スウェーデン・カロリンスカ研究所のRickard Strandberg氏らの研究チームは、プライマリケアで容易に入手できるバイオマーカーを用いて、肝臓の不良なアウトカムのリスク予測モデル「CORE（cirrhosis outcome risk estimator）」を開発。観察研究により、COREは一般集団の肝関連アウトカムの予測において、現時点で第1選択として推奨される検査法であるFIB-4を上回る性能を発揮し、肝疾患リスク患者を層別化する新たな手段となりうることを示した。研究の成果は、BMJ誌2025年9月29日号に掲載された。COREで主要有害肝アウトカムの10年リスクを評価　研究チームは、プライマリケア環境で主要有害肝アウトカム（major adverse liver outcome：MALO）の発生を予測する新たなリスクモデルとしてCOREを開発し、その妥当性の検証目的で住民ベースのコホート研究を実施した（特定の助成は受けていない）。　モデル開発には、既知の肝疾患歴がなく、プライマリケアまたは産業保健健診で血液検査を受けたスウェーデンのAMORISコホート（48万651例）のデータを用いた。また、外的妥当性の検証は、フィンランドのFINRISKとHealth2000（2万4,191例）、および英国のUK Biobank（44万9,806例）のデータを用いて行い、FIB-4スコアと比較した。　COREは、年齢、性別、AST値、ALT値、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ（GGT）値で構成された。　代償性・非代償性肝硬変、肝細胞がん、肝移植、肝関連死の複合アウトカムをMALOとし、その10年リスクを評価した。識別能、較正能、臨床的有用性が優れる　追跡期間中央値28年の時点で、7,168件のMALOイベントが観察された。10年時のMALO発生リスクは0.27％であった。　訓練データにおける10年後の受信者動作特性曲線下面積（ROC-AUC）は、FIB-4が79％（95％信頼区間[CI]：78～80）であったのに対し、COREは88％（95％CI：87～89）を達成し、識別能が優れることが示された。検証コホートにおける10年後のCOREのROC-AUC（FINRISK：81％［95％CI：77～87］、UK Biobank：79％［78～80］）は訓練データよりも低かったが、FIB-4のROC-AUCは73％（データを入手できたUK Biobankの値）と訓練データのCOREよりも低かった。　COREの較正能は3つのコホートのすべてで良好であり、リスクの予測値と観察値に良好な一致を認めた。また、決定曲線分析では、あらゆるリスク閾値においてCOREはFIB-4よりも高い純利益（net benefit）をもたらすことが示され、優れた臨床的有用性が確認された。　著者は、「一般集団にはMALOのリスクの高い人々（とくに2型糖尿病や肥満者）が多く、肝硬変や肝細胞がんなどの重大な合併症が発生する前に患者を発見するには、安価でプライマリケアで容易に可能な非侵襲的検査が求められる」「COREは、将来のMALO予測に関してFIB-4を上回る性能を示し、プライマリケアにおいてMALOリスクを有する臨床的に重要な患者を特定するための有望な第1選択の検査法となる可能性がある」としている。

　地中海式ダイエットは、心臓病や神経変性疾患、がんなどさまざまな健康問題の予防に役立つことが示唆されているが、歯周病の重症度とも関連することが、新たな研究で明らかにされた。地中海式ダイエットの遵守度が低い人や赤肉の摂取頻度が高い人では、歯周病が重症化しやすい傾向があることが示されたという。英キングス・カレッジ・ロンドン（KCL）のGiuseppe Mainas氏らによるこの研究結果は、「Journal of Periodontology」に9月15日掲載された。　地中海式ダイエットは、果物、野菜、全粒穀物、ナッツ類、豆類、オリーブ油などの健康的な脂肪の摂取を重視し、魚、鶏肉、脂身の少ない肉、乳製品を適度に摂取する一方で、赤肉、菓子類、甘い飲み物、バターなどを控える食事法である。Mainas氏は、「われわれの研究結果は、バランスの取れた地中海式ダイエットが歯周病や全身性炎症を軽減し得ることを示唆している」とKCLのニュースリリースの中で述べている。　本研究では、KCLの口腔・歯科・頭蓋顔面バイオバンク研究に参加した195人の患者のデータを分析し、食事と歯周病、歯茎および全身の炎症との関連を検討した。対象者は、完全な歯科検診を受け、血液サンプルを提供し、食物摂取頻度調査票（FFQ）に回答した。研究グループは、FFQへの回答内容から地中海式ダイエットの遵守度を評価した。また、血液サンプルから、炎症マーカーであるC反応性蛋白（CRP）、歯周病に関与する酵素であるMMP-8（マトリックスメタロプロテアーゼ-8）、炎症や免疫応答に関与するさまざまなサイトカイン（インターロイキン〔IL〕-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-17）の血清レベルを測定した。　195人のうち112人は地中海式ダイエットの遵守度が高い群に分類された。多変量解析の結果、地中海式ダイエットの遵守度が高い群では低い群に比べて、重度の歯周病（ステージⅢ、Ⅳ）のオッズが有意に低いことが明らかになった（オッズ比0.35、95％信頼区間0.12〜0.89）。食品群別に検討すると、赤肉の摂取頻度の高さは重度の歯周病と独立して関連していた（同2.75、1.03〜7.41）。さらに、歯周病の重症度は炎症マーカー（CRP、IL-6）と関連しており、IL-6との関連は交絡因子を調整後も有意だった。一方で、野菜や果物などの植物由来の食品を多く摂取すると、炎症マーカーが低くなる傾向が認められた。　Mainas氏は、「歯周病の重症度、食事、そして炎症の間には関連性がある可能性があるため、患者の歯周病に対する治療方針を決める際には、これらの側面を総合的に考慮する必要がある」と話している。　研究グループは、タンパク質を多く含む食事は有害な細菌の増殖を促す口腔環境を作り出す可能性があると指摘する。論文の上席著者でKCL歯周病学教授のLuigi Nibali氏は、「バランスの取れた食事が歯周組織の健康状態を維持する上で役割を果たしていることを示唆するエビデンスが増えつつある。われわれの研究は、栄養価が高く植物性食品を多く含む食事が歯肉の健康改善に寄与する可能性があることを示している。しかしながら、人々が歯肉の健康を管理するための個別化されたアプローチを開発するには、さらなる研究が必要だ」と述べている。

　2型糖尿病患者は、生命を脅かすこともある敗血症のリスクが2倍に上るとする研究結果が、欧州糖尿病学会年次総会（EASD2025、9月15～19日、オーストリア・ウィーン）で発表された。西オーストラリア大学のWendy Davis氏らの研究によるもので、特に60歳未満の患者はよりリスクが高いという。　研究者らが研究背景として示したデータによると、敗血症に罹患した患者の10％以上は死に至るという。また、2型糖尿病患者は、敗血症による死亡または重篤な状態へ進行するリスクが、糖尿病でない人に比べて2～6倍高いことがこれまでにも報告されている。ただし、最新のデータは限られていた。　今回の研究では、オーストラリアの一般住民、約15万7,000人のコミュニティーで実施された縦断的観察研究（フリーマントル糖尿病研究フェーズII）の参加者の敗血症罹患率が調査された。2008～2011年の研究参加登録の時点で2型糖尿病を有していた成人患者1,430人を特定した上で、年齢、性別、居住地域をマッチングさせた2型糖尿病でない5,720人の対照群を設定。登録時点における平均年齢は66歳で、男性52％であり、2型糖尿病群では敗血症による入院歴が2.0％に見られ、対照群でのその割合は0.8％だった。　平均10年間の追跡期間中に、2型糖尿病群の169人（11.8％）と対照群の288人（5.0％）が敗血症に罹患していた。年齢、性別、敗血症による過去の入院歴、2型糖尿病以外の慢性疾患などの潜在的な交絡因子を調整した後、2型糖尿病群は敗血症を発症するリスクが対照群の2倍に上ることが明らかになった。特に、年齢が41～50歳の集団では、2型糖尿病を有している場合に敗血症リスクが14.5倍高くなることが分かった。　また、2型糖尿病患者では、喫煙習慣がある場合に敗血症リスクが83％上昇することも示された。Davis氏は、「われわれの研究により、喫煙、高血糖、糖尿病の合併症など、修正可能な敗血症のリスク因子がいくつか特定された。これは、敗血症リスクを抑えるために、患者自身でも実行可能な対策が存在していることを強調するものと言える」と話し、「2型糖尿病患者が敗血症を防ぐ最善の方法は、禁煙、高血糖の是正、そして糖尿病に伴う細小血管および大血管の合併症を予防することだ」と付け加えている。　2型糖尿病が敗血症のリスクを押し上げるメカニズムとしては、研究者らによると、高血糖が免疫機能を低下させることの影響が考えられるという。実際、2型糖尿病患者は、尿路感染症や皮膚感染症、肺炎などの感染症にかかりやすく、それらの感染症から敗血症へと進展することがある。また、糖尿病により生じていることのある血管や神経のダメージが、敗血症のリスクをより高める可能性もあるとのことだ。ただし研究者らは、今回の研究手法では2型糖尿病と敗血症の間の直接的な因果関係の証明にはならないことを、留意点として挙げている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

解説事例は、調剤薬局レセプトと突き合わせて点検を行う「突合点検」の結果、C事由（医学的理由による不適当）が適用されて査定となりました。よく見ると、約1年前のレセプトに対する査定です。保険者による再審査の結果に基づいて「突合点検」が実施されたものと推測できます。最近、保険者による審査に基づく査定が増えているように思われます。必ず当院に責があるのかを見定めないと減収につながりますので注意が必要です。事例の過去カルテを参照しました。他院からの紹介初診であり、診療情報提供書にて「グルベス配合錠継続使用」の依頼があり投与していました。しばらくしてグルベス配合錠をいったん停止してMDI（multiple daily injections）に切り替えていました。査定のあった2024年5月には患者の希望によりBOT（Basal Supported Oral Therapy）への切り替えを行っていました。その月には、「ヒューマログ（自己注射薬）」と改めて投与された「グルベス配合錠」を併用する院外処方箋が発行されていました。カルテには、「BOTへの変更希望あり。グルベス再開。リスク軽減のためにヒューマログ併用」と記録されていました。さらに、該当月以降を確認すると、糖尿病に関わる薬剤は「グルベス配合錠」単独でした。「グルベス配合錠」の添付文書には、「2型糖尿病治療の第1選択薬として用いないこと」とあります。しばらく投与のない「グルベス配合錠」が「ヒューマログ」との併用として突然に処方されたと捉えられ、第1選択薬として用いられたと判断されたようです。当時のカルテの写しと、「グルベス配合薬」は第1選択薬ではなく再開であること、ヒューマログはBOTへの移行途上の一時的併用であったことを説明して再審査請求したところ復活しています。

　内閣府主導の国家プロジェクト「戦略的イノベーション創造プログラム（SIP）」では、分散したリアルワールドデータの統合とデータに基づく医療システムの制御を目指し、日本語医療LLM（大規模言語モデル）や臨床情報プラットフォームの構築、患者・医療機関支援ソリューションの開発などを行っており、一部はすでに社会実装が始まっている。2025年9月3日、メディア勉強会が開催され、同プログラム全体のディレクターを務める永井 良三氏（自治医科大学）のほか、疾患リスク予測サービスの開発および受診支援・電子カルテ機能補助システムの開発を目指すグループの代表を務める鈴木 亨氏（東京大学医科学研究所）・佐藤 寿彦氏（株式会社プレシジョン）が講演した。厚労省主導の医療DXとの関係、プログラムの全体像　厚生労働省主導の医療DXが、診療行為に必要最低限の3文書（健康診断結果報告書、診療情報提供書、退院時サマリー）6情報（傷病名、感染症、薬剤アレルギーなど、その他アレルギーなど、検査、処方）に絞って広く全国規模で収集・利活用（全国医療情報プラットフォームの創設、電子カルテ情報の標準化、診療報酬改定DX）を目指すものであるのに対し、本プログラムではデータ取得対象は限定されるものの電子カルテデータに加えPHR、介護データ、医療レセプトや予後データなど含めたデータを収集し、臨床情報プラットフォーム構築や医療機関支援ソリューションの開発などを行うことを目的としている。2つのプロジェクトは、将来的には相互に連携していくことが期待される。　具体的には、SIPでは大きく以下の5つの課題が設定されており、医療機関・大学・関連企業からそれぞれ研究開発責任者が選任されている1）。課題A：研究開発支援・知識発見ソリューションの開発（臨床情報プラットフォーム構築と拠点形成、PHRによる突然死防止・見守りサービス開発など）課題B：患者・医療機関支援ソリューションの開発（受診支援・電子カルテ機能補助システムの開発、症例報告・病歴要約支援システム開発を通じた臨床現場支援など）課題C：地方自治体・医療介護政策支援ソリューションの開発課題D：先進的医療情報システム基盤の開発（ベンダーやシステムの垣根を超えた医療情報収集、僻地診療支援のためのクラウド型標準電子カルテサービスの開発など）課題E：大容量リアルタイム医療データ解析基盤技術の開発（大規模医療文書・画像の高精度解析基盤技術の開発）　同プログラムは2023年からの5年計画で進められており、可能なものから随時社会実装を進めつつ、今後は医療データプラットフォームの中核的病院への導入などを目指している。医療テキスト800億トークンを学習させた日本語医療LLMを構築　さらに令和5年度補正予算により生成AIの活用プロジェクトが開始され、日本語医療LLMの開発が進み、上記の各プロジェクトにおける応用が始まっている。現在世界中で使われている主なLLMでは、たとえばOpenAIのGPT-3の学習に使われた言語として日本語は0.11％に過ぎず、これらのLLMをベースに医療LLMを構築・利用した場合、・診断を行うLLMにおいて、日本人の症例や日本の疫学ではなく、英語圏の症例や疫学がベースに出力される・治療法を推奨するLLMにおいて、日本の医療/保険制度や法律に合わない出力がされるといった問題が生じうる。また、データ主権の観点からも、現在各国で政府主導の自国語LLM開発が進んでいる背景がある。　国立情報学研究所の相澤 彰子氏らは、さまざまな実臨床での利用に展開するためのベースモデルとして、医療テキスト800億トークンを学習させた日本語医療LLMのプレビュー版をすでに構築、医師国家試験で77～78％のスコア（注釈：尤度ベースと呼ばれる正解の算出方法に基づく）を達成した。開発したモデルは、推論時に利用するパラメータ数が220億と比較的軽量であるにも関わらず、700億クラスの海外モデルに匹敵する性能を示した。　この医療LLMはSIPの各プロジェクトへの組み入れが始まっており、診療現場の会話からカルテを下書きし鑑別疾患を提示するシステムや、感染症発生届の下書き支援システムなどの開発が行われている。また、計算機科学者と医師がタッグを組む形で、循環器用医療LLM、がん病変CT画像用医療LLM、健診支援医療LLMの開発がそれぞれ進められているという。電子カルテを活用した臨床情報プラットフォームや診断困難例サーチシステムがすでに始動　電子カルテには、診療録、検査データ、手術レポートなどの多くの情報が集積しているが、それらを匿名化・統合した状態で臨床研究に活用するには人的・時間的に大きな負担がかかっていた。SIPの課題A1として取り組まれている「臨床情報プラットフォーム構築による知識発見拠点形成」では、CLIDAS研究2）と称して多施設から複数のモダリティの診療データを標準化・収集するシステムを構築。国内11大学・2ナショナルセンターの電子カルテはすでに統一・連携されている。循環器領域では、PCI後のスタチン強度と予後の関係について3）など、CLIDASデータを用いた研究成果がすでに発表、論文化されているものもあり、今後も本データの臨床研究への活発な活用が期待される。　鈴木氏が責任者を務める課題A-3「臨床情報プラットフォームと連携したPHRによるライフレコードデジタルツイン開発」グループでは、NTTグループ約10万人の健診データ・約15年の追跡データを活用し、東京大学医科学研究所のスーパーコンピュータで疾患リスク予測モデルのアルゴリズム構築に着手。健診データを元に将来の疾患リスク（糖尿病・高血圧症・脂質異常症・心房細動）、検査や予防法の推奨などを提示する疾患リスク予測サービスの開発を行っている。将来的には、AIを用いた保健指導への展開も視野に開発中という。　佐藤氏が責任者を務める課題B-2「電子問診票とPHRを用いた受診支援・電子カルテ機能補助システムの開発」グループでは、日本内科学会地方会のデータ化された症例報告（約2万5千例）を基に、鑑別診断の際に参考となる疾患や病態を検索できるシステム（診断困難例ケースサーチ J-CaseMap）をすでに社会実装済で、日本内科学会会員は無料で利用できる。そのほか、電子カルテと連携した知識支援チャットボット（富士通と連携）や、再診時電子問診票、医療特化AI音声認識システムが開発中となっている。

　メトホルミンが処方されているBMI25以上の過体重または肥満の成人では、BMIカテゴリーにかかわらず、認知症および全死亡のリスクが低いことを示すデータが報告された。台北医学大学（台湾）のYu-Liang Lin氏らの研究によるもので、詳細は「Diabetes, Obesity and Metabolism」に8月6日掲載された。　メトホルミンは多くの国で2型糖尿病の第一選択薬として古くから使用されており、血糖降下以外の副次的作用に関するエビデンスも豊富。同薬の副次的作用の一つとして、認知症のリスクを抑制する可能性が示唆されている。Lin氏らは、メトホルミンが処方されることの多い過体重または肥満を有する患者における、認知症罹患率および全死亡率に関する長期的なデータを解析し、同薬の使用がそれらのリスク低下と関連しているか否かを検討した。　この研究には、世界各地の医療機関の電子医療記録を統合したリアルワールドのデータベース（TriNetX global federated health research network）が用いられた。過体重・肥満に該当する患者をBMIに基づき後述の4群に分類。BMIカテゴリーごとに、傾向スコアマッチングにより患者特性の一致するメトホルミン使用群とメトホルミン非使用群を設定し、カプランマイヤー法を用いて10年間の追跡期間中の認知症罹患率と全死亡率を比較した。　解析対象者数は、BMI25～29.9のカテゴリーが13万2,920人、同30～34.9が14万2,723人、35～39.9が9万4,402人、40以上が8万2,732人だった。解析の結果、追跡期間中の認知症罹患率と全死亡率は、全てのBMIカテゴリーでメトホルミン使用群の方が有意に低いことが示された。具体的には、認知症罹患のハザード比（95％信頼区間）は前記のBMIカテゴリーの順に、0.875（0.848～0.904）、0.917（0.885～0.951）、0.878（0.834～0.924）、0.891（0.834～0.953）であり、全死亡については0.719（0.701〜0.737）、0.727（0.708〜0.746）、0.717（0.694〜0.741）、0.743（0.717〜0.771）であった。　著者らは、「多施設の大規模なデータを統合したコホート研究において、メトホルミンの使用は過体重・肥満者における認知症および全死亡リスクの低下と関連していた。この保護効果は全てのBMIカテゴリーで有意だったが、カテゴリー間に差が認められた」と結論付けている。また、「これらの結果は、メトホルミンが過体重・肥満者の認知症リスクを抑制する可能性を示唆している。その根底にあるメカニズムを探るために、さらなる研究が必要とされる」と付け加えている。

画像を拡大するTake home message糖尿病性足壊疽の治療期間は、外科的介入の有無とその程度により決定する。糖尿病性足壊疽（Diabetic Foot Infection）は、糖尿病患者において一般的かつ重要な合併症です。感染が深部まで波及し、骨髄炎を合併するケースもあり、適切な治療期間の判断は臨床経過と予後に直結します。実際の治療期間は、感染の深さ、外科的処置の内容、組織の血流状態、病原体の同定、宿主因子など、複数の要素を加味して決定されます。糖尿病性足壊疽の抗菌薬治療期間については、明確なエビデンスは限られていますが、これまでの研究と専門家のコンセンサスを基に、柔軟かつ個別性のある判断が求められます。ここでは、主に感染の深さと外科的介入の有無に基づいて、抗菌薬治療期間の目安を整理していきましょう。パターン1）骨髄炎あり・手術介入なし（6週間）骨髄炎（osteomyelitis）が存在しながら、手術やデブリードマンが行われていない場合、原則として6週間の抗菌薬治療が推奨されます。これは、骨組織への薬剤到達が困難であり、完全に感染を除去するためには長期間の治療が必要とされるためです。培養感受性に基づいた適切な抗菌薬の選択が必要です。パターン2）骨髄炎あり・デブリードマン介入あり（切断なし）（3～6週間）外科的デブリードマンにより感染組織が部分的に除去されているが、根治的切断には至っていない場合は、3～6週間の治療が推奨されています。近年、3週間と6週間の治療を比較したランダム化比較試験において、明確な差を認めなかったことから、感染制御状況や創部の治癒経過によっては短縮可能な症例があることが示唆されています。ただし、治療期間の短縮には慎重な判断と十分な経過観察が必要です。パターン3）骨髄炎なし・皮膚軟部組織感染症のみ（10～21日）感染が骨に波及しておらず、皮膚や皮下組織・筋膜などの軟部組織感染症のみである場合、10～21日間の抗菌薬治療が標準的とされています。2021年の研究では、10日間と21日間の治療を比較したところ、重症でない症例においては10日間の短期療法でも良好な臨床成績が得られたことが報告されています。ただし、感染の重症度や全身状態、創部の大きさによって、柔軟に調整する必要があります。パターン4）皮膚軟部組織感染症あるいは骨髄炎・根治的足切断あり（0～48時間）感染部位が完全に切除された、いわゆる根治的切断（definitive amputation）が行われた場合、抗菌薬の投与期間はきわめて短く、0～48時間で済むことがあります。これは、感染源の除去が完全であると判断された際の周術期抗菌薬投与に相当し、治療というよりも予防的意味合いが強いケースに該当します。ただし、術中の所見や培養結果、病理検査に基づいて再評価が必要です。感染が残存している可能性がある場合には、より長期間の治療が必要になるため、術中診断が鍵を握ります。糖尿病性足壊疽の治療期間は一律ではなく、感染の深さ、外科的介入、病態の安定性に応じて個別化されたアプローチが求められます。抗菌薬の使い過ぎによる耐性菌出現や、逆に短すぎる治療による再発のリスクを避けるためにも、これまでの臨床試験と専門家のコンセンサスを理解したうえで、治療方針を柔軟に調整することが大切です。1）Lipsky BA, et al. Clin Infect Dis. 2012;54:e132-e173.2）Rossel A, et al. Endocrinol Diabetes Metab. 2019;2:e00059.3）Tone A, et al. Diabetes Care. 2015;38:302-307.4）Gariani K, et al. Clin Infect Dis. 2021;73:e1539-e1545.5）Pham TT, et al. Ann Surg. 2022;276:233-238.6）Cortes-Penfield NW, et al. Clin Infect Dis. 2023;77:e1-e13.

　歯周病は心血管疾患や糖尿病、脳梗塞などの疾患リスクに影響を及ぼすことが示唆されている1,2）。今回、トルコ・Cukurova UniversityのBahar Alkaya氏らは、歯周病の初期段階とされる歯肉炎の管理において、歯科用の亜鉛含有ステント（マウスピース型器具）が機械的プラークコントロールの補助として有益であることを示唆し、歯肉炎が亜鉛によって改善したことを明らかにした。　本研究は、歯肉炎患者での歯肉の炎症、出血、歯垢の再増殖に対する亜鉛含有ステントの効果を調査したもの。Cukurova Universityにおいて、全身的に健康な18～30歳の歯肉炎患者42例を対象に、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。参加者は試験群（亜鉛含有ステント）または対照群（プラセボステント）に割り付けられ、歯石除去後4週間、毎日12時間以上にわたって器具を装着するよう指示された。評価項目は歯肉炎指数（GI）＊1、プラーク指数（PI）＊2、プロービング時の出血（BOP）＊3などで、ベースライン時、2週目、4週目、8週目に評価が行われた。統計解析にはIBM SPSSおよびRStudioの統計ソフトウェアが用いられた。＊1：歯肉の炎症度を数値化した指標＊2：歯の表面へのプラーク付着状態を数値化した指標＊3：探針による歯周ポケットの深さを測定した指標（歯茎からの出血の有無を調べる）　主な結果は以下のとおり。・両群とも、時間の経過とともに歯肉の健康状態が統計学的に有意に改善したが、亜鉛含有ステント群はすべての時点でGIスコアが統計学的に有意に低下し、歯肉の炎症がより大きく軽減された。・PIスコアとBOPスコアは両群で改善したが、両群間に統計学的有意差は認められなかった。　亜鉛による抗菌作用および抗炎症作用は、歯肉の健康改善に寄与する可能性が高いといわれており、本研究結果は亜鉛含有ステントが機械的プラーク除去単独実施に加えて、歯肉炎の軽減にさらなる効果をもたらすことを示唆している。ただし、研究者らは「より広範な臨床応用を確認するためにさらなる長期研究が必要」としている。

　ノボノルディスクファーマは、2021年度より実施している日本人9,400人（20～75歳）を対象とした、「肥満」と「肥満症」に関する意識実態調査の2025年度版を発表した。その結果、肥満症の認知率は13.0％と大きく進展した一方で、自身の肥満について「（医療機関へ）相談したくない」と回答した人は50.5％と、医療機関への相談意向は高くないことが判明した。医療機関に「肥満」を相談した人は1割に満たず【調査概要】調査期間：2025年6月23～26日調査対象：日本全国のBMI25以上の20～75歳の男女調査人数：9,400人調査方法：インターネット調査集計方法：47都道府県男女100ss（サンプルサイズ）となるようにウェイトバック集計を実施【調査結果の主なポイント】・肥満症の認知率は、前年比で4.3ポイント増の13.0％と、今までの推移（2024年度8.7％、23年度8.3％）の中で最も大きく進展した。「肥満症疑いあり」層における認知率は2025年度で13.5％、2024年度で10.8％、2023年度で10.2％と比較的認知率が高い層だったが、本年度は「肥満症疑いなし」層で前年度比5.4ポイント増の12.6％の認知率を獲得したことが全体の認知率を高めた要因と考えられる。・肥満症の「認知」には至らないものの、肥満と肥満症の違いを「聞いたことがある」と回答した人は33.7％と、過去調査（24年度25.6％、23年度25.4％）の中で最も高いスコアと伸び率を記録。・自身の肥満について「医療機関で相談したい」と回答した人は15.2％、「相談したくない」と回答した人は50.5％と、自身の肥満に関して医療機関への相談意向は高くなかった。肥満度別の医療機関への相談意向では、肥満度が1～3度へ高まるほど「かなり相談したい」と回答した人の率が高くなる一方、肥満4度（BMI40以上）では「まったく相談したくない」が31.3％となり、肥満区分の中で最も高いことが判明した。肥満4度の人の傾向として、肥満1～3度の人よりも肥満症の認知率が低く、医療機関に相談をしたくない理由として、肥満1～3度の人と比較して「相談しても無駄だと思ったから」「医療機関に行くとお金がかかるから」を挙げた人が多くみられた。・医療機関への相談意向が高くない原因として、自己責任感や病状の軽視などの心理面に加え、情報不足が相談のバリアになっていると考えられる。医療機関へ自身の肥満に関して相談した経験がない理由として高いスコアを獲得した項目は、「肥満は自己責任だと思うから」が29.1％と最も多く、次いで「医療機関へ行くとお金がかかるから」が23.1％、「相談するほどの肥満だと思っていないから」が20.3％だった。・全体の中で「自身の肥満の悩みを医療機関へ相談したことがある」と回答した人は9.0％で、病院受診・医師への相談のきっかけになったことを聞いたところ、「健康診断で勧められたから」が最も多く45.8％、次いで「肥満に伴う健康障害が心配だったから」が39.3％、次に「専門家の意見を聞きたかったから」が23.5％だった。また、「肥満症を認知している」層に、肥満症治療について調べる際に信頼する情報源を聞いたところ、「かかりつけ医・主治医」が36.4％、「専門家や医療機関のウェブサイト」が22.1％、「身近で肥満症を治療した経験がある人」が11.4％と、治療に関しては医療機関や専門家、または経験者からのアドバイスが重視されていることが判明した。　同社では、今回の調査結果を受けて「肥満症の疾患としての認知をさらに高めるとともに、調査でも明らかになったように、『相談フェーズ』における支援を強化することが求められる。今後も肥満症に取り組む企業として、患者さんが孤立することなく、医療機関とつながりながら適切な支援を受けられる環境の整備を目指していきたい」と語っている。

　若年発症の2型糖尿病は、成人発症と比べて早期に糖尿病合併症を発症することが知られている。そのため食事療法や運動療法、薬物療法を組み合わせて適切な糖尿病治療を行うことが必要とされる。今回、10歳から18歳までに2型糖尿病を発症した患者99例を対象に、GIP/GLP-1受容体作動薬チルゼパチドの効果を検討した第III相試験の結果が発表された1）。従来の治療で血糖コントロール不十分であった若年発症の2型糖尿病患者において、チルゼパチドはプラセボと比較し、血糖コントロールや肥満を改善することが報告された。　若年発症の糖尿病といえば1型糖尿病やMODY（Maturity-Onset Diabetes of the Young）、ミトコンドリア糖尿病など遺伝性糖尿病が知られているが、今回の試験では対象が2型糖尿病に限定されている。患者背景を確認すると、BMIの平均値が35.4であり、高度の肥満を合併している症例が多く含まれていたことがわかる。試験前の治療としては、メトホルミンが92％、インスリンが31％の症例で使用されていた。しかしベースラインのヘモグロビンA1c値は8.04％とコントロール不十分の状態で、チルゼパチドあるいはプラセボを30週間投与し効果を検討した。その結果、チルゼパチド投与群では30週時のヘモグロビンA1c値変化量は－2.23％、BMI変化率は－9.3％であり、プラセボ群より有意な減少を認めた。主な有害事象は胃腸障害であったが軽度から中等度であった。　若年発症2型糖尿病患者の治療法を比較検討した研究（TODAY2追跡試験）の参加者では、2型糖尿病診断後15年以内に60％が糖尿病関連合併症を発症し、約3分の1が複数の合併症を発症していたと報告された2）。つまり若年発症例は成人発症例と比べてより早期に複数の糖尿病合併症を発症することが明らかになり、合併症の予防や進行抑制のために発症時から厳格な血糖コントロールが重要であることが示唆された。今回の研究により、チルゼパチドが若年2型糖尿病に対する治療の選択肢の1つとなりうることが報告された。今後さらにGLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬の検討が進むことを期待したい。

　糖尿病の有無別にアルコールおよび茶の摂取と肝がん発症リスクとの関連を検討した前向きコホート研究の結果、アルコール摂取はとくに糖尿病患者で肝がんリスクを大きく高めることが確認された一方で、茶の摂取による肝がんリスク低下効果は非糖尿病患者に限られたことが、中国・清華大学のXiaoru Feng氏らによって明らかになった。Nutrients誌2025年9月4日号掲載の報告。　一部の研究では少量のアルコール摂取は肝がんリスクを下げる可能性が報告されているが、高頻度・大量のアルコール摂取は肝がんリスクを上昇させることが多くの研究で示されている。茶の摂取は肝がんリスク低下に関連する可能性があるとする研究がある一方で、有意な関連を認めない研究も多く、結論は一様ではない。また、糖尿病患者は代謝異常のためにアルコールや茶の影響を受けやすく、それが肝がんのリスクに関与している可能性もある。そこで研究グループは、大規模かつ長期の追跡調査を行い、アルコールおよび茶の摂取と肝がん発症との関連を、糖尿病の有無別に評価した。　本研究では、中国のChina Kadoorie Biobank（CKB）前向きコホートの51万2,581例を解析対象とした（糖尿病患者3万289例、非糖尿病患者48万2,292例）。ベースライン時に過去1年間のアルコールおよび茶の摂取頻度、量、期間、種類を質問票で収集し、全国の医療保険・疾病登録データを用いて肝がんの発症を追跡した。Cox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病群では中央値9.6年、非糖尿病群では中央値10.1年の追跡期間中に、それぞれ193例（0.69例/1,000人年）、398例（0.45例/1,000人年）の肝がんの新規発症が記録された。・週1回以上のアルコール摂取は肝がんリスクの上昇と関連しており、糖尿病群では非糖尿病群よりもその関連が強かった。　-糖尿病群　HR：1.62、95％CI：1.12～2.34　-非糖尿病群　HR：1.20、95％CI：1.07～1.35・糖尿病群において、週当たりのアルコール摂取量が多い、飲酒歴30年以上、アルコール度数50％以上の蒸留酒を摂取している場合は肝がんリスクが上昇し、そのリスク上昇は非糖尿病群よりも顕著であった。　-アルコール摂取量が多い　HR：2.21、95％CI：1.28～3.80　-飲酒歴30年以上　HR：1.70、95％CI：1.06～2.71　-アルコール度数50％以上の蒸留酒摂取　HR：1.91、95％CI：1.20～3.04・週1回以上の茶摂取は、非糖尿病群では肝がんリスク低下と関連した。とくに少量摂取（HR：0.82）、飲用歴10年未満（HR：0.74）、飲用歴10～29年（HR：0.84）、緑茶摂取（HR：0.86）の場合に有意な低下が認められた。なお、茶の摂取量が増えてもリスクがさらに減少することは認められなかった。・糖尿病群では、茶摂取と肝がんリスクに有意な関連は認められなかった。　これらの結果より、研究グループは「アルコール摂取は、とくに糖尿病患者において肝がんリスク上昇と有意に関連していた。一方、茶の摂取によるリスク低下効果は非糖尿病患者においてのみ観察された。これらの所見は、糖尿病患者におけるアルコール摂取の制限の重要性を強調している」とまとめた。

　喫煙者は2型糖尿病のリスクが高く、特に糖尿病になりやすい遺伝的背景がある場合には、喫煙のためにリスクがより高くなることを示すデータが報告された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のEmmy Keysendal氏らが、欧州糖尿病学会年次総会（EASD2025、9月15～19日、オーストリア・ウィーン）で発表した。Keysendal氏は、「インスリン作用不足の主因がインスリン抵抗性の場合と分泌不全の場合、および、肥満や加齢が関与している場合のいずれにおいても、喫煙が2型糖尿病のリスクを高めることは明らかだ」と語っている。　この研究では、ノルウェーとスウェーデンで実施された2件の研究のデータを統合して解析が行われた。対象は2型糖尿病群3,325人と糖尿病でない対照群3,897人であり、前者は、インスリン分泌不全型糖尿病（495人）、インスリン抵抗性型糖尿病（477人）、肥満に伴う軽度の糖尿病（肥満関連糖尿病〔693人〕）、加齢に伴う軽度の糖尿病（高齢者糖尿病〔1,660人〕）という4タイプに分類された。　解析の結果、喫煙歴のある人（現喫煙者および元喫煙者）は、喫煙歴のない人よりも前記4種類のタイプ全ての糖尿病リスクが高く、特にインスリン抵抗性型糖尿病との関連が強固だった。具体的には、インスリン分泌不全型糖尿病は喫煙によりリスクが20％上昇し、肥満関連糖尿病は29％、高齢者糖尿病は27％のリスク上昇であったのに対して、インスリン抵抗性型糖尿病に関しては2倍以上（2.15倍）のリスク上昇が認められた。また、インスリン抵抗性型糖尿病の3分の1以上は、喫煙が発症に関与していると考えられた。その他の3タイプでは、発症に喫煙の関与が考えられる割合は15％未満だった。　さらに、ヘビースモーカー（タバコを1日20本以上、15年間以上吸っていることで定義）ではより関連が顕著であり、インスリン抵抗性型糖尿病は喫煙によって2.35倍にリスクが高まり、インスリン分泌不全型糖尿病は52％、肥満関連糖尿病は57％、高齢者糖尿病は45％のリスク上昇が認められた。このほかに、遺伝的にインスリン分泌が低下しやすい体質の人でヘビースモーカーの場合は、喫煙によりインスリン抵抗性型糖尿病のリスクが3.52倍に高まることも示された。　これらの結果についてKeysendal氏は、「われわれの研究結果は2型糖尿病の予防における禁煙の重要性を強調するものである。喫煙と最も強い関連性が認められた糖尿病のタイプは、インスリン抵抗性を特徴とするタイプだった。これは、喫煙がインスリンに対する体の反応を低下させることで、糖尿病の一因となり得ることを示唆している」と述べている。また、「禁煙によって糖尿病リスクをより大きく抑制することのできる個人を特定する際に、遺伝的背景に関する情報が役立つと考えられる」と付け加えている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

Q13　完治しづらい尿路感染症の見分け方尿路感染症の中で完治しづらい症例への対応に関して、初めからそういった症例を見分ける方法はあるのでしょうか？

　高血圧の管理では、塩分摂取量の削減は重要である。人間は塩分を好むという前提に基づいているが、高濃度の塩分に対し、嫌悪感も認識することが大切である。近年の研究では、慢性腎臓病（CKD）患者において味覚認識だけでなく、高塩分濃度への嫌悪感も変化していることが明らかにされた一方で、さまざまな味覚を組み合わせた場合の影響は依然として不明であった。そこで、京都府立医科大学大学院医学研究科腎臓内科学の奥野-尾関 奈津子氏らの研究グループは、甘味を加えることでCKD患者の塩分嫌悪に影響を与えるかどうかを研究した。その結果、甘味は健康成人とCKD患者の双方で高塩分への嫌悪感を低減することが判明した。この結果はScientific Reports誌電子版2025年7月7日号に掲載された。　研究グループは、健康成人100例とCKD患者66例を対象に、濃度の異なる塩化ナトリウム、スクロース、酒石酸、キニーネ塩酸塩を浸した濾紙を用いた味覚試験を実施した。嫌悪閾値は、不快と感じられる最低濃度と定義し、甘味と塩味、酸味、苦味の組み合わせにおける嫌悪閾値を測定した。　　主な結果は以下のとおり。・塩味、酸味、苦味に対する嫌悪感は濃度とともに増加した。・高塩分濃度に対する嫌悪を示さなかったのは健康成人が44％、CKD患者が79％だった。・甘味を加えると塩味嫌悪が有意に減少し、高塩分濃度に対する嫌悪を示さなかったのは健康成人が52％、CKD患者が92.4％だった。・甘味は酸味に対する嫌悪感をやや軽減したが、いずれの群においても苦味には影響しなかった。・甘味は健康成人とCKD患者の双方において、高塩分濃度への嫌悪感を低減した。　著者らは、「塩分摂取を制限するには、塩分含有量を減らすだけでなく、塩分嫌悪感を低下させる過剰な甘味も避けるべきである」と結論している。

　カロリーがない、または低カロリーの甘味料が脳の老化を促進する可能性を示唆するデータが報告された。特に糖尿病患者では、より強い関連が見られるという。サンパウロ大学（ブラジル）のClaudia Kimie Suemoto氏らの研究の結果であり、詳細は「Neurology」に9月3日掲載された。　アスパルテーム、サッカリン、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールなどの低カロリーまたはノンカロリーの甘味料（low- and no-calorie sweeteners；LNCS）は、摂取エネルギー量の抑制に役立つ。しかし論文の上席著者であるSuemoto氏は、「われわれの研究結果は、一部のLNCSは脳の健康に悪影響を及ぼす可能性があることを示唆している」と話している。　この研究では、ブラジルの35歳以上の公務員対象の縦断的観察研究のデータが解析された。食物摂取頻度質問票を用いて、7種類のLNCSの摂取量を推定。記憶力、言語能力、思考力など、6種類の認知機能の指標のzスコアとの関連性を検討した。　摂取エネルギー量が極端な人（1パーセンタイル未満または99パーセンタイル超）や、データ欠落者を除外し、1万2,772人（平均年齢51.9±9.0歳、女性54.8％）を解析対象とした。ベースライン時点のLNCSの摂取量は92.1±90.1mg/日であり、平均追跡期間は約8年だった。　認知機能に影響を及ぼし得る因子（年齢や性別、高血圧、心血管疾患など）を調整後の解析で、LNCS摂取量の第1三分位群（摂取量が少ない下位3分の1の集団）に比べて、第3三分位群（摂取量が多い上位3分の1の集団）は、認知機能（思考力や記憶力）の低下速度が62％速く、これは約1.6年分の脳の老化に相当すると計算された。また、第2三分位群（摂取量が平均的な3分の1の集団）でも第1三分位群に比べると、低下速度が35％速く、これは約1.3年分の脳の老化に相当すると計算された。　年齢60歳未満/以上で二分すると、60歳未満ではLNCS摂取量が多い群で認知機能の低下が速いという有意な関連が見られた一方、60歳以上ではこの関連が非有意だった。他方、糖尿病の有無で二分すると、糖尿病のある群ではLNCS摂取量が多い群で、認知機能指標の一部がより速く低下することが示唆された。この点についてSuemoto氏は、「糖尿病の有無にかかわらず、中年層においてはLNCS摂取量の多さと認知機能低下との関連が明らかになった。また、糖尿病患者は砂糖の代替としてLNCSを使用することが多い傾向がある」との考察を付け加えている。　LNCSの摂取と認知機能低下との関連のメカニズムについて研究者らは、LNCSが体内で分解されて、脳にダメージを及ぼすような物質に変化したり、炎症を引き起こしたりするのではないかと推測している。ただし、この研究は観察研究であるため、LNCS摂取と認知機能低下との直接的な因果関係を証明するものではないことを、著者らは研究の限界として挙げている。　「われわれの研究の追試が必要である。さらに、本研究で検討しなかった、アップルソース、ハチミツ、メープルシロップ、ココナッツシュガーなど、他の代替甘味料では認知機能にどのような影響があるのかを調査する研究も求められる」とSuemoto氏は述べている。

新規作用機序の高コレステロール薬「ネクセトール錠180mg」今回は、ATPクエン酸リアーゼ阻害薬「ベムペド酸（商品名：ネクセトール錠180mg、製造販売元：大塚製薬）」を紹介します。本剤は新規作用機序を有する高コレステロール血症治療薬であり、スタチンの効果が不十分な患者やスタチン不耐となった患者の治療選択肢として期待されています。＜効能・効果＞高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症の適応で、2025年9月19日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人にはベムペド酸として180mgを1日1回経口投与します。なお、HMG-CoA還元酵素阻害薬による治療が適さない場合を除き、HMG-CoA還元酵素阻害薬と併用します。＜安全性＞副作用として、高尿酸血症（5％以上）、痛風、肝機能異常、肝機能検査値上昇（いずれも1～5％未満）、AST上昇、ALT上昇、四肢痛（いずれも1％未満）、貧血、ヘモグロビン減少、血中クレアチニン増加、血中尿素増加、糸球体濾過率減少（いずれも頻度不明）があります。なお、本剤とHMG-CoA還元酵素阻害薬を併用すると、HMG-CoA還元酵素阻害薬の血中濃度が上昇するので、横紋筋融解症などの副作用が現れる恐れがあります。定期的にクレアチンキナーゼを測定するなど患者の状態の十分な観察が必要です。また、これらの副作用の症状または徴候が現れた場合には、速やかに医師に相談するよう患者に指導します。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、高コレステロール血症または家族性高コレステロール血症の患者さんに処方されます。肝臓でコレステロールの生合成に関わるアデノシン三リン酸クエン酸リアーゼという酵素を阻害することにより、血液中のコレステロールを低下させます。2.HMG-CoA還元酵素阻害薬による治療が適さない場合を除き、HMG-CoA還元酵素阻害薬と併用されます。3.自己判断での使用の中止や量の加減はしないでください。指示どおり飲み続けることが重要です。＜ここがポイント！＞脂質異常症とは、血中のLDLコレステロール（LDL-C）、HDLコレステロール（HDL-C）、トリグリセリド（TG）が基準値から逸脱した状態を指し、動脈硬化の進行と密接に関連しています。とくにLDL-Cは、動脈硬化予防の中心的な管理指標とされており、高コレステロール血症の治療にはHMG-CoA還元酵素阻害薬であるスタチン系薬剤が広く用いられています。しかしながら、スタチンを使用しても十分な効果を得られない症例や有害事象により継続が困難になるスタチン不耐となる症例があります。本剤は、クエン酸をアセチルCoAに変換するアデノシン三リン酸クエン酸リアーゼ（ACL）を阻害することで、肝臓におけるアセチルCoAの新規合成を抑制し、スタチンの作用点よりも上流でコレステロールの生合成経路を阻害します。さらに、ベムペド酸は肝臓に高発現するACSVL1によって活性化されるプロドラッグです。骨格筋を含むその他の臓器にはACSVL1の発現がほとんどないため、骨格筋の機能維持に必要なコレステロール合成への影響は少ないと考えられています。本剤は、HMG-CoA還元酵素阻害薬で効果不十分、またはHMG-CoA還元酵素阻害薬を許容できない患者に対し、1日1回の経口投与によりLDL-C低下作用をもたらします。現在、スタチン効果不十分/不耐には注射薬である抗PCSK9抗体薬が使用されていますが、本剤は新規作用機序の経口薬であるので、新たな治療選択肢として期待できます。LDL-Cのコントロールが不十分な高LDLコレステロール血症患者を対象とした国内第III相試験（CLEAR-J試験）において、主要評価項目である投与12週時におけるLDL-Cのベースラインからの変化率は－25.25％であり、プラセボ群の－3.46％と比較して、LDL-Cの有意な低下が認められました（群間差：－21.78％、95％信頼区間：－26.71～－16.85、p＜0.001、MMRM解析）。

　発症から間もないステージ3の1型糖尿病の若年患者において、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）の2.5mg/kgおよび0.5mg/kgの投与はプラセボと比較して、β細胞機能の低下を有意に抑制することを、ベルギー・ルーベン大学のChantal Mathieu氏らが第II相試験「MELD-ATG試験」の結果で報告した。これは、低用量で安全、安価なATGがこの患者集団における疾患修飾薬となる可能性を示すものだという。研究の成果は、Lancet誌2025年9月27日号で発表された。用量範囲を決定する無作為化プラセボ対照多群比較試験　MELD-ATG試験は、アダプティブデザインを用いてATGの用量範囲を検討する二重盲検無作為化プラセボ対照多群比較試験であり、欧州を中心とする8ヵ国14施設が参加した（欧州連合革新的医薬品イニシアチブ2共同事業体INNODIAの助成を受けた）。　2020年11月24日～2023年12月13日に、年齢5～25歳で、治療開始の3～9週間前にステージ3の1型糖尿病と診断され、Cペプチド濃度0.2nmol/L以上、少なくとも1つの糖尿病関連自己抗体（GADA、IA-2A、ZnT8）が陽性の患者117例（女性63例［54％］、5～9歳21例［18％］、10～17歳76例［65％］、18～25歳20例［17％］）を登録した。　被験者を、プラセボ群（31例）、ATG 0.1mg/kg群（6例）、同0.5mg/kg群（35例）、同1.5mg/kg群（12例）、同2.5mg/kg群（33例）に無作為に割り付けた。試験薬は連続2日間で2回に分けて静脈内投与した。　主要アウトカムは、12ヵ月の時点における2時間混合食負荷試験（MMTT）中の刺激Cペプチド濃度の曲線下面積（AUC）の平均値（AUC C-peptide＋1）とした。　中間解析により、0.1mg/kg群と1.5mg/kg群は試験から除外された。12ヵ月時のCペプチド濃度平均AUCが高い　主要アウトカムである12ヵ月の時点におけるAUC C-peptide＋1の平均値は、プラセボ群が0.411（SD 0.032）nmol/L/分であったのに対し、ATG 2.5mg/kg群は0.535（SD 0.032）nmol/L/分と有意に高（平均群間差：0.124nmol/L/分、95％信頼区間[CI]：0.043～0.205、p＝0.0028）、β細胞機能の低下を抑制することが示された。　また、12ヵ月時のATG 0.5mg/kg群のAUC C-peptide＋1の平均値は0.513（SD 0.032）nmol/L/分であり、プラセボ群に比べて有意に高く（平均群間差：0.102nmol/L/分、95％CI：0.021～0.183、p＝0.014）、β細胞機能低下の抑制効果を認めた。0.5mg/kgは有効で、安全性が高い　有害事象のほとんどはGrade1または2であり、Grade3が11例（ATG 0.5mg/kg群3例、同1.5mg/kg群4例、同2.5mg/kg群4例）、Grade4は2例（いずれも重度低血糖、プラセボ群1例、0.5mg/kg群1例）で発現した。リンパ球減少症が39例（34％）にみられ、用量が高くなるに従って発生率が上昇したが、感染症の発生率に群間の差はなかった。　サイトカイン放出症候群は、プラセボ群では認めなかったが、ATG 2.5mg/kg群で11例（33％）、同0.5mg/kg群で8例（24％）に発現した。血清病もプラセボ群ではみられなかったが、ATG 2.5mg/kg群で27例（82％）、同0.5mg/kg群で11例（32％）に発現した。また、緊急にマスキングの解除（非盲検化）を要する事象が2件（血清病の疑いによる入院［重篤な有害反応］1件、注射部位の皮下感染［重度有害事象］1件）発生した。　著者は、「本試験では、プラセボに比べ2.5mg/kgのATGは機能性β細胞量の減少を効果的に防止し、ATGの最小有効用量は0.5mg/kgであることが示された」「ATG 0.5mg/kgでは、プラセボと比較してHbA1c値が低く、2.5mg/kgと比較して副作用（とくにサイトカイン放出症候群と血清病）が少なかった」「これらの知見は、発症からの時間経過が長くないステージ3の1型糖尿病の小児・青年患者における安全な治療薬としてのATGの可能性を強化するものである」としている。

　低用量（25mg）の経口セマグルチド（GLP-1受容体作動薬）は、高用量（50mg）や皮下注射薬（2.4mg）に代わる肥満者の新たな治療選択肢となる可能性が指摘されている。カナダ・トロント大学のSean Wharton氏らOASIS 4 Study Groupは、過体重または肥満者では、プラセボと比較して低用量セマグルチドの1日1回経口投与は、減量効果が有意に優れ、体重が生活の質（QOL）に及ぼす影響も有意に改善することを示した。研究の成果は、NEJM誌2025年9月18日号に掲載された。4ヵ国の無作為化プラセボ対照比較試験　OASIS 4試験は、4ヵ国（カナダ、ドイツ、ポーランド、米国）の22施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験（Novo Nordiskの助成を受けた）。2022年10月～2024年5月に、年齢18歳以上で、BMI値30以上、またはBMI値27以上で少なくとも1つの肥満関連合併症（高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、心血管疾患）を有し、減量を目指した食事療法に失敗した経験が1回以上あると自己報告した患者を対象とした。　被験者307例を無作為に2対1の割合で、生活様式への介入に加えて、セマグルチド25mgを1日1回経口投与する群（205例：平均［±SD］年齢48［±13］歳、女性155例［75.6％］）、またはプラセボ群（102例：47［±13］歳、87例［85.3％］）に割り付けた。ベースラインの全体の体重は105.9kg、BMI値は37.6、ウエスト周囲長は113.9cm、糖化ヘモグロビン値（HbA1c）は5.7％だった（すべて平均値）。　主要エンドポイントは、ベースラインから64週目までの体重の変化量と5％以上の体重減少の2つとした。13.6％の体重減少、約3割で20％以上の体重減少を達成　ベースラインから64週目までの体重の推定平均変化量は、プラセボ群が－2.2％であったのに対し、経口セマグルチド群は－13.6％と、減量効果が有意に優れた（推定群間差：－11.4％ポイント、95％信頼区間[CI]：－13.9～－9.0、p＜0.001）。　64週の時点で5％以上の体重減少を達成した患者の割合は、プラセボ群の31.1％（28/90例）に比べ、経口セマグルチド群は79.2％（152/192例）であり、有意に良好であった（p＜0.001）。　64週時の10％以上（63.0％vs.14.4％）、15％以上（50.0％vs.5.6％）、20％以上（29.7％vs.3.3％）の体重減少の達成割合は、いずれも経口セマグルチド群で有意に高かった（すべてp＜0.001）。体重がQOLに及ぼす影響、55％で臨床的に意義のある改善　ベースラインから64週目までのImpact of Weight on Quality of Life-Lite Clinical Trials Version（IWQOL-Lite-CT）の身体機能スコア（0～100点、高点数ほど機能水準が良好）の変化量も、経口セマグルチド群で有意に改善し（16.2点vs.8.4点、p＜0.001）、体重のQOLに及ぼす影響が良好であることが示された。　また、64週時にIWQOL-Lite-CTの身体機能スコアが臨床的に意義のある改善（14.6点以上の上昇）を達成した患者の割合も経口セマグルチド群で良好であった（55.3％vs.34.8％、オッズ比：2.4［95％CI：1.4～4.1］）。　経口セマグルチド群では、ベースライン時に前糖尿病（HbA1c値≧5.7～＜6.5％）であった患者のうち71.1％が、64週時に正常血糖値（同＜5.7％）に移行していた。安全性プロファイルは予想どおり　最も頻度が高い有害事象は消化器系の障害で、経口セマグルチド群の74.0％、プラセボ群の42.2％にみられた。悪心（46.6％vs.18.6％）と嘔吐（30.9％vs.5.9％）が経口セマグルチド群で多くみられたが、ほとんどが軽度～中等度で、一過性であった。　重篤な有害事象は、経口セマグルチド群で8例（3.9％）に17件、プラセボ群で9例（8.8％）に13件発現した。試験薬の恒久的な投与中止に至った有害事象は、それぞれ14例（6.9％）および6例（5.9％）に認め、このうち消化器系の障害は7例（3.4％）および2例（2.0％）だった。死亡例の報告はなかった。　著者は、「経口セマグルチド25mgの1日1回投与は、13.6％という臨床的に意義のある体重減少をもたらし、安全性プロファイルと有害事象の発現状況は予想どおりで、GLP-1受容体作動薬クラスと一致した」「これらのデータは、経口セマグルチド25mgが肥満に対する有効な治療選択肢であるとの見解を支持するもので、高用量経口投与や皮下投与の代替法として、過体重および肥満の治療戦略の柔軟性を高める可能性がある」としている。

Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子調整の実際前回まで、筆者らが出版した臨床研究の事例論文をもとに、Cox比例ハザード回帰モデルによる交絡因子の調整の考え方を解説しました。今回からは、われわれのResearch Question（RQ）をCox比例ハザード回帰モデルの数式（連載第57回参照）に当てはめて考えてみます。アウトカムは「末期腎不全（透析導入）」であり（連載第49回参照）、生存時間分析においては、打ち切りの概念を含んだイベント発生の有無のデータに加え、at riskな観察期間のデータが必要でした（連載第37回、第41回参照）。Censor：イベント発生の有無（イベント発生＝1、打ち切り＝0）Year：at riskな観察期間（連続変数）検証したい要因は、推定たんぱく質摂取量0.5g/kg標準体重/日未満（連載第49回参照）、すなわち「厳格低たんぱく食の遵守」です。交絡因子は以下の要因を挙げています（連載第49回参照）。年齢、性別、糖尿病の有無、血圧、ベースラインeGFR、蛋白尿定量、血清アルブミン値、ヘモグロビン値これらの要因をCox比例ハザード回帰モデルの数式に当てはめると、次のようになります。h（t|treat、age、sex、dm、sbp、eGFR、Loge_UP、albumin、hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat）×exp（β2age）×exp（β3sex）×exp（β4dm）×exp（β5sbp）×exp（β6eGFR）×exp（β7Loge_UP）×exp（β8albumin）×exp（β9hemoglobin）＝h（t）×exp（β1treat＋β2age＋β3sex＋β4dm＋β5sbp＋β6eGFR＋β7Loge_UP＋β8albumin＋β9hemoglobin）treat：厳格低たんぱく食の遵守の有無（あり＝1、なし＝0）age：年齢（連続変数）sex：性別（男性＝1、女性＝0）dm：糖尿病の有無（あり＝1、なし＝0）sbp：収縮期血圧（連続変数）eGFR ：ベースラインeGFR（連続変数）Loge_UP：蛋白尿定量_対数変換（連続変数）（連載第48回参照）albumin：血清アルブミン値（連続変数）hemoglobin：ヘモグロビン値（連続変数）βn：各説明変数に対応する回帰係数ここで求めたいのは、検証したい要因である厳格低たんぱく食の遵守の有無を示す変数treatに対応する回帰係数β1の指数変換値exp（β1）です。exp（β1）は、上述のようにモデルに投入したすべての説明変数（交絡因子）の影響を多変量解析で調整したハザード比（adjusted hazard ratio：aHR）を表します。すなわち、交絡因子を調整した後の厳格低たんぱく食遵守群と非遵守群のHRを示します。実際には、これらの回帰係数やaHRはEZR（Eazy R）などの統計解析ソフトを用いて、データ・セットから点推定値と95％信頼区間を推定します。さて、Cox比例ハザード回帰モデルを適用するためには「比例ハザード性」の仮定が必要であることはすでに説明しました（連載第55回参照）。まずはKaplan-Meier曲線を描いて、生存曲線が交差していないことを確認することも解説しました。しかし、「比例ハザード性」の検証には、二重対数プロット（log-log plot）を評価することが必須とされています。それでは、仮想データ・セットからEZRを使用して二重対数プロットを描いてみます。仮想データ・セットをダウンロードする※ダウンロードできない場合は、右クリックして「名前をつけてリンク先を保存」を選択してください。まず、仮想データ・セットをダウンロードし、下記のデータが格納されていることを確認してください。A列：IDB列：Treat（1；厳格低たんぱく食遵守群、0；厳格低たんぱく食非遵守群）C列：Censor（1；アウトカム発生、0；打ち切り）D列：Year（at riskな観察期間）次に、以下の手順でEZRに仮想データ・セットを取り込みましょう。「ファイル」→「データのインポート」→「Excelのデータをインポート」仮想データ・セットがインポートできたら、下記の手順で二重対数プロットを描画します。「統計解析」→「生存期間の解析」→「生存曲線の記述と群間の比較（Logrank検定）」を選択下記のウィンドウが開いたら、以下のとおりにそれぞれの変数を選択してください。観察期間の変数：Yearイベント（1）、打ち切り（0）の変数：Censor群別する変数を選択：Treat層別化変数は選択なし、その他の設定はとりあえずデフォルトのままで、「OK」ボタンをクリックします。画像を拡大するここまでのEZRのGraphic User Interface（GUI）操作ではKaplan-Meier曲線だけが出力されますが、その際に自動生成されるRスクリプトに少し手を加えて、二重対数プロットを出力するという手順になります。Rスクリプトのウィンドウに表示されたコードから、以下の行を探してください。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab="Probability")このコードの末尾に、二重対数プロットを描画するオプションのコード（fun="cloglog"）を加え、またY軸ラベル（ylab）も、わかりやすいようにlog（-log（Probability）に変更します。plot(km, bty="l", col=1:32, lty=1, lwd=1, conf.int=FALSE, mark.time=TRUE, xlab="Year", ylab=" log(-log(Probability))", fun="cloglog")修正したコードをRスクリプトのウィンドウにコピペし、下図のようにカーソルを合わせた状態で「実行ボタン」をクリックします。画像を拡大する下図のような二重対数プロットが描けましたか。各群の曲線を視覚的に確認し、この図のようにおおむね平行であれば「比例ハザード性」の仮定は成立すると判断でき、Cox比例ハザード回帰モデルの適用の妥当性が担保されます。

　心代謝性（2型糖尿病合併）の左室駆出率が保持された心不全（HFpEF）患者において、セマグルチドとチルゼパチドはいずれもプラセボと比較し、心不全による入院または全死亡の複合リスクを40％以上減少させたが、チルゼパチドとセマグルチドとの間に有意差は示されなかった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のNils Kruger氏らが、5件のコホート研究から得られた結果を報告した。HFpEFは、肥満や2型糖尿病などの心代謝合併症を有する患者に多くみられ、入院の主な原因となっている。セマグルチドとチルゼパチドの初期試験では、これらの患者における症状改善に有望な結果が示されたが、これらの知見は臨床イベント数が少なく、治療の推奨は確実とはいえないままであった。JAMA誌オンライン版2025年8月31日号掲載の報告。5件のコホート研究でHFpEFに対するセマグルチドとチルゼパチドの有効性と安全性を評価　研究グループは2018～24年に、米国の医療保険請求データ（Medicare Part A、B、D［2018～20年］、Optum Clinformatics Data Mart［2018年～2024年11月］、Merative MarketScan［2018～22年］）を用い5件のコホート研究を実施した。　まず、2件のコホート研究で、セマグルチドのSTEP-HFpEF DM試験およびチルゼパチドのSUMMIT試験を模倣し、結果のベンチマークとした。その後、臨床現場で一般的に治療される患者における治療効果を評価するために適格基準を拡大し、プラセボの代用としてシタグリプチンを用い、セマグルチド、チルゼパチドそれぞれと比較する、いずれも新規使用者を対象とする2件の研究を行った。最後に、チルゼパチドとセマグルチドの直接比較試験を実施し、最長52週間追跡した。　主要エンドポイントは心不全による入院または全死因死亡の複合とし、陰性対照アウトカム、副次エンドポイント、サブグループ解析および感度解析を事前に規定。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、治療前の患者特性で補正を行い、傾向スコア重み付け比例ハザードモデルにより算出した。心不全による入院または全死因死亡のリスクが40％以上減少　2件のベンチマーク研究では、事前に規定されたすべての指標において高い一致が示された。　適格基準を拡大した解析では、セマグルチドvs.シタグリプチンコホートに5万8,333例、チルゼパチドvs.シタグリプチンコホートに1万1,257例、チルゼパチドvs.セマグルチドコホートに2万8,100例が組み入れられた。　シタグリプチンと比較し、セマグルチド開始群（HR：0.58、95％CI：0.51～0.65）、チルゼパチド開始群（0.42、0.31～0.57）の主要エンドポイントのリスクは大きく低下した。一方、チルゼパチドはセマグルチドと比較し、有意なリスク低下を示さなかった（HR：0.86、95％CI：0.70～1.06）。　陰性対照アウトカム、副次エンドポイント、サブグループ解析および感度解析においても、いずれも一貫した結果が示された。　安全性エンドポイントにおいて、顕著なリスク増加は認められなかった。