上前で18.3であった。多変量解析では、70歳で糖尿病ではない場合に比較して、2型糖尿病の罹病期間が10年以上の際の認知症を発症するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）であり、6～10年ではHR 1.49（95％CI：0.95～2.32）、5年以内であればHR 1.11（95％CI：0.70～1.76）であり、2型糖尿病の発症時期が早いものほど認知症のリスクが高い傾向にあったという。認知症の発症リスクに関連する臨床検査値、社会人口学的因子、健康関連行動を調整した解析でも、2型糖尿病の発症年齢が5歳低下するごとに、70歳時点での認知症の発症のHRは1.24（95％CI：1.06～1.46）であり、糖尿病の発症年齢が低いほど認知症のリスクが高いことが報告された。　2型糖尿病患者における認知機能の低下には多くの要因が関与している。中枢神経系に広く分布しているインスリン受容体におけるインスリン抵抗性のためのシグナリングの異常、グルコースの代謝障害、細小血管障害による脳血流の障害、炎症や免疫反応の惹起、酸化ストレスなどの影響、さらには治療による低血糖なども認知機能に影響を及ぼす。糖尿病の罹病期間と認知機能が関連することは「当たり前」かもしれない。しかし、「当たり前」と思われることであっても、私たちに客観的な「事実」としてデータを明示するコホート研究には、それなりの迫力と説得力を感じざるを得ない。

　糖尿病や脳卒中の既往がない心血管イベント高リスク患者では、収縮期血圧目標を120mmHg未満とする厳格降圧が同目標を140mmHg未満とする標準降圧より、無作為割り付けされた治療を受けている期間と試験終了後の両方で、主要有害心血管イベントおよび全死因死亡の発生を有意に低下させることを、米国・アラバマ大学バーミングハム校のCora E. Lewis氏らがSPRINT試験の最終報告として示した。ただし、低血圧等の有害事象の発現率は、厳格降圧群で高かった。NEJM誌2021年5月20日号掲載の報告。試験終了後約1年間の追跡データも収集し解析　研究グループは、2010年11月～2013年3月に、50歳以上で糖尿病または脳卒中の既往がなく、降圧治療の有無にかかわらず収縮期血圧が130～180mmHgの心血管イベント高リスク患者（臨床的または不顕性心血管疾患、慢性腎臓病、フラミンガムリスクスコアに基づく10年以内の冠動脈疾患発症リスク15％以上、または75歳以上のいずれか1つ以上に該当）9,361例を登録し、収縮期血圧目標120mmHg未満の厳格降圧群（4,678例）と、同目標140mmHg未満の標準降圧群（4,683例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳卒中、心不全、または心血管死の複合である。試験期間終了時（2015年8月20日）までに発生した主要評価項目イベントは、主要解析のデータロック後に解析するとともに、2016年7月29日までの試験後の観察追跡データを解析した。追跡データを合わせても、120mmHgの厳格降圧群で有意に予後良好　追跡期間中央値3.33年において、試験期間中の主要評価項目イベントの発生は標準降圧群2.40％/年、厳格降圧群1.77％/年（ハザード比[HR]：0.73、95％信頼区間[CI]：0.63～0.86）、全死亡はそれぞれ1.41％/年および1.06％/年（0.75、0.61～0.92）であり、いずれも標準降圧群に比べ厳格降圧群で有意に低かった。低血圧、電解質異常、急性腎障害/腎不全、失神などの重篤な有害事象は、厳格降圧群で有意に高頻度であった。　試験期間中と試験後の追跡データを合わせると（追跡期間中央値3.88年）、厳格降圧群は標準降圧群に比べ主要評価項目イベントおよび全死亡が有意に低いままであった（主要評価項目のHR：0.76、95％CI：0.65～0.88、p＜0.001、死亡のHR：0.79、95％CI：0.66～0.94、p＝0.009）。有害事象の発生についても同様の傾向がみられたが、心不全の発生は両群で差は認められなかった。

　生活習慣病リスク因子に対する、薬物療法の実効的カバレッジ（保健システムを通して、実際に人々に健康増進をもたらすことができる割合）が上昇していることが、医薬基盤・健康・栄養研究所の池田 奈由氏らによって明らかにされた。LDLなどのコレステロール値はスタチン系薬剤によって効果的に抑えられている一方、降圧薬および糖尿病治療薬の有効性を改善するにはさらなる介入が必要だという。Journal of Health Services Research & Policy誌2021年4月号の報告。　保健システム評価指標を用い、日本における高血圧症、糖尿病および脂質異常症治療に対する健康介入の実効的カバレッジについて、その傾向を分析した。　過去15回にわたる国民健康・栄養調査（2003～17年）から、40～74歳の9万6,863人の横断的データを取得した。高血圧症、糖尿病および脂質異常症の治療必要性は、診断基準値と同等以上のバイオマーカーを示すこと、または投薬があるかどうかで規定した。投薬治療を受けた患者において、実際にバイオマーカーが低下する見込みのある割合を治療効果および実効的カバレッジとして定義し、最近傍マッチングにて推定した。　主な結果は以下のとおり。・2003～17年における年齢調整罹患率は、およそ高血圧症40％、糖尿病7％、脂質異常症33％のまま推移した。・2013～17年に治療された患者における平均治療効果は、収縮期血圧14.8mmHg（95％信頼区間：14.2～15.4）低下、HbA1c 1.2％ポイント（0.8～1.6）低下、非高密度リポタンパク質コレステロール57.9mg/dL（56.6～59.2）低下であった。・2003～07年における実効的カバレッジ（高血圧症：48.4％［44.7～52.0］、糖尿病：43.8％［35.7～51.8］、脂質異常症：86.3％［83.1～89.5］）に対し、2013～17年（高血圧症：76.2％［74.2～78.2］、糖尿病：74.7％［71.0～78.5］、脂質異常症：94.6％［93.3～95.9］）では、有意に上昇していた。

　亜鉛（Zn）は生体内に欠かせない必須微量元素で、血清濃度が低下することで成長や認知機能、代謝などさまざまな活動に障害をもたらす。実際、慢性腎臓病（CKD）患者では血清Zn濃度が低くなる傾向があることから、今回、川崎医科大学の徳山 敦之氏らが亜鉛欠乏症とCKD進行の関係性について調査を行った。その結果、亜鉛欠乏はCKD進行の危険因子であることが明らかになった。さらに、Zn濃度が低い患者において、観察期間中に亜鉛製剤を服用した患者のほうが主要評価項目のリスクが低かったとも結論付けた。PLoS One誌2021年5月11日号に掲載。　研究者らは2014年1月1日～2017年12月31日までの期間、当院の腎臓内科を受診した4,066例からZn濃度測定が行われていた577例を抽出。そのうち基準を満たす312例を亜鉛欠乏症診療ガイドラインに基づき、低Zn群（＜60μg/dL、n=160）と高Zn群（≥60μg/dL、n=152）の2群に割り付けた。観察期間は1年、主要評価項目を末期腎疾患（ESKD）または死亡と定義した。　主な結果は以下のとおり。・全体の平均Zn濃度は59.6μg/dL、eGFR中央値は20.3mL/min/1.73m2だった。・ベースライン時点で亜鉛製剤を服用していたのは全体で8例だった。・ベースライン時点のバイアス（年齢、性別、BMI、糖尿病や心血管疾患の有無、eGFR、CPR、血清アルブミン、ARB・ACE阻害薬の使用など）を傾向スコアマッチングで調整し、Cox比例ハザードモデルで解析した。・高Zn群と比較して、低Zn群ではネフローゼ症候群患者は多かったが、糖尿病、慢性肝疾患、腸疾患の患者数に差は見られなかった。・主要評価項目のESKDと死亡発生率は全体で100例（32.1％）発生し、低Zn群のほうが高Zn群より高かった（43.1％.vs 20.4％、p＜0.001）。・血清アルブミン濃度が低い患者では、主要評価項目のリスクは、高Zn群よりも低Zn群で3.31倍高かった。一方、血清アルブミン濃度が高い患者では、低Zn群と高Zn群の間で主要評価項目に差はみられなかった（p=0.52）。・競合するリスク分析によると、低Zn濃度がESKDに関連するものの、死亡には関連していないことを示した。さらに、傾向スコアマッチングでは、低Zn群は主要な結果でリスクが高いことが示された［調整済みハザード比：1.81（95％信頼区間：1.02、3.24）］。・血清のZn濃度とアルブミン濃度の間には交互作用がみられた（交互作用のp = 0.026）。

　高齢者の増加に伴い、心不全患者さんが大幅に増加する「心不全パンデミック」が訪れると予想されている（Shimokawa H, et al. Eur J Heart Fail. 2015;17:884-892.）。心不全パンデミックを避けるためには、心不全の発症予防が急務である。　今回、Framingham研究・PREVEND研究およびMESA研究の統合解析から、年代別に心不全発症の危険因子およびその集団寄与危険割合を検討した結果がBMJに報告された（Tromp J, et al. BMJ. 2021;372:n461.）。その結果、すべての年代において、男性・肥満・高血圧・糖尿病・喫煙・心筋梗塞および心房細動の既往が重要な危険因子であり、それらすべての集団寄与危険割合は75歳未満で75～77％、75歳以上で53％であった。つまり、75歳未満における心不全の4分の3、75歳以上では2分の1が、これらの危険因子により引き起こされているということが明らかになった。　残念ながら制御できない危険因子（男性および心筋梗塞・心房細動の既往）が含まれているため、制御可能な危険因子のみに限定した場合の集団寄与危険割合は不明であるが、男性の集団寄与危険割合は10～25％であること、心筋梗塞・心房細動の多くは心不全と同じ危険因子をコントロールすることで予防できることを考えると、心不全の約2分の1は、制御可能な危険因子（肥満・高血圧・糖尿病および喫煙）により引き起こされているのではないかと推測する。つまり、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙を完全にコントロールすることで心不全の2人に1人は予防できる可能性があると思われる。　心不全パンデミック対策においても、ほかの脳心血管病対策と同じように、肥満・高血圧・糖尿病および喫煙のコントロールが重要であろう。

　ダイエットでよく知られた現象にヨーヨー効果（yo-yo effect）がある。運動や食事でうまく減量できても、サボるとすぐに元の体重に戻ってしまうことが、玩具のヨーヨーの上下運動に似ていることから名付けられた。運動による筋肉量の維持を伴わずにカロリー制限だけで減量を試みると、減った筋肉量が脂肪に置換されてその後の減量が一層困難になる弊害もよく知られている。　STEPは抗肥満薬としてのGLP-1受容体作動薬セマグルチド注射薬開発を目的とした国際第III相試験プログラムである。すでにSTEP 1-3において、2型糖尿病の合併の有無に関係なく、セマグルチド2.4mg/週の投与により著明な体重減少がもたらされることが報告されている。STEP 4である本試験では、セマグルチドによる体重減少が投与を中止することでリバウンドするか否かを検討したwithdrawal trialである。　STEP 1-3とほぼ同様のプロトコルで実施された本試験において、対象患者はセマグルチド2.4mg投与20週後に2対1の割合でセマグルチド継続群と中止群にランダム化され、その後68週まで観察された。結果は、中止群では中止4週後にすでに体重のリバウンドが認められ、その後68週まで体重が増加し続けた。一方、継続群では68週までさらなる体重減少が持続した。つまりセマグルチド投与による体重減少効果は中止すると同時に消失すると考えられる。中止群における68週でのベースラインからの体重減少は論文中のグラフから見ると約8％程度である。STEP 1におけるプラセボ群における体重減少は約3％程度なので、概算すると中止48週後においても5％の体重減少は維持できている。単純に考えると中止1年後にはほぼ元の体重に戻ると考えていいだろう。　読者の多くも、外来で患者さんに「この薬はずっと飲み続けないとだめですか？」と質問されたことがあると思う。「薬で血糖（血圧、コレステロール値など）を抑えているので病気を治す薬ではありません。将来起こるかもしれない心臓病などの予防のためにずっと服用する必要があります」といつも答えているが、セマグルチドにもまったく同じことが言える。体重減少を維持するためには投与を続ける必要がある。長期投与に伴う安全性の問題、医療経済上の問題など、抗肥満薬としての一般的治療薬となるまでは解決すべき問題は山積していると思われる。

　身体活動に加えて、座位中心の生活習慣を2型糖尿病のリスク評価に含める必要がある。2型糖尿病のリスク低減には、身体活動の促進と座位中心の生活習慣の回避を併せた指導が重要であると、スペイン・ナバラ大学のMaria Llavero-Valero氏らによって示された。Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases誌2021年2月8日号の報告。　身体活動と座りがちな行動―。ともに独立して2型糖尿病進展との関連性が示されている。しかし、両者の組み合わせによる検証は乏しい。そのため、本研究では身体活動スコアの評価だけでなく、座位中心の生活習慣スコアも併せて評価し、2型糖尿病との関連性を比較検証した。　地中海コホートを用いたSUNプロジェクト開始時点において、2型糖尿病を発症していなかった参加者（1万9,524例）を中央値10.4年間追跡し、2018年に分析を実施した。身体活動と座りがちなパラメーター（テレビ視聴時間と座り時間）は質問票を通じて評価し、各身体活動量はMETs・時/週で表した。その後、8項目のアクティブ＋座位中心の生活習慣スコアを算出した。2型糖尿病はADA基準に従って定義した。潜在的交絡因子はCox回帰モデルを用いて調整した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、1万9,524例のうち175例に2型糖尿病の新規発症例が観察された。・多変数解析によって、高レベルの身体活動は2型糖尿病と強く逆相関し、最低カテゴリと最高カテゴリの間において有意な差を示した（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.32～0.79、p for trend＜0.001）。・身体活動だけでなく、より包括的なアクティブ＋座位中心の生活習慣の合計スコアも考慮すると、最低カテゴリと最高カテゴリの間にさらに強い差が示された（HR：0.40、95％CI：0.20～0.80、p for trend＜0.001）。

　COVID-19入院患者において、レニン-アンジオテンシン（RA）系阻害薬の継続有無による転帰の差はないことが、米国・ペンシルベニア大学のJordana B. Cohen氏によって明らかにされた。RA系阻害薬は、COVID-19入院患者でも安全に継続できるという。The Lancet. Respiratory Medicine誌2021年3月号の報告。　RA系阻害薬（ACE阻害薬またはARB）の服用は、COVID-19の重症度に影響を与える可能性が示唆されている。世界7ヵ国20の大規模な委託病院において、前向き無作為化非盲検試験REPLACE COVID試験（ClinicalTrials.gov：NCT04338009）を実施し、RA系阻害薬の継続と中止がCOVID-19入院患者の転帰に影響を与えるかどうか、検証した。　2020年3月31日～8月20日の期間、COVID-19で入院し、入院以前にRA系阻害薬を服用していた18歳以上の152例を登録し、RA系阻害薬による治療の継続群または中止群のいずれかにランダムに割り付けた（継続群75例、中止群77例）。主要評価項目は、4項目（死亡までの期間、人工呼吸器の持続時間、腎代替療法または昇圧剤療法の時間、および入院中の多臓器不全）のランク付けによる総合ランクスコア。intention-to-treat集団にて、1次分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・試験対象は、平均年齢62歳（SD12）、女性45％、平均BMI 33kg/m2（SD8）で、52％は糖尿病患者だった。・RA系阻害薬中止群と比較して、継続群は総合ランクスコアに影響を与えなかった（継続群：ランクスコア中央値73［IQR：40～110］、中止群：81［38～117］、β係数8［95％CI：－13～29］）。・中止群の77例中14例（18％）に対して、継続群の75例中16例（21％）が集中治療室での治療または侵襲的人工呼吸を必要とした。・中止群の77例中10例（13％）に対して、継続群の75例中11例（15％）が死亡した。・中止群の28例（36％）と継続群の29例（39％）に、少なくとも1件の有害事象（各治療群間における有害事象のカイ二乗検定 p＝0.77）があった。・フォローアップ中、2群間の血圧値、血清カリウム値、血清クレアチニン値に差は認められなかった。

　SGLT2阻害薬の活躍の場が拡大している。AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）のSGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、進行リスクのある成人の慢性腎臓病（CKD）における適応承認を米国で取得した。適応症は、慢性腎臓病におけるeGFRの持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、および心不全入院のリスク低減。　ダパグリフロジンは、経口で1日1回投与の、ファーストインクラスの選択的SGLT2 阻害剤であり、心臓、腎臓、膵臓における基本的な関連性の解明に伴い、心臓・腎臓に及ぼす影響から、予防、そして臓器保護へと研究は進化している。　CKDは、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患で、世界で約8.4憶人の患者がいると推定されている。そして、その多くはまだ診断されていない状態である。CKDを発症する最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎で、CKDは高い有病率や、心不全や若年死をもたらす心血管イベントリスクの増加に関与している。最終的に末期腎不全（ESKD）に進行すると血液透析や腎移植を必要とする状態となる。　アメリカ食品医薬品局（FDA）による今回の承認は、DAPA-CKD試験（第III相）の良好な結果に基づいており、また、本年の初めにFDAより付与された優先審査指定に続くもの。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。　第III相DAPA-CKD試験においてダパグリフロジンは、CKDステージ2～4、かつ、尿中アルブミン排泄の増加を認める患者を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）もしくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による標準治療への併用で、腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合評価項目を、プラセボと比較し39％低下させた（p

第2回　その胸やけ症状、本当に胸焼け？―Key Point―悪性腫瘍を疑う症状や所見（red flag sign）がないか確認機能性ディスペプシアの診断基準を満たすか検討ピロリ検査が陽性なら除菌。陰性ならプロトンポンプ阻害薬を処方する同僚医師から30代前半の女性の診察を頼まれました。食後の胃もたれと軽い嘔気が1年以上続いているようです。胃カメラでは異常がなく、ヘリコバクター・ピロリ菌感染症もありません。プロトンポンプ阻害薬（PPI）を処方しましたが、あまり効果がありません。「機能性ディスペプシア」と思われました。原因がわからないまま症状が続くことが、とても辛かったようです。2週間に一度、外来に来ていただき訴えに共感しながら傾聴するよう心がけました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。◆今回おさえておくべき症状はコチラ！【悪性腫瘍を疑うred flag sign】予期せぬ体重減少、嚥下障害、吐気/嘔吐、黒色便、貧血、血小板増多、胃がんの家族歴、治療に反応しないディスペプシア。日本では胃がんの発生が多いので、症状がなくても1～2年に1度の胃カメラが薦められている。【STEP1】患者の症状に関する勘違いを修正しよう！患者が症状を勘違いしていること、よくありますよね。【STEP2】ディスペプシアを起こす原因を探る1)逆流性食道炎消化性潰瘍ヘリコバクター・ピロリ菌感染症胃がん胃不全麻痺セリアック病クローン病膵炎膵がん胆石心筋梗塞糖尿病副腎不全など原因がわからないものを機能性ディスペプシア（FD:functional dyspepsia）と呼ぶ薬剤内服歴を確認することが重要。とくにNSAIDs、アスピリン、鉄剤、抗菌薬、レボドパ、ピル、ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こす胃カメラで見つかる疾患の頻度1)＞70%は異常なし → 機能性ディスペプシア＜10%は消化性潰瘍＜1%が上部消化管悪性腫瘍【機能性ディスペプシア の診断基準　RomeIV】下記のいずれかの症状が6ヵ月以上前からあり、最近3ヵ月持続しているつらいと感じる食後のもたれ感つらいと感じる摂食早期の飽満感つらいと感じる心窩部痛つらいと感じる心窩部灼熱感かつ、症状を説明しうる器質的疾患はない。食後愁訴症候群(PDS：postprandial distress syndrome)と心窩部痛症候群 (EPS：epigastric pain syndrome)に分類される機能性ディスペプシアと過敏性腸症候群はよく合併する2)【STEP3】治療とその注意点をおさえる2)red flag signがなければ、胃カメラは行わずピロリ菌検査を行う。陽性だったら除菌する。陰性だったらPPI（プロトンポンプ阻害薬）を4～8週間投与する。無効なら少量の三環系抗うつ薬を考慮する日本人の60歳以上では、50%以上はヘリコバクター・ピロリに感染しているピロリ菌感染症は消化性潰瘍、胃がん、胃リンパ腫と関係がある。PPIの機能性ディスペプシアに対するNNT（number needed to treat、治療必要数)は133)であるPPIの副作用4)で最も多いのは下痢と頭痛。 PPIの種類を変えると下痢は良くなることがある。このほか、市中肺炎、急性の腸管感染症、Clostridium difficile感染症、急性間質性腎炎、顕微鏡的大腸炎、骨粗鬆症、ビタミンB12欠乏症を増加させるので注意。ビスフォスフォネート製剤はよくディスペプシアを起こすばかりか、食道潰瘍や胃潰瘍も起こすので要注意。もし、ビスフォスフォネート製剤を飲んでいるならば中止する禁煙やアルコールの減量を薦める消化管運動機能改善薬であるアコチアミドも臨床試験で有効性が示されている漢方では六君子湯や半夏厚朴湯が効果ありと言われている＜参考文献・資料＞1）Talley NL, et al. N Engl J Med.2015;373:1853-1863.2）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 2020;856-8573）Pinto-Sanchez MI, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 21;11:CD011194.4）上田剛士著. 日常診療に潜む　クスリのリスク.医学書院.p93-99. 2017.日本消化器学会編.機能性消化管疾患診療ガイドライン.2014―機能性ディスペプシア（FD）

連載の第1回では、循環器医ががん医療に参画し始めた背景について向井先生が解説しました。第2回ではアントラサイクリン心筋症・心不全にも新たなアプローチが求められていることについて、大倉が解説します。重篤な心不全で見つかる時代から、そうなる前に見つける時代になったことを感じていただければ幸いです。アントラサイクリンによる心不全は3回予防できるドキソルビシンが1975年にわが国で使われ始めて、もうすぐ半世紀が経とうとしています。よく効くので、今尚がん医療の現場で広く使われています。心毒性があるため心機能異常またはその既往歴のある患者には禁忌です。とはいえ心臓病でもアントラサイクリンを使わざるを得ない状況は患者の高齢化とともに増加傾向にあります。献身的ながん医療の成果が10年生存率の改善（58.3％）という形で表れています。一方、一部のアントラサイクリン使用患者では、心毒性により化学療法を中断したり、QOL(生活の質)が損なわれたりしています。心不全で亡くなることもあります。循環器医は“アントラサイクリンによる心不全は早期発見で3回予防できる”と考えています。（1）心機能の低下予防　（2）心不全の発症予防　（3）慢性心不全の増悪予防の3回です（図）。実際のところ、がん医療の現場でこの考え方はあまり共有されていません。そのため1回も予防されずに重症化した心不全がん患者を診ることもあります。（図）心不全の進展ステージとアントラサイクリン心筋症の予防機会画像を拡大する2021年3月、“脳卒中と循環器病対策基本法”の行動計画の核心である脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画が公表されました1)。心不全は重要3疾患の1つに掲げられ、悪性腫瘍に合併する心不全の管理も重点項目として指定されました。“心不全は予防と早期発見”という考えが国民に向けて発信されることで、がん医療にも徐々に馴染んでゆくものと思われます。発生率と危険因子アントラサイクリンによる心機能障害は用量依存性に発生します。ドキソルビシン換算で累積投与量が 400 mg/m2で3～5％、550 mg/m2で7～26％、700 mg/m2で18～48％に起こります2）。累積投与量以外にも、65歳以上の高齢者、小児、胸部・縦隔への放射線照射、トラスツズマブなど心毒性を有する他の薬剤の使用、基礎心疾患の既往や合併、心血管リスク（喫煙、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、肥満）の合併などで、起こりやすくなるため注意が必要です。この段階で併存心疾患や心血管リスクを治療し心機能低下を予防します3）（図：1回目の予防）。近年、ゲノムワイド関連解析（GWAS：genome-wide association study）により、拡張型心筋症の原因となる遺伝子変異の一つで、サルコメア蛋白のタイチンをコードする遺伝子の切断型変異（Titin-truncating variants）があると、アントラサイクリンの心毒性に対して脆弱になることが報告されました4）。5ヵ年計画にはファーマコゲノミクス（PGｘ）の推進が盛り込まれており、抗がん薬の心毒性に関与する遺伝子を5年間に2個同定しようとしています。Onco-cardiologyの分野でもゲノム医療が始まろうとしています1）。心毒性の機序アントラサイクリンは一部の患者に不可逆的な心筋障害を起こします。失われた心筋細胞が復活することはありません。ミトコンドリアの鉄の蓄積と活性酸素の過剰な産生を惹起し、ミトコンドリアや細胞内小器官が障害されます。DNAの修復に欠かせないトポイソメラーゼIIβを阻害し、DNA二重鎖切断とアポトーシスを誘導します。心筋細胞の恒常性に欠かせない周囲の血管内皮細胞も障害され、後々の心筋細胞の適応性や生存性の低下に繋がります。心筋の線維芽細胞や前駆細胞も複雑に関与しています4）5）。経過・治療古典的には心毒性は急性、慢性早期、慢性晩期に分類されていました（表1）。（表1）アントラサイクリンによる心毒性の古典的な臨床分類画像を拡大する現在では、詳細な経過観察により、心筋細胞レベルの障害が最初に起きて、それが潜在進行性の心機能低下を惹起し、代償機転が破綻して心不全に至るという連続性が確認されています。心不全を起こす患者では、アントラサイクリン投与後に、血清トロポニンが一過性に上昇し、左室駆出率（LVEF）が低下します。心保護薬で治療すると、ほとんどの患者でLVEFは不完全ながら回復傾向を示しますが、一部の患者はLVEFが悪化して、心不全を発症します。Cardinaleらによれば、アントラサイクリン投与後に9％の患者に心毒性（LVEF50％未満への低下）が認められました。心毒性の98％は化学療法終了後1年以内（中央値3.5ヵ月）に現れました。エナラプリルとカルベジロールで治療をすると82％に回復傾向を認めました6）。無症候性心機能低下（図：ステージB）のうちに発見し、心保護薬で予防をすることで悪化を食い止め、心不全（図：ステージC）を予防できます（図：2回目の予防）。そのため、ここでの介入が最も効果的と考えられています。しかし、この予防機会を失えば、心不全を発症します。こうなると、非可逆的な心筋障害であるため、治療に難渋し、ステージDへの進行を防げない可能性があります。潜在患者の早期発見に有用な検査定期的に全員に心エコーをすれば早期発見は可能ですが、医療資源は限られているため、ハイリスク群を優先することが欧米の腫瘍学会でコンセンサスを得ています（表2）。（表2）最新ガイドラインに見るアントラサイクリン使用に関連した強い推奨［A、B］画像を拡大するリスクの層別化には、アントラサイクリン治療後のトロポニン測定に期待が寄せられています。上昇しない患者はその後の心不全が起きにくいことが分かっており、心エコーの頻度を減らすことができます7)。一方、上昇し、その後も上昇が持続する患者では、心不全が起きやすいため、心保護薬を開始したり、心エコーの頻度を増やしたりします。わが国の保険制度ではそのようなトロポニンの使われ方は認められておりません。採血のタイミングやカットオフ値の標準化については今なお研究段階です。アントラサイクリン治療を終えて数ヵ月以上経過している患者の心不全の早期発見は、危険因子による層別化や、BNPやNT-proBNPによる補助診断に頼ることになります。フラミンガムの一般住民を対象にした疫学調査によると、BNP はLVEF40％以下の心機能低下に対する感度は良好でしたが、LVEF50％前後に対してはよくありませんでした8）。ステージBの中でもCに近い患者の検出には使えそうです。BNP検査によるアントラサイクリン心筋症の早期発見については、小児やAYA世代のがんサバイバーでの有用性については否定的な報告があります9）。それでも特性を理解すれば、たいへん便利な検査ですので、BNP検査については正書や学会ホームページをご覧ください10）11）。心エコーでは、無症候性心機能低下（ステージB）の中で、更に早い段階の異常を捉えようとしています。スペックルトラッキング法を用いたGlobal longitudinal strain (GLS)は、薬剤性心筋障害をLVEFよりも早期に感度良く検出できるようです。欧米の腫瘍学会ガイドラインでも測定を推奨していますが、人間の感覚を超えた領域なので慣れるのに時間がかかりそうです12）。心機能低下はがん治療終了後1年以内に始まるので、半年後と1年後の心エコーを推奨していますが、異常を見落としたり、その後に異常が明らかになることもあるため、その後のフォローも欠かせないでしょう。フォローの内容や間隔については、危険因子が多いほど綿密にします。なぜ重症化してから見つかるのか？「患者や医師が、息切れ、むくみ、疲れ易さを、がんのせいと勘違いする」「医師や薬剤師が累積使用量の上限を超えなければ心不全は起きないだろうと油断もしくは勘違いする」「がん治療が済んで患者がフォローアップされなくなる」「フォローされてもクリニックの先生方と心不全への懸念が共有されない」などが原因で、発見が遅れ重症化の引き金になると考えられます。慢性晩期のアントラサイクリン心筋症には、認識不足や連携の脆弱さといった医療システムの問題が少なからず関係しています。心不全全般に言えることですが、脳卒中や心筋梗塞や糖尿病と比べ、心不全についての認知度が低いことは、かなり前から指摘されており世界共通の課題でした13）。アントラサイクリンで治療した患者に、心不全のセルフチェックを促すには、心不全についての知識の普及が肝要です。心不全発症に早めに気づいて治療することで重症化が予防できます（図：3回目の予防）。今、試されるチーム力最新のESMOガイドライン2020では“がんサバイバーから目を離すな”とうたっています。アントラサイクリンで治療した乳がん患者で薬剤性心筋障害を起こすのは、3～6％程度ですが、軽んずることなく解決への道を開けば、将来の患者の利益になります。院内ではがん診療科と多職種の連携が解決への糸口となり14）、晩期障害の早期発見にはクリニックの先生方の協力が不可欠です。地域医療への知識の普及には、大学や医師会の役割りが大きいです。システムの問題が心不全に関与しているのならば、システムを修正すれば良いのです。心不全についての知識は一般の方には伝わりにくいことが世界共通の課題ですが、“脳卒中と循環器病対策基本法”の下、行政による後押しで国民への啓蒙が始まろうとしています。高齢化に伴い、がん患者の心臓病が増加しています15）。がんと心不全の古くからの関係は新しい時代を迎えました。1）日本脳卒中学会・日本循環器学会編. 脳卒中と循環器病克服第二次5ヵ年計画 ストップCVD（脳心血管病）健康長寿を達成するために. 20212）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p10-11.（赤澤 宏　心機能障害/心不全 アントラサイクリン系薬剤）4）Garcia-Pavia P, et al. Circulation. 2019;140:31-41.5）Kadowaki H, et al. Circ J. 2020;84:1446-1453.6）Cardinale D, et al. Circulation. 2015;131:1981-1988.7）Cardinale D, et al. 2004;109:2749-2754.8）Vasan RS, et al. JAMA. 2002; 288:1252-1259.9）Michel L, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:423-433.10）猪又孝元ほか The Manual心不全のセット検査. メジカルビュー社;2019.11）日本心不全学会：血中BNPやNT-proBNP値を用いた心不全診療の留意点について12）日本心エコー図学会編.抗がん剤治療関連心筋障害の診療における心エコー図検査の手引13）Okura Y, et al. J Clin Epidemiol. 2004;57:1096-1103.14）日本腫瘍循環器学会編集委員会編.　腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.p.176-178.（大倉 裕二、吉野 真樹　腫瘍循環器診療における連携のコツと工夫 多職種連携）15）Okura Y, et al. Int J Clin Oncol. 2019;24:983-994.講師紹介

　2型糖尿病の発症年齢が下がるほど、その後の認知症リスクは高くなることが示された。フランス・パリ大学のClaudio Barbiellini Amidei氏らが、英国の前向きコホート研究Whitehall II参加者を対象とした追跡期間中央値31.7年のデータを分析して明らかにした。2型糖尿病については若年発症者が増加する傾向がみられる。これまで2型糖尿病の若年での発症と血管合併症との関連は知られていたが、認知症との関連は不明であった。JAMA誌2021年4月27日号掲載の報告。糖尿病と認知症リスクの関連を30年以上追跡　研究グループは、糖尿病の発症年齢が下がるほど認知症発症との関連が強くなるかを住民ベースの試験で調べた。　Whitehall II（英国の公務員を対象に主に郵送調査を用いた大規模前向きコホート）に1985～88年に最初に登録された1万95例（男性67.3％、1985～88年に35～55歳）について、1991～93年、1997～99年、2002～04年、2007～09年、2012～13年および2015～16年に行われた臨床検査データを集め分析した。最終フォローアップは2019年3月31日であった。　2型糖尿病は、臨床検査による空腹時血糖値が126mg/dL以上と定義し、医師が2型糖尿病と診断し糖尿病治療薬が投与されたか、または1985～2019年の病院の記録に糖尿病とある場合とした。　主要評価項目は、電子健康記録で確認された認知症の発症とした。糖尿病の若年発症は認知症発症と有意に関連　被験者1万95例に関する追跡期間中央値31.7年の記録において、1,710例の糖尿病と639例の認知症が確認された。　70歳で非糖尿病であった被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり8.9だった。70歳で直近5年以内に糖尿病を発症した被験者の認知症発症率は、1,000人年当たり10.0、6～10年前の糖尿病発症者については同13.0、10年以上前発症者の場合は18.3だった。　多変数調整解析において、70歳で非糖尿病被験者と比較して、10年以上前に糖尿病を発症した被験者の認知症発症に関するハザード比（HR）は2.12（95％信頼区間[CI]：1.50～3.00）、6～10年前発症者は同1.49（0.95～2.32）、5年以内発症者は同1.11（0.70～1.76）だった。線形傾向検定において、2型糖尿病の発症年齢と認知症には段階的な関連性があることが示された（p＜0.001）。　また、社会人口学的要因、健康行動、および健康関連測定値を調整した解析において、70歳被験者では、2型糖尿病の発症年齢が5歳ずつ低下するごとの認知症発症のHRは1.24（95％CI、1.06～1.46）であり、有意な関連が示された。

　日本糖尿病学会と日本老年医学会は「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」を公表し、患者を3つのカテゴリーに分類している。しかしその妥当性に関して本邦の縦断研究に基づくエビデンスは不足していた。東京都健康長寿医療センターの荒木 厚氏・大村 卓也氏らはJ-EDIT研究のデータを用い、認知機能、手段的ADL、基本的ADL、併存疾患による種々のカテゴリー分類と死亡リスクとの関連を検討。身体機能と認知機能に基づく分類および併存疾患数に基づく分類が死亡リスクの予測因子となることに加え、8つの簡便な質問項目でカテゴリー分類が可能となることが明らかとなった。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版4月22日号の報告より。　J-EDIT研究で6年間追跡した高齢糖尿病患者843例（平均年齢71.9±4.7歳、男性384例/女性459例）を対象に、カテゴリーと全死亡との関連を評価した。認知機能はベースラインのMMSE（カットオフ値27/26～22/21）、手段的ADLは老研式活動能力指標（カットオフ値12/11）、基本的ADLはBarthel Index（カットオフ値19/18）の各質問票を用いて評価し、カテゴリーI～IIIに分類した（モデル1）。　モデル1の分類に加えて、網膜症、腎症、神経障害、虚血心性疾患、脳血管障害、悪性疾患、肝疾患、うつの8個の併存疾患の中から4個以上を有する場合にはカテゴリーIIIとする分類でも同様に解析を行った（モデル2）。さらに因子分析により老研式活動能力指標とBarthel Indexから抽出した8項目（買い物、食事の支度、預金管理、新聞を読む、友人の訪問、食事、トイレ使用、歩行）からなる「生活機能質問票8」の点数で3つのカテゴリーに分類し、死亡との関連を評価した（モデル3）。　ハザード比と95％信頼区間は、年齢、性別、体格指数、HbA1c、総コレステロール、推定糸球体濾過量、重度低血糖の頻度を共変量として使用し、Cox回帰分析により算出された。　主な結果は以下のとおり。・6年間のフォローアップ中に、64件の全死因死亡が発生した。・カテゴリーIに対するカテゴリーIIの死亡率のハザード比（共変数で調整後）は1.8（95％信頼区間［CI］：1.1～3.1）、カテゴリーIIIは3.1（95％CI：1.1～8.3）であった（モデル1）。・併存疾患数を考慮したモデル2でも、カテゴリーが進むにつれてハザード比が上昇した。・「生活機能質問票8」を用いたモデル3でも同様の結果が得られた。・層別解析では低血糖をきたす可能性のある薬剤（SU薬、インスリン）の使用群でとくに、カテゴリーが進むほど死亡リスクが上昇した。

　肥満治療において減量後の体重のリバウンドは重大な問題だが、肥満成人の減量後に運動プログラムとリラグルチドを併用することで、運動プログラムのみに比べ、1年後の体重減の差は5.4kgと、体重減維持に効果があることが示された。体脂肪率の減少幅も、運動プログラムとリラグルチドの併用群では、どちらか一方の介入群に比べて約2倍に上った。デンマーク・コペンハーゲン大学のJulie R. Lundgren氏らが、195例を対象に行った無作為化直接比較プラセボ対照試験で明らかにし、NEJM誌2021年5月6日号で発表した。低カロリー食8週間摂取後、4群に分け体重変化を比較　試験は、2016年8月～2019年11月にかけて、非糖尿病の肥満成人（BMI：32～43）を対象に行われた。低カロリー食を8週間摂取後、被験者を無作為に4つの治療戦略群に割り付け、（1）中～高強度の運動プログラム＋プラセボ（運動群）、（2）リラグルチド（3.0mg/日）＋通常の活動（リラグルチド群）、（3）運動プログラム＋リラグルチド（3.0mg/日）（併用群）、（4）プラセボ＋通常の活動（プラセボ群）をそれぞれ1年間行った。　事前に規定した仮説に基づくエンドポイントは、ITT集団における無作為化の時点から治療終了までの体重変化（主要エンドポイント）、体脂肪率の変化（副次エンドポイント）だった。事前に規定した代謝健康関連エンドポイントと、安全性についても評価を行った。併用群のみで糖化ヘモグロビン値、インスリン感受性、心肺持久力が改善　低カロリー食を摂取した215例のうち、8週間後に体重がベースラインから5％以上減少したのは195例だった（平均減少幅13.1kg）。　1年後に、実治療戦略を行った全群で、体重減少量がプラセボ群を上回った。プラセボ群との差は、運動群－4.1kg（95％信頼区間[CI]：－7.8～－0.4、p＝0.03）、リラグルチド群－6.8kg（－10.4～－3.1、p＜0.001）、併用群－9.5kg（－13.1～－5.9、p＜0.001）だった。　併用群は運動群と比較して、大幅に体重減少が認められた（群間差：－5.4kg、95％CI：－9.0～－1.7、p＝0.004）。一方で、リラグルチド群との比較では有意な差はみられなかった（－2.7kg、－6.3～0.8、p＝0.13）。　併用群では、体脂肪率が3.9ポイント低下した。この低下幅は運動群（－1.7ポイント、95％CI：－3.2～－0.2、p＝0.02）やリラグルチド群（－1.9ポイント、－3.3～－0.5、p＝0.009）の約2倍だった。　糖化ヘモグロビン値やインスリン感受性、心肺持久力の改善が認められたのは、併用群のみだった。リラグルチド群では、心拍数上昇と胆石症が併用群より多く認められた。

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第23回　高齢糖尿病患者の骨折リスク、骨粗鬆症にどう対応する？Q1 糖尿病患者で骨折リスクが高くなる要因は？糖尿病患者では、糖尿病のない人と比べて骨折のリスクが高くなります。インスリン作用不足や糖化最終産物の蓄積による骨質の低下や、バランス感覚の悪化や視力低下による易転倒性などが要因として考えられています。血糖コントロール不良で推移している人は骨粗鬆症を併発しやすくなります。HbA1c値が7.5～8.0％以上のコントロール不良の糖尿病患者では、HbA1c値が7.5％未満のコントロール良好群と比較して骨折のリスクが1.6倍上昇していました。インスリン使用者では1.8倍上昇していたと報告されています1）。HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態で、腎症や網膜症などの合併症を有し、さらにインスリン治療を必要とする糖尿病患者では骨折リスクが上昇すると考えられ、骨粗鬆症の検査を行うことが推奨されます。Q2 どのように骨折リスクを判定しますか？自分でできる骨折リスクの判定方法として、FRAX®（fracture risk assessment tool）があります（表）。この評価法は、2008年2月にWHO（世界保健機関）が発表しました。インターネットでアクセスし、指定された質問項目に答えると自動的に算出されます。今後10年以内に骨粗鬆症による主要骨折を起こす可能性が15％以上の場合には、リスク大と判断し薬物治療の開始が推奨されます。この評価法は40～90歳の方を対象としていますが、75歳以上の方は、年齢のみで高リスクと判断されてしまうため、参考程度とします。なお、罹病期間が5～10年の2型糖尿病患者では、実際の骨粗鬆症性骨折の発生はFRAX®値の1.2倍、10年以上の罹病期間を有する場合には1.5倍を呈していました。大腿骨近位部骨折の発症は5年未満でも1.4倍、10年以上では2.1倍と報告されています2）。罹病期間の長い2型糖尿病患者は、FRAX®で算出された骨折リスクよりもさらに骨折しやすいと考えられます。画像を拡大するQ3 どのように骨粗鬆症を診断しますか？骨粗鬆症の診断には骨密度検査が必須であり、さらに測定部位と方法が重要です。通常は大腿骨近位部（頚部または全体）と腰椎（L2-L4）の骨密度をDXA法（dual-energy X-ray absorptiometry）で測定して判断します。しかし、DXA装置を有する医療機関は限られており、手軽に計測できない場合も多いです。そのため、手を用いたMD（microdensitometry）法や、踵で測定する定量的超音波測定法、小型のDXA装置で橈骨のみ測定する検査などが利用されています。ただしこれらはあくまでもスクリーニング検査であり、実際の体幹部DXAでの診断と乖離を認める場合も少なくありません。リスクを要する患者さんに対しまずは簡易的な検査を行い、異常を指摘された場合にさらなる精査としてDXAを施行することが望ましいでしょう。治療効果の判定は、6ヵ月～1年に一度、体幹部DXAによる骨密度測定を施行します。機種により若干の誤差が生じるため、同一の装置・機種で追跡し、同一部位による判定が望ましいです。高齢糖尿病患者では動脈硬化による腹部大動脈の石灰化や椎体の変形等が椎体骨密度に反映されてしまい、実際より高い骨密度の計測値を示すことがあるため、DXAを施行すると同時に椎体のX線撮像を行うことも重要です。無症状の新規椎体骨折、いわゆる「いつのまにか骨折」の出現がないか確認することも必要です。Q4 どのように骨粗鬆症の薬物療法の開始を判断し、治療薬を選択しますか？ 糖尿病患者において骨折予防のための薬物治療を開始する場合は、原発性骨粗鬆症に対する薬物治療開始基準（図）を参考にします。骨折の既往が無くても、1）大腿骨近位部骨折の家族歴を有すること、2）FRAX®での10年以内の骨折（主要骨折）確率が15％以上であることの2項目を満たす時には薬物治療開始が推奨されます。これに加え、「糖尿病の罹病期間が長く、HbA1c 値が7.5％以上のコントロール不良の状態を呈し、インスリン治療を必要とする場合」は薬物治療の開始を考慮して良いと考えます。画像を拡大するポリファーマシーの患者さんに骨粗鬆症治療薬を追加する場合には、慎重に検討する必要があります。ADLが低下し寝たきり状態の方や、認知症の合併により服薬管理が困難な方は、原則として新規導入を見合わせています。ただし、ADLが良好ならば、年齢に関係なく、転倒や骨折のリスクが高い場合は積極的に骨粗鬆症治療を行うべきと考えます。1年に一度のビスホスホネート注射製剤や、6ヵ月に一度の抗RANKL（receptor activator of nuclear factor κB ligand）抗体製剤などの導入は、ポリファーマシー対策にもなります。なお、ビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤等は、腎機能低下例や透析施行例では使用できない場合があるため、薬剤開始前に腎機能評価を行います。高齢者糖尿病の腎機能評価は、筋肉量の影響を受けにくい血清シスタチンC値を参考にします。シスタチンC値＞1.5 mg/Lを呈する場合は、ビスホスホネート製剤の新規導入は原則禁忌と考えています。その場合には選択的エストロゲン受容体調節薬（SERMs：Selective Estrogen Receptor Modulators）等の使用を検討します。活性型ビタミンD3製剤は、転倒予防効果が期待できる上、比較的管理しやすいため広く使用されています。既存骨折を認めずADLの良好な方であれば良い適応と考えられますが、腎機能の低下した患者さんでは用量の調整が必要です。尿中Ca/Cr比＞0.3の場合には減量を考慮します。スポット尿で簡単に計測できるため、6ヵ月に一度程度確認することを推奨しています。ビスホスホネート製剤の長期臨床投与成績を示した報告では、6～9年程度継続しても安全性には問題がないとされています3, 4）。しかし、ビスホスホネート製剤による骨密度増加効果は、腰椎では長期に持続するものの、大腿骨近位部では3～5年でプラトーに達すると言われています。そのため、まずは5年くらい経過観察し、加療中に大腿骨近位部骨折や椎体骨折などを来たした時や、骨量の増加が期待できない時は抗RANKL抗体製剤などへの変更を考えるのが良いでしょう。一方、アメリカのガイドラインでは、既存の骨折がなく大腿骨近位部の骨密度が骨粗鬆症領域を脱した場合には、ビスホスホネート製剤を休薬して経過観察し、2～3年毎に再評価するよう提示しています5）。骨吸収抑制薬のビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体製剤などは、長期使用によって顎骨壊死や非定型骨折のリスクが増加することが指摘されています。ただし骨粗鬆症に対する経口ビスホスホネート治療に関連する顎骨壊死の発生率は1年間で人口10万人当たり0.2人程度とも言われます。しかも口腔衛生管理を適切に行うことで発症を予防できます。抜歯やインプラントなど顎骨に直接影響を及ぼす処置をする場合には、処置前後2～3ヵ月休薬して様子を見ます。非定型骨折は、ビスホスホネート製剤の使用にてその発症の相対リスクが上昇するといわれています。しかし、非定型骨折の頻度は、大腿骨近位部骨折の1％程度にとどまり、その絶対リスクはビスホスホネート製剤投与に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比較して、非常に小さいとも報告されています6）。薬物使用による骨折発症予防のベネフィットと、有害事象発症のリスクのバランスを考えながら、個々の患者さんにとって適正な治療方針を選択すべきと考えます。1）Schneider AL, et al. Diabetes Care 2013; 36: 1153-1158.2）Leslie WD, et al. J Bone Miner Res 2018; 33: 1923-1930.3）Eriksen EF, et al. Bone 2014; 58: 126-135.4）Black DM, et al. J Bone Miner Res 2015; 30: 934-944.5）Alder RA, et al. J Bone Miner Res 2016; 31: 16-35.6）Black DM, et al. N Eng J Med 2020; 383: 743-753.

運動はおそらく骨格筋順応を介して体調を上向かせ、骨格筋の衰えは老化を招きます。そんな健康維持に不可欠な骨格筋にまつわる2つの研究成果を紹介します。また、mRNAワクチンの威力を示した介護施設での感染解析結果を簡単にお知らせします。運動はヒスタミン受容体を介して体を鍛えるヒスタミンに関わる研究といえば主にアレルギー・炎症・胃酸分泌ですが、運動とのおそらく重要な関わりが随分古くから知られており、今から遡ること100年近く前の1935年には犬の静脈血のヒスタミンが筋肉収縮で増えることが報告されています1）。そのおよそ20年後の1958年には人の血中のヒスタミンが運動で増えることを示した報告2）があり、同時期の報告では人の前腕や手の動脈でヒスタミンが血管拡張作用を担うことが確認されています3）。時代は進んで今世紀初めの2006年の報告では人の運動後の骨格筋の血流増加（postexercise hyperemia）にヒスタミンH1/H2受容体が携わることが示され、幾つかの報告をまとめるとヒスタミンは運動後の回復に与る血管拡張にどうやら寄与すると示唆されました4）。有酸素運動はなんであれ体によく、心疾患などの慢性疾患の治療や予防に大変役立ちます。運動が健康に良いことを支える仕組みはよく分かっていませんでしたが、Science Advances誌に今月中頃に発表された試験報告によるとヒスタミンは運動後の回復に与するのみならず運動の健康増進作用にもなくてはならない働きをどうやら担っているようです5,6）。ベルギーのゲント大学の運動生理学者Wim Derave氏らのチームは健康な男性20人を募り、きつめのインターバル運動を6週間にわたって週3回繰り返してもらいました。男性の半数は運動の1時間前にヒスタミン受容体H1とH2を遮断する薬フェキソフェナジンとラニチジンかファモチジンを服用し、残り半数はプラセボを服用しました。そうして6週間後、ヒスタミン受容体遮断薬を服用した男性はプラセボ服用男性に比べて運動性能指標やミトコンドリアのエネルギー生成の改善が劣りました。また、血中の糖を細胞に移すインスリンの働きはプラセボ群では改善していたのにヒスタミン受容体遮断薬服用群ではそうなっていませんでした。ヒスタミン受容体遮断薬服用群では脚の筋肉の毛細血管形成が少なく、内皮細胞の形成に不可欠な内皮型一酸化窒素合成酵素の上昇が見られませんでした。先達の研究でも示唆されている通りヒスタミンは運動後の筋肉血流の最適化に関わって運動への全身反応を指示するのかもしれないと著者は考察しています。ヒスタミンH1/H2受容体が体調を整える仕組みや慢性疾患がヒスタミン作用にどう影響するかを今後調べることで新たな薬の標的の発見や運動の最適化の道が開けそうです5）。抗老化成分NMNでヒトのインスリンの働きもマウスと同様に改善マウスの老化の弊害を食い止めて代謝を改善することが知られる細胞成分・ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の元となるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を糖尿病になりそうな太った女性に投与した無作為化試験で有望なことにインスリン感受性改善が認められました7）。糖尿病の水準には至っていないものの血糖値が高めで太り過ぎか肥満の女性25人が試験に参加しました。13人はNMN 250 mgを10週間毎日服用し、残り12人にはプラセボが同じように投与されました。その結果、骨格筋に糖を受け取らせるインスリンの働きがNMN投与で改善し、骨格筋の構えや作り変え（remodeling）に関わる遺伝子発現も向上しました。ただし、血糖値や血圧は残念ながら下がりませんでした。それに血液中の脂質や肝臓のインスリン感受性の改善も認められず、肝臓の脂肪も減りませんでした。骨格筋のインスリン感受性が改善すればたいてい他の代謝指標も同様に改善するのですが今回の試験ではそうなりませんでした。とはいえ今回の試験結果は抗老化治療の開発を確かに一歩前進させるものです。インスリンは筋肉の糖の取り込みや貯蔵を促し、その効果が衰えると2型糖尿病を生じ易くなります。その衰えをどうやら食い止めるらしいNMNが骨格筋でどう働くかを今後の研究で詳しく把握する必要があります。また、前糖尿病や糖尿病を予防したり乗り切るのにNMNが役立つかどうかを試験しなければなりません。NMNは雌のマウスにとくに有効なので今回の試験は女性を募りましたが、男性も含めた試験に研究者はすでに着手しています8）。介護施設でmRNA COVID-19ワクチン接種が威力を発揮Pfizer/BioNTechかModernaのmRNAワクチンを去年12月から接種し始めた米国イリノイ州シカゴの75の介護施設で3月末までに居住者7,931人と職員6,834人が2回目接種を済ませ、その期間に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染した627人のうちワクチン2回目接種から14日以降に感染したのはわずか22人（4%；22/627人）のみでした9,10）。感染したとはいえそれら22人の6割以上14人は無症状で、22人から施設の他の人への感染は認められませんでした。また、PCR検査結果によると22人のウイルス量は少なめでした。同国ケンタッキー州の介護施設1つでのCOVID-19感染流行を調べた別の報告でもPfizer/BioNTechのmRNAワクチンの効果を裏付ける結果が得られています。2回目のワクチン接種から2週間が過ぎた居住者や職員の感染率はおよそ87%低かったと推定されました11）。参考1）McCord JL,et al. J Appl Physiol (1985). 2006 Dec;101:1693-701. 2）DUNER H, et al. Scand J Clin Lab Invest. 1958;10. :394-6.3）DUFF F, et al. J Physiol. 1954 Sep 28;125:581-9.4）Luttrell MJ, et al.Exerc Sport Sci Rev. 2017 Jan;45:16-23.5）Van der Stede T, et al. Sci Adv. 2021 Apr 14;7:eabf2856.6）Regular HIIT Exercise Enhances Health via Histamine / TheScientist7）Yoshino M, et al. Science. 2021 Apr 22:eabe9985. [Epub ahead of print]8）Anti-aging compound improves muscle glucose metabolism in people / Eurekalert9）Postvaccination SARS-CoV-2 Infections Among Skilled Nursing Facility Residents and Staff Members - Chicago, Illinois, December 2020-March 2021. MMWR. April 21, 2021.10）US administers 200 million COVID-19 vaccine doses / University of Minnesota11）COVID-19 Outbreak Associated with a SARS-CoV-2 R.1 Lineage Variant in a Skilled Nursing Facility After Vaccination Program - Kentucky, March 2021. COVID-19 Outbreak Associated with a SARS-CoV-2 R.1 Lineage Variant in a Skilled Nursing Facility After Vaccination Program - Kentucky, March 2021. MMWR. April 21, 2021.

　今から20年ほど前に「低インスリンダイエット」なるものが世間で流行した。筆者も糖尿病の食事療法との関係で何冊か本を読んだ記憶がある。「低インスリンダイエット」は米国で流行したダイエット本「Sugar Busters!」（邦訳：「シュガーバスター」1999年、講談社）がわが国でアレンジされたもののようであるが、そこで初めてグリセミック指数（glycemic index：GI）について知った。GIの概念を提唱したのはカナダ・トロント大学のJenkinsであるが、本論文の筆頭著者を見て少々驚いた。JenkinsがGIに関する最初の論文を報告したのが今から40年前の1981年であるから、はじめは別人かと思ったが、David J.A. Jenkins, Torontoとあるので間違いなく本人である。40年以上にわたって1つのテーマに専心して研究を続けられるところが、やはり欧米の学問の層の厚さである。　GIは、簡単に言えば、「炭水化物を含有する食品摂取後の血中グルコース値の上昇のしやすさ」の指標である。基準食品としてはJenkinsの最初の論文では白パン（white bread）50gが用いられたが、最近ではグルコース50gが用いられることが多い。すなわちGI＝試験食品50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積/グルコース50g摂取後2時間における血糖値上昇曲線下面積×100となる。いろいろな食品のGI値が知りたい場合にはシドニー大学のサイト「Sydney University Glycemic Index Research Service」が有用である。GI値は食品の調理法や同時に摂取する他の食品の影響を受けるので、細かいGI値を覚える必要はない。一般的に食物繊維の多い食品、精製していない食品、たとえば豆類や全粒穀物は低GI食品であり、逆に白米、うどんやパンなどの精製された穀物や砂糖入り飲料水などは高GI食品に分類される。　これまでに、全粒穀物や食物繊維を多く含む低GI食品を摂取することが糖尿病の発症予防および治療に有用であることが報告されている1）。一方で、低GI食品が心血管疾患の予防に有用か否かはコンセンサスが得られていない。さらにGIと疾患との関連を研究した報告はほとんどが先進欧米諸国からの報告であり、開発途上国からはほとんどない。そこで著者らはGIと心血管疾患との関連を、多くの開発途上国を含んだ国際前向きコホート試験「Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）」において検討した。　炭水化物食品はGI値により7群に分類され、各群のGI値はそれぞれ豆類（legumes）42、豆類を除いたでんぷん質食品（nonlegume starchy foods）93、非でんぷん野菜（non-starchy vegetables）54、果物（fruits）69、果実飲料（fruit juice）68、乳製品（dairy）38、砂糖入り飲料（sugar-sweetened beverages）87、とした。結果は、高GI値群において複合心血管イベント（HR：1.25、95％CI：1.15～1.37）、心血管死（HR：1.25、95％CI：1.05～1.49）が有意に増加していた。一方で、炭水化物の量を反映するglycemic load GL（炭水化物量g×GI/100）と複合心血管イベント（HR：1.07、95％CI：0.98～1.18）、心血管死（HR：1.16、95％CI：0.95～1.42）との間には有意な関連を認めなかった。　本論文の結果によれば、心血管疾患予防を目的とする場合には低炭水化物食（low-carbohydrate diet）ではなく低GI食を推奨するのが良さそうである。しかし低GI食に含まれる食品の多くは、心血管疾患予防に有効とされる地中海食（Mediterranean diet）と重複するものが多い。低GI食による食後高血糖の抑制が心血管イベント減少につながった、と即断するには注意が必要だろう。全粒穀物、豆類、非でんぷん野菜などの低GI食品を日常の食事に積極的に取り入れたバランスの良い食事が最も健康的である、とのきわめて常識的な結果といえよう。

　わが国では2010年からGLP-1受容体作動薬を糖尿病治療薬として使用しており、血糖降下作用以外の、食欲抑制効果、胃内容物排出遅延効果により、体重の減少効果も期待できる薬剤である。2020年からわが国でも使用できるようになった週1回注射製剤のセマグルチド（Sema）（商品名：オゼンピック）は、26位アミノ酸のリジンに脂肪酸を結合させることでアルブミンへの結合が増強されて分解が遅延するため、血中半減期が約1週間のGLP-1アナログである。　これまでにSemaの2型糖尿病患者への臨床試験は「SUSTAINプログラム」として、多くの試験が実施され、Sema 0.5mgおよび1.0mgの血糖降下作用、および体重減少作用が報告されてきた。わが国でのSema 1.0mg単独療法での30週における体重減少効果は－3.87kgであった1）。さらにSUSTAIN-6では心血管イベントの有意な抑制効果が認められている2）。　今回Lancet誌で紹介された「STEP 2試験」は、BMI 27kg/m2以上の肥満または過体重である2型糖尿病患者に対して、高用量2.4mgのSemaの効果を、糖尿病治療薬として使用されている1.0mg Semaおよびプラセボと比較した第III相臨床試験である。12ヵ国、149施設の患者、計1,210名が参加しており、アジア人種も26.2％含まれている。参加者の治療介入前平均体重は99.8kg、平均BMIは35.7kg/m2であり、わが国の2型糖尿病患者の平均BMIに比較するとかなり高値である。　68週の治療で、本試験の主要評価項目である体重の減少率は、Sema 2.4mgでは－9.6％であり、プラセボの－3.4％に比較して6.2％減少に差が認められた。Sema 1.0mgでは－7.0％であり、Semaの投与用量を多くすることでさらなる体重減少効果が認められたこととなる。実際の体重減少で見るとSema 2.4mgでは－9.7kg、Sema 1.0mg で－6.9kg、プラセボ－3.5kgであり、これまでのSema治療用量に比較してその体重減少効果が大きいことが示されている。　そのほか、HbA1c、収縮期血圧、脂質パラメーターなど、すべてプラセボに比較して改善効果が認められているが、とくに興味深かった結果は、HbA1cはSema 2.4mgと1.0mgでともに－1.6％、－1.5％と同等の低下作用であり、糖尿病薬としてのGLP-1の効果は1.0mgでほぼ十分であることがわかる。ちなみに低血糖の発現はSema 2.4mgで5.7％、Sema 1.0mgで5.5％と同等であり、高用量のSemaで低血糖が誘発されるわけではないことも理解できる。　副作用に関しては、既存のGLP-1受容体作動薬同様に吐き気や嘔吐、下痢、便秘といった消化器症状が最も多く、Sema 2.4mgとSema 1.0mgでほぼ同程度であった。そのほか、高用量Semaによる特異的な副作用は認められていない。　肥満によって患者のQOLが低下することが多いが、本試験ではSF-36v2とIWQOL-Lite-CTといった2つの方法で治療によるQOL変化の評価を行っている。その結果、Sema 2.4mgではプラセボに比較して身体的活動が改善していることが示されている。週に1回の注射で、これだけの体重減少効果と各種代謝パラメーターの改善が認められることは、これまでの抗肥満薬や肥満手術に比較してもQOLを向上させる効果が期待できると考えられる。　今回のSTEP 2試験の結果から、高用量のSemaにより、長期的にどれくらいの心血管イベント抑制効果が認められるかどうかに今後注目したい。今後、肥満糖尿病患者の治療の主軸としてGLP-1受容体作動薬が位置付けられことが予想される。現在、数々のSTEP試験によって糖尿病のない肥満者においてもその有効性が示されており、さらに幅広い患者での使用機会が期待される。