カナダ・マニトバ大学のGiorgio Karam氏らが7つの代表的な食事プログラムに関する試験についてメタ解析を行い、地中海式食事と低脂肪食を推奨するプログラムは、身体活動やその他の介入の有無にかかわらず、心血管疾患リスクが高い患者の全死因死亡および非致死的心筋梗塞を低減するという、中程度のエビデンスが示されたことを明らかにした。地中海式食事プログラムは、脳卒中リスクも低減することが示唆された。概してその他の食事プログラムは、最低限の介入（食事パンフレット配布など）に対する優越性は示されなかったという。BMJ誌2023年3月29日号掲載の報告。有名な構造的食事プログラム7つについてメタ解析で評価　研究グループは、心血管疾患リスクが高い患者の死亡および主要心血管イベントの予防について、名の知れた構造的食事療法と健康的な行動プログラム（食事プログラム）の相対的有効性を、無作為化比較試験のシステマティックレビューとネットワークメタ解析で評価した。　2021年9月時点でAMED（Allied and Complementary Medicine Database）、CENTRAL（Cochrane Central Register of Controlled Trials）、Embase、Medline、CINAHL（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）、ClinicalTrials.govを検索。心血管疾患リスクが高い患者について、食事プログラムと最低限の介入（健康的な食事に関するパンフレット配布など）または代替プログラムを比較した、9ヵ月以上追跡し、死亡または主要心血管イベント（脳卒中や非致死的心筋梗塞など）に関する報告のある無作為化試験を選択した。食事プログラムには、食事介入に加えて、運動や行動支援を含むものもあり、また副次的介入として薬による治療も含んだ。　アウトカムは、全死因死亡、心血管死、および個々の心血管イベント（脳卒中、非致死的心筋梗塞、予定外の心血管インターベンション）。　2人のレビュアーがそれぞれデータを抽出しバイアスリスクを評価。頻度主義的推定とGRADE（grading of recommendations assessment, development and evaluation）法を用いてランダム効果ネットワークメタ解析を行い、各アウトカムのエビデンスの確実性を評価した。　7つの食事プログラムに関する40件の適格試験（低脂肪食18、地中海式食事12、超低脂肪食6、加工脂肪食4、低脂肪＋低ナトリウム食3、オーニッシュ食3、プリティキン食1）、被験者総数3万5,548例が解析に包含された。地中海式食事、全死因死亡28％減、心血管死45％減、非致死的心筋梗塞52％減　最終追跡報告時点で、中程度のエビデンスとして、地中海式食事プログラムは最低限の介入に対して、全死因死亡（オッズ比[OR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.56～0.92、中程度リスク患者のリスク差：追跡5年で－17/1,000例）、心血管死（0.55、0.39～0.78、－13/1,000例）、脳卒中（0.65、0.46～0.93、－7/1,000例）、非致死的心筋梗塞（0.48、0.36～0.65、－17/1,000例）の予防について優れることが示された。　また、中程度のエビデンスとして、低脂肪食プログラムは最低限の介入に対して、全死因死亡（OR：0.84、95％CI：0.74～0.95、中程度リスク患者のリスク差：追跡5年で－9/1,000例）、非致死的心筋梗塞（0.77、0.61～0.96、－7/1,000例）の予防について優れることが示された。　地中海式および低脂肪の両食事プログラムの絶対的有効性は、リスクがより高い患者で顕著だった。死亡と非致死的心筋梗塞のリスクについて、両食事プログラム間で証拠に基づく差はなかった。　その他の5つの食事プログラムについては概して、最低限の介入と比較してもベネフィットはほとんど、またはまったくないことが低～中程度のエビデンスで認められた。

第7回　HFpEF診療はどうすれば…？（後編）Key Points簡便なHFpEF診断スコアで、まずはHFpEFの可能性を評価しよう！HFpEF治療、今できることを整理整頓、明日から実践！HFpEF治療の未来は、明るい？はじめに近年、HFpEF（heart failure with preserved ejection fraction）は病態生理の理解、診断アプローチ、効果的な新しい治療法の進歩があるにもかかわらず、日常診療においてまだ十分に認識されていない。そのような現状であることから、前回はまず最新の定義、病態生理についてレビューした。そして、今回は、その後編として、HFpEFの診断、そして治療に関して、最新情報を含めながら皆さまと共有したい。 HFpEFの診断スコアってご存じですか？呼吸苦や倦怠感などの心不全徴候を認め、EF≥50％でうっ血を示唆する客観的証拠を認めた場合、HFpEFと診断される1）。そのため、エコーでの拡張障害の評価はHFpEFを診断する上では必要がなく、またNa利尿ペプチド（NP）値が正常であっても、HFpEFを除外することはできないと前回説明した。では、具体的にどのようにして診断を進めていくとよいか、図1を基に考えていこう。（図1）HFpEFが疑われる患者を評価するためのアプローチ方法画像を拡大するまず、原因不明の労作時息切れを主訴に来院された患者に対して、病歴、身体所見、心エコー検査、臨床検査などからHFpEFである可能性を検討するわけであるが、その際に大変参考になるのが、診断のためのスコアリングシステムである。たとえば、米国で開発されたH2FPEFスコアでは、スコア5点以上であれば、HFpEFが強く疑われ（＞80％ probability）、1点以下であれば、ほぼ除外できる2）。ただし、NP値上昇や心不全徴候を認めるにも関わらず、H2FPEFスコアが低い場合は、アミロイドーシスやサルコイドーシスのような浸潤性心筋症など非典型的なHFpEFの原因疾患を疑う姿勢が重要である点も強調しておきたい（図2）。（図2）HFpEFを発症し得る治療可能な疾患画像を拡大するこれらのスコア算出の結果、HFpEFの可能性が中程度の患者に対しては、運動負荷検査が推奨される。運動負荷検査には、心エコー検査と右心カテーテル検査があるが、診断のゴールドスタンダードは、右心カテーテル検査による安静時および運動時の血行動態評価であり、安静時PAWP≥15mmHgもしくは労作時PAWP≥25mmHg（spine）、もしくは労作時PAWP/心拍出量slope＞2mmHg/L/min（upright）を満たせば、HFpEFと診断できる3）。ただ、侵襲的な運動負荷検査は、どの施設でも気軽にできるものではなく、受動的下肢挙上や容量負荷といった代替的な検査法の有用性に関する報告もある4-6）。とくに心エコー検査にて下肢挙上後の左房リザーバーストレインの低下は、運動耐容能の低下とも関連していたという報告もあり、非侵襲的であることから一度は施行すべき検査手法と考えられる7）。なお、脈拍応答不全の診断については、Heart rate reserve（［最大心拍数－安静時心拍数］/［220－年齢－安静時心拍数］）を算出し、0.8未満（β遮断薬内服時は0.62未満）であれば、脈拍応答不全あり、と一般的に定義される8）。なお、私自身も現在、HFpEF早期診断のためのウェアラブルデバイス開発に取り組んでいるが、今後はより非侵襲的に診断できるようになることが切望される。そして、HFpEFであると診断した後、まず考えるべきことは『原因は何だろうか？』ということである。なぜなら、その鑑別疾患の中には治療法が存在するものもあるからである（図2）。アミロイドーシスを疑うような手根管症候群や脊柱管狭窄症を示唆する身体所見はないか、頚静脈もしっかり観察してKussmaul徴候はないか、心エコーにて中隔変動（septal bounce）や肝静脈血流速度の呼気時の拡張期逆流波はないか、スペックルトラッキングエコーによる左室長軸方向ストレイン（GLS, global longitudinal strain）のbullseye mapに特徴的なパターンがないか…など、ぜひご確認いただきたい9）。HFpEF治療の今、そして今後は？かかりつけ医の先生方にもご承知いただきたいHFpEF治療の流れを図でまとめたので、これを基にHFpEF治療の今を説明する（図3）。（図3）HFpEF治療 2023画像を拡大するHFpEFの診断が確定し、図2に記載してあるような疾患を除外した上で、まず考慮すべき処方は、SGLT2阻害薬である。なぜなら、EMPEROR-Preserved試験およびDELIVER試験において、SGLT2阻害薬であるエンパグリフロジンおよびダパグリフロジンが、EF＞40%の心不全患者において、主要エンドポイントである心不全入院または心血管死が20%減少することが示されたからである（ただし、eGFR＜20mL/min/1.73m2、1型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシスの既往がある場合は避ける。そのほかSGLT2阻害薬使用時の注意事項は、「第3回 SGLT2阻害薬」を参照）10, 11）。そして、それと同時に身体所見、臨床検査、画像検査などマルチモダリティを活用して体液貯留の有無を評価し、体液貯留があれば、ループ利尿薬や利水剤（五苓散、牛車腎気丸、木防已湯など）を使用し12）、TOPCAT試験の結果から心不全入院抑制効果が期待され、薬価が安いMR拮抗薬の投与をできれば考慮いただきたい13）。とくにカリウム製剤が投与されている患者では、それをMR拮抗薬へ変更すべきであろう。そして、忘れてはならないのが、併存疾患に対するマネージメントである。高血圧があれば、130/80mmHg未満を達成するように降圧薬（ARB、ARNiなど）を投与し、鉄欠乏性貧血（transferrin saturation＜20％など）があれば、骨格筋など末梢の機能障害へのメリットを期待して鉄剤（カルボキシマルトース第二鉄［商品名：フェインジェクト］）の静注投与を検討する。そのほか、肥満、心房細動、糖尿病、冠動脈疾患、慢性腎臓病、COPD、睡眠時無呼吸症候群などに対してもガイドライン推奨の治療をしっかり行うことが重要である。（表1）画像を拡大するそれでも心不全症状が残存し、EFが55～60％未満とやや低下しており、収縮期血圧が110～120mmHg以上ある患者に対しては、ARNiの追加投与を検討する（詳細は第4回 「ARNi」を参照）。なお、HFrEFにおいて必要不可欠なβ遮断薬については、虚血性心疾患や心房細動がなければ、HFpEFに対しては原則投与しないほうが良い。なぜなら、HFpEFでは運動時に脈拍を早くできない脈拍応答不全の合併が多く、投与されていたβ遮断薬を中止することで、peak VO2が短期で大幅に改善したという報告もあるからである14）。なお、脈拍応答不全に対して右房ペーシングにより運動時の心拍数を上げることで運動耐容能が改善するかを検証した試験の結果が最近公表されたが、結果はネガティブで、現時点では脈拍応答不全に対して、心拍数を落とす薬剤を中止する以外に明らかな治療法はなく、今後さらに議論されるべき課題である15）。これらの治療以外にも、mRNA医薬、炎症をターゲットとした薬剤、代謝調整薬（ATP産生調整など）といった、さまざまなHFpEF治療薬の開発が現在進められている16）。また、近年HFpEFは、肥満や座りがちな生活と密接に結びついた運動不耐性の原因としても着目されており、心不全患者教育、心臓リハビリテーションもエビデンスのあるきわめて重要な治療介入であることも忘れてはならない17, 18）。最近は大変ありがたいことに心不全手帳（第3版）が心不全学会サイトでも公開されており、ぜひ活用いただきたい（http://www.asas.or.jp/jhfs/topics/shinhuzentecho.html）。非薬物治療に関しても、今まで欧米を中心に多くの研究が実施されてきた。例えば、症候性心不全患者に対する肺動脈圧モニタリングデバイスガイド下の治療効果を検証したCHAMPION試験のサブ解析において、肺動脈モニタリングデバイス（商品名：CardioMEMS HF System）を使用することで、HFpEF患者において標準治療よりも心不全入院が50％減少し、心不全管理における有用性が報告されている（本邦では未承認）19）。また、HFpEF（EF≥40％）に対する心房シャントデバイス（商品名：Corvia）治療の効果を検証したREDUCE LAP-HF II試験の結果もすでに公表されている20）。心血管死、脳卒中、心不全イベント、QOLを含めた主要評価項目において、心房シャントデバイスの有効性を示すことができなかったが、本試験では全患者に対して運動負荷右心カテーテル検査を実施しており、ポストホック解析において、運動時肺血管抵抗（PVR, pulmonary vascular resistance）が上昇しなかった群（PVR≤1.74 Wood units）では臨床的便益が得られる可能性が見いだされ21）、この群にターゲットを絞ったレスポンダー試験が現在進行中である。また、血液分布異常を改善させるための右大内臓神経アブレーション（GSN ablation）の有効性を検証するREBALANCE-HF試験も現在進行中であるが、非盲検ロールイン段階における予備的解析では、運動時の左室充満圧とQOL改善効果が認められたことが報告されており22）、今後本解析（sham-controlled, blinded trial）の結果が期待される。そのほかにも多くのHFpEF患者を対象とした臨床試験、橋渡し研究が進行中であり（表2）、これらの結果も大変期待される。（表2）HFpEFについて進行中の臨床試験 画像を拡大する以上HFpEF治療についてまとめてきたが、現時点ではHFpEFの予後を改善する治療法はまだ確立しておらず、さらに一歩進んだ治療法の確立が喫緊の課題である。つまり、HFpEFのさらなる病態生理の解明、非侵襲的に診断するための技術開発、個別化治療に結びつくフェノタイピング戦略を活用した新たな次世代の革新的研究が必要であり、その実現に向けて、前回紹介した米国HeartShare研究など、現在世界各国の研究者が本気で取り組んでいるところである。ただ、それまでにわれわれにできることも、図3の通り、しっかりある。ぜひ、目の前の患者さんに今できることを実践していただき、またかかりつけ医の先生方からも循環器専門施設の先生方へフィードバックいただきながら、医療従事者皆が一眼となってより良いHFpEF治療をわが国でも更新し続けていければと強く思う。1）Borlaug BA, et al. Nat Rev Cardiol 2020;17:559-573.2）Reddy YNV, et al. Circulation. 2018;138:861-870.3）Eisman AS, et al. Circ Heart Fail. 2018;11:e004750.4）D'Alto M, et al. Chest. 2021;159:791-797.5）Obokata M, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6:749-758.6）van de Bovenkamp AA, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:e008935.7）Patel RB, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:245-257.8）Azarbal B, et al. J Am Coll Cardiol 2004;44:423-430.9）Marwick TH, et al. JAMA Cardiol. 2019;4:287-294.10）Anker SD, et al. N Engl J Med. 2021;385:1451-1461.11）Solomon SD, et al. N Engl J Med. 2022;387:1089-1098.12）Yaku H, et al. J Cardiol. 2022;80:306-312.13）Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014;370:1383-1392.14）Palau P, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;78:2042-2056. 15）Reddy YNV, et al. JAMA;2023:329:801-809.16）Pugliese NR, et al. Cardiovasc Res. 2022;118:3536-3555.17）Kamiya K, et al. Circ Heart Fail. 2020;13:e006798.18）Bozkurt B, et al. J Am Coll Cardiol. 2021;77:1454-1469.19）Adamson PB, et al. Circ Heart Fail. 2014;7:935-944.20）Shah SJ, et al. Lancet. 2022;399:1130-1140. 21）Borlaug BA, et al. Circulation. 2022;145:1592-1604.22）Fudim M, et al. Eur J Heart Fail. 2022;24:1410-1414.

　炭水化物の摂取量について、推奨量を下回るとメタボリックシンドローム（MetS）の発症が低下するかどうか、現時点では関係性を示す一貫した証拠はない。今回、米国・オハイオ州立大学のDakota Dustin氏らが炭水化物の摂取量とMetSの有病率について研究した結果、炭水化物の推奨量を満たしている人よりも下回っている人のほうがMetSの発症率が高いことが明らかになった。Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics誌オンライン版2023年3月23日号掲載の報告。　本研究は、1999～2018年の国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）の回答者から、食物と栄養摂取量とMetSのマーカーに関するデータを取得。そのデータを炭水化物・総脂肪・脂肪酸（飽和脂肪酸［SFA］、一価不飽和脂肪酸［MUFA］、および多価不飽和脂肪酸［PUFA］）の摂取量で層別化し、MetSとの関連性を評価した横断研究である。　食品および栄養素（サプリメントからの摂取含む）の通常の摂取量は、米国・国立がん研究所（NCI）での摂取方法から推定された。炭水化物からのエネルギーが45％未満を「炭水化物の摂取推奨量を下回る」、炭水化物からのエネルギーが45～65％を「炭水化物の摂取推奨量を満たす」と定義した。MetSの診断基準は米国の診療ガイドライン1）に基づき、参加者をMetSと判定するには、8.5時間以上断食した朝に次の状態（腹囲の拡大、TG値の上昇、HDL-C値の低下、血圧上昇、血漿グルコース濃度の上昇）のうち3つが該当した場合とした。解析には多変量ロジスティック回帰モデルを用い、食事パターンとMetSの関連性をオッズ比で評価した。　主な結果は以下のとおり。・本研究には20歳以上の妊娠・授乳していない1万9,078例の回答者が含まれ、炭水化物摂取量が推奨量を下回った群と満たした群の平均年齢はそれぞれ48歳だった。・炭水化物の摂取量が推奨量を下回ったのは女性が半数以上（53％）で、推奨量を満たしている人よりも、エネルギーの割合としてより多くのアルコールを摂取していた。・炭水化物の摂取量が推奨量を下回った人は、推奨量を満たした人に比べてMetSの有病率が1.067倍高かった（95％信頼区間[CI]：1.063～1.071、p

相補的に血中LDL-Cを低下させる高コレステロール血症薬「リバゼブ配合錠LD/HD」今回は、高コレステロール血症治療薬「ピタバスタチンカルシウム水和物・エゼチミブ配合錠（商品名：リバゼブ配合錠LD/同HD、製造販売元：興和）」を紹介します。本剤は異なる作用機序の薬剤を配合することで、相補的に血中コレステロールを低下させるとともに、両剤の併用投与が必要な患者のアドヒアランス向上が期待されています。＜効能・効果＞高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の適応で、2022年9月26日に製造販売承認を取得し、同年12月6日より発売されています。なお、本剤を高コレステロール血症、家族性コレステロール血症治療の第1選択薬として用いることはできません。＜用法・用量＞通常、成人には1日1回1錠（ピタバスタチンカルシウム/エゼチミブとして2mg/10mgまたは4mg/10mg）を食後に経口投与します。ピタバスタチンカルシウム/エゼチミブの含量は、LD錠が2mg/10mg、HD錠が4mg/10mgとなっており、ピタバスタチンカルシウムの用量は年齢、症状により適宜増減可能です。＜安全性＞本剤の承認までの臨床試験において、1％以上の頻度で認められた副作用は、ALT上昇でした。なお、重大な副作用として、過敏症、横紋筋融解症、ミオパチー、免疫介在性壊死性ミオパチー、肝機能障害・黄疸、血小板減少、間質性肺炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤には、小腸からのコレステロール吸収を抑える成分と、コレステロールの合成を抑える成分が配合されています。心筋梗塞などの心血管系疾患の危険性を少なくすることが期待されています。2.手足のしびれ、筋力低下、筋肉痛、赤褐色の尿が現れた場合はお知らせください。3.だるさ、食欲不振、吐き気、かゆみ、皮膚や白目が黄色くなるなどの症状があったら肝臓の機能が低下している場合がありますのでお知らせください。4.高コレステロール血症治療の基本は食事療法です。また、適度な運動や適正体重の維持、禁煙などの虚血性心疾患のリスクを減らす生活を心がけましょう。＜Shimo's eyes＞本剤は、小腸コレステロールトランスポーター阻害薬であるエゼチミブと、HMG-CoA還元酵素阻害薬であるピタバスタチンカルシウム水和物の2剤を組み合わせた脂質異常症治療薬です。異なる作用機序を有する2剤を配合することで、相補的に血中コレステロールを低下させ、また両剤の併用投与が必要な患者のアドヒアランス向上も期待できます。スタチンとエゼチミブの配合薬としては、アトルバスタチン・エゼチミブ（商品名：アトーゼット配合錠）、ロスバスタチン・エゼチミブ（同：ロスーゼット配合錠）に続く3剤目となります。エゼチミブは、小腸壁におけるコレステロール輸送機能を担っている「小腸コレステロールトランスポーター」を阻害することで、小腸からのコレステロール吸収を抑制し、胆汁性および食事性コレステロールの吸収を抑制します。主にコレステロール値を低下させますが、トリグリセリドの低下作用も報告されています。一方、ピタバスタチンなどのスタチン系薬剤は、肝臓に分布するコレステロール合成時の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害し、肝細胞内のコレステロール含量を低下させ、LDL受容体の発現を促進することで血液中のLDLコレステロール（LDL-C）の取り込みを増加させ、血清コレステロールを低下させます。臨床効果としては、高コレステロール血症患者に本剤LDまたはHD、もしくはピタバスタチン2mgまたは4mgを投与した実薬対照二重盲検比較試験の結果、LDL-Cのベースラインからの変化率は、HD群のピタバスタチン4mg群に対する優越性、LD群のピタバスタチン2mg群に対する優越性が認められました。相互作用では、シクロスポリンとピタバスタチンの併用により、ピタバスタチンの血漿中濃度が上昇し、またエゼチミブとの併用によりエゼチミブおよびシクロスポリンの血中濃度が上昇したという報告があり、シクロスポリンとの併用は禁忌となっています。これにはOATP1B1の関与が考えられています。一方、ピタバスタチンはCYPによる代謝をほとんど受けません。他のスタチンであるアトルバスタチンとシンバスタチンはCYP3A4、フルバスタチンはCYP2C9、ロスバスタチンはCYP2C9およびCYP2C19によって代謝されます。また、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチンは弱いながらもP-糖タンパク阻害作用があります。そのため、本剤は他のスタチンと比べて相互作用による影響が少ない薬剤と考えられます。服薬指導では、高コレステロール血症の管理には食事療法や運動療法をはじめとする生活習慣の改善が必要なため、個々の患者の環境に応じたアドバイスを心がけましょう。

ノボ ノルディスク ファーマによると、肥満症を治療する同社のGLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1薬）セマグルチド（商品名：ウゴービ皮下注）で体重は有意に減るものの、一般的に肥満症治療薬は使用を止めると多くの場合2～3年後には体重減少は半分ほどとなり、5年ほどもすると残念ながらほぼ元通りの体重に逆戻りしてしまうようです1,2,3）。医療の進歩について話し合うConsumer News and Business Channel（CNBC）主催の会議Healthy Returns Summitで同社の創薬部門リーダーKarin Conde-Knape氏がそう述べました。ノボ ノルディスク ファーマはもともとGLP-1薬による2型糖尿病治療を開発し、その過程で同剤の生理作用がかなり多岐にわたることを見出し、肥満治療としての検討にも着手しました。その甲斐あって誕生したのが先月末に日本で承認された肥満症治療薬ウゴービです。肥満は2型糖尿病の主因の1つであり、ウゴービは2型糖尿病の予防を担う薬剤になりつつあるとノボ ノルディスク ファーマのCEO・Lars Fruergaard Jorgensen氏は同会議で言っています。われわれの体に備わる生来のGLP-1は腸から放出され、空腹感や満腹感をもたらす脳の食欲調節領域に至って信号を伝達します。しかし肥満になりやすい人はどうやらその伝達に支障があり、それゆえ生来のGLP-1の働きを助けるウゴービのような薬剤が有用です。週1回皮下注射するウゴービの成分セマグルチドのアミノ酸配列は生来のGLP-1と94％同一で、生来のGLP-1と同様にGLP-1受容体を活性化し、カロリー摂取を抑えて体重減少をもたらします4）。半減期は投与間隔と同じ約1週間で、最後の投与から5～7週間は血液循環に残存します。Conde-Knape氏によるとウゴービ治療患者の約30％が体重の20％減少を達成しており、他のこれまでの治療にはるかに勝ります。Conde-Knape氏は肥満症治療薬を止めたあとの体重リバウンドの一般的な傾向をCNBCの会議で話しましたが、ウゴービに限った解析結果も同社はすでに把握済みです。昨春2022年4月に論文報告されたその解析結果は後にウゴービとして世に出るセマグルチド2.4mg週1回皮下注射の効果を調べた第III相試験STEP 1の被験者の追跡結果に基づきます。STEP 1試験には糖尿病ではない肥満成人2千人近く（1,961人）が参加し、68週間のセマグルチド2.4mg投与で体重が平均17.3％減少しました。その体重減少の70％ほど（11.6％）がセマグルチド投与を止めてから120週後までに悲しいかな復活し、17.3％だった体重の下げ幅はわずか5.6％に縮小していました。肥満症治療薬を止めたあとに体重が戻ってしまう仕組みについてさらなる研究が必要ですが、ともあれ肥満は頑固であり、体重減少の維持には治療を継続しなければいけないようです。ウゴービ投与で体重減少を維持できるのは今のところ最長で2～3年だとデータで示されていますが、さらに長期の治療の経過が依然として必要だとConde-Knape氏は言っています。肥満対策は生活習慣の改善だけに委ねるだけではもはや不十分との認識がウゴービのような肥満症治療薬の普及を背景にして世界で共有されつつあるようであり、低～中所得国政府の薬剤調達の指針となる必須薬一覧（essential medicines list）への肥満症治療薬の追加の検討を世界保健機関（WHO）が始めています5）。近々特許が失効して安価な後発品が作れるようになるノボ ノルディスク ファーマの肥満症治療薬Saxendaの有効成分liraglutideを必須薬一覧に含めることを米国の研究者と医師3人は要請しており、WHOに助言する専門家一同が今月中に検討に当たります。新たな必須薬一覧は今秋9月には完成する見込みです。参考1）People taking obesity drugs Ozempic and Wegovy gain weight once they stop medication / CNBC2）Novo Nordisk says stopping obesity drug may cause full weight regain in 5 years / Reuters3）CNBC Transcript: Novo Nordisk A/S CEO Lars Fruergaard Jorgensen & Global Drug Discovery SVP Karin Conde-Knape Speak with CNBC’s Meg Tirrell During CNBC’s Healthy Returns Summit Today / CNBC4）Wegovy Prescribing Information5）Exclusive: WHO to consider adding obesity drugs to 'essential' medicines list Reuters

　睡眠中に大きないびきと共に呼吸が止まったり、弱くなったりするという症状を呈する睡眠時無呼吸症候群（SAS）。いびきをかく人の25％（男性：3人に1人、女性：5人に1人）は睡眠時無呼吸を発生していたという報告もあり1）、SASの80％は未診断ともいわれる2）。しかし、SASは糖尿病・心血管疾患の発症や循環器系の疾患による死亡のリスクを上昇させるため、治療が必要である。一般的な治療法としてはCPAP（持続陽圧呼吸）治療、マウスピース治療、手術、生活習慣の改善がある。　そこで、レスメドは2023年3月16日に「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」と題してメディアセミナーを実施した。前半で富田 康弘氏（虎の門病院 睡眠呼吸器科）が「CPAP治療の最前線と患者アドヒアランスの向上について」をテーマに講演し、後半では、レスメドの久保 慶郎氏が同日上市したPAP（気道陽圧）装置「Air Sense 11」について紹介した。健康の3本柱としての睡眠　富田氏は、「健康のために気を付けていることとして、食事や運動を挙げる人はいるが、睡眠を挙げる人は非常に少ない」と述べる。実際に、国民生活時間調査2020では日本人の平日の睡眠時間は7時間12分であったことが報告されており、年々短くなっている3）。また、経済協力開発機構（OECD）が実施した平均睡眠時間の調査では、OECD加盟国の中で日本が最も睡眠時間が短いことが明らかになっている。なお、National Sleep Foundation（米国睡眠財団）は18～64歳までの成人であれば7～9時間、65歳以上であれば7～8時間の睡眠を推奨している4）。　そこで、富田氏は7時間以上の睡眠を確保するために、睡眠を中心として生活を組み立てていくことを提案した。「たとえば、朝7時に起きるのがちょうどいいという人は24時に就寝するということを決めて、それを基に生活を組み立ててほしい」という。朝型、夜型は生まれ持ったものであるため、それに合わせた形で睡眠時間を確保することが重要ということも強調した。SASは肥満の人や男性だけの病気ではない　しっかり睡眠をとっているにもかかわらず、日中に強い眠気があるという人もいる。そのような場合は、SASが隠れている可能性があるという。とくに「夜に大きないびきをかく」「日中に強い眠気がある」「ときどき呼吸が止まる」「起床時に頭痛やだるさがある」といった症状があったら要注意とのことである。　SASは上気道の閉塞によって生じるため、肥満が原因となる。しかし、日本人を含むアジア人は顎が小さいため、日本人は肥満がなくてもSASを発症することもあるという。SASの原因はさまざまであるが、SAS治療のゴールドスタンダードであるCPAP治療は上気道の閉塞を抑制することにより、原因によらず治療効果が期待できる。　NDB（レセプト情報・特定健診等情報データベース）に基づくと、日本ではCPAP治療を受けている患者は60万人を超えるとされるが、未治療の患者は400万人以上いると推定されている。また、CPAP治療を受けている女性は9.1万人とされる5）。女性と男性のSASの有病率の比率は1：2～3といわれるため、女性では未診断・未治療の患者が多いと考えられる。これについて富田氏は「肥満の人や男性に多い病気であると捉えられているためではないか」と述べ、正しいメッセージを伝えていくことの重要性を強調した。CPAPは毎日4時間以上継続することが重要　SASは、糖尿病や循環器疾患のリスクとなる疾患である。「睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020」では、閉塞性睡眠時無呼吸患者の高血圧や心血管イベントの抑制にはCPAPを4時間以上使用する日を70％以上とすること、日中の眠気の抑制にはCPAPを毎日4時間以上使用することが推奨されている6）。　このアドヒアランス目標を達成し、治療を継続するために、富田氏は「患者が受け身ではなく積極的に治療に取り組むことが必要である」と言う。そのような背景から「近年のCPAP治療では、遠隔モニタリング機能やスマートフォンアプリなどが利用可能であるため、患者エンゲージメントの向上に活用してほしい」と述べた。アドヒアランス・エンゲージメントの向上を目指しAirSense 11を上市　続いて、レスメドの久保氏が2023年3月16日に上市したPAP装置AirSense 11について紹介した。従来のAirSense 10では、治療へのエンゲージメントを高めることが期待されるアプリmyAirが併用可能となっている。myAirでは、使用時間やマスクの密閉性など、使用状況が100点満点でスコアリングされ、スマートフォン上に表示される。また、患者の使用状況に応じたコーチング機能も提供されている。しかし、CPAP治療を開始した患者のなかには「導入で説明された内容を覚えられない」「適切にデバイスやマスクを使用できているか不安」などの悩みを抱える患者もいる。　そこで、今回上市されるAirSense 11では、myAirと併用することで治療の「見える化」をサポートするPersonal Therapy Assistant、患者の主観的情報を医療者へ「見える化」するCare Check-Inという2つの機能が追加された。Personal Therapy Assistantでは、マスク装着などの手順についての解説動画を視聴することができ、実際にマスクが正確に装着されているか評価することもできる。Care Check-Inは患者の主観的感覚をデータとして医療者へ提供する。「眠気を感じていますか？」「治療は上手くいっていると感じていますか？」「何か課題は感じていますか？」という質問を患者に提示し、その回答を医療者に共有することができる。　久保氏は「AirSense 11は、とくにCPAP治療を開始する初期の患者にスムーズでポジティブな経験をしてもらうことを支援するデバイスである。対面や遠隔など、患者と医療者のタッチポイントが変化していく環境において、AirSense 11を通じて患者のアドヒアランス向上やエンゲージメント向上のサポートをしていきたい」とまとめた。■参考文献1）Peppard PE, et al. Am J Epidemiol. 2013;177:1006-1014.2）Benjafield AV, et al. Lancet Respir Med. 2019;7:687-698.3）NHK放送文化研究所．国民生活時間調査20204）Hirshkowitz M, et al. Sleep Health. 2015;1:233-243.5）厚生労働省. 第6回NDBオープンデータ6）睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン作成委員会 編集. 睡眠時無呼吸症候群（SAS）の診療ガイドライン2020. 南江堂;2020.p.76.

　Quality and Outcomes Framework（QOF）は、英国の国民保健サービス（NHS）におけるプライマリケア向けの「pay-for-performance（P4P）」制度であり、2004年に英国の4つのカントリー（イングランド、スコットランド、ウェールズ、北アイルランド）のすべてに導入されたが、2016年にスコットランドはこれを廃止した。英国・ダンディー大学のDaniel R. Morales氏らは、この経済的インセンティブを継続したイングランドと比較して、スコットランドではQOF廃止後に多くのパフォーマンス指標に関してケアの質の低下が認められたと報告した。研究の詳細は、BMJ誌2023年3月22日号に掲載された。16指標を分割時系列試験で評価　研究グループは、2016年のスコットランドにおけるQOFの廃止がケアの質に及ぼした影響を、QOFを継続したイングランドとの比較において評価する分割時系列対照比較試験を実施した（筆頭著者は、英国・Wellcome Trust Clinical Research Career Development Fellowshipの助成を受けた）。　解析には、2013～14年にスコットランドの979ヵ所の診療所に登録された559万9,171例と、イングランドの7,921ヵ所の診療所に登録された5,627万628例のデータが含まれ、2018～19年のデータとの比較が行われた。　2015～16年の会計年度末にQOFを廃止したスコットランドにおける、廃止から1年後および3年後のケアの質の変化を、16項目のパフォーマンス指標（「複雑なプロセス」2項目、「中間的アウトカム」9項目、「治療」5項目）について評価した。治療5項目については有意差なし　イングランドと比較して、QOF廃止から1年後のスコットランドでは、16項目のケアの質に関するパフォーマンス指標のうち12項目で、3年後には10項目で有意な低下が認められた。　廃止から3年の時点で、スコットランドとイングランドで絶対差が最も大きかった指標は、複雑なプロセスの2項目、精神的健康のケアプランニング（－40.2ポイント、95％信頼区間[CI]：－45.5～－35.0）と糖尿病性足病変のスクリーニング（－22.8、－33.9～－11.7）であり、いずれもスコットランドで著明に低かった。　また、スコットランドではイングランドと比べ、3年後の中間的アウトカムにも大幅な低下がみられた。なかでも、末梢動脈疾患（絶対差：－18.5ポイント、95％CI：－22.1～－14.9）・脳卒中/一過性脳虚血発作（－16.6、－20.6～－12.7）・高血圧（－13.7、－19.4～－7.9）・冠動脈疾患（－12.8、－14.9～－10.8）それぞれの患者の血圧管理（≦150/90mmHg）のほか、糖尿病患者の血圧管理（≦140/80mmHg）（－12.7、－15.0～－10.4）および糖化ヘモグロビン（HbA1c）管理（≦75mmol/mol）（－5.0、－8.4～－1.5）の低下が顕著だった。　治療の5項目（脳卒中/一過性脳虚血発作・慢性閉塞性肺疾患・冠動脈疾患・糖尿病それぞれの患者へのインフルエンザワクチン接種、冠動脈疾患患者への抗血小板療法/抗凝固療法）には、スコットランドとイングランドで有意な差はなかった。　著者は、「P4P制度を変更する際は、ケアの質の低下を監視し、それに対応できるように、慎重な制度設計と実施が求められる」としている。

生活習慣の改善（12）運動療法2Q60「運動療法指針」における中強度はどれくらいまでを指すか？

　糖尿病治療による心血管および心不全リスクへの効果は試験により大きく異なる。今回、医学研究所北野病院（大阪市）の長谷部 雅士氏らがランダム化心血管アウトカム試験35試験のメタ解析およびメタ回帰分析により、糖尿病治療は主要有害心血管イベント（MACE）をHbA1cに依存して減少させる一方、心不全リスクは体重に依存して減少することがわかった。Cardiovascular Diabetology誌2023年3月19日号に掲載。　本研究では、2023年1月25日までPubMedとEMBASEで2型糖尿病または前糖尿病患者におけるMACEと心不全アウトカムの両方を報告する糖尿病治療（生活習慣改善、薬剤）のすべてのランダム化比較心血管アウトカム試験を検索し、35試験（計25万6,524例）を同定した。ランダム効果メタ解析に続いてメタ回帰分析を行い、各アウトカムに対するHbA1cまたは体重減少の影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、糖尿病治療はMACEを9％減少させた（リスク比[RR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.88～0.94、p＜0.001、I2＝36.5％）。・メタ回帰分析では、HbA1c減少が1％大きくなるごとに、MACEのRRが14％減少（95％CI：4～24、p＝0.010）したが、体重変化はMACEのRRと関連していなかった。・HbA1c減少に関連するMACEリスク減少は、ベースラインの動脈硬化性心血管疾患の有病率が高い試験でより高かった一方、糖尿病治療は心不全リスクに有意な効果を示さなかった（RR：0.95、95％CI：0.87～1.04、p＝0.28、I2＝75.9％）。・糖尿病治療別の解析では、SGLT2阻害薬による心不全リスク減少が最も大きかった（RR：0.68、95％CI：0.62～0.75、p＜0.001、I2＝0.0％）。・メタ回帰分析では、HbA1c減少ではなく、体重1kg減少ごとに心不全のRRが7％減少した（95％CI：4～10、p＜0.001）が、有意な残存異質性（p＜0.001）が認められ、HbA1cや体重減少では説明できないほどSGLT2阻害薬が心不全を減少させていた。　著者らは注目すべきこととして、SGLT2阻害薬がHbA1cや体重の減少を越えて心不全にクラス特異的な効果を示したことを挙げている。

　世界保健機関（WHO）は3月28日付のリリースで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種ガイダンスを改訂したことを発表した。今回の改訂は、同機関の予防接種に関する専門家戦略アドバイザリーグループ（SAGE）が3月20～23日に開催した会議を受け、オミクロン株流行期の現在において、ワクチンや感染、またはハイブリッド免疫によって、世界的にすべての年齢層でSARS-CoV-2の抗体保有率が増加していることが考慮されたものとなる。SARS-CoV-2感染による死亡や重症化のリスクが最も高い集団を守ることを優先し、レジリエンスのある保健システムを維持することに重点を置いた、新たなロードマップが提示された。　今回発表された新型コロナワクチン接種のロードマップでは、健康な小児や青年といった低リスク者に対するワクチン接種の費用対効果について検討されたほか、追加接種の間隔に関する推奨などが含まれている。　改訂の主な内容は以下のとおり。・ワクチン接種の優先度順に、高・中・低の3つグループを設定した。・高優先度群には、高齢者、糖尿病や心臓病などの重大な基礎疾患のある若年者、生後6ヵ月以上のHIV感染者や移植患者などの免疫不全者、妊婦、最前線の医療従事者が含まれる。この群に対して、ワクチンの最終接種から6～12ヵ月後に追加接種することを推奨している。・中優先度群には、健康な成人（50～60歳未満で基礎疾患のない者）と、基礎疾患のある小児と青年が含まれる。この群に対して、1次接種（初回シリーズ）と初回の追加接種を奨励している。・低優先度群には、生後6ヵ月～17歳の健康な小児と青年が含まれる。この群に対する新型コロナワクチンの1次接種と追加接種の安全性と有効性は確認されている。しかし、ロタウイルスや麻疹、肺炎球菌ワクチンなど、以前から小児に必須のワクチンや、中～高優先度群への新型コロナワクチンの確立されたベネフィットと比較すると、健康な小児や青年への新型コロナワクチン接種による公衆衛生上の影響は低く、疾病負荷が低いことを考慮して、SAGEはこの年齢層への新型コロナワクチン接種を検討している国に対し、疾病負荷や費用対効果、その他の保健の優先事項や機会費用などの状況要因に基づいて決定するように促している。・6ヵ月未満の乳児における重症COVID-19の負荷は大きく、妊婦へのワクチン接種は、母親と胎児の両方を保護し、COVID-19による乳児の入院の低減に効果的であるため推奨される。・SAGEは新型コロナの2価ワクチンに関する推奨事項も更新し、1次接種にBA.5対応2価mRNAワクチンの使用を検討することを推奨している。

　慢性腎臓病（CKD）は、21世紀になって医療化された概念である。その起源は、1996年アメリカ腎臓財団（NKF：National Kideny Foundation）による、DOQI（Dialysis Outcome Quality Initiative）の発足にまでさかのぼることができる。2003年には、ISN（International Society of Nephrology：国際腎臓学会）によりKDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）が設立され、翌2004年に第1回KDIGO Consensus Conference（CKDの定義、分類、評価法）が開催され、血中クレアチニン濃度の測定を統一し、estimated GFRを診断に使用することが提唱された。その結果、現代の腎臓内科学は、Virchow以来の細胞病理・臓器病理に由来する、原因疾患や、病態生理に基づく医学的な定義に加えて、血清クレアチニン値による推定糸球体濾過量（eGFR）を診断に用いる『慢性腎臓病（CKD）』診療に、大きく姿を変えた。CKDは、心腎連関によって、致死的な心血管合併症を発症する強い危険因子になり、本邦の成人の健康寿命を著しく脅かしていることが明らかになっている。KDIGOの基本理念として、CKDは糖尿病・高血圧に匹敵する主要な心血管疾患（CVD）のリスクファクターであり、全世界的対策が必要で、誰でも（医師でなくても）理解できる用語の国際的統一を呼び掛けた。したがって、CKD対策とは腎保護と心血管保護の両立にある。腎臓を標的臓器とする糖尿病、高血圧については、特異的な治療手段があり、原疾患に対する治療を提供することで、腎障害の解消が期待される。eGFRの減少は、CKDの中核的な病態であるが、その病態を解消する確実な医学的な手段はなかった。これまで、栄養や、代謝、生活習慣の改善を促すこと以外に、特異的な薬物治療は確立されていない。しかし、近年になって、糖尿病治療薬として創薬されたSGLT2阻害薬が、血糖降下作用・尿糖排泄作用といった薬理作用を超えた臓器保護効果として、心不全ならびに、CKDに有効な薬剤として臨床応用されている。SGLT2阻害薬は、セオリーにすぎなかった心腎連関を、リアル・ワールドで証明することができた薬剤といえるのではないか。推定GFRの評価は、CKD診療の基本中の基本であり、原点にほかならない。人種、性別、年齢による推定式が用いられているが、万能にして唯一の推定式とはいえなかった。Pottel氏らの研究グループは、「調整血清クレアチニン値」に代わって、「調整シスタチンC値」に置き換えた「EKFC eGFRcys式」の性能を評価した研究を報告した（Pottel H, et al. N Engl J Med. 2023;388:333-343.）。　本報告のFigure 1にみるように、全年齢においてBias（ml/min/1.73m2）/P30（％）が、狭い範囲での変化にとどまっていることがわかる。これまでの推定式は、簡便ではあったが、精度で劣る可能性があった。「EKFC eGFRcys式」は、「EKFC eGFRcr式」と同等の精度で、推定GFRを予測することができる。CKD診療の確度が、よりいっそう改善することが期待される。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の感染から1年間のコロナ罹患後症状（Post-COVID-19 Condition：PCC［いわゆるコロナ後遺症、long COVID］）について、米国の商業保険データベースを用いて未感染者と比較した大規模調査が、保険会社Elevance HealthのAndrea DeVries氏らによって実施された。その結果、コロナ後遺症患者は心血管疾患や呼吸器疾患のリスクが約2倍上昇し、1年間の追跡期間中の死亡率も約2倍上昇、1,000人あたり16.4人超過したことが明らかとなった。JAMA Health Forum誌2023年3月3日号に掲載の報告。コロナ後遺症群の死亡率は2.8％で未感染群は1.2％　米国50州の18歳以上の健康保険会員において、2020年4月1日～7月31日の期間にCOVID-19に罹患し、その後コロナ後遺症と診断された1万3,435例と、未感染者2万6,870例をマッチングし、2021年7月31日まで12ヵ月追跡してケースコントロール研究を実施した。評価項目は、心血管疾患、呼吸器疾患、死亡など。コロナ後遺症の診断は、疲労、咳嗽、痛み（関節、喉、胸）、味覚・嗅覚の喪失、息切れ、血栓塞栓症、神経認知障害、うつ病などの症状に基づいて行われた。統計学的有意性はカイ2乗検定とt検定で評価し、相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。Kaplan-Meier法を用いて死亡率を算出した。　コロナ後遺症について未感染者と比較した大規模調査の主な結果は以下のとおり。・コロナ後遺症群（1万3,435例）の平均年齢は50.1歳（SD 15.1）、女性7,874例（58.6％）。PCC群のうち3,697例がCOVID-19診断後1ヵ月以内に入院していた（平均年齢57.4歳［SD 13.6］、女性44.7％）。未感染群（2万6,870例）の平均年齢は50.2歳（SD 15.4）、女性1万5,672例（58.3％）。・コロナ後遺症群はCOVID-19を発症する前に、高血圧（39.2％）、うつ病（23.7％）、糖尿病（20.5％）、COPD（19.1％）、喘息（中等症/重症）（13.3％）、高度肥満（10.3％）などの慢性疾患を有する人が多かった。・コロナ後遺症群の追跡期間中によく観察された症状は、息切れ（41％）、不安（31％）、筋肉痛/脱力（30％）、うつ病（25％）、疲労（21％）だった。・コロナ後遺症群において、未感染群と比較して医療利用が増加した疾患は次のとおり。　-不整脈の発症率：PCC群29.4％ vs.未感染群12.5％、RR：2.35（95％CI：2.26～2.45)　-肺塞栓症：8.0％ vs.2.2％、RR：3.64（95％CI：3.23～3.92）　-虚血性脳卒中：3.9％ vs.1.8％、RR：2.17（95％CI：1.98～2.52）　-冠動脈疾患：17.1％ vs.9.6％、RR：1.78（95％CI：1.70～1.88）　-心不全：11.8％ vs.6.0％、RR：1.97（95％CI：1.85～2.10）　-末梢血管疾患：9.9％ vs.6.3％、RR：1.57（95％CI：1.48～1.70）　-COPD：32.0％ vs.16.5％、RR：1.94（95％CI：1.88～2.00）　-喘息（中等症/重症）：24.2％ vs.12.4％、RR：1.95（95％CI：1.86～2.03）・追跡期間中の死亡率はコロナ後遺症群2.8％ vs.未感染群1.2％で、コロナ後遺症群は1,000人あたり16.4人の超過死亡となる。・COVID-19発症初期に入院を経験したコロナ後遺症群において、未感染群と比較して医療利用が増加した疾患は次のとおり。　-不整脈：51.7％ vs.17.4％、RR：2.97（95％CI：2.81～3.16）　-肺塞栓症：19.3％ vs.3.1％、RR：6.23（95％CI：5.36～7.15)　-虚血性脳卒中：8.3％ vs.2.7％、RR：3.07（95％CI：2.59～3.66）　-冠動脈疾患：28.9％ vs.14.5％、RR：1.99（95％CI：1.85～2.15）　-心不全：25.6％ vs.10.1％、RR：2.53（95％CI：2.32～2.76）　-末梢血管疾患：17.3％ vs.8.9％、RR：1.94（95％CI：1.75～2.15）　-COPD：43.1％ vs.19.2％、RR：2.24（95％CI：2.11～2.38）　-喘息（中等症/重症）：31.6％ vs.14.7％、RR：2.15（95％CI：2.00～2.31）　コロナ罹患後症状に関する米国での最大規模の追跡調査において、コロナ後遺症患者は死亡率だけでなく心血管疾患や呼吸器疾患のリスクが有意に増加し、とくにCOVID-19発症初期に入院した人では肺塞栓症が6倍、脳卒中が3倍以上など、さらにリスクが高くなることが示された。また、本研究はワクチン利用可能以前のサンプルを用いているため、ワクチン普及後では、ワクチンのコロナ後遺症緩和効果により、個人の医療利用パターンが変化する可能性もあると著者は指摘している。

第73回　英語で「情報を確認し合う」は？Umm, we should close the loop with surgery team.（うーん、いったん外科チームと情報を確認し合うべきですね）I agree.（そうですね）《例文1》Okay, let’s close the loop among the team!（了解です、情報をチーム内で共有確認しておきましょう！）《例文2》I think the GI attending said they would do EGD tomorrow… Can you close the loop?（消化器の上級医が明日内視鏡をすると言ったはずですが…。情報を伝えて確認しておいてもらっていいですか？）《解説》医療の現場ではチームワークが不可欠であり、情報の伝達、共有、確認することが日常的に求められる機会が多くあります。“close the loop”は、文字通りに取れば「ループを閉じる」という意味ですが、「情報を共有して、全員が同じ情報を持っていることを確認する」といった場合に用います。「全員がはみ出ることなく1つの輪の中にいてつながっている」というイメージです。医療現場においては「医師Aと医師Bの言っている情報が異なっている」、「他の医療スタッフがその情報を知っているかどうか確信がない」といった、「医療チーム全体が同じ情報やプランを共有していることを確認する」際によく使用されます。とくに米国の医療現場では、専門領域が細分化されており、主治医だけでなく多くの担当科で1人の患者さんを診るケースが多く、主治医の方針と専門医の方針を常にすり合わせておく必要があります。“closing the loop”することによってミスコミュニケーションを減らし、検査、治療、手術のプランを滞りなく施行する必要性が高いのです。ちなみに、“out of the loop”で逆に「チームから外れている」という表現もあります。“He was out of the loop on this case.”（彼はこの症例に関してチームから外れていました）口語でも文面でも“close the loop”を使いこなしてスムーズなコミュニケーションができるとよいですね。講師紹介

生活習慣の改善（11）運動療法1Q59運動療法の指導の際に本邦では「運動療法指針」を掲げている。「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版において、患者の生活スタイルに合わせるべく「運動の頻度・時間」に追加された目標は？（従来：毎日合計30分以上を目標に実施する。とある）

　抗精神病薬の投与量と代謝機能関連副作用との関係を明らかにするため、スイス・ジュネーブ大学のMichel Sabe氏らは、統合失調症患者を対象に抗精神病薬を用いたランダム化比較試験（RCT）の用量反応メタ解析を実施した。その結果、抗精神病薬ごとに固有の特徴が確認され、アリピプラゾール長時間作用型注射剤を除くすべての抗精神病薬において、体重増加との有意な用量反応関係が認められた。著者らは、利用可能な研究数が限られるなどの制限があったものの、本研究結果は、抗精神病薬の用量調整により、体重や代謝機能に対する悪影響を軽減するために有益な情報であるとしている。The Journal of Clinical Psychiatry誌2023年2月8日号掲載の報告。　2021年2月までに英語で公表された研究をMEDLINE、Embase、PubMed、PsyARTICLES、PsycINFO、Cochrane Database of Systematic Reviewsおよび各トライアルレジストリより検索した。第1世代または第2世代抗精神病薬を用いたフィックスドーズのRCTを特定した。RCTの質は、Cochrane's Risk of Bias toolを用いて評価した。主要アウトカムは体重の平均変化とし、副次的アウトカムは代謝パラメータの平均変化とした。抽出したデータを用いて、用量反応メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・52件のRCT（2万2,588例）が抽出された。・アリピプラゾール長時間作用型注射剤を除くすべての抗精神病薬において、体重増加との有意な用量反応関係が認められた。・体重増加と抗精神病薬の用量との関連は、準放物線上の曲線関係（ルラシドン、RCT：9件、95％推定有効用量［ED95：59.93mg/d］：0.53kg/6週間）から用量の増加とともに増加を続ける曲線関係（オランザピン、RCT：1件、［ED95：15.05mg/d］：4.29kg/8週間）までが認められた。・すべての曲線は、準放物線、定常、上昇のいずれかに分類可能であった。・有効用量の中央値が比較的低い場合において体重増加が認められることが多く、さらに増量した場合では、一部の薬剤において体重増加が顕著となる可能性が示唆された。

　冠動脈疾患（CAD）患者の治療において、LDLコレステロール（LDL-C）の目標値を50～70mg/dLとする目標達成に向けた治療（treat-to-target）は高強度スタチン療法に対し、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合に関して非劣性であり、これら4つの構成要素の個々の発生率には差がないことが、韓国・延世大学のSung-Jin Hong氏らが実施したLODESTAR試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年3月6日号に掲載された。韓国の無作為化非劣性試験　LODESTAR試験は、韓国の12施設が参加した医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2016年9月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（Samjin Pharmaceuticalなどの助成を受けた）。　CAD（安定虚血性心疾患または急性冠症候群［不安定狭心症、急性心筋梗塞］）患者が、LDL-C値50～70mg/dLを目標とするtreat-to-target治療を受ける群、またはロスバスタチン20mgあるいはアトルバスタチン40mgによる高強度スタチン療法を受ける群に、無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合であり、非劣性マージンは3.0％とされた。treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンス　4,400例（平均年齢65.1［SD 9.9］歳、女性27.9％）が登録され、2つの群に2,200例ずつが割り付けられた。4,341例（98.7％）が3年の追跡を完了した。ベースラインの平均LDL-C値は、treat-to-target群が86（SD 33）mg/dL、高強度スタチン群は87（SD 31）mg/dLであった。　高強度スタチン療法は、treat-to-target群では1年目に患者の53％、2年目に55％、3年目に56％が受けており、高強度スタチン群ではそれぞれ93％、91％、89％が受けていた。　試験期間中の平均LDL-C値は、treat-to-target群が69.1（SD 17.8）mg/dL、高強度スタチン群は68.4（SD 20.1）mg/dLであり、両群間に有意な差はなかった（p＝0.21）。　3年時の主要エンドポイントの発生率は、treat-to-target群が8.1％（177例）、高強度スタチン群は8.7％（190例）で、絶対群間差は－0.6％（片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～1.1）であり、treat-to-target群の高強度スタチン群に対する非劣性が示された。　死亡（treat-to-target群2.5％ vs.高強度スタチン群2.5％、絶対群間差：＜0.1％［95％CI：－0.9～0.9］、p＝0.99）、心筋梗塞（1.6％ vs.1.2％、0.4［－0.3～1.1］、p＝0.23）、脳卒中（0.8％ vs.1.3％、－0.5［－1.1～0.1］、p＝0.13）、冠動脈血行再建術（5.2％ vs.5.3％、－0.1［－1.4～1.2］、p＝0.89）の発生率は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「これらの知見は、スタチン治療における薬物反応の個人差を考慮した個別化治療を可能にする、treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンスをもたらすものである」としている。

long COVIDを糖尿病治療薬メトホルミンが予防昔ながらの糖尿病治療薬メトホルミンの新型コロナウイルス感染症罹患後症状（long COVID）予防効果が米国の無作為化試験で認められ1）、「画期的（breakthrough）」と評するに値する結果だと有力研究者が称賛しています2）。COVID-OUTと呼ばれる同試験では駆虫薬として知られるイベルメクチンとうつ病治療に使われるフルボキサミンも検討されましたが、どちらもメトホルミンのようなlong COVID予防効果はありませんでした。COVID-OUT試験は2020年の暮れ（12月30日）に始まり、被験者はメトホルミン、イベルメクチン、フルボキサミン、プラセボのいずれかに割り振られました。被験者、医師、その他の試験従事者がその割り振りを知らない盲検状態で実施されました。また、被験者をどこかに出向かせることがなく、試験従事者と直接の接触がない分散化（decentralized）方式の試験でもあります。募ったのは肥満か太り過ぎで年齢が30～85歳、コロナ発症から7日未満、検査でコロナ感染が判明してから3日以内の患者です。箱に入った服用薬一揃いは試験参加決定の当日または翌日に被験者に届けられ、結果的に試験参加同意から最初の服用までは平均して1日とかかりませんでした。メトホルミンの服用日数は14日間で、用量は最初の日は500mg、2～5日目は500mgを1日に2回、6～14日目は朝と晩にそれぞれ500mgと1,000mgです。メトホルミン投与群とプラセボ群合わせて1,125例がlong COVIDの検討に協力することを了承し、1ヵ月に1回連絡を取ってlong COVIDの診断があったかどうかが300日間追跡されました。その結果、およそ12例に1例ほどの8.4％がその診断に至っていました。肝心のメトホルミン投与群のlong COVID発生率はどうかというと約6％であり、プラセボ群の約11％に比べて40％ほど少なく済んでいました。発症からより日が浅いうちからのメトホルミン開始はさらに有効で、発症から4日未満で開始した人のlong COVID発現率は約5％、4日以上経ってから開始した人では約7％でした。上述のとおりイベルメクチンやフルボキサミンのlong COVID予防効果は残念ながら認められませんでした。COVID-OUT試験のlong COVID結果報告はまだプレプリントであり、The Lancet on SSRNに提出されて審査段階にあります。メトホルミンの効果はlong COVIDの枠にとどまらずコロナ感染の重症化予防も担いうることが他でもないCOVID-OUT試験で示されています。その結果はすでに査読が済んで昨夏2022年8月にNEJM誌に掲載されており、第一の目的である低酸素血症、救急科（ED）受診、入院、死亡の予防効果は認められなかったものの、メトホルミン投与群のED受診、入院、死亡は有望なことにプラセボ群より42％少なくて済みました3）。さらに試験を続ける必要はあるものの、値頃で取り立てるほど副作用がないことを踏まえるにメトホルミンが用を成すことは今や確からしいことをCOVID-OUT試験結果は示していると米国屈指の研究所Scripps Research Translational Instituteの所長Eric Topol氏は述べています2）。Topol氏はbreakthroughという表現を安易に使いませんが、安価で安全なメトホルミンのCOVID-OUT試験での目を見張る効果はその表現に見合うものだと讃えています。メトホルミンの効果を重要と考えているのはTopol氏だけでなく、たとえばハーバード大学病院（Brigham and Women's Hospital）の救急科医師Jeremy Faust氏もその1人であり、「コロナ感染が判明したらすぐにメトホルミン服用を開始する必要があるかと肥満か太り過ぎの患者に尋ねられたら、COVID-OUT試験結果を根拠にして “必要がある”と少なくとも大抵は答える」と自身の情報配信に記しています4）。コロナ感染で顔がわからなくなってしまうことがあるコロナ感染で匂いや味がわからなくなることがあるのはよく知られていますが、顔が区別できなくなる相貌失認（prosopagnosia）が生じることもあるようです。神経系や振る舞いの研究結果を掲載している医学誌Cortexに相貌失認になってしまった28歳のコロナ感染女性Annie氏の様子や検査結果などをまとめた報告が掲載されました5,6）。Annie氏は2020年3月にコロナ感染し、その翌月4月中ごろまでには在宅で働けるほどに回復しました。コロナ感染してから最初に家族と過ごした同年6月に彼女は父親が誰かわからず、見た目で叔父と区別することができませんでした。そのときの様子をAnnie氏は「誰か知らない顔の人から父親の声がした（My dad's voice came out of a stranger's face）」と説明しています。相貌失認に加えて行きつけのスーパーまでの道で迷うことや駐車場で自分の車の場所が分からなくなるという方向音痴のような位置把握障害（navigational impairment）もAnnie氏に生じました。また、long COVIDの主症状として知られる疲労や集中困難などにも見舞われました。Annie氏のような症状はどうやら珍しくないようで、long COVID患者54例に当たってみたところ多くが視覚認識や位置把握の衰えを申告しました。脳損傷後に認められる障害に似た神経精神の不調がコロナ感染で生じうるようだと著者は言っています。参考1）Outpatient Treatment of COVID-19 and the Development of Long COVID Over 10 Months: A Multi-Center, Quadruple-Blind, Parallel Group Randomized Phase 3 Trial. The Lancet on SSRN :Received 6 Mar 2023.2）'Breakthrough' Study: Diabetes Drug Helps Prevent Long COVID / WebMD3）Carolyn T, et al. N Engl J Med. 2022;387:599-610.4）Metformin found to reduce Long Covid in clinical trial. Jeremy Faust氏の配信5）Kieseler ML, et al. Cortex. 9 March 2023. [Epub ahead of print]6）Study Says Long COVID May Cause Face Blindness / MedScape

生活習慣の改善（10）食事療法7Q58動脈硬化性疾患予防への有効性が期待されているビタミンは？

【3月20日　未病の日】〔由来〕季節の変わり目の3月20日は体調を崩しやすく、「未（3）病（20）」と読む語呂合わせにもなっていることから、日頃の生活習慣に目を向けてもらいたいとの願いにより、株式会社ブルックスホールディングスが2017年に制定。関連コンテンツ生活習慣の改善（1）禁煙【一目でわかる診療ビフォーアフター】生活習慣の改善（2）飲酒1【一目でわかる診療ビフォーアフター】低血糖予防の簡単なルールを患者さんに！【患者指導画集 Part2】認知症発症を抑える食材、新たな候補はビフィズス菌？内視鏡での大腸がん検診、がんリスクを減らせるか／NEJM

　スタチン療法を受ける患者において、高感度C反応性蛋白（CRP）で評価した炎症のほうがLDLコレステロール（LDL-C）値で評価したコレステロールよりも、将来の心血管イベントおよび死亡リスクの予測因子として強力であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のPaul M. Ridker氏らが行った、3つの無作為化試験の統合解析の結果、示された。著者は、「示されたデータは、スタチン療法以外の補助療法の選択を暗示するものであり、アテローム性疾患のリスク軽減のために、積極的な脂質低下療法と炎症抑制治療の併用が必要である可能性を示唆するものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年3月6日号掲載の報告。3つの国際無作為化試験データを統合解析　研究グループは、炎症と高脂質血症はアテローム性動脈硬化の原因となるが、スタチン療法を受けていると将来の心血管イベントリスクに対する両因子の相対的な寄与が変化する可能性があり、補助的な心血管治療の選択について影響を与えるとして今回の検討を行った。スタチン治療を受ける患者の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡のリスクの決定因子として、高感度CRPとLDL-Cの相対的な重要性を評価した。　アテローム性疾患を有する/高リスクでスタチン療法を受ける患者が参加する、3つの国際的な無作為化試験「PROMINENT試験」「REDUCE-IT試験」「STRENGTH試験」のデータを統合解析した。　ベースラインの高感度CRP（残留炎症リスクのバイオマーカー）の上昇と同LDL-C（残留コレステロールリスクのバイオマーカー）の上昇の四分位値を、将来の主要有害心血管イベント、心血管死、全死因死亡の予測因子として評価。年齢、性別、BMI、喫煙状況、血圧、心血管疾患の既往、無作為化された割り付け治療群で補正した分析で、高感度CRPとLDL-Cの四分位数にわたって、心血管イベントと死亡のハザード比（HR）を算出した。炎症は将来リスクを有意に予測、コレステロールの予測は中立もしくは弱い　統合解析には患者3万1,245例が包含された（PROMINENT試験9,988例、REDUCE-IT試験8,179例、STRENGTH試験1万3,078例）。　ベースラインの高感度CRPとLDL-Cについて観察された範囲、および各バイオマーカーとその後の心血管イベント発生率との関係は、3つの試験でほぼ同一であった。　残留炎症リスクは、主要有害心血管イベントの発生（高感度CRPの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.31、95％信頼区間[CI]：1.20～1.43、p＜0.0001）、心血管死（2.68、2.22～3.23、p＜0.0001）、全死因死亡（2.42、2.12～2.77、p＜0.0001）のいずれとも有意に関連していた。　対照的に、残留コレステロールリスクの関連は、主要有害心血管イベントについては中立的なものであったが（LDL-Cの四分位最高位vs.最小位の補正後HR：1.07、95％CI：0.98～1.17、p＝0.11）、心血管死（1.27、1.07～1.50、p＝0.0086）と全死因死亡（1.16、1.03～1.32、p＝0.025）については弱かった。