第9回　「患者さんに話が伝わらない」と思ったら、試してほしいこと「時間をとって一生懸命患者さんの話を聞いているのに、どうも患者さんの求めに応えられていない気がする…」。そんなふうに感じる時はないでしょうか。この気付き、緩和ケアの視点から非常に重要なので、今回はそんなお話をしてみます。今日の質問忙しい外来でも、患者さんの話をしっかり聞いたうえで、きちんと指導することを心掛けています。ただ、それだけ指導したにもかかわらず、あまり行動を変えてくれません。それどころか、何か納得してないような雰囲気も感じます。緩和ケアのスキルを使って、何かできることがあるでしょうか？外来でよくある光景ですよね。私も以前、糖尿病のコントロールが不十分な患者さんに食事や運動の重要性を頑張って説明したものの、「はぁ…、そうですよね…」といった反応しか返ってこず、そうした状況に悩んだ時期もありました。「生活習慣病患者の行動変容」という、緩和ケアとはまったく異なる話題に対して、緩和ケア医がアドバイスできることはあるでしょうか？ 解決策そのものを提案することは難しいのですが、緩和ケアの実践や教育の場面でよく議論される話題を紹介させてください。ちょっと難しい言葉を使うと「対人援助技法」となるのですが、今回はわかりやすく「自分と患者さんの状態」を意味する言葉である「“モード”に着目しよう！」というライトな表現にしてみます。さて、今回のような臨床現場でよく見る光景ですが、肝心の患者さんは問題解決をしたい「モード」になっているでしょうか？「自分の血糖値をなんとか下げたい！」「血管リスクを低減する具体的な取り組みをアドバイスしてほしい」という糖尿病患者さんには、残念ながらあまりお目にかかりません。一方、以前の私や今回の質問をされた医師はどんな「モード」でしょう？ まさしく、問題解決を目指す「モード」ではないでしょうか？「なんとか患者さんの健康を守りたい！」「そのための課題は血糖値が高いことで、解決策は食事と運動療法だから、しっかり指導しよう！」…。こんな気持ちが前面に出ているように感じられます。誤解がないように言っておきますが、これはまったく悪いことではありません。医師が患者の問題解決を目指すことは、ある意味当然のことです。ただ、意識していただきたいのは、自分と患者さんの「モード」が完全にズレている、という点です。忙しい外来でせっかく時間をかけて指導しても、患者さんにとって意味のある行動変容につながらないのでは意味がありません。これは、お互いのモードのズレが大きく、同じ議論の基盤に立ってないからです。あっさりとしたそばを食べたい人にこってりした豚骨ラーメンのおいしさを説いたところで、「よし、それじゃあ豚骨ラーメンを食べに行こう！」とはなりませんよね。自分の「モード」をいったん脇に置いておき、相手の「モード」が今どんな状態なのか、想像してみることが歩み寄りの第一歩になります。緩和ケアはいろいろな職種と協働して取り組みます。そこで医師として働いていて感じるのは、「さまざまな職種の中で、とくに医師は問題解決に思考が向きやすい」ということです。それは医師の持つ強みですが、一方で自分と患者さんの「モード」のギャップが大きくなりがちという弱みも内包しています。「モードに目を向けて」というと、「チーム医療で、時間をたっぷり使える緩和ケアだからできるアプローチでしょう？」と思われるかもしれませんが、外来の限られた時間であっても、医師の意識は患者さんに確実に伝わるものです。「患者さんにわかってもらえない、伝わっていない」と感じたら、一息ついて自分と相手の「モード」に目を向けてみましょう。次回はこのスキルを高める方法もお伝えしたいと思います。今回のTips今回のTips自分と患者さんの「モード」に意識を向けてみよう！

「重症患者や重症化リスクの特に高い方以外の方は自宅で」と菅首相こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この連休は、諸々危ない東京を離れ、こっそりテントを担いで山に籠ろうと考えていたのですが、台風の接近で渋々断念。秋山に備え、山道具のメンテナンスで時間を潰しました。結構へたった道具も見つかり、それはそれで有意義な時間でした。新型コロナウイルスの感染拡大が続く中、7月30日には緊急事態宣言の対象府県が追加され、8月8日からはまん延防止等重点措置の適用地域に福島、茨城、栃木、群馬、静岡、愛知、滋賀、熊本の8県が追加されました。これによって、重点措置の適用地域は13道府県となりました。そんな中、8月2日に政府が打ち出した「新型コロナウイルスの感染者は重症患者などを除き自宅療養を基本とする」とした方針が、医療界だけでなく、政治の世界でも大混乱を引き起こしました。菅 義偉首相はこの日の記者会見で「重症患者や重症化リスクの特に高い方には、確実に入院していただけるよう、必要な病床を確保します。それ以外の方は自宅での療養を基本とし、症状が悪くなればすぐに入院できる体制を整備します。（自宅療養者には）地域の診療所が、往診やオンライン診療などによって、丁寧に状況を把握できるようにします」と語ったわけですが、国民の多くには“患者切り捨て”と聞こえてしまったのです。私自身もニュースで菅首相の発言を聞いていました。重大なことを国民に伝えようとしているのに目は死んだ鯉のようで、事態の深刻さは伝わってきません。どうやら、菅首相は自分が話している言葉の意味を理解していないことが多いようです。8月6日の広島の平和記念式典での挨拶でも、肝心の部分を読み飛ばし、意味不明のことを話していましたし…。「究極の棄民政策だ」と舛添氏それにしても、中等症（肺炎症状が相当深刻な人もいます）を入院させないなんて…。これはもはや真夏のホラー映画です。野党は「患者を放棄する無責任な対応だ」と猛反対、自民党の新型コロナウイルス感染症対策本部とワクチン対策プロジェクトチーム内からも「事前に知らされていなかった」と不満が吹き出し、撤回を求める動きも起こりました。前東京都知事で厚生労働大臣も務めたことがある舛添 要一氏はツイッターで「究極の棄民政策だ」と強く批判しました。混乱が起こった理由の一つは、この方針が全国一律で行われるとみられたことです。2日の菅首相の記者会見を聞き直しても、「全国一律の方針」に聞こえました。その後、あまりの大反対の声に政府は方針を転換、4日の記者会見で菅首相は「東京や首都圏など爆発的な感染拡大が生じている地域であり、全国一律ではない」と強調するに至りました。「重症者以外自宅療養」のトーン弱まる「地域の診療所に往診やオンライン診療でなどで状況把握を行ってもらう」という方針に対しても、医療現場からは「急変した時に、確実に入院させられるか保証がない」「往診はそもそも手間と時間がかかり、対応人数にも限りがある」など、批判が相次ぎました。「重症者以外切り捨てようとしている」という批判に政府も流石に焦ったのか、菅首相は8月3日に行われた医療関係団体との意見交換で、病床確保や自宅・宿泊療養の強化への協力を要請した際、中等症患者については入院対応の方針を示しました。MEDIFAX等の報道によれば菅首相は、「酸素投与が必要な人、糖尿病などの疾患がある人は確実に入院していただき、それ以外の人で症状が悪くなった場合には、必ずすぐに入院できる体制を整備していく」と語ったとのことです。同日には厚生労働省から「現下の感染拡大を踏まえた患者療養の考え方について（要請）」と題する事務連絡が出され、 その中で「入院治療は、重症患者や、中等症以下の患者の中で特に重症化リスクの高い人に重点化することも可能である」との解釈が示されました。事務連絡も2日後に内容修正、「中等症は原則入院」にさらにこの事務連絡、2日後の8月5日、「中等症も原則入院対象とする」という内容に追加資料で修正するに至りました。上記の事務連絡の3枚目に1枚追加されているパワーポイントの資料がそれです。与党が問題視した対象地域について、当初は「患者が急増している地域」となっていましたが、「東京都をはじめ感染者が急増している地域」と地域名が追加され、全国一律の対応ではないことが強調されました。患者対応の方法についても、「感染者急増地域において可能とする新たな選択肢」という名称になり、「緊急的な対応として自治体の判断で対応を可能とする」となりました。そして肝心の入院については、当初「重症患者や特に重症化リスクの高い者に重点化」としていたものが、修正資料では「入院は重症患者、中等症患者で酸素投与が必要な者、投与が必要でなくても重症化リスクがある者に重点化（最終的には医師の判断）」となり、「医師の判断」も明記されました。つまり、「中等症は原則入院」ということになったのです。ただし、「入院させる必要がある患者以外は自宅療養を基本」の方針は変わっていません。3日の事務連絡そのものは撤回せず、追加資料において事実上の軌道修正を行った格好ですが、政府と厚労省の混乱ぶりがうかがえます。厚労省は「精査不足」で、政府は「調整役不足」与党である自民党、公明党にも知らされず、政府対策分科会の尾身 茂会長にも事前相談がなかったとされるこの方針決定。政府が2日の関係閣僚会議で打ち出した、とのことですが、どういった議論を経て決定し、公表に至ったのかは不透明なままです。報道等によれば、尾身会長に相談しなかったことに関して田村 憲久厚生労働大臣は、「病床のオペレーションの問題なので政府で決めた」と語ったとのことです。厚労省も入って検討したということですが、厚労省の幹部が本当に、中等症含む自宅療養者を往診とオンライン診療でカバーするというような、稚拙かつ現実味のない対応策を提案したのでしょうか。8月6日付の朝日新聞は、「厚労省幹部によると、入院制限は今週後半に公表する予定で東京都と調整していたが、都内の感染拡大を受けて前倒しで発表。資料を精査しきれず、根回しも十分行わない見切り発車だった」と報道しています。また、同日付の日本経済新聞は、政府と与党の連絡不足を指摘、「首相は官房長官を務めていた時期、自民党本部などにしばしば足を運んだ。菅政権ではこのような調整役不足が指摘される」と書いています。厚労省は「精査不足」で、政府は「調整役不足」って、一体この政権、大丈夫なのでしょうか。入院制限、重症者以外自宅療養を打ち出したのは誰かそれにしても気になるのは厚労省の「精査不足」です。在宅医療は医師が患者宅に出向く必要があるため効率が悪く、X線やCTを用いての肺炎の診断もできません。患者数が多い場合は在宅には限界があることや、そもそも地域で在宅医療（や往診）を積極展開している医療機関の数は決して多くはないことを、厚労省の幹部も認識しているはずです。そう考えると、入院制限、重症者以外自宅療養を打ち出したのは、厚労官僚ではなく、菅首相取り巻きの内閣府の官僚ではないか、という推測も成り立ちます。厚労省幹部が在宅での対応の限界を菅首相に進言したにもかかわらず一蹴され、引き下がってしまったのだとしたら、それもまたホラーです。各地の体育館などに“野戦病院”的施設をつくったら？そんな混乱の中、8月5日の尾身会長の厚生労働委委員会での発言は、とても建設的で意味があると感じました。尾身氏は「入院か在宅か、という議論になりつつあるが、今の感染状況の中で国民のニーズに応えるためには一本足打法は駄目だ。一つ目は医療を病院だけでなく、地域全体でさらに強化する。二つ目は、宿泊療養施設の強化。最後に、自宅療養で軽症の人も重症化するリスクがあるから、すぐに医療に結びつけるようなシステム。この3点を総合的にやることが必要だ」と語ったとのことです。「尾身氏は感染症の専門家であり、医療提供体制の専門家ではない」という批判もあるようですが、関係閣僚会議で出された方針よりも、はるかに理にかなっています。中等症、軽症と診断され、自宅で療養するというのはとても不安なものです。自宅療養者が増え過ぎ、保健所や自治体のフォローアップ機関が対応できないなら、症状や重症度を的確に判断できる医療スタッフの下で集団療養してもらうほうが、「安全・安心」ではないでしょうか。仮に宿泊療養施設の確保や、そこでの医療提供が難しいとするなら、ここは割り切って各地の体育館などに即席の“野戦病院”的な療養施設をつくり、必要な医療機器も配置し、そこに地域の開業医をはじめとする医療スタッフたちを持ち回りで常駐させたらどうでしょう。今が有事とするならば、療養環境は後回しにして、より多くの中等症、軽症患者を効率よく診察し、必要に応じて重症病床のある病院に送る（在宅死を招かない）仕組みの構築は待ったなしだと思います。災害時の福祉避難所のイメージ尾身氏の発言を聞いてふと頭に浮かんだのは、東日本大震災の時に取材した、石巻市の福祉避難所「遊学館」です。「遊学館」は、元々はスポーツアリーナ・コンサートホール・室内プール多目的会議室等を有する複合施設だったのですが、震災直後は、介護度が高い高齢者や医療が必要な人が、広い体育館の中で寝かされ、必要な医療・介護サービスを受けていました。当然ながら他の避難所よりも医療・介護スタッフが多く、自宅で療養するよりも「安全・安心」の医療・介護が提供されていました。そもそも、今年1月以降、医療提供体制の不備が批判され始めた時に、最悪の状況に対応するための仕組みを各地で準備しておくべきだったのです。仮にデルタ株の感染拡大が収まったとしても、脅威となる新たな変異株が出現する可能性もあります。ぜひとも、国や医療関係団体は、体育館等を活用した“野戦病院”的療養施設の開設と地域の開業医動員についての検討を進めてほしいと思います。

　発熱がなく、細菌性尿路感染症（UTI）が疑われる男性の抗菌薬治療では、投与終了から14日以内のUTI症状の消失に関して、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7日間投与は14日間投与に対し非劣性であり、UTI症状の再発割合には有意な差がないことが、米国・ミネアポリス退役軍人局保健医療システムのDimitri M. Drekonja氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2021年7月27日号で報告された。非劣性を検証する米国の無作為化プラセボ対照試験　本研究は、発熱がみられないUTI男性における抗菌薬の7日間投与の14日間投与に対する非劣性の検証を目的とする二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験であり、2014年4月～2019年12月の期間に米国退役軍人局の2つの医療センターで参加者の登録が行われた（米国退役軍人局Merit Review Programの助成による）。　対象は、年齢18歳以上の男性で、発熱がなく、症候性UTIへの進展が予測され、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7～14日間投与が予定されている患者であった。これらの薬剤が選択された理由は、米国退役軍人局医療センターにおける男性外来患者のUTI治療の90％を、これらの抗菌薬が占めるとの報告に基づく。　参加者は、担当医によって処方された抗菌薬を7日間投与後に、当該抗菌薬をさらに7日間投与する群、またはプラセボを7日間投与する群に無作為に割り付けられた。抗菌薬およびプラセボは1日2回投与された。　主要アウトカムは、抗菌薬投与終了から14日の時点でのUTI症状の消失とされた。非劣性マージンは10％であった。主解析は、as-treated集団（28回［14日間×1日2回］の投与のうち26回以上を受け、連続2回以上の非投与がない）で行われ、2次解析にはアドヒアランスを問わず無作為化された全患者が含まれた。UTI症状の再発割合：9.9％ vs.12.9％　272例（年齢中央値69歳［IQR：62～73］）が無作為化の対象となり、全例が試験を完了した。14日間投与群に136例、7日間投与群（プラセボ群）に136例が割り付けられた。主要アウトカムのas-treated解析には254例（93.4％）が含まれた。処方された抗菌薬は、シプロフロキサシンが57％（156/272例）、トリメトプリム/スルファメトキサゾールが43％（116/272例）だった。　症状消失の割合は、7日間投与群が93.1％（122/131例）、14日間投与群は90.2％（111/123例）であり、7日間投与群の14日間投与群に対する非劣性が確認された（群間差：2.9％、片側97.5％信頼区間[CI]：－5.2～∞）。また、2次解析における症状消失の割合は、7日間投与群が91.9％（125/136例）、14日間投与群は90.4％（123/136例）であり、非劣性の基準を満たした（群間差：1.5％、片側97.5％CI：－5.8～∞）。　UTI症状の再発の割合は、7日間投与群が9.9％（13/131例）、14日間投与群は12.9％（15/123例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：－3.0％、95％CI：－10.8～6.2、p＝0.70）。　有害事象は、7日間投与群が20.6％（28/136例）、14日間投与群は24.3％（33/136例）で発現した。糖尿病を有する患者（64例）で血糖値の異常が、ワルファリン投与を受けている患者（10例）でワルファリン用量への影響がみられた。最も頻度の高い有害事象は下痢だった（7日間投与群9％、14日間投与群9％）。　著者は、「これらの知見は、発熱を伴わないUTIの男性患者における、シプロフロキサシンまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールの7日間投与を支持するものである」としている。

　若年発症の2型糖尿病患者では、細小血管合併症などの合併症のリスクが経時的に着実に増加し、多くの患者が若年成人に達するまでに何らかの合併症を発症していることが、米国・コロラド大学のPetter Bjornstad氏らTODAY試験グループが実施した「TODAY2追跡試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌2021年7月29日号に掲載された。米国では、若年者における2型糖尿病の有病率は増加を続けているが、青年から成人への移行期における関連合併症の発生状況はほとんど知られていないという。米国の無作為化試験の観察的追跡研究　研究グループは、2004～11年の期間に米国の15施設で、青少年期に2型糖尿病を発症した患者を対象に、3種類の治療（メトホルミン、メトホルミン＋rosiglitazone、メトホルミン＋強化生活習慣介入）が、血糖コントロールを喪失するまでの期間に及ぼす効果を評価する目的で、多施設共同無作為化臨床試験（TODAY試験、699例、年齢10～17歳）を行った。　この試験の終了後、2011～20年の期間に同試験の参加者を対象として、2つの観察研究（TODAY2追跡試験）が実施された。2011～14年（TODAY2第1期）には、参加者は血糖コントロールのためにメトホルミン単独またはメトホルミン＋インスリンによる治療を受けた（572例）。また、2014～20年（TODAY2第2期）には、通常治療のみが行われ、治療や介入は行われなかった（518例）。2つの期間を通じた平均追跡期間は10.2年だった。本論文では、この追跡研究の結果が報告された。　糖尿病性腎臓病、高血圧、脂質異常症、神経障害の評価が年1回行われ、網膜症の評価が試験期間中に2回実施された。HbA1c値＜6％が75％から19％に、≧10％は0％から34％に　TODAY2第2期の終了時点（2020年1月）で、解析に含まれた500例の平均年齢（±SD）は26.4±2.8歳であり、糖尿病の診断からの平均経過期間は13.3±1.8年であった。　糖化ヘモグロビン（HbA1c）値の中央値は経時的に上昇し、非糖尿病の範囲（HbA1c値＜6％）の参加者の割合は、ベースライン（TODAY試験開始時、2004年）の75％から15年後（TODAY2第2期終了時、2020年）には19％に低下した。また、HbA1c値≧10％の割合は、ベースラインの0％から15年後には34％に増加した。　高血圧の発生率は、ベースラインが19.2％で、15年後の累積発生率は67.5％へと増加した。同様に、脂質異常症の発生率は20.8％から51.6％へ、糖尿病性腎臓病は8.0％から54.8％へ、神経障害は1.0％から32.4％へと上昇した。また、網膜症の有病率は、2010～11年の13.7％（すべてきわめて軽度の非増殖性糖尿病性網膜症）から、7年後の2017～18年には51.0％（このうち8.8％が中等度～重度の網膜の変化、3.5％が黄斑浮腫）に増えた。　細小血管合併症は、ベースラインの9.0％から15年間で80.1％へと増加し、累積発生率が50％に達するまでの期間は9年だった。また、細小血管合併症発生のリスク因子は、少数人種/民族、高血糖、高血圧、脂質異常症などであった。患者の60.1％（407/677例）で1つ以上の合併症が発生し、28.4％（192/677例）で2つ以上の合併症が発生した。　著者は、「これらのデータは、若年発症2型糖尿病では、糖尿病に特異的な合併症の負担が大きく、本症の患者は合併症によって早期に深刻な影響を受けており、公衆衛生上も重大な意味を持つことを示している」と指摘している。本研究は、米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所（NIDDK）などの研究助成を受けて行われた。

第63回　「メインテート」の名称の由来は？販売名メインテート錠0.625mgメインテート錠2.5mgメインテート錠5mg一般名（和名［命名法］）ビソプロロールフマル酸塩（JAN）効能又は効果本態性高血圧症（軽症～中等症）狭心症心室性期外収縮次の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤等の基礎治療を受けている患者虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全頻脈性心房細動用法及び用量（1）本態性高血圧症（軽症～中等症）、狭心症、心室性期外収縮通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、5 mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（2）虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回0.625mg経口投与から開始する。1日1回0.625mgの用量で2週間以上経口投与し、忍容性がある場合には、1日1回1.25mgに増量する。その後忍容性がある場合には、4週間以上の間隔で忍容性をみながら段階的に増量し、忍容性がない場合は減量する。用量の増減は1回投与量を0.625、1.25、2.5、3.75又は5mgとして必ず段階的に行い、いずれの用量においても、1日1回経口投与とする。通常、維持量として1日1回1.25～5mgを経口投与する。なお、年齢、症状により、開始用量は更に低用量に、増量幅は更に小さくしてもよい。また、患者の本剤に対する反応性により、維持量は適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。（3）頻脈性心房細動通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回2.5mg経口投与から開始し、効果が不十分な場合には1日1回5mgに増量する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。警告内容とその理由1.慢性心不全患者に使用する場合には、慢性心不全治療の経験が十分にある医師のもとで使用すること。2.慢性心不全患者に使用する場合には、投与初期及び増量時に症状が悪化することに注意し、慎重に用量調節を行うこと。禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.高度の徐脈（著しい洞性徐脈）、房室ブロック（II、III度）、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者〔症状を悪化させるおそれがある。〕2.糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者〔アシドーシスに基づく心収縮力の抑制を増強させるおそれがある。〕3.心原性ショックのある患者〔心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。〕4.肺高血圧による右心不全のある患者〔心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。〕5.強心薬又は血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者〔心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。〕6.非代償性の心不全患者〔心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。〕7.重度の末梢循環障害のある患者（壊疽等） 〔末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。〕8.未治療の褐色細胞腫の患者9.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人10.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年8月4日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2013年9月改訂（第12版）医薬品インタビューフォーム「メインテート®錠0.625mg/錠2.5mg/錠5mg」2）田辺三菱製薬：Medical View Pont

　乾癬の生物学的製剤による治療に、肥満症や糖尿病既往は、どの程度の影響を与えるのか。米国・Eastern Virginia Medical SchoolのClinton W. Enos氏らによる検討で、肥満は、PASI75およびPASI90の達成率を25～30％減少することなどが示された。乾癬は併存する全身性代謝疾患との関連が指摘されるが、結果を踏まえて著者は、「生物学的製剤の治療反応の達成率を改善するためにも、併存疾患負荷のアセスメントが重要である」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2021年7月10日号掲載の報告。　研究グループは、米国およびカナダの診療拠点で使われるCorEvitas' Psoriasis Registryに登録された乾癬患者において、併存する肥満症、糖尿病の既往、高血圧、脂質異常症と、生物学的製剤による6ヵ月時点の治療反応との関連性を評価した。　ベースラインで生物学的製剤（TNF阻害薬、IL-17阻害薬、IL-12/23阻害薬、IL-23阻害薬）による治療を受けており、6ヵ月時点の外来受診データが入手できた2,924例を対象に分析を行った。　ロジスティック回帰法にて、肥満症、糖尿病の既往、高血圧、脂質異常症の各併存疾患を有する患者について、それぞれ有さない患者と比較した選択的アウトカムの反応性達成について、補正後オッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、評価した。　主な結果は以下のとおり。・全体で肥満症は、PASI75（OR：0.75、95％CI：0.64～0.88）とPASI90（0.70、0.59～0.81）の達成オッズ比25～30％の低下と関連した。・糖尿病の既往は、PASI75達成のオッズ比を31％（OR：0.69、95％CI：0.56～0.85）、PASI90を同21％（0.79、0.63～0.98）低下した。・肥満症は、TNF阻害薬やIL-17阻害薬クラスの反応性の低下と関連していた。・肥満症にかかわらず、糖尿病はIL-17阻害薬治療中のアウトカム不良と関連していた。・程度は低いが、高血圧はTNF阻害薬クラス治療中のアウトカム不良と関連していた。・脂質異常症グループでは、有意な関連はみられなかった。　著者らは、本検討は、短期的な効果のみを評価しており、サンプルサイズは小さく差異の検出力が限られており、結果については限定的である、としている。

初の軽症～中等症COVID-19の抗体カクテル療法「ロナプリーブ注射液セット300/1332」今回は、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体「カシリビマブ（遺伝子組み換え）/イムデビマブ（遺伝子組み換え）（商品名：ロナプリーブ注射液セット300/1332、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は、2種類の中和抗体を組み合わせて投与する抗体カクテル療法であり、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入を阻害し、ウイルスの増殖を抑制すると考えられています。※本剤の販売名は、販売当初は「ロナプリーブ点滴静注セット300/1332」でしたが、2021年11月添付文書改訂による用法の変更に伴い、「ロナプリーブ注射液セット300/1332」と変更されました。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の適応で、2021年7月19日に特例承認され、7月22日に発売されました。また、SARS-CoV-2による感染症の発症抑制の適応が2021年11月5日に追加されました。なお、本剤の適用は、臨床試験における経験を踏まえ、SARS-CoV-2による感染症の重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者が対象となります。＜用法・用量＞通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児には、カシリビマブ（遺伝子組み換え）およびイムデビマブ（遺伝子組み換え）としてそれぞれ600mgを併用により単回点滴静注します。また、2021年11月の適応追加と同時に、単回皮下注射の用法が追加されました。臨床試験において、症状発現から8日目以降に投与を開始した患者における有効性を裏付けるデータは得られていないため、SARS-CoV-2による感染症の症状が発現してから速やかに投与する必要があります。＜安全性＞重大な副作用として、アナフィラキシーを含む重篤な過敏症（頻度不明）、infusion reaction（0.2％）が現れることがあります。上記が認められた場合には、投与速度の減速、投与中断または投与中止し、アドレナリン、副腎皮質ステロイド薬、抗ヒスタミン薬を投与するなど適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察します。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬です。1回の点滴で2種類の中和抗体を投与し、ウイルスの増殖を抑えます。2.過去に薬剤などで重篤なアレルギー症状を起こしたことのある方は必ず事前に申し出てください。3.投与中または投与後に、発熱、悪寒、吐き気、不整脈、胸痛、脱力感、頭痛のほか、過敏症やアレルギーのような症状が現れた場合は、すぐに近くにいる医療者または医療機関に連絡してください。＜Shimo's eyes＞わが国ではこれまで、COVID-19治療薬としてレムデシビル（商品名：ベクルリー）、デキサメタゾン（同：デカドロン）、バリシチニブ（同：オルミエント）の3剤が承認されています。いずれも別の疾患で承認されていた薬剤が転用されたものであり、対象は重症患者に限られています。本剤は、国内で初めて軽症から中等症患者を対象とするCOVID-19治療薬です。2021年11月に「SARS-CoV-2による感染症の発症抑制」の適応が追加され、初の予防的治療薬となりました。患者との濃厚接触者や無症状陽性者に対して、静脈内投与および皮下投与で予防的に投与されます。ただし、COVID-19の予防の基本はワクチン接種であり、本剤はワクチンに置き換わるものではありません。COVID-19の原因となるSARS-CoV-2は、その表面に存在するスパイクタンパク質（Sタンパク質）が宿主細胞表面の酵素に結合することで宿主細胞に侵入し、感染に至ります。本剤は、このSタンパク質と宿主細胞表面の酵素との結合を阻害し、宿主細胞への侵入を阻害することでウイルスの増殖を抑制します。変異を繰り返すウイルスに対しては、抗体が1種類だけでは期待する効果が得られにくいことから、2種の抗体が組み合わされました（抗体カクテル療法）。本剤は、アルファ株（B.1.1.7系統）、ベータ株（B.1.351系統）、ガンマ株（P.1系統）、デルタ株（B.1.617.2系統）などのSタンパク質の主要変異にも中和活性を保持していることが示唆されています。投与対象者は「重症化リスク因子を有し、酸素投与を要しない患者（軽症～中等症I）」とされています。厚生労働省の事務連絡により、当初は入院治療を要する患者に限られましたが、2021年8月より、対象が宿泊療養中の患者にも拡大されました。なお、臨床試験において、高流量酸素や人工呼吸器管理を要する患者では症状が悪化したという報告があり、重症患者は対象ではありません。《COVID-19の重症化リスク因子》65歳以上の高齢者悪性腫瘍慢性閉塞性肺疾患（COPD）慢性腎臓病2型糖尿病高血圧脂質異常症肥満（BMI30以上）喫煙固形臓器移植後の免疫不全妊娠後期引用：新型コロナウイルス感染症 診療の手引き第5.1版より海外の第III相試験では、重症化リスク因子を有し、酸素飽和度93％（室内気）以上の患者が対象とされました。主要評価項目である入院または死亡に至った割合は、本剤群（736例）では1.0％、プラセボ群（748例）では3.2％であり、リスクが70.4％減少しました。症状消失までの期間短縮も示されています。なお、別の臨床試験では感染予防効果を示す報告もありますが、今回の適用は感染した患者への投与に限られています。薬剤調整時は、希釈前に約20分間室温に放置します。11.1mLバイアルには、2回投与分（1回5mL）の溶液が含まれ、1回分の溶液を抜き取った後のバイアルは、25℃以下の室温で最大16時間、または2～8℃で最大48時間保存可能で、最大保存期間を超えた場合は廃棄することとされています。新しいCOVID-19治療薬の登場により感染患者の重症化を防ぐことができ、ひいては医療機関の負担が軽減されることが期待されます。※2021年8月と11月、厚生労働省の情報などを基に、一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　ロナプリーブ注射液セット300／ロナプリーブ注射液セット1332

　不眠症と高血圧、高血糖、脂質異常症、肥満などのメタボリックシンドロームリスクとの関連を調査するため、中国・Third Military Medical UniversityのYuanfeng Zhang氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Journal of Clinical Neuroscience誌2021年7月号の報告。　PRISMAガイドラインに従ってメタ解析を実施した。PubMedおよびEmbaseより、不眠症とメタボリックシンドロームリスクとの関連を調査した2020年12月1日までに公表された観察研究を検索した。各研究のリスク推定値を集計し、プールされたデータのオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、ランダム効果モデルを用いた。研究の不均一性は、I2統計量を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・高血圧、高血糖、脂質異常症、肥満のメタボリックシンドロームに関連する症状を含む12件の研究を、最終的にメタ解析に含めた。・不眠症患者のメタボリックシンドロームに関連する症状のリスクは、以下のとおりであった。　●高血圧：OR＝1.41（95％CI：1.19～1.67）　●高血糖：OR＝1.29（95％CI：1.11～1.50）　●脂質異常症：OR＝1.12（95％CI：0.92～1.37）　●肥満：OR＝1.31（95％CI：1.03～1.67）　著者らは「不眠症患者では、そうでない人と比較し、高血圧、高血糖、肥満のリスクがそれぞれ1.41倍、1.29倍、1.31倍高かった」としている。

　日本抗加齢協会と日本抗加齢医学会は、今秋もヘルスケアベンチャー大賞を開催する。今年で3回目を迎える同大賞は『アンチエイジングからイノベーションを！』をテーマに掲げ、アンチエイジングに資するヘルスケア分野のビジネスプランやアイデアを募集しており、7月26日までだった募集期間を8月6日に延長した。　ベンチャー企業はもちろんのこと、起業準備中の個人や企業との連携を求める個人なども応募が可能。1次審査にてファイナリスト8名（社）を選出し、10月の最終審査で受賞者が決定する。大賞・学会賞受賞者は賞金授与だけではなく、来年6月に開催予定の第22回日本抗加齢医学会総会での発表機会も与えられる。開催概要は以下のとおり。［募集テーマ］アンチエイジングからイノベーションを！＊アンチエイジングに資するヘルケア分野のビジネスプラン/アイデアを広く募集　生活習慣病の予防、老化による疾病予防、高齢者の自立、医療、介護、技術、　創薬、遺伝子治療、再生医療製品、食品、化粧品、AI、ヘルスケアIT、　ビッグデータ解析、ディープラーニング、ウェラブルデバイス、環境　など［募集期間］ 2021年5月10日（月）～8月6日（金）［審査期間］ 8月6日（金）～20日（金）［1次審査（ファイナリスト決定）］ 8月30日（月）～9月3日（金）［ファイナリスト発表］ 9月6日（月）［最終審査会］ 10月29日（金）15:00〜17:00　開催形式：会場開催とWEBのハイブリッド、場合によってはWEBのみの開催予定　会場候補：日本橋ホール　（東京都中央区日本橋二丁目5番1号）＊開催方式は8月に最終決定［賞金］大賞：100 万円　学会賞：30 万円　　ヘルスケアイノベーションチャレンジ賞：20 万円　最優秀アイデア賞：15 万円　アイデア賞：10 万円［副賞］ファイナリスト企業を「日本抗加齢協会認定スタートアップカンパニー」に認定＊起業支援サービス/大学発新産業創出プログラム（START）への推薦　など実行委員会：日本抗加齢医学会イノベーション委員会

第1回　GLP-1受容体作動薬のNew Normalな選択GLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1 RA）、その登場は10年前にさかのぼる。ちなみに、今年はインスリン発見から100年という、糖尿病分野において記念すべき歴史的な年である（にもかかわらず、コロナの影響で大々的なイベントは開催できていない）。それに比べ、たかだか生誕10年ではあるものの、これまでに数多くのGLP-1 RA製剤が登場し、エビデンスもそろってきており、大きな注目を集めている。ここで知識の整理として、GLP-1の生理作用を見てみよう。図1：GLP-1の多彩な生理作用（間接的作用を含む）画像を拡大する非常に多彩ではあるが、GLP-1 RAは、主に膵臓において血糖依存的にインスリン分泌を促進・グルカゴン分泌を抑制、肝臓においてグルコース産生を抑制、胃においては胃内容物排出の遅延により、血糖コントロールを行うという作用機序である。次に、分類を見てみよう。図2：GLP-1受容体作動薬の分類分類としては、まずヒトGLP-1由来かExendin-4由来かに大別され、各々1日1～2回もしくは週1回の投与方法があり、それに対応する製剤が存在する。さらに、今まではGLP-1 RAといえば注射薬という位置付けだったが、2021年に経口薬も加わったのである。これには大きな衝撃を受けた。重要な3つのポイント：適応患者の選択、合併症の管理、体重減少効果GLP-1 RAを使用するに当たって、重要なポイントが3つあるので、順に説明する。（1）作用機序から考えた適応患者の選択と早期導入この薬剤の作用機序は、「インスリン分泌促進系」の中でも「血糖依存性」に分類1)されるため、膵機能が保たれているインスリン非依存状態であることが必須である。すなわち、この薬剤の醍醐味を感じていただけるのは、罹病歴が比較的短く、内因性インスリン分泌能が保たれている、SU薬を多量に服用していない患者ということになる。一方、血糖依存性といえども万能ではなく、高血糖毒性を伴いインスリンの絶対的適応となるようなケースには不向きであることをご理解いただきたい。こういった場合は、糖毒性解除後に使用するとうまくいくことが多い。ひとつ症例で考えてみよう。63歳男性。脳梗塞で脳神経内科入院となり、救急外来時の随時血糖値283mg/dL、HbA1c 10.6％とコントロール不良の糖尿病を認め、血糖コントロール依頼で当科受診となった。未治療の患者で、体重85.0kg、BMI 31.2で、2度肥満を認めた。入院後に強化インスリン療法を開始、その後リハビリ目的にて転院となっている。リハビリ病院では混合型インスリン2回打ちに変更になり、3ヵ月後、当科に今後の治療につき相談があった。この時は随時血糖値141mg/dL、HbA1c 6.9％まで改善しており、体重79.0kg、BMI 29.0の1度肥満まで改善していた。総インスリン量は、22単位から12単位まで減量となっており、軽度の右不全マヒがあるものの、インスリン自己注射は問題なくできた。そこで主治医は、患者への負担を少しでも軽くしようと考え、インスリン分泌能も保たれていたため、週1回のGLP-1 RAへの切り替えを選択した。その後、3ヵ月間単剤での管理で3.1kgの減量に成功し、HbA1cも5.9％まで改善、患者さんも減量の成功を大変喜び、継続を希望したとのことである。この例は、GLP-1 RAの早期導入が功を奏したと考えられる。実際のところ、JDDM（糖尿病データマネジメント研究会）のデータを見ると、GLP-1 RAの処方は年々増加しているものの、HbA1cの目標到達率はインスリンと大きく変わらず、あまりよくない（私も言える立場ではないが反省の意味も込めて）。もしかしたら導入が遅いため、十分な効力が発揮できていないのかもしれない。（2）合併症抑制を考慮した治療選択治療選択の際、合併症（大血管症、細小血管症）を考慮できているだろうか？ 2008年から米国FDA（食品医薬品庁）で、新規の血糖降下薬は心血管合併症を増やさないことの証明が必須になっているが、最近はむしろ血糖コントロール改善とは異なる機序で、糖尿病合併症を抑制する薬剤が注目を集めてきている。実際、GLP-1 RAは2021年ADAのStandards of Medical Care in Diabetes2)にも記載されているように、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）やCKDの合併、または高リスクがある場合は、メトホルミン使用とは無関係に優先的に使用すべき薬剤の1つになっている。わが国において薬剤の使用優先順位までは決められていないが、エビデンスのある薬剤の1つとして位置付けられているため、より処方するベネフィットが大きいと考えられる。図3：2型糖尿病における血糖降下薬：総括的アプローチ（ADA2021）画像を拡大する（3）体重減少、食欲抑制に対する効果GLP-1 RAの生理作用は、糖代謝改善作用以外に、胃内容物排出の遅延作用と中枢における食欲抑制作用があり、それには消化管で産生されたGLP-1が主に迷走神経を介して中枢へ作用する系、および中枢で産生されたGLP-1が作用する系の2つが関与するといわれている3)。いずれにせよ体重減少効果は大きく、米国では抗肥満薬としても上市されている（糖尿病薬の用量とは異なる）。セマグルチドの最近のエビデンスとして、太り過ぎまたは肥満成人に対する集中的行動療法の補助として有意な体重減少をもたらし4)、また従来の薬剤の約2倍の減量効果があり5)、肥満外科手術に匹敵するといわれるほどである。近年、高齢化が進むにつれ高齢者糖尿病患者も増加し、サルコペニアの問題も大きく取り沙汰されている。体重減少効果が筋肉量の減少を誘発していないかの問題も言われる中、経口セマグルチドにおける2型糖尿病患者のエネルギー摂取量、食事の嗜好、食欲、体重の効果についての論文が発表されている6)。表1：Changes from baseline in body weight and body composition as measured by Bodpod※ and waist circumference at week 12（day 3）※Bodpod：体脂肪測定装置（イタリア・COSMED SRL社製）表によると、12週で体重2.7kg、ウエスト2.4cmが減少しており、脂肪量は－2.6kg、除脂肪量－0.1kgと、減量のほとんどを脂肪量の減少が占めた。さらに、摂取エネルギーが減少するのはもちろんのこと、高脂肪食や甘味が有意に減少していたという嗜好の変化が非常にユニークな結果であった。また、GLP-1 RAの効果について、さらに細かい話にはなるが、ショートアクティングとロングアクティングでは、作用時間だけでなく血糖降下作用も異なるといわれている。まずロングアクティングは、主にインスリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制を介して血糖改善効果を発揮し、ショートアクティングに比べて空腹時血糖値やHbA1cの改善効果が大きいとされる。一方、ショートアクティングは主に胃内容物排出遅延作用やグルカゴン分泌抑制を介して血糖改善効果を発揮するとされる。実際、ロングアクティングの血糖改善効果は残存膵β細胞機能に依存するのに対し、ショートアクティングでは血糖改善効果と残存β細胞機能に明確な関連性を認めない。New Normal Selection GLP-1 RAさて、今回のタイトル「GLP-1受容体作動薬のNew Normalな選択」に対して、「何だろう？」と思って読んでくれた方の疑問にお答えしよう。コロナで流行ワードとなった「New Normal」、すなわち新しい生活様式のように、あらゆる行動を時勢に合わせてアップデートして動く中で、薬物治療の新たな選択肢としてGLP-1 RAの登場、そしてこの治療の幅が非常に広がったことで、新しい糖尿病診療が始まったことを意味する。たとえば、今までWeeklyのGLP-1 RA製剤は用量調節ができなかったが、セマグルチドではDaily製剤のように用量調節ができるようになった。実際は初期投与量・維持量・コントロール困難例と分けられているものの、消化器系症状が出やすい人や体重をあまり落としたくない高齢者など、人によっては初期投与量が維持量になるなど、使用範囲が広がる。また、過体重でとにかく減量させたい人やインスリンを減量したい人に高用量を使用するといった方法もあるかと思う。さらには、注射製剤をかたくなに拒否する患者さんには経口薬を選ぶこともでき、こちらも同様に3つの規格が使用できる。注射指導にハードルを感じる非専門医にとっても、経口薬なら処方しやすいのではないかと考えられる。いずれにせよ、まさにNew Normalな世界が広がる。ぜひ、ワクワクしながらこの薬剤を使用してみてはいかがだろうか？1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.3）上野 浩晶ほか. 日本糖尿病学会誌. 2017;60:570-572.4）Wadden TA, et al. JAMA. 2021;325:1403-1413.5）Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989.6）Gibbons C, et al. Diabetes Obs Metab. 2021;23:581-588.

　心血管疾患の1次予防において、スタチンの有害事象リスクは心血管疾患の予防効果を上回るものではなく、有益性と有害性のバランスは概して良好であることが示唆された。一方で、安全性の懸念を考慮し治療開始前にスタチンの種類や投与量を調整することを支持するエビデンスは限定的だったという。英国・オックスフォード大学のTing Cai氏らが、ネットワークメタ解析によるシステマティックレビューの結果を報告した。現行のスタチンの種類および投与量に関する推奨事項は、異なるレジメンの多様な有害事象は考慮せず、脂質低下効果に基づくものとなっていることから、研究グループは心血管疾患の1次予防におけるスタチンと有害事象の関連性、種類や投与量別にどのような関連性があるのかを調べた。BMJ誌2021年7月14日号掲載の報告。無作為化比較試験62件、約12万例についてメタ解析　研究グループは、過去のシステマティックレビューおよび2020年8月までに発表された論文をMedline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsで検索し、心血管疾患の非既往成人を対象に、スタチンvs.非スタチン治療を検討した、または種類や投与量が異なるスタチン治療を比較した無作為化比較試験を特定した。　主要評価項目は、一般的な有害事象（自己申告の筋症状、臨床的に確認された筋障害、肝機能障害、腎機能不全、糖尿病、眼症状）、副次評価項目は有効性の指標としての心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡であった。　ペアワイズメタ解析を行い、スタチンvs.非スタチンの各評価項目のオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、1年間の治療を受けた患者1万人当たりのイベント数の絶対リスク差を推定した。また、異なる種類のスタチンの有害事象を比較するため、ネットワークメタ解析を行うとともに、各スタチンの有害事象の用量反応性をEmaxモデルに基づくメタ解析を行い評価した。　計62件の無作為化比較試験、12万456例が解析に組み込まれた。追跡期間は平均3.9年であった。肝機能障害リスクのORは1.33、眼症状は1.23　スタチンは、臨床的に確認された筋障害ならびに糖尿病との関連は認められなかったが、自己申告の筋症状（21試験、OR：1.06［95％CI：1.01～1.13］、絶対リスク差：15［95％CI：1～29］）、肝機能障害（21試験、1.33［1.12～1.58］、8［3～14］）、腎機能不全（8試験、1.14［1.01～1.28］、12［1～24］）、眼症状（6試験、1.23［1.04～1.47］、14［2～29］）のリスク増加がみられた。ただし、リスクの増加は、主要心血管イベントのリスク減少を上回るものではなかった。　アトルバスタチン、lovastatin、ロスバスタチンはそれぞれ、いくつかの有害事象と関連していたが、スタチンの種類による有意差はほとんど認められなかった。肝機能障害に対するアトルバスタチンの効果については用量反応性が認められたが、他のスタチンについては有害事象の用量反応性について結論が得られなかった。

本論文は何が新しいか？　本論文は、2型糖尿病治療薬として開発された新規薬剤GIP/GLP-1のダブルアゴニストtirzepatideを臨床評価したものである。　同剤は、グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）に類似した39個のアミノ酸残基に長鎖脂肪酸を結合させた週1回注射製剤である。本剤の特徴は、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）とGIPの両受容体を刺激するダブルアゴニスト製剤として開発されたことである（GIP受容体の単独作動薬はない）。　GLP-1受容体作動薬のエビデンスは、多くの臨床研究でその有用性が肯定されている。すなわち、LEADER、SUSTAIN-6、REWINDなどでは心血管イベント（MACE）の改善効果が、さらにLEADER、SUSTAIN-6、AWARD-7などで2型糖尿病腎症の腎エンドポイントにも改善効果が報告されている。　本論文（SURPASS-1試験）は、tirzepatideのHbA1cや体重への効果をプラセボ群と比較した臨床研究である。その改善結果は、既存の糖尿病治療薬に比較しても驚くほど顕著であり、今後の糖尿病治療に一石を投じるものと考えられる。本論文の主たる結果　SURPASS-1試験においては、試験参加者の54％は未治療、糖尿病の平均罹病期間は4.7年、ベースラインの平均HbA1c 7.9％、平均体重85.9kg、BMI 31.9kg/m2であった。主要評価項目と重要な副次評価項目に、ベースラインから40週投与後のHbA1c低下および体重減少を指標とした。tirzepatideの最高用量群（15mg）において、プラセボに対してHbA1cは2.07％低下、体重は9.5kg（11.0％）減少した。この投与群の半数以上（51.7％）は、非糖尿病レベルであるHbA1c 5.7％未満に改善した。全体的な安全性は、既知のGLP-1受容体作動薬と同等で、消化器系の副作用が最も多い有害事象であった。　以上の結果から、tirzepatideが従来の糖尿病治療薬と比較しても顕著なHbA1cと体重の低下効果を有する可能性が示唆された。特徴は、本剤によるHbA1c低下や体重の減少は、従来の糖尿病治療薬に比べても著明な薬効であるも、しかるに胃腸障害の副作用が増加しないことであろう。また、重症低血糖がほとんどないことも特筆に値する。HbA1c 5.7％未満を達成でき、低血糖が少ない薬効を証明できた成績は、糖尿病内科医にとってもインパクトの高い論文と思われる。推定されるtirzepatideの作用機序　脂肪細胞にあるGIP受容体にGIPが結合すると脂肪蓄積に働くため、GIPは体重を増加させる作用がある。一方、視床下部にもGIP受容体があり、こちらにGIPが結合すると食事量を減らし体重減少効果が認められる。そのため、全体的には、GIP自体はそれほど体重を増やさないのではないかと考えられる。一方、GLP-1受容体刺激とGIP受容体刺激が相加されると、なぜGLP-1受容体作動効果が相乗的に高まるか、という疑問に関しては不明であり、今後の研究課題と思う。本論文の日本での意義付け　本研究を今後の糖尿病治療に外挿すると、BMIが30超の高度の肥満を伴う2型糖尿病患者が最も良い適応症になると思われる。今後、日本人にも多いと思われるBMI 25～27あたりでの層別解析が注目される。また、この効果が実際にMACE抑制に結び付くか否かはそれにも増してさらに興味深い。現在進行中のSURPASS-CVOT（NCT04255433）においては、デュラグルチドとの比較が計画され2024年末ごろには効果が確認される。　ただ、危惧される点もいくつかある。試験を完了できなかった対象患者が15％と多いこと、体重減少が大き過ぎること、などである。とくに、本邦のように高齢者2型糖尿病患者が多い条件下では、体重が下がり過ぎることがデメリットになる可能性がある。このことから、本邦での薬剤選択上は第1・第2選択薬のように早期ステージでの使用は少なかろうと思う。治療継続率が対照薬よりも良くなかったことからも、あくまでも現在のGLP-1受容体作動薬などの糖尿病注射剤と近似した位置付けになるのではないかと推察する。一方、インスリン/GLP-1受容体作動薬の配合剤がtirzepatideに置き換わっていく可能性もありえよう。本論文から何を学ぶ？ 今後のインクレチン薬の展望は？　GIP/GLP-1受容体ダブルアゴニストtirzepatideは優れた糖代謝改善作用を有することが示された。SURPASS-1に追従して、ほぼ同時にSURPASS-2の結果が報告され、ここではtirzepatide群をセマグルチド群と比較して検討し、SURPASS-1の結果と同様に前者で優れたHbA1c低下効果ならびに体重減少効果が確認されている（Frias JP, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 25. [Epub ahead of print]）。今後、SURPASS-3やSURPASS-5などで本剤の評価が次々と報告されていく予定があり、すべての試験で結果が一貫していると聞く。これらの集積は、現行の糖尿病ガイドラインを変える可能性もあろう。　また、インクレチン関連薬の配合剤の創薬の新たな話題として、GLP-1受容体作動薬にグルカゴンを付帯したデュアル製剤（cotadutide）が2型糖尿病腎症やNASHの治療薬として開発されている（Nahra R, et al. Diabetes Care. 2021 May 20. [Epub ahead of print]）。グルカゴンは糖代謝の絶対悪ではなく、エネルギー産生作用を有しておりエネルギー消費を上げる方向に作用し、蠕動運動の低下や中枢神経を介して食欲を抑制する作用もあるようだ。これらの作用をGLP-1と組み合わせて効果を増強しようというのが、GLP-1/グルカゴン受容体作動薬である。実際に、GLP-1/グルカゴン受容体作動薬に関してグルコース吸収の遅延とインスリン感受性の改善がみられている。作用機序の面から、まだまだ検討の余地は残されるものの、興味深いダブル製薬の1つと思われる。

第61回　「ベイスン」の名称の由来は？販売名ベイスン®錠0.2ベイスン®錠0.3ベイスン®OD錠0.2ベイスン®OD錠0.3一般名（和名［命名法］）ボグリボース（JAN）効能又は効果＜ベイスン錠 0.2、0.3＞＜ベイスンOD錠 0.2、0.3＞○糖尿病の食後過血糖の改善（ただし、食事療法・運動療法を行っている患者で十分な効果が得られない場合、又は 食事療法・運動療法に加えて経口血糖降下剤若しくはインスリン製剤を使用している患者で十分な効果が得られない場合に限る） ＜ベイスン錠 0.2＞＜ベイスンOD錠 0.2＞○耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制（錠0.2、OD錠0.2のみ）（ただし、食事療法・運動療法を十分に行っても改善されない場合に限る）用法及び用量○糖尿病の食後過血糖の改善の場合通常、成人にはボグリボースとして1回0.2mgを1日3回毎食直前に経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1回量を0.3mgまで増量することができる。○耐糖能異常における2型糖尿病の発症抑制の場合（錠0.2、OD錠0.2のみ）通常、成人にはボグリボースとして1回0.2mgを1日3回毎食直前に経口投与する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由1.重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡の患者［輸液及びインスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない。］2.重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］3.本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年7月21日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2021年5月改訂（第11版）医薬品インタビューフォーム「ベイスン®錠0.2・0.3/ベイスン®OD錠0.2・0.3」2）武田テバ：DI-net

　中国では1980年代初頭以降、成人の平均BMI値と肥満の有病率が着実に上昇しているが、直近10年について平均BMI値上昇は減速していることが示された。中国・疾病管理予防センター（CDC）のLimin Wang氏らが、最近の動向を全国的、地域別または特定人口集団別に知り得るために、2004～18年に行われた6つの全国規模の健康サーベイのデータを分析し発表した。一方で性別、地域別、社会経済的状況別にみると異なる傾向が認められ、著者は、「中国の一般集団の肥満について、さらなる増加を防ぐため、よりターゲットを絞ったアプローチの必要性が浮き彫りになった」とまとめている。Lancet誌2021年7月3日号掲載の報告。2004～18年の平均BMI値、肥満有病率を評価　研究グループは、中国の成人における平均BMI値と肥満の有病率の長期的および最近の傾向を、さまざまな全国的な非感染性疾患予防プログラムが開始された2010年前後の変化に重点を置き評価した。性別、年齢別、都市部と農村部別、社会経済的状況別で傾向は異なるのかどうかを評価し、2004年と比較した2018年の肥満者数を推算した。　評価には、一般集団における主要な慢性疾患の有病率と、行動とメタボリックリスク因子との関連に関する全国データを定期的に提供するため2004年に創設された、China Chronic Disease and Risk Factors Surveillanceのデータを用いた。　2004～18年に6つの連続した全国規模の抽出サーベイが実施されており、77万6,571人が招待され、74万6,020人（96.1％）が参加した。サーベイ各年の参加内訳は、2004年3万3,051人、2007年5万1,050人、2010年9万8,174人、2013年18万9,115人、2015年18万9,754人、2018年18万4,876人。　除外基準を適用後、18～69歳の64万5,223人を解析に包含。平均BMI値と肥満（BMI≧30）有病率を算出し、性別、年齢別、都市部と農村部別、地方別、社会経済的状況別に時間的傾向を比較した。都市部と農村部の有意な格差も明らかに　標準化平均BMI値は、2004年の22.7（95％信頼区間[CI]：22.5～22.9）が2018年には24.4（24.3～24.6）に、肥満有病率は同3.1％（2.5～3.7）が8.1％（7.6～8.7）にそれぞれ上昇していた。　2010年と2018年では、平均BMIは毎年0.09（95％CI：0.06～0.11）ずつ上昇していたが、この値は、2004～10年に報告された同値0.17（0.12～0.22）の半分であった。同様に、肥満有病率の毎年上昇値は、2010年より前の毎年相対上昇値8.7％（4.9～12.8）と比べると2010年より後には同6.0％（4.4～7.6）と、やや減少していた（p＝0.13）。　2010年以降、平均BMIと肥満有病率の上昇は、都市部の男女では大幅に鈍化し、農村部では男性は緩やかとなっていたが女性の上昇は堅実なままであった。2018年までに、平均BMIは女性では都市部と比べて農村部で有意に高値となっていた（24.3 vs.23.9、p＝0.0045）。一方で男性については都市部と比べて農村部で有意に低値のままであった（24.5 vs.25.1、p＝0.0007）。また、6サーベイすべてで、平均BMIは、教育レベルの低い女性と比較して教育レベルの高い女性で一貫して低値であった。男性ではその反対の所見がみられた。　全体として、2018年の中国の18～69歳の肥満者は推定8,500万人（95％CI：7,000万～1億）で、男性は4,800万人（3,900万～5,700万）、女性は3,700万人（3,100万～4,300万）で、2004年の3倍に上るとみられた。

　コロナ禍における診療所経営の難しさについてメディアで話題になっているが、実態はどのような状況にあり、開業医の年収への影響や、とくに影響が大きい科目・地域等の傾向にはどうなっているのか。2021年7月に会員開業医（経営層）1,000人を対象にアンケートを行った。　2019年（コロナ前）と2020年（コロナ禍）の年収（役員報酬・所得）を聞いたところ、2019年では1,600万円未満とした回答者は全体の48%と半数未満に留まっていたが、2020年には56%と8ポイント上昇し、一部の層がマイナスの影響を受けたことがわかった。　2019年から2020年にかけての年収の変化について、耳鼻咽喉科の55%、小児科の40％が「下がった」と回答した一方で、糖尿病・代謝・分泌科は「下がった」は8％、泌尿器科も同11％と低く、逆に「上がった」との回答が17％と他科と比べて高いなど、科目による違いも大きいことがわかった。　エリア別での分析では、「大きな差がない」という結果となった。度重なる緊急事態宣言・まん延防止等重点措置がとられた1都3県・大阪・兵庫・京都・愛知エリアでは収入減となった診療所が多いとの予測もあったが、実際には「年収が下がった」との回答者の割合は他エリアと同じ26％、逆に「年収が上がった」と回答者の割合が他エリアよりも高い5%という結果となった。都心では在宅診療に乗り出したり、検査業務を拡充したり、他医療機関でアルバイトをするなど、柔軟にコロナに対応した経営を行った診療所が多かったことが推察される。　「直近の診療所経営で行ったこと」を聞いたところ、収入増の回答者からは「運営する医院以外でアルバイト勤務を始めた」「従業員数を減らした」等の対策を行い、利益を確保したケースが見られた。　最後に、今後の運営方針について確認したところ、「現状維持」との回答者が87%と大半を占めた。「経営を縮小する」が8％、「拡大する」が3％、「売却や閉院を検討する」が1％という結果となり、コロナが診療所経営に与えた影響は大きかったものの、既に大きな波は乗り越え、来年度にかけては通常の経営状況に戻ると予測する回答者が多いようだ。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。『開業医の年収、コロナ前後でどう変化した？』

　遠隔医療を統合した妊産婦ケアは、妊娠アウトカムを損なわずに対面診療を50％以上削減することが、オーストラリア・Monash HealthのKirsten R. Palmer氏らの調査で示された。この診療モデルは、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行期にも、対面での対話の最小化に資する可能性があり、流行終息後の保健医療モデルにおいても考慮すべきだという。Lancet誌2021年7月3日号掲載の報告。遠隔医療統合の影響を分割時系列分析で評価　研究グループは、妊産婦ケアにおける遠隔医療導入の有効性と安全性を評価する目的で、Monash Health（オーストラリア、ビクトリア州の大規模医療施設で、年間の出産件数は約1万件、妊産婦診療件数は約10万件）で出産する全女性の健康データを定期的に収集し、分割時系列分析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　この試験では、2020年3月23日以降に、低リスクおよび高リスク診療モデルを用いて、妊産婦ケアに遠隔医療を統合した場合の影響を評価した。2020年3月23日から1ヵ月間の導入期間を設定し、その後2020年4月20日～7月26日までに実施された遠隔医療統合型ケアと、2018年1月1日～2020年3月22日までに実施された従来型ケアを比較した。　主要評価項目は、胎児発育不全、妊娠高血圧腎症、妊娠糖尿病の検出とそのアウトカムとした。高リスクモデルの統合型ケアで早産が減少、他のアウトカムに差はない　従来型ケア期間（2018年1月1日～2020年3月22日）に、2万31人（平均年齢31.29歳）が出産し、遠隔医療統合型ケア期間（2020年4月20日～7月26日）には、2,292人（31.61歳）が出産した（年齢差のp＝0.03）。統合型ケア期間に実施された2万154件の妊産婦診療のうち、1万731件（53％）が遠隔医療による受診であり、対面診療は9,423件（47％）と半数以下に減少した。　全体として、統合型ケア期間と従来型ケア期間との間には、胎児発育不全（低リスク診療モデルでの出生時体重＜3パーセンタイル：統合型ケア期間2％ vs.従来型ケア期間2％［p＝0.72］、高リスク診療モデルでの出生時体重＜3パーセンタイル：5％ vs.5％、［p＝0.50］）、死産（1％ vs.1％［p＝0.79］、2％ vs.2％［p＝0.70］）、妊娠高血圧腎症を合併した妊娠（3％ vs.3％［p＝0.70］、9％ vs.7％［p＝0.15］）、妊娠糖尿病（22％ vs.22％［p＝0.89］、30％ vs.26％［p＝0.06］）の発生について有意な差は認められなかった。　分割時系列分析では、高リスク診療モデルの女性で早産（週当たりの発生率の変化量：－0.68％、95％信頼区間[CI]：－1.37～－0.002、p＝0.049）が、統合型ケアによって有意に減少した。一方、その他のアウトカムについては、統合型ケアと従来型ケアには、低リスク診療モデルおよび高リスク診療モデルの双方において有意差はみられなかった。　著者は、「これらの知見は、遠隔医療による妊産婦ケアは従来型のケアに比べ、アウトカムが同等または改善される可能性が高いことを示しており、今後、これを検証するとともに、より長期間の研究やCOVID-19の流行終息後の研究も進める必要がある」としている。

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

　持続グルコース測定器（continuous glucose monitoring：CGM）は皮下間質液中のグルコース濃度を持続的に測定する機器で糖尿病治療に活用されている。CGMには大きく分けて3種類あり、現在わが国で使用できる機器も併せて記載すると、（1）リアルタイムCGM （real-time CGM［rtCGM］）：その時の血糖値が常に測定表示されるもの（Dexcom G4 PLATINUM、ガーディアン コネクト）、（2）間歇スキャンCGM（intermittently scanned CGM［isCGM］、flush glucose monitoring［FGM］とも呼ばれる）：患者がセンサーをスキャンした時にのみグルコース値が表示されるもの（FreeStyleリブレ）、（3）professional CGM（pCGM）：患者はグルコース値を装着中に見ることができず検査終了後に解析するもの（FreeStyleリブレPro）、になる。グルコース値の読み取りも当初は専用のリーダーが必要であったが、現在ではBluetoothを用いてスマートフォンや腕時計型デバイスで読み取り可能のものも登場している。　本試験はrtCGMのisCGMに対する優位性を検証する目的で、rtCGMの開発企業であるDexcomによって実施されたRCTである。isCGMであるFreeStyleリブレを少なくとも半年以上使用している1型糖尿病患者をDexcom G6変更群（介入群）とFreeStyleリブレ継続群（対照群）に振り分けて6ヵ月間経過を観察した。結果は、目標グルコース値維持時間（time in range：TIR）、低血糖時間（＜54mg/dL）、6ヵ月後のHbA1cの改善の程度のすべてにおいてrtCGMの優位性が示された。　CGMの違いが血糖コントロールの改善につながった理由については明らかではない。しかし筆者らが考察しているように、Dexcom G6に装備されているアラート機能、とくに低血糖トレンドアラートが影響した可能性が最も考えられる。今後はアラート機能を搭載したisCGM（FreeStyle Libre 2）が発売されるようなので、それとの比較試験が実施されればこの点についてより明らかになると思われる。　現時点では血糖コントロールの改善という点では、isCGMよりもrtCGMに優位性があるのは間違いないだろう。機器の扱いに問題がなければ、血糖変動の大きいすべての糖尿病患者にrtCGMを装着することで、血糖コントロールの改善とQOLの改善が得られる。しかし医療費の問題があり、装着が望ましい患者のごく一部しかその恩恵を受けていないのが現実である。テクノロジーは日進月歩であるが、わが国の医療制度が追い付いていかないのが残念である。