阿古 潤哉 氏自治医科大学附属さいたま医療センター循環器科糖尿病の有病率は増加の一途をたどっている。すでにわが国では2,000万人以上が糖尿病であるか、あるいはその予備軍であるという深刻な状況になっている。糖尿病は動脈硬化の強い危険因子であり、動脈硬化性疾患患者に占める糖尿病の割合は高い。実は欧米諸国と比較しても、わが国における動脈硬化性疾患内に占める糖尿病の割合は高いことが知られるようになってきた。ステントの臨床試験であるRESET（Xience VステントとCypherステントとの比較を行う臨床試験）においては、実に45％もの割合の患者がすでに糖尿病であると診断されている（本誌p7の表を参照）。その他のレジストリーなどでも、わが国の動脈硬化性疾患患者内に占める糖尿病の割合はおしなべて35％から40％以上という割合となっており、わが国での動脈硬化危険因子の中では特に大きな位置を占めているといってよい。糖尿病は動脈硬化のリスクファクターであると同時に、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の予後不良の大きな因子である。PCI後の再狭窄も多く、さらに血栓症の発症の危険因子でもある糖尿病をいかに扱うかということは、PCIに携わる人にとって一番大きな課題であるといっても過言ではない。糖尿病によってPCIの長期予後が不良となっているため、血行再建の方法を選択する際にも糖尿病の有無が問題となっている。　さて、このような状況の中で、私のような循環器内科医が糖尿病に対してアプローチしようとすると、さまざまな障壁に突き当たることになる。まず、糖尿病患者のイベントを抑制するための1次予防のアプローチとしては何がよいのだろうか？何を基準にどこまでのコントロールが要求されるのだろうか？どのような薬剤を用いてコントロールを行うのがよいのだろうか？海外での結果は日本の糖尿病患者にも当てはまるのだろうか？ACCORD、ADVANCE、VADTなどの厳格血糖コントロールによるイベント抑制を目指した臨床試験の結果によると、タイトなコントロールを目指したことによって、かえってイベントが上昇することが示唆されている。このような結果はどのように読み解き、また臨床現場にどのように還元する必要があるのだろうか？血糖コントロールのやり方は、最近になって臨床応用されたインクレチン関連薬によりどのような変化を遂げる可能性があるのだろうか？continuous glucosemonitoring（CGM）はどの程度まで日常診療に取り入れていく必要があるのだろうか？　糖尿病患者の血行再建も、もちろん循環器内科にとって難問である。薬剤溶出性ステント（DES）が全盛の今、それでも糖尿病の存在はバイパス術とPCIとは以前のように問題となっているのだろうか？DESの間でも、糖尿病の存在により臨床成績に差が出る可能性が示唆されている。どのようなステントを選択していけばよいのだろうか？さらに2次予防においてもどの程度までの糖尿病のコントロールが望まれるのか。また、糖尿病患者は2次予防においては通常の2次予防よりもさらに厳格な血圧、脂質代謝異常のコントロールが必要になっているのだろうか？抗血小板療法は？　明らかに高リスク群である糖尿病治療に対して、あまりにデータが不足しているのが現状であろうと考えられる。本特集では、この循環器領域における糖尿病という大きな敵に対して、各専門家からの視点で解説していただいた。各方面からの切り口はそれでもこの大きな敵の一断面を示しているだけかもしれない。しかし、いくつかの断面を組み合わせることにより、完全とはいえないまでも、大まかな問題の全体像をあぶり出していくことが可能になるかもしれない。糖尿病は、一冊の雑誌の特集で編集しきれるような大きさの問題でないことは明らかである。しかし、それでも本特集が皆様の臨床上の疑問の解決に対する糸口となるようであれば、編集者として望外の喜びである。

横井 宏佳 氏小倉記念病院循環器内科はじめに糖尿病患者の心血管イベント（CV）予防とは、最終的には心筋梗塞、脳梗塞、下肢閉塞性動脈硬化症といったアテローム性動脈硬化症（ATS）の発症をいかに予防するか、ということになる。そのためには、糖尿病患者の動脈硬化の発生機序を理解して治療戦略を立てることが必要となる。糖尿病において見られるアテローム血栓性動脈硬化症の促進には慢性的高血糖、食後高血糖、脂質異常症、インスリン抵抗性を含むいくつかの代謝異常が関連しており、通常状態や血管再生の状態でのCVを起こすような脆弱性を与える。また、代謝異常に加えて、糖尿病は内皮細胞・平滑筋細胞・血小板といった複数の細胞の配列を変える。糖尿病が関連するATSのいくつかの特徴の記述があるにもかかわらず、ATS形成過程の始まりと進行の確定的なメカニズムはわからないままであるが、実臨床における治療戦略としてはATSに関わる複数の因子に対して薬物治療を行うことが必要になる。インスリン抵抗性脂質代謝異常、高血圧、肥満、インスリン抵抗性はすべて、メタボリックシンドロームのカギとなる特徴であり、引き続いて2型糖尿病に進行する危険性の高い患者の最初の測定可能な代謝異常でもある。インスリン抵抗性は、インスリンの作用に対する体の組織の感度が低下することであり、これは筋肉や脂肪でのグルコース処理や肝臓でのグルコース産出でのインスリン抑制に影響する。結果的に、より高濃度のインスリンが、末梢でのグルコース処理を刺激したり、2型糖尿病患者では糖尿病でない患者よりも肝臓でのグルコース産出を抑制したりするのに必要である。生物学的なレベルでは、インスリン抵抗性は凝固、炎症促進状態、内皮細胞機能障害、その他の病態の促進に関連している。インスリン抵抗性の患者では、内皮細胞依存性血管拡張は減少しており、機能障害の重症度はインスリン抵抗性の程度と相互に関係している。インスリン抵抗性状態での内皮細胞依存性血管拡張異常は、一酸化窒素（NO）の産生を減少させる細胞内シグナルの変化によって説明できる。つまり、インスリン抵抗性は、遊離脂肪酸値の上昇と関連しており、それがNO合成酵素の活性を減少させ、インスリン抵抗性状態においてNOの産生を減らす。臨床的には、インスリン抵抗性はCVリスクを増加させることに関連している。当院の2006年の急性心筋梗塞患者連続137例の検討では、本邦のメタボリックシンドロームの診断基準を満たす患者は49％を占めており、久山町研究の男性29％、女性21％よりも高率であった。この傾向は1990年前半に行われた米国の全国国民栄養調査の成績と同様であった。また、当院で施行した糖尿病と診断されていない患者への糖負荷試験と冠動脈CTの臨床研究でも、インスリン抵抗性と冠動脈CT上の不安定プラークの存在（代償性拡大、低CT値、限局性石灰化）との間に有意な相関を認めた。インスリン抵抗性を改善する薬物にはビグアナイド薬（BIG）とチアゾリジン薬（TZD）が存在するが、ATSの進展抑制の観点からはTZDがより効果的である。TZD（PPARγアゴニスト）は、血中インスリン濃度を高めることなく血糖を低下させる効果を有し、インスリン抵抗性改善作用はBIGよりも強力である。また、糖代謝のみならず、BIGにはないTG低下、HDL増加といった脂質改善作用、内皮機能改善による血圧降下作用、アディポネクチンを直接増加させる作用を有し、抗動脈硬化作用が期待される。さらに、造影剤使用時の乳酸アシドーシスのリスクはなく、PCIを施行する患者には安心して使用できる利点がある。このほかに、血管壁やマクロファージに直接作用して抗炎症、抗増殖、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（ PAI-1）減少作用を有することが知られている。この血管壁に対する直接作用はATS進展抑制作用が期待され、CVイベント抑制に繋がる可能性が示唆される。実際、臨床のエビデンスとしては、PROactive試験のサブ解析における心筋梗塞既往患者2,445例を抽出した検討で、ピオグリタゾン内服患者が非内服患者に比較して、心筋梗塞、急性冠症候群（ACS）などの不安定プラーク破裂により生じる心血管イベントは有意に低率であることが示されている。またPERISCOPE試験では、糖尿病を有する狭心症患者におけるIVUSを用いた検討において、SU剤に比較してピオグリタゾンは18か月間の冠動脈プラークの進行を抑制し、退縮の方向に転換させたことが明らかとなり、CV抑制の病態機序が明らかとなった。また、ロシグリタゾンではLDL上昇作用によりCVイベントを増加させるが、ピオグリタゾンのメタ解析ではCVイベントを有意に抑制することが報告されている。ピオグリタゾンは、腎臓におけるNa吸収促進による循環血液量の増大による浮腫、体重増加、心不全の悪化、骨折、膀胱癌などの副作用が指摘されているが、CVイベント発症時の致死率を考えるとrisk/benefitのバランスからは、高リスク糖尿病患者には血糖管理とは別に少なくとも15mgは投与することが望ましいと思われる。内皮細胞機能障害糖尿病血管疾患は内皮細胞機能障害によって特徴づけられ、それは、高血糖、遊離脂肪酸産生の増加、内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少、終末糖化産物（AGE）の形成、リポ蛋白質の変化、そして前述のインスリン抵抗性と関係する生物学的異常である。内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少は、後に内皮細胞依存性の血管拡張障害を伴うが、検出可能なATS形成が進行するよりもずっと前に糖尿病患者において観察される。NOは潜在的な血管拡張因子であり、内皮細胞が介在して制御する血管弛緩のメカニズムのカギとなる物質である。加えて、NOは血小板の活性を抑え、白血球が内皮細胞と接着したり血管壁に移動したりするのを減少することによって炎症を制限し、血管平滑筋細胞の増殖と移動を減らす。結果として、正常な場合、血管壁におけるNO代謝は、ATS形成阻害という保護効果を持つ。AGEの形成は、グルコースについているアミノ基の酸化の結果である。増大するAGE生成物によって誘発される追加の過程は、内皮下細胞の増殖、マトリックス発現、サイトカイン放出、マクロファージ活性化、接着分子の発現を含んでいる。慢性的高血糖、食後高血糖による酸化ストレスが、糖尿病合併症の病因として重要な役割を果たしているのだろうと推測されている。高血糖は、グルコース代謝を通して直接的にも、AGEの形成とAGE受容体の結合という間接的な形でも、ミトコンドリア中の活性酸素種の産生を誘発する。臨床的には内皮細胞機能障害がATSの進行を助長するのみならず、冠動脈プラーク破裂の外的要因である冠スパスムも助長することになる。急性心筋梗塞患者の20％は冠動脈に有意狭窄はなく、薬物負荷試験で冠スパスムが誘発される。高血圧患者に対して施行されたVALUE試験では、スパスムを予防できるカルシウム拮抗薬（CCB）が有意にアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）よりも心筋梗塞の発症を予防すること、またBPLTTCのメタ解析では、NO産生を促すACE阻害薬がARBよりも冠動脈疾患の発生が少ないことなどが明らかにされ、これらの結果は、心筋梗塞の発生に内皮細胞機能障害によるスパスムが関与していることを示唆している。従って糖尿病患者においては内皮細胞機能障害を念頭に、特にスパスムの多いわが国においては、降圧薬としてはHOPE試験でエビデンスのあるRA系阻害薬に追加してCCBの投与を考慮すべきではないかと思われる。また、グルコーススパイクが内皮細胞のアポトーシスを促進させることが知られている。自験例の検討でも、食後高血糖がPCI施行後のCVイベント発症を増加させることが判明しており、STOP-NIDDM試験、MeRIA-7試験のエビデンスと合わせて、内皮機能障害改善のためにα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の投与も考慮すべきであると思われる。血栓形成促進性状態糖尿病患者が凝固性亢進状態にあるという知見は、血栓形成イベントのリスク増加と凝固系検査値の異常が基となっている。ACS患者の血管内視鏡による検討では、プラーク潰瘍および冠内血栓は、糖尿病患者においてそうでない患者よりも頻繁に見られることが明らかにされている。同様に、血栓の発生率は、糖尿病患者から取った粥腫切除標本の方が、そうでない患者から取ったそれよりも高いこともわかった。糖尿病患者では、ずり応力（シェアストレス）に対して、血小板の作用と凝集が亢進し、血小板を刺激する。加えて、血小板表面上の糖タンパク質GP-Ib受容体やGPⅡb/Ⅲaの発現が増加するといわれている。その上、抗凝集作用を持つNOやプロスタサイクリンの内皮細胞からの産生が減少するのに加え、フィブリノゲン、組織因子、von Willebrand因子、血小板因子4、因子Ⅶなどの凝血原の値が増加し、プロテインC、抗トロンビンⅢなどの内因性抗凝血物質の濃度が低下することが報告されている。さらにPAI-1が内在性組織のプラスミノーゲンアクチベーター仲介性線溶を障害する。つまり、糖尿病は、内因性血小板作用亢進、血小板作用の内在性阻害機構の抑制、内在性線溶の障害による血液凝固の亢進によって特徴づけられる。臨床的には、CVイベント予防のために高リスク糖尿病患者へのアスピリン単剤投与がADAのガイドラインでも推奨されている。クロピドグレルの併用は、出血のリスクとのバランスの中で症例個々に検討していく必要があると思われる。GPⅡb/Ⅲa受容体拮抗薬は、糖尿病患者のPCIの予後を改善することが報告されているが、本邦では未承認である。炎症状態炎症は、急性CVイベントだけでなくATS形成の開始と進行にも関係がある。糖尿病を含むいくつかのCVリスクファクターは炎症状態の引き金となるだろう。白血球は一般的には炎症の主要なメディエーターと考えられているが、近年では、炎症における血小板がカギとなる役割を果たすことが報告されている。この病態と関連する代謝障害が血管炎症の引き金となるということはもっともなことだが、その逆もまた正しいのかもしれない。従って、C反応性タンパク質（CRP）が進行する2型糖尿病のリスクを非依存的に予測するものとして示されてきた。糖尿病や明らかな糖尿病が見られない状態でのインスリン抵抗性状態において上昇する炎症パラメーターには、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、循環性（可溶性）CD40リガンド（sCD40L）がある。さらに内皮細胞（E）-セレクチン、血管細胞接着分子1（VCAM-1）、細胞内接着分子1（ICAM-1）などの接着分子の発現が増加することもわかっている。血管炎症作用亢進状態での形態学的な基質は、ACS患者の粥腫切除標本の分析から得たものである。糖尿病患者の組織は、非糖尿病患者の組織と比較して、脂質優位の粥腫がより大部分を占めており、より明らかなマクロファージ浸潤が見られる。特に糖尿病患者においては、冠血管のATS形成過程を促進することでAGE受容体（RAGE）が炎症過程や内皮細胞作用に重要な役割を果たすかもしれない。近年では、ATS形成が見られる患者における炎症促進のカギとなるサイトカインであるCRPが、内皮細胞でのRAGE発現をアップレギュレートすることが報告されている。これらの知見は、炎症、内皮細胞機能障害、ATS形成における糖尿病の機構的な関連を強化している。臨床的にCVイベントの発生に炎症が関与しており、その介入治療としてスタチンが効果的であることがJUPITER試験より明らかとなった。CARDS試験ではストロングスタチンが糖尿病患者のCVイベント抑制に効果的であることが報告されたが、この効果はLDL低下作用とCRP低下作用の強力な群でより顕著であった。2010年、ADAでは糖尿病患者のLDL管理目標値は1次予防で100mg/dL、2次予防で70mg/dLとより厳格な脂質管理を求めているが、脂質改善のみならず、抗炎症効果を期待したものでもあると思われる。プラーク不安定性と血管修復障害ATS形成の促進に加えて、糖尿病ではプラーク不安定性も起きる。糖尿病患者での粥状動脈硬化症病変は、非糖尿病患者に比して、血管平滑筋細胞が少ないことが示されている。コラーゲン源として血管平滑筋細胞は粥腫を強化し、それを壊れにくくする。加えて、糖尿病の内皮細胞は、血管平滑筋細胞によるコラーゲンの新たな合成を減少させる過剰量のサイトカインを産生する。そして最後に、糖尿病はコラーゲンの分解につながるマトリックスのメタロプロテイナーゼの産生を高め、プラークの線維性キャップの機械的安定性を減少させる。つまり、糖尿病はATS病変の形成、プラーク不安定性、臨床的イベントによって血管平滑筋細胞の機能を変える。糖尿病患者では非糖尿病患者より、壊れやすい脂質優位のプラークの量が多いことが報告されてきた。その上、糖尿病患者では、血管修復に重要な制御因子であると考えられているヒト内皮前駆細胞の増殖、接着、血管構造への取り込みが障害されていることが近年の知見で示唆されている。前述の機能障害に加えて、年齢と性をマッチさせ調整した対照群と比較して、培養液中の糖尿病患者から取った内皮前駆細胞の数が減っていることがわかり、その減少は逆にHbA1c値と関係していた。別の調査では、末梢動脈疾患を持つ糖尿病患者では、内皮前駆細胞値が特に低いことが報告されており、この株化細胞の枯渇が、末梢血管の糖尿病合併症の病変形成に関わっているのではないかと推測されている。ピオグリタゾンは糖尿病患者の内皮前駆細胞を増加させることが知られている。まとめ以上のごとく、糖尿病患者のCVイベント予防のためにはHbA1cの管理に加えて、ATS発症に影響を及ぼす多様な因子に対して集学的アプローチが重要となる。Steno-2試験では糖尿病患者に対して血糖のみならず、脂質、高血圧管理を同時に厳格に行うことでCVイベントを抑制した。血糖管理に加えて、スタチン、アスピリン、RA系阻害薬、CCB、TZD、α-GIによる血管管理がCVイベント抑制に効果的であると思われる。また、今後EPA製剤による脂肪酸バランスの是正、DPP-4やGLP-1などのインクレチン製剤による心血管保護も、糖尿病患者のCVイベント抑制に寄与することが期待される。今後は、糖尿病患者ごとにCVイベントリスクを評価し、薬物介入のベネフィットとリスクとコストのバランスを考慮して最適な薬物治療を検討していくことが重要になると思われる。このような観点から、今後登場する各種合剤は、この治療戦略を実行する上で患者服薬コンプライアンスを高め、助けになると思われる。

　今後、認知症患者数は平均寿命の延長に伴い、飛躍的に増加することが予想されている。いくつかの研究では、糖尿病や高血圧といった介入可能なリスクファクターを制御することで、認知症の発症率が減少することも示唆されている。しかし、これら血管系の要因を治療することは死亡リスクを減少させるが、そのような公衆衛生介入が認知症の有病率に及ぼす実際の影響に関しては不明なままである。フランス・ボルドー・セガレン大学のHelene Jacqmin-Gadda氏らは、フランスにおける将来の認知症有病率を予測し、また認知症の危険因子を標的とする公衆衛生介入が、認知症有病率に影響を及ぼすかを評価した。European journal of epidemiology誌オンライン版2013年6月12日号の報告。　本研究の目的は、（1）フランスにおける2010～2030年までの年齢別・性別認知症有病率を予測し、（2）この有病率予測を、認知症の危険因子に対する公衆衛生介入により変えることができるかを評価することである。認知症の発症率や死亡率は、PAQUID コホートからセミパラメトリックモデルを用い推定した。将来の全死亡率や人口の変化は、フランス人口動態予測から得られた。　主な結果は以下のとおり。・2030年までに平均寿命が男性で3.5年、女性で2.8年延長する仮定の下、認知症患者は2010年と比べ2030年には約75％増加すると推測された。また、90歳以上では200％の増加が予測された。・高血圧の有病率を低下させる治療介入は、認知症の発症率と死亡率の両方の減少に対し、適度な影響を与えることが示唆された。・一方、ApoE4キャリアに対する認知症予防は、生存率改善の可能性が低いため、公衆衛生介入により認知症有病率は15～20％減少すると考えられる。関連医療ニュース アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方 認知機能トレーニング／リハビリテーションはどの程度有効なのか？ アルツハイマー病の早期ステージに対し、抗Aβ治療は支持されるか？

　発症して間もない1型糖尿病の治療において、ヒト型抗ヒトIL-1モノクローナル抗体カナキヌマブ（商品名：イラレス、承認適応はクリオピリン関連周期性症候群）、およびヒトIL-1受容体拮抗薬アナキンラ（未承認）をそれぞれ単独投与しても、膵β細胞機能の改善効果は得られないことが、米国・ミネソタ大学のAntoinette Moran氏らによる検討で示された。1型糖尿病などの自己免疫性疾患の病因には自然免疫が関与しているが、これまでに自然免疫の主要なメディエーターであるIL-1を阻害するアプローチの有用性を評価する臨床試験は行われていないという。Lancet誌2013年6月1日号（オンライン版2013年4月5日号）掲載の報告。2種類のIL-1阻害薬の単独投与の効果を2つのプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、発症して間もない1型糖尿病患者に対するカナキヌマブおよびアナキンラによる膵β細胞機能の改善効果を評価する2つのプラセボ対照無作為化第IIa相試験［Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study（カナキヌマブ試験）、Anti-Interleukin-1 in Diabetes Action（AIDA、アナキンラ試験）］を実施した。　対象は、混合食負荷試験（MMTT）でC-ペプチド値0.2nmol/L以上の1型糖尿病であり、カナキヌマブ試験は年齢6～45歳、試験登録前100日以内に診断を受けた患者、アナキンラ試験は年齢18～35歳、12週以内に診断を受けた患者であった。　カナキヌマブ試験には北米の12施設が、アナキンラ試験には欧州の14施設が参加し、それぞれカナキヌマブ2mg/kg（最大300mg）またはプラセボを月1回、12ヵ月投与する群、およびアナキンラ100mg/日またはプラセボを9ヵ月投与する群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了時のMMTTによるC-ペプチド値の2時間曲線下面積（AUC）（ベースライン値で調整）とした。いずれも単剤では無効、併用療法として有効な可能性も　カナキヌマブ試験には、2010年11月12日～2011年4月11日までに69例が登録され、カナキヌマブ群に47例（年齢中央値11歳、男性51％）が、プラセボ群には22例（10.5歳、64％）が割り付けられ、それぞれ45例、21例が解析の対象となった。　アナキンラ試験にも、2009年1月26日～2011年5月25日までに69例が登録され、アナキンラ群に35例（年齢中央値27歳、男性74％）が、プラセボ群には34例（25歳、65％）が割り付けられ、それぞれ25例、26例が解析の対象とされた。　治療終了時の試験薬群とプラセボ群のC-ペプチド値AUCの差は、カナキヌマブ試験が0.01nmol/L（95％信頼区間[CI]：－0.11～0.14、p＝0.86）、アナキンラ試験は0.02nmol/L（95％CI：－0.09～0.15、p＝0.71）であり、いずれも試験薬による有意な改善効果は認めなかった。　有害事象については、カナキヌマブ試験では発生数および重症度のいずれも両群間に差はなく、アナキンラ試験は試験薬群がプラセボ群よりも重症度が有意に高かった（p＝0.018）が、これは主にGrade 2の頻度の差（29 vs 12％）や、注射部位反応などの皮膚科的イベントの頻度の差（54 vs 26％）によるものだった。　著者は、「カナキヌマブおよびアナキンラは1型糖尿病患者の治療において安全に投与可能であるが、免疫調節薬の単独療法としてはいずれも膵β細胞機能の改善には無効であった」と結論づけ、「IL-1阻害薬は、臓器特異的な自己免疫性疾患の治療において、獲得免疫を標的とする薬剤との併用で有効性を発揮したり、早期の病態（前糖尿病）における糖尿病の予防治療として効果を示す可能性がある」と指摘している。

3．「腰痛篇」4．「腹痛篇」 3.「腰痛篇」特に高齢の方に多い腰痛。骨の疾患に加えて、中には重篤な疾患も含まれるため要注意です。【症例1】1年前に「ぎっくり腰」の診断を受けたことがある76歳の女性。今回は歩けなくなるほどの腰痛ということで救急で受診されました。診察の結果、圧迫骨折であることがわかりました。圧迫骨折は、骨粗鬆症を原因とする場合が多く、これをきっかけに寝たきりになるケースも多いことから、ぜひとも予防したい疾患です。そのためにも、骨密度検査を積極的に行うことが重要なポイントになります。【症例2】3日前から腰痛と右大腿部痛を自覚された79歳の女性。慢性糸球体腎炎、好酸球性心筋炎の治療中です。この症例を腰痛のRed flag signに照らしあわせて診察を進めていくと、重大な疾患が見つかりました。腰痛の原因となる重大な疾患をどう見つけるかについて詳しく解説します。【症例3】37歳の若い男性。腰背部痛は17年前からと長期にわたり、数年前からは、仰臥位を取ることができず、ソファで座って眠っているとのことです。身体所見、検査ともに大きな異常は見つかりませんでしたが、カギとなった項目がESR上昇でした。腰痛の原因となる重篤な疾患では、ESRが上昇することが多いのです。さっそく、状況から膠原病科にコンサルトしたところ、診断することができました。【症例4】2ヵ月前から腰痛が増悪している60歳の男性。変形性脊椎症を疑われていましたが、ついに激痛で立てなくなり救急外来を受診しました。前回紹介した腰痛のRed flag signに照らし合わせてみると、安静で軽快しないなど、どうやら重大な疾患が隠れていそうです。4.「腹痛篇」ひとえに腹痛といっても、その部位、痛みの性質、強さによって症状も原因もさまざまです。なかには、重篤な疾患も含まれているため、注意が必要です。【症例1】比較的急激に発症した心窩部痛で救急外来に訪れた37歳の男性。痛みもスケール10/10と激しい痛みです。このような急性腹症は、消化管の穿孔や肝胆系の急性炎症、大血管系の障害も考えられます。本症例では、多量の飲酒歴から、急性膵炎を疑い検査を進めます。【症例2】急激に上腹部痛を発症した55歳の男性。やはり、飲酒歴があります。腹膜刺激症状が出ていることから、CTを撮影したところ、アルコール性の急性膵炎であることがわかりました。他に、消化管穿孔の症例もご紹介します。【症例3】大動脈瘤を指摘されている84歳の男性。がまんできない下腹部痛で来院しました。さっそく"OPQRST"で診断したところ、腸管穿孔や大動脈瘤破裂が疑われました。検査を進めたところ、CTで腹腔内遊離ガスから、十二指腸潰瘍穿孔であることがわかりました。【症例4】糖尿病と高血圧の既往のある55歳の男性。がまんできない左側腹部痛で来院しました。こちらも、"OPQRST"で診断したところ、重篤な疾患であることはまちがいなさそうです。身体所見では、血圧が収縮期で90mmHgと低下し、ショックバイタルを示していました。急いで腹部造影CTを撮ったところ、大動脈瘤破裂が見つかりました。緊急性の高い急性腹症の重篤な疾患の見分け方についても詳しく解説します。

　脂肪酸は、糖尿病の発症に関与することが示唆されている。しかし、n-3系多価不飽和脂肪酸の豊富な魚を大量に消費する日本人において、その関連性は不明である。国立国際医療センター臨床研究センターの黒谷佳代氏らは、18～69歳の日本人勤労者1,065人における横断的研究により、個々の食餌脂肪酸および食餌脂肪酸パターンと糖代謝異常との関連を検討した。その結果、植物由来の脂肪酸が日本人成人の糖尿病発症を防ぐ可能性が示唆された。PLoS One誌2013年5月31日版に掲載。　糖代謝異常の定義は、糖尿病歴があり、糖尿病治療薬を使用中で、空腹時血糖110mg/dL　（6.1mmol/L）以上もしくはヘモグロビンA1c 6.0％（42mmol/mol）以上の人とした。食事の摂取は自記式食事歴法質問票で評価した。食餌脂肪酸パターンは主成分を分析し、その特徴から3パターンに識別した（植物油パターン、魚油パターン、肉由来パターン）。個々の脂肪酸および食餌脂肪酸パターンの三分位カテゴリーによる糖代謝異常のオッズ比は、潜在的交絡因子を調整しロジスティック回帰を用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・多価不飽和脂肪酸、n-6系脂肪酸、リノール酸、オレイン酸について、それぞれ摂取量が多いほど、糖代謝異常の有病率が有意に低かった（それぞれ、傾向のp=0.03、0.01、0.02、0.04）。α-リノレン酸の摂取は、糖代謝異常の有病率減少と若干関連していた（傾向のp=0.12）。・3つの脂肪酸パターンのうち、植物油パターン（α-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸の摂取が多いことが特徴）は、スコアが高いほど糖代謝異常の有病率が低かった（傾向のp=0.03）。ほかのパターンではこの関連は認められなかった。

■今回のテーマのポイント1.ガイドラインに反する診療は、紛争化のリスクを上げることから注意する必要がある2.裁判所はおおむねガイドラインに沿った判断をする3.ガイドラインに反する診療であっても、直ちに違法とはならないが、少なくとも「相応の医学的根拠」は必要である事件の概要患者X（死亡時79歳）は、昭和43年より糖尿病にてY病院糖尿病代謝科（主治医A医師）に外来通院していました。平成12年に上部内視鏡検査を行ったところ、食道静脈瘤が認められたことから精査した結果、HBV、HCV感染は認められないものの、初期の肝硬変と診断されました。その後、A医師は、外来で定期的に採血にて肝機能及び血小板数を測定していましたが、いずれも正常範囲内で推移しており、上部内視鏡検査上も食道静脈瘤に著変なく、経過観察をしていました。しかし、A医師は、その間、腫瘍マーカーの測定及び腹部超音波検査、CTなどの画像検査は行っていませんでした。Xは、平成18年8月7日21時頃、自宅トイレで倒れ、意識レベルが低下していたことからY病院に入院しました。その際、撮影した胸部CTにて肝臓に腫瘍性病変が認められたことから精査したところ、多発性肝細胞がんと診断され、同年10月23日に死亡しました。これに対し、Xの遺族は、肝硬変があったXに対し、肝細胞がん発見を目的とした検査を長期にわたり行わなかったとして、Y病院に対し、2,350万円の損害賠償を請求しました。なぜそうなったのかは、事件の経過からご覧ください。事件の経過患者X（死亡時79歳）は、糖尿病にてY病院糖尿病代謝科（主治医A医師）に外来通院していました。昭和61年12月に採血検査にて肝機能障害が認められたことから腹部超音波検査を行ったところ、慢性肝疾患及び脂肪肝の疑いと診断されました。平成12年7月に、糖尿病代謝科入院中に上部内視鏡検査を行ったところ、食道静脈瘤が認められたことから精査した結果、HBV、HCV感染は認められないものの、初期の肝硬変と診断されました。その後、A医師は、外来で定期的に採血にて肝機能及び血小板数を測定していましたが、いずれも正常範囲内で推移しており、上部内視鏡検査上も食道静脈瘤に著変なく経過観察をしていました。しかし、A医師は、その間、腫瘍マーカーの測定及び腹部超音波検査、CTなどの画像検査は行っていませんでした。Xは、平成18年8月7日21時頃、心不全のため自宅トイレで倒れ、意識レベルが低下していたことからY病院に入院しました。その際、撮影した胸部CTにて肝臓に腫瘍性病変が認められたことから精査したところ、AFP 30ng/mL、PIVKA-Ⅱ 7,000mAU/mL以上であり、多発性肝細胞がんと診断されました。Xは高齢であり、全身状態も悪かったため、積極的な治療は行われず、同年10月23日に死亡しました。事件の判決診療ガイドラインは、その時点における標準的な知見を集約したものであるから、それに沿うことによって当該治療方法が合理的であると評価される場合が多くなるのはもとより当然である。もっとも、診療ガイドラインはあらゆる症例に適応する絶対的なものとまではいえないから、個々の患者の具体的症状が診療ガイドラインにおいて前提とされる症状と必ずしも一致しないような場合や、患者固有の特殊事情がある場合において、相応の医学的根拠に基づいて個々の患者の状態に応じた治療方法を選択した場合には、それが診療ガイドラインと異なる治療方法であったとしても、直ちに医療機関に期待される合理的行動を逸脱したとは評価できない。そして、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいてサーベイランス（＊肝細胞癌早期発見のための定期的な検査（筆者注））の至適間隔に関する明確なエビデンスはないとされており、推奨の強さはグレードC1（行うことを考慮してもよいが十分な科学的根拠がない）と位置づけられていることからすれば、サーベイランスの間隔については一義的に標準化されているとまでは認めがたいのであるから、上記間隔については医師の裁量が認められる余地は相対的に大きくなるものと解される。・・・・・・・（中略）・・・・・・・そこで、被告医師がどの程度の間隔でサーベイランスを行うべきであったかを検討するに、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいて非ウイルス性の肝硬変は肝細胞癌の高危険群とされ、6か月に一回の超音波検査及び腫瘍マーカーの測定が推奨されている。そして、上記認定説示したとおりXの肝硬変は発癌リスクが否定されるものではなかったことに加え、上記で認定のとおり肝硬変の前段階とされる慢性肝炎であっても発癌リスクが相当程度認められることからすれば、Xの肝硬変が初期のものであったとしても、被告A医師がXに対して肝硬変と診断してから一度も超音波検査等を実施しなかったことが相応の医学的根拠に基づくものとは評価しがたい。なお、後記で認定説示した本件での検査結果から、被告A医師においてXの肝硬変がさほど進行していなかったと判断すること自体は不合理であるとはいえない。したがって、これらの検査結果を根拠として、肝癌診療ガイドラインとは異なるサーベイランスを実施していたとしても、上記で説示したとおりサーベイランスの間隔について医師の裁量を認める余地があることを併せ考慮すれば、直ちに不合理であると断定することができないとの見方もあり得ないではない。しかしながら、本件においては、そもそもサーベイランスそれ自体が全く実施されていないことに加え、被告医師において肝癌診療ガイドラインとは異なるサーベイランスを実施することが相当であるとした場合には具体的なサーベイランスの間隔及び方法をどのようなものにするのが妥当であったかという点や、それを裏付ける医学的根拠はどのようなものかという点について何ら被告における主張立証がない。以上の検討によれば、上記で説示したように医療行為において医師の裁量を尊重する必要があること及び肝癌診療ガイドラインが絶対的な基準ではないことを考慮してもなお、被告は、Xに対し、肝癌発見を目的として6か月間隔で腫瘍マーカー及び超音波検査を実施し、腫瘍マーカーの上昇や結節性病変が疑われた場合には造影CT検査等を実施すべきであったというべきである。（＊ 判決文中、下線は筆者による加筆）（仙台地判平成22年6月30日）ポイント解説今回は、ガイドラインについて解説いたします。ガイドラインは、添付文書同様、裁判所が個別具体的な事例における「医療水準」を判断するにあたり用いられる文書であり、特に、作成当時の多数の専門家間における合意事項が文書化されていることから、訴訟においては重視される傾向があり、民事医療訴訟において重要な文書であるといえます。ただ、ガイドラインは法的に作成が義務付けられた文書ではないこともあり、第12回で紹介した添付文書のように、「医薬品の添付文書（能書）の記載事項は、当該医薬品の危険性（副作用等）につき最も高度な情報を有している製造業者又は輸入販売業者が、投与を受ける患者の安全を確保するために、これを使用する医師等に対して必要な情報を提供する目的で記載するものであるから、医師が医薬品を使用するに当たって右文書に記載された使用上の注意事項に従わず、それによって医療事故が発生した場合には、これに従わなかったことにつき特段の合理的理由がない限り、当該医師の過失が推定されるものというべきである」（最判平成8年1月23日民集50号1巻1頁）といった過失の推定効は認められていません。しかし、患者・家族が弁護士に相談した際に、弁護士が当該診療が適切か否か、すなわち事件を受任して裁判をするか否かを判断するにあたり、必ず参照する文書でもあることから、ガイドラインは紛争化するか否かを決定する上でも非常に重要な文書であるといえます。■ガイドラインに対する裁判所の傾向それでは、裁判所のガイドラインに対する姿勢はどのようなものかみてみましょう。本事例のような肝硬変の患者に対しては、肝細胞がんの早期発見のため定期的に腫瘍マーカーや腹部超音波検査等によるサーベイランスを行う必要があると考えられています。したがって、肝硬変の患者に対して、適切な検査を行わなかった結果、肝細胞がんの発見が遅れ、死亡してしまった場合には、医療過誤として訴えられることとなります。そして、このサーベイランスの方法や間隔については、平成11年に作成された「日本医師会生涯教育シリーズ 肝疾患診療マニュアル」と平成17年に第1版が作成された「肝癌診療ガイドライン」（平成21年改訂）の2つのガイドラインがあります。これらのガイドライン作成後に患者が死亡し、肝細胞がんに対するサーベイランスを争点として争われた判決は、民間判例データベースから検索すると6つあります（表1）。画像を拡大する表1をご覧いただけれるとわかるように、サーベイランスに関する判決では、ほとんどが原告勝訴となっています。一般に民事医療訴訟の原告勝訴率が20～40％であることを考えると、その差は明らかといえます。なお、唯一、原告が敗訴している（4）の事例は、患者の受診コンプライアンスが悪く、適切なフォローが困難であった事例であり、それでも、おおむね年2回程度は検査が行われていたことから、このような判断となっています。それではこれらの訴訟において、ガイドラインはどのように使われていたのでしょうか。表2にそれぞれの判決において、裁判所が示した適切なサーベイランス頻度を示します。画像を拡大するそして、平成11年に作成された「日本医師会生涯教育シリーズ 肝疾患診療マニュアル」においては、「肝硬変を超高危険群、ウイルス性の慢性肝炎及び非肝硬変のアルコール性肝障害を高危険群、その他の肝障害を危険群と設定し、これらの患者に対して、それぞれ定期的に諸検査を行うよう指針を定めています。同指針は、超高危険群患者に対しては、AFP検査を月に1回、腹部超音波検査を2、3か月に1回、腹部CT検査を6か月に1回、高危険群患者に対しては、AFP検査を2、3か月に1回、腹部超音波検査を4ないし6か月に1回、腹部CT検査を6か月ないし1年に1回並びに危険群に対しては、AFP検査を6か月に1回、腹部超音波検査及び腹部CT検査を1年に1回行う」と記載されています。また、平成17年に作成された「肝癌診療ガイドライン」においては、「一つの案として、超高危険群に対しては、3～4カ月に 1 回の超音波検査、高危険群に対しては、6カ月に 1回の超音波検査を行うことを提案する。腫瘍マーカー検査については、AFP およびPIVKA－Ⅱを超高危険群では 3～4カ月に 1回、高危険群では 6カ月に 1回の測定を推奨する」と記載されています。表2と比較していただければわかるように、（2）と原告敗訴となった（4）を除いた判決においては、裁判所は、判決文中にガイドラインを引用した上で、ガイドラインに沿った判断をしています。このようにしてみると、ガイドラインに違反した結果、患者に損害が生じた場合には、紛争化しやすいと同時に、裁判においても、ガイドラインに沿った判断がなされやすいということがいえます。■ガイドラインは「不磨の大典」ではないこのようなガイドラインに対する裁判所の傾向をみると、皆さんは違和感を覚えるでしょうし、批判もあるかと思います。ただ、添付文書の時にも説明しましたが、現在の裁判所は、添付文書やガイドラインを不磨の大典としてとらえているわけではありません。本判決においても、「もっとも、診療ガイドラインはあらゆる症例に適応する絶対的なものとまではいえないから、個々の患者の具体的症状が診療ガイドラインにおいて前提とされる症状と必ずしも一致しないような場合や、患者固有の特殊事情がある場合において、相応の医学的根拠に基づいて個々の患者の状態に応じた治療方法を選択した場合には、それが診療ガイドラインと異なる治療方法であったとしても、直ちに医療機関に期待される合理的行動を逸脱したとは評価できない。そして、上記認定のとおり肝癌診療ガイドラインにおいてサーベイランスの至適間隔に関する明確なエビデンスはないとされており、推奨の強さはグレードC1（行うことを考慮してもよいが十分な科学的根拠がない）と位置づけられていることからすれば、サーベイランスの間隔については一義的に標準化されているとまでは認めがたいのであるから、上記間隔については医師の裁量が認められる余地は相対的に大きくなるものと解される」と判示されているように、杓子定規に判断するのではなく一定程度の裁量の幅（グレーゾーン）が認められていると考えられます。ただ、その場合においても、「相応の医学的根拠」は必要であり、肝細胞がんのサーベイランスにおいては、単に「気が付いたらずいぶん期間が開いてしまった」ということでは許されませんので、注意する必要があります。裁判例のリンク次のサイトでさらに詳しい裁判の内容がご覧いただけます。（出現順）仙台地判平成22年6月30日最判平成8年1月23日民集50号1巻1頁

　スタチン薬について示唆されていた糖尿病の新規発症リスクについて、格差があることが明らかにされた。カナダ・トロント総合病院のAleesa A Carter氏らが、オンタリオ住民150万人以上の医療記録をベースとした研究の結果、プラバスタチン（商品名：メバロチンほか）と比較して、より効力の高いスタチン薬、とくにアトルバスタチン（同：リピトールほか）とシンバスタチン（同：リポバスほか）でリスクが高い可能性があることを報告した。BMJ誌オンライン版2013年5月23日号掲載の報告より。解析対象47万1,250例、スタチン薬6種類の糖尿病発症リスクを調査　研究グループは、特定のスタチン使用と糖尿病発症との関連について調べるtime to event解析による住民ベースコホート研究を行った。糖尿病発症リスクに与えるスタチンの投与量および種類の影響について、ハザード比を算出して評価した。　対象は、オンタリオ住民で、1997年8月1日～2010年3月31日の間にスタチン治療を開始した糖尿病歴のない66歳以上の全患者とした。具体的には、解析には前年にスタチン処方がなかった新規処方患者が組み込まれ、治療開始前に糖尿病の診断が付いていた人は除外した。　被験者は47万1,250例で、そのうち心血管疾患の一次予防としてスタチン治療を受けていたのは48.3％、二次予防としては51.7％であった。治療開始時の年齢中央値は73歳、女性は54.1％であった。　全体の半数以上がアトルバスタチンを処方されており（26万8,254例）、次いでロスバスタチン（商品名：クレストール、7万6,774例）、シンバスタチン（7万5,829例）、プラバスタチン（3万8,470例）、フルバスタチン（同：ローコールほか）/ロバスタチン（国内未承認）（1万1,923例）であった。　解析では、プラバスタチンを参照薬とした。プラバスタチンを参照薬に、リスクを増大するものとしないものに分かれる　解析の結果、プラバスタチンと比べてアトルバスタチン（補正後ハザード比：1.22、95％信頼区間[CI]：1.15～1.29）、ロスバスタチン（同：1.18、1.10～1.26）、シンバスタチン（同：1.10、1.04～1.17）で糖尿病発症リスクの増大がみられた。フルバスタチン（同：0.95、0.81～1.11）、ロバスタチン（同：0.99、0.86～1.14）では有意なリスクの増大はみられなかった。　糖尿病発症の絶対リスクは、1,000人・年当たりアトルバスタチンでは31件、ロスバスタチンは34件であった。シンバスタチンのリスクはわずかに低く同26件であった。参照薬のプラバスタチンは同23件であった。　解析の所見は、スタチン処方が心血管疾患の一次予防か二次予防かで異ならなかった。　また、スタチン薬を効力で分類した場合も同様の結果が示された。しかし、ロスバスタチン使用者の糖尿病発症リスクについて、有意ではないが用量依存の可能性が示唆された（同：1.01、0.94～1.09）。

　男性型脱毛症（AGA）は、男女共に、糖尿病や心臓病による死亡の独立した予測因子であることが、住民ベースの前向きコホート研究の結果、明らかにされた。Lin-Hui Su氏らが台湾で行った研究の成果を報告したもので、「本所見は、中等度～重度のAGA患者では、糖尿病や心臓病のリスク因子に識別するものとして、メタボリックシンドロームの有無にかかわらず、重大な意味を持つ可能性がある」と結論している。JAMA Dermatology誌2013年5月号の掲載報告。　研究グループは、糖尿病や心臓病による死亡の予測因子を特定することは、治療戦略を明確にする一助となり、AGAはそのような予測因子である可能性があるとして本検討を行った。台湾での地域ベースのスクリーニングを統合して行われた調査は、AGAを有することが、潜在的交絡因子補正後、男女を問わず、糖尿病や心臓病による死亡率上昇と関連しているかを調べることを目的とした。　30～95歳の7,252例を対象に、2005年4～6月をベースラインとして、Norwood および Ludwig分類法にてAGA評価を行った。また、メタボリック症候群およびその他可能性のあるリスク因子についての情報も収集した。　その後、同コホートを、2010年12月時点まで、死亡および死因を確認するまで追跡した。主要評価項目は、糖尿病および心臓病による死亡とした。　主な結果は以下のとおり。・完全なデータが得られた7,126例（男性2,429例、女性4,697例）について、追跡期間57ヵ月の間に、糖尿病および心臓病による死亡は70例であった。・年齢、糖尿病および心臓病の家族歴、メタボリックシンドロームで補正後、中等度～重度AGA被験者は、正常あるいは軽度AGA被験者と比べて、糖尿病死亡リスク（補正後HR：2.97、95％CI：1.26～7.01、p＝0.01）、心臓病死亡リスク（同：2.28、1.00～5.23、p＝0.05）がいずれも有意に高かった。

　DPP-4阻害薬ビルダグリプチン（商品名：エクア）は、高齢の2型糖尿病患者の治療において、担当医が設定した個々の患者の目標血糖値（HbA1c）の達成率が良好で、忍容性にも問題はないことが、英国エクセター大学医学部のW David Strain氏らが実施したINTERVAL試験で示された。2型糖尿病の高齢患者数は世界的に増加しており、65歳以上の有病率は18～20％とされる。欧米のガイドラインは、裏付けとなるエビデンスを持たないまま、高齢患者の血糖コントロールでは個々に目標値を設定することを勧めている。一方、これらの患者におけるビルダグリプチンの良好な有効性と安全性を示唆するプール解析の結果があるという。Lancet誌オンライン版2013年5月23日号掲載の報告。目標値達成をプラグマティックなプラセボ対照無作為化試験で評価　INTERVAL試験は、2型糖尿病の高齢患者に対するビルダグリプチン24週治療におけるHbA1c目標値の設定とその達成の実行可能性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化試験で、現行の高齢2型糖尿病患者治療ガイドラインに即したプラグマティックな試験デザインが採用された。　対象は、70歳以上の7.0％≦HbA1c≦10.0％、空腹時血漿グルコース＜270mg/dL、BMI 19～45の2型糖尿病患者とした。治験担当医が、年齢、ベースラインのHbA1c値、併存疾患、虚弱状態に基づき個々の患者のHbA1cの治療目標値を設定した。患者は、ビルダグリプチン50mg（薬物療法を受けていない患者などは1日2回、SU薬単剤療法を受けている患者は1日1回）を経口投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、（1）担当医により設定されたHbA1c目標値の達成率、（2）ベースラインから試験終了までのHbA1c値の変化の複合エンドポイントとした。目標値達成率：52.6 vs 27％、変化の群間差：－0.6％　2010年12月22日～2012年3月14日までに、欧州の7ヵ国（ベルギー、ブルガリア、ドイツ、フィンランド、スロベニア、スペイン、英国）の45の外来施設から278例が登録され、ビルダグリプチン群に139例［平均年齢75.1歳、男性52.5％、平均糖尿病罹患期間12.2年（1.3～35.0年）、平均BMI 29.1、平均HbA1c値7.9％］、プラセボ群にも139例［74.4歳、38.1％、10.6年（0.3～32.8年）、30.5、7.9％］が割り付けられた。ITT解析の対象は両群とも137例、安全性の解析は両群とも139例で可能であった。　HbA1c目標値の達成率は、ビルダグリプチン群が52.6％（72/137例）と、プラセボ群の27％（37/137例）に比べ有意に良好であった（調整済みオッズ比[OR]：3.16、96.2％信頼区間[CI]：1.81～5.52、p＜0.0001）。　ビルダグリプチン群の平均HbA1c値はベースラインの7.9％から0.9％低下し、臨床的に意義のある改善が得られた。プラセボ群の平均HbA1c値は0.3％低下し、両群間のHbA1c値の変化の差は－0.6％（98.8％CI：－0.81～－0.33、p＜0.0001）と、ビルダグリプチン群が有意に優れていた。　治療関連有害事象の発生率はビルダグリプチン群が47.5％、プラセボ群は45.3％であった。そのうち重篤な有害事象はそれぞれ5.8％、3.6％であり、有害事象による治療中止は4.3％、2.2％、治療関連死は0.7％、0.7％だった。5.0％以上に発現した有害事象として、めまい（ビルダグリプチン群7.9％、プラセボ群2.2％）、頭痛（5.8％、2.9％）、鼻咽頭炎（5.0％、5.0％）がみられた。　著者は、「ビルダグリプチンは、高齢の2型糖尿病患者の治療において、良好な忍容性を示すとともに個々の患者の目標血糖値（HbA1c）の達成に寄与することが明らかとなった。これらの知見は現行のADA/EASDなどのガイドラインの勧告を支持するものである」と結論し、「本研究は、2型糖尿病治療のエンドポイントとして個々の患者のHbA1cの目標値を用いる方法が実行可能であることを示した初めての臨床試験である」としている。

　米国・アルベルト・アインシュタイン医学校のRobert S. White氏らは、70歳以上住民ベースの縦断的追跡研究の結果、非悪性黒色腫皮膚がんの人は、同皮膚がんを有さない人と比べて、アルツハイマー病（AD）の発症リスクが有意に低いことを明らかにした。同関連は、ADが疑われる例や脳血管性AD、その他あらゆる認知症ではみられなかったことも示され、著者は「アルツハイマー病には特異的な神経保護が存在することが推察された」と報告している。Neurology誌オンライン版2013年5月14日号の掲載報告。　研究グループは、ニューヨーク市民対象のエイジング疫学研究「アインシュタイン・エイジング研究」において、非悪性黒色腫皮膚がん（NMSC）とADとの関連について調べた。対象は、70歳以上のボランティア住民で、年1回の評価と、多領域の医師による診断コンセンサスが続けられた。自己申告に基づき、がんの症状およびタイプの情報を入手し、Cox比例ハザードモデルを用いて、NMSCとその後に発症した認知障害リスクとの関連を調べた。また、ADとNMSCの生物学的特異的関連性を導き出すために、「AD限定群」（見込みあるいは可能性があると診断された症例）、「全AD群」（前記に加えて混合型AD/脳血管性認知症）、「全原因認知症群」の3つのネスティッドアウトカム群を設定して検討した。　主な結果は以下のとおり。・追跡を受けたのは、1,102人（登録時の平均年齢79歳）であった。・人口統計学的および高血圧、糖尿病、冠動脈疾患で補正後の被験者において、NMSC（被験者群で優勢であった）とAD限定群のリスク低下との有意な関連が認められた（ハザード比：0.21、95％CI：0.051～0.87、p＝0.031）。・APOE ε4遺伝子型データが入手できた769例について、APOE ε4アレルの数をモデルに組み込んで分析した結果、有意ではなかったが同程度の強さの関連性が認められた。・一方、NMSCと全ADあるいは全原因認知症との有意な関連は認められなかった。・今回の住民ベースの縦断的追跡研究により、70歳以上のNMSC患者は、NMSCではない人と比べて、ADの発症リスクが有意に低いことが示された。・その他のAD（全AD）や全原因認知症と診断された非特異的ADでは、その関連性が減弱あるいは消失したことから、アルツハイマー病に特異的な神経保護が存在することが推察された。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ “重症にきび”はうつ病のリスク！？ 睡眠障害と皮膚疾患、夜間のひっかき行動は睡眠ステージと関連

　2013年5月28日（火）都内にて、「大きく変わったインスリン療法」をテーマにセミナーが開催された（サノフィ株式会社開催）。演者である順天堂大学大学院の河盛 隆造氏（スポートロジーセンター・センター長）は、「古くからあるインスリンを効果的に使うことで、糖尿病治療の可能性がさらに広がる」と期待を述べた。　講演後半では、浜松医科大学の釣谷　大輔氏（第二内科）から超速効型インスリンであるインスリン グルリジンによる食後血糖コントロールの意義が語られた。　以下、内容を記載する。【インスリンはいまだmagic drug】　インスリンは1921年に発見された。2021年にはインスリン発見から100年を迎えるが、インスリンはいまだにmagic drugである。現在では、血糖自己測定により主治医は糖尿病患者の血糖値を診察室にいながら把握することができる。しかし、今なおインスリンの普及は進まず、インスリンが臨床現場で効率よく用いられているとはいえない。インスリンの使い方次第では、今以上に良好な血糖コントロールにつながる可能性がある。　【糖尿病、とくに食後高血糖は心血管イベントにつながる】　糖尿病患者において、心血管イベントリスクが非糖尿病に比べて増加することはよく知られている。実際、アテローム血栓性脳梗塞で入院した患者のうち、糖尿病、耐糖能異常を有する割合は80％以上との報告もあり、心血管イベント抑制を意識した治療が重要とされている。とくに食後血糖が高いほど脳梗塞、CHDの死亡率が高いことも示唆されており、食後の血糖管理が重視されるようになってきた。【食後1時間値の血糖コントロールが望ましい】　これを受けて2007年より「食後高血糖の管理に関するガイドライン」が発刊され、2011年度では食後1～2時間の血糖を測定し、食後血糖値は160mg/dL以下に維持することと改訂された。実際、食後2時間値よりも1時間値のほうが高いとする報告が国内外でなされていることから、食後1時間値を参考にした血糖コントロールが推奨される。すでに7点測定を実施しているのであれば、現在食後2時間値を測定しているところを、食後1時間値に変更し、測定してみることも、食後血糖の変動を把握するうえで望ましい。【超速効型インスリンは食後高血糖正常化の選択肢】　この時、わずかな食後高血糖であっても内因性インスリン分泌に与える悪影響が大きいことを理解しておくべきである。ではどう対処すべきか。食後高血糖を正常化し、インスリン分泌を改善するには、一度、インスリンを用いて高血糖を取り除くことが効果的だ。超速効型インスリンはその際の選択肢として有用といえる。【インスリン グルリジンの血糖改善効果】　浜松医科大学の釣谷氏は、近年登場したインスリン グルリジンについての研究結果を紹介した。超速効型インスリンを1日3回使用している2型糖尿病患者25例を対象に、他の超速効型インスリンをインスリン グルリジンに変更したところ、インスリン グルリジン使用時の食後30分、60分後血糖値は、ほかの超速効型インスリン（アスパルト・リスプロ）使用時と比べ低値で（30分値は有意差あり）、グルリジンの血中CPRの変動はほかの超速効型インスリンと比べて改善傾向にあった。釣谷氏はグルリジンの作用発現は早く、食後の早い時間帯での血糖改善が認められていることを述べ、1型糖尿病や低血糖の懸念がある患者、胃切除後、インスリン抗体陽性が疑われる患者にも使いやすいだろう、と期待を述べた。【まとめ】　このような利点をもつインスリンだが、なかなか普及しない事も事実だ。これはインスリンに対する悪いイメージの先行や、注射という製剤ゆえのアレルギーが大きいためと予想される。しかし、現在のインスリンは痛みも少なく、常温で保存できワイシャツの上からでも打つことができる。何より糖毒性を解除できれば経口薬に戻せる可能性もある。講演後、河盛氏は「インスリンを最後の手段にせずに、的確に、積極的にインスリン療法を施すことで、よりよい治療が患者さんに提供されることを期待したい」と思いを伝えた。

一般内科の医師が、専門の医師に質問をぶつける人気コーナー。今回は「糖尿病」の中でも「インクレチン関連薬」にフォーカスを絞り、回答をいただきました。日常診療で使えるヒントをお届けします！！インクレチン関連薬とインスリンや他の経口血糖降下薬との併用の適応とその効果について、教えてください。インクレチン関連薬と他の経口血糖降下薬との併用適応に関しては、順次追加されており、一覧表のようになっています。また、GLP-1受容体作動薬に関してはリラグルチドが、SU薬との併用が可能であり、エキセナチドに関してはSU薬、メトホルミンとの併用が可能です。効果に関して血糖値に限って言えば、通常は血糖上昇にインスリン分泌を上昇、グルカゴンを低下させます。反対に、血糖値が低下すると、インスリンの分泌を低下させ、グルカゴンを上昇させます。そのため、低血糖発作の出現が抑えられるといわれています。しかしながら、高容量のSU薬との併用により、重篤な低血糖も報告されているため、注意が必要です。併用できる他の糖尿病治療薬の一覧画像を拡大するインクレチン関連薬を含む多剤との併用時の減量の順序や注意すべきポイントについて、教えてください。決まったアルゴリズムなどはないと思います。おそらくはSU薬が中～高容量でそれなりに投与されており、α-GIやメトホルミンが投与されている状況下で、何とか血糖コントロールがされている状況、例えばHbA1c 9％以上という血糖コントロール不良な状態と想定します。まず、SU薬に関しまして、併用により低血糖の頻度が増すとのことから日本糖尿病学会の勧告にしたがい減量を行います。それでも低血糖を起こすようであれば、更にSU薬を減量する必要があると考えます。純然たる薬効だけから考えればα-GIやメトホルミンは、インクレチン関連薬の作用に似た効果も得られるため、残しておきたいところです。しかしながら、年齢や腎機能、肝機能、消化器症状などを診てから減量を検討するのが、実際のところと考えます。インクレチン関連薬を使用するタイミングについて、発症すぐがよいのか、あるいはインスリン導入ぎりぎりまで待った方がよいのか、教えてください。これは難しいところです。あくまでもその患者の病態次第と考えます。年齢や肥満の程度、インスリン分泌能やインスリン抵抗性の程度を評価します。インクレチン関連薬には、多面的作用もあり、禁忌事項がなければ使用可能なわけですが、私の場合はあえてfirst choiceでは投与しません。費用対効果を考えてもメトホルミンやグリニドの投与を先に行い、それでも不十分であれば投与することが多いです。また、基本的にインスリン導入ぎりぎりまで待つ必要はないと考えます。大事なことは、あくまでも膵臓の負荷をとり、少しでも良好な血糖コントロールを得るために薬剤を投与することです。インスリン導入を遅らせるためにインクレチン関連薬を投与するのは、あまりお勧めできません。インクレチン関連薬使用前に、その有効性をある程度予想することはできるでしょうか？今まで投与可能であった他の経口血糖降下薬に関しては、ある程度予想が立ちました。患者の病態を把握し、インスリン抵抗性が首座なのか、インスリン分泌不全が主体なのかを考え、河盛 隆造 氏（順天堂大学大学院文科省事業スポートロジーセンター）が話されるように、「食後に肝臓に流れ込む門脈血中の糖、インスリンの割合を予想し、薬剤を投与する」を念頭に、私は処方してきました。今もその考え方には変わりありません。しかしながら、インクレチン関連薬に関しては、実際の臨床での使用経験が浅いこと、また、単に膵臓を刺激し、インスリンの分泌を促すだけではない作用が報告されていることもあり、予想とは乖離することがしばしばあります。どの薬剤も同様ですが、とくにインクレチン関連薬に関しては、投与してみないとわからない部分が大きいと思います。ご参考までに当院において新規にシタグリプチンが投与された2型糖尿病患者83例のデータをお示しいたします。●対象：当院通院中の2型糖尿病患者83例(インスリン投与： 36、インスリン非投与： 47)●評価項目：シタグリプチン投与前3ヵ月と投与後3ヵ月のHbA1cの推移、体重の推移を観察した●結果：有効例では、投与開始1ヵ月後より、HbA1cの低下が認められた有効例では、インスリン投与、非投与に関わらず有効で平均0.7％のHbA1cの低下が認められた有効例ではBMIの変化は乏しく、無効例ではBMIが上昇していた有効例では、開始前HbA1cが高いほどHbA1cの低下幅が大きかったとなりました。

5月16日より3日間、熊本市で開催された第56回日本糖尿病学会年次学術集会（会長：荒木栄一氏/熊本大学大学院 生命科学研究部代謝内科学分野 教授）において、新しい血糖コントロールの目標値（以下「新目標値」と略す）が発表された。新目標値は、HbA1cに集約され、次の3段階とされる。HbA1c 8％未満→治療強化が困難な際の目標HbA1c 7％未満→合併症予防のための目標HbA1c 6％未満→血糖正常化を目指す際の目標図1 「血糖コントロール目標値」改訂図画像を拡大する図2 2型糖尿病治療の目標と指針画像を拡大する新しい評価分類の策定にあたっては、従来の5段階分類が複雑な目標設定であること、EBMの理念にそぐわない「不可」などの否定的な言葉が使われていること、「優」という呼称にはリスクを考慮せずにHbA1cを下げるべきとの誤解を生む恐れがあることなどを鑑み、学会内で検討が行われた。さらに、近年発表されたACCORD、ADVANCEなどの大規模臨床試験に基づき「低血糖を起こさない血糖管理」を考慮した内容も加味され、策定されたものである。その中には、新目標値を患者と医療者が共に目指す糖尿病治療の目標とすること、HbA1cの国際標準化との整合性、非専門医にも理解・活用しやすいようにできる限り簡素化することというコンセプトが込められている。新目標値は6月1日より運用開始となる。会長の荒木氏は「早期から治療を開始し、HbA1c値7％未満を目指してほしい」と期待を語った。DPP-4阻害薬投与時は、体重増加に注意「低血糖を起こさない血糖管理」といえば、DPP-4阻害薬がすでに欠かせない存在だ。本学会でも多くの使用経験が発表され、効果的な併用薬や症例像が明らかになった。「相性の良い併用薬」への関心も高い。シンポジウム14「インクレチン関連薬の長期展望」では、BG、α-GIとの併用がSU薬と比較して血糖改善効果が高いことなどが報告された。「レスポンダー/ノンレスポンダー」という観点では、シタグリプチンの2年間の追跡調査から血糖コントロール不良群で体重が増加していたことが明らかになった。DPP-4阻害薬の治療効果を得るには、体重増加を来さないことが重要であり、体重増加が認められた際には、速やかな食事指導が有効といえそうだ。DPP-4阻害薬+インスリンで、一定の治療効果同様に、DPP-4阻害薬とインスリンの併用に関する検討結果も発表され、一定の治療効果が報告された。強化インスリン療法、混合製剤2回注射、BOT（Basal Oral Therapy）のいずれのインスリンレジメンにおいても、DPP-4阻害薬であるシタグリプチンの上乗せによりHbA1c値低下効果やCPI改善効果が高まるとの報告も挙がった。ただし、DPP-4 阻害薬がどのインスリンレジメンと相性が良いかに関してはさらなる検討が必要とされた。インスリンからの切り替えカットオフ値は？また、インスリンからGLP-1受容体作動薬リラグルチド（商品名：ビクトーザ）への切り替え試験の結果から、効果不十分な場合の主な原因として内因性インスリン分泌能低下が推測されることが明らかになった。同試験においてデルタC-ペプチド値 1.34ng/mLがカットオフ値として算出されており、今後も継続した検討が期待される。なお、会期中にGLP-1受容体作動薬のエキセナチド（同：バイエッタ）の週1回製剤「ビデュリオン」が発売となった。代表的な副作用である「嘔気・嘔吐」の発現率はバイエッタと比べて少ないとの報告も挙がっており、週1回投与によるアドヒアランス改善とともに臨床での活用が期待される。新薬も期待！SGLT2阻害薬、GPR40作動薬、GK活性化薬このほか、新規作用機序をもった薬剤も次々と登場予定だ。シンポジウム2「今後期待される新規糖尿病治療薬」においても複数の新薬が取り上げられた。原尿からのブドウ糖再吸収を減らし、ブドウ糖を尿から排泄させる、「SGLT2選択的阻害薬」は、国内申請中のイプラグリフロジン（アステラス製薬/寿製薬）、ルセオグリフロジン（大正富山）を筆頭に6品目が後期開発段階にある。その後に続く薬剤としてGPR40作動薬にも注目が集まる。Ｇ蛋白質共役型受容体（GPCR）の一つであるGPR40に作用し、グルコース濃度に依存してインスリン分泌を促す特性をもつ薬剤である。GPR40作動薬は低血糖の誘発リスクが低いインスリン分泌促進薬として期待されており、現在開発中の薬剤にTAK-875（武田）がある。そのほか、膵β細胞でのインスリン分泌能増強作用と肝での糖利用亢進作用を有するGK（グルコキナーゼ）活性化薬も研究が進んでいる。編集後記インクレチン関連薬の発売、ACCORDの結果などを経て、「低血糖を来さない糖尿病治療」の重要性は臨床現場でも一般化した。今回発表されたHbA1cの新目標値も、この考えに基づいている。すでに、血糖値はひたすら下げるものではなくなった。今後は、患者さん一人ひとりに合った治療目標を設定し、薬剤を効果的に使いながら血糖をコントロールしていく必要がある。会長の荒木氏は、「あなたとあなたの大切な人のために～Keep　your A1c below 7%～」を合言葉に糖尿病の予防と治療の向上に取り組む、とする「熊本宣言2013」を発表した。われわれも、医療情報メディアの一端を担う者として、最新かつ適切な情報伝達を通じ、糖尿病治療の発展に貢献していくことをあらためて宣言したい。（ケアネット　佐藤 寿美/稲川　進）

　複数の心血管疾患リスクを有するプライマリ・ケア患者について、魚由来のn-3系多価不飽和脂肪酸の連日服用は、心血管死および罹患の低下に結びつかないことが、Maria Carla Roncaglioni氏ら860人の医師が参加したイタリア全国開業医ネットワークのリスク・予防研究共同研究グループによる二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、報告された。先行研究においてn-3脂肪酸は、アテローム性動脈硬化 、炎症に対する有益な効果により、心血管疾患リスクを低減する可能性が示唆され、心筋梗塞や心不全既往患者において有益であると明文化されていた。NEJM誌2013年5月9日号掲載の報告より。1万2,513例をn-3脂肪酸連日1g投与群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、n-3脂肪酸について示されている有益な効果が、心筋梗塞非既往だが複数の心血管リスク因子あるいはアテローム性動脈硬化性疾患を有する患者においても認められるのか、評価することを目的とした。　2004年2月～2007年3月の間に、試験に参加した860人の医師の下で登録された合計1万2,513例（平均年齢64.0歳、男性61.5％）を、n-3脂肪酸投与群（連日1g、6,244例）かプラセボ投与群（オリーブオイル、6,269例）に無作為化し追跡した。　主要エンドポイントは、当初、死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の累積発生率と規定された。しかし、1年時点でイベント発生率が予想よりも低いことが判明したため、心血管系による死亡までの期間、あるいは心血管系による入院までの期間に修正された。心血管系による死亡・入院までの期間について、補正後ハザード比0.97、p＝0.58　被験者の特性では、糖尿病＋心血管リスク因子が≧1が最も多く、5,986例（47.9％）の患者でみられた。アテローム動脈硬化性疾患歴ありは3,691例（29.5％）で、2,602例（20.8％）は糖尿病以外に4つ以上の心血管リスク因子を有していた。　結果、フォローアップ中央値5年時点において、主要エンドポイントの発生は、1万2,505例の解析群において1,478例（11.8％）であった。n-3脂肪酸群（6,239例）における発生は733例（11.7％）、プラセボ群（6,266例）における発生は745例（11.9％）であり、補正後ハザード比は0.97（95％信頼区間：0.88～1.08、p＝0.58）で、n-3脂肪酸服用による有益な効果は認められなかった。　同様の非有益効果を示す結果は、すべての副次エンドポイントにおいても認められた。

2型糖尿病は、膵β細胞からのインスリン分泌の低下と、末梢組織におけるインスリン抵抗性の増大の双方の病態によってもたらされる疾患である。日本人の2型糖尿病にあっては、食事や運動などの生活習慣の改善によってインスリン抵抗性は改善するものの、インスリン分泌は改善しないことが知られている。そのため、糖尿病の薬物治療においては、病態の進展とともにタイミングよくインスリン分泌促進系の薬剤を併用する必要があることが少なくない。　インスリン分泌薬として広く用いられているスルホニル尿素薬（SU薬）は、膵β細胞のK-ATPチャネルを刺激してインスリン分泌を持続的に促す薬剤であり、その副作用としての「低血糖」が常に問題となる。そのため、単剤では低血糖をひきおこすことなく血糖値に応じてインスリン分泌を促進するインクレチン薬として、DPP-4阻害薬が発売以来おおくの糖尿病患者に用いられている。　この論文は、DPP-4阻害薬として最も広く用いられているシタグリプチン（商品名：ジャヌビア、グラクティブ）の安全性について、地域住民ベースの後ろ向きコホート研究で検討した成績である。米国における医療保険申請に関連した商業的なデータベースを用い、2004年から2009年の間に新規に経口糖尿病治療薬の投与が開始された2型糖尿病患者を抽出して、死亡、医療保険の終了となった場合はそれまでの期間、それ以外の場合は2010年12月まで追跡をしている。　解析の対象となったのは72,738人、平均年齢52歳、男性54％、虚血性心疾患の既往は9％、糖尿病に関連した合併症の併発率は9％であった。シタグリプチンの投与患者は8,032人（11％）で、平均年齢52歳、男性57％、虚血性心疾患の既往は11％、糖尿病に関連した合併症の併発率は10％であった。そのうち、7,293人（シタグリプチン投与患者の91％）は他の経口薬の追加治療としてシタグリプチンが用いられていた。　すべての原因に起因する入院および死亡をエンドポイントとしてCox比例ハザードモデルで解析した結果、シタグリプチン使用者の入院および死亡率はシタグリプチン非使用者と同等であった（調整ハザード比0.98、95%信頼区間0.91～1.06）と報告されている。虚血性心疾患の既往を有する患者でも調整ハザード比1.10、95％信頼区間0.94～1.28、推定GFR 60mL/分未満の腎機能低下患者においても調整ハザード比1.11、95％信頼区間0.88～1.41であり、シタグリプチン投与によって入院や死亡のリスクは増大しないと結論づけている。　本論文はシタグリプチンの安全性を評価するものであるが、DPP-4阻害薬の安全性に関しては、シタグリプチンないしはエキセナチドを投与した脳死ドナー8例の膵病理所見において3例にグルカゴンの発現を認める微小腺腫、神経内分泌腫瘍が認められたとの報告もあり（Butler AE et al. Diabetes. 2013 Mar 22.）、今後も慎重な姿勢で見守る必要があると考えられる。

　テレビゲームを用いたバーチャルリアリティ・エクササイズ（VRE）プログラムは、2型糖尿病の高齢者における転倒リスクの減少に、実行可能かつ効果的であることが、韓国・三育保健大学　Sunwoo Lee氏らの研究で明らかになった。VREプログラムは、転倒リスクの高い高齢糖尿病患者をゲームに没頭させることで、エクササイズの効果を最大限に引き出し、バランス、いすから立ち上がる時間、歩行スピード、歩調、転倒回数を有意に改善させるという。Diabetes Technology & Therapeutics誌オンライン版2013年4月5日号の報告。　高齢者の糖尿病は、転倒リスクの上昇と関連があると報告されている。　本研究では、VREプログラムが糖尿病の高齢者のバランス、筋力、歩行の改善に効果があるかどうかを調査した。　65歳以上の糖尿病患者55例をVRE群（27例）と対照群（28例）に無作為に割り付け、VRE群はVREプログラムと糖尿病教育、対照群は糖尿病教育のみを受けた。VREプログラムは、テレビゲームを使用し（PlayStation®2、ソニー、東京、日本）、50分間ずつ、週2回、10週間行った。バランス、筋力、歩行、転倒に対する影響は、試験開始時と試験後に測定した。測定には、片足立ちテスト、Berg Balance Scaleによるバランス能力評価、FRT（Functional Reach test）、TUG（Timed Up-and-Go）、10 回いす立ち上がりテストなどの臨床検査、および歩行分析を用いた。転倒に対する影響を調査するために、自記式アンケートを使用した。　その結果、VRE群は対照群と比較し、バランス、いすから立ち上がる時間、歩行スピード、歩調、転倒回数が有意に改善した。