経口補水液は自家製で作ってみる

　新型コロナのmRNAワクチン（以下、新型コロナワクチン）のブースター接種をすることで、どの程度の予防効果が補われ、それがどのくらい持続するかについてはあまり知られていない。そこで、シカゴ大学のJessica P. Ridgway氏らは初回ワクチン接種（2回接種）とブースター接種（3回目）でのコロナによる入院割合について評価した。その結果、ブースター接種が入院率の低下と関連したが、ブースター接種からの時間経過に伴い、その関連は弱まっていったことが明らかになった。2022年9月23日JAMA誌オンライン版のリサーチレターでの報告。　研究者らは過去の試験1）方法を基に、2021年10月1日～2022年7月26日に入院し新型コロナワクチンを2回または3回接種（ブースター接種）していた、米国西部6州のプロビデンスヘルスケアネットワークに登録されている成人データを用いて、ケースコントロール研究を実施した。本症例には、新型コロナと最終診断、症候性で新型コロナ核酸増幅検査 （NAAT）陽性、レムデシビル/デキサメタゾンによる治療を受けていた患者を組み入れた。なお、それぞれ4群を、同地域で3日以内に新型コロナ以外の理由で入院した症例かつ7日以内に新型コロナワクチンを2回接種した症例とマッチさせ、電子カルテからは人口統計、併存疾患、新型コロナワクチン接種情報などを収集した。　条件付きロジスティック回帰分析にて、新型コロナの入院に関連する因子を特定した。また、2回目およびブースター接種後の経過時間による入院のオッズを見るために、ブースター接種者と2回接種者での新型コロナによる入院のオッズを計算した。　主な結果は以下のとおり。・新型コロナで入院した3,062例 （平均年齢±SD：70.8±15.4歳）のうち男性は52.6%、ブースター接種済み者は34.7%だった。一方、対照群1万2,248例（平均年齢±SD：67.1±18.2歳）のうち46.7%が男性で、49.3％はブースター接種済みだった。・新型コロナによる入院のオッズが増加する要因として、70歳以上、男性、認知機能障害、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、免疫不全、肥満、リウマチ性疾患、移植、そしてBNT162b2（ファイザー製ワクチン）が関連した。 ・多変量解析の結果、ブースター接種は新型コロナによる入院オッズの低下と関連し、ブースター接種群：34.7% vs.対照群：49.3%だった（調整済みオッズ比[OR]：0.41［95%信頼区間[CI]：0.37～0.46］）。・入院のオッズはブースター接種からの時間経過でも異なり、 50日未満では、調整済みOR：0.24（95%CI：0.18～0.30）、50～100日は同：0.24（95% CI：0.20～0.29）、101～150日は同：0.47（95%CI：0.38～0.58）、150日以上は同：0.72（95%CI：0.61～0.84）だった。　研究者らは「時間の経過とともにブースター接種の効果が弱まったものの、ワクチン接種を受けた者は全体的に入院リスクが低いままである」と記している。

　2型糖尿病患者では、糖化ヘモグロビン（HbA1c）の目標値を維持するために、メトホルミンに加えいくつかの種類の血糖降下薬が投与されるが、その相対的有効性は明らかにされていない。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、4種類の血糖降下薬の効果を比較し、これらの薬剤はいずれもメトホルミンとの併用でHbA1c値を低下させたが、その目標値の達成と維持においては、グラルギンとリラグルチドが他の2剤よりもわずかながら有意に有効性が高いことを確認した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号で報告された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、糖尿病の罹病期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、過去6ヵ月間に他の血糖降下薬を使用しておらず、HbA1c値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、スルホニル尿素薬グリメピリド、GLP-1受容体作動薬リラグルチド、DPP-4阻害薬シタグリプチンを投与する群に無作為に割り付けられた。全例がメトホルミンの投与を継続した。　代謝に関する主要アウトカムは、HbA1c値≧7.0％とされ、年4回の測定が行われた。代謝に関する副次アウトカムは、HbA1c値＞7.5％であった。体重減少はリラグルチドで最も大きい　5,047例が登録され、グラルギン群に1,263例、グリメピリド群に1,254例、リラグルチド群に1,262例、シタグリプチン群に1,268例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、10ヵ所の退役軍人省医療センターの参加を反映して63.6％が男性であり、白人が65.7％、黒人が19.8％、ヒスパニック/ラテン系が18.6％含まれた。　それぞれの平均値は、糖尿病の罹病期間4.2±2.7年、メトホルミンの1日投与量1,994±205mg、BMI 34.3±6.8、HbA1c値7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年であり、85.8％が4年以上の追跡を受けた。　HbA1c値≧7.0％の累積発生割合には、4つの治療群で有意な差が認められた（全体的な群間差の検定のp＜0.001）。すなわち、100人年当たりグラルギン群が26.5、リラグルチド群は26.1とほぼ同様であり、これらはグリメピリド群の30.4、シタグリプチン群の38.1に比べて低かった。これは、HbA1c値＜7.0％の期間が、シタグリプチンに比べグラルギンとリラグルチドで約半年間長くなることを意味する。　また、HbA1c値＞7.5％の発生割合に関しては、群間差に主要アウトカムと同様の傾向がみられ、100人年当たりグラルギン群が10.7、リラグルチド群は13.0であり、グリメピリド群の14.8、シタグリプチン群の17.5よりも低かった。　事前に規定された性別、年齢、人種/民族別のサブグループでは、主要アウトカムに関して4つの治療群で実質的な差はみられなかった。一方、ベースラインのHbA1c値が高かった（7.8～8.5％）患者では、HbA1c値＜7.0％の維持または達成において、シタグリプチン群は他の3剤と比較して効果が低かった。　重症低血糖はまれだったが、グリメピリド群（2.2％）は、グラルギン群（1.3％、p＝0.02）、リラグルチド群（1.0％、p≦0.001）、シタグリプチン群（0.7％、p≦0.001）に比べ有意に高頻度であった。消化器系の副作用の頻度は、リラグルチド群（43.7％）が他の治療群（グラルギン群35.7％、グリメピリド群33.7％、シタグリプチン群34.3％）に比べて高かった。また、4年間の平均体重減少はリラグルチド群（3.5kg減）とシタグリプチン群（2.0kg減）が、グラルギン群（0.61kg減）とグリメピリド群（0.73kg減）よりも大きかった。　著者は、「本試験で得られた重要な示唆は、たとえすべての治療が無料で提供される臨床試験であっても、HbA1cの目標値の維持は困難なことである。このデータは、2型糖尿病患者における長期的な血糖コントロールの、より効果的な介入の必要性を強調するものである」と指摘し、「これらの知見は、メトホルミンへの追加の薬剤を選択する際に、医療者と患者の共有意思決定の基礎となるだろう」としている。

　毎年診断される乳がんのうち、男性が0.5～1%を占めている。今回、男性乳がんの予後予測因子について、米国・MedStar Georgetown University HospitalのOlutayo A. Sogunro氏らが後ろ向きチャートレビューを実施したところ、死亡リスクが高かったのは、高齢、糖尿病、心房細動、末期腎不全、PS 3、低分化腺がん、転移ありだった。なお、男性の乳がん患者では女性の乳がんと比べ、全生存率が低かった。Journal of Surgical Research誌オンライン版2022年9月28日号に掲載。　本研究は、2010～21年における男性乳がんの後ろ向きチャートレビューで、人口統計、併存疾患、がんの特性、再発、死亡を収集した。Cox比例ハザード回帰モデルを使用して予後因子を決定し、カプランマイヤー曲線を用いて生存率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・男性乳がん患者47例が特定された。受診時の平均年齢は64.1歳、アフリカ系米国人28例（59.6%）、白人が14例（29.8%）だった。・大多数（89.4%）が浸潤性乳管がんで、T1が40.4%、T2が38.3%だった。3例（6.4%）が再発、8例（17%）が死亡した。・エンドポイントとして死亡率を用いると、死亡リスクが高かったのは、76.1歳以上（ハザード比：1.13、p＝0.004）、糖尿病（同：5.45、p＝0.023）、心房細動（同：8.0、p＝0.009）、末期腎不全（同：6.47、p＝0.023）、ECOG PS 3（同：7.92、p＝0.024）、低分化腺がん（同：7.21、p＝0.033）、転移あり（HR：30.94、p＝0.015）だった。・3年全生存率は79.2%だった。

　心不全未発症の段階において、睡眠時の無呼吸と質の低下がそれぞれ独立した左室拡張機能低下の重要な予測因子であることを、兵庫医科大学糖尿病内分泌・免疫内科学講座の大学院生の木俵 米一氏らの共同研究グループが前向き研究で解明した。これまで、心不全患者では睡眠に関する問題が多く、睡眠が心不全発症と関連する可能性が指摘されていたが、無呼吸、短時間、質の低下などの睡眠関連因子を定量的かつ同時に評価し、左室拡張機能障害の進行に対する影響を直接検討した研究は報告されていなかった。Journal of American Heart Association誌オンライン版2022年9月21日号掲載の報告。　対象は、同大学が実施する全学横断的プロジェクト研究事業「Hyogo Innovative Challenge（HIC）」の一環であるHyogo Sleep Cario-Autonomic Atherosclerosis （HSCAA）コホート研究に登録された患者のうち、心不全未発症の452例。平均34.7ヵ月（中央値25ヵ月）追跡を行い、睡眠時の無呼吸、睡眠の時間と質が心拡張機能障害の進行にどのように関連するのかを前向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、452例中66例で心拡張機能低障害が進行した。・カプランマイヤー解析の結果、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者および睡眠中の体動が多く質が低下した患者では、これらの因子がない/軽度の患者に比べて将来の心拡張機能障害を来す割合が高かった（それぞれp＜0.01）。・睡眠の時間については、心拡張機能との明らかな関連は認められなかった（p＝0.27）。・これらの因子の影響を患者背景も含めて検討したCox比例ハザードモデルでは、中～重症の睡眠時無呼吸を有する患者（ハザード比[HR]：9.26、95％信頼区間[CI]：1.89～45.26、p＜0.01）および質の低下した患者（同：1.85、同：1.01～3.39、p＝0.04）は、将来の心拡張機能の低下と有意な関連を示しており、これらの関係は互いに独立していた。

　大阪公立大学の鵜川 重和氏らは、身体的および社会的に自立した日本人高齢者における毎日の睡眠時間と認知症発症リスク（高血圧、糖尿病、心血管疾患などの併存疾患の有無にかかわらず）との関連を調査するため、日本人の年齢別コホートを行った。その結果、日々の習慣的な睡眠時間は、将来の認知症発症リスクの予測因子であることが示唆された。Sleep Medicine誌オンライン版2022年9月3日号の報告。　64～65歳の日本人1,954人（男性：1,006人、女性：948人）を含むプロスペクティブコホート研究を実施した。1日の睡眠時間、症状、人口統計学的因子、ライフスタイル特性に関するデータは、ベースラインアンケート調査および健康診断調査（2000～05年）より収集した。認知症発症は、厚生労働省が提唱する全国標準化認知症尺度を用いて確認した。認知症発症のハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、競合リスクモデルを用いた。死亡例も競合イベントとして扱った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中央値は15.6年であり、その間に認知症を発症した人は260人であった。・併存疾患がなく、1日6～7.9時間の睡眠時間の人と比較し、認知症リスクが高かった人の特徴は以下のとおりであり、併存疾患と睡眠時間との間に有意な相関が認められた（いずれもp＜0.001）。　●1日の睡眠時間が6時間未満（HR：1.73、95％CI：1.04～2.88）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間未満（HR：1.98、95％CI：1.14～3.44）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間程度（HR：1.44、95％CI：1.03～2.00）　●併存疾患があり1日の睡眠時間が8時間以上（HR：2.09、95％CI：1.41～3.09）

　米国では、2型糖尿病患者の治療においてメトホルミンとの併用で使用される血糖降下薬の相対的有効性のデータは十分でないという。米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M. Nathan氏らGRADE Study Research Groupは、「GRADE研究」において、メトホルミンと4種類の血糖降下薬の併用療法の効果を比較し、微小血管合併症や死亡の発生には4種類の薬剤で実質的な差はないが、心血管疾患の発生には群間差が存在する可能性があることを示した。研究の成果は、NEJM誌2022年9月22日号に掲載された。米国の無作為化並行群間比較試験　GRADE研究は、2型糖尿病患者の治療における4種類の血糖降下薬の相対的有効性の評価を目的とする無作為化並行群間比較試験であり、2013年7月～2017年8月の期間に、米国の36施設で参加者の登録が行われた（米国国立糖尿病・消化器・腎疾病研究所［NIDDK］などの助成を受けた）。本論では、主に副次アウトカムの結果が報告され、主要アウトカムは別の論文で詳報された。　対象は、2型糖尿病の診断時の年齢が30歳以上（アメリカインディアンとアラスカ先住民は20歳以上）、診断からの経過期間が10年以内で、500mg/日以上のメトホルミンによる治療を受けており、糖化ヘモグロビン値が6.8～8.5％の患者であった。　被験者は、メトホルミンに加え、インスリン グラルギンU-100（以下、グラルギン）、グリメピリド、リラグルチド、シタグリプチンのうち1つの投与を受ける4つの群に無作為に割り付けられた。5,047例が登録され、このうちグラルギン群が1,263例、グリメピリド群が1,254例、リラグルチド群が1,262例、シタグリプチン群は1,268例だった。高血圧、脂質異常症、尿中アルブミン上昇にも、実質的な差はない　ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は57.2±10.0歳、41.5％が60歳以上で、63.6％が男性だった。糖尿病の平均罹病期間は4.2±2.7年、メトホルミンの平均1日投与量は1,994±205mgであり、平均BMIは34.3±6.8、平均糖化ヘモグロビン値は7.5±0.5％であった。平均追跡期間は5.0年。　目標血糖値の維持（代謝に関する主要アウトカム）については、グラルギン群とリラグルチド群の効果がグリメピリド群、シタグリプチン群よりも優れ、4年時の糖化ヘモグロビン値はグラルギン群とリラグルチド群が7.1％であったのに対し、グリメピリド群は7.3％、シタグリプチン群は7.2％であった。　高血圧、脂質異常症の発生、および微小血管アウトカムに関しては、4つの治療群で実質的な差はなかった。また、全体的な尿中アルブミンの中等度上昇の発生割合の平均値は、100人年当たり2.57、尿中アルブミンの高度上昇は1.08、腎障害は2.91で、いずれも治療群間で差はなく、試験終了時の累積発生率はそれぞれ約15％、8％、20％であった。同様に、糖尿病性末梢神経障害の発生割合は100人年当たり16.7であり、追跡期間の1年目の発生率は約20％、試験終了時には約70％に達した。　試験期間中の全心血管疾患の発生割合は100人年当たり1.79で、試験終了時には4つの治療群の発生率は10～15％に達した。治療群別の発生割合は、100人年当たりグラルギン群が1.87、グリメピリド群が1.92、リラグルチド群が1.36、シタグリプチン群は2.00であり、わずかな差が認められた。　また、全体的な主要有害心血管イベント（MACE）の発生割合は100人年当たり0.98、心不全による入院は0.40、心血管系の原因による死亡は0.27、全死因死亡は0.59であり、治療群間で差はなかった。　一方、1つの治療を、他の3つの治療を統合した結果と比較すると、全心血管疾患のハザード比は、グラルギン群が1.07（95％信頼区間[CI]：0.87～1.33）、グリメピリド群が1.12（0.90～1.39）、リラグルチド群が0.71（0.56～0.90）、シタグリプチン群は1.18（0.96～1.46）であった。　著者は、「2型糖尿病の治療薬を選択する際には、血糖値に対する効果とともに、微小血管合併症、心血管リスク因子、心血管アウトカムに及ぼすこれらの薬剤の異なる効果を考慮する必要があり、この試験の結果は、治療薬の選択において有益な情報をもたらすと考えられる」としている。

　韓国、中国から、冠血流予備量比（FFR）ガイド下と血管内超音波法（IVUS）ガイド下での経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を比較したFLAVOUR研究がAmerican College of Cardiology 2022で報告され、New England Journal of Medicine誌2022年9月1日号に掲載されました。FLAVOUR研究では、FFRガイド群で838症例、IVUSガイド群で844症例が登録され、FFRガイド群で33.2％の病変、IVUSガイド群で58.4％の病変が治療されました。そして、2年後の総死亡、心筋梗塞、再血行再建のイベント率は、FFRガイド群で8.1％、IVUSガイド群で8.5％と両群に差はありませんでした。統計学的に差がないことを評価するために設けられる非劣性マージンが2.2％と大きいのは確かですが、カプランマイヤー生存曲線を見る限り、どちらの群も差がないということが真実である可能性が高そうです。この研究結果のメッセージとしては、治療適応に悩むような中等度狭窄のときには、FFR、IVUSいずれも同等の効果が期待されるということになります。　FFRガイドPCIとは、FAME 2研究で示されたように、冠動脈にFFR 0.80以下の動脈硬化病変があった場合には、PCIを行ったほうが、予後が良いとされるものです。一方で、IVUSガイドPCIとは、韓国や中国から報告されたIVUS-XPL研究やULTIMATE研究で示されたように、複雑な冠動脈病変であれば、IVUSを用いて治療を行ったほうが、成績が良いとされます。FFRは治療対象となるような心筋虚血の有無を評価するもの、IVUSは血管内の性状を評価するものであり、2つの目的の異なる手段を、ランダム化比較試験で比較する意義がよくわからないなというのが、FLAVOUR研究の最初の感想です。FLAVOUR研究の著者も述べていましたが、高度狭窄冠動脈病変など、臨床的にPCIを行わなければならないことが明確な症例では、FFRは使用せず、IVUSなどの冠動脈イメージングを用いれば良いと思います。一方で、FLAVOUR研究が検討したのは「治療適応に悩むような中等度狭窄のときに、FFRもしくはIVUSのいずれかしか用いることができないのであればどちらが良いのか？」になります。　FLAVOUR研究が行われた背景について考えてみましょう。先ほど述べたように、FAME 2研究にて、FFR 0.80以下の中等度冠動脈硬化病変があった場合に、PCIを行ったほうが良いことが示されています。一方で、IVUSで冠血流の評価を行うことはできませんが、冠動脈内を可視化することで、最も狭窄度が狭い部分の面積である最小血管内腔断面積（MLA）を計測することが可能です。心筋虚血の有無を評価するためのカットオフである、FFR 0.80という指標が、IVUSでのMLAがどの程度に相当するのかについては、さまざまな検討がされてきました。　研究ごとに差異がありますが、総合すると左主幹部病変では4.5mm2から6.0mm2、非主幹部病変では、2.1mm2から4.4mm2がFFR 0.80に相当するとされます。一方で、FFRでの0.80や、IVUSでのMLA 4.0mm2は冠動脈の内腔に基づく値であり、冠動脈自体のプラークを見ているわけではありません。FFR 0.80以上で、IVUSでMLA 4.0mm2以上の、いわゆる冠動脈血行再建の対象とはならないような病変でも、狭窄部のプラーク量が多い場合や、そのプラークの性状が不安定であれば、今後の臨床イベントが多いことが知られています。たとえば、IVUSで測定したプラーク量が将来のイベントに関連していることは、Steven Nissen先生らが多くの研究を報告されていますし、また、PROSPECT研究では、virtual histology-IVUSという特殊なIVUSを用いて評価した不安定プラーク、MLA 4.0mm2、プラーク面積率70％が、それぞれ将来のイベントに関連していたことが示されました。　こういった結果を踏まえて、FLAVOUR研究では、FFRガイド群ではFFR 0.80以上でPCIを行い、IVUSガイド群ではMLA 3.0mm2以下、または3.0から4.0mm2でプラーク面積率70％より大であればPCIが行われています。これらの至適なカットオフ値を用いることで、FFRガイドもしくは、IVUSガイドで、それぞれ適切な治療対象となるような冠動脈病変を評価することが可能であり、どちらでも同じ程度の効果があるのであれば、どちらか一方で良いのではないか、というのがFLAVOUR研究の出発点になります。　FLAVOUR研究で示された、FFRガイド下PCIはIVUSガイド下PCIに対して非劣性であったという結果を受けて、日本の臨床が変わるか、という点についてですが、現時点ではそんなことはないかなと思っています。日本の医療において、デバイス使用の保険適用は都道府県ごとに異なり、FFRとIVUSは両方を1回の手技で用いても保険適用上問題ないとしている地域がある一方で、FFRとIVUSのどちらか一方しか保険適用ではないという判断をされている地域もあります。ただ、どちらか一方しか使えないという地域でも、FFRを行ったうえで、いったん退院し、再入院してIVUSを用いて治療を行うという施設もちらほら聞きます。いずれにせよ多くの現場では、FFRもIVUSは別のモダリティであり、両方用いて治療が行われているというのが日本の現状ではないでしょうか。　そもそも、FLAVOUR研究に登録された症例は、90％以上の症例で1枝のみで、SYNTAX scoreは8から9程度であり、シンプルな病変がかなり多いです。このような病変背景では、いずれにせよ臨床イベントはきわめて低いと考えられますし、皮肉な見方かもしれませんが、2年以内のイベント率で非劣性マージンを2.2％と設定して比較すれば、もしかしたらangiographyガイド下PCIであっても差がないかもしれないなとも思ってしまいます。FFRとIVUSの双方を用いることが多いという日本では、このような非劣性研究という結果の解釈が難しい研究結果に、現状を変えるほどのインパクトは現時点ではないように思います。　ただ、FLAVOUR研究がNew England Journal of Medicine誌に掲載されたということを踏まえると、FFRかIVUSのどちらか一方しか使わないというのが、世界の（少なくともNew England Journal of Medicine誌がある米国の）一般的な状況なのかもしれません。FFR、IVUSいずれも大切なモダリティで、別物と考えて使うことができる日本の現状では、FLAVOUR研究は大きな影響はないのかもしれませんが、それはとてもぜいたくなことなのかもしれません。

　エーザイ株式会社とバイオジェン・インクは2022年9月18日付のプレスリリースで、抗アミロイドβ（Aβ）プロトフィブリル抗体lecanemabについて、脳内アミロイド病理が確認されたアルツハイマー病（AD）による軽度認知障害（MCI）および軽度AD（これらを総称して早期ADと定義）を対象とした第III相Clarity AD試験において、主要評価項目ならびにすべての重要な副次評価項目を統計学的に高度に有意な結果をもって達成したと発表した。　Clarity AD試験は、早期AD患者1,795例を対象とした、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較、無作為化グローバル臨床第III相検証試験。被験者は、lecanemab 10mg/kg bi-weekly投与群またはプラセボ投与群に1：1で割り付けられた。ベースライン時における被験者特性は両群で類似しており、バランスがとれていた。被験者登録基準においては、幅広い合併症あるいは併用治療（高血圧症、糖尿病、心臓病、肥満、腎臓病、抗凝固薬併用など）を許容している。試験実施地域は日本、米国、欧州、中国。　主要評価項目はベースラインから投与18ヵ月時点でのCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes）の変化。主な副次評価項目はベースラインから投与18カ月時点での、アミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積、ADAS-cog14（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale 14）、ADCOMS（Alzheimer’s Disease Composite Score）およびADCS MCI-ADL（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment）。　lecanemab：可溶性のアミロイドβ（Aβ）凝集体（プロトフィブリル）に対するヒト化モノクローナル抗体で、ADを惹起させる因子の1つと考えられている、神経毒性を有するAβプロトフィブリルに選択的に結合して無毒化し、脳内からこれを除去することでADの病態進行を抑制する疾患修飾作用が示唆されている。　今回発表されたClarity AD試験の主な結果は以下のとおり。・intent-to-treat（ITT）集団における解析の結果、投与18ヵ月時点での全般臨床症状の評価指標であるCDR-SBスコアの平均変化量は、lecanemab投与群がプラセボ投与群と比較して－0.45となり27％の悪化抑制を示し（p＝0.00005）、主要評価項目を達成した。・また、CDR-SBは投与6ヵ月以降すべての評価ポイントにおいてlecanemab投与群がプラセボ投与群と比較して統計学的に高度に有意な悪化抑制を示した（全評価ポイントでp＜0.01）。・副次評価項目であるアミロイドPET測定による脳内アミロイド蓄積、ADAS-cog14、ADCOMSおよびADCS MCI-ADLの投与18ヵ月時点での変化についても、すべての項目においてプラセボと比較して統計学的に高度に有意な結果を示した（p＜0.01）。・抗アミロイド抗体に関連する有害事象であるアミロイド関連画像異常（ARIA）について、ARIA-E（浮腫/浸出）の発現率は、lecanemab投与群で12.5％、プラセボ投与群で1.7％だった。そのうち症候性のARIA-Eの発現率は、lecanemab投与群で2.8％、プラセボ投与群で0.0％だった。・ARIA-H（ARIAによる脳微小出血、大出血、脳表ヘモジデリン沈着）の発現率は、lecanemab投与群で17.0％、プラセボ投与群で8.7％だった。症候性ARIA-Hの発現率は、lecanemab投与群で0.7％、プラセボ投与群で0.2％だった。ARIA-Hのみ（ARIA-Eを発現していない被験者でのARIA-H）はlecanemab投与群（8.8％）とプラセボ投与群（7.6％）で差はみられなかった。・ARIA（ARIA-Eおよび/またはARIA-H）の発現率はlecanemab投与群で21.3％、プラセボ投与群で9.3％であり、総じてlecanemabのARIA発現プロファイルは想定内であった。　本試験結果については、2022年11月29日にアルツハイマー病臨床試験会議で発表し、査読付き医学誌で公表する予定となっているほか、同社では本試験結果をもとに2022年度中の米国フル承認申請、および日本、欧州での承認申請を目指している。

　現在の妊娠糖尿病（GDM）の診断は　HAPO（Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes）研究の結果を受けてIADPSG（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups）が2010年に発表した診断基準に基づいている1）。わが国においても、当初は日本糖尿病学会、日本産科婦人科学会および日本糖尿病・妊娠学会で見解の相違があったが2015年に統一された。GDMの診断基準は「75gOGTTにおいて、（1）空腹時血糖値92mg/dL以上、（2）1時間値180mg/dL以上、（3）2時間値153mg/dL以上のいずれか1点を満たした場合」とされている（ただし妊娠中の明らかな糖尿病［overt diabetes in pregnancy］は除く）。　注意する必要があるのは、HAPO研究においてLGA（large for gestational age）の発症と血糖値との間には直線的関係があり、閾値が認められなかった点である2）。つまり血糖値が低ければ低いほどLGAの発症は減少する。したがって現在のGDMの診断基準はexpert consensusであり、LGAを含む主要評価項目のオッズ比（OR）が、HAPO研究でのコントロール群（全例を7群に分けた際に最も血糖値の低いカテゴリー）と比較して1.75倍になる血糖値（92-180-153）がカットオフ値として採用された。したがって、海外ではこのIADPSGの診断基準を採用していない国もあり、本試験が実施されたニュージーランドもその一つである。ニュージーランドでは2014年に公表された妊娠糖尿病の診断基準が用いられており、それが今回の試験の高基準値（99-xx-162）に相当する3）。　結果は、主要評価項目であるLGAの発症率は低基準値群と高基準値群との間に有意差はなかった。さらに母児の健康状態に関連するその他の副次評価項目にも両群にほとんど差はなかった。当然であるが、低基準値群で妊娠糖尿病の診断率が高く、医療介入も増加し、医療費も増大している。この結果だけから見ると、高基準値を採用するのに問題はないように思われるが、問題は低基準値と高基準値の間に分類された妊婦のアウトカムがどうであったかにある。この群は、低基準値を採用すれば妊娠糖尿病と診断されて介入対象となったが、高基準値を採用すると妊娠糖尿病と診断されず介入されなかったことになる（milder degree of GDM、以下milder GDM）。この群に対するサブグループ解析は事前に設定されており、その結果も記載されている。低基準値で妊娠糖尿病と診断された310人のうち、195人（63％）がmilder GDMであり、高基準群では178人がmilder GDMに分類された。両群におけるLGAの発症は、低基準値群12人（6.2％）、高基準値群32人（18.0％）であり、LGA発症の調整後相対リスク比は0.33（95％信頼区間[CI]：0.18～0.62）、NNTは4（95％CI：2～17）であった。したがって、milder GDMにおいては低基準値による診断が母児に健康上のベネフィットをもたらす可能性が示唆された。　本試験の結果より、高基準値による妊娠糖尿病の診断は母児に対して健康上のリスクとならないことが明らかとなった。医療経済的には高基準値の採用がより正当化されるだろう。しかし事前に設定されたサブグループ解析の結果をどのように解釈するか？ ニュージーランド当局が本試験の結果を踏まえて、妊娠糖尿病の診断基準に対してどのような判断を下すかを注視したい。

　脂質マーカーとうつ病は、女性より男性で心血管リスクとの関連が強く、食事は男性よりも女性で心血管リスクとの関連が強いことが、カナダ・マックマスター大学のMarjan Walli-Attaei氏らによる大規模前向きコホート研究「Prospective Urban Rural Epidemiological：PURE研究」の解析の結果、示された。ただし、他のリスク因子と心血管リスクとの関連は女性と男性で類似していたことから、著者は、「男性と女性で同様の心血管疾患予防戦略をとることが重要である」とまとめている。Lancet誌2022年9月10日号掲載の報告。35～70歳の約15万6,000例で、各種リスク因子と主要心血管イベントの関連を解析　研究グループは、現在進行中のPURE研究における、高所得国（11％）および低・中所得国（89％）を含む21ヵ国のデータを用いて解析した。　解析対象は、2005年1日5日～2021年9月13日に登録され、ベースラインで35～70歳の心血管疾患既往がなく、少なくとも1回の追跡調査（3年時）を受けた参加者15万5,724例であった。　主要評価項目は、主要心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全の複合）とした。代謝リスク因子（収縮期血圧、空腹時血糖値、ウエスト対ヒップ率、非HDLコレステロール）、血中脂質（総コレステロール、中性脂肪、LDLコレステロール、HDLコレステロール、総コレステロール/HDLコレステロール比、ApoA1、ApoB、ApoB/ApoA1比）、行動的リスク因子（喫煙、飲酒、身体活動、食事［PURE食事スコア］）および心理社会的リスク因子（うつ症状、教育）と主要心血管イベントとの関連を男女別に解析し、ハザード比（HR）ならびに人口寄与割合（PAF）を算出した。脂質マーカーとうつ症状は、女性より男性で心血管リスク上昇　解析対象15万5,724例の内訳は、女性9万934例（58.4％）、男性6万4,790例（41.6％）、ベースラインの平均（±SD）年齢はそれぞれ49.8±9.7歳、男性50.8±9.8歳で、追跡期間中央値は10.1年（四分位範囲[IQR]：8.5～12.0）であった。　データカットオフ（2021年9月13日）時点で、主要心血管イベントは女性で4,280件（年齢調整罹患率は1,000人年当たり5.0件［95％信頼区間[CI]：4.9～5.2］）、男性で4,911件（8.2件［8.0～8.4］）発生した。男性と比較して、女性はとくに若年で心血管リスクプロファイルがより良好であった。　代謝リスク因子と主要心血管イベントとの関連は、非HDLコレステロールを除き、女性と男性で同様であった。非HDLコレステロール高値のHRは、女性で1.11（95％CI：1.01～1.21）、男性で1.28（1.19～1.39）であった。また、他の脂質マーカーも女性よりも男性のほうが一貫してHR値が高かった。　うつ症状と主要心血管イベントとの関連を示すHRは、女性で1.09（95％CI：0.98～1.21）、男性で1.42（1.25～1.60）であった。一方、PUREスコア（スコア範囲：0～8）が4以下の食事の摂取は、男性（HR：1.07［95％CI：0.99～1.15］）よりも女性（1.17［1.08～1.26］）で主要心血管イベントと関連していた。　主要心血管イベントに対する行動的および心理社会的リスク因子（合計）のPAFは、女性（8.4％）よりも男性（15.7％）で大きく、これは主に現在喫煙のPAFが男性で大きいためであった（女性1.3％［95％CI：0.5～2.1］、男性10.7％［95％CI：8.8～12.6］）。

　人工甘味料の摂取量の増加に伴って心血管疾患のリスクが上昇し、なかでもアスパルテームは脳血管疾患、アセスルファムカリウムとスクラロースは冠動脈性心疾患のリスクと関連することが、フランス・ソルボンヌ パリ北大学のCharlotte Debras氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2022年9月7日号に掲載された。NutriNet-Sante研究のデータを用いた前向きコホート研究　研究グループは、あらゆる食事（飲料、卓上甘味料、乳製品など）由来の人工甘味料（全体、種類別［アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース］）と、心血管疾患（全体、脳血管疾患、冠動脈性心疾患）の関連の評価を目的に、住民ベースの前向きコホート研究を行った。　解析には、ウェブベースのNutriNet-Sante研究（2009～21年）の参加者（10万3,388人、平均［±SD］年42.2±14.4歳、女性79.8％、追跡期間中央値9.0年［90万4,206人年］）のデータが用いられた（NutriNet-Sante研究はフランス保健省などの支援を受けた）。　人工甘味料の消費量で、非消費（6万5,028人［62.90％］）、低消費量（1万9,221人［18.59％］）、高消費量（1万9,139人［18.51％］）の3つの群に分けられた。低消費量と高消費量は、男女別の中央値（男性16.44mg/日、女性18.46mg/日）を基準に分類された。　主要アウトカムは、人工甘味料と心血管疾患リスクの関連とされ、多変量補正後Coxハザードモデルを用いて評価が行われた。砂糖に代わる健康的で安全な物質とはいえない　人工甘味料の総摂取量の増加に伴い、心血管疾患のリスクが有意に上昇した（イベント数1,502件、ハザード比[HR]：1.09、95％信頼区間[CI]：1.01～1.18、p＝0.03）。心血管疾患の絶対罹患率は、10万人年当たり高消費量群が346件、非消費群は314件だった。　また、とくに人工甘味料の総摂取量は脳血管疾患リスクと強い関連を示した（イベント数777件、HR：1.18、95％CI：1.06～1.31、p＝0.002）。脳血管疾患の罹患率は、10万人年当たり高消費量群が195件、非消費群は150件だった。　人工甘味料の種類別では、アスパルテームの摂取が脳血管疾患リスクの増加と関連し（HR：1.17、95％CI：1.03～1.33、p＝0.02）、罹患率は10万人年当たり高消費量群が186件、非消費群は151件であった。　また、アセスルファムカリウム（HR：1.40、95％CI：1.06～1.84、p＝0.02）とスクラロース（1.31、1.00～1.71、p＝0.05）は冠動脈性心疾患（イベント数730件）のリスクの増加をもたらし、アセスルファムカリウムの罹患率は10万人年当たり高消費量群が167件、非消費群は164件で、スクラロースはそれぞれ271件および161件だった。　著者は、「これらの結果は、人工甘味料が心血管疾患の予防のための修正可能なリスク因子である可能性を示唆する。多くの食品や飲料に含まれ、多くの人びとが毎日消費しているこれらの食品添加物は、砂糖に代わる健康的で安全な物質と考えるべきではなく、これはいくつかの保健機関の現時点での見解と合致する」としている。

　7～70歳の1型糖尿病患者において、オープンソースの自動インスリン伝達（AID）システムはセンサー付きインスリンポンプと比較して、24週時に血糖値が目標範囲にある時間の割合が有意に高く、1日のうち血糖値が目標範囲内である時間は3時間21分延長したとの研究結果が、ニュージーランド・オタゴ大学のMercedes J. Burnside氏らが実施した「CREATE試験」で示された。研究結果は、NEJM誌2022年9月8日号で報告された。ニュージーランドの無作為化対照比較試験　CREATE試験は、1型糖尿病患者におけるオープンソースAIDシステムの有効性と安全性のデータの収集を目的とする非盲検無作為化対照比較試験であり、2020年9月～2021年5月の期間に、ニュージーランドの4施設で参加者の登録が行われた（ニュージーランド保健研究会議［HRC］の支援を受けた）。　対象は、年齢7～70歳、1型糖尿病の診断を受けてから1年以上が経過し、インスリンポンプ療法を6ヵ月以上受け、糖化ヘモグロビンの平均値＜10.5％（91mmol/mol）の患者であった。　被験者は、オープンソースAIDシステムまたはセンサー付きインスリンポンプ（対照）を使用する群に無作為に割り付けられた。また、年齢7～15歳が小児、16～70歳は成人と定義された。　AIDシステムは、AndroidAPS 2.8（標準的なOpenAPS 0.7.0アルゴリズムを使用）の修正版で、試作段階のDANA-iインスリンポンプとDexcom G6持続血糖モニター（CGM）を組み合わせて用いた。ユーザーインターフェースは、Androidスマートフォンアプリケーション（AnyDANA-Loop）だった。　主要アウトカムは、155～168日目（試験の最後の2週間［23～24週］）に、血糖値が目標範囲（70～180mg/dL［3.9～10.0mmol/L］）にある時間の割合とされた。年齢による治療効果に差はない　97例が登録され、AID群に44例（小児21例［年齢中央値14.0歳、女児11例］、成人23例［40.0歳、15例］）、対照群に53例（27例［11.0歳、13例］、26例［38.0歳、15例］）が割り付けられた。ベースラインの平均糖化ヘモグロビン値は小児が7.5％、成人は7.7％だった。　血糖値が目標範囲にある時間の割合の平均値（±SD）は、AID群がベースラインの61.2±12.3％から24週時には71.2±12.1％へ上昇し、これに対し対照群は57.7±14.3％から54.5±16.0％へと低下しており、有意な差が認められた（補正後平均群間差：14.0ポイント、95％信頼区間[CI]：9.2～18.8、p＜0.001）。また、AID群は、1日のうち血糖値が目標範囲内である時間が、対照群よりも3時間21分長かった。　血糖値が目標範囲にある時間の割合が70％以上で、かつ範囲外（＜70mg/dL）にある時間の割合が4％未満の患者は、AID群が52.0％であったのに対し、対照群は11.0％であった（補正後平均群間差：36.9ポイント、95％CI：25.9～48.5）。また、年齢による治療効果の差はみられなかった（p＝0.56）。　小児では、AID開始から2週間以内には介入効果が認められ、24週の試験期間中も維持された。また、AID群は、夜間（午前0時～午前6時）の血糖値が目標範囲にある時間の割合が76.8±15.8％と、日中（午前6時～午後12時）の64.3±11.7％に比べて高かった。対照群は、それぞれ57.2±21.4％および50.9±17.4％であった。成人のAID群も小児と同様に、夜間が85.2±12.7％と高かったのに対し日中は70.9±12.7％であった。対照群は、それぞれ53.5±20.1％および57.5±14.4％であり、夜間と日中で同程度だった。　重度の低血糖および糖尿病性ケトアシドーシスは両群とも発現せず、インスリン投与のアルゴリズムおよび自動制御に関連した有害事象もみられなかった。また、重篤な有害事象は、AID群で2件（輸液セットの不具合に起因する高血糖による入院と、糖尿病とは無関係の入院）、対照群で5件（インスリンポンプの不具合による高血糖が1件、糖尿病とは無関係のイベントが4件）認められた（いずれも小児）。　著者は、「この試験の参加者は、多くの実臨床研究に比べ、より典型的な1型糖尿病であり、オープンソースAIDの使用経験がなかったことから、さまざまな1型糖尿病患者が、このシステムから利益を得る可能性があることが示唆される」としている。

　2019～20年の米国における2型糖尿病患者へのSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の処方率は低く、白人や非ヒスパニック/ラテン系と比較して、とくに他の人種やヒスパニック/ラテン系の患者で処方のオッズ比が有意に低いことを、米国・カリフォルニア大学のJulio A. Lamprea-Montealegre氏らが、米国退役軍人保健局（VHA）の大規模コホートデータ「Corporate Data Warehouse：CDW」を用いた横断研究の結果、報告した。2型糖尿病に対する新しい治療薬は、心血管疾患や慢性腎臓病の進行リスクを低減することができるが、これらの薬剤が人種・民族にかかわらず公平に処方されているかどうかは、十分な評価がなされていなかった。著者は、「これらの処方率の差の背景にある要因や、臨床転帰の差との関連性を明らかにするために、さらなる研究が必要である」とまとめている。JAMA誌2022年9月6日号掲載の報告。2型DM患者約120万例について2019～20年の処方率を人種・民族別に検討　研究グループは、成人2型糖尿病患者におけるSGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の処方における人種・民族による差異を調査する目的で、CDWのデータを用い、2019年1月1日～2020年12月31日の期間にプライマリケア診療所を2回以上受診した2型糖尿病成人患者を対象に解析した。　医療給付申請時またはVHA施設の受診時に質問票で確認した、自己申請に基づく人種・民族別に、研究期間中のSGLT2阻害薬またはGLP-1受容体作動薬の処方（あらゆる有効処方箋）率を評価した。なお、SGLT2阻害薬はertugliflozin、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、GLP-1受容体作動薬はセマグルチド、リラグルチド、albiglutide、デュラグルチドを評価対象とした。　解析対象は、119万7,914例（平均年齢68歳、男性96％、アメリカ先住民/アラスカ先住民1％、アジア人/ハワイ先住民/他の太平洋諸島民2％、黒人/アフリカ系アメリカ人20％、白人71％、ヒスパニック/ラテン系7％）であった。処方率は全体で8～10％、白人以外の人種、とりわけヒスパニック/ラテン系で低い　全対象における処方率は、SGLT2阻害薬10.7％、GLP-1受容体作動薬7.7％。人種・民族別ではそれぞれ、アメリカ先住民/アラスカ先住民で11％、8.4％、アジア人/ハワイ先住民/他の太平洋諸島民11.8％、8.0％、黒人/アフリカ系アメリカ人8.8％、6.1％、白人11.3％、8.2％であった。また、ヒスパニック/ラテン系では11％、7.1％、非ヒスパニック/ラテン系では10.7％、7.8％であった。　患者およびシステムレベルの因子を調整後のSGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の処方率は、白人と比較して、他のすべての人種で有意に低かった。白人との比較で処方オッズが最も低かったのは黒人であった（SGLT2阻害薬の補正後オッズ比[OR]：0.72［95％信頼区間[CI]：0.71～0.74］、GLP-1受容体作動薬の補正後OR：0.64［95％CI：0.63～0.66］）。　また、ヒスパニック/ラテン系の患者は、非ヒスパニック/ラテン系の患者と比較して、処方オッズが有意に低かった（SGLT2阻害薬の補正後OR：0.90［95％CI：0.88～0.93］、GLP-1受容体作動薬の補正後OR：0.88［95％CI：0.85～0.91］）。

　新規発症の若年1型糖尿病患者において、診断後24ヵ月間、ハイブリッドクローズドループ（HCL）療法により持続的に血糖コントロールを行っても、標準的なインスリン療法と比較して、残存C-ペプチド分泌能の低下を抑制することはできなかった。英国・ケンブリッジ大学のCharlotte K. Boughton氏らが、多施設共同無作為化非盲検並行群間比較試験「Closed Loop from Onset in Type 1 Diabetes trial：CLOuD試験」の結果を報告した。新規発症の1型糖尿病患者において、HCL療法による血糖コントロールの改善が標準的なインスリン療法と比較しC-ペプチド分泌能を維持できるかどうかは不明であった。NEJM誌2022年9月8日号掲載の報告。10歳以上17歳未満の新規発症1型糖尿病患者97例を対象に無作為化　研究グループは、2017年2月6日～2019年7月18日の間に、10歳以上17歳未満で1型糖尿病と診断されてから21日以内の若年者を、HCL療法群（HCL群）または標準的なインスリン療法群（対照群）に、1対1の割合で無作為に割り付け（10～13歳、14～16歳で層別化）、24ヵ月間治療した。　主要評価項目は、診断後12ヵ月時点での血漿C-ペプチド濃度（混合食負荷試験後）の曲線下面積（AUC）で、intention-to-treat解析を行った。　計97例（平均年齢［±SD］12±2歳）が、HCL群51例、対照群46例に割り付けられた。12ヵ月、24ヵ月時点でのC-ペプチド分泌能に両群で有意差なし　診断後12ヵ月時点の血漿C-ペプチド濃度のAUC（幾何平均値）は、HCL群で0.35pmoL/mL（四分位範囲[IQR]：0.16～0.49）、対照群で0.46pmoL/mL（0.22～0.69）であり、両群間に有意差は確認されなかった（平均補正後群間差：－0.06pmoL/mL、95％信頼区間[CI]：－0.14～0.03）。　24ヵ月時点の血漿C-ペプチド濃度のAUCも両群で有意差はなかった（HCL群0.18pmoL/mL［IQR：0.06～0.22］、対照群0.24pmoL/mL［0.05～0.30］、平均補正後群間差：－0.04pmoL/mL［95％CI：－0.14～0.06］）。糖化ヘモグロビン値（算術平均値）は、HCL群のほうが対照群と比較して12ヵ月時点で4mmoL/mole（0.4ポイント、95％CI：0～8mmoL/mole［0.0～0.7ポイント］）、24ヵ月時点で11mmoL/mole（1.0ポイント、95％CI：7～15mmoL/mole［0.5～1.5ポイント］）低値であった。　重症低血糖はHCL群で5件（患者3例）、対照群で1例発現し、糖尿病性ケトアシドーシスがHCL群で1例認められた。

　2022年8月23・30日号のJAMA誌に米国成人の脂質値の推移の研究が報告された。総コレステロール値は年齢調整後、2018年までの10年間で有意に改善していたが、注目されることはアジア人では改善を認めなかったことである。　日本人の脂質値の推移は、「健康日本21（第二次）」の計画の途中経過を見ると、2019年で血清総コレステロール値が240mg/dL以上の割合は男性12.9％、女性22.4％であった（「令和元年国民健康・栄養調査結果の概要」厚生労働省）。この10年間でみると、その割合は、男性で有意な変化はなかったが、女性では有意に増加していた。「健康日本21（第二次）」の脂質異常症（40～79歳）の減少目標は、総コレステロール240mg/dL以上の割合が男性10％、女性17％であり、かなり乖離があるのが現状である。　現在、脳心血管疾患の二次予防では、スタチンを中心とした脂質異常症治療薬による積極的脂質低下療法が実施されるようになってきたが、一次予防に対してはまだ議論の余地がある。JAMA誌の報告のもうひとつの要点は、スタチン服用者のコレステロールのコントロール率は10年間で有意な変化をもたらしていなかったことである。　日本では、2022年7月に日本動脈硬化学会より『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』が発表され、久山町スコアによる予測される10年間の動脈硬化性疾患発症予測モデルが新たに作成されている。一次予防患者では、単にコレステロール値のみでなく、この予測モデルを利用し、個々人に合わせた脂質管理目標値を設定する必要がある。さらに、生活習慣の修正と共に、必要があれば、一次予防でも治療薬による積極的脂質低下療法を考慮すべきと考える。さらに、脂質値を考える場合、総コレステロール値やLDLコレステロール値のみでなく、トリグリセライド値やHDLコレステロール値も考慮に入れた脂質管理が必要である。

犬も一緒にダイエット1）Chun JL, et al. J Anim Sci Technol. 2019;61:366-370.2）Linder DE, et al. Front Vet Sci. 2021;8:654617.3）Niese JR, et al. Front Vet Sci. 2021;8:653920.4）Flanagan J, et al. PLoS One. 2017;12:e0184199.

　糖尿病治療薬として開発されたSGLT2阻害薬がいまや心不全治療薬として大ブレークしている。心不全でも収縮機能が低下しているHFrEF（heart failure with reduced EF）に対する有効性は多くの大規模臨床試験で証明されていたが、収縮機能が良好な心不全（HFpEF）に対する有用性は明らかではなかった。　しかしDELIVER試験（2021年）とEMPEROR-Preserved試験（2022年）という2つの大規模臨床試験によってHFpEFに対する有効性も確認され、心不全治療薬としての適応範囲は大きく広がる可能性が示された。　本論文は、この2つのtrialに加えて、DAPA-HFとEMPEROR-ReducedというHFrEFに関するtrial、さらに全ての心不全に対する有用性を検証したSOLOIST-WHFの合計5試験、2万1,947例の被験者を対象としてメタ解析したものである。主要エンドポイントは、ランダム化時点から、心血管死または心不全による入院までの期間である。　その結果、HFpEFに対する有用性が2トライアルのメタ解析で明らかになったのみならず、収縮機能が低下した心不全を加えた5つの臨床試験でも、心不全死、および入院に対する予後改善効果が明らかになった。　これにより、SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無や収縮機能のいかんにかかわらず心不全全般に有効であるという根拠が示されたことになり、心不全ガイドラインにも大きく影響するであろう。　しかしいずれの試験でも高度の腎障害例が対象例から除外されていることや対象例のeGFR平均値がSOLOIST-WHFの49.7mL/min/1.73m2以外の試験ではいずれも60以上であることは留意しておく必要がある。　本試験はあくまでも心不全の予後に関するメタ解析であり、臨床現場では、尿路感染症、脱水などの個々の有害事象には十分注意すべきである。

第46回　英語で「問題ありません」は？How was the test result?（検査の結果はどうでしたか？）Your diabetes is under control.（あなたの糖尿病は問題ありません）《例文1》Don’t worry. Everything is under control.（心配ありません、すべて順調です）《例文2》His drinking problem is not under control.（彼の飲酒癖は手に負えない状態です）《解説》“under control”の直訳は「支配下にある、コントロール下に置かれている」となりますが、「適切に管理されている」ということから派生して、日常会話では「うまくいっている、問題ない」という意味で使われます。医療現場では、糖尿病や脂質異常症などの慢性疾患が順調に管理されていることを“under control”と表すことができます。また、“get”を使うことで“I would like to get you diabetes under control.”（あなたの糖尿病をコントロールしたいのです）といった表現もできます。“under”は「下に」を表す前置詞ですが、“under construction”（建設中）、“under repair”（修理中）といったように、「～している最中である」という意味合いでも使われることも覚えておきましょう。講師紹介

　術前化学療法への免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の追加による、早期トリプルネガティブ（TN）乳がん患者の転帰改善が報告されているが、どのような患者にICIが有効なのか、そしてどのような患者で術前化学療法のde-escalationが可能なのかは分かっていない。また早期TN乳がんでは、抗PD-1抗体への抗CTLA-4抗体の追加は検討されていない。オランダ・Netherlands Cancer InstituteのMarleen Kok氏らは、ニボルマブ±低用量イピリムマブの投与が、TILsを有するTN乳がんにおいて免疫応答を誘発するという仮説の検証を目的として、第II相非無作為化バスケット試験（BELLINI試験）を実施。その最初の結果を欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2022）で発表した。・対象：T1c～T3、TILs≧5％のTN乳がん患者 31例・試験群：ニボルマブ群（NIVO群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル 16例ニボルマブ+イピリムマブ群（NIVO＋IPI群）：ニボルマブ（240mg）×2サイクル＋イピリムマブ（1mg/kg）×1サイクル 15例※両群ともにTIL5～10％：5例、TIL11～49％：5例、TIL≧50％：5例※両群ともに4週間後患者は術前化学療法あるいは手術を受ける・評価項目：［主要評価項目］4週間後のCD8+T細胞および/またはIFN-γ発現の2倍変化で定義される免疫活性化［副次評価項目］安全性、放射線学的反応（RECIST1.1）、トランスレーショナル解析※Simonの2段階デザインにより、30％の患者で免疫活性が確認された場合、コホートの拡大が可能となる。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時点の年齢中央値はNIVO群48歳、NIVO＋IPI群50歳。grade3腫瘍が93.8％、73.3％。BRCA1/2変異有が18.8％、20.0％だった。無作為化されていないため、NIVO群ではN0が81.3％と最も多かったのに対し、NIVO＋IPI群ではN1が60.0％と最も多かった。・4週間後の放射線学的部分奏効（PR）は7/31例（23％）で認められ、うちNIVO群3例（19％）、NIVO＋IPI群4例（27％）であった。また、7例のうち3例はTIL≧50％、4例はTIL11～49％だった。・主要評価項目である4週間後の免疫活性化はNIVO群8例（53.3％）、NIVO＋IPI群9例（60.0％）でみられ、コホート拡大基準（30％）を満たした。・PRを示した患者ではベースライン時点のIFN-γ発現量が多かった（p=0.014）。・ベースライン時点のCD8+T細胞レベルは奏効と相関しなかったが、空間解析により、CD8+T細胞が腫瘍細胞により隣接していることが奏効と強く関連していることが明らかになった（p=0.0014）。・ベースライン時点では全体の83％の患者でctDNA陽性が確認されたが、4週間後のctDNAクリアランスは24％の患者で確認された。・安全性については、Grade3以上の有害事象はNIVO群1例（6％、甲状腺機能亢進症）、NIVO＋IPI群1例（7％、糖尿病）のみであった。　Kok氏らは、TILsを有するTN乳がん患者の多くが、わずか4週間のICI投与で免疫活性の上昇を示し、臨床効果が得られたことから、TN乳がん患者に対する術前化学療法なしのICI投与の可能性が示唆されたと結論付けている。そのうえで同氏は今後の展望として、NIVO群vs. NIVO＋IPI群のシングルセル解析や、TIL＞50％・N0の患者群における6週間のニボルマブ＋イピリムマブ投与後手術を行った場合のpCR率の評価が必要とした。