1 疾患概要■ 概念・定義手足の末端や顔貌の変化など特有な容姿から名付けられた疾患名であるが、成長ホルモン（GH）の過剰分泌により生じる。骨端線閉鎖以前では巨人症（gigantism）を、骨端線閉鎖以降では骨の末端の肥大を示す先端巨大症（acromegaly）を呈する。また、GH過剰状態が長期に持続すると、QOLは低下し、心・脳血管障害、悪性腫瘍、呼吸器疾患などを合併し、生命予後は不良となる。■ 疫学欧米の最近の報告によると、発生頻度（罹患率）は、年間3.5～6.5人/100万人、有病率は125～137人と報告されている。わが国の報告では、片上氏らの宮崎県での調査の結果、罹患率は5.3人/100万人、有病率85人と報告されている。本症に性差はみられず、40～60歳を好発年齢とし各年齢層に広く分布している。■ 病因先端巨大症の99％以上は、下垂体のGH産生腫瘍が原因であるが、ごくまれに気管支や膵、十二指腸などに発生する内分泌腫瘍から、異所性にGH放出ホルモンが過剰に産生される異所性GHRH産生腫瘍や、膵臓がんや悪性リンパ腫での異所性GH産生などが原因となる先端巨大症の報告例がある。■ 病態生理GH産生腫瘍もほかの下垂体腫瘍同様、モノクローナルな腫瘍で、体細胞レベルでの突然変異（somatic mutation）が腫瘍化の原因と考えられてきた。約半数の症例ではGHRH受容体と共役しているGタンパク質のαsubunitであるGsαの活性化変異（gsp変異）が認められる。その結果アデニル酸シクラーゼの活性化が持続し、細胞内のcAMPの増加が維持され、細胞増殖が促進する。一方、家族性にGH産生腺腫を合併する疾患にCarney complex、家族性GH腺腫（isolated familial somatotropinoma:IFS）、多発性内分泌腺腫症（MEN1および4）があるが、弧発性GH腺腫でもこれらの遺伝性疾患の原因遺伝子が検討されたが、不活化を伴う体細胞変異は認められていない。■ 臨床症状症状はGH過剰分泌に基づく症候が主体で、時に下垂体腫瘍が大きな場合には下垂体機能低下、視機能障害、頭痛など占拠性症候が同時に認められる。GHの過剰分泌により、肝臓でインスリン様成長因子-1（insulin-like growth factor 1: IGF-1）が過剰に産生され、これらGH、IGF-1の過剰分泌が長期に続くと、骨、軟部組織、内臓の肥大や変形が生じる。臨床症状としては顔貌の変化、手足の肥大はほぼ全例で認められ、耐糖能の低下、巨大舌、発汗過多も70％以上でみられる。また、先端巨大症では約25％（自験例で13％）の症例でプロラクチン（PRL）の同時産生を認めるため、月経異常（無月経、乳汁漏出）が主訴となることがある（図1、図2、表）。画像を拡大するA:先端巨大症の主な症状B:先端巨大症男性例の顔貌。骨の変形に伴う眉弓部・頬骨部の隆起、下顎の突出がみられ、鼻、口唇の肥大も認める特徴的な先端巨大症顔貌C:左は手指の腫大、皮膚の肥厚、多毛など典型的な先端巨大症の手（右は成人男性健常者）画像を拡大する画像を拡大する1）顔貌の変化眉弓部や頬骨部の隆起、下顎の突出、咬合不全、歯間の開大などが認められ、軟骨、軟部組織、皮膚も影響され、鼻、口唇も肥大し、いわゆる先端巨大症様顔貌を呈する（図1B）。2）骨、関節、結合組織手足の骨は伸び、手足の末端は肥大し、指は厚ぼったく太く丸みをおび、時に手指で小さな物をつまみ上げることが困難となる（図1C）。多角的にはX線検査における手指末節骨先端の花キャベツ様変化また結合組織も肥大によるheel pad（踵骨と足底の間の軟部組織）の肥厚が認められる。時に骨、結合組織の肥厚に伴い、手根管症候群や座骨神経痛、股関節、顎関節、膝関節の変形に伴う痛みも認められる。体型も椎骨の肥大変形により、胸部は後彎、腰部は前彎という独特な体型を呈する。これら骨に生じた変形は通常進行性で不可逆的である。3）皮膚肥厚し、色素沈着や発汗過多により、手掌、足底は常にべたつき、しばしば異臭を伴う。4）臓器肥大肝臓、腎臓、甲状腺などが肥大する。舌の肥大は巨大舌と呼ばれ、声帯の肥大などとともに特徴的な低い声となる（deepening of the voice）。5）循環器高率に高血圧を合併する。これは進行する動脈硬化と細胞外液量の増加が関与すると考えられている。心肥大も多く、最終的には拡張性の心不全を生じ、生命予後を左右する大きな一因となっている。6）呼吸器胸郭、肺の弾性が低下し、換気低下が進行すると慢性気管支炎、肺気腫など器質性変化が生じ、時に呼吸不全となる。また、近年本症は閉塞性の睡眠時無呼吸症候群の一因としても注目されている。7）代謝GHのインスリン拮抗作用が原因で耐糖能の低下、糖尿病が高頻度にみられる。8）占拠性症候下垂体腫瘍の70％以上は、腫瘍径1cm以上のmacroadenomaであるが、視野異常など視機能低下を合併する頻度はそれほど多くはない（自験例で5％）。同様に腫瘍の圧迫による続発性下垂体機能低下症もまれである。■ 予後放置した場合の生命予後は、一般人口と比較すると不良で、標準化死亡率は1.72倍高いと報告される一方、治療によりGH、IGF-1値が正常化すると、その後の生命予後は一般人と変わらなくなると報告されている。また、合併する高血圧、糖尿病、心疾患などの合併症のコントロールも生命予後の改善に寄与する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床所見とGH、IGF-1基礎値診断の基本はまず臨床的所見から先端巨大症を疑うことが重要である。しかし、通常患者が直接専門医を受診することは少なく、早期発見のためにも、合併疾患の治療科である整形外科、呼吸器科、一般内科医などへの本疾患の啓発が重要である。近年、新聞・雑誌や下垂体患者会などからの啓発活動の結果、患者自らがこの疾患を疑い、専門機関を受診するケースも増加している。本疾患が疑われる患者では、まずGH、IGF-1値を含めた下垂体ホルモン基礎値を測定し、GH過剰分泌の有無、他のホルモンの過剰あるいは低下の有無を検討する。重要なことは、GH基礎値は変動が大きく、単回の血中GH基礎値のみでのGH過剰状態の判定は不可能で、同時に必ずGHの総分泌量を反映するIGF-1値を測定することが重要である。臨床所見を認め、IGF-1値が年齢、性別の基準値より明らかに高値を示す場合には、通常先端巨大症と考えてよい（図2）。■ 経口ブドウ糖負荷試験など先端巨大症患者では、GHの抑制がないか、逆説的な増加を示し、0.4ng/mL未満には抑制されない。感度の高い検査で、本疾患が疑われる場合には必須の検査である。この検査は、先端巨大症の診断のみならず耐糖能の評価、治療後の耐糖能低下改善の予測などにも重要な検査である。以上で診断が確実となれば、他の前葉ホルモンの機能評価を兼ねたTRH、CRH、GnRH 3者負荷試験、薬物の効果を予測するドパミン作動薬（ブロモクリプチン）やオクトレオチド負荷試験を施行する。■ 画像検査次に重要なことは腫瘍の状況の把握で、このためには下垂体の精検MRIが最も重要である。通常1cm以下の微小腺腫が2～3割程度を占める。また、下垂体腫瘍が認められない場合には、異所性GHRH産生腫瘍なども考慮する必要がある（図2）。■ その他の検査合併症の評価のため、心機能、呼吸機能、動脈硬化の程度の評価、大腸がんの有無の評価なども重要な検査である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）先端巨大症を呈する下垂体腫瘍の治療の目的は、過剰に産生されているGHの早期の正常化と、腫瘍が大きく圧迫症候を伴っているときには、それらの改善にある。本疾患の治療の原則は、外科的切除が第1選択であるが、手術不能例や患者の同意が得られない特殊な場合、手術で治癒が不可能と考えられる一部の症例、外科的治療でも治癒が得られない場合には薬物療法、放射線療法などの補助療法を追加する。同時に合併症のコントロールも予後の改善からも重要である。先端巨大症の治療の流れを示すフローチャートを図3に示した。画像を拡大する■ 手術療法手術は通常経鼻的アプローチで行われ、これを「経蝶形骨洞手術」と呼び、手術用顕微鏡や内視鏡下に施行されるが、大きな腫瘍や浸潤性腫瘍では、患者の全身状態の改善による周術期のリスクの減少と腫瘍の縮小を目的として、術前短期（1～3回程度）のオクトレオチドLAR（商品名: サンドスタチンLAR）、ランレオチド（同:ソマチュリン）を使用する場合がある。現在のところ下垂体外科を専門とする施設での治癒率は、60～70％と報告されている（図4）。手術での治療成績不良な因子としては、腫瘍の大きさ、海綿静脈洞浸潤の有無などが挙げられる。画像を拡大する■ 薬物療法腫瘍からのGH分泌を抑制し、抗腫瘍効果のあるドパミン作動薬（ブロモクリプチン［商品名: パーロデル］やカベルゴリン［同:カバサール］）、ソマトスタチンアナログ製剤が主に使用されている。それでも効果が不十分な場合には、GHの作用をブロックするペグビソマント（同:ソマバート）が使用される。ただし、ソマトスタチンアナログ製剤やペグビソマントは、有効率は高いものの、きわめて高価であること、ペグビソマントは毎日自己注射が必要なこと、カベルゴリンは保険適用ではないことが欠点である。また、これらの薬剤の効果をより高めるために、多剤薬物療法（combined therapy）も適時試みられている。■ 放射線照射海綿静脈洞内など外科切除困難な部位に腫瘍が残存し、薬物効果が不十分な場合などが適応となる。現在ではγナイフやサイバーナイフなどの定位放射線療法が主体で、従来の放射線療法に比較し、いずれも短時間でより選択的な照射が腫瘍へ可能であり、かつ治療効果発現までの時間も短く（通常1～2年）、正常下垂体、神経組織への障害も少ない。■ フォローアップ通常治療後、治癒基準を満たす症例が再発を呈することはきわめてまれであるが、半年～1年に1度GH、IGF-1検査のフォローが必要である。また、術前の症状の有無により、適時に大腸内視鏡、心エコーなどの定期的フォローも必要となるし、薬物療法施行例では、それぞれの副作用のチェック、さらに放射線療法が行われた症例ではGH、IGF-1はもちろん、下垂体機能低下症の長期にわたるフォローも重要となる。4 今後の展望本疾患の早期発見、早期治療のためには、関連診療科医師へのさらなる啓発活動が重要である。薬物治療法については、オクトレオチドLAR、ランレオチドなどの標準的なソマトスタチンアナログ製剤と比較して、より優れたGHおよびIGF-1の治療目標値への達成が期待されるSOM230（一般名: パシレオチド）が、2016年末にわが国で発売される予定である。また、ソマトスタチンアナログ製剤は、現在1ヵ月に1度の割合で病院での注射が必要となるが、アドヒアランスのより高い経口薬（oral octreotide）がすでに開発されており、近い将来広く臨床応用されることが期待される。5 主たる診療科下垂体疾患・腫瘍を取り扱う内分泌内科、脳神経外科、小児科6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　先端巨大症、下垂体性巨人症（下垂体性成長ホルモン分泌亢進症）平成27年施行の指定難病。先端巨大症は、下垂体性成長ホルモン分泌亢進症（告示番号77）に分類されている。本サイトは「厚生労働科学研究費補助金　難治性疾患克服研究事業　間脳下垂体機能障害に関する調査研究　先端巨大症および下垂体性巨人症の診断と治療の手引き」にリンクされている。アクロメガリー広報センター（ノバルティスファーマ株式会社）先端巨大症ねっと（帝人ファーマ株式会社）いずれも製薬メーカーが運営するサイトであるが、患者向け、医療者向けの両サイトがあり、先端巨大症についての知識や治療法がわかりやすく解説されている。患者会情報下垂体患者の会（下垂会）2005年に下垂体疾患の患者有志が集まり、自分達の病気の難病指定を目標に結成され、現在全国規模で医療講演会や患者会を定期的に開催・活動している。1）Katznelson L, et al. J Clin Endocrinol Metab.2014;99:3933-3951.2）特集 先端巨大症の診療最前線. ホルモンと臨床.2009.3）平田結喜緒 編. 下垂体疾患診療マニュアル 改訂第2版.診断と治療社;2016.4）千原和夫 監修. 改訂版 Acromegaly Handbook.メディカルレビュー社;2013.公開履歴初回2016年10月18日

　認知機能に対するカフェインの保護効果は、ヒト以外の報告で認められている。ヒトに対する研究では一貫性は示されていないが、レビューによると、カフェインの摂取と認知障害や認知症との間に良好な関係がある可能性が示唆されている。米国・ウィスコンシン大学ミルウォーキー校のIra Driscoll氏らは、65歳以上の女性を対象としたThe Women's Health Initiative Memory Studyより、カフェイン摂取と認知障害または認知症疑いの発生率との関連を調査した。The journals of gerontology誌オンライン版2016年9月27日号の報告。　対象は、カフェイン摂取量の自己申告データを有する女性6,467人。認知機能の年次評価のあるフォローアップ10年以下の女性388人は、主要判断を含むIV相プロトコルに基づき、認知症疑いの診断を受けた。カフェイン摂取量のベースラインレベルによりグループ化し、危険因子（ホルモン療法、年齢、人種、教育、BMI、睡眠の質、うつ病、高血圧、心血管疾患の既往、糖尿病、喫煙、アルコール摂取量）で調整した後、認知症疑いまたは複合認知障害発生までの時間分布の違いを評価するため、比例ハザード回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・中央値以上のカフェインを摂取した女性群（平均：261mg）では、中央値以下の群（平均：64mg）と比較し、認知症（HR：0.74、95％CI：0.56～0.99、p＝0.04）、任意の認知障害（HR：0.74、95％CI：0.60～0.91、p＝0.005）発生の可能性が低かった。・本調査結果より、中央値を上回るカフェイン摂取をしている高齢女性では、認知症疑いや認知障害の低オッズが示唆された。これは、カフェイン摂取と加齢性認知障害との逆相関を示した既知の文献と一致していた。関連医療ニュース 日本食は認知症予防によい：東北大 家庭の味が認知症ケアには必要 長生きしても認知症にならないためにできること

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師昔は、どんなスポーツをされていましたか？ 患者学生時代は柔道をしていました。 医師やっぱり！　いい身体をされているから、そうかなって思っていました。 患者けど、今は仕事が忙しくて、全然、運動できていないです。 医師筋トレは、いかがですか？ 患者筋トレは、血圧を上げるんじゃないんですか？（高血圧の患者さんによくある質問） 医師確かに、息こらえをしながら筋トレをすると、血圧が上がります。心配なら、血圧の上がりにくい筋トレがあります。ちょっとやってみましょうか？（アイソメトリックの筋トレを紹介） 患者なるほど。これなら、血圧は上がらないですね。 医師実際に、上がっていないかどうか、運動後に血圧を測定してみてください。 患者はい。わかりました。●ポイント運動後に血圧測定をすることで、正しく筋トレができているかを確認します1）Carlson DJ, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89:327-334.

　糖尿病合併症の発症、進展の阻止には良好な血糖コントロールの維持と同時に低血糖の回避が重要である。とくに1型糖尿病の場合は、血糖管理のために頻回に指先を穿刺し血糖値を測定することが多いが、新しいセンサー式血糖測定器は1型糖尿病患者の福音となるかもしれない。そのような研究結果が最近Lancet誌に報告された。　この試験は、2014年9月4日から2015年2月12日にかけて欧州23ヵ所の糖尿病治療施設において、血糖コントロール良好（HbA1c値7.5％以下）の成人1型糖尿病患者を対象に実施された。328例の参加者にまず2週間センサーを装着し、50％以上血糖値の読み取りができた241例を、無作為にセンサー式血糖測定器を装着する群（介入群120例）と、通常の穿刺による血糖測定を行う群（対照群121例）の2群に分けて血糖のモニタリングを行った。主要評価項目は試験開始時から6ヵ月後までの、1日の低血糖症（70mg/dL未満）となった時間の変化であった。結果は、1日の低血糖症時間は対照群では試験開始時3.44時間/日から6ヵ月後3.27時間/日へと変化し、補正後の平均変化時間は－0.14時間/日であった。それに対し介入群では試験開始時3.38時間/日から6ヵ月後2.03時間/日へと変化し、補正後の平均変化時間は－1.39時間/日（低血糖症時間は38％減少）であった。そして介入群と対照群の変化時間の差は－1.24時間/日で有意差が認められた（p＜0.0001）が、HbA1c値は両群で差がなかった。有害事象については、センサーの装着に伴いアレルギー、かゆみ、発疹などが報告されたが、低血糖症の増加や安全面に関連したイベント発生は報告されなかった。また、重篤な有害事象の報告は9例10件（各群5件ずつ）であったが、機器に関連するものはなかった。　これらの結果により、コントロール良好な1型糖尿病患者において、新規のセンサー式血糖測定モニタリング（flash glucose monitoring）システムは、通常の自己血糖測定と比較し有意に低血糖症時間を短縮することが明らかとなった。このシステム（Freestyle Libre）は、欧州ではすでに自由診療で販売されており、日本では米Abbott Labolatories社が医療機器としての承認を厚生労働省に申請中である（2016年10月現在）。一度装着すると2週間使用できるため、血糖測定のための頻回の穿刺に伴う苦痛が軽減され、さらに低血糖の頻度が減少することがメリットと考えられる。今後、コントロール不良の1型糖尿病患者や若年者、さらに2型糖尿病患者を対象とした試験が必要であろう。

　NPC1L1など低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下に関与する遺伝子変異が、2型糖尿病のリスク増加と関連していることが確認された。英国・ケンブリッジ大学のLuca A. Lotta氏らが、脂質低下薬の標的分子であるNPC1L1などの遺伝子変異と、2型糖尿病や冠動脈疾患との関連性を評価するメタ解析を行い報告した。著者は、「所見は、LDL-C低下療法による有害な影響の可能性について洞察を促すものである」と結論している。エゼチミブおよびスタチンの標的分子であるNPC1L1やHMGCR近傍の対立遺伝子はLDL-C低下と関連しており、これら脂質低下薬の有効性の検討で代理指標として用いられている。一方で、臨床試験においてスタチン治療による糖尿病新規発症の頻度増加が示されており、HMGCR近傍の対立遺伝子は2型糖尿病のリスク増加とも関連していることが知られていた。しかし、NPC1L1近傍の対立遺伝子と2型糖尿病との関連は不明であった。JAMA誌2016年10月4日号掲載の報告。LDL-C低下に関与する5つの遺伝子変異についてメタ解析で検討　研究グループは、1991～2016年に欧州および米国で実施された3つの遺伝子関連研究、European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC-InterAct試験）、UK Biobank試験、DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis（DIAGRAM）からデータを収集し、LDL-C低下に関連する遺伝子変異と、2型糖尿病および冠動脈疾患との関連をメタ解析で調査した。解析には、2型糖尿病患者5万775例とその対照群27万269例、冠動脈疾患患者6万801例とその対照群12万3,504例が組み込まれた。　主要評価項目は、LDL-C低下と関連するNPC1L1、HMGCR、PCSK9、ABCG5/G8、LDLR近傍の対立遺伝子による2型糖尿病および冠動脈疾患に関するオッズ比（OR）であった。NPC1L1遺伝子変異は2型糖尿病と関連あり　LDL-C低下に関連するNPC1L1遺伝子変異は、冠動脈疾患と逆相関を示した（遺伝子学的に予測されるLDL-C 1-mmol/L［38.7mg/dL］低下当たりのOR：0.61、95％信頼区間[CI]：0.42～0.88、p＝0.008）。一方、2型糖尿病とは正の相関を示した（同OR：2.42、1.70～3.43、p＜0.001）。　全体として、LDL-C低下に関連する遺伝子変異は、冠動脈疾患リスクについては、いずれも同程度の減少がみられた（遺伝的関連の異質性I2＝0％、p＝0.93）。しかしながら、2型糖尿病との関連はばらつきがみられ（I2＝77.2％、p＝0.002）、LDL-C低下の代謝リスクに関連する特異的な対立遺伝子の存在が示唆された。　PCSK9遺伝子変異の場合、2型糖尿病に関する同ORは1.19であった（95％CI：1.02～1.38、p＝0.03）。

　孤立性心房細動（AF）は隠れた心筋症を反映しており、洞調律復帰しても残存する心筋症によりAFが再発するのではないか―。この仮説を検証するため、英国・オックスフォード大学の研究グループが、左室に関与する病態を有しない孤立性AF患者において、カテーテルアブレーション後の洞調律復帰が左室の機能およびエナジェティクスに及ぼす影響を調べた。この研究では、アブレーション前後の左房および左室の容量と機能の評価にMRIを用いた。また、心筋症のマーカーとしてエネルギー代謝が有用なことから、エナジェティクスの評価にはPhosphorus-31 MRスペクトロスコピー（31P-MRS）を使用した。Circulation誌オンライン版9月14日号掲載の報告。孤立性AFでアブレーションを受けた53例と健康成人25例を対照評価　研究では、症候性の発作性もしくは持続性AFを有し、かつ弁膜症、コントロール不良の高血圧、冠動脈疾患、甲状腺疾患、全身性の炎症性疾患および糖尿病を有しない孤立性AFで、アブレーション治療を受けた53例を対象とした。対照群として、年齢と性別をマッチさせた洞調律の健康成人25例も組み込まれた。MRIで左室の駆出率（LVEF）、収縮期ピークにおける円周ストレイン（PSCS）、左房の容量と機能を定量的に評価した。エナジェティクスについては、31P-MRSを用いて評価した（phosphocreatineとadenosine triphosphate の比率　[PCr/ATP]）。AFの頻度の評価にはアブレーション前後に行われた1週間のHolterを用い、症状を伴わないAFの再発を検知するために心電図イベントモニターが用いられた。アブレーション前の左室機能およびエナジェティクスはAF患者で低下　アブレーション前は、左室の機能とエナジェティクスはコントロール群に比べてAF群で有意に低下していた。（LVEF：AF群 61％ [四分位範囲：52～65％] vs.コントロール群 71％ [四分位範囲：69～73％]、 p＜0.001、PSCS：AF群－15％ [四分位範囲：－11～－18％] vs.コントロール群 －18％ [四分位範囲：－17～－19％]、p＝0.002、PCr/ATP：AF群　1.81±0.35 vs.コントロール群 2.05±0.29、p＝0.004）。また、AF群はコントロール群に比べ、左房は拡大し、機能は低下していた。　アブレーション後、早期（1～4日）の段階では、AFから洞調律へ復帰した患者ではLVEF、PSCSともに改善が認められたが（LVEF：＋7.0±10％、p＝0.005、PSCS：－3.5±4.3％、p＝0.001）、アブレーション前後ともに洞調律であった患者ではLVEF、PSCSに変化が認められなかった。　アブレーション後、6～9ヵ月の段階では、AFは有意に減少した（54％から0％、p＜0.001）。しかしながら、それ以後の改善はLVEF、PSCSともに認められず、コントロール群に比較しても低いレベルのままでとどまった。同様に、心房の機能もアブレーション前と比べても改善はみられず（p＝NS）、コントロール群に比べて低いままであった（p＜0.001）。　アブレーション前のPCr/ATPはコントロール群より低く、アブレーション後の洞調律への復帰（p＝0.006）やAFの無再発（p＝0.002）が有意であったにもかかわらず、PCr/ATPはコントロール群より低い値のままであった（p＝0.57）。　孤立性AFは、エナジェティクスが障害されると同時に左室機能も低下しており、それはアブレーション後においても改善しない。これらの知見は、AFが隠れた心筋症の結果（原因ではなく）であり、その心筋症はアブレーションによるAFの頻度の減少にもかかわらず、存在し続けることを示唆している。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　動脈硬化の原因として、LDL-コレステロールの関与は実験的、疫学的にも20世紀初頭から明らかにされ、コレステロール低下によるイベント抑制試験も行われてきた。しかし、1994年に4S試験で全死亡をはじめとした心血管死、心筋梗塞の発症の抑制が示されたことを契機として、数多くのスタチンによる大規模臨床試験が発表されるようになった。　スタチンの時代の到来を予見して、Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboratorsが4S以降あらかじめ発表されたプロトコルを基に前向きに登録した試験を集め解析をするようになった。2005年には、スタチンによるLDL-コレステロール低下の程度がイベント抑制と直線関係にあることが示され、コレステロール低下療法の意義が示された。　ところが、2010年のメタ解析で、より強力なスタチンの使用によりイベントが低下すること、さらにはその効果が治療前のLCL-コレステロール値にかかわらないことが示された。　その結果を受け、2013年にAHA/ACCガイドラインでは、LDL-コレステロールの目標値が設定されず、強力なスタチンの使用を推奨する“Fire and Forget”の考えが記載された。しかし、2015年にIMPROVE-ITが発表され、非スタチン製剤のエゼチミブのLDL-コレステロール低下による心血管イベント抑制効果が示された。さらに、LDL-コレステロール受容体の分解を促進するPCSK9を阻害する薬剤での前向き観察研究によるイベント低下効果も示され、非スタチン製剤によるデータも蓄積されつつある。そこで、本論文ではこれまでの非スタチンによる薬物、非薬物療法を合わせた8つの試験とスタチンによる臨床試験さらにPCSK9阻害薬による心血管イベント効果抑制を加えたメタ解析を行い、LDL-コレステロール低下と心血管イベント抑制効果に直線関係が認められることを示した。　“The Lower, The Better”が示されたことになり、スタチンでなくともLDL-コレステロール低下療法によりイベント低下を証明する論文ではある。ただ、あくまでもPCSK9阻害薬の効果は観察研究であり、今後発表されるRCTの結果を待って判断されるべきである。

第10回　意外？納得！魚食のメリットあれこれ【TIPS編】

　2015年に、心血管イベントおよび石灰化大動脈弁狭窄症のリスク因子であるLp(a)の血中濃度を低下させる、アンチセンス薬（IONIS-APO[a] Rx）の第I相試験の結果が報告された1）。本試験は、その続き（第II相試験）および元の薬剤にリガンドを結合させて特異的に肝細胞に取り込まれるように改変したもの（IONIS-APO[a]-LRx）の第I/IIa相試験の報告である。　ちなみに、リポ蛋白(a)（Lp[a]）の構成成分であるアポリポ蛋白(a)は、サル目の進化途上で約4,000万年前にプラスミノーゲン遺伝子のコピーとして生まれたと考えられている。その生理的な役割はよくわかっていないが、プラスミノーゲンのKringleIV類似ドメインを12～50コピー、KringleV類似ドメインと活性を持たないタンパク質分解ドメインをそれぞれ1コピー持ち、さらにapoB100と共有結合してLp(a)となる。こうした構造からプラスミノーゲンを競合的に阻害し、線溶系の活性化を阻害すると考えられており、Lp(a)は心血管イベントおよび石灰化大動脈弁狭窄症のリスク因子であることが疫学研究の結果報告されている2）。　ところで、2015年にはISIS Pharmaceuticalsという会社名で、いわゆるイスラム国と間違えられそうだといらぬ心配をしていたところ、それが原因とは明言しないものの、Ionis Pharmaceuticalsと改名したようである。　さて、IONIS-APO(a) Rxの第II相試験の結果は元記事にあるように、第I相試験と同様に空腹時血漿Lp(a)を十分下げることができ、また安全性にも大きな問題は認められないというものであった。ただし、インフルエンザ様症状の一部を示す被験者が約10％おり、1例の被験者においては注射部において中等度の副作用が出現したため参加を中止した。ところで、第I相試験では47例中女性は1例もおらず、女性に関する情報は得られていなかったが、本試験では61例中28例が女性で、とくに性別による差は報告されていない。　一方、IONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相試験においても用量依存性に空腹時血漿Lp(a)濃度を下げることができたが、特異的に肝細胞に取り込まれるため、より少ない用量でより大きな低下率をもたらすことができるという結果であった。また、IONIS-APO(a)Rxで認められたインフルエンザ様症状の一部は認められず、注射部の大きな問題も認められなかった。　これらの結果は、Ionis社のアンチセンス薬が有効に安全に血漿Lp(a)濃度を下げられることを示しており、このまま問題が起きなければより後期のフェーズの治験へ進んでいくと思われる。しかし、臨床的に重要なのは本当にLp(a)を下げることによって心血管イベントや石灰化大動脈弁狭窄症のリスクを低下させられるか、ということである。そうした結果が出るにはまだかなり時間がかかりそうである。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師食事では、どんなことに気を付けておられますか？ 患者塩分をなるべく摂らないようにしています。 医師それはいいですね。具体的には、どんなことに気を付けておられますか？ 患者ラーメンのスープは、飲まないようにしています。それと、減塩をうたっている商品をなるべく買うようにしています。少し高いですけどね。けれど、なかなか血圧が下がらなくて…他にどんなことに気を付けたらいいですか？ 医師Aさんは腎臓が悪くありませんから、カリウムを積極的に摂られるといいですよ。 患者カリウム？ 医師カリウムが多く含まれている食品を摂ると、身体から塩分を排泄します。 患者何を、どれくらい、摂ったらいいですか？ 医師目標は1日3,000mgです（厚生労働省「日本人の食事摂取基準 2015」）。具体的には野菜を350g、果物を200g、いも類が100g程度になります。 患者それなら、私は全然足りませんね。頑張って野菜を食べるようにします。●ポイント腎機能を確認した後、カリウムを含む食品を具体的に説明します1）Iwahori T, et al. J Hum Hypertens. 2016;30:328-334.2）Binia A, et al. J Hypertens. 2015;33:1509-1520.3）Aburto NJ, et al. BMJ. 2013;346:f1378.

　日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」ホームページでは、「第50回糖尿病学の進歩」（2016年2月19日～20日）で開催された特別企画「製薬会社でキャリアを積んだ私」の講演内容を、動画およびスライドで公開した。「製薬会社でキャリアを積んだ私」概要 （第50回糖尿病学の進歩：特別企画4）【座長】田嶼 尚子氏（東京慈恵会医科大学）成瀬 桂子氏（愛知学院大学 歯学部 内科学講座）●製薬会社でキャリアを積んだ私―ワークとライフの調和のために　杉浦 めぐみ氏　（日本イーライリリー株式会社 臨床開発本部プロジェクトマネジメント本部）●「働き方の構造改革」ライフサイクルを全うするために　多田 智美氏　（ノボ ノルディスク ファーマ株式会社 マーケティング本部）●Working as professional in Pharma Company　月田 あづさ氏　（サノフィ株式会社 研究開発部門医薬開発本部）　また、同ホームページ「女性医師応援ライブラリ」コーナーでは、その他にも開催された関連イベントについて講演動画・スライドを掲載している。関連リンク特別企画4「製薬会社でキャリアを積んだ私」（第50回糖尿病学の進歩）（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　LDL受容体の発現増加を介して低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値を低下させるスタチン療法と非スタチン療法の比較において、LDL-C値低下当たりの主要血管イベントの相対リスクは同等であることが明らかとなった。LDL-C値の低下が、主要冠動脈イベント発生率の低下と関連することも確認された。これまで、非スタチン療法によるLDL-C低下の臨床的な有益性はよくわかっていなかったが、米国・ハーバード大学医学大学院のMichael G. Silverman氏らが、LDL-C低下と相対的心血管リスク減少との関連を、スタチン療法 vs.非スタチン療法で検討するシステマティックレビューとメタ解析を行い報告した。JAMA誌2016年9月27日号掲載の報告。異なる9種のLDL-C降下療法についてメタ解析　研究グループは、MEDLINEおよびEMBASEデータベースを用い、1966年～2016年7月に発表された異なる9種類のLDL-C降下療法（スタチン療法および非スタチン療法）に関する無作為化臨床試験で、心筋梗塞を含む臨床転帰が報告された試験を検索した。調査期間が6ヵ月未満または臨床的なイベントが50症例未満の研究は除外。2人の研究者が独立してデータを抽出し、メタ回帰解析を行った。　主要評価項目は、LDL-C値の絶対的減少による主要血管イベント（心血管死、急性心筋梗塞または他の急性冠症候群、冠動脈再建術、脳卒中）の相対リスク、およびLDL-C達成値と主要冠動脈イベント（冠動脈死または心筋梗塞）5年発症率との関連であった。主要血管イベントリスクがスタチン療法で23％、非スタチン療法で25％低下　計49試験の31万2,175例（平均年齢62歳、女性24％）、主要血管イベント3万9,645例がレビューに組み込まれた。ベースラインの平均LDL-C値は3.16mmol/L（122.3mg/dL）であった。　LDL-C値1-mmol/L（38.7mg/dL）低下当たりの主要血管イベント減少の相対リスクは、スタチン療法で0.77（95％信頼区間[CI]：0.71～0.84、p＜0.001）、非スタチン療法4種（食事療法、胆汁酸排泄促進剤、空腸バイパス術、エゼチミブ）で0.75（95％CI：0.66～0.86、p＝0.002）であった（両群間差p＝0.72）。これら5種類の治療を併せると、LDL-C値1-mmol/L低下当たりの主要血管イベント減少の相対リスクは0.77（95％CI：0.75～0.79、p＜0.001）であった。　他の介入については、臨床試験でのLDL-C値低下の程度を基にした相対リスクの観測値 vs.予測値は、ナイアシンでは0.94（95％CI：0.89～0.99） vs.0.91（同：0.90～0.92）で有意差はみられなかったが（p＝0.24）、フィブラート系薬では0.88（0.83～0.92） vs.0.94（0.93～0.94）と予測値より観測値が有意に低かった（p＝0.02、すなわちリスク低下が大きかった）。一方、CETP阻害薬は1.01（0.94～1.09）vs.0.90（0.89～0.91）で、予測よりもリスク低下が少なかった（p＝0.02）。PCSK9阻害薬は0.49（0.34～0.71） vs.0.61（0.58～0.65）で有意差は認められなかった（p＝0.25）。　LDL-C達成値（絶対値）は、主要冠動脈イベント発生率と有意に相関しており、1次予防試験ではLDL-C値1mmol/L低下当たりイベント発生率は1.5％低下（95％CI：0.5～2.6、p＝0.008）、2次予防試験では4.6％低下した（同：2.9～6.4、p＜0.001）。【お知らせ】本文内に誤解を招く表記があったため、一部変更いたしました（2016年10月12日）。

　低比重リポ蛋白（LDL）にアポリポ蛋白(a)（apo[a]）が結合したリポ蛋白(a)（Lp[a]）の増加は、心血管疾患および石灰化大動脈弁狭窄症の遺伝的リスク因子であることが知られている。現在、apo(a)を標的としたオリゴヌクレオチドのIONIS-APO(a)Rxと、肝細胞に高度かつ選択的に取り込まれるようデザインされたリガンド結合アンチセンスオリゴヌクレオチドのIONIS-APO(a)-LRxが開発中であるが、とくに後者がLp(a)濃度を低下させる有効かつ忍容性のある新しい治療薬として有望であることが明らかとなった。米国・Ionis PharmaceuticalsのNicholas J Viney氏らが、IONIS-APO(a)Rxの第II相試験とIONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相試験の2件の無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。IONIS-APO(a)Rxの健常成人を対象とした第I相試験では、用量依存的に血漿Lp(a)濃度が減少することが示唆されていた。Lancet誌オンライン版2016年9月21日号掲載の報告。IONIS-APO(a)Rxの100～300mg投与でLp(a)濃度が約70％低下　まずIONIS-APO(a)Rxの第II相試験は、カナダ、オランダ、ドイツ、デンマーク、英国の13施設で実施された。2014年6月25日～2015年11月18日に、Lp(a)濃度が異なる2つのコホート（A［125～437nmol/L］51例、B：［≧438nmol/L］13例）の計64例を、IONIS-APO(a)Rx皮下投与用量漸増群（4週間ごとに週1回100mg、200mg、300mgと増量）またはプラセボ（生理食塩水）投与群（週1回12週間）に、コホートAは1対1、コホートBは4対1の割合で無作為に割り付けた（IONIS-APO(a)Rx群計35例、プラセボ群計29例）。　主要評価項目であるper-protocol集団（6回以上治験薬の投与を受けた被験者）における85日または99日時点での空腹時血漿Lp(a)濃度のベースラインからの平均変化率（平均±標準偏差[SD]）は、IONIS-APO(a)Rx群のコホートAで－66.8±20.6％、コホートBで－71.6±13.0％であった（いずれもp＜0.0001 vs.プラセボ（コホートA＋B）群）。IONIS-APO(a)-LRx 40mg投与でLp(a)濃度が約90％低下　次にIONIS-APO(a)-LRxの第I/IIa相ヒト初回投与試験は、カナダ・トロントのBiopharma Servicesの第I相部門で実施された。2015年4月15日～2016年1月11日に、健常者（Lp[a]≧75nmol/L）58例が登録され、単回投与試験でIONIS-APO(a)LRx皮下投与群（10mg、20mg、40mg、80mg、120mg）またはプラセボ群に3対1の割合で、反復投与試験（第1・3・5・8・15・22日の6回投与）でIONIS-APO(a)LRx皮下投与群（10mg、20mg、40mg）またはプラセボ群に8対2の割合で、それぞれ無作為に割り付けた（単回投与試験計28例：10mg群3例、20mg群3例、40mg群3例、80mg群6例、120mg群6例、プラセボ群7例／反復投与試験計30例：10mg群8例、20mg群8例、40mg群8例、プラセボ群6例）。　主要評価項目の解析対象集団は、無作為化されかつ治験薬の投与を最低1回以上受けた被験者であった。結果、単回投与試験では、IONIS-APO(a)-LRxのすべての用量群で主要評価項目である30日時点の平均Lp(a)濃度の用量依存的な有意な減少が認められた。一方、反復投与試験では、主要評価項目である36日時点での平均Lp(a)濃度のベースラインからの平均変化率が10mg群－66±21.8％、20mg群－80±13.7％、40mg群－92±6.5％であった（p＝0.0007、IONIS-APO(a)-LRx全体 vs.プラセボ群）。　安全性については、どちらのアンチセンスオリゴヌクレオチドでも確認された。第II相試験において重篤な有害事象（心筋梗塞）がIONIS-APO(a)Rx群で1例、プラセボ群で1例確認されたが、治験薬に関連するものではないと判断された。注射部位反応がIONIS-APO(a)Rxでは12％に認められたが、IONIS-APO(a)-LRxでは確認されなかった。

第1回　「眼底所見」はこれだけ 第2回　「糖尿病網膜症」はこれだけ 第3回　「緑内障」はこれだけ 第4回　「白内障」はこれだけ 第5回　「加齢黄斑変性」はこれだけ 第6回　「結膜炎」はこれだけ 第7回　「眼科コモンディジーズ」はこれだけ プライマリケア診療で眼科疾患と出会う機会は意外と多いもの。しかしながら、プライマリケア医が眼科診療を学習する機会はほとんどないのが現状です。このDVDでは、「これだけ知っておけば非眼科医として適切な眼科診療ができる」実践的な眼科診療のポイントをまとめました。日常診療でとくに重要な疾患を取り上げ、それぞれ紹介していきます。講師は、プライマリケア医への眼科教育に積極的に取り組む、京都府立医科大学眼科学教室／京都大学医学教育推進センターの加藤浩晃先生です。第1回「眼底所見」はこれだけ　Dr.加藤のこれだけ眼科、第1回は先生方からリクエストの多い眼底所見について取り上げます。前半は最近の眼底検査機器とその特徴、後半は眼底所見のポイントについて糖尿病や高血圧などの内科疾患も含めて紹介します。眼底所見、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第2回「糖尿病網膜症」はこれだけ 糖尿病患者の約2割が罹患しているといわれる糖尿病網膜症。緑内障に次いで失明原因の第2位です。糖尿病網膜症は糖尿病罹患5～10年で発症率が高まると言われていますが、中期以上に進行しないと自覚症状が現れない、厄介な合併症です。番組では、網膜症の進行度、症状と所見などの基本知識。発症予防のための血糖管理、眼科受診の間隔などの実践的知識を紹介します。糖尿病網膜症、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第3回「緑内障」はこれだけ高齢疾患である緑内障。先生の患者さんにも大勢いらっしゃるのではないでしょうか？緑内障は症状が現れるころには、すでに中期以降に進行しているため、プライマリケア医による早期発見・治療はとても重要です。番組では、緑内障の眼底所見、頭痛や悪心嘔吐など身体症状を呈する緑内障発作の初期対応、また、抗コリン薬など緑内障禁忌薬が使える患者の見分け方などについてわかりやすく紹介します。緑内障、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第4回「白内障」はこれだけ 高齢化とともに増加する白内障。患者さんから白内障について質問されることもあるのではないでしょうか？白内障は眼科の代表的疾患ですが、加齢だけでなく、糖尿病、ステロイドが原因となることもあります。また、転倒リスクや死亡率も上昇するとも相関するなど眼科以外の診療科とも関連の深い疾患です。番組では、白内障の初期サイン、眼底所見の特徴、また、眼科医がどのような検査治療を行っているかをわかりやすく紹介します。白内障、これだけ知っておけば患者さんに質問されても大丈夫です。第5回「加齢黄斑変性」はこれだけ 加齢黄斑変性は文字どおり加齢に伴い発症し、視野中心部の歪みを特徴する疾患です。有病率は50歳以上の80人に1人。失明原因の第4位と高齢者のQOLを著しく害する疾患です。しかしながら、病識が少ないため老化による視力低下として見過ごされることも少なくありません。番組では、加齢黄斑変性のサイン、眼科医が行う検査や治療などについてわかりやすく紹介します。加齢黄斑変性、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第6回「結膜炎」はこれだけ 結膜炎は白目（結膜）に炎症が生じる非常にコモンな眼科疾患です。また、プライマリケア医でも十分治療できる疾患だと言われています。番組では結膜炎の3つのタイプ、ウイルス性、アレルギー性、細菌性の特徴と簡単な見分け方、さらに目の充血と出血の違いも紹介します。結膜炎、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。第7回「眼科コモンディジーズ」はこれだけ 前眼部で診察できる眼科コモンディジーズについて取り上げます。非眼科医が出会う眼科疾患の80％以上はまぶた、角膜、結膜、水晶体などの前眼部疾患です。この番組では、上眼瞼の翻転、フルオレセイン染色などプライマリケアでできる前眼部診察や、麦粒腫、ドライアイなど代表的な前眼部疾患診療のポイントについてわかりやすく紹介します。前眼部病変、これだけ知っておけば非専門医の標準レベル突破。

　日本糖尿学会「女性糖尿病医をpromoteする委員会」は、2016年10月14日（金）に第54回九州地方会内で、ワークショップ 「輝け！女性糖尿病医」 を開催する。▼ワークショップ　「輝け！女性糖尿病医」開催概要【日時】 2016年10月14日（金） 15：00～16：30【会場】 かごしま県民交流センター　東棟3F 大研修室1（第54回九州地方会： D会場） 【座長】南 昌江 氏（南 昌江 内科クリニック）中山 ひとみ 氏（久留米大学医学部 内分泌代謝内科）【講演】●女性糖尿病医をpromoteする委員会より中山 ひとみ 氏（久留米大学医学部 内分泌代謝内科）●妊娠・出産・育児という経験が私に与えてくれたこと河本 絵里子 氏（琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座［第2内科］）●一人の女性開業医として加治屋 昌子 氏（上ノ町・加治屋クリニック）【特別講演】●ワークライフバランスを上手に河野 泰子 氏（慈愛会クリニック 糖尿病内科）【主催】日本糖尿病学会（女性糖尿病医をpromoteする委員会）【共催】日本医師会　日本糖尿病学会ホームページ内「女性糖尿病医サポートの取り組み」では、今回のワークショップ開催にあたって「企画者からのメッセージ」を掲載している。以下「関連リンク」より閲覧可能。関連リンク第54回九州地方会　［2016年10月14日（金）］（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　脂肪量および肥満関連（fat mass and obesity associated：FTO）遺伝子のマイナーアレルは、生活様式の変容や薬剤による減量介入の効果に影響を及ぼさないことが、英国・ニューカッスル大学のKatherine M Livingstone氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2016年9月20日号に掲載された。肥満は公的医療の主要な負担であり、有病率は世界的に増加している。FTO遺伝子ホモ接合体（rs9939609）のマイナーアレルは、肥満のリスク増加と関連することが報告されている。FTO遺伝子と減量効果の関連をメタ解析で評価　研究グループは、食事、身体活動、薬剤ベースの介入による減量に及ぼすFTO遺伝子の影響の評価を目的に、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った。　2015年11月までに医学データベース（Ovid Medline、Scopus、Embase、Cochrane）に登録された文献を検索した。　過体重および肥満の成人において、食事、身体活動、薬剤ベースの介入時に、FTO遺伝子型（rs9939609またはプロキシ）でBMI、体重、ウエスト周囲長の減少効果を評価した無作為化対照比較試験を対象とした。他の遺伝子変異の検討を進めるべき　8つの無作為化対照比較試験に参加した9,563例が解析に含まれた。ベースラインの平均年齢は51.6歳（範囲：28～74歳）、BMIは32.2（範囲：23.8～43.2）であった。　FTO遺伝子マイナーアレルを有する集団では、個々の試験の介入群の対照群に対するBMIの平均差は、－0.33（95％信頼区間[CI]：－1.13～0.47）から0.14（－0.06～0.35）までの幅が認められ、いずれにおいても有意な差はなかった。体重、ウエスト周囲長についても、全般的に同様の結果であった。　FTO遺伝子マイナーアレルを有する集団では、介入群は、対照群の自然な変化として予測される値に比べ、BMIが0.02（95％CI：－0.13～0.09）、体重が0.04kg（－0.34～0.26）、ウエスト周囲長は0.06cm（－0.43～0.31）減少したが、いずれも有意な差を認めなかった。　FTO遺伝子の優性モデル（AA/AT vs.TT）を用いた解析では、FTO遺伝子マイナーアレル保因者は非保因者に比べ、BMIが0.05（95％CI：－0.21～0.11、p＝0.558）、体重が0.15kg（－0.60～0.30、p＝0.524）、ウエスト周囲長は0.22cm（－0.77～0.33、p＝0.437）減少したが、いずれも有意な差を認めなかった。　感度分析では、FTO遺伝子型がBMI、体重、ウエスト周囲長に及ぼす変化には、介入のタイプ（食事、運動、生活様式、薬剤）、介入の期間（10週～3年）、民族（多民族、白人）、サンプルサイズ（264～3,637例）、性別、ベースラインのBMI、年齢による差はなかった。　著者は、「他のFTO遺伝子型を含め、介入による肥満者の体重減少に影響を及ぼす他の遺伝子変異について検討を進める必要がある」としている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師お待たせしました。早速、血圧を測りましょう。（血圧測定後）…血圧がちょっと高いですね。 患者いや、だいぶ待たされましたから（早口で）。 医師それは、申し訳ありませんでした。ここに興味深いデータがあります。 患者（大声で）それは何ですか？ 医師せっかちな人は、そうでない人に比べ2倍以上、狭心症や心筋梗塞になりやすいんだそうです。 患者えっ、そうなんですか（過剰な反応）。 医師そうなんです。ちょっと、チェックしてみましょうか？ （チェック表を確認、採点） 患者8点ですね。 医師完璧に心筋梗塞になりやすい性格ですね。 患者この性格、どうしようもないんですよね。 医師性格はなかなか変わりませんが、行動は変えることができますよ。●ポイント性格ではなく、行動パターンは変えることができることを説明します●参考資料1）Rosenman RH, et al. JAMA. 1975;233:872-877.2）Ikeda A, et al. Int J Epidemiol. 2008;37:1395-1405.

　日本糖尿病学会 「女性糖尿病医サポートの取り組み」ホームページ では、 「キラリ☆女性医師！」 コーナーに 金子 至寿佳 氏 （高槻赤十字病院）、 宇治原 典子 氏 （東京女子医科大学附属 成人医学センター）の記事を掲載した。　同コーナーは、さまざまな女性医師を紹介するコーナーとして2015年4月に開設され、これまでに計 16 名の女性医師が登場している。　各記事は以下関連リンクより閲覧可能。関連リンク「キラリ☆女性医師！」（日本糖尿病学会「女性糖尿病医サポートの取り組み」）

　肥満者の減量法として、標準的な生活様式への行動療法的介入に、食事や身体活動を監視してフィードバックを提供する装着型デバイス（wearable device）を加えても、減量効果はむしろ低下することが、米国・ピッツバーグ大学のJohn M Jakicic氏らが行ったIDEA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年9月20日号に掲載された。食事療法や身体活動を強化する介入の短期的な減量効果が確認され、この効果の長期的な維持が課題とされる。標準的な介入への装着型デバイスの追加により、長期的な減量効果が改善する可能性が示唆されている。若年成人肥満者で装着型デバイスの減量効果を検討　IDEAは、若年成人の肥満者において、標準的な行動療法的介入への装着型デバイスの併用による減量の改善効果を検討する無作為化試験（米国国立衛生研究所［NIH］および米国国立心肺血液研究所［NHLBI］の助成による）。　参加者の登録は、2010年10月～2012年10月にピッツバーグ大学で行った。対象は、年齢18～35歳、BMI 25.0～＜40.0であり、テキストメッセージの受信が可能な携帯電話と、インターネットに接続できるコンピュータにアクセス可能な者とした。　すべての参加者は、低カロリー食を摂り、身体活動を所定のとおりに増量し、グループカウンセリング研修を受けた。6ヵ月後に、電話カウンセリング研修、テキストメッセージによる指示、ウェブサイト上の教材へのアクセスが加えられた。　6ヵ月時に、ウェブサイトを使用して食事および身体活動を自己監視する標準的な行動療法的減量介入を行う群（標準介入群）、または食事および身体活動の監視にはウェブベースのインターフェイスを備えた装着型デバイス（FIT Core、Body Media社）を用いる強化減量介入を行う群（強化介入群）に無作為に割り付けられた。介入は、24ヵ月時まで、18ヵ月間行われた。体重減少が2.4kg少ない、食事、身体活動に差はない　470例が登録され、強化介入群に237例、標準介入群には233例が割り付けられた。全体の年齢中央値は30.9歳、女性が71.1％、非白人が22.8％であり、体重中央値は90.0kg、BMI中央値は31.2であった。　74.5％が試験を完遂した。試験期間中に、29例の女性が妊娠し、安全のために介入を中止した。　強化介入群の推定平均体重は、ベースライン時が96.3kg（95％信頼区間[CI]：94.2～98.5）、24ヵ月時は92.8kg（90.6～95.0）であり、体重は3.5kg（2.6～4.5）減少した。これに対し、標準介入群は、推定平均体重が95.2kg（93.0～97.3）から89.3kg（87.1～91.5）へ、5.9kg（5.0～6.8）減少した。　したがって、24ヵ月時の体重減少量は、強化介入群が標準介入群よりも2.4kg（95％CI：1.0～3.7）少なかった（p＝0.002）。　事後解析として、体重減少率（推定平均値）の評価を行ったところ、6ヵ月時（強化介入群：8.4 vs.標準介入群：9.4％、p＝0.15）には両群間に差はなかったが、12ヵ月時（7.0 vs.8.9％、p＝0.008）、18ヵ月時（5.6 vs.7.9％、p＝0.002）、24ヵ月時（3.6 vs.6.4％、p＜0.001）は、いずれも強化介入群が標準介入群に比べ有意に低かった。　BMI、体組成（体脂肪量、除脂肪量、体脂肪率、組織体脂肪率［骨を除いた体脂肪率］、骨量）、心肺持久力（電動トレッドミル）、身体活動（坐位、軽度な活動［運動強度指数[MET]：1.5～＜3.0］、10分以上の中等度～高強度の活動［MET≧3.0］）、食事（総カロリー、炭水化物、タンパク質、脂肪）は、両群とも有意に改善し、いずれも両群間に差を認めなかった。　安静時血圧、うつ状態、急速な体重減少（4週間に6％以上の減量）、重篤でない有害事象、重篤な有害事象の発現数には、両群間に有意な差はなかった。　著者は、「強化介入群の減量効果が劣った原因は、装着型デバイスが食事および身体活動の行動を改善しなかったためと考えられるが、これらの測定値には有意差がないことから、その原因の解明のためにさらなる検討を要する」と指摘している。

【第5回】スルホニル尿素（SU）薬による治療のキホン―SU薬が第1選択薬となる典型的な症例は、どのような患者でしょうか。 直接、膵β細胞上のSU受容体に結合してインスリン分泌を促進し、血糖を低下させるSU薬は、インスリン分泌障害のある、非肥満の患者さんに適しています。古くからある薬剤で、以前は臨床現場でも多く使われていましたが、DPP-4阻害薬が登場し、さらにSGLT2阻害薬が出るなど、糖尿病治療の選択肢が増えたことで、長期にわたる治療が必要な糖尿病においては、強力な血糖降下作用を示すSU薬は、「経口血糖降下薬の最後の手段として温存しておく」という考えが徐々に広がっています。 食事・運動療法を行っても血糖コントロールが改善しない場合は、患者さんの病態（インスリン分泌能低下、インスリン抵抗性、空腹時高血糖、食後高血糖など）に合わせ、“単独で低血糖を来しにくい”、“体重増加を来さない”といった安全性の面からも使いやすい薬剤から始め、それでも空腹時血糖値が下がらないようであれば、SU薬を検討してもよいと思います。また、そのときには、“膵β細胞に十分な残存機能がある（インスリン分泌能が比較的保たれている）こと※”、また、“食事・運動療法が守られていること”が重要です。 ※空腹時血中Cペプチド（CPR）値≧0.6ng/mL、24時間尿中CPR排泄量＞20μg/日1） インスリン分泌能の評価には、血中インスリン、血中Cペプチド、尿Cペプチドがありますが、尿中Cペプチドは畜尿が必要なため、外来では用いにくい指標です。朝食前血中Cペプチドの正常値は1.0～3.5ng/mlで、0.5ng/ml以下ではインスリン依存状態と考えられます。低値であればあるほど、インスリン分泌障害が高度であり、インスリン療法が必要になります。また、この血中Cペプチドを用いたCペプチドインデックス(CPI)というものが、内因性インスリン分泌能の評価に有用な指標として使用されています。CPIの計算式は、CPI＝ [朝食前血中Cペプチド(ng/ml) / 朝食前血糖値(mg/dl)]×100 であり、CPI≦0.7ではインスリン療法が必要、CPI≧1.2では食事療法、運動療法を十分に行えば、経口薬で良好な血糖コントロールが得られるとされています2）。―長期使用による膵β細胞の疲弊、アポトーシス（二次無効）のリスクはあるのでしょうか。 SU薬を長期使用した患者さんで、膵β細胞が疲弊し、機能が低下することで、SU薬の効果が減弱し、血糖上昇を認める“二次無効”がみられることがあります。しかし、この効果減弱が、SU薬の長期使用による刺激が直接原因になっているのか、あるいは食事・運動療法の乱れによる血糖コントロール不良により、持続する高血糖が原因になっているのかを見極めることは容易ではありません。 このような状態になってしまうと、膵β細胞を休息させ、インスリン分泌能を回復させる必要があるため、インスリン治療が必要となります（糖毒性の解除）。インスリン分泌能が回復すれば、再び経口血糖降下薬による治療に戻すことができるようになる可能性もありますが、膵β細胞の機能低下程度や二次無効の期間によっては、回復が難しいこともあります。インスリン治療に対しては、患者さんにとって心理的障壁があるというだけでなく、実は医師にとっても大きな負担になることが報告されています3）。できるだけ医師、患者さんの双方で負担なく治療を続けるためにも、二次無効に至らないよう、SU薬は漫然と使用せず上手に使うことが重要です。今は、さまざまな治療薬がありますので、病態や安全性を考慮し、SU薬を使用するのであれば、他の薬剤も組み合わせ、それらの用量を調節しながら、SU薬はできるだけ低用量で維持するのがよいと思います。―低血糖を回避するためには、どのようなことに気を付ければよいでしょうか？ SU薬では低血糖に注意する必要があります。強力なインスリン分泌促進作用が長時間続くため、血糖値にかかわらず“遷延性低血糖”が問題になります。とくに肝・腎機能低下例や生理機能の低下した高齢者では注意が必要で、高齢者の場合は認知症と間違われてしまうことがあります。 もう1つ、SU薬を投与する場合に注意したいのが“夜間の無自覚性低血糖”です。第2回　薬物療法のキホン（総論）－ファーストチョイスや併用に迷っています。機序の異なる薬の使い分け・効果的な組み合わせを教えてください。でもお話ししましたが、血糖値は1日の中で常に変動しており、その変動する血糖値をならした“平均血糖”を反映しているのがHbA1cです。持続的にインスリン分泌を促進するSU薬の場合、血糖変動幅はそのままの状態で、全体を下にスライドさせるように血糖値を低下させています。SU薬単独で比較的HbA1cが低い患者さんでは、食後の血糖値は高くても、夕食前や夜間の血糖値がかなり低いためにそれらが相殺されて、見かけ上はHbA1cが低くなっているということがあります。このような患者さんでは、食後高血糖が改善されていないうえに、夜間の血糖値は低血糖域付近であったり、低血糖を起こしている可能性があります（無自覚性低血糖）。夜間に低血糖を生じている場合、悪夢をみて気分が悪くなって目が覚めたり、起床時の頭痛や就寝時の発汗、倦怠感などを訴えることがあります。 夜間の低血糖を回避するためには、SU薬単独で血糖正常化を目指さずに（7.5％以下は目指さない）、食後高血糖を改善する薬剤などを併用して血糖変動幅を縮小する、血糖コントロールが悪化した場合にも、SU薬を増量するのではなく、単独で低血糖や体重増加を来しにくい薬剤の用量を調節するなどして、“上質な”HbA1cの低下を目指すとよいでしょう。―体重増加を回避するためには、どのようなことに気を付ければよいでしょうか？ SU薬では、体重増加もしばしば問題になります。これはSU薬により空腹時血糖が下がり過ぎてしまい、空腹を感じて食べてしまうことが原因になります。前述したように、SU薬単独で治療しており、食後高血糖が改善されておらず、それを相殺するように、空腹時血糖値が低血糖傾向になっているような、見かけ上HbA1cが良好な患者さんでよくみられます。このような患者さんでは、血糖コントロールが悪化してくると、どうしても使用中のSU薬を増量したくなることもあるかと思いますが、SU薬を増量すると、ますます空腹感が強くなってしまうため、食後高血糖を改善する薬剤を追加するなどして、血糖変動幅を縮小する治療を行うとよいでしょう。1）日本糖尿病学会編・著．糖尿病治療ガイド2016-2017．文光堂；2016．2）鈴木ひかり、浦風雅春、戸邊一之. インスリン分泌能や膵島量の指標とは. 糖尿病レクチャー 1(1):69-74, 21003）Ishii H, et al. PLoS One. 2012;7:e36361.