北川 一夫 氏東京女子医科大学医学部神経内科学はじめにスタチンは、脂質低下作用以外に多面的作用を有し、脂質低下と抗炎症作用をはじめとしたさまざまな機序により心血管疾患発症予防に寄与していると考えられている。本稿では、最初に脳卒中と血清脂質の疫学的な関連について解説したうえで、スタチンの脳卒中予防効果に関する臨床研究を概説し、最後に本件に関する著者の意見を述べてみたい。脳卒中発症と脂質との関係 ―臨床疫学的検討―脳卒中と脂質の関連は“cholesterol paradox”といわれるほど複雑である1）。疫学的に明確なのは、低コレステロール血症が脳出血のリスクとなる点である2）。臨床疫学研究のメタ解析でもコレステロールが低下すると脳出血リスクが高まることが報告されている。ちょうど30年以上前の日本人の食生活では、蛋白質、脂質の摂取量が少なく低栄養状態であり、かつ塩分摂取が多いため、高血圧とともに低コレステロール血症が脳出血リスクを増大していたと考えられる。近年の茨城県の一般住民を対象としたコホート研究でも、LDLコレステロールが80mg/dL未満の群では脳出血リスクが高いことが報告されている（本誌p.45図1を参照）3）。一方、脳梗塞と血清脂質との関連は明確でない。脳梗塞には、アテローム硬化を基盤として発症するアテローム血栓性脳梗塞、脳細動脈の閉塞が原因のラクナ梗塞以外に、脂質との関連が少ないと考えられる心原性脳塞栓症が含まれ、久山町研究では血清脂質とアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞との関連が示されている（本誌p.45図1を参照）4）。しかし脳梗塞の各病型を含めた解析では、LDLコレステロールで160mg/dL、総コレステロールで260mg/dLまでの軽度から中等度の脂質異常が脳梗塞のリスクとなるかどうかについては明確となっていない。心筋梗塞と血清脂質の関連が各年代でこれら脂質レベルでも明確なのと対照的である5）。また近年、脳梗塞を発症した患者ではむしろ血清脂質レベルが軽度上昇しているほうが、機能予後がよいことが報告されている6）。血清脂質レベルが低下している症例では、全身栄養状態が低下していることが多く、血清脂質レベル低値そのものあるいは、そのことに反映される栄養状態不良のどちらが、脳出血リスクや脳卒中発症後の予後不良に寄与しているのかは明らかとなっていない。スタチンの脳卒中予防効果脳卒中と血清脂質レベルの関連が疫学的に不明瞭であるのと対照的に、スタチンが脳卒中発症予防効果を示すことは多くの臨床試験から示されている。もともと冠動脈疾患の発症、再発予防を目的としたスタチンの介入試験で、副次エンドポイントとして評価されていた脳卒中が20%程度発症抑制されていた7）。特に冠動脈疾患既往を有する患者での臨床試験では一貫して脳卒中発症が抑制されていた。一方、血管疾患の既往を有さない患者を対象としたプラバスタチンの冠動脈疾患の初発予防効果を検証したMEGA研究では、プラバスタチン投与群で脳梗塞発症が低下する傾向がみられたが有意な差に至らなかった8）。海外では血管疾患の既往を有さないが血液高感度CRP濃度が軽度上昇した患者を対象としたJUPITER試験が実施され、ロスバスタチン投与により血清LDLコレステロール値とともに高感度CRP濃度も低下し、心筋梗塞および脳卒中発症が50％近く抑制されていた9）。このように多くの試験でスタチンの脳卒中予防効果が示されているが、発症抑制された脳卒中病型は脳梗塞であった。またスタチンの脂質低下レベルと脳卒中抑制効果には直線的な関係があり、治療開始時の脂質レベルによらず、スタチンを投与してLDLコレステロールが低下するほど脳卒中発症抑制効果が高いことが報告されている7）。一方、脳卒中既往患者を対象とした臨床試験としてSPARCL研究が発表されている。脳卒中または一過性脳虚血発作症例を対象としてアトルバスタチン80mg/日またはプラセボを投与して脳卒中再発を主要エンドポイントとした試験であるが、アトルバスタチン投与群で脳卒中再発が16%抑制され、特に脳梗塞再発が20%抑制されることが明らかとなった（本誌p.46図2を参照）10）。アトルバスタチン投与によりLDLコレステロールが十分に低下した場合に脳卒中、心筋梗塞発症が有意に抑制されていた。脳梗塞病型別の検討ではアテローム血栓性脳梗塞、内頸動脈狭窄を有する症例では、スタチン投与により脳卒中再発とともに心筋梗塞発症が抑制されることが明らかとされた11）。日本では常用量のスタチンであるプラバスタチンを用いた非心原性脳梗塞患者の再発予防効果を検証するJ-STARS試験が終了しており、その結果発表が待たれている12）。SPARCL研究では、脳卒中および脳梗塞再発は有意に抑制したが、アトルバスタチン投与群で脳出血が1.68倍増加したため、スタチンの脳出血リスクが危惧された。SPARCL試験のサブ解析では、脳出血のリスクとなる因子として、脳出血の既往、男性、高血圧が抽出されたが、LDLコレステロール値と脳出血との間には関連がみられず、LDLコレステロール値が50mg/dL未満の群でも脳出血リスクが高まる傾向はみられなかった13）。またスタチンを用いた臨床試験の大規模なメタ解析も行われ、スタチン投与と脳出血リスクとの間には関連がないことが報告されている14）。ただSPARCL研究のサブ解析では、脳梗塞のなかでも脳内小血管の疾患であるラクナ梗塞ではスタチン投与群で脳出血リスクが有意に高まっており、基盤に脳小血管病（脳出血、ラクナ梗塞）を有する患者では、スタチン投与に際して脳出血リスクを念頭におく必要があると考えられる。脳卒中再発予防にスタチンを使用すべきか？前述の内容をもとに、脳卒中再発予防におけるスタチンの意義について考察する。まず脳卒中のなかでも出血性脳卒中―脳出血、くも膜下出血―では脂質異常の関与は少ないため、脂質管理は動脈硬化疾患ガイドラインに沿ってLDLコレステロールが140mg/dL未満であれば、スタチンの投与は必要ないと考えられる。脳梗塞では、病型ごとにスタチンの投与を考えるべきであり、アテローム血栓性脳梗塞およびラクナ梗塞では、スタチンは脳卒中、特に脳梗塞再発抑制効果が期待できるため積極的に投与すべきと考えられる。一方動脈硬化疾患ガイドラインでは、これら脳梗塞病型ではLDLコレステロールを120mg/dL未満に管理することが推奨されているが、スタチンには血管炎症抑制効果15）があるため、LDLコレステロールの値にかかわらず投与したほうがよいという考えもあり、筆者も同意見に賛成である。内頸動脈狭窄や脳主幹動脈病変を有する場合は積極的なスタチン投与の適応と考えられ、脳卒中再発のみならず冠動脈疾患発症抑制効果も期待できる。一方、SPARCL研究で危惧されたスタチンの脳出血リスクについては、脳血管事故の既往のない症例ではメタ解析の結果から心配する必要はないと思われる。しかし脳卒中既往症例については、SPARCL試験の成績を念頭におく必要があろう。すなわち脳出血、ラクナ梗塞など脳小血管病の既往のある症例では、スタチン投与により脳出血リスクが高まる可能性が示唆されており、ラクナ梗塞でのスタチン投与に際しては、血圧管理を厳格に行うべきと考えられる。MRI検査の発達により、無症候性脳小血管病として脳微小出血（図）が検出されるようになり16）、脳微小出血が観察される症例についてもスタチンを投与する際には血圧管理を特に厳格にすべきであろう。脳梗塞既往患者ではほとんどの症例が抗血栓薬を内服しており、抗血栓薬、スタチンを併用しているラクナ梗塞患者では、収縮期血圧130mmHg未満をめざした管理が望ましいと考えられる。図　脳微小出血（脳MRI T2*画像）a. 健常者に観察される皮質下微小出血　 （→で示す）画像を拡大するb. 遺伝性脳小血管病患者で観察される　 多数の微小出血（→で示す）画像を拡大する脳卒中再発予防にスタチン以外の脂質低下手段は有効か？スタチン以外の脂質低下薬については、フィブラート、ナイアシンでは脳卒中発症予防に有効とのエビデンスは示されていない17）。近年、次々と新規薬剤が開発されているが、これらの薬剤について脳卒中予防効果は検討されていない。日本で脂質異常を有する患者にエイコサペンタエン酸（EPA）を常用量のスタチンに追加投与したJELIS試験が実施された。脳卒中発症に関しては全症例ではEPA投与の有用性は示されなかったが、卒中既往症例に限った解析ではEPAにより脳卒中再発が抑制されることが示されている18）。しかしpost hoc解析であり、脳卒中発症から登録までの期間も明らかでないため、強いエビデンスを示すには至っていない。おわりに表題の脳卒中再発予防にスタチンは有効か、という問いかけに対しては、出血性脳卒中、心原性脳塞栓症では有効性は低く、非心原性脳梗塞であるアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞では有効であるというのが現時点のコンセンサスであろう。なかでも内頸動脈狭窄、頭蓋内動脈閉塞・狭窄を伴いアテローム硬化の強い症例では、脂質レベルに関わりなくスタチンは積極的に投与すべきであろう。一方、ラクナ梗塞既往があり脳MRIで微小出血を有する症例ではスタチン投与の有効性は十分期待できるが、脳出血リスク低減のため血圧管理を厳格にした上でスタチンを使用すべきであるというのが著者の考えである。文献1）Amarenco P Steg PG. The paradox of cholesterol and stroke. Lancet 2007; 370: 1803-1804.2）Wang X et al. Cholesterol levels and risk of hemorragic stroke: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44: 1833-1839.3）Noda H et al. Low-density lipoprotein cholesterol concentrations and death due to intraparenchymal hemorrhage: the Ibaraki Prefectural Health Study. Circulation 2009; 119: 2136-2145.4）Imamura T et al. LDL cholesterol and the development of stroke subtypes and coronary heart disease in a general Japanese population: the Hisayama study. Stroke 2009; 40: 382-388.5）Prospective Studies Collaboration, Lewington S et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 2007; 370: 1829-1839.6）Olsen TS et al. Higher total serum cholesterol levels are associated with less severe strokes and lower all-cause mortality: ten-year follow-up of ischemic strokes in the Copenhagen Stroke Study. Stroke 2007; 38: 2646-2651.7）Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke. Review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol 2009; 8: 453-463.8）Nakamura H et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1155-1163.9）Ridker PM et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.10）The Stroke Prevention by Aggressive reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.11）Amarenco P et al. Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke 2009; 40: 1405-1409.12）Nagai Y et al. Rationale, design, and baseline features of a randomized controlled trial to assess the effects of statin for the secondary prevention of stroke: the Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS). Int J Stroke 2014; 9: 232-239.13）Goldstein LB et al. Hemorrhagic stroke in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels study. Neurology 2008; 70: 2364-2370.14）Hackam DG et al. Statins and intracerebral hemorrhage: collaborative systematic review and meta-analysis. Circulation 2011; 124: 2233-2242.15）Blum A, Shamburek R. The pleiotropic effects of statins on endothelial function, vascular inflammation, immunomodulation and thrombogenesis. Atherosclerosis 2009; 203: 325-330.16）Greenberg SM et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation. Lancet Neurol 2009; 8: 165-174.17）Goldstein LB et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Hear t Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42: 517-584.18）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients. Subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.

　ドイツ・ヨハネス・グーテンベルク大学病院のKonrad J. Werhahn氏らは、高齢者の焦点性てんかんに対するカルバマゼピン徐放製剤（CR-CBZ）の有効性を、レベチラセタム（LEV）およびラモトリギン（LTG）と比較検討する無作為化二重盲検並行群間試験を実施した。その結果、CR-CBZに比べLEVのほうが高い治療継続率を示したことを報告し、LEVの良好な忍容性がこの結果の背景にあることを示唆した。Epilepsia誌オンライン版2015年2月12日号の掲載報告。　検討は、2007年1月～2011年8月までの期間、ドイツ、オーストリア、スイスにある47の外来あるいは入院施設において行われた。60歳以上、初発てんかん患者、発作の原因となる急性疾患なし、試験薬剤との禁忌なしを適格例とし、CR-CBZ群、LTG群、LEV群に1対1対1に無作為に割り付け比較した。6週間は投与量を漸増し、その後52週間は投与量を維持、あるいは発作の発生や忍容性に応じて適宜用量調節した。主要アウトカムは、58週時点での治療継続とし、副次評価項目は発作および有害事象の発生頻度とした。　主な結果は以下のとおり。・無作為化された361例のうち、359例（CR-CBZ群121例、LTG群117例、LEV群122例）を、改訂intent-to-treat集団（平均年齢71.4、範囲60～95歳）とした。・58週時点において、LEV群の治療継続率はCR-CBZ群に比べ有意に高かった（61.5％ vs. 45.8％、p＝0.02）。LTG群とは同程度であった（55.6％）。・30週と58週における発作消失率に関して各群間に差はみられなかった。・CR-CBZ群では、有害事象あるいは死亡により治療中止した例がLEV群と比べ2倍多かった（32.2％ vs. 17.2％、オッズ比：2.28、95％信頼区間[CI]：1.25～4.19、p＝0.007）。LTG群における治療中止はこれら2群の中間であった（26.3％）。・治療完遂例（195例）の1日投与量中央値は、CR-CBZ群380.0mg/日（333.0～384.0）、LTG群95mg/日（94.0～97.0）、LEV群950mg/日（940.0～985.0）であった。・高齢者の焦点てんかんに対する初期単独治療において、LEVはその良好な忍容性により、1年継続率がCR-CBZに比べ高かった。・LTGの治療継続率はそれらの中間で、どちらかというとLEVに近い結果であったが、いずれの薬剤とも有意差は認められなかった。 関連医療ニュース 寛解後、抗てんかん薬はすぐに中止すべきか 抗てんかん薬の使い分け：独での使用調査 日本の高齢者てんかん新規発症、半数以上が原因不明：産業医大

　精神疾患や認知症の患者、また重篤な疾患はないが人生が嫌になっている患者における安楽死や医師による自殺幇助（EAS）は、非常に大きな論点となっている。このような場合、オランダの安楽死法の管轄に入るが、オランダ人医師はEASに消極的であるように見える。オランダ・アムステルダム自由大学医療センターのEva Elizabeth Bolt氏らは、オランダ人医師がEASの可能性を拒否しているか否かを調査した。Journal of medical ethics誌オンライン版2015年2月18日号の報告。　がん、その他の身体疾患、精神疾患、認知症または人生が嫌になっている患者におけるEASの要求を医師が受け入れるかどうかの判断、および医師の特性が想像可能性（conceivability）と関連付けられるかを評価した。横断的研究調査は、オランダの一般開業医、高齢者ケア医、臨床専門医2,269人を対象に実施された。　主な結果は以下のとおり。・回答率は64%であった（1,456人）。・ほとんどの医師は、がん（85%）、その他の身体疾患（82%）の患者におけるEAS要求を受け入れると考えていることがわかった。・一方、精神疾患（34%）、早期認知症（40%）、重度認知症（29～33%）、人生が嫌になっている患者（27%）については、EAS要求を受け入れるとした医師は半数以下であった。・一般開業医において、EAS要求の受け入れが最も高かった。関連医療ニュース 統合失調症患者の突然死、その主な原因は 抗精神病薬は統合失調症患者の死亡率を上げているのか 統合失調症患者、合併症別の死亡率を調査  担当者へのご意見箱はこちら

　慢性高血圧、とくに中年期の高血圧は、認知機能低下や認知症のリスク増加と関連することが知られている。しかし、降圧薬の予防効果についてはあまり解明されていなかった。フランス・INSERMのLaure Rouch氏らは、システマティックレビューを行い、カルシウム（Ca）拮抗薬やレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬は認知機能低下および認知症の予防に有効である可能性を示した。ただし、「今回の知見を確認するためには、認知症を主要評価項目としたより長期の無作為化試験が必要」とまとめている。CNS Drugs誌2015年2月号の掲載報告。　研究グループは、MEDLINE、Embase、the Cochrane Libraryを用い、高血圧、降圧薬、認知機能低下、認知症に関する1990年以降の論文を検索した。　結果は以下のとおり。・検索論文1万251件から、縦断的研究18件、無作為化試験11件、メタ解析9件、計38件の研究が特定され解析に組み込んだ（合計134万6,176例、平均年齢74歳）。・認知障害あるいは認知機能低下に対する降圧薬の作用を評価した7件の縦断的研究において、降圧薬は有効であることが示唆された。・認知症の発症に対する降圧薬の作用を評価した11件の縦断的研究において、有意な予防効果が認められなかったのは3件のみであった。・降圧薬は、血管性認知症だけでなくアルツハイマー病のリスクも減少できることが示された。・4件の無作為化試験において、降圧薬が認知機能低下または認知症の発症予防効果を有する可能性が示された。　- SYST-EUR（Systolic Hypertension in Europe Study）IおよびII：認知症のリスクが55％低下（3.3 vs 7.4例/1,000人年、p＜0.001）。　- HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）：脳卒中関連の認知機能低下が41％減少（95％CI：6～63）。　- PROGRESS（Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study）：認知機能低下が19％減少（95％CI：4～32、p＝0.01）。・メタ解析による本検討は、研究デザイン、対象、曝露因子、評価項目および追跡期間が均一でないなど方法論的な問題が原因で矛盾した結果が示され、限定的なものである。関連医療ニュース 認知症予防効果を降圧薬に期待してよいのか 認知症によいサプリメント、その効果は 認知症にイチョウ葉エキス、本当に有効なのか  担当者へのご意見箱はこちら

矢坂 正弘 氏国立病院機構九州医療センター脳血管センター脳血管・神経内科はじめに非弁膜症性心房細動において新規経口抗凝固薬（novel oral anticoagulant : NOAC）の「脳卒中と全身塞栓症予防」効果はワルファリンと同等かそれ以上である1-3）。大出血や頭蓋内出血が少なく、管理が容易であることを合わせて考慮し、ガイドラインではNOACでもワルファリンでも選択できる状況下では、まずNOACを考慮するように勧めている4）。しかし、NOACはワルファリンより脳梗塞や頭蓋内出血の発症頻度が低いとはいえ、その発症をゼロに封じ込める薬剤ではないため、治療中の脳梗塞や頭蓋内出血への対応を考慮しておく必要がある。本稿では、NOACの療法中の脳梗塞や頭蓋内出血時の現実的な対応を検討する。NOAC療法中の急性脳梗塞NOAC療法中の症例が脳梗塞を発症した場合、一般的な脳梗塞の治療に加えてNOAC療法中であるがゆえにさらに2つの点、rt-PA血栓溶解療法施行の可否と急性期抗凝固療法の実際を考慮しなくてはならない。(1) rt-PA血栓溶解療法の可否ワルファリン療法中は適正使用指針にしたがってPTINRが1.7以下であればrt-PA血栓溶解療法を考慮できる5）。しかし、ダビガトラン、リバーロキサバンおよびアピキサバン療法中の効果と安全性は確立しておらず、明確な指針はない。表1にこれまで発表されたダビガトラン療法中のrt-PA血栓溶解療法例を示す6-8）。ダビガトラン療法中の9例のうち中大脳動脈広範囲虚血で190分後にrt-PAが投与された1例を除き、8例で良い結果が得られている。それらに共通するのは、ダビガトラン内服から7時間以後でrt-PAが投与され、投与前APTTが40秒未満であった。ダビガトランの食後内服時のTmaxが4時間であることを考慮すると、rt-PA投与が内服後4時間以降であり、APTTが40秒以下（もしくは前値の1.5倍以下）であることがひとつの目安かもしれない。内服時間が不明な症例では来院時のAPTTと時間を空けてのAPTTを比較し、上昇傾向にあるか、低下傾向にあるかを見極めてTmaxを過ぎているかどうかを判断することも一法であろう。NOAC療法症例でrt-PA血栓溶解療法を考慮する場合は、少なくとも各薬剤のTmax 30分から4時間程度、ダビガトランではAPTTが40秒以下、抗Xa薬ではプロトロンビン時間が1.7以下であることを確認し、論文を含む最新情報に十分に精通した上で施設ごとに判断をせざるを得ないであろう5）。アピキサバンはAPTTやPT-INRと十分に相関しないことに注意する。抗Xa薬では、血中濃度と相関する抗Xa活性を図る方法も今後検討されるかもしれない。表1　ダビガトラン療法中のtPA血栓溶解療法に関する症例報告画像を拡大する(2) 急性期抗凝固療法心原性脳塞栓症急性期は脳塞栓症の再発率が高いため、この時期に抗凝固療法を行えば、再発率を低下させることが期待されるが、一方で栓子溶解による閉塞血管の再開通現象と関連した出血性梗塞もこの時期に高頻度にみられる。したがって、抗凝固療法がかえって病態を悪化させるのではないかという懸念もある。この問題はまだ解決されていないため、現時点では、脳塞栓症急性期の再発助長因子（発症後早期、脱水、利尿薬視床、人工弁、心内血栓、アンチトロンビン活性低下、D-dimer値上昇など）や、抗凝固療法による出血性合併症に関連する因子（高齢者、高血圧、大梗塞、過度の抗凝固療法など）を考慮して、個々の症例ごとに脳塞栓症急性期における抗凝固療法の適応を判断せざるを得ない。われわれの施設では症例ごとに再発の起こりやすさと出血性合併症の可能性を検討して、抗凝固療法の適応を決定している。具体的には感染性心内膜炎、著しい高血圧および出血性素因がないことを確認し、画像上の梗塞巣の大きさや部位で抗凝固療法開始時期を調整している（表2）9）。表2　脳塞栓症急性期の抗凝固療法マニュアル（九州医療センター2013年4月1日版）画像を拡大する（別タブが開きます）出血性梗塞の発現は神経所見とCTでモニタリングする。軽度の出血性梗塞では抗凝固療法を継続し、血腫型や広範囲な出血性梗塞では抗凝固薬投与量を減じたり、数日中止し、増悪がなければ再開する10）。新規経口抗凝固薬、ヘパリン、およびワルファリン（ワーファリン®）の投与量および切り替え方法の詳細も表2に示す。ワルファリンで開始する場合は即効性のヘパリンを必ず併用し、PT-INRが治療域に入ったらヘパリンを中止する。再発と出血のリスクがともに高い場合、心内血栓成長因子である脱水を避けること，低容量ヘパリンや出血性副作用がなく抗凝血作用のあるantithrombin III製剤の使用が考えられる11）。NOAC療法中に脳梗塞を発症した症例で、NOAC投与を考慮する場合、リバーロキサバンとアピキサバンは第III相試験が低用量選択基準を採用した一用量で実施されているので、脳梗塞を発症したからといって用量を増量したり、調節することは適切ではない2,3）。他剤に変更するか、脳梗塞が軽症であれば、あるいは不十分なアドヒアランスで発症したのであれば、継続を考慮することが現実的な対応であろう。一方ダビガトランは第III相試験が2用量で行われ、各々の用量がエビデンスを有しているので、低用量で脳梗塞を発症した場合、通常用量の可否を考慮することは可能である1）。NOAC療法中の頭蓋内出血ここではNOAC療法中の頭蓋内出血の発症頻度や特徴をグローバルやアジアでの解析結果を参照にワルファリン療法中のそれらと対比しながら概説する。(1) グローバルでの比較結果非弁膜症性心房細動を対象に脳梗塞の予防効果をワルファリンと対比したNOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）の４つの研究（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF）においてワルファリン群と比較してNOAC群の頭蓋内出血は大幅に減少した（本誌p.24図1を参照）1-3,12）。(2) アジアでの比較結果各第III相試験サブ解析から読み取れるアジアや東アジアの人々の特徴は、小柄であり、それに伴いクレアチニンクリアランス値が低く、脳卒中の既往や脳卒中発症率が高いことである13-16）。またワルファリンコントロールにおけるtime in therapeutic range（TTR）が低く、PT-INRが低めで管理されている症例が多いにもかかわらず、ワルファリン療法中の頭蓋内出血発症率は極めて高い特徴がある（本誌p.24図2を参照）13-16）。しかし、NOACの頭蓋内出血発症率はワルファリン群より大幅に低く抑えられており、NOACはアジアや東アジアの人々には一層使いやすい抗凝固薬といえよう。(3) NOAC療法中に少ない理由NOACで頭蓋内出血が少ない一番の理由は、脳に組織因子が多いことと関連する16-18）。組織が損傷されると組織因子が血中に含まれる第VII因子と結びつき凝固カスケードが発動する。NOAC療法中の場合は第VII因子が血液中に十分にあるので、この反応は起こりやすい。しかし、ワルファリン療法中は第VII因子濃度が大幅に下がるのでこの反応は起こりにくくなり止血し難い。次にワルファリンと比較して凝固カスケードにおける凝固阻止ポイントが少ないことが挙げられる。ワルファリンは凝固第II、VII、IX、X因子の４つの凝固因子へ作用するが、抗トロンビン薬や抗Xa薬はひとつの凝固因子活性にのみ阻害作用を発揮するため、ワルファリンよりも出血が少ない可能性がある。さらに安全域の差異を考慮できる。ある薬剤が抗凝固作用を示す薬物血中濃度（A）と出血を示す薬剤の血中濃度（B）の比B／Aが大きければ安全域は広く、小さければ安全域は狭い。ワルファリンはこの比が小さく、NOACは大きいことが示されている19）。最後に薬物血中濃度の推移も影響するだろう。ワルファリンはその効果に大きな日内変動はみられないが、ダビガトランは半減期が12時間で血中濃度にピークとトラフがある。ピークではNOAC自身の薬理作用が、トラフでは生理的凝固阻止因子が主となり、2系統で抗凝固作用を発揮し、見事に病的血栓形成を抑制しているものと理解される（Hybrid Anticoagulation）（図）16,17）。トラフ時には生理的止血への抑制作用は強くないため、それが出血を減らすことと関連するものと推測される。図　ハイブリッド抗凝固療法画像を拡大する(4) 特徴NOAC療法中は頭蓋内出血の頻度が低いのみならず、一度出血した際に血腫が大きくなり難い傾向も有するようだ。われわれはダビガトラン療法中の頭蓋内出血8例9回を経験しケースシリーズ解析を行い報告した20）。対象者は高齢で9回中7回は外傷と関連する慢性硬膜下出血や外傷性くも膜下出血などで、脳内出血は2例のみであった。緊急開頭が必要な大出血はなく、入院後血腫が増大した例もなく、多くの転帰は良好であった。もちろん、大血腫の否定はできず、血圧、血糖、多量の飲酒、喫煙といった脳内出血関連因子の徹底的な管理は重要であるが、ダビガトラン療法中の頭蓋内出血が大きくなりにくい機序としては、前述の頻度が低い機序が同様に関連しているものと推定される。(5) 出血への対応1．必ず行うべき4項目基本的な対応として、まず(1)休薬を行うこと、そして外科的な手技を含めて(2)止血操作を行うことである。(3)点滴によるバイタルの安定は基本であるが、NOACでは点滴しバイタルを安定させることで、半日程度で相当量の薬物を代謝できるので極めて重要である。(4)脳内出血やくも膜下出血などの頭蓋内出血時には十分な降圧を行う。2．場合によって考慮すること急速是正が必要な場合、ワルファリンではビタミンK投与や新鮮凍結血漿投与が行われてきたが、第IX因子複合体500～1,000IU投与（保険適応外）が最も早くPT-INRを是正できる。NOACの場合は、食後のTmaxが最長で4時間程度なので、4時間以内の場合は胃洗浄や活性炭を投与し吸収を抑制する。ダビガトランは透析で除去されるが、リバーロキサバンやアピキサバンは蛋白結合率が高いため困難と予測される。NOAC療法中に第IX因子複合体を投与することで抗凝固作用が是正させる可能性が示されている21）。今後の症例の蓄積とデータ解析に基づく緊急是正方法の開発が急務である。抗体製剤や低分子化合物も緊急リバース方法の1つとして開発が進められている。おわりにNOACは非常に有用な抗凝固薬であるが、実臨床における諸問題も少なくない。登録研究や観察研究を積極的に行い、安全なNOAC療法を確立する必要があろう。文献1）Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151 and Erratum in. N Engl J Med 2010; 363: 1877.2）Patel MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011;365: 883-891.3）Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.4）http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2013_inoue_h.pdf5）日本脳卒中学会 脳卒中医療向上・社会保険委員会 rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法指針改訂部会: rt-PA（アルテプラーゼ）静注療法 適正治療指針 第二版 http://www.jsts.gr.jp/img/rt-PA02.pdf6）矢坂正弘ほか. 新規経口抗凝固薬に関する諸問題.脳卒中2013; 35: 121-127.7）Tabata E et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) therapy in an acute stroke patient taking dabigatran etexilate: A case report and literature review, in press.8）稲石 淳ほか. ダビガトラン内服中に出血合併症なく血栓溶解療法を施行しえた心原性脳塞栓症の1例―症例報告と文献的考察. 臨床神経, 2014; 54：238-240.9）中西泰之ほか. 心房細動と脳梗塞. 臨牀と研究 2013;90: 1215-1220.10）Pessin MS et al. Safety of anticoagulation after hemorrhagic infarction. Neurology 1993; 43：1298-1303.11）Yasaka M et al. Antithrombin III and Low Dose Heparin in Acute Cardioembolic Stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 35-42.12）Giugliano RP et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: 2093-2104.13）Hori M et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-Asians with atrial fibrillation. Stroke 2013; 44: 1891-1896.14）Goto S et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation in East Asia with atrial fibrillation. Eur Heart J 2013; 34 (abstract supplement):1039.15）Wong KS et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 2014, in press.16）Yasaka M et al. Stroke Prevention in Asian Patients with Atrial Fibrillation. Stroke 2014, in press.17）Yasaka M et al. J-ROCKET AF trial increased expectation of lower-dose rivaroxaban made for Japan. Circ J 2012; 76: 2086-2087.18）Drake TA et al. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol 1989; 134: 1087-1097.19）大村剛史ほか. 抗凝固薬ダビガトランエテキシラートのA-Vシャントモデルにおける抗血栓および出血に対する作用ならびに抗血栓作用に対するビタミンKの影響. Pharma Medica 2011; 29: 137-142.20）Komori M et al. Intracranial hemorrhage during dabigatran treatment: Case series of eight patients. Circ J, in press.21）Kaatz S et al. Guidance on the emergent reversal of oral thrombin and factor Xa inhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-S145.

近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。神経幹細胞を有効に活用することで脳神経を再生させる。この技術を活用した再生医薬品の1つが、サンバイオ株式会社（東京都 中央区）が開発するSB623である。このSB623、すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は、米国で同剤の開発に当たるサンバイオ社 チーフメディカルオフィサー Damien Bates氏に最新情報を聞いた。神経再生能力を高めた骨髄由来幹細胞神経幹細胞の再生能力を活用し、治療法のない神経疾患の改善を目指した、新たな再生細胞医薬品の開発が進んでいる。その中で、実臨床での活用が現実味を帯びているのが、同社が開発するSB623である。SB623は、成人の骨髄間質細胞から分離した細胞に、一時的に遺伝子（ヒトNotch1）を導入して、再生能力を高めた骨髄由来神経再生細胞である。この遺伝子を導入することで、幹細胞は組織再生に必要な蛋白質を生み出す細胞に変化する。細胞の再生といえば、移植した細胞自身が新たな細胞に置換していくcell replacementを想像するが、SB623は患者の神経栄養因子の分泌を促すtrophic effectにより組織の再生を促す。再生のトリガーとして働くSB623はどのように神経細胞を再生するのだろうか？通常の脳では神経細胞の再生効率は非常に低い（脳神経細胞再生を現実にする（1）参照）。ここにSB623を移植すると、患者の脳は刺激され、成長因子や細胞外マトリックスなどの蛋白質を生み出す。成長因子は幹細胞の分裂・増殖や神経細胞への多様な分化、血管新生による細胞への栄養供給を促す。また、細胞外マトリックスは分裂した細胞の増殖基盤となり組織再生を促す。神経幹細胞が存在しても脳の損傷部位には到達できない。しかし、SB623により生み出された成長因子や細胞外マトリックスが、神経幹細胞を梗塞部位へ到達させる。さらに、SB623が体内から消失した後も、内在性の幹細胞は長期間生存し、損傷の修復を助ける。つまり、SB623は患者の細胞を刺激し、再生のトリガーとしての役割を担うのである。SB623 により神経幹細胞が脳の梗塞部位に到達するメカニズム「バイオブリッジ」（Damien Bates氏解説：0’50″)画像を拡大するSB623投与例では、神経幹細胞が梗塞部位に到達している（サンバイオ社提供）米国で先行する臨床試験SB623は、米国においてすでにPhaseI/IIaの臨床試験を完了した。最後の患者のフォローアップも本年（2015年）8月に完了する予定である。試験対象は、発症6ヵ月以上経過した慢性の脳梗塞患者18例であり、いずれも身体機能障害を有しながら、もはや治療法がない患者である。これら患者の脳の梗塞部位にSB623を外科的に注入し、6ヵ月後の患者の神経系機能の改善を分析している。試験結果は非常に有望だという。複数の神経学的指標による機能改善の評価においても、そのほとんどでベースラインから統計学的に有意な改善を認めている。腕も上げられず、床から起き上がることもできなかった患者が動けるようになるなど、臨床的にも著しい改善を示しているという。また、1回投与でありながら、効果は持続性であり、投与24ヵ月後も改善は持続している。さらに、安全性の問題が認められなかったことも非常に重要であるとBates氏は言う。画像を拡大するSB623によるFugl-Meyer脳卒中後感覚運動機能回復度評価の推移。投与6ヵ月時点で有意に改善、24ヵ月後も改善は持続している。（サンバイオ社提供）治療手段がない神経疾患への救世主となるか脳卒中は身体機能障害の最も重要な原因であるが、いまだ効果的な治療法はなく、社会的にも医学的にも大きな問題である。SB623は、これら治療法がない脳卒中患者の神経細胞を再生させる能力が期待できる薬剤である。また、脳卒中だけでなく、神経栄養因子が治療に貢献しうる、外傷性脳損傷や加齢黄斑変性症といった神経疾患にも適用できる可能性がある、とBates氏は述べた。Damian Bates氏からのメッセージ：1’50″なぜ米国での開発を選んだのか？SB623に関する技術は日本発であり、開発者であるサンバイオ社も日本企業である。しかし、なぜ米国での開発を選択したのか？ サンバイオ社共同代表の森敬太氏に聞いた。SB623の治験を開始した2011年当時、日本には再生医療分野を積極的に推進するための土壌が整っていなかった。一方、米国は再生細胞薬などの新規治療法に対して非常に積極的にあり、経験豊富で優秀な研究者も確保しやすい。また、グローバルな展開も行いやすい国であった。このような背景から米国での開発をスタートさせたという。本邦においても、昨年(2014年)11月の薬事法改正で、再生医療分野の新規開発や参入が格段にスムーズになってきた。SB623は、2009年に帝人株式会社との間で脳卒中治療薬としての専用実施権許諾契約を締結しており、米国での臨床試験の良好な結果も相まって、今後の日本国内での活用が期待されている。SB623臨床試験の結果：スタンフォード大学 教授 Gary Steinberg氏インタビュー（サンバイオ社ホームページより）

近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。神経幹細胞を有効に活用することで脳神経を再生させる。この技術を活用した再生医薬品の1つが、サンバイオ株式会社（東京都 中央区）が開発するSB623である。このSB623、すでに米国での臨床試験も終了し、著しい効果を示しているという。今回は、米国で同剤の開発に当たるサンバイオ社 チーフメディカルオフィサー Damien Bates氏に最新情報を聞いた。神経再生能力を高めた骨髄由来幹細胞神経幹細胞の再生能力を活用し、治療法のない神経疾患の改善を目指した、新たな再生細胞医薬品の開発が進んでいる。その中で、実臨床での活用が現実味を帯びているのが、同社が開発するSB623である。SB623は、成人の骨髄間質細胞から分離した細胞に、一時的に遺伝子（ヒトNotch1）を導入して、再生能力を高めた骨髄由来神経再生細胞である。この遺伝子を導入することで、幹細胞は組織再生に必要な蛋白質を生み出す細胞に変化する。細胞の再生といえば、移植した細胞自身が新たな細胞に置換していくcell replacementを想像するが、SB623は患者の神経栄養因子の分泌を促すtrophic effectにより組織の再生を促す。再生のトリガーとして働くSB623はどのように神経細胞を再生するのだろうか？通常の脳では神経細胞の再生効率は非常に低い（脳神経細胞再生を現実にする（1）参照）。ここにSB623を移植すると、患者の脳は刺激され、成長因子や細胞外マトリックスなどの蛋白質を生み出す。成長因子は幹細胞の分裂・増殖や神経細胞への多様な分化、血管新生による細胞への栄養供給を促す。また、細胞外マトリックスは分裂した細胞の増殖基盤となり組織再生を促す。神経幹細胞が存在しても脳の損傷部位には到達できない。しかし、SB623により生み出された成長因子や細胞外マトリックスが、神経幹細胞を梗塞部位へ到達させる。さらに、SB623が体内から消失した後も、内在性の幹細胞は長期間生存し、損傷の修復を助ける。つまり、SB623は患者の細胞を刺激し、再生のトリガーとしての役割を担うのである。SB623 により神経幹細胞が脳の梗塞部位に到達するメカニズム「バイオブリッジ」（Damien Bates氏解説：0’50″)画像を拡大するSB623投与例では、神経幹細胞が梗塞部位に到達している（サンバイオ社提供）米国で先行する臨床試験SB623は、米国においてすでにPhaseI/IIaの臨床試験を完了した。最後の患者のフォローアップも本年（2015年）8月に完了する予定である。試験対象は、発症6ヵ月以上経過した慢性の脳梗塞患者18例であり、いずれも身体機能障害を有しながら、もはや治療法がない患者である。これら患者の脳の梗塞部位にSB623を外科的に注入し、6ヵ月後の患者の神経系機能の改善を分析している。試験結果は非常に有望だという。複数の神経学的指標による機能改善の評価においても、そのほとんどでベースラインから統計学的に有意な改善を認めている。腕も上げられず、床から起き上がることもできなかった患者が動けるようになるなど、臨床的にも著しい改善を示しているという。また、1回投与でありながら、効果は持続性であり、投与24ヵ月後も改善は持続している。さらに、安全性の問題が認められなかったことも非常に重要であるとBates氏は言う。画像を拡大するSB623によるFugl-Meyer脳卒中後感覚運動機能回復度評価の推移。投与6ヵ月時点で有意に改善、24ヵ月後も改善は持続している。（サンバイオ社提供）治療手段がない神経疾患への救世主となるか脳卒中は身体機能障害の最も重要な原因であるが、いまだ効果的な治療法はなく、社会的にも医学的にも大きな問題である。SB623は、これら治療法がない脳卒中患者の神経細胞を再生させる能力が期待できる薬剤である。また、脳卒中だけでなく、神経栄養因子が治療に貢献しうる、外傷性脳損傷や加齢黄斑変性症といった神経疾患にも適用できる可能性がある、とBates氏は述べた。Damian Bates氏からのメッセージ：1’50″なぜ米国での開発を選んだのか？SB623に関する技術は日本発であり、開発者であるサンバイオ社も日本企業である。しかし、なぜ米国での開発を選択したのか？ サンバイオ社共同代表の森敬太氏に聞いた。SB623の治験を開始した2011年当時、日本には再生医療分野を積極的に推進するための土壌が整っていなかった。一方、米国は再生細胞薬などの新規治療法に対して非常に積極的にあり、経験豊富で優秀な研究者も確保しやすい。また、グローバルな展開も行いやすい国であった。このような背景から米国での開発をスタートさせたという。本邦においても、昨年(2014年)11月の薬事法改正で、再生医療分野の新規開発や参入が格段にスムーズになってきた。SB623は、2009年に帝人株式会社との間で脳卒中治療薬としての専用実施権許諾契約を締結しており、米国での臨床試験の良好な結果も相まって、今後の日本国内での活用が期待されている。SB623臨床試験の結果：スタンフォード大学 教授 Gary Steinberg氏インタビュー（サンバイオ社ホームページより）

　Joji B. Kuramatsu氏らの研究グループは、ドイツの3次救急施設での多施設共同後ろ向き研究で、ワーファリン使用例での頭蓋内血腫増大抑制には、搬入後4時間以内のINRの1.3未満と収縮期血圧160 mmHg未満での管理が有効であると報告した。　従来の報告では、抗血小板薬・ワーファリン服用者におけるわが国の前向き研究BATで、頭蓋内出血予防の血圧のカットオフ値が130/81 mmHgであることが報告されているが、血腫増大抑制に関しては報告をみない。したがって、管理数値目標が提示されたことは大きな意味がある。また、平均1ヵ月後からのワーファリンの再開は、脳出血のリスクを増大せずに虚血性脳卒中のリスクが3分の1に減じたとする結果も意義が大きい。ただ、平均年齢が74.1歳でINRが2.77（2.28～3.50）と、わが国の現状と違っている。　日本循環器学会では70歳未満の目標INRは2～3と同じだが、70歳以上では出血性のリスクが高まることを考慮して1.6～2.6の範囲に留めており、実際の医療現場ではほとんどこれに準拠した治療を行っている。脳出血の頻度も国家間で差があることもわかっている。やはり、数値目標に関して、血圧の関与の程度を含めたわが国における分析が必要である。　ところで、NOACが数種類発売され、使用可能となった。出血性合併症が少ないという利点はあるが、頭蓋内血腫増大抑制を計る際の手段と、INRなどの治療目安が確立していない。これは早期に確立すべきである。

　2015年2月28日は「Rare Disease Day 2015世界希少・難治性疾患の日」である。これに先駆けて、2015年2月13日、都内にてファイザー株式会社が「家族性アミロイドポリニューロパチー」をテーマにプレスセミナーを開催した。本セミナーでは、演者に安東 由喜雄氏（熊本大学大学院生命科学研究部 神経内科学分野 教授）を迎え、希少疾患である同疾患について、診断方法と治療方法を中心に講演が行われた。　本疾患は他の疾患との鑑別に苦慮することが多く、診断時には手遅れであることも多い。安東氏は、適切な鑑別と専門医への早期紹介の重要性を強調した。以下、セミナーの内容をレポートする。家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）とは　家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloidotic polyneuropathy：FAP）は遺伝性・進行性の致死的な神経疾患である。20代後半から30代に発症するケースが多く、10：1の比率で男性が大多数を占める。症状は緩徐進行性で、肝移植を行わない場合は、発症からの平均余命は約10年である。現在、国内の推定患者数は1,000人程度と考えられており、厚生労働省による難治性疾患克服研究事業の対象疾患に指定されている。　FAPは末梢神経、自律神経系、心、腎、消化管、眼などにアミロイドが沈着することで臓器障害を起こす、予後不良のアミロイド症である。常染色体優性遺伝を示すため、通常家族歴が認められるが、孤発例も少なくない。日本では熊本・長野に患者が集中しており、長年風土病とされてきた背景がある。　FAPの臨床症状は末梢神経障害、自律神経障害、臓器障害の3つからなる。初発症状として最も多いものは、多発神経炎による下肢の感覚障害である。そのほかには、自律神経障害による下痢、便秘、吐気、嘔吐などの消化器症状、起立性低血圧による失神、男性では勃起不全など多彩な症状を呈し、患者はFAPと診断されるまでにさまざまな診療科を受診している。不整脈、手根管症候群による上肢の感覚障害や、硝子体混濁による視力低下を初発症状とする症例も少なくなく、初診時の診断は困難である。家族性アミロイドポリニューロパチーの診断・標準治療とその問題点　家族性アミロイドポリニューロパチーの確定診断には胃、十二指腸、腹壁の生検組織のコンゴーレッド染色、抗TTR抗体を用いた免疫染色などの組織診断、血清診断、遺伝子診断が行われる。現在、なかでも遺伝子診断が注目されており、熊本大学・信州大学の2施設で行うことができる。　FAPの進行を抑制する手段として、肝移植と、経口剤であるタファミジスメグルミン（商品名：ビンダケル）の2つがある。肝移植は、FAPが早期発見された、若い患者には第1選択となる。しかし、深刻なドナー不足や、全身状態が不良な患者では施行できないなど問題点もある。肝移植ができない患者や、肝移植を行ったが症状が出現した患者には、経口剤を使用する。経口剤は、侵襲性がない治療方法であるが、1人につき年間約3千万円と非常に高額な薬剤である。　しかし、いずれの治療法もFAPの根治療法ではないため、根治療法の出現が望まれている。また、現在の治療法は進行したFAPには効果がないため、FAPという疾患自体を啓発し、手遅れになる前に患者自身による自発的な早期受診を促していく必要もある。家族性アミロイドポリニューロパチー治療の今後の展望　2016年をめどに家族性アミロイドポリニューロパチーの抗体医薬が臨床治験に入るとされている。この抗体医薬は臓器に蓄積したアミロイドを溶かす効果があるとされており、FAPの根治療法となる可能性がある。安全な抗体医薬の登場は、FAP患者にとって希望の光となる可能性があり、実用化が強く期待されている。家族性アミロイドポリニューロパチーを早期発見するために大切なこと　家族性アミロイドポリニューロパチーは進行性・難治性の疾患の疾患であり、進行が進むと死に至ることもある。しかし、早期に発見した場合、肝移植や経口剤により、進行を遅らせることもできる。よって、いかに早く本疾患を鑑別するかが重要である。　「日常診療において、原因不明の多発神経炎などを含む種々の臓器症状に遭遇した際はFAP を疑い、漫然と治療を行う前に早期に専門医へ紹介をすることが大切である」と安東氏は強調した。

　糖尿病は、認知障害およびアルツハイマー病（AD）の急速な進行のリスク因子として認識されているが、これまで糖尿病合併の有無により、AD患者の認知機能および日常生活機能低下の程度が異なるか否かについては明らかとなっていなかった。米国・イーライリリー社のHaya Ascher-Svanum氏らは、軽度AD患者における糖尿病の有無が認知機能および日常生活機能に及ぼす影響を検討した。その結果、糖尿病合併例は非合併例に比べ、日常生活機能が有意に低下していること、有意差はなかったものの認知機能低下の程度がより大きかったことを報告した。Clinical Therapeutics誌オンライン版2015年2月9日号の掲載報告。　研究グループは、事後探索的解析にて、糖尿病合併AD患者と糖尿病非合併AD患者の18ヵ月にわたる認知機能および日常生活機能低下について比較した。また、副次目的としてQOL低下について評価した。AD患者を対象としたソラネズマブおよびセマガセスタット関する3件の18ヵ月間無作為化プラセボ対照試験のプラセボ群のデータを分析した。軽度AD（Mini-Mental State Examination[MMSE]スコア20～26）で、ベースライン時に糖尿病を合併している患者と非合併患者のデータを比較し、認知機能について14項目 AD Assessment Scale-Cognitive Subscale（ADAS-Cog14）およびMMSEを用いて評価した。日常生活機能については、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory（instrumental subset）（ADCS-iADL）により評価した。QOLはEuropean Quality of Life-5 Dimensions scale、プロキシバージョン（proxy utility score and visual analog scale score）、AD患者におけるQOLスコア（Quality of Life in AD scale）、患者の自己報告、プロキシ（介護者）バージョンを用いて評価した。ベースラインから18ヵ月後までの認知機能、日常生活機能、QOL測定値の変化に関する群間比較は、傾向スコア、試験、ベースライン時の認知スコア（機能的あるいはQOL）、年齢、性別、教育レベル、アポリポ蛋白E遺伝子のゲノタイプ、投与中のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンで補正した反復測定モデル用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時、軽度AD患者の認知機能は糖尿病合併の有無による有意な差は認められなかったが、非合併患者では日常生活機能を示す数値が有意に高かった。・18ヵ月後において、糖尿病合併患者は糖尿病非合併患者と比較して、統計的に有意でなかったが認知機能低下の程度が大きかった［群間差の最小二乗平均：ADAS-Cog14スコア1.61（p＝0.21）、MMSEスコア－0.40（p＝0.49）］。・また日常生活機能については、糖尿病合併患者において統計学的に有意な低下が認められた（群間差の最小二乗平均：ADCS-iADLスコア－3.07、p＝0.01）。・QOL低下に関して両群間に有意な差はみられなかった。　結果を踏まえて著者らは、「軽度AD患者の日常生活機能低下に糖尿病が影響する可能性が示唆された。今回の事後探索的解析の限界を踏まえて、確認された差異の原因を究明すべく研究の積み重ねが期待される」とまとめている。関連医療ニュース 日本人の認知症リスクに関連する食習慣とは？ 長期抗コリン薬使用、認知症リスク増加が明らかに 認知症、早期介入は予後改善につながるか

　てんかんは慢性的な神経障害であり、全世界に数百万の患者が存在する。主な治療法は抗てんかん薬（AED）であり、これにより発作を抑制し、てんかんをコントロールする。AEDは大半の症例で有効であるが、認知機能や行動の変化といった長期有害事象との関連が指摘されている。そのため、寛解を認めたらAEDを中止することが患者にとって最善だと考えられるが、その最適な中止時期については明らかとなっていなかった。英国・リバプール大学のIsabella Strozzi氏らは、AEDの最適な中止時期を明らかにするため、以前に行ったコクランレビュー（2001年第3号に発表）のアップデートを行った。その結果、小児てんかん患者において、発作寛解期間が2年未満の早期にAEDを中止した場合は再発率が高いことを報告し、抗てんかん薬は、最低2年の寛解期間を経た後に中止すべきことを示唆した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2015年2月11日号の掲載報告。　研究グループは本レビューで、（1）成人および小児てんかん患者におけるAED早期中止または後期中止後の発作再発リスク、てんかん重積状態および死亡率を定量化し比較する、（2）発作再発リスクに影響を及ぼす因子を評価する、（3）安全にAEDを早期中止できる集団を明らかにする、ことを目的とした。Cochrane Epilepsy Group Specialised Register（2014年6月）、CENTRAL （Cochrane Library第5号、2014年5月）、MEDLINE（1946年～2014年6月）、CINAHL（2014年6月23日）、Scopus（1823年～2014年6月）、ClinicalTrials.gov（2014年6月23日）、WHO International Clinical Trials Registry Platform（2014年6月23日）を検索した。また、電子検索で検出された研究の参考文献一覧についても調査した。　成人および小児てんかん患者において、発作寛解期間別にAED中止による影響を評価した無作為化対照試験、早期（発作寛解期間2年未満）のAED中止と後期（発作寛解期間2年以上）のAED中止を比較した研究を検索対象とした。評価者2人が個別にデータを抽出し、試験の質を評価した。各試験におけるリスク比（RR）を95％信頼区間（CI）とともに、また二分法データの要約RRと95％CIは固定効果モデルを用いて算出した。統合RR算出それぞれについて、統計学的不均一性を検査した。また、各対象試験は、Cochrane Handbookの推奨に基づき「バイアスリスク」を評価。GRADE systemによって情報の全体的な質を評価し、2つのSummary of Findingsという表を提示した。　主な結果は以下のとおり。・5件の試験、無作為化された小児てんかん患者924例をレビューの対象とした。・無作為化時の年齢はすべて16歳以下、追跡期間中央値は5.6年であった。・成人を対象とした試験、死亡率あるいはてんかん重積状態をアウトカムとした試験のなかで適格なものはなかった。・AED中止後の発作再発の統合RRは1.34（95％CI：1.13～1.59、p＝0.0007）であった。この推定値に基づくと、有害必要数（早期AED中止により1例の発作再発リスクが増加するのに必要な人数）は8例であった（95％CI：5～20）。・統合RR 1.51（95％CI：0.97～2.35、p＝0.07）という結果から、AEDの早期中止は部分発作患者における高い再発率と関連することが示された。・欠神発作タイプは、低い再発リスクと関連していた。・EEG所見異常（統合RR：1.44、95％CI：1.13～1.83、p＝0.003）、その中でもてんかん様活動（同2.58、2.03～3.28、p＜0.0001）、2歳未満あるいは10歳以降での発作発症、てんかん重積状態の既往、知的能力障害（IQ 70未満）、治療前および治療中の発作多発は、高い再発リスクと関連していた。・性別および家族歴と発作再発との間に有意な関連は認められなかった。・全体的にみると、対象とした試験は方法論的な情報に関する報告がなく、オリジナルの試験報告者による情報提供もなかったため、バイアスリスクは低いあるいは不明確と判断された。 ・小児、とくにEEG異常および部分発作の両方（あるいは一方）を有する小児患者は、少なくとも2年の無発作期間を経過した後にAEDを中止すべき、ということを支持するエビデンスが示されていた。・全般発作を有する小児患者については、AEDの中止時期を明確にするエビデンスは不十分であった。・発作を認めない状態にある成人患者のAED中止時期を示すエビデンスはなかった。・最適なAED中止時期と再発を予測するリスク因子を特定するために、より質の高い無作為化対照試験、とくに成人や全般発作の患者を対象とした試験が必要と思われた。関連医療ニュース 小児てんかん、複雑な経過をたどる 抗精神病薬の種類や剤形はアドヒアランスに影響するのか 統合失調症に対し抗精神病薬を中止することは可能か  担当者へのご意見箱はこちら

　エーザイ株式会社は16日、同社の米国子会社であるエーザイ・インクが、抗てんかん薬「Banzel」（一般名：ルフィナミド）に関する小児適応の追加申請について、米国食品医薬品局（FDA）より承認を取得したことを発表した。今回の承認により、これまでの適応症である「4歳以上の小児および成人における、レノックス･ガストー症候群（Lennox-Gastaut Syndrome: LGS）に伴うてんかん発作の併用療法」に、1～3歳までの小児患者への適応が追加された。　今回の追加適応症の承認は、1～3歳のLGS患者を対象にしたBanzelと既存の抗てんかん薬を比較対照とした上乗せ治療の臨床第III相試験（303試験）の中間解析に基づくもの。本試験におけるBanzelの薬物動態と安全性のプロファイルが、4歳以上の患者を対象にしたこれまでの臨床試験結果と整合性があることが確認されたとのこと。また、Banzel投与群で確認された主な副作用は、嘔吐および眠気であったという。　また、本臨床データは、FDAからの小児臨床試験実施要請書（Written Request）の要件を満たしていることが認められ、本剤の米国における特許期間は 6 カ月間延長され、最長で2023年5月まで存続するとのこと。詳細はプレスリリース（PDF）へ

　抗コリン作用を有する薬剤の累積使用量が多いほど、認知症およびアルツハイマー病の発症リスクが高まることが、米国・ワシントン大学のShelly L Gray氏らが行った前向き住民ベースコホート試験の結果、明らかにされた。抗コリン作用を有している薬剤は多い。これまでの検討で、抗コリン作用誘発性の認知障害は、抗コリン薬の中止により回復すると考えられている。一方で、抗コリン作用を有する薬剤が、認知症リスク増加と関連する可能性については、少数の検討しか行われていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「抗コリン薬の長期使用を最小限に抑えるため、薬剤に関連するリスクの可能性について医療関係者および高齢者の認識を高める努力が重要である」と指摘している。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2015年1月26日号の掲載報告。　試験は、ワシントン州シアトルの統合保険提供システムGroup Healthが実施した Adult Changes in Thought studyのデータを使用して行われ、抗コリン作用を有する薬剤の累積使用が、認知症発症の高リスクと関連するか否かを検討した。対象は、試験登録時に認知症を認めない65歳以上の3,434例であった。被験者の募集は1994～1996年、2000～2003年に実施され、2004年以降は、死亡による入れ替えが継続的に行われた。全被験者について2年ごとにフォローアップを実施。本報告には2012年9月30日までのデータが含まれている。抗コリン作用を有する薬剤の累積投与量は、薬物処方記録データを使用して、過去10年間に処方された標準的1日投与量の合算（TSDD）として算出した。なお、前駆症状に関わる使用を避けるために、直近12ヵ月間の薬剤使用については除外。累積投与量はフォローアップ時に更新された。主要評価項目は、標準的な診断基準を用いて評価した、認知症およびアルツハイマー病発症の有無とした。統計解析は、患者背景、健康に関わる行動、併存してみられる症状など健康状態で補正し、Cox比例ハザード回帰モデルを使用して行われた。　主な結果は以下のとおり。・処方頻度が高かった抗コリン薬の種類は、三環系抗うつ薬、第1世代抗ヒスタミン薬、膀胱に作用する抗ムスカリン薬であった。・平均フォローアップ期間7.3年の間に、797例（23.2％）が認知症を発症した（そのうち673例 [79.9％]がアルツハイマー病）。・10年間の累積投与量と認知症およびアルツハイマー病との間に関連がみられた（傾向検定のp＜0.001）。・認知症に関して、抗コリン薬非使用に対する累積使用の調整ハザード比は、1～90TSDDの場合0.92（95％信頼区間[CI]：0.74～1.16）、91～365TSDDの場合1.19（同：0.94～1.51）、366～1,095TSDDの場合1.23（同：0.94～1.62）、1,095超TSDDの場合は1.54（同：1.21～1.96）であった。 ・アルツハイマー病に関しても、同様のパターンが示された。・2次解析、感度解析、事後解析によっても結果に変わりはなかった。関連医療ニュース 抗コリン薬は高齢者の認知機能に悪影響 ベンゾジアゼピン処方、長時間型は大幅に減少 統合失調症患者の抗コリン薬中止、その影響は

「中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない」、それが定説であった。ところが、近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。さらに、この研究結果を応用した、神経疾患に対する再生医療も現実化しつつある。今回は、神経再生医療の世界的権威であり、世界で初めて神経幹細胞を発見した、慶應義塾大学 医学部 生理学教室 教授 岡野栄之氏に聞いた。神経細胞再生についての定説が覆る中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない。それが定説であった。しかし、胎生期においては、ヒトの脳で新たな神経細胞が活発に生み出されている。実際には、神経細胞の元となる神経幹細胞が存在し、それが活発に分裂することで、新たな神経細胞とグリア細胞を生産している。この分裂能力は成体では消失し、脳では新たな神経細胞は生み出されないと考えられてきた。ところが、ここ十数年の研究で、成体の脳にも神経幹細胞は存在し、新たな神経細胞を作る能力があることがわかってきた。神経幹細胞マーカーMusashiの発見岡野氏は最先端の神経発生の研究の中、神経幹細胞のマーカーMusashiを発見する。Musashiは神経幹細胞に強く発現するRNA結合蛋白質であり、種を超えて存在する。そのMusashiを用いたマウスの神経発生の研究の結果、胎生期のマウスにはMusashiを発現する神経幹細胞が豊富に存在しており、そのMusashi陽性細胞は生後も脳室周囲に存在することが明らかになった。そこで、ヒト成人の脳にもMusashi陽性の神経幹細胞があるのではないか？と考え、岡野氏は、米国コーネル大学教授（当時）Steven Goldman氏と共同研究を開始する。「Musashi」とはショウジョウバエの神経発生遺伝子として発見された。岡野氏らは、この遺伝子が種を超えて中枢神経系の前駆細胞に広く発現することから、その産生蛋白質が神経系発生マーカーとしての役割を果たすことを解明した。Musashiの名称は、その遺伝子変異によりハエの1つの毛穴から2本の毛が生える異常がみられたことから、宮本武蔵の二刀流になぞらえたもの。ヒト成人の脳にも再生能力がある共同研究の結果、てんかん患者の剖検脳の脳室周囲にMusashi陽性細胞が存在することが明らかになる。そして、Musashi陽性細胞は培養液中で分裂し、新たな神経細胞を作ることも明らかになった。つまり神経幹細胞である。このことから、ヒト成人の脳にも神経幹細胞は存在することが、世界で初めて証明された。1998年のことである。（Pincus DW, et al. Ann Neurol. 1998; 43:576-585.）。一方、増殖細胞の検出ツールBrdU*を用いた、米国とスウェーデンのがん増殖に関する共同研究で、新たに分裂した神経細胞がヒトの脳内（海馬）に存在することが、ほぼ同時期に明らかになった。この2つの研究を相補的に考えると、ヒト成人の脳には神経幹細胞が存在し、何らかのプロセスを経て、脳内で新たな神経細胞が生み出されていることがわかった。*BrdU（bromodeoxyuridine）：チミジンアナログ。新たに合成されたDNAに取り込まれる。標識することで増殖細胞の検出ツールとなる。ヒト成人の脳でも神経幹細胞は存在し、梗塞部位に神経細胞が再生するメカニズムを岡野氏が解説する。（岡野栄之氏解説：4’24”）日本発の神経細胞再生医薬品への発展しかし、その再生効率はきわめて低い。神経系を効率よく再生させるためには、内在性の神経幹細胞をより活性化させることが必要だという。そのためには、薬剤で活性化を促すか、不足する神経幹細胞を外部から移植することが根本であるとわかり、2000年代半ばから、神経幹細胞を用いた再生医療の研究が進み出す。その1つとして、岡野氏が顧問を務めるサンバイオ社が再生医薬品SB623を開発している。SB623は骨髄間質細胞に、ある遺伝子を導入し、再生能力を高めた神経再生細胞である。脳梗塞巣に移植することで、脳内のさまざまな栄養因子を出すなど、間接的に再生能力を高め、脳梗塞によって失われた機能を回復させる。すでに米国では動物実験で効果が確認され、スタンフォード大学、ピッツバーグ大学でのPhaseI/IIaが実施されている。その結果は良好で、米国では次のステージへ向け進行しているという。一方、本邦においても2014年の薬事法改正で、"再生医療等製品の条件及び期限付き承認制度"が導入された。ある程度の安全性と有効性が確認されると、条件付きで承認が得られるというものである。この改正で再生医薬品の承認までの時間が短縮されるといわれている。そのため、多くの企業などによる、さまざまな再生医薬品の開発が繰り広げられると考えられる。そのような中、SB623については、すでに米国での治験実績があり、本邦でも同じスキームで開発が進められると期待できると岡野氏は言う。その有用性が証明されれば、日本発の再生医薬品は予想以上に早く臨床に登場するかもしれない。もはや夢物語ではない神経疾患の再生医療岡野栄之氏からのメッセージ：1’04”岡野氏は最後に、「再生医療の研究により、今まで治らなかった神経疾患に対し、さまざまな治療法が開発されている。実際、多くの臨床試験が次々に始まっており、日常診療においても再生医療は夢物語ではない」と述べた。

「中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない」、それが定説であった。ところが、近年の研究で、ヒトの脳にも“神経幹細胞”が存在し、新たな神経細胞を作っていることが証明された。さらに、この研究結果を応用した、神経疾患に対する再生医療も現実化しつつある。今回は、神経再生医療の世界的権威であり、世界で初めて神経幹細胞を発見した、慶應義塾大学 医学部 生理学教室 教授 岡野栄之氏に聞いた。神経細胞再生についての定説が覆る中枢神経系はいったん発達が終われば再生しない。それが定説であった。しかし、胎生期においては、ヒトの脳で新たな神経細胞が活発に生み出されている。実際には、神経細胞の元となる神経幹細胞が存在し、それが活発に分裂することで、新たな神経細胞とグリア細胞を生産している。この分裂能力は成体では消失し、脳では新たな神経細胞は生み出されないと考えられてきた。ところが、ここ十数年の研究で、成体の脳にも神経幹細胞は存在し、新たな神経細胞を作る能力があることがわかってきた。神経幹細胞マーカーMusashiの発見岡野氏は最先端の神経発生の研究の中、神経幹細胞のマーカーMusashiを発見する。Musashiは神経幹細胞に強く発現するRNA結合蛋白質であり、種を超えて存在する。そのMusashiを用いたマウスの神経発生の研究の結果、胎生期のマウスにはMusashiを発現する神経幹細胞が豊富に存在しており、そのMusashi陽性細胞は生後も脳室周囲に存在することが明らかになった。そこで、ヒト成人の脳にもMusashi陽性の神経幹細胞があるのではないか？と考え、岡野氏は、米国コーネル大学教授（当時）Steven Goldman氏と共同研究を開始する。「Musashi」とはショウジョウバエの神経発生遺伝子として発見された。岡野氏らは、この遺伝子が種を超えて中枢神経系の前駆細胞に広く発現することから、その産生蛋白質が神経系発生マーカーとしての役割を果たすことを解明した。Musashiの名称は、その遺伝子変異によりハエの1つの毛穴から2本の毛が生える異常がみられたことから、宮本武蔵の二刀流になぞらえたもの。ヒト成人の脳にも再生能力がある共同研究の結果、てんかん患者の剖検脳の脳室周囲にMusashi陽性細胞が存在することが明らかになる。そして、Musashi陽性細胞は培養液中で分裂し、新たな神経細胞を作ることも明らかになった。つまり神経幹細胞である。このことから、ヒト成人の脳にも神経幹細胞は存在することが、世界で初めて証明された。1998年のことである。（Pincus DW, et al. Ann Neurol. 1998; 43:576-585.）。一方、増殖細胞の検出ツールBrdU*を用いた、米国とスウェーデンのがん増殖に関する共同研究で、新たに分裂した神経細胞がヒトの脳内（海馬）に存在することが、ほぼ同時期に明らかになった。この2つの研究を相補的に考えると、ヒト成人の脳には神経幹細胞が存在し、何らかのプロセスを経て、脳内で新たな神経細胞が生み出されていることがわかった。*BrdU（bromodeoxyuridine）：チミジンアナログ。新たに合成されたDNAに取り込まれる。標識することで増殖細胞の検出ツールとなる。ヒト成人の脳でも神経幹細胞は存在し、梗塞部位に神経細胞が再生するメカニズムを岡野氏が解説する。（岡野栄之氏解説：4’24”）日本発の神経細胞再生医薬品への発展しかし、その再生効率はきわめて低い。神経系を効率よく再生させるためには、内在性の神経幹細胞をより活性化させることが必要だという。そのためには、薬剤で活性化を促すか、不足する神経幹細胞を外部から移植することが根本であるとわかり、2000年代半ばから、神経幹細胞を用いた再生医療の研究が進み出す。その1つとして、岡野氏が顧問を務めるサンバイオ社が再生医薬品SB623を開発している。SB623は骨髄間質細胞に、ある遺伝子を導入し、再生能力を高めた神経再生細胞である。脳梗塞巣に移植することで、脳内のさまざまな栄養因子を出すなど、間接的に再生能力を高め、脳梗塞によって失われた機能を回復させる。すでに米国では動物実験で効果が確認され、スタンフォード大学、ピッツバーグ大学でのPhaseI/IIaが実施されている。その結果は良好で、米国では次のステージへ向け進行しているという。一方、本邦においても2014年の薬事法改正で、"再生医療等製品の条件及び期限付き承認制度"が導入された。ある程度の安全性と有効性が確認されると、条件付きで承認が得られるというものである。この改正で再生医薬品の承認までの時間が短縮されるといわれている。そのため、多くの企業などによる、さまざまな再生医薬品の開発が繰り広げられると考えられる。そのような中、SB623については、すでに米国での治験実績があり、本邦でも同じスキームで開発が進められると期待できると岡野氏は言う。その有用性が証明されれば、日本発の再生医薬品は予想以上に早く臨床に登場するかもしれない。もはや夢物語ではない神経疾患の再生医療岡野栄之氏からのメッセージ：1’04”岡野氏は最後に、「再生医療の研究により、今まで治らなかった神経疾患に対し、さまざまな治療法が開発されている。実際、多くの臨床試験が次々に始まっており、日常診療においても再生医療は夢物語ではない」と述べた。

　ハワイで認知症と診断され入院している患者を調べたところ、ネイティブ・ハワイアンと日系人の高齢者が多いことが、米国・ハワイ大学のTetine L. Sentell氏らによる調査の結果、明らかにされた。結果について著者は、「ネイティブ・ハワイアンと日系人高齢者集団に対する公衆衛生および臨床ケアにおいて、重要な意味がある」と指摘している。認知症入院患者はそうではない入院患者と比べて、コスト、入院期間、また死亡率が高いが、米国においてこれまでネイティブ・ハワイアンおよびアジア系サブグループの認知症に関するデータは限定的であった。Journal of the American Geriatrics Society誌2015年1月号（オンライン版2014年12月23日号）の掲載報告。　研究グループは、2006年12月～2010年12月にハワイで入院した全成人を対象に、認知症と診断された入院患者について、年齢階層別（18～59歳、60～69歳、70～79歳、80～89歳、90歳以上）にアジア系住民および太平洋諸島系の原住民（ネイティブ・ハワイアン、中国系、日系、フィリピン系）の割合を調べ、白人の割合と比較した。認知症診断はICD-9コードを用いて特定した。集団分母は、米国国勢調査を利用した。　主な結果は以下のとおり。・認知症診断歴のある入院患者1万3,465例を特定し分析した。・全年齢階層群で、ネイティブ・ハワイアンの認知症入院患者の割合（未補正）が最も高く、その他の人種よりも年齢は若い傾向がみられた。・補正後モデル（性別、居住地、加入保険）において、白人と比べてネイティブ・ハワイアンの認知症入院患者は90歳以上群を除き有意に高率であった。18～59歳群（aRR：1.50、95％信頼区間[CI]：0.84～2.69）、60～69歳群（同2.53、1.74～3.68）、70～79歳群（同2.19、1.78～2.69）、80～89歳群（同2.53、1.24～1.71）。・日系人では高齢者群で有意に高率であった。70～79歳群（aRR：1.30、95％CI：1.01～1.67）、80～89歳群（同1.29、1.05～1.57）、90歳以上群（同1.51、1.24～1.85）。・日系人の若い年齢群（18～59歳）は、白人よりも認知症患者は有意に少ないと思われた（aRR：0.40、95％CI：0.17～0.94）。関連医療ニュース アルツハイマー病への薬物治療は平均余命の延長に寄与しているのか：東北大学 低緯度地域では発揚気質が増強される可能性あり：大分大学 冬季うつ病、注意が必要な地域は  担当者へのご意見箱はこちら