過体重、肥満がさまざまな病気の危険因子になることはよく知られた事実である。しかし、その一方で肥満パラドックス1）に関する報告もあり、肥満が病気の発症、死亡に対して保護的に働く可能性を示唆する論文も散見されるが、最近では選択バイアスと交絡因子とで説明可能であるとの考えが主流である。また、健常人では体重変動が独立した心血管疾患危険因子になることはすでに報告されているが、これまでの対象とは異なり本研究においては心血管疾患を有し、LDLコレステロールが130mg/dL未満の患者を対象にしたTNT試験2,3）の事後解析に基づく臨床研究の成果として、NEJM誌2017年4月6日号に掲載された米国・ニューヨーク大学医学部Sripal Bangalore氏らの論文を取りあげコメントする。方法：アトルバスタチンを使った低比重リポタンパク（LDL）コレステロール低下の有効性と安全性を評価する新規標的治療（TNT）試験の事後解析が行われた。ベースライン時と追跡調査時に測定された体重から、個人内変動を計算した。主要エンドポイントは、全冠動脈イベント（冠動脈心疾患による死亡、非致死的心筋梗塞、心停止からの蘇生、血行再建、狭心症の複合）とし、副次的エンドポイントは、全心血管イベント（全冠動脈イベント、脳血管イベント、末梢血管疾患、心不全の複合）、死亡、心筋梗塞、脳卒中とした。結果：9,509例を対象として、危険因子、ベースライン脂質値、平均体重、体重変化で補正すると、体重変動（連続した変動測定値の平均とし、時間依存性の共変量として用いた）が1標準偏差（SD）増加するごとに、全冠動脈イベント（2,091件、ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：1.01～1.07、p＝0.01）、全心血管イベント（2,727件、HR：1.04、95％CI：1.02～1.07、p＜0.001）、死亡（487件、HR：1.09、95％CI：1.07～1.12、p＜0.001）のリスク上昇に関係していた。調整後モデルでは、体重変動の最高五分位群は、最低五分位群と比較して、冠動脈イベントのリスクが64％、心血管イベントのリスクが85％、死亡リスクが124％増加し、心筋梗塞リスクも117％、脳卒中リスクも136％、新規糖尿病リスクも78％、有意に増加した。コメント：本研究は冠動脈疾患を有する患者においても、これまでの危険因子と独立して、体重変動が大きくなると死亡率および心血管疾患イベントの発生率がさらに増加することを明らかにした。心血管疾患を有する場合にベースラインからの体重変動に大きな影響を与える恐れのある心不全に起因する体液貯留が体重変動にどれほど関与しているか気になるところであるが、今回の解析対象からNYHA class IIIおよびIVの心不全症例が前もって除外されているために体液貯留の関与は無視できると考えられた。体重変動をこれまでの冠動脈疾患や死亡の危険因子とは独立したリスクファクターとして受け止め、日常の体重測定の持つ意義を真摯に受け入れ、日々の体重測定を欠かさないよう生活の中での自己健康管理法の重点測定項目として心がけることが重要である。この論文は体重継続測定の臨床意義に新しい見方を加えた意義深い論文とみることもできるのではないか。参考文献1）Uretsky S, et al. Am J Med. 2007;120:863-70.2）LaRosa JC, et al. Am J Cardiol. 2007;100:747-52.3）Waters DD, et al. Am J Cardiol. 2004;93:154-158.

ポケットに入る内分泌代謝内科の役に立つ知見研修医・家庭医・一般内科医が「遭遇する頻度の高い」および「頻度は低いが絶対に見逃してはいけない」疾患症候に絞り、臨床上のポイントをまとめた内分泌代謝内科のポケットマニュアル。「フィジカルから内分泌疾患を診断する！」（徳田安春）、「総合診療医と専門医の一問一答」（南郷栄秀・岩岡秀明）など目玉企画も満載でお届け。すべての医師の必読書！画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。    内分泌代謝内科グリーンノート定価3,200円 + 税判型B6変型判頁数238頁発行2017年4月編著岩岡 秀明Amazonでご購入の場合はこちら

第24回　1kgやせるために減らすべきカロリーは【Tips編】

　奈良県立医科大学の石井 均氏らの研究グループによる大規模レジストリ研究で、男性の2型糖尿病患者では、血清尿酸値が高いほど糖尿病性網膜症の発症リスクが増加することがわかった。この研究で、血清尿酸値が男性2型糖尿病患者の糖尿病性網膜症の発症リスクを予測する有用なバイオマーカーである可能性が示唆された。Diabetes/metabolism research and reviews誌オンライン版2017年4月26日号に掲載。　本研究は、天理よろづ相談所病院（奈良県）の内分泌内科に通院する糖尿病患者を対象とした大規模レジストリ（Diabetes Distress and Care Registry at Tenri：DDCRT 13）から、2型糖尿病患者で糖尿病性網膜症ではない1,839例のデータを用いた。ベースラインの血清尿酸値と糖尿病性網膜症の発症における独立した関連性を評価するためにCox比例ハザードモデルを使用し、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・2年間の観察期間中に188例（10.2％）が糖尿病性網膜症を発症した。・男性患者の糖尿病性網膜症発症における多変量調節ハザード比は、血清尿酸値の第1四分位に対して、第2四分位で1.97（95％CI：1.14～3.41、p＝0.015）、第3四分位で1.92（同：1.18～3.13、p＝0.008）、第4四分位で2.17（同：1.40～3.37、p＝0.001）であった。・女性患者では発症リスクの増加はみられなかった。

　2017年4月10日、メディアセミナー「乾癬治療における生物学的製剤の最新エビデンスと今後の展望～乾癬の発症機序から考える最新治療戦略～」が開催された（主催：アッヴィ合同会社）。本セミナーでは、演者である佐藤 伸一氏（東京大学大学院 医学系研究科 皮膚科学 教授）が、「乾癬治療における生物学的製剤治療の意義」と題した講演を行った。　乾癬は、赤い発疹である「紅斑」、皮膚が盛り上がる「浸潤」、銀白色のカサブタのような「鱗屑」や皮膚がはがれ落ちる「落屑」を特徴とする疾患で、慢性・再発性の炎症性角化症として知られている。乾癬への罹患は、がん、高血圧、心筋梗塞などよりも患者の生活の質（QOL）を低下させるとの報告もあり1）、乾癬の治療法選択においては、疾患の重症度を改善させるだけでなく、患者のQOLを考慮することも重要となる。乾癬は皮膚だけの病気ではない　乾癬は、皮膚症状以外にも何らかの疾患を併発することが多く、発症頻度の高い併存疾患としては、メタボリックシンドローム、高血圧、脂質異常症、糖尿病などが挙げられる。『世界乾癬レポート2016』には、乾癬マネジメントに高血圧などの関連疾患や心筋梗塞などの併存症のスクリーニングも含まれると記載されており2）、その重要性がうかがえる。乾癬と併存疾患との関係について佐藤氏は、重症乾癬患者の死因は心血管病変が最も多いとの報告3）を紹介したうえで、乾癬は「皮膚だけの病気ではなく、全身に影響を与える皮膚疾患」と解説した。乾癬とサイトカインの関係　乾癬の病態は、「腫瘍壊死因子（以下、TNF）-α」、「インターロイキン（以下、IL）-23」、「IL-17」といった炎症性サイトカインが連続的に働くことで生じると考えられている。　TNF-αは乾癬発症メカニズムの上流に位置しており、乾癬以外にもさまざまな炎症性疾患に関与している。本講演では、乾癬患者における心血管系イベント発生率をTNF-α阻害薬が低下させるとの報告4）も紹介された。一方、乾癬発症メカニズムの下流に位置するIL-17を標的とする治療は、乾癬に対してよりピンポイントに効果を発揮すると期待されており、近年、IL-17関連の生物学的製剤が相次いで発売された。佐藤氏は、乾癬とサイトカインの関係性を踏まえて、「乾癬の重症例では併存疾患が多いため、TNF-α阻害薬を用いることが望ましい」と自身の考えを述べた。　乾癬の病態理解が深まり、現在では乾癬に対していくつもの生物学的製剤が承認されている。佐藤氏は、これらの使い分けについて、「皮膚症状の重症度ではなく、併存疾患の有無などを考慮して製剤を使い分けることが合理的」との見解を示した。

　自転車通勤は心血管疾患（CVD）・がん・全死因死亡のリスク低下と、徒歩通勤はCVDのリスク低下とそれぞれ関連していることが、英国・グラスゴー大学のCarlos A Celis-Morales氏らによる、前向きコホート研究の結果、明らかにされた。徒歩通勤や自転車通勤は、日常の身体活動を高めることができる方法として推奨されている。先行研究のメタ解析（被験者17万3,146例）において、有害な心血管転帰のリスク低下と関連することが報告されていたが、同報告の結果は、心代謝性エンドポイント（高血圧、糖尿病、脳卒中、冠動脈心疾患、CVDなどの発生）の範囲が不均一で徒歩通勤か自転車通勤かの区別がなされておらず、限定的なものであった。BMJ誌2017年4月19日号掲載の報告。26万3,450例を前向きに追跡　研究グループの検討は、2007年4月～2010年12月の英国内22地点からの英国バイオバンクの参加者26万3,450例（うち女性52％、平均年齢52.6歳）を対象に行われた。仕事場までの通勤手段（非アクティブ、自転車、徒歩、混在）を曝露変数として用い、主要アウトカム（致死的・非致死的CVDおよびがん、CVD死、がん死亡、全死因死亡）の発生について評価した。　結果、追跡期間中央値5.0年（四分位範囲：4.3～5.5）の死亡発生は2,430例で、うちCVD関連死496例、がん関連死1,126例であった。また、がん発生は3,748例、CVD発生は1,110例であった。自転車通勤は、全死因死亡、がん発生・死亡、CVD発生・死亡とも有意に低下　最大限補正モデルにおいて非アクティブ群と比較して、自転車通勤群は、全死因死亡（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.42～0.83、p＝0.002）、がん発生（0.55、0.44～0.69、p＜0.001）、およびがん死亡（0.60、0.40～0.90、p＝0.01）のリスクが有意に低かった。同様に自転車通勤を含む混在群も、全死因死亡（0.76、0.58～1.00、p＜0.05）、がん発生（0.64、0.45～0.91、p＝0.01）、およびがん死亡（0.68、0.57～0.81、p＜0.001）のリスクが有意に低かった。　CVD発生のリスクについてみると、自転車通勤群（0.54、0.33～0.88、p＝0.01）、徒歩通勤群（0.73、0.54～0.99、p＝0.04）ともに有意な低下が認められた。CVD死についても、自転車通勤群（0.48、0.25～0.92、p＝0.03）、徒歩通勤群（0.64、0.45～0.91、p＝0.01）ともに有意な低下が認められた。　一方で、徒歩通勤群は、全死因死亡（1.03、0.84～1.26、p＝0.78）、がん関連アウトカム（がん発生：0.93、0.81～1.07、p＝0.30、がん死亡：1.10、0.86～1.41、p＝0.45）について、統計学的に有意な関連はみられなかった。徒歩通勤を含む混在群も、測定アウトカムのいずれについても顕著な関連はみられなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「アクティブ通勤を促進・支援するイニシアティブによって、死亡リスクを減らし、重大慢性疾患の負荷を減らせるだろう」とまとめている。

第20回 米国の電子カルテ事情日本でも電子カルテが一般的になっていますが、米国では電子カルテのことをElectrical Medical Record (EMR)と言います。今回は、米国におけるEMR事情について書いてみたいと思います。米国のEMRの特徴の1つとして、どこからでもアクセスできるというのが挙げられます。「今日は疲れたから、残りのカルテは家で書きます」といった感じで、インターネットで世界中のどこからでも電子カルテにアクセスできます。実際、私も帰国時に日本から米国の患者に処方したり、カルテをフォローしたりすることがあります。日本でも電子カルテが登場して久しいですが、インターネットを介して患者のカルテにアクセスするのはまだ一般的でないかもしれません。Medscapeのリポートによると、2016年の段階で91%の医師が電子カルテを使用しており、これは2012年の74%から比べても大幅な増加です。その中でも、41%と圧倒的なシェアを誇るのがEPICというシステムです。ほかのEMRと比べても、EPICはuser friendlyで使いやすく、日常臨床を強力にサポートしてくれます。私のいるカリフォルニア大学アーバイン校では、現在はEPICと異なるシステムを使っていますが、評判が悪いため、来年EPICに移行します。乱立していたEMRの会社も徐々に淘汰され、数社に絞られてきているようです。また、同じEMRシステムを使うと、異なる病院間でも情報が共有できるといったサービスもあります。以前いたオハイオ州のシンシナティーという町にはEPIC everywhereというシステムがあり、EPICを使っているシンシナティー市内すべての病院の情報が共有されていました。ほかの病院の情報に簡単にアクセスできると、無駄な検査を減らすことができます。EMRは、入院時に必要なオーダーを入れないとオーダーを完了できないシステムになっています。例えば、深部静脈血栓症（DVT）予防は、入院時に必須のオーダーセットに入っているため、オーダーせずに患者を入院させようとすると、ブロックサインが現れ、入院させることが難しくなっています。このようなシステムは日本の電子カルテにもあると思います。また、代表的なEMRのシステムには、ガイドラインに準じたクリニカルパスが組み込まれています。　主なものとしては、敗血症ショックセット、糖尿病ケトアシドーシス（DKA）セット、急性冠動脈症候群（ACS）セットなどが挙げられます。例えばACSで入院すると、ヘパリン、アスピリン、クロピドグレル、スタチン、β遮断薬をクリック1つで選択するだけですから、確かに処方し忘れなどは減ります。オーダーセットは非常に楽ですし、DKAなどは勝手に治療が進んでいき、うまくいけば入院時のワンオーダーで、ほぼ退院まで辿り着けるかもしれません。しかしながら、一方で医者が状況に応じて考えなければいけないことが減り、時には危険なことも起こります。患者の状態は、1人ずつ異なりますから、tailor madeな治療が必要になります。実際、DKAで入院した患者がDKAオーダーセットによる多量の生理食塩水で心不全を起こすというようなことは、何度も見てきました。このほか、EMRで問題となっているのは、いわゆる“copy and paste”です。デフォルトのカルテでは、正常の身体所見が自動的に表示されます。注意を怠ると、重度の弁膜症患者にもかかわらず「雑音がない」とか、心房細動なのに脈拍が“regular”などといった不適切な記載となります。実際に、このようなことはしょっちゅう見受けられます。他人のカルテをコピーすることも日常茶飯事なので、4日前に投与が終わったはずの抗生剤が、カルテの記載でいつまでも続いているということもあります。Medscapeの調査でも66%の医者が“copy and paste”を日常的に（時々から常に）使用しているとのことでした。外来でのEMRは、Review of System、服薬の情報、予防接種（インフルエンザ、肺炎球菌）、スクリーニング（大腸ファイバーなど）などをすべて入力しなければ、カルテを終了（診察を終了）できなくなっています。こうした項目を入力しないと医療点数（診療費）に関わってくるからです。その結果、EMRに追われてしまい、患者を見ないでひたすらコンピューターの画面を見て診療しているような状況に陥りがちです。こうなると、自分がEMRを操作しているのか、EMRに操作されているのかわからなくなります。いろいろな問題がありますが、EMRは日々進歩している印象があります。使い勝手は良いのですが、最終的には医者自身が頭を使わければ患者に不利益が被ることもあるため、注意が必要です。

　最近の観察研究では、白米摂取と糖尿病リスクの間に正の相関関係が、また、緑茶・コーヒー摂取と糖尿病リスクの間に保護的な関連が示唆されている。しかし、これらの飲食物の相互作用は検討されていない。今回、九州大学の平田 明恵氏らが実施したわが国の高齢者における前向き研究において、米の摂取量と糖尿病リスクの正相関は女性でのみ認められ、その相関は緑茶を多く摂取することで抑制される可能性が報告された。Asia Pacific journal of clinical nutrition誌2017年5月号に掲載。　本研究のベースライン調査（2004～07年）に参加した日本人の男女のうち、1万1,717人（91％）が追跡調査（2010～12年）に応じた。多重ロジスティック回帰分析を用いて、穀物食品（米、パン、麺など）、緑茶、コーヒーのそれぞれで摂取量別の糖尿病発症のオッズ比を算出し、さらに米摂取による糖尿病リスクの増加が緑茶とコーヒーの摂取でどう変化するかを調べた。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病の新規発症が464例で確認された。・女性のみ、米の摂取量と糖尿病発症の間に正相関が示され（傾向のp＝0.008）、緑茶の摂取量と糖尿病発症の間に逆相関を示した（傾向のp＝0.02）。・コーヒーは男女共に糖尿病発症との関連が認められなかった。・緑茶摂取量による層別解析で、緑茶を1日7杯以上摂取する女性では、米の摂取量と糖尿病発症の関連が消失した（相互作用のp＝0.08）。

　2型糖尿病（DM）患者の大腸がんリスクについて、オランダ・マーストリヒト大学のSander de Kort氏らが、DMの診断年齢に注目して検討したところ、大腸がんリスクの増加は、DMの診断年齢により変化し、55歳未満で診断された男性でリスクがより高いことが示された。Scientific reports誌2017年4月24日号に掲載。　本研究は、Eindhoven Cancer RegistryとリンクしたPHARMO Database Networkの薬局データ（1998～2010年）を用いた。多変量時間依存性Cox回帰分析を用いて、2型DMでない人と比べた2型DM患者の大腸がん発症のハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・259万9,925人年の追跡期間中、大腸がんは、DM患者4万1,716例（平均64.0歳、男性48％）のうち394例、また非DM患者32万5,054例（平均51.2歳、男性46％）のうち1,939例に確認された。・男女共にDMが大腸がんリスクの増加に関連し（HR：1.3、95％CI：1.2～1.5）、とくに2型DMの診断後6ヵ月間、また近位結腸において増加が著しかった。このリスクは55歳未満の男性でより高かった（HR：2.0、95％CI：1.0～3.8）。

　スタチンによる動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の1次予防が推奨される患者は、米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）ガイドライン2013年版よりも、米国予防医療サービス対策委員会（USPSTF）の2016年版勧告を順守するほうが少なくなることが、米国・デューク大学のNeha J. Pagidipati氏らの検討で示された。ACC/AHAガイドラインで対象だが、USPSTF勧告では対象外となる集団の約半数は、比較的若年で高度の心血管疾患（CVD）リスクが長期に及ぶ者であることもわかった。研究の成果は、JAMA誌2017年4月18日号に掲載された。1次予防におけるスタチンの使用は、ガイドラインによって大きな差があることが知られている。USPSTFによる2016年の新勧告は、1つ以上のCVDリスク因子を有し、10年間CVDリスク≧10％の患者へのスタチンの使用を重視している。年齢40～75歳の3,416例で2つの適格基準を比較　研究グループは、米国の成人におけるASCVDの1次予防でのスタチン治療の適格基準に関して、USPSTFの2016年勧告とACC/AHAの2013年ガイドラインの比較を行った（デューク臨床研究所の助成による）。　2009～14年の米国国民健康栄養調査（NHANES）から、年齢40～75歳、総コレステロール（TC）値、LDL-C値、HDL-C値、収縮期血圧値のデータが入手可能で、トリグリセライド値≦400mg/dL、CVD（症候性の冠動脈疾患または虚血性脳卒中）の既往歴のない3,416例のデータを収集し、解析を行った。USPSTF勧告で15.8％、ACC/AHAガイドラインで24.3％増加　対象の年齢中央値は53歳（IQR：46～61）、53％が女性であった。21.5％（747例）が脂質低下薬の投与を受けていた。　USPSTF勧告を完全に当てはめると、スタチン治療を受ける集団が15.8％（95％信頼区間[CI]：14.0～17.5）増加した。これに対し、ACC/AHAガイドラインを完全に適用すると、スタチン治療の対象者は24.3％（22.3～26.3）増加した。　8.9％（95％CI：7.7～10.2）が、ACC/AHAガイドラインではスタチン治療が推奨されるが、USPSTF勧告では推奨されなかった。このうち55％が年齢40～59歳であった。この集団は、CVDの10年リスクの平均値は7.0％（6.5～7.5）と相対的に低かったが、30年リスクの平均値は34.6％（32.7～36.5）と高く、28％が糖尿病であった。

潜在性甲状腺機能低下症とその頻度　血中サイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）値は基準範囲にありながら、血中TSHのみが基準値上限を超えて高値を示している場合が潜在性甲状腺機能低下症である。血清TSHが10μU/mLを超え、血清FT4が基準値を下回っている場合は顕性甲状腺機能低下症と診断される。潜在性甲状腺機能低下症の診断には血清TSHの測定が最も重要であるが、TSH値の基準値の上限は加齢に伴い変化し、40歳以上では10歳ごとに0.3μU/mL上昇すると報告されており1）、日本人においても同様の傾向が確認されている2）。　日本における潜在性甲状腺機能低下症の疫学を検討した聖路加国際病院予防医療センターの成績によれば、頻度は、健診受診者のうち4.03％（38万6,846人中1万5,540人、男性1.99％、女性2.03％）、男女とも加齢とともに頻度が増加することが報告されている3）。潜在性甲状腺機能低下症の治療　潜在性甲状腺機能低下症であることのデメリットとしては、倦怠感などの自覚症状の出現、脂質代謝への悪影響、動脈硬化の進展、心機能の低下、妊婦においては流・早産の増加、児の精神発育遅延などが挙げられる。しかし、潜在性甲状腺機能低下症を治療することに対しての十分なエビデンスは確立しておらず、一般的には、TSHが10μU/mL以上の場合に甲状腺ホルモンを補充することが多いものの、TSHが10μU/mL未満の「軽症」患者にどのように対応するかについては意見の一致をみていない。日本甲状腺学会の「Subclinical hypothyroidism潜在性甲状腺機能低下症：診断と治療の手引き」にはTSHが10μU/mLを持続して超える場合に補充を行うとしながらも、甲状腺ホルモンを補充することの有用性と危険性を勘案し、個々の患者の状況を総合的に判断して補充の適応を考慮すべきとしている4）。一般に、抗甲状腺ペルオキシダーゼ（TPO）抗体が陽性の場合には顕性甲状腺機能低下症に移行しやすいことが知られており、慢性甲状腺炎などの疾患が背景に隠れていないかどうかを判定することも重要である。また、甲状腺ホルモンを補充することの有害性としては、潜在性冠不全の顕性化、心房細動の誘発、骨粗鬆症の進行などが挙げられ、80歳以上の高齢者では慎重に治療の適否を判定すべきである。高齢潜在性甲状腺機能低下症患者への対応　NEJM誌オンライン版2017年4月3日号に65歳以上の高齢潜在性甲状腺機能低下患者を対象として甲状腺ホルモンを投与することの有用性を検討した無作為二重盲検プラセボ対照試験の結果が掲載されている5）。737名（女性396名）、平均年齢74.4歳の潜在性甲状腺機能低下症患者に甲状腺ホルモンを投与しても、甲状腺機能低下症の症状や甲状腺関連QOLに関した質問票の疲労感のスコアには差を認めないという結論が示されている。甲状腺ホルモンを補充することの有害事象である、心房細動や心不全、骨粗鬆症の出現についても差はなかったという。甲状腺自己抗体の測定は実施しておらず、慢性甲状腺炎患者の頻度などは勘案されていない。この臨床試験の結果を日常診療の現場に即座に置き換えることの有用性についてはさらなる検証が必要である。とはいえ、顕性の甲状腺機能低下症患者はもちろん治療の対象となるが、TSHの異常のみを指摘された潜在性甲状腺機能低下症の高齢者に対しては、慌てることなく、十分な経過観察を行い、甲状腺ホルモンの補充の必要性についても慎重に考えてよいといえる。参考文献1）Boucai L, et al. Thyroid. 2011; 21: 5-11.2）Yoshihara A, et al. Thyroid. 2011; 58: 585-588.3）武田京子．日本甲状腺学会誌.2015;6:95-98.4）網野信行ほか．ホルモンと臨床.2008;56:705-724.5）Stott DJ, et al. N Engl J Med. 2017 Apr 3. [Epub ahead of print]

　1型糖尿病患者への網膜症スクリーニングについて、当初の網膜症の程度と平均糖化ヘモグロビン値を鑑みることで、適切な実施頻度が明らかになった。現在、同患者には毎年の広角眼底検査が推奨されているが、それに比べて検診の頻度は約6割少なく済み、コスト削減にもつながるという。「糖尿病のコントロールと合併症に関する試験」（DCCT試験）とその長期追跡試験「糖尿病への介入と合併症に関する疫学試験」（EDIC試験）に参加した米国・マサチューセッツ総合病院のDavid M Nathan氏らDCCT/EDIC研究グループが、両試験結果に基づくモデルを検証した結果で、NEJM誌2017年4月20日号で発表した。Markovモデルで増殖糖尿病網膜症などへの進行リスクを予測　研究グループは、DCCT/EDIC試験参加者の眼底写真を用いることで、理に適った網膜症スクリーニングの頻度を明らかにする検討を行った。DCCT/EDIC試験では、30年にわたり、1型糖尿病患者を対象とした糖尿病網膜症スクリーニングの眼底写真撮影を6ヵ月～4年間隔で実施した。　その結果から、当初の網膜症の程度（網膜症なし、非増殖網膜症[軽症・中等症・重症]）によって患者を分類。増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率を、Markovモデルを用いて確定した。同モデルには、網膜症の進行に関連する既知のリスク因子を盛り込んだ。眼検診頻度は58％減少、大幅コスト削減に　全体として、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行する確率は、「網膜症なし・4年間隔」「軽症・3年間隔」「中等症・6ヵ月間隔」「重症・3ヵ月間隔」の患者モデル（当初の程度とスクリーニングを受けた間隔）では、いずれも約5％にとどまった。　しかし、より詳細な患者特性を反映したモデルで、増殖糖尿病網膜症または臨床的に重要な黄斑浮腫に進行するリスクが、平均糖化ヘモグロビン値と密接に関連していることが明らかになった。具体的には、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値6％」の患者の進行リスクは5年間で1.0％だったが、「網膜症なし・糖化ヘモグロビン値10％」の患者では3年間で4.3％だった。　研究グループは、「エビデンスに基づく実用的な計画によって、眼検診の頻度はルーチンの毎年の検査と比較して、20年間で58％低下し、大幅なコスト削減につながった」と述べている。

第23回　塩分を減らす7つの方法【Tips編】

　米国の若年者における1型および2型糖尿病の発症は、2002～12年に有意に増加し、とくに少数人種・民族で増加率が高いことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のElizabeth J Mayer-Davis氏らが行ったSEARCH for Diabetes in Youth Studyで明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月13日号に掲載された。若年期に診断された1型および2型糖尿病は、疾患管理の問題や急性期、慢性期の合併症のリスクによって臨床上および公衆衛生上大きな負担が生じる。研究グループは以前、2001～09年に有病率は1型、2型とも増加したことを確認しているが、糖尿病の最新の疾病負荷をより深く理解するには、発症動向のデータを要するという。20歳未満の罹患率動向をGARMAモデルで評価　本研究は、米国の5つの研究施設が参加し、5つの人種・民族の若年者における1型（0～19歳）および2型糖尿病（10～19歳）の罹患率の動向を調査するために実施された（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所[NIDDK]と疾病管理予防センター[CDC]の助成による）。　分母は国勢調査または医療保険の加入者数から得た。2002～12年の年間罹患率を算出し、一般化自己回帰移動平均（generalized autoregressive moving-average：GARMA）モデルを用いて2年移動平均による動向分析を行った。　若年の1型糖尿病患者は、5,423万9,600人年（年間平均約490万人）の分母から1万1,245例が、2型糖尿病患者は2,802万9,000人年（年間平均約250万人）の分母から2,846例が同定された。1型、2型とも有意に線形増加　1型糖尿病の全体の未調整年間罹患率の推定値は、2002～03年の10万人当たり19.5例から、2011～12年には21.7例に上昇し、年間増加率は1.4％と統計学的に有意であった（p＝0.03）。　調整後の一対比較（pairwise comparisons）における1型糖尿病の年間増加率は、ヒスパニック系が4.2％と非ヒスパニック系白人の1.2％よりも有意に大きかった（p＜0.001）。また、年齢、性別、人種・民族で調整後の1型糖尿病罹患率の相対的年間増加率は1.8％（95％信頼区間[CI]：1.0～2.6、p＜0.001）であった。　2型糖尿病の全体の未調整年間罹患率の推定値は、2002～03年の10万人当たり9.0例から、2011～12年には12.5例に上昇し、年間増加率は7.1％であり有意な差が認められた（人種・民族、性別、年齢によるサブグループの傾向検定：p＜0.001）。　調整後の一対比較における2型糖尿病の罹患率の相対的年間増加率は、非ヒスパニック系白人（0.6％）が非ヒスパニック系黒人（6.3％）、アジア・太平洋諸島系（8.5％）、米国先住民（8.9％）よりも有意に低く（すべての比較でp＜0.05）、ヒスパニック系（3.1％）と米国先住民（8.9％）との間にも有意な差がみられた（p＝0.01）。また、年齢、性別、人種・民族で調整後の2型糖尿病の相対的年間増加率は4.8％（95％CI：3.2～6.4、p＜0.001）だった。　著者は、「1型、2型とも、有意な線形増加を示した」とし、「人口統計学的なサブグループ間の増加率のばらつきは、糖尿病に影響を及ぼす遺伝、環境、行動学的な因子の違いを反映している可能性がある」と指摘している。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「糖尿病ネットワーク（http://www.dm-net.co.jp/）」の動画ページが開きます。■今回の内容「糖尿病ネットワーク」「糖尿病リソースガイド」を運営する創新社がお届けする「糖尿病3分間ラーニング」。今回は「運動」がインスリン分泌へ及ぼす影響を学習します。運動には、筋力の増強、心肺機能の向上、屋外活動の増加、骨粗鬆症の予防、ストレス解消などの効果があるといわれています。では、糖尿病患者が運動をすると、どんなメリットがあるでしょうか。運動療法は、体重の減少だけでなく、運動することでインスリンの分泌をうながし、血糖コントロールに役立つというメリットがあります。そのほか高血糖の抑制と、これに伴う治療薬の効果を上げるなど、多くのメリットがあるようです。詳しくは、上の画像をクリックして、動画でご確認ください。

　主要な心血管イベントに対するスタチンの効果を裏付けるエビデンスはあるが、四肢のアウトカムにおける保護効果をみた研究はほとんどない。今回、台湾・国立陽明大学のChien-Yi Hsu氏らの観察コホート研究により、末梢動脈疾患（PAD）を有する2型糖尿病（DM）患者において、スタチン使用者では非使用者に比べて、下肢切断および心血管死のリスクが低いことがわかった。The Journal of clinical endocrinology and metabolism誌オンライン版2017年4月7日号に掲載。　本研究では、2000～11年までの台湾における全国DMデータベースを用い、DMとPADを有する20歳以上の患者6万9,332例を同定した。これらの患者を、スタチン使用者（1万1,409例）、スタチン以外の脂質低下薬使用者（4,430例）、非使用者（5万3,493例）の3群に分けた。主要アウトカムは下肢切断、副次的アウトカムは院内での心臓血管死および全死因死亡であった。　主な結果は以下のとおり。・スタチン使用者は非使用者に比べ、下肢切断率の低下（調整ハザード比［aHR］：0.75、95％CI：0.62～0.90）、院内心血管死亡の低下（aHR：0.78、95％CI：0.69～0.87）、全死因死亡の低下（aHR：0.73、95％CI：0.67～0.77）と関連していた。・傾向スコアマッチングによる分析において、下肢切断リスクに対するスタチンの効果は一致していた。・死亡の競合リスクを考慮した場合、スタチン使用者のみ、下肢切断リスクの低下（HR：0.77、95％CI：0.61～0.97）および心血管死の低下（HR：0.78、95％CI：0.68～0.89）と関連していた。

　糖尿病を合併した乳がん患者は、糖尿病非合併患者と比べ予後が不良であると言われている。そのため、乳がんの転帰を改善するための抗糖尿病薬の評価が行われるようになった。メトホルミンは、主として肝臓の糖新生を抑制する抗糖尿病薬である。乳がん患者5,464人を対象とした最近のメタアナリシスでは、メトホルミン治療が、乳がん患者の全生存期間（OS）、がん特異的生存率の双方を改善することが報告されている。この研究は、HER2陽性乳がんのアジュバント患者を対象にしたラパチニブの第III相試験ALTTOのサブ解析として行われた。糖尿病合併患者の無病生存期間（DFS）、遠隔無病生存期間（DDFS）、OSを、メトホルミン投与の有無に分けて、糖尿病非合併患者と比較し、メトホルミンが糖尿病合併HER2陽性乳がん患者の転帰を改善するかを評価した。　主な結果は以下のとおり。・糖尿病既往無し患者は7,935例、糖尿病既往有り患者は446例、追跡期間中央値は4.5年であった。・糖尿病既往有り患者446例のうち、メトホルミン治療無し患者は186例、メトホルミン治療有り患者は260例であった。・患者背景は糖尿病既往の有無で異なり、糖尿病既往有り患者は年齢が高く（p＝0.001）、閉経女性が多く（p＝0.001）、BMIが高値で（p＝0.001）、腫瘍サイズが大きかった（p＝0.001）。・全体のイベント発生：DFS 1,205例 14.38％、DDFS 929例 11.08％、OS 528例 6.3％であった。・糖尿病既往有り・メトホルミン治療無し患者のイベント発生：DFS 38／186例 20.43％（多変量HR：1.40、95％CI：1.01〜1.94、p＝0.043）、DDFS 33／186例 17.74％（多変量HR：1.56、95％CI：1.10〜2.22、p＝0.013）、OS 23／186例 12.37％（多変量HR：1.87、95％CI：1.23～2.85、p＝0.004）と、糖尿病非合併患者に比べ有意に高かった。また、これはHR陽性患者にのみみられ、HR陰性患者では関係はみられなかった。・糖尿病既往有り・メトホルミン治療有り患者のイベント発生：DFS 38／260例 14.62％（多変量HR：0.97、95％CI：0.70〜1.35、p＝0.873）、DDFS 33／260例 10.77％（多変量HR：0.91、95％CI：0.62〜1.33、p＝0.638）、OS 20／260例 7.69％（多変数HR：1.15、95％CI：0.73～1.81、p＝0.541）と、糖尿病非合併患者と差はみられなかった。

　スウェーデンでは1998～2014年にかけて、糖尿病患者の心血管イベント発生率が減少し、その減少率は糖尿病ではない人に比べ20～40％大きいことがわかった。致死的イベントも減少したが、その減少率については、1型糖尿病患者は糖尿病でない人と同等、2型糖尿病患者ではより小さかった。スウェーデン・ヨーテボリ大学のAidin Rawshani氏らが明らかにしたもので、NEJM誌2017年4月13日号で発表した。糖尿病患者の死亡や心血管イベントの過剰リスクについて、長期的傾向を調べた大規模な試験はなかった。1型糖尿病患者約3万7,000例、2型糖尿病患者約45万7,000例を追跡　研究グループは、1998～2012年にスウェーデン全国糖尿病患者レジストリに登録された1型糖尿病患者3万6,869例と、2型糖尿病患者45万7,473例について、2014年まで追跡した。　Cox回帰分析と標準化発生率から、死亡や心血管イベント発生についての動向を推定した。すべての被験者について、年齢や性別、居住県（county）をマッチングした対照群と比較した。心血管イベント発生の減少率、対照群より1型で40％、2型で20％大　その結果、追跡期間中の1型糖尿病患者の全死因死亡率の絶対変化は、1万人年当たり－31.4（95％信頼区間[CI]：－56.1～－6.7）、心血管疾患死は－26.0（－42.6～－9.4）、冠動脈性心疾患死は－21.7（－37.1～－6.4）、心血管疾患による入院は－45.7（－71.4～－20.1）だった。　2型糖尿病患者の絶対変化は、同様に全死因死亡率が－69.6（95％CI：－95.9～－43.2）、心血管疾患死は－110.0（－128.9～－91.1）、冠動脈性心疾患死は－91.9（－108.9～－75.0）、心血管疾患による入院は－203.6（－230.9～－176.3）だった。　追跡期間中の心血管イベント発生の減少率は、対照群と比較して1型糖尿病患者では約40％大きく、2型糖尿病患者では約20％大きかった。　また、致死的イベントの減少率については、1型糖尿病患者は対照群と同程度だったが、2型糖尿病患者は対照群よりも小さかった。

　CKD診療のゴールは、腎保護と心血管保護の両立にある。CKD合併高血圧は、降圧による心血管イベントの抑制と、腎機能の低下の抑制を、同時に満たすことで、最善・最良の医療を提供したことになる。RA系阻害薬は、CKD合併高血圧の治療においても、ファーストラインの選択肢として位置付けられている。RA系阻害薬には、特異的な腎保護作用があると信じられていたことから、糖尿病性腎症の発症や進展にはより好ましい選択肢であるとされてきた。一方で、CKD合併高血圧症にRA系阻害薬を使用すると、血清クレアチニンが一過性に上昇することが知られており、本邦のガイドラインでは、以下のような一文が付け足してある。　『RA系阻害薬は全身血圧を降下させるとともに、輸出細動脈を拡張させて糸球体高血圧/糸球体過剰ろ過を是正するため、GFRが低下する場合がある。しかし、この低下は腎組織障害の進展を示すものではなく、投与を中止すればGFRが元の値に戻ることからも機能的変化である。』（JSH2014, p71） 図は、この考えの根拠となるアンジオテンシンIIと、尿細管・平滑筋細胞・輸入輸出細動脈との間の、量-反応関係を示している。アンジオテンシンIIは、選択的に輸出細動脈を収縮させる。いわば、糸球体の蛇口の栓の開け閉めを制御しており、クレアチニンが上昇しGFRが低下する現象は、薬剤効果であり、軽度であれば無害であるとされてきた。糖尿病合併高血圧では、Hyperfiltration説（Brenner, 1996）に基づいた解釈により、RA系阻害薬は糸球体高血圧を解消することから、腎保護効果を期待され、第一選択薬として排他的な地位を築いている。　しかしながら、こうした考えはエキスパート（専門家）の"期待"にとどまっているのが実情で、十分なエビデンスによる支持があるわけではなかった。　RA系阻害薬の腎保護効果について、その限界を示唆した臨床試験として、ONTARGET試験・TRANSCEND試験があげられる[1, 2]。本試験は、ARB臨床試験史上、最大規模のランダム化比較試験であり、エビデンスレベルはきわめて高い。その結果は、或る意味衝撃的であった。ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBとの併用で、有意に33%の腎機能障害を増加させていた。TRANSCEND試験に至っては、腎機能正常群を対象にしたサブ解析で、実薬使用群での、腎機能障害の相対リスクが2.70～3.06であったことが判明した。他にも、RA系阻害薬の腎保護効果に疑問を投げかける臨床試験は、複数認められる。　 eGFRの変化は、アルブミン尿・タンパク尿の変化よりも、心血管イベント予測が鋭敏である[3]。Schmidtらの解析による報告[4]は、RA系阻害薬による”軽微”とされていた腎障害が、腎保護効果はおろか、心血管イベントの抑制にも効果がなかったことを証明した。ガイドラインは、過去の研究成果を積み上げた仮説にすぎない。クリニカル・クェスチョンは有限とはいえ、無数にある。あらゆる選択肢の結果を保証するものではない。専門家の推論や、学術的COIに抵触するような期待に溢れた、あいまいな推奨を断言するような記述は、どこまで許容されるのか。この10年あまりの間、糖尿病合併高血圧や、CKD合併高血圧にRA系阻害薬がどれだけ使用されたのか。そのアウトカムの現実を明らかにした本論文の意義は、学術的な価値だけにとどまらず、診療ガイドラインの限界を示しているともいえる。 1）ONTARGET Investigators, et al. N Engl J Med. 2008;358:1547-1559.2）Mann JF, et al. Ann Intern Med. 2009; 151: 1-10.3）Coresh J, et al. JAMA. 2014; 311: 2518-2531.4）Schmidt M. BMJ. 2017;356:j791.