セマグルチドなどのGLP-1の類いが慢性痛の治療手段となりうるGLP-1受容体作動薬セマグルチドが変形性膝関節症の痛みを緩和することが、先月末にNEJM誌に掲載された第III相STEP 9試験で示され1）、体重が大幅に減ればしばしば痛みが劇的に緩和することが確かとなりました2）。GLP-1受容体作動薬は多才で、体重を減らすことに加えて炎症抑制や免疫調節の働きがあります。心血管疾患では、体重減少以外のそのような作用が治療効果に寄与しているようです。たとえばGLP-1受容体作動薬の1つalbiglutideは2018年にLancet誌に結果が掲載されたHarmony Outcomes試験で、プラセボに比べて体重をほんの0.7kg多く減らしただけにも関わらず、心血管転帰（心血管死、心筋梗塞、脳卒中）をより防ぎました3）。STEP 9試験で認められた鎮痛効果が心血管疾患での有益効果と同様に体重減少以外の要因を介しうるなら、痛みの新たな治療手段の道が開けそうです。そのような要因を示唆する動物実験結果が発表されています。10年前の2014年に発表されたネズミの実験では、脊髄のGLP-1受容体の活性化が炎症性の痛み、神経障害性疼痛、骨腫瘍の痛みを減らすことが示されています4）。最近発表された台湾のチームの研究では、セマグルチドが脊髄の神経炎症を阻害することで糖尿病ラットの神経障害性疼痛を緩和することが示されました。セマグルチドは糖尿病性神経障害による疼痛に対抗する神経保護作用を有するようであり、GLP-1受容体作動薬による炎症/痛覚過敏抑制が神経障害性疼痛の治療手段となりうると著者は言っています5）。また、韓国の研究者らによる別の最近の報告では、GLP-1から生じるペプチドの1つexendin 9-39がマウスの急性痛と慢性痛の両方を緩和しうることが示されました。さらに突き詰めたところ、exendin 9-39の一部のexendin 20-29がTRPV1に結合し、GLP-1受容体機能に手出しすることなく痛みを緩和すると判明しました。どうやらexendin 20-29は慢性痛の対処手段となりうると著者は言っています6）。セマグルチドはヒトのGLP-1と配列が94％一致するGLP-1アナログであり、セマグルチドもまたGLP-1受容体を介さない働きによる鎮痛作用を担うかもしれません。そのようなメカニズムの研究を進めることと並行して、セマグルチドをより活用できるようにする試験も実施できそうです。たとえば、肥満ではない変形性関節症（OA）患者の痛みもセマグルチドでSTEP 9試験と同様に緩和するかどうかを調べるべきでしょう2）。また、GLP-1受容体作動薬使用患者は軟骨がより損失し難いことが別の試験で示唆されており7）、OAでの関節の劣化をGLP-1受容体作動薬で抑制しうるかどうかを確かめるさらなる試験も必要なようです。参考1）Bliddal H, et al. N Engl J Med. 2024;391:1573-1583.2）Felson DT. N Engl J Med. 2024;391:1643-1644.3）Hernandez AF, et al. Lancet. 2018;392:1519-1529.4）Gong N, et al. J Neurosci. 2014;34:5322-5334.5）Lee SO, et al. Cells. 2024;13:857.6）Go EJ, et al. Exp Mol Med. 2024 Nov 1. [Epub ahead of print]7）Zhu H, et al. Ann Rheum Dis. 2023;82:1218-1226.

　入眠困難や睡眠維持困難などの睡眠の質の低下が認められる中年初期の人は、中年後期になると脳の老化が進んでいる可能性のあることが、新たな研究で示唆された。論文の筆頭著者である米カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）のClemence Cavailles氏は、「脳スキャンを用いて試験参加者の脳年齢を測定したわれわれの研究から、質の低い睡眠は、中年期の段階で、脳年齢の3年近くの加齢と関連していることが示唆された」と述べている。米国立老化研究所の資金提供を受けて実施されたこの研究の詳細は、「Neurology」に10月23日掲載された。　本研究では、589人の成人（平均年齢40.4±3.4歳、女性53％）を対象に、中年初期の睡眠と脳の老化の進行との関連が検討された。これらの参加者は、試験開始時とその5年後に睡眠パターンに関する質問票に回答しており、試験開始から15年後に脳スキャンを受けていた。Cavailles氏らは、質の低い睡眠を、「短い睡眠時間」「悪い睡眠の質」「入眠困難」「睡眠維持困難」「早朝覚醒」「日中の眠気」の6個の特徴に分類し、参加者をこれらの特徴が該当する数（0〜1個、2〜3個、4個以上）に応じて3群に分けた。　年齢、性別、高血圧、糖尿病などの潜在的な交絡因子を調整して解析した結果、質の低い睡眠の特徴が2〜3個該当した人と4個以上該当した人では0〜1個該当した人と比べて、脳年齢がそれぞれ1.6歳と2.6歳高いことが明らかになった。また、5年間の追跡期間を通じて、「悪い睡眠の質」「入眠困難」「睡眠維持困難」「早朝覚醒」が持続していた場合には、脳年齢の増加と関連していることも示された。　ただし、この研究では関連性が示されただけであり、質の低い睡眠が脳の老化の原因であることが証明されたわけではない。しかし、論文の上席著者であるUCSF精神医学分野のKristine Yaffe氏は、「われわれの研究結果は、脳の健康を維持するために、若いうちから睡眠問題に対処することの重要性を強調するものだ。例えば、一貫した睡眠スケジュールの維持、運動の実施、就寝前のカフェインやアルコール摂取の回避、リラクゼーションテクニックの使用などがそうした対処法の例だ」と述べている。　Yaffe氏はさらに、Neurology誌のニュースリリースの中で、「今後の研究では、質の低い睡眠を改善する新しい方法を見つけ、若い人の脳の健康に対する睡眠の長期的な影響を調査することに焦点を当てるべきだ」と述べている。

　冠動脈疾患（CAD）の治療を受けた患者の中で、心臓足首血管指数（CAVI）が高く動脈硬化がより進行していると考えられる患者は、その後の発がんリスクが高いことを示すデータが報告された。福島県立医科大学循環器内科の清水竹史氏らによる研究の結果であり、詳細が「Circulation Reports」9月号に掲載された。　近年、がん患者は心血管疾患（CVD）リスクが高く、CVD患者はがんリスクが高いという相関の存在が明らかになり、両者に関与するメカニズムとして慢性炎症などを想定した研究も進められている。しかし、動脈硬化のマーカーと発がんリスクとの関連についてはまだ知見が少ない。清水氏らは、同大学附属病院の患者データを用いた前向き研究により、この点を検討した。　2010年1月～2022年3月に同院にてCADに対する経皮的冠動脈形成術を受け、CAVIが測定されていた入院患者から、未治療または病勢が制御されていないがん患者、維持透析患者などを除外した連続1,057人を解析対象とした。2023年2月まで追跡（平均2,223日）で、新たに141人ががんを診断されていた。ROC解析により、発がんの予測に最適なCAVIのカットオフ値は8.82と計算され（AUC0.633）、これを基準に2群に分けると、CAVI高値群（53.9％）は低値群（46.1％）に比べて高齢で、糖尿病、慢性腎臓病、貧血の有病率が高く、脳卒中既往者が多いという有意差が認められた。喫煙率やがん既往率には有意差がなかった。　カプランマイヤー法により、CAVI高値群は有意に発がんリスクが高いことが明らかになった（P＝0.001）。多変量Cox比例ハザードモデルにて交絡因子（年齢、性別、BMI、喫煙歴、併存疾患、がんの既往など）の影響を調整後、CAVI高値は新規発がんの独立したリスク因子として特定された（ハザード比〔HR〕1.62〔95％信頼区間1.11～2.36〕）。CAVIを連続変数とする解析でも、CAVIが高いほど発がんリスクが高くなるという関連が示された（CAVIが1高いごとにHR1.16〔1.03～1.30〕）。　サブグループ解析の結果、年齢や性別、BMI、喫煙歴、併存疾患・既往症の有無では有意な交互作用は認められず、上記の関連は一貫していた。唯一、貧血の有無の交互作用が有意であり、貧血あり群ではCAVI高値による発がんリスクの上昇が見られなかった。　このほか、感度分析としてCAVIのカットオフ値を8または9とした解析も行ったが、結果は同様だった。なお、新たに診断されたがんの部位については、胃、前立腺、肺、大腸が多くを占め、日本の一般人口と同様であり、かつCAVIの高低で比較しても部位の分布に有意差はなかった。　著者らは、本研究が単一施設のデータに基づく解析結果であることなどを限界点として挙げた上で、「CAVIが高いことはその後の発がんリスクの高さと関連していた。CAD患者の中からCAVIによって、スクリーニングを強化すべき発がんハイリスク者を抽出可能なのではないか」と述べている。

　駆出率が低下した心不全（HFrEF）を有する患者において、SGLT-2阻害薬の使用者は非使用者と比較して、全死因死亡リスクが25％低かった。デンマーク・国立血清学研究所（SSI）のHenrik Svanstrom氏らが、同国心不全レジストリ（Danish Heart Failure Registry）と国民登録簿（Danish national registers）を結び付けて解析した非介入データベース試験の結果を報告した。臨床試験では、SGLT-2阻害薬は糖尿病の有無にかかわらず、駆出率が低下した心不全患者の病状悪化および死亡のリスクを低下することが示されている。しかし、臨床試験のような管理下にない幅広い心不全患者集団における、SGLT-2阻害薬の有効性はほとんどわかっていなかった。著者は、「今回の結果は、実臨床において、および糖尿病患者と非糖尿病患者を含むすべての重要な臨床サブグループにおいて、SGLT-2阻害薬の有効性を支持するものであった」とまとめている。BMJ誌2024年11月6日号掲載の報告。対象は45歳以上、左室駆出率40％以下の心不全患者　研究グループは、2020年7月～2023年6月のデータを用いて、駆出率が低下した心不全を有する患者におけるSGLT-2阻害薬の使用と全死因死亡リスクとの関連を調べた。　対象は、45歳以上、左室駆出率40％以下の心不全患者とした。　主要アウトカムは全死因死亡で、SGLT-2阻害薬による治療開始・継続群と、SGLT-2阻害薬非使用でほかの標準的な心不全治療薬による治療継続群を比較した。副次アウトカムは心血管死または心不全による入院の複合およびそれぞれの発生とした。傾向スコアに基づく逆確率治療重み付け（IPTW）で補正したCox回帰法によりハザード比（HR）を算出して評価した。糖尿病患者vs.非糖尿病患者の死亡抑制効果は同等　SGLT-2阻害薬（ダパグリフロジン79％、エンパグリフロジン21％）を開始していた6,776例と、SGLT-2阻害薬非使用でほかの標準的な心不全治療薬を継続使用していた1万4,686例が試験に組み入れられた。　SGLT-2阻害薬使用群は、70％が男性で、平均年齢は71.2歳（SD 10.6）、20％が2型糖尿病を有していた。　追跡期間中の死亡は、SGLT-2阻害薬使用群で374例（死亡率5.8/100人年）、非使用群で1,602例（8.5/100人年）だった。全死因死亡の重み付けHRは0.75（95％信頼区間[CI]：0.66～0.85）であり、死亡の重み付け発生率（100人年当たり）の群間差は－1.6（95％CI：－2.5～－0.8）であった。　心血管死または心不全による入院の複合のHRは0.94（95％CI：0.85～1.04）、心血管死のHRは0.77（0.64～0.92）、心不全による入院のHRは1.03（0.92～1.15）であった。　全死因死亡の重み付けHRは、糖尿病患者（0.73［95％CI：0.58～0.91］）と非糖尿病患者（0.73［0.63～0.85］）で同等だった（p＝0.99）。

　ランニングや水泳などの心拍数が上がるような高強度の運動は、早歩きやアクティブヨガなどのより低強度の運動よりも、食欲増進に関連するホルモンであるグレリンの抑制に効果的であることが、新たな研究で明らかになった。このような高強度の運動がもたらす効果は、男性よりも女性で顕著なことも示唆されたという。米バージニア大学医学部のKara Anderson氏らによるこの研究の詳細は、「Journal of the Endocrine Society」11月号に掲載された。　グレリンには、アシル化グレリン（AG）と非アシル化グレリン（DAG）という2つの形態が存在し、体内で、エネルギーバランス、食欲、血糖値、免疫機能、睡眠、記憶などに広範囲にわたって影響を及ぼすことが明らかにされている。グレリンはまた、急な運動により濃度が変動することも示されている。しかし、運動強度がグレリンレベルと食欲に与える影響についてのデータは限られている上に、そうした研究は主に男性のみを対象にしたものだという。　今回の研究では、8人の男性（平均年齢43.1±10.9歳、平均BMI 22.2±1.7）と6人の女性（平均年齢32.2±11.1歳、平均BMI 22.7±1.0）を対象に、運動強度と性別がグレリンレベルと食欲に与える影響が検討された。対象者には、まず、負荷を最大強度まで段階的に増やすエルゴメータ試験を実施して、乳酸値と最大酸素摂取量（VO2peak）を測定した。その後、その結果を基に、個々人のレベルに合った3種類の強度（運動なし、中強度：乳酸が急激に増え始める乳酸性閾値までの強度、高強度：乳酸性閾値とVO2peakの出力差の75％に当たる強度）を設定し、ランダムな順で行ってもらった。空腹感については、視覚アナログスケールで評価してもらった。　その結果、男女ともに、高強度の運動後では、中強度の運動後や運動をしなかった場合と比べてDAGレベルが有意に低下することが明らかになった。女性ではさらに、高強度の運動後にAGレベルについても有意に低下することが確認された。また、中強度の運動後には、運動をしなかった場合と比べて空腹感が有意に上昇していた。　こうした結果を受けて研究グループは、「中強度の運動では、グレリンレベルは変化しないか純増につながることが分かった」と述べ、「グレリンレベルの抑制には、乳酸性閾値を超える運動が必要なのかもしれない」との見方を示している。　Anderson氏は、「運動は『薬』と考えるべきであり、その『投与量』は個人の目標に基づいてカスタマイズされるべきだ」とJournal of the Endocrine Society誌のニュースリリースの中で述べている。同氏は、「われわれの研究は、高強度の運動が食欲抑制に重要な役割を果たす可能性を示唆するものであり、これは特に、減量プログラムの一環として有用だと考えられる」と述べている。

新型コロナ感染中の運転は交通事故のリスク疾患によっては、罹病中に運転することが交通事故のリスクとされるものがあります。たとえば、糖尿病でインスリン治療を受けている人は、無自覚低血糖によって運転の支障を来すことがあります。そのため、運転免許証の取得や更新時に虚偽申告をした場合の罰則規定が設けられています。運転前に血糖測定を行うように指導することが重要です。発熱していて、医療機関を受診する場合、公共交通機関を使うと他人に感染を広げてしまうので、自家用車を自分で運転して受診する人が多いでしょう。しかし、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）については、どうも交通事故のリスクが高くなるようで…。Erdik B, et al. Driving Under the Cognitive Influence of COVID-19: Exploring the Impact of Acute SARS-CoV-2 Infection on Road Safety. Neurology, 2024;103 (7_Supplement_1):S46-S47.この論文は、COVID-19の急性発症と交通事故数の関連性を調査したものです。2020～22年のデータを用いて、米国7州での交通事故記録とCOVID-19の統計を比較分析しました。結果、急性のCOVID-19と交通事故増加の関連性が観察されました（オッズ比：1.5）。つまり、急性期のCOVID-19で運転すると、交通事故のリスクが高くなるということです。ちなみに、この交通事故リスクは、飲酒運転やてんかんを持っている場合のリスクと同程度であったと考察されています。これを受けて筆者らは、COVID-19は、その後の後遺症（Long COVID）だけでなく、急性期の交通事故リスクを高める可能性があると指摘しています。熱があればそりゃしんどいだろうと思いますが、機序としてはウイルスの神経系への影響とも述べられています。医療従事者は、COVID-19の患者を診療する際、認知・運転の低下の可能性を考慮する必要があります。できるなら、家族が運転する車で来院いただきたいところですね。

　2024年11月13日、厚生労働省はイコサペント酸エチルならびにオメガ-3脂肪酸エチルの添付文書の改訂指示を発出した。重大な副作用の項に「心房細動、心房粗動」の追記がなされる。　今回、イコサペント酸エチル、オメガ-3脂肪酸エチル投与後の心房細動、心房粗動に関連する公表文献を評価、専門委員の意見も聴取した結果、心房細動または心房粗動のリスク増加を示唆する報告1-3）があることから、使用上の注意を改訂することが適切と判断された。　対象医薬品は以下のとおり。◯イコサペント酸エチル（商品名：エパデールカプセル300、同S300、同S600、同S900、エパデールEMカプセル2gなど）◯オメガ-3脂肪酸エチル（ロトリガ粒状カプセル2g）＜重大な副作用＞心房細動、心房粗動イコサペント酸エチル（4g/日）の海外臨床試験において、入院を要する心房細動または心房粗動のリスク増加が認められたとの報告がある。また、イコサペント酸エチルを含むオメガ-3脂肪酸の国内外臨床試験において、心房細動のリスク増加が認められたとの報告がある。注）高脂血症において本剤の承認された1日最高用量は、2,700mgである※※300mg・600mg・900mg製剤にのみ記載

　肥満は、腎臓に悪影響を及ぼし、慢性腎臓病（CKD）の発症や悪化に繋がるリスクとなる。最近の透析導入患者でも肥満者の割合が高まっていることが、米国などから報告されているが、わが国の割合の経年変化は検討されていなかった。そこで、新潟大学大学院医歯学総合研究科臓器連関学講座の若杉 三奈子氏らの研究グループは、2006〜19年の間にわが国の透析導入患者について、肥満者とやせた人の割合について経年変化を評価した。その結果、男女とも肥満者の割合が有意に増加し、その増加率は一般住民を上回っていたことが判明した。Nephrology誌オンライン版2024年10月27日号に掲載。男女とも末期腎不全患者における過体重/肥満有病率が増加　研究グループは、2006〜19年の日本透析医学会の統計調査および国民健康・栄養調査から、透析導入患者（20歳以上）と一般住民（20歳以上）におけるBMIデータを男女別・年齢階級別に入手し、年齢調整後にジョインポイント分析で年平均変化率（AAPC）を評価した。また、各年齢階級別でも評価し、最後に、透析導入の原疾患（糖尿病性腎症、腎硬化症、慢性糸球体腎炎、そのほか）別でのAAPCも評価した。　主な結果は以下のとおり。・末期腎不全（ESKD）発症の患者群において過体重/肥満の年齢調整有病率は、男性のAAPCが3.36（95％信頼区間[CI]：2.70～4.09）、女性がAAPCで2.86（95％CI：1.65～4.19）と増加した。・一般住民における過体重/肥満の年齢調整有病率は、男性では0.87（95％CI：0.26～1.42）と増加したが、女性では0.01（95％CI：－0.55～0.57）と増加しなかった。・年齢調整したやせた人の割合は、透析導入患者では男女とも有意に減少していたが、一般住民よりは高かった。　これらの結果から研究グループは、「わが国におけるESKD患者群では、過体重/肥満の増加傾向が観察された。ESKD患者群における低体重と過体重/肥満の両方に対処することが喫緊の課題」と結論付けている。

　2024年9月24日、根治切除不能な尿路上皮がんに対する1次治療として、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）とネクチン-4を標的とする抗体薬物複合体（ADC）エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ、以下EV）の併用療法および、ペムブロリズマブ単独療法（プラチナ製剤を含む化学療法が選択できない場合のみ）が、本邦で適応追加に関する承認を取得した。尿路上皮がんの標準1次治療の更新としては30年ぶりとなる。10月31日、MSD主催のメディアセミナーが開催され、菊地 栄次氏（聖マリアンナ医科大学腎泌尿器外科学）が「転移性尿路上皮癌治療“ペムブロリズマブ＋エンホルツマブ ベドチンへの期待”」と題した講演を行った。ペムブロリズマブ＋EV併用は化学療法と比較しPFS・OSを約2倍に延長　併用療法の承認根拠となったKEYNOTE-A39/EV-302試験は、未治療・根治切除不能な局所進行または転移を有する尿路上皮がん患者（886例、日本人40例）を対象に、ペムブロリズマブ（最大35サイクル）＋EV（投与サイクル数上限なし）併用療法と化学療法（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン、最大6サイクル）の有効性と安全性を評価した非盲検無作為化第III相試験。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性などであった。　患者背景は年齢中央値が69.0歳、ECOG PSは0～1が96％以上を占めたがPS 2も2.5～3.4％含まれ、肝転移ありの患者は22.3～22.6％含まれた。追跡期間中央値17.2ヵ月におけるPFS中央値は化学療法群6.3ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群12.5ヵ月と有意に改善した（ハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.38～0.54、p＜0.00001）。またOS中央値に関しても、化学療法群16.1ヵ月に対して、ペムブロリズマブ＋EV群31.5ヵ月と、有意に良好であった（HR：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV群の完全奏効（CR）が29.1％（化学療法群：12.5％）、進行（PD）は8.7％（同：13.6％）であったことに触れ、「10人に3人で完全奏効が達成され、進行は10％未満というデータは非常に魅力的」と話した。アンメットニーズであるシスプラチン不適格症例でも高い有効性　本試験では、シスプラチンの適格性が層別因子の1つとされ、以下の不適格基準に基づき判断された（1つ以上を満たす場合、シスプラチン不適格とみなす）：腎機能（30≦GFR＜60mL/分※GFR≧50mL/分でそのほかのシスプラチン不適格基準に該当しない患者は、治験担当医師の臨床的判断に基づき、シスプラチン適格とみなしてもよい）全身状態（ECOG PSまたはWHO PSが2）NCI CTCAE（NCI CTCAE Grade2以上の聴力低下、末梢神経障害）心不全クラス分類（NYHAクラスIIIの心不全）　上記の不適格基準に合致したシスプラチン不適格症例は両群で約46％ずつ含まれた。不適格症例におけるPFS中央値は化学療法群6.1ヵ月に対しペムブロリズマブ＋EV群10.6ヵ月（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、OS中央値はそれぞれ12.7ヵ月、未到達となり（HR：0.43、95％CI：0.31～0.59）、ペムブロリズマブ＋EV併用療法の有効性が確認されている。とくに注意すべき有害事象とその発現時期　ペムブロリズマブ＋EV群の曝露期間中央値は9.43ヵ月であり、薬剤別にみるとペムブロリズマブが8.51ヵ月、EVが7.01ヵ月であった。いずれかの薬剤の投与中止および休薬に至った副作用としては末梢性感覚ニューロパチーが最も多く（それぞれ10.7％、17.7％）、菊地氏はこのコントロールが重要と指摘した。　ペムブロリズマブ投与による有害事象としては、甲状腺機能低下症が10.7％と最も多く認められた。同氏は甲状腺機能低下症についてはホルモン補充により管理可能とした一方、肺臓炎が9.5％で発生していることに注意が必要と話した。　EV投与による有害事象としては、発疹などの皮膚反応が最も多く（69.1％）、末梢性ニューロパチー（66.6％）、悪心・嘔吐および下痢などの消化器症状（64.8％）が多く認められている。また肺臓炎は10.2％で発生しており、同氏は「定期的な肺臓炎のモニターが必要となる」とした。肺臓炎の発現時期中央値は3.94（0.3～14.5）ヵ月、高血糖（0.72ヵ月）や皮膚反応（0.49ヵ月）は比較的早く発現し、末梢性ニューロパチーの発現時期中央値は3.29（0.1～17.7）ヵ月であった。　欧州臨床腫瘍学会（ESMO）やNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインではペムブロリズマブ＋EV併用療法がすでに1次治療の第一選択として位置付けられている。日本のガイドラインでの位置付けについて菊地氏は、ペムブロリズマブ＋EV併用療法が使えない患者を定義していかなければならないとした。その際に参考になるのがKEYNOTE-A39/EV-302試験の除外基準で、重度の糖尿病、Grade2以上の末梢神経障害、抗PD-1/PD-L1抗体薬治療歴を有する患者であった。また、全身状態だけでなく社会・経済的状況も影響する可能性があるとし、まずは日本の実臨床での使用データを積み上げていく必要があると話した。

　生物学的製剤の投与を受けている乾癬患者における真菌感染症リスクはどれくらいあるのか。南 圭人氏（東京医科大学皮膚科）らの研究グループは、臨床現場において十分に理解されていないその現状を調べることを目的として、単施設後ろ向きコホート研究を実施した。その結果、インターロイキン（IL）-17阻害薬で治療を受けた乾癬患者は、他の生物学的製剤による治療を受けた患者よりも真菌感染症、とくにカンジダ症を引き起こす可能性が高いことが示された。さらに、生物学的製剤による治療を開始した年齢、糖尿病も真菌感染症の独立したリスク因子であることが示された。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2024年9月30日号掲載の報告。　研究グループは、生物学的製剤の投与を受けている乾癬患者における真菌感染症の罹患率とリスクを評価することを目的として、乾癬患者592例を後ろ向きに調査した。　主な結果は以下のとおり。・73/592例（12.3％）において真菌感染症が確認された。・IL-17阻害薬を使用した患者は、他の生物学的製剤を使用した患者よりも真菌感染症の発生率が高率であった。・真菌感染症のリスク因子は、生物学的製剤の種類（p＝0.004）、生物学的製剤による治療開始時の年齢（オッズ比：1.04、95％信頼区間：1.02～1.06）、および糖尿病（同：2.40、1.20～4.79）であった。　著者らは、本研究には生物学的製剤による治療を受けなかった患者が対象に含まれていなかったこと、使用されていた生物学的製剤の種類が多くの患者で変更されていたことなどの限界を指摘している。

　米国成人の多くが、炎症を引き起こす食生活を送っていて、そのことが、がんや心臓病、その他の深刻な健康リスクを押し上げている可能性のあることが報告された。米オハイオ州立大学のRachel Meadows氏らの研究によるもので、詳細は「Public Health Nutrition」に9月27日掲載された。論文の筆頭著者である同氏によると、「米国の成人の57％が炎症を起こしやすい食生活を送っており、その割合は男性、若年者、黒人、教育歴が短い人、収入の低い人でより高かった」という。　Meadows氏らの研究には、2005～2018年の米国国民健康栄養調査（NHANES）に参加した20歳以上の成人3万4,547人（平均年齢47.8歳、女性51.3％）のデータが用いられた。NHANESでは、過去24時間以内に摂取したものを思い出すという方法により食習慣が把握されており、その結果に基づき、エネルギー調整食事性炎症指数（energy-adjusted dietary inflammatory index；E-DII）を算出した。　E-DIIは、n-3系脂肪酸、フラボノイド、アルコール飲料、ニンニクなど、45種類の食品や栄養素の摂取量を元に算出される。結果は－9～＋8の範囲にスコア化され、0未満は炎症を抑制する食事、0超は炎症を誘発する食事であることを意味する。Meadows氏は、「食事療法に際して一般的に、果物や野菜、乳製品などの食品群の摂取量、または摂取エネルギー量、脂質・タンパク質・炭水化物摂取量に基づく指導介入が行われる。しかし、炎症という視点で評価することも重要だ」と述べている。　解析対象者のE-DIIは平均0.44（95％信頼区間0.39～0.49）と0を上回り、米国成人は全体的に炎症を誘発しやすい食生活を送っていることが示された。また、全体の57％は炎症誘発性の食生活、34％は抗炎症性の食生活であり、9％はニュートラルな食生活であることが分かった。　この結果についてMeadows氏は、食事の全体的なバランスの重要性を強調し、「果物や野菜をたくさん食べていたとしても、アルコールや赤肉を取り過ぎていれば、全体的な食生活は炎症誘発性に傾いている可能性がある。健康増進の手段として、抗炎症作用のある食品に着目してほしい」と語っている。同氏によると、「ニンニク、ショウガ、ウコン、緑茶、紅茶などが抗炎症作用を有している」という。ほかにも、全粒穀物、緑黄色野菜、サーモンなどの脂肪分の多い魚、豆類、ベリー類などが抗炎症作用のある食品とされており、これらはいずれも、健康的な食事スタイルとして知られる地中海食で、積極的に摂取される食品でもある。　抗炎症性の食生活に変えることの利点としてMeadows氏は、「糖尿病、心血管疾患、さらにはうつ病やその他の精神疾患を含む、多くの慢性疾患に良い影響を与える可能性がある」と解説。また、「慢性炎症を引き起こす要因は数多くあり、それらは全て相互に影響し合っている。睡眠に問題があることも重要な要素の一つだ。それらに対抗する手段として日々の食事を活用できる」としている。

　BMIが30を超える肥満の変形性膝関節症患者を対象にGLP1受容体アゴニスト、セマグルチドとプラセボを比較し、68週後の体重と痛みの変化を1次アウトカムにしたランダム化比較試験である1）。　体重変化について、セマグルチド群で体重減少が10.5％多く、95％信頼区間（CI）が12.3～8.6％、痛みの改善について100点満点の痛みのスコアで14.1点、95％CIで20～8.3と改善の幅が大きいことが報告されている。　61のサイトから407例が登録されているが、1施設当たりの患者数が7例以下と少なく、施設の違いが大きな交絡因子になる可能性がある。またランダム化が偶然の影響を受けやすいかもしれない。ただ、この研究では6例を単位としたブロックランダム化を採用しており、偶然の影響に対する対応がなされてはいる。しかし、実際患者背景を見ると、女性の割合や人種構成に差があり、BMIが40以上の割合がセマグルチド群で多く、喘息患者がプラセボ群で2倍というように、かなりの違いが認められる。数百人規模の試験であるために、患者背景が十分にそろっておらず、偶然の影響による交絡因子の排除に問題がある可能性が高い。　また、論文の抄録や本文において、重大な副作用に差はないと書かれているが、セマグルチド群でがんや胆道系疾患が多い傾向にある。がんについては、消化管のがんのリスク増加は認められないというメタ分析がある2）。ただ、他のがんやがん全体に関しての研究は乏しい。今後の大規模な観察研究やメタ分析の結果によっては、がんのリスク増加が報告されるかもしれない。また胆道系疾患に関しては、リスクを増すとのメタ分析も報告されており3）、注意が必要だろう。　数百人規模の研究では、数千人、数万人単位での重要な副作用を検出することはできない。さらに一般的に言えば、有効性を評価するためのランダム化比較試験は基本的にまれな副作用を検討できないということである。第III相の治験論文において、「効果と安全性が確認された」と結論に書かれる論文が多いが、有効性が統計学的に確認されたとしても、安全性の確認は不十分であるというのが妥当な結論だろう。このことからすれば、400例という単位で体重変化や痛みに対する効果が認められたとしても、安全性にはまだ懸念があるというのが現状だと思われる。　また、この論文を実際の個別の患者に適用するに当たっては、BMI40以上が40％を占める集団に対して行われた研究であることは十分考慮すべき事項だろう。日本の肥満に対する感覚はある面異常で、BMI25でも肥満というような極端な認識があり、薬剤による無用な減量によってかえって健康を害するというリスクもあるかもしれない。軽度の肥満者に対しては、効果が小さくなる可能性は高く、その分副作用とのバランスに、より配慮すべきであることも重要な視点だろう。

LDL-CとTGが高値！適切な薬物療法は？Q23LDL-CとTGがともに高値を示す際の薬物療法を教えてください。

　新たに2型糖尿病と診断された患者を前向きに最長30年間追跡した調査において、40歳未満で診断された患者は、40歳以上で診断された患者に比べて糖尿病関連合併症の発症や死亡のリスクが高く、血糖コントロールが20年にわたって不良であることが、オーストラリア・シドニー大学のBeryl Lin氏らによって明らかになった。Lancet Diabetes & Endocrinology誌オンライン版2024年10月23日号掲載の報告。　これまでの研究によって、若年成人期に発症した2型糖尿病は、β細胞機能の劣化が早く、心血管系疾患や腎症などの合併症リスクが大きいことが示唆されているが、若年成人の2型糖尿病に特化した前向きコホート研究はほとんどない。そこで研究グループは、40歳未満と40歳以上で診断された2型糖尿病患者の合併症の発症率や死亡率を比較するために調査を実施した。　本研究では、英国糖尿病前向き研究（UKPDS）の追跡調査データ（追跡期間中央値：17.5年、範囲：0.31～30.0年）を用いた。対象は、新たに2型糖尿病と診断された25～65歳の患者であった。英国の一般集団のデータを用いて標準化死亡比（SMR）を算出し、ポアソン回帰モデルを使用して診断時の年齢グループ（10歳間隔）別の糖尿病関連の合併症や死亡の発生率を分析した。　主な結果は以下のとおり。●UKPDS試験に登録された5,102例の2型糖尿病患者のうち、糖尿病関連自己抗体が陰性であった4,550例を本研究の対象とした。40歳未満群は429例（9.4％）で年齢中央値は35.1歳、40歳以上群は4,121例（90.6％）で年齢中央値は53.8歳であった。●7万4,979人年の追跡期間中に2,048例が死亡した。粗死亡率は年齢が若い40歳未満群のほうが40歳以上群よりも低かったが、一般集団と比較したSMRは40歳未満群のほうが高かった。　・40歳未満群のSMR：3.72、95％信頼区間（CI）：2.98～4.64　・40歳以上群のSMR：1.54、95％CI：1.47～1.61●診断時の年齢グループでさらに層別化すると、24～35歳で2型糖尿病と診断された最年少グループのSMRが最も高く、診断時の年齢が上がるにつれて低下した。　・25～35歳診断のSMR：3.85、95％CI：2.62～5.66　・36～45歳診断のSMR：2.46、95％CI：2.13～2.84　・46～55歳診断のSMR：1.74、95％CI：1.61～1.87　・56～65歳診断のSMR：1.39、95％CI：1.31～1.48●どの年齢においても、糖尿病関連エンドポイント（合併症、死亡）、全死因死亡、微小血管疾患、心筋梗塞の5年発症率は診断時年齢が若いほど高かった。●40歳未満群では、追跡期間の最初の20年間の年間平均HbA1cが40歳以上群よりも高かった。●血糖コントロール目標（強化血糖コントロールまたは従来の血糖コントロール）は上記の関連に有意な影響を与えなかった。

糖尿病（1）糖尿病診断の指針：インスリン分泌能Q127糖尿病の治療方針の選定の一助に、インスリン分泌能や抵抗性を評価することも有用である。

　観察研究において、血清ビタミンD値が低い高齢者の心血管疾患（CVD）リスクが高いことが示されているが、ランダム化比較試験ではビタミンDサプリメントによるCVDリスクの低下効果は実証されていない。今回、米国・ハーバード大学医学部のKatharine W Rainer氏らの研究で、高用量ビタミンD投与は低用量ビタミンD投与と比較し、血清ビタミンD値が低い高齢者の潜在的心血管マーカーに影響を与えなかったことが明らかになった。American Journal of Preventive Cardiology誌オンライン版2024年12月号掲載の報告。　STURDY試験は、潜在的なCVDを特徴付ける心血管マーカーの高感度心筋トロポニン（hs-cTnI）とN末端プロb型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）が、高用量ビタミンD投与によって低下するかを検証するため、ビタミンD3を4用量（200、1,000、2,000、4,000IU/日）で投与し、効果を検証する二重盲検ランダム化適応型試験で、本研究はこのSTURDY試験の付随研究であった。血清25-ヒドロキシビタミンD（25[OH]D）濃度が低く（10～29ng/mL)、転倒リスク予防のためにビタミンDを投与された高齢者を低用量治療群（200IU/日）と高用量治療群（1,000IU以上/日）に割り付け、Hs-cTnI値およびNT-proBNP値をベースライン、3ヵ月、12ヵ月、24ヵ月のタイミングで測定した。主要評価項目は最初の転倒または死亡までの時間であった。なお、ビタミンDの投与量によるバイオマーカーへの影響は、回帰分析であるトービットモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象者688例の平均年齢±SDは76.5±5.4歳で、女性が43.6％、CVD既往歴を有する者は29.4％であった。・hs-cTnIは低用量群で5.2％、高用量群で7.0％の増加がみられた。・NT-proBNPではそれぞれ11.3％と9.3％の増加がみられた。・調整モデルではベースラインの血清25[OH]D値はベースラインのHs-cTnIと関連していなかった。・低用量群と比較して高用量のhs-cTnIは1.6％差（95％信頼区間[CI]：－5.3～8.9）、NT-proBNPは－1.8％差（95％CI：－9.3～6.3）であった。・いずれのマーカーにおいても、3ヵ月後、12ヵ月後、24ヵ月後に有意な変化はみられなかった（Hs-cTnI：傾向のp＝0.21、NT-proBNP：傾向のp＝0.38）。　研究者らは、「ビタミンD値とhs-cTnIの間には逆相関関係があるものの、ビタミンD3の投与量を増やしても時間経過に伴うhs-cTnIの改善は見られなかった。本結果は、CVDイベントを予防するためにビタミンD3の高用量使用を支持するものではない」としている。

1 疾患概要■ 定義急速進行性糸球体腎炎（Rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN）は、数週～数ヵ月の経過で急性あるいは潜在性に発症し、血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、貧血を伴い、急速に腎機能障害が進行する腎炎症候群である。病理学的には、多数の糸球体に細胞性から線維細胞性の半月体の形成を認める半月体形成性（管外増殖性）壊死性糸球体腎炎（crescentic［extracapillary］and necrotic glomerulonephritis）が典型像である。■ 疫学わが国のRPGN患者数の新規受療者は約2,700～2,900人と推計され1）、日本腎臓病総合レジストリー（J-RBR/J-KDR）の登録では、2007～2022年の腎生検登録症例のうちRPGNは年度毎にわずかな差があるものの5.4～9.6％（平均7.4％）で近年増加傾向にある2）。また、日本透析医学会が実施している慢性透析導入患者数の検討によると、わが国でRPGNを原疾患とする透析導入患者数は1994年の145人から2022年には604人に約5倍に増加しており、5番目に多い透析導入原疾患である3）。RPGNは、すべての年代で発症するが、近年増加が著しいのは、高齢者のMPO-ANCA陽性RPGN症例であり、最も症例数の多いANCA関連RPGNの治療開始時の平均年令は1990年代の60歳代、2000年代には65歳代となり、2010年以降70歳代まで上昇している6）。男女比では若干女性に多い。■ 病因本症は腎糸球体の基底膜やメサンギウム基質といった細胞外基質の壊死により始まり、糸球体係蹄壁すなわち、毛細血管壁の破綻により形成される半月体が主病変である。破綻した糸球体係締壁からボウマン腔内に析出したフィブリンは、さらなるマクロファージのボウマン腔内への浸潤とマクロファージの増殖を来す。この管外増殖性変化により半月体形成が生じる。細胞性半月体はボウマン腔に2層以上の細胞層が形成されるものと定義される。細胞性半月体は可逆的変化とされているが、適切な治療を行わないと、非可逆的な線維細胞性半月体から線維性半月体へと変貌を遂げる4）。このような糸球体係蹄壁上の炎症の原因には、糸球体係締壁を構成するIV型コラーゲンのα3鎖のNC1ドメインを標的とする自己抗体である抗糸球体基底膜（GBM）抗体によって発症する抗GBM抗体病、好中球の細胞質に対する自己抗体である抗好中球細胞質抗体（ANCA）が関与するもの、糸球体係蹄壁やメサンギウム領域に免疫グロブリンや免疫複合体の沈着により発症する免疫複合体型の3病型が知られている。■ 症状糸球体腎炎症候群の中でも最も強い炎症を伴う疾患で、全身性の炎症に伴う自覚症状が出現する。全身倦怠感（73.6％）、発熱（51.2％）、食思不振（60.2％）、上気道炎症状（33.5％）、関節痛（18.7％）、悪心（29.0％）、体重減少（33.5％）などの非特異的症状が大半であるが5）、潜伏性に発症し、自覚症状を完全に欠いて検尿異常、血清クレアチニン異常の精査で診断に至る例も少なくない。また、腎症候として多いものは浮腫（51.2％）、肉眼的血尿（14.1％）、乏尿（16.4％）、ネフローゼ症候群（17.8％）、急性腎炎症候群（18.5％）、尿毒症（15.8％）5）などである。肺病変、とくに間質性肺炎の合併（24.5％）がある場合、下肺野を中心に湿性ラ音を聴取する。■ 分類半月体形成を認める糸球体の蛍光抗体法所見から、（1）糸球体係蹄壁に免疫グロブリン（多くはIgG）の線状沈着を認める抗糸球体基底膜（glomerular basement membrane：GBM）抗体型、(2)糸球体に免疫グロブリンなどの沈着を認めないpauci-immune型、（3）糸球体係蹄壁やメサンギウム領域に免疫グロブリンや免疫複合体の顆粒状の沈着を認める免疫複合体型の3型に分類される。さらに、血清マーカー、症候や病因を加味しての病型分類が可能で、抗GBM抗体病は肺出血を合併する場合にはグッドパスチャー症候群、腎病変に限局する場合には抗GBM腎炎、pauici-immune型は全身の各諸臓器の炎症を併発する全身性血管炎に対し、腎臓のみに症候を持つ腎限局型血管炎（Renal limited vasculitis）とする分類もある。このpauci-immune型の大半は抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophi cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性であり、近年ではこれらを総称してANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）と呼ばれる。ANCAには、そのサブクラスにより核周囲型（peri-nuclear）（MPO）-ANCAと細胞質型（Cytoplasmic）（PR3）-ANCAに分類される。■ 予後RPGNは、糸球体腎炎症候群の中で腎予後、生命予後とも最も予後不良である。しかしながら、わが国のRPGNの予後は近年改善傾向にあり、治療開始からの6ヵ月間の生存率については1989～1998年で79.2％、1999～2001年で80.1％、2002～2008年で86.1％、2009～2011年で88.5％、2012～2015年で89.7％、2016～2019年で89.6％と患者の高齢化が進んだものの短期生命予後は改善している。6ヵ月時点での腎生存率は1989～1998年で73.3％、1999～2001年で81.3％、2002～2008年で81.8％、2009～2011年で78.7％、2012～2015年で80.4％、2016～2019年で81.4％であり、腎障害軽度で治療開始した患者の腎予後は改善したものの、治療開始時血清クレアチニン3mg/dL以上の高度腎障害となっていた患者の腎予後については、改善を認めていない6）。また、脳血管障害や間質性肺炎などの腎以外の血管炎症候の中では、肺合併症を伴う症例の生命予後が不良であることがわかっている。感染症による死亡例が多いため、免疫抑制薬などの治療を控えるなどされてきたが、腎予後改善のためにさらなる工夫が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）RPGNは、早期発見による早期治療開始が予後を大きく左右する。したがって、RPGNを疑い、本症の確定診断、治療方針決定のための病型診断の3段階の診断を速やかに行う必要がある。■ 早期診断指針（1）血尿、蛋白尿、円柱尿などの腎炎性尿所見を認める、（2）GFRが60mL/分/1.73m2未満、（3）CRP高値や赤沈亢進を認める、の3つの検査所見を同時に認めた場合、RPGNを疑い、腎生検などの腎専門診療の可能な施設へ紹介する。なお、急性感染症の合併、慢性腎炎に伴う緩徐な腎機能障害が疑われる場合には、1～2週間以内に血清クレアチニン値を再検する。また、腎機能が正常範囲内であっても、腎炎性尿所見と同時に、3ヵ月以内に30％以上の腎機能の悪化がある場合にはRPGNを疑い、専門医への紹介を勧める。新たに出現した尿異常の場合、RPGNを念頭において、腎機能の変化が無いかを確認するべきである。■ 確定診断のための指針（1）病歴の聴取、過去の検診、その他の腎機能データを確認し、数週～数ヵ月の経過で急速に腎不全が進行していることの確認。（2）血尿（多くは顕微鏡的血尿、まれに肉眼的血尿）、蛋白尿、赤血球円柱、顆粒円柱などの腎炎性尿所見を認める。以上の2項目を同時に満たせば、RPGNと診断することができる。なお、過去の検査歴などがない場合や来院時無尿状態で尿所見が得られない場合は臨床症候や腎臓超音波検査、CT検査などにより、腎のサイズ、腎皮質の厚さ、皮髄境界、尿路閉塞などのチェックにより、慢性腎不全との鑑別を含めて、総合的に判断する。■ 病型診断可能な限り速やかに腎生検を行い、確定診断と同時に病型診断を行う。併せて血清マーカー検査や他臓器病変の評価により二次性を含めた病型の診断を行う。■ 鑑別診断鑑別を要する疾患としては、さまざまな急性腎障害を来す疾患が挙げられる。とくに高齢者では血尿を含めた無症候性血尿例に、脱水、薬剤性腎障害の併発がある場合などが該当する。また、急性間質性腎炎、悪性高血圧症、強皮症腎クリーゼ、コレステロール結晶塞栓症、溶血性尿毒症症候群などが類似の臨床経過をたどる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）入院安静を基本とする。本症の発症・進展に感染症の関与があること、日和見感染の多さなどから、環境にも十分配慮し、可能な限り感染症の合併を予防することが必要である。RPGNは、さまざまな原疾患から発症する症候群であり、その治療も原疾患により異なる。本稿では、ANCA陽性のpauci-immune型RPGNの治療法を中心に示す。治療の基本は、副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬による免疫抑制療法である。初期治療は、副腎皮質ホルモン製剤で開始し、炎症の沈静化を図る。早期の副腎皮質ホルモン製剤の減量が必要な場合や糖尿病などの併発例で血糖管理困難例には、アバコパンの併用を行う。初期の炎症コントロールを確実にするためにシシクロホスファミド（経口あるいは静注）またはリツキシマブの併用を行う。また、高度腎機能障害を伴う場合には血漿交換療法を併用する。これらの治療で約6ヵ月間、再発、再燃なく加療後に、維持治療に入る。維持治療については経口の免疫抑制薬や6ヵ月毎のリツキシマブの投与を行う。また、日和見感染症は、呼吸不全により発症することが多い。免疫抑制療法中には、ST合剤（1～2g 48時間毎/保険適用外使用）の投与や、そのほかの感染症併発に細心の注意をはらう。4 今後の展望RPGNの生命予後は各病型とも早期発見、早期治療開始が進み格段の改善をみた。しかしながら、進行が急速で治療開始時の腎機能進行例の腎予後はいまだ不良であり、初期治療ならびにその後の維持治療に工夫を要する。新たな薬剤の治験が開始されており、早期発見体制の確立と共に、予後改善の実現が待たれる。抗GBM腎炎については、早期発見がいまだ不能で、過去30年間にわたり腎予後は不良のままで改善はみられていない。現在欧州を中心に抗GBM腎炎に対する新たな薬物治療の治験が進められている7）。5 主たる診療科腎臓内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本腎臓学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）急速進行性腎炎症候群の診療指針 第2版（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 急速進行性糸球体腎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）旭 浩一ほか. 腎臓領域指定難病 2017年度新規受療患者数:全国アンケート調査. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）難治性腎疾患に関する調査研究 平成30年度分担研究報告書.2019.2）杉山 斉ほか. 腎臓病総合レジストリー（J-RBR/J-KDR） 2022年次報告と経過報告.第66回日本腎臓学会学術総会3）日本透析医学会 編集. 我が国の慢性透析療法の現況（2022年12月31日現在）4）Atkins RC, et al. J Am Soc Nephrol. 1996;7:2271-2278.5）厚生労働省特定疾患進行性腎障害に関する調査研究班. 急速進行性腎炎症候群の診療指針　第2版. 日腎誌. 2011;53:509-555.6）Kaneko S, et al. Clin Exp Nephrol. 2022;26:234-246.7）Soveri I, et al. Kidney Int. 2019;96:1234-1238.公開履歴初回2024年11月7日

　肥満（BMI値≧30）かつ中等度～重度の疼痛を伴う変形性膝関節症（OA）を有する患者において、週1回のセマグルチド皮下投与はプラセボと比較して、体重および膝OA関連の疼痛を有意に減少したことが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のHenning Bliddal氏らSTEP 9 Study Groupが二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。体重の減少は疼痛などの膝OAの症状を緩和することが示されているが、肥満者のGLP-1受容体作動薬の効果は十分には研究されていなかった。NEJM誌2024年10月31日号掲載の報告。ベースラインから68週までの体重変化率、疼痛スコアの変化を評価　試験は11ヵ国61施設で68週間にわたり行われた。被験者は、肥満（BMI値≧30）であり、米国リウマチ学会（ACR）の分類基準で臨床的に膝OAと診断され、対象となる膝に放射線学的に中等度の変形が認められ、膝OA関連の疼痛（無作為化時のWestern Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index［WOMAC］疼痛スコアが40以上［スコア範囲：0～100、高スコアほどアウトカムが不良であることを示す］）を有する患者を適格とした。　被験者を2対1の割合でセマグルチド群、プラセボ群に無作為に割り付け、セマグルチド（2.4mg）を週1回皮下投与またはプラセボを投与し追跡評価した。試験期間中、両群ともカロリー制限食と身体活動のカウンセリングを受けた。セマグルチドの投与は0.24mgで開始し、目標用量2.4mgの到達は16週時点とされた。2.4mgで許容できない副作用が認められた被験者には、治験担当医師が安全と判断すればより低用量（1.7mg）による投与の継続が可能であり、プロトコールでは、治験担当医師の裁量で目標用量2.4mgまで増量するための追加の試行を少なくとも1回行うことが推奨された。　主要エンドポイントは、ベースラインから68週までの体重変化率およびWOMAC疼痛スコアの変化。重要な検証的副次エンドポイントは、SF-36（ver.2）の身体機能スコア（スコア範囲：0～100、高スコアほどより良好な健康状態であることを示す）であった。体重、疼痛スコアいずれも有意に減少、SF-36身体機能スコアも有意に改善　2021年10月～2022年3月に計407例が無作為化された（セマグルチド群271例、プラセボ群136例）。平均年齢56歳、平均BMI値40.3、平均WOMAC疼痛スコア70.9であり、被験者の81.6％は女性であった。　被験者の多くが治療ピリオドを完了し（セマグルチド群86.7％、プラセボ群77.9％）、試験を完了した（それぞれ90.8％、89.7％）。試験ピリオドを完了したセマグルチド群235例において、最終受診時に2.4mgの投与を受けた被験者は211例（89.8％）であった。　ベースラインから68週までの体重の平均変化率は、セマグルチド群－13.7％、プラセボ群－3.2％であった（p＜0.001）。同様にWOMAC疼痛スコアの変化は、セマグルチド群－41.7ポイント、プラセボ群－27.5ポイントであった（p＜0.001）。　SF-36身体機能スコアの改善は、セマグルチド群がプラセボ群よりも有意に大きかった（スコアの平均変化12.0ポイントvs.6.5ポイント、p＜0.001）。　重篤な有害事象の発現は、両群で同程度であった（セマグルチド群10.0％、プラセボ群8.1％）。最も多くみられた重篤な有害事象は良性、悪性および詳細不明の新生物（それぞれ3.3％、2.2％）および胃腸障害（1.5％、0.7％）であった。試験レジメンの永続的な中止に至ったのはセマグルチド群6.7％、プラセボ群3.0％であり、最も多くみられた理由は胃腸障害であった。

　忙しくて運動を毎日続けることが難しいという人に、朗報といえるデータが報告された。毎日運動するのと週末に集中して行うのとで、健康に対して同程度のプラス効果を期待できるという。米マサチューセッツ総合病院不整脈センターのShaan Khurshid氏らの研究の結果であり、詳細は「Circulation」に9月26日掲載された。論文の上席著者である同氏は、「健康のための運動で最も大切なことは、運動のスケジュールではなく運動の総量なのかもしれない」と語っている。　運動に関するガイドラインでは一般的に、中～高強度の運動を1週間に150分以上行うことが推奨されているが、その運動を毎日20分ずつ程度に小分けして行うのと、数日にまとめて行うのとで、健康への影響力が異なるのかという点については、十分検討されていない。そこでKhurshid氏らは、英国の大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータを用いた検討を行った。　2013年6月～2015年12月の間の1週間、加速度計を装着して生活してもらい運動習慣を把握し得た8万9,573人（平均年齢62±8歳、女性56％）を、加速度計の記録に基づき、毎日少しずつ運動している人（毎日運動群）、週末にまとめて運動をしている人（週末運動群）、および推奨される前記の運動量を満たしていない人（非運動群）という3群に分類。交絡因子を調整後に、678種類の疾患や状態・症状について非運動群を基準として比較した。その結果、毎日運動群は205種類のリスクが有意に低く（ハザード比〔HR〕の95％信頼区間の範囲が0.41～0.88）、週末運動群は264種類のリスクが有意に低かった（同0.35～0.89）。　それぞれの疾患や状態のリスクを個別に見ると、高血圧（毎日運動群はHR0.72〔95％信頼区間0.68～0.77〕、週末運動群はHR0.77〔同0.73～0.80〕）、糖尿病（同順にHR0.54〔0.48～0.60〕、0.57〔0.51～0.62〕）、肥満（HR0.44〔0.40～0.50〕、0.55〔0.50～0.60〕）、睡眠時無呼吸（HR0.49〔0.39～0.62〕、0.57〔0.48～0.69〕）などで、運動スケジュールにかかわらずリスクの大幅な低下が認められた。運動量が多い人（中央値の週当たり230.4分以上のサブグループ）で解析した結果も同様だった。　著者らは、「ガイドラインの推奨事項を満たす運動を行っている場合、200種類を超える疾患や状態のリスクが低下し、特に心代謝系に顕著な影響が及ぶことが示された。この影響は、運動を毎日均等に行うか週末に集中して行うかに関係なく、同等と考えられる」と総括。またKhurshid氏は、マサチューセッツ総合病院発行のニュースリリースの中で、「患者に対しては、自分が最も効果的と思うスケジュールで運動を行って、ガイドラインの推奨を遵守するように助言すべきだ」と述べている。